KR100885601B1 - 고 활성 및 감소된 부작용을 가진 재조합에리트로포이에틴의 치료 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 미국 특허 5,688,697호 (Powell)에 따라 아기 햄스터 신장 세포 (BHK)로 형질전환된 인간 게놈 에리트로포이에틴 DNA의 Apa I 제한효소 단편으로부터 발현됨으로써 제조된 재조합 에리트로포이에틴을 사용한 신규의 치료 방법 및 몇가지 신규의 치료 성질을 개시하고 있다. 이하에서 에포에틴(Epoetin) 오메가로 명명된 이러한 재조합 에리트로포이에틴은, 미국 특허 4,703,008호 및 5,955,422호 (Lin)에 따라 차이니즈 햄스터 난소(CHO)내에서 발현된 게놈 또는 cDNA로부터 제조되어진 에포에틴 알파 및 베타로 명명된 것과 같은 다른 재조합 에리트로포이에틴에 비하여, 몇가지 예상밖의 뛰어진 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 에포에틴 오메가의 뛰어난 성질은 훨씬 높은 효력, 훨씬 더 빠른 반응 (즉, 잠복기 없음), 장기간의 효과적인 혈청 수준, 인간 피험자에서 훨씬 더 낮은 항원성, 다른 에포에틴에 비-반응성인 피험자에서의 치료 활성, 혈전증의 발생과 같은 매우 적은 부작용, 감소된 오심, 주사 부위에서의 감소된 통증, 신체 통증 감소, 및 가장 현저하게는 증가된 혈압 또는 고혈압의 부재 또는 위험 감소를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 신규의 성질들은 빈혈의 치료 및 피로 또는 혈관 통증과 같은 빈혈 이외의 이상의 치료, 심장 이상 또는 혈전증 위험 증가를 가진 환자와 같이 고혈압에 의해 악영향을 받는 환자의 치료, 화학요법 또는 방사선요법을 사용하거나 사용하지 않는 종양상태 치료, 및 훨씬 낮은 투여량 및 1주1회 미만 정도의 낮은 투여 빈도를 포함하는 신규의 투여 섭생법으로의 치료를 포함하여, 신규의 치료 방법을 제공한다.

재조합 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 오메가, 자가면역 질병, 혈관 통증, 암 치료법

Description

고 활성 및 감소된 부작용을 가진 재조합 에리트로포이에틴의 치료 용도 {Therapeutic Use of a Recombinant Erythropoietin Having High Activity and Reduced Side Effects}

본 발명은 에리트로포이에틴의 치료적 용도 분야, 더욱 특별하게는 차이니즈 햄스터 난소 세포로부터 제조된 것을 포함한 기타 재조합 인간 에리트로포이에틴에 비하여 더 적은 부작용을 생성하는, 형질전환된 아기 햄스터 신장 세포에서 발현된 재조합 에리트로포이에틴을 포함하여 ApaI 인간 게놈 DNA 단편으로부터 제조된 재조합 에리트로포이에틴으로 환자를 치료하기 위한 치료적 용도 분야에 관한 것이다.

에리트로포이에틴(EPO)은 적혈구 세포 증식(RBC)의 자극이 요망되는 여러 요법에서 사용하기 위한 중요한 약제이다. 전통적으로, 재조합 EPO (rHu EPO)의 사용은, 망상적혈구의 생성 (다시말해서, 어린 후-간 세포의 증식)을 자극하기 위해 골수에서 분화된 간 세포를 자극하기 위한 성장 인자인 것으로 알려진 항 빈혈 인자로서 엄격히 간주되어 왔다. 전형적으로 빈혈을 치료하기 위한 목적으로, EPO는 처음에, 혈액이 소실되거나 환자가 빈혈 징후를 갖거나 또는 내인성 호르몬에 대한 골수의 반응성 저하를 가진 내인성 호르몬 결핍이 존재하는 빈혈 상태에 유용한 것으로 기대되었다. 에리트로포이에틴으로 처음에 치료가능한 것으로 생각되었던 일례의 이상은 악성 빈혈 질환 (즉, 임의의 유형의 충실성 암, 또는 백혈병, 림프종 및 다중 골수종을 포함한 혈액 암); 악성 질환의 화학요법/방사선 요법으로부터 생긴 빈혈; 예를들어 류머티스양 관절염 및 간염과 같은 자가면역 질환을 포함한 만성 질환의 빈혈, AIDS 환자에서의 빈혈, 특히 AZT로 치료된 AIDS 환자에서의 빈혈; 미숙아 빈혈; 신부전과 관련된 빈혈; 지중해빈혈의 빈혈; 자가면역 용혈성 빈혈; 재생불량성 빈혈; 및 외과수술와 연관된 빈혈 (예를들어, 헤모글로빈 수준의 증가를 자극하여 실질적인 혈액 손실을 상쇄하기 위하여 또는 골수 이식을 받은 환자에서의 적혈구생성을 증가시키기 위하여, 자가혈액수혈을 위한 수술전 헌혈을 개선하기 위해)을 포함한다.

이러한 치료를 위해 사용되는 에리트로포이에틴은 포유동물 세포주에서 재조합 인간 에리트로포이에틴 게놈 DNA 또는 cDNA 서열로부터의 발현에 의해 제조된 글리코실화 단백질이다. 이후 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 당 기술분야에서 통상 사용되는 적어도 3가지 형태의 재조합 인간 에리트로포이에틴, 즉 에포에틴 알파, 에포에틴 베타 및 에포에틴 오메가가 존재한다.

현재, 재조합 에리트로포이에틴 제조는, 발현을 위해 사용되는 DNA의 정확한 서열, 또는 사용되는 숙주 세포주, 및/또는 이에 의해 생성된 에리트로포이에틴의 구조적, 생물학적 성질에 의존하여 상당히 다르다는 것이 입증되었다. 상이한 구조적 및 생물학적 성질은 상이한 글리코실화 패턴, 상이한 동위형태 (등전 집 중(IEF) 및 RP HPLC 분석에 의해 분석됨), 상이한 분자 크기/분자량, 상이한 항원 성질, 상이한 약동학적 성질, 상이한 투여 반응 속도, 상이한 생물학적 효과, 수용체 결합 차이 등과 같은 특징을 포함한다.

치료법에서 통상 사용되는 에리트로포이에틴의 한가지 유형은, 예를들어 미국 특허 4,703,008호 및 5,955,422호 (Lin) (본 명세서에서 참고문헌으로 인용됨)에 기재된 바와 같이, 인간 에리트로포이에틴 유전자의 게놈 클론의 큰 단편을 사용하여 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 발현시킴으로써 생성된다. 이러한 유형의 에리트로포이에틴은 에포에틴 알파 (게놈 DNA) 또는 베타 (cDNA)로 명명된 에포에틴을 포함한다. 에포에틴 알파는 상표명 에프렉스(EPREX), 프로크리트(PROCRIT) 또는 에포겐(EPOGEN)으로 통상적으로 입수가능하다. 에포겐은 RP HPLC에 의해 단일 피크로서 나타나고, IEF 동위형태 분석에 의해 아주 적은 동위형태를 갖는다. 에포에틴 알파 및 베타는 30.4 내지 41 kD의 범위에서 추정되는 평균 분자량을 갖는 것으로 각종 기술에 의해 보고되었다. 이러한 추정치는 분석을 위해 사용되는 보고서 또는 기술에 따라 변한다 [USPDI 참조, EPOGEN; J.Chromatog.B 687:189, 1996: J.Am.Soc.Nephrol. 10:2392, 1989]. 분자 기준을 가지고 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 분석을 사용하여 나타낸 하나의 병행식 비교는, 에포에틴 알파 및 베타가 약 41kD의 평균 분자량을 갖는 반면 에포에틴 오메가의 평균 분자량은 약 39kD인 것으로 추정된다. 에포에틴 베타는 상표명 레코르몬(RECORMON)으로 입수가능하며, 에포에틴 알파와 유사한 주요 동위형태 이외에도 추가의 소량 동위형태를 함유하는 것 이외에는 에포에틴 알파와 거의 동일하다.

에포에틴 알파 또는 베타 제조의 가장 심각한 생물학적 부작용의 하나는 일반적인 혈압 증가이고, 이는 초기 투여시 빠르게 고혈압을 일으킬 수 있고 장기간의 지속 치료 기간 동안 연속적인 합병증/악화를 계속 일으킬 수 있다. 다른 부작용은 발작, 두통, 혈전증, 효능 지연, 유행성감기 증세를 포함하며, 많은 환자들은 정맥 또는 피하 투여를 포함한 주사 부위에서 원하지 않고 좋지못한 수준의 통증 증가와 에포에틴 알파 치료와 연관된 신체 통증 증가를 호소하고 보고하고 있다 [BMJ 303:288, 1991; Am.J.Nephrol. 12:68, 1992; Pharm.Week B1 13:55, 1992; Nephrol.Dial. Transplant 13:817, 1998: Clin. Nephrol. 49:41, 1998]. 또한, 혈소판의 형성 증가가 에포에틴 알파 및 베타 사용시 일반적인 현상이고, 이는 일반적인 치료법 측면에서 혈액 희석제를 필요로 하며 특히 혈관 손상 환자에서 응괴 위험 증가 또는 혈전증의 원인이 될 수도 있다. 더욱이, 이하 상세히 나타내는 바와 같이, 특정한 환자들은 만성 통증 또는 피로와 같은 다른 부작용을 경험한다. 또한, 다른 환자들은 에포에틴 알파 또는 베타로의 치료에 비-반응성이며, 그 결과 화학요법 약제, 방사선 치료 또는 세포 증식을 억제하는 기타 질환에 의해 유발된 일부 질병 상태에 대한 반응이 없거나 (비-반응성) 또는 제한된다. 알파 및 베타에 대해서와 같이 rHu EPO 사용의 많은 부작용 결과는 투여량 의존성이며, 투여량이 높을수록 더욱 빈번하거나 더욱 심각한 역반응이 개시되는 것으로 보고되어 있고 고혈압 또는 혈압증가가 그의 한 예이다.

유감스럽게도, 에포에틴 알파 또는 베타의 일부 부작용은, 기존의 고혈압과 같은 상태를 나타내거나 혈관 손상된 환자를 에포에틴 알파 또는 베타로 치료하는 것이 금기되고 주의깊게 감시해야 함을 의미한다. 고혈압은 심장 이상, 암, 간 기능부전 또는 자가면역 질환, 예컨대 류머티스양 관절염과 같은 기타 이상과 연관될 수 있고, 이러한 이상을 가진 환자를 에포에틴 알파 또는 베타로 치료하는 것의 위험을 증가시킨다. 심지어 환자가 혈관 제한 또는 혈관 질병 (예컨대, 동맥협착)과 같은 이상을 나타내는 것으로 알려져 있지 않은 경우에라도, 의료 전문가들은 완전한 또는 거의 "정상" 환자에서라도 혈압 증가 또는 기타 부작용 현상을 피하고자 노력한다. 또한, 환자들이 고혈압을 앓지 않을 때 "정상"일 수 있지만 (예를들어, 90을 넘지 않는 혈압), rHu 에리트로포이에틴의 치료후 고혈압이 "시작"될 수도 있다. 예를들어, 압력이 20포인트 증가하면 "정상" 환자가 "고혈압" 상태로 될 수 있다. 다량의 rHu EPO 투여를 필요로 하는 환자들은 역효과 결과가 일어날 위험이 더 크고, 일부 투석 환자들 또는 종양과 연관된 일부 빈혈 환자들은 RBC 증식, 적혈구용적 또는 헤모글로빈 수에서의 바람직한 증가를 얻기 위해 필요한 만큼 더 많은 투여량을 취해야 한다. 또한, 에리트로포이에틴이 유리할 수 있긴 하지만 부작용의 위험이 이러한 이점보다 더 클 수 있기 때문에, 부작용의 가능성으로 인해, 피로를 경감시키거나, 혈관 통증을 경감시키거나, 예를들어 군인들에서 신체적 성과를 합법적으로 증가시키거나, 또는 장년층과 같은 건강한 피험자에서의 인지 기능을 개선하는 것과 같은 경증 또는 증후성 목적을 위해 이러한 에포에틴을 사용하는 것이 일반적으로 배제된다. 다른 에포에틴에서의 문제점은, 적어도 부분적으로, 치료적 또는 생리학적 장점을 달성하기 위해 전형적으로 요구되는 에포에틴 알파 및 베타의 빈도 및 높은 투여량의 원인이 된다. 전형적으로, 에포에틴 알파 또 는 베타의 투여 빈도는 1주당 3회 또는 그 이상이고, 전형적인 투여량은 1주당 200 또는 그 이상의 IU/kg이다. [에포에틴 알파에 대해서는 Drugs 38:863, 1989: Drugs 49:232, 1985; Drugs 51:289, 1996; J.Bone Joint Surg. 78:A:62, 1996; Lancet 344:367, 1994; Transfusion 36:822, 1996; Nephrol. Dial. Transplant 2:85, 1999; Neth.J.Med. 54:10, 1999 참조; 에포에틴 베타와의 비교에 대해서는 Clin.Pharmacol.Ther. 50:702, 1991 참조]

따라서, CHO 세포에서 생성되는 에리트로포이에틴의 하나 이상의 부작용 발생을 소실시키거나 감소시키고, 에포에틴 알파 또는 베타로의 치료가 금기될 수 있는 이상을 가진 환자를 치료하는 방법에서 유용한, 에리트로포이에틴을 사용하는 치료 방법이 요구되고 있다. 추가로, 에포에틴 알파 또는 베타로의 치료에 의해 부작용을 받거나 비-반응성인 피험자를 치료하는 것이 요구되고 있다. 또한, 화학요법 및 방사선 치료와 같은 치료로 질병 상태가 억제되거나 비-반응성이거나 또는 다른 에포에틴에 대해 부적절한 반응을 가진 환자에서 반응을 달성하는데 유효한 에리트로포이에틴이 요구되고 있다.

요약

본 명세서는 미국 특허 5,688,697호 및 미국 특허 출원번호 08/238,255호 및 08/466,412호 (여기에서 참고문헌으로 인용됨)에 기재된 바와 같은 에포에틴 오메 가로 환자를 치료함으로써 상기 요구를 실현하였다. 이것은 상표명 엘라넥스 에리트로포이에틴, 에포메가(EPOMEGA), 에포맥스(EPOMAX), 헤맥스(HEMAX), 레포틴(REPOTIN) 또는 하이포텐시(Hi Potency) EPO 사이토카인 관련 인자(HP-EPO-CRF) (미국 워싱톤 보델의 엘라넥스 파마슈티칼스 (Elanex Pharmaceuticals)로부터 입수가능함)로 통상적으로 입수가능하다. 허가되고 쉽게 입수가능한 에포에틴 오메가는 인간 에리트로포이에틴 유전자의 Apa1 제한효소 단편으로부터의 발현에 의해 아기 햄스터 신장 세포 (예, BHK-21 세포)에서 생성된다. 에포에틴 오메가는 상당히 높은 효력, 정화(clearance) 시간에 걸쳐 더 높은 혈청 농도 (2.5배 에포에틴 알파), 더 높은 생체이용성을 갖고, 초기 치료 (1주당 약 75 내지 약 120 IU/kg) 및 유지 (1주당 약 20 내지 약 75IU/kg)에서 더 낮은 투여량을 필요로 하며, 다른 에포에틴으로의 치료에 대해 비-반응성인 환자에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 에포에틴 오메가는 저산소증 또는 빈혈 또는 적혈구나 헤모글로빈의 증가에 관련되지 않은 환자에 대해 효과를 갖고 있는 것으로 개시되어있다. 다시말해서, 에포에틴 오메가는, 그 이유가 아직 충분히 이해되지는 않았으나 임상적 관찰에서 확인된 방식, 예컨대 신체 통증의 감소 또는 제거, 오심의 감소, 활력 또는 "에너지" 증가, 안녕감 증가 및/또는 양호한 "기분", 간 악화 또는 손상과 연관된 질병에서 간 기능 향상, 및 여러가지 기타 두드러진 장점으로 인해, 신체에서의 다른 메카니즘에 직접적인 효과를 갖는다.

놀랍게도, 에포에틴 오메가는 에포에틴 알파 또는 베타에 의해 유발된 부작용의 유형 및 심각성의 측면에서 에포에틴 알파 및 베타와 상이하고, 이는 특히 화 학요법 또는 방사선요법과 연관된 종양/암과 같은 질병 상태의 치료를 위해 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 에포에틴 오메가에서는 부재하지만 다른 에포에틴에서는 존재하는 가장 중요한 부작용 중의 하나는 혈압 증가 및 부수적인 고혈압 위험이다. 이는 에포에틴 오메가가 현존하는 고혈압 (또는 고혈압 상태 또는 어중간한 고혈압 상태를 시작할 위험에 있는 환자), 심장병, 혈관 손상 또는 혈전증 에피소드의 위험이 증가된 환자의 치료에서 특히 유용하도록 한다. 또한, 에포에틴 오메가는 다른 에포에틴에 비해 더욱 효능이 있는 것으로 개시되었고, 다시말해서 치료적 이점을 제공하기 위해 더 적은 투여량을 필요로 한다. 에포에틴 오메가는 또한 잠복기 없이 작용하는 것으로 개시되어 있고, 다시말해서 신장 투석 환자의 빈혈과 같은 보통의 빈혈에서 상당한 반응을 나타내기에 전형적으로 2주 이상을 필요로 하고 임상적으로 상당한 반응이 나타난다면 이들이 기대되기 전 4 주 이상의 사용을 필요로 하는 다른 에포에틴들에 비하여, 시간 지체 없이 즉각적인 치료 이점을 생성한다. 또한, 다른 에포에틴에 비하여 더욱 생체이용성이 높고, 다시말해서 동일 투여량의 에포에틴을 기초로 할때 더 높은 수준의 농도로 혈장에 머무르고 장기간동안 환자에게서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 에포에틴 오메가로 치료된 환자에서, EPO에 대한 항체 형성이 부족한 것으로 개시되었다. 이러한 신규의 성질들은 단독으로 또는 조합되어, 에포에틴 오메가를 감소된 투여량 및 빈도로 사용할 수 있도록 하고, 에포에틴 알파 또는 베타의 사용에 의해 부작용을 받은 환자 및/또는 다른 에리트로포이에틴에 비-반응성인 환자를 치료하는데 사용할 수 있도록 한다.

하나의 측면에서, 에포에틴 오메가의 치료량을 투여하는 것을 포함하는 환자의 빈혈 상태의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이때 상기 양은 증가된 혈압 또는 고혈압으로 구성된 군에서 선택되는 부작용을 생성하거나 악화시키지 않으면서 치료 이점을 제공하도록 선택된다. 하나의 구현양태에서, 혈압은 치료 기간동안 10mmHg 이상으로 증가하지 않는 확장기 또는 수축기 측정을 포함한다. 다른 구현양태에서, 확장기 또는 수축기 측정은 헤모글로빈 수(g/dl)에서의 단위 증가당 1 mmHg 이상씩 증가하지 않는다. 또 다른 구현양태에서, 에포에틴 오메가로 치료된 환자 집단에서 고혈압이 발생할 위험은, 위약으로 치료된 환자 집단에 비해 15％ 미만이다.

빈혈 상태는 신장 빈혈, 악성 질환의 빈혈, 화학요법과 연관된 빈혈, 만성 질병의 빈혈, AIDS에서의 빈혈, 미숙아 빈혈, 지중해 빈혈, 자가면역 용혈성 질환의 빈혈 또는 재생불량성 빈혈을 포함하지만 이에 한정되지 않는 빈혈 상태의 한 유형일 수 있다. 또한, 방법은 수술 절차와 연관된 빈혈 상태를 치료하고 예방하기 위해 유용하다. 하나의 구현양태에서, 방법은 자가수혈 (자가유래 혈액 수혈로서 또한 공지됨)에서 사용되는 혈액을 회수하기에 앞서 에포에틴 오메가를 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현양태에서, 방법은 수술전단계에서 에포에틴 오메가를 투여하는 것을 포함하지만, 또 다른 구현양태에서는 에포에틴 오메가를 수술후 단계에서 투여한다. 또 다른 구현양태에서, 수술 절차는 골수 이식이다.

다른 측면에서, 에포에틴 알파 또는 베타의 치료량으로 치료하는 것에 의해 부작용을 받거나 비-반응성인 환자에서의 빈혈 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 방법은 유사하게 에포에틴 오메가의 치료량을 투여하는 것을 포함하고, 이때 에포에틴 오메가의 양은 치료 기간내에 치료 이점을 제공하도록 선택된다. 전형적으로, 1주당 1 내지 3회의 빈도로 50 내지 150 IU/kg의 투여량을 투여할 수 있다.

임의의 측면에서, 치료 기간을 위해 필요한 시간은 빈혈의 종류 및 심각성에 따라 변하거나, 또는 이에 한정되지는 않지만 적혈구 수(RBC) 증가, 적혈구용적 스코어(HCT) 증가, 헤모글로빈 수 증가를 포함한 목표 치료 이점에 따라 변할 수 있다. 전형적인 치료는, 에포에틴 알파 또는 베타를 사용하여 얻어질 수 있거나 또는 암/종양 환자의 화학요법/방사선요법에서 다른 에포에틴의 보고된 투여량으로는 전혀 얻어질 수 없는 치료 반응을 달성하기 위해, 에포에틴 알파 또는 베타보다 훨씬 더 적은 투여량의 에포에틴 오메가 및/또는 더 적은 빈도로 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이 치료 방법은 잠복기 없이 빠르고 측정가능하게 반응한다는 특징을 부여하며, 그 결과 다른 에포에틴에서는 피드백이 2 내지 5주일 정도로 긴 데 비해 이 경우에는 의료 전문가들이 1주일 이내에서 혈액 실험 결과로부터의 피드백을 기대할 수 있다. 이는 또한 환자에서의 결과를 달성하기 위해 신속히 투여량을 적정할 수 있도록 하고, 빠르거나 신속한 전환 반응이 필요할 경우 에포에틴 오메가에 대한 환자의 반응성을 신속히 결정할 수 있도록 한다. 빠른 반응은, 치료를 그만두지 않고 생명을 구하는 치료를 계속하기 위해, 신속한 반응이 요구되는 화학요법 또는 방사선요법 환자를 위해 특히 유용하며, 따라서 위험 부담이 있는 수혈이 필요없다는 장점이 제공된다. 또한, 치료를 중단하면 사용중지 또는 치료 투여량이 나 빈도를 낮추는 결과로서 암이 성장될 수 있거나 화학요법에 내성이 생길 수 있는 경우에, 암을 파괴하거나 억제하기 위해 화학요법제 및/또는 방사선으로 장기간 치료하는 것을 가능하게 한다. 또한, 빈혈 환자에서의 삶의 질을 비교적 즉시 향상시킬 수 있고, 인체가 암과 같은 질병과 싸우는 건강한 혈액 태세를 가질 수 있으며, 신체가 치료와 암을 둘다 다루는 천연 체계를 더욱 잘 이용하도록 할 수 있다.

관련된 측면에서, 에포에틴 오메가가 투여된 화학요법 환자를 포함하여, 일반적인 치료 환자의 행복감이 향상되는 것으로 기재되어 있고, 이러한 태도 개선은 환자가 느끼는 고통과 화학/방사선요법의 하락세를 줄이는 경향이 있다. 이는 화학/방사선 요법을 견디기 위한 환자의 마음가짐을 개선시키고 암이 재발될 때 화학/방사선요법을 다시 시작하도록 하는 의지를 개선시킨다. 안녕감 증진 또는 태도 개선의 실질적으로 직접적인 의미는, 헤모글로빈 또는 RBC 반응에서의 변화와 무관하게 화학요법을 받을 때라도 적어도 한명의 환자라도 정상적인 생활 양식을 추구하도록 하는 것이다. 다른 관련된 측면에서, 화학요법/방사선요법 환자의 경우에, 에포에틴 오메가로의 치료는 화학요법 환자를 위해 전형적으로 처방되는 일반적인 오심 약제를 감소시키는 시점까지 오심을 감소시키거나 제거한다.

다른 측면에서, 심장 이상을 포함한 몇가지 이상과 연관된 빈혈, 또는 혈관 손상 환자, 간 기능부전, 간염, 자가면역 질병 또는 악성 질병 (다시말해서, 암)을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 이에 한정되지 않지만 증가된 혈압이나 고혈압을 포함한 부작용의 위험이나 규모를 증가시키지 않고도 환자를 치료하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 또한 에포에틴 알파 또는 베타로의 치료에 의해 부작용을 받거나 비-반응성인 환자를 치료하는 것을 포함한다. 암과 연관된 이상을 치료하는데 있어서, 방법은 암 치료법에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발되는 빈혈 이상을 치료하는데 유용하다. 이러한 구현양태는 화학요법 또는 방사선요법에 의해 유발되거나 기인되는 빈혈 이상을 포함한다. 이러한 방법들은 암 치료법의 결과 전, 동안 또는 후에 에포에틴 오메가를 투여하는 것을 포함한다. 다른 측면에서, 전형적으로 1주당 2회 이상 투여되는 에포에틴 알파에 대해 1주당 100,000IU 내지 200,000IU에 비하여, 1주당 12,000IU 이하와 같은 낮은 투여량 및/또는 1주당 단지 1회 투여되는 투여량으로 에포에틴 오메가를 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 많은 역반응은 전형적인 치료 섭생법으로 투여되는 에포에틴의 절대 투여량(IU)의 측면에서 투여량에 관련될 수 있기 때문에, 높은 투여량의 에포에틴에 부수적인 역반응이 일어날 위험이 더 커진다.

다른 측면에서, 고혈압 또는 혈압 증가와 같은 부작용을 생성하거나 악화시키지 않으면서 환자를 치료하기 위해 제형된 에포에틴 오메가의 치료량을 포함하는 환자 치료용 제제 또는 키트가 제공된다. 이러한 측면은 에포에틴 알파 또는 베타로의 치료에 비-반응성이거나 역효과를 받는 환자를 치료하기 위한 제제 또는 키트를 포함한다. 제제 또는 키트는 치료 이점을 달성하기 위해 치료량의 에포에틴 오메가를 투여하기 위한 지시사항을 임의로 포함할 수도 있다. 이러한 지시사항은 기타 치료에서 사용되는 에포에틴 알파 또는 베타의 양에 대한 비교 기준으로서 에포에틴 오메가의 치료량을 조절하는 것을 포함한다.

또한, 에포에틴 오메가가 종양, 섬유근육통, 만성 피로 증상, RA, 간염 및 간손상/질병상태 뿐만 아니라 화학요법을 받은 암 환자를 포함한 각종 이상과 연관된 신체 통증을 직접적으로, 겉보기에 즉각적으로, 그리고 연속적으로 감소시킨다는 놀라운 결과가 개시되어 있다. 더욱 놀랍게도, RBC 수, 적혈구용적 또는 헤모글로빈 수준에서의 증가와 같은 상당한 적혈구조혈 자극 반응과 무관하게 신체 통증 감소가 일어난다. 통증 감소는 투여량 투여후 수 분 내에 나타나며, 수 일간 계속될 수 있다.

또한, 말기 상태에 가까운 진행된 간염을 앓고 있는 간 손상 환자에게 에포에틴 오메가를 투여한 지 1주 미만내 또는 1 내지 2주일 내에 삶의 질, 활력, 안녕감이 증진된다는 것이 개시되었다. 이러한 적당한 증진은 헤모글로빈 또는 RBC 수의 증가와 무관하게 발생되었으며, 추가로 sgot 등을 포함한 전형적인 실험실 시험에 의해 측정되는 것과 같이 간 기능의 여러 매개변수가 개선되었다. 안녕감 증진은, 침대에 누워지내야 하는 말기 간염을 앓고 있는 환자가 거의 2년의 기간동안 정상적인 생활로 돌아갈 수 있도록 한다.

여기에 제공된 바와 같이 에포에틴 오메가를 사용한 치료 방법의 장점 및 기타 측면은 하기 상세한 설명의 측면에서 당업자에게 명백할 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명을 상세히 설명하기에 앞서, 발명의 이해를 돕기 위해 하기 정의가 제공된다.

질병 또는 이상과 "연관된 증상"이란, 질병 또는 이상과 동시에 또는 질병 또는 이상의 치료 결과로서 발생하는 증상이다. 질병 또는 이상과 그와 연관된 증상의 관계는 인과관계일 수도 있고 아닐 수도 있다. 더욱 특별하게는, 증상은 질병 또는 이상과 별개일 수도 있거나, 질병 또는 이상에 의해 직접적으로 유발되거나 질병 또는 이상의 영향에 의해 간접적으로 유발될 수도 있거나, 또는 질병 또는 이상의 초기 치료에 의해 유발되기 때문에 질병 또는 이상에 의존될 수도 있다.

"역효과" 또는 "부작용"은 약제, 특히 rHu EPO를 환자에게 투여한 후에 일어날 수도 있는 원하지 않는 생물학적 반응, 생리적 상태, 생물학적 측정, 또는 그의 위험 증가이다.

"금기 상태"는 첫번째 상태와 연관된 두번째 상태를 치료하기 위해 치료법을 사용하는 것이, 첫번째 상태가 연관되지 않은 경우에 비해, 더 큰 위험을 제기하거나 역효과의 크기를 증가시키는 첫번째 상태 또는 증상이다.

"빈혈 이상의 치료 또는 예방"은 빈혈 이상을 예방, 감소, 경감 또는 제거하는데 효과적인 치료법을 투여하는 것을 의미한다. 하나의 측면에서, RBC, 헤모글로빈, 적혈구용적 또는 기타 수단과 같은 빈혈의 척도에 의해 정의되는 기존의 빈혈 이상에 치료를 적용한다. 다른 측면에서, 빈혈 이상의 예방은 의료 절차의 결과로서 또는 빈혈과 종종 연관된 의료 조건의 결과로서 개개인에서 발생할 것으로 통계적으로 예상되는 빈혈 이상을 감소시키거나 예방하기 위한 처리를 의미한다.

"심장 이상"은 이에 한정되지는 않지만 울혈증 심장병, 만성 심부전, 심근허혈 및 심근경색을 포함하는 심장의 병리학적 이상이다.

"치료 이점"은 증상 치료의 긍정적인 성과이고, 예를들어 적혈구 계수(RBC), 혈소판 수, 적혈구용적(HCT), 헤모글로빈 수준 (헤모글로빈)과 같은 임상 지수 뿐만 아니라 통증 감소, 피로 감소, 활력 향상 또는 행복 증진과 같은 주관적인 지수에서의 유리한 변화를 포함할 수도 있다.

"치료 기간"은 치료법을 먼저 투여하고 치료법의 치료 이점을 검출하는 사이의 최소의 시간이다. 치료 기간은 최소 시간을 너머 유한 또는 무한 기간으로 연장될 수 있다.

"역효과를 생성하거나 악화시키지 않으면서"는 부작용을 유발하지 않거나, 존재하는 역효과를 악화시키지 않거나, 또는 환자를 치료하지 않을 때의 위험에 비해 15％ 이상으로 역효과의 발생 위험을 증가시키지 않는 것이다. 에포에틴 오메가로 치료된 유사한 환자 집단에서 발생 빈도를 위약으로 치료한 환자에서의 발생 빈도와 비교함으로써 위험을 결정할 수 있다. 고혈압에 있어서, 위험은 "정상 수준" 혈압을 가진 환자가 약 140/80-85mmHg 또는 그 이상의 혈압 측정치를 발생시키는 경우의 약 15％ 미만이다. 혈압에 있어서, 치료전 측정에 비해 10 mmHg 미만의 확장기 또는 수축기 압력 증가는 의미가 없다.

"정상 수준"은 건강한 피험자의 집단에서 임상학자에 의해 통계적으로 정상인 것으로 간주되는 생물학적 또는 임상적 측정의 수치 범위에 있는 수치이다. 정상 수준의 목록은 다수의 참고문헌, 예를들어 [Harrison's Priciples of Internal Medicine]에서 찾아볼 수 있다. 당업자라면, "정상 수준"이 연령, 체중, 성별과 같은 인자에 따라 변하고 당 기술분야에서의 새로운 지식에 따라 변할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

"IU" 또는 "국제 단위"는 약물 또는 천연 물질의 규정된 생물학적 효과의 양에 관한 표준화된 측정이다. 특히 에리트로포이에틴에 대한 IU는, 에리트로포이에틴의 세계 보건 기구의 국제 기준 제조를 사용하여 표준화된, 생체내 탈-산소압저하 다혈구증 마우스 분석으로부터 얻어진 단위 측정치를 일컫는다. 주어진 물질에 대해 1 IU를 제공하기 위해 필요한 물질의 양은 원료, 조건, 품질, 순도 및/또는 물질의 종류에 따라 변한다. IUs와 방사능면역 분석에 의해 정의되는 것과 같은 다른 단위 사이의 관계는 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 문헌 [Storring 등, Brit.J.Haematol. 100:79:1998]에 의해 더욱 이해될 것이다.

에포에틴의 구조적 성질

상기 언급된 바와 같이, 상이한 DNA (게놈 또는 cDNA) 및/또는 상이한 세포주로부터 제조된 에리트로포이에틴은, 상이한 생물학적 활성을 가진 당단백질을 생성하는 상이한 글리코실화 패턴과 다른 속성들을 갖는다. 에포에틴 오메가의 경우에, 다혈구증 마우스 분석을 사용한 생체내 분석 결과에서 최종 정전 정제 단계로부터 선택되는 넓은 피크 분획은 전형적으로 약 40,000 내지 약 65,000 IU/mg의 범위를 나타낸다. 더욱 좁게 선택된 피크 분획은 mg당 90,000IU 내지 12,000IU 범위의 생체내 활성을 갖는다. 에포에틴 알파에 대하여, 제약학적 제제의 생체내 활성은 전형적으로 mg당 약 110,000IU의 범위이다. 인체 사용을 위해 방출되기 전에 다혈구증 마우스 분석을 사용한 품질 보증/품질 조절 공정에서 제약학적 제제를 시험한다. 예를 들어 탈-산소압저하 다혈구증 마우스 분석 조건 ([Nature (1961) 191:1069-1087] 참조)하에서, 에포에틴 오메가에 대하여 약 40,000 내지 약 65,000 IU/mg의 범위의 값이 관찰된다. 방사능 면역 분석 결과는 에포에틴 오메가에 대해 약 200,000 내지 약 240,000 IU/mg의 범위에서 시험관내 생물학적 활성을 나타낸다. 정제된 뇨 EPO는 mg당 약 45,000IU에서 위로 약 75,000 이상까지의 생체내 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 또한, 재조합 에리트로포이에틴의 2차 또는 3차 구조 (즉, 단백질 구조/폴딩)에서의 상응하는 차이 뿐만 아니라 탄수화물 조성 및 그의 결합 강도의 차이가 존재할 수 있고, 또한 1차 단백질 서열이 동일할지라도 각종 당단백질의 안정성에서 차이가 존재할 수 있다. 재조합 에리트로포이에틴의 각각의 공지된 형태는 아미노 잔기에 N-결합되고/되거나 히드록시 잔기에 O-결합된 당을 포함하는 무수한 복합 탄수화물 사슬을 가진 당단백질이다. 그러나, 탄수화물 결합의 함량, 수, 위치, 결합 강도, 구조 및 조성은 상이한 재조합 에리트로포이에틴 사이에서와 인간 뇨 에리트로포이에틴 사이에서 상이하다. 에포에틴 오메가 탄수화물 잔기의 구조 및 조성은 예를들어 [Nimtz 등, Eur.J.Biochem. 213:39 (1993); Tsuda 등, Eur.J.Biochem. 188: 405(1990); 및 Sytkowski 등, Biochem. Biophys. Res. Comm. 176: 698 (1988)] (이들 모두는 그 전체 내용이 참고문헌으로 인용된다)에 기재되어 있다.

사이코우스키(Sytkowski) 등은 에포에틴 오메가의 소듐 도데실설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)의 결과를 기록하며, 이는 당단백질이 인간 뇨 에리트로포이에틴 당단백질 (34-39 kDa; 예를들어 Miyake 등, J.Biol.Chem. (1977) 252: 5558-5564)에 대해 발견된 것에 상응하는 평균 분자량 (약 35kDa)을 갖는다는 것을 추정한다. 정전 집중 조건하에서의 추가의 연구는 에포에틴 오메가 가 다수의 동위형태를 포함함 (다시말해서, IEF에 의해 넓은 절단 분획에서 약 6 내지 8개 동위형태 및 피크 분획에서 약 6개 동위형태)을 나타내고, 이는 글리코실화의 상이한 유형 및 양, 특히 시알릴화의 상이한 양을 나타낸다. 알파 및 베타의 경우에, 비교 IEF에 의해 측정되는 바와 같이 동위형태는 총 2 내지 4개인 것으로 보인다.

님츠(Nimtz) 등은 에포에틴 오메가가 당단백질 1몰당 1몰 미만의 O-결합된 올리고사카라이드 함량을 갖는다는 것을 관찰하였다. 사실상, 에포에틴 오메가의 O-결합된 올리고사카라이드 함량은 실질적으로 당단백질 1몰당 1몰 미만일 수 있고, O-글리코실화 정도가 배치들 사이에서 변할 수 있긴 하지만 일반적으로 당단백질 1몰당 약 0.6 내지 약 0.7몰이다. 에포에틴 오메가의 물리화학적 특징에 대한 추가의 연구는, 포스포릴화 올리고만노시드 잔기가 Asn-24 N-글리코실화 부위에 존재한다는 것을 나타낸다 (참조, Nimtz 등, FEBS Letters (1995) 365:203-208, 참고문헌으로 포함됨). 에포에틴 오메가는 아미노산 잔기 Asn-24, Asn-38 및 Asn-83에서 3개의 N-글리코실화 부위를 갖는 것으로 생각되고, 또한 아미노산 잔기 Ser-126에서 O-글리코실화 부위를 갖는 것으로 생각된다. 인간 뇨 에리트로포이에틴 또는 에포에틴 알파 또는 베타와는 달리, BHK 숙주 세포내로 형질전환된 인간 게놈 에리트로포이에틴 DNA의 ApaI 단편으로부터 발현된 에포에틴 오메가는, 완전하지 않아도 실질적으로 N-탈글리코실화 반응을 이끄는 조건으로 처리된 후에도 실질적으로 모든 생체내 생물학적 활성을 보유한다 [Sytkowski 등, A.J. 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1991), 176(2): 698-704, 참고문헌으로 포함됨]. 다른 에 포에틴들이 N-탈글리코실화 반응에서 생체내 활성을 소실하는 것으로 보고되어 있기 때문에, 이러한 점에서 에포에틴 오메가는 독특하다. 따라서, 여기에 개시된 방법들은 이들 및 에포에틴 오메가의 다른 구조적 및/또는 기능적 특징을 나타내는 재조합 에리트로포이에틴으로 달성될 수 있다.

도 1 내지 3은, 에포에틴 알파, 베타 및 오메가 사이의 구조적 차이를 시각적으로 예증하는 겔 전기영동 분석을 보여준다. 도 1은 에포에틴 알파, 베타 및 오메가의 샘플 제조에 함유된 상이한 동위형태를 나타내는 코우마시 염색 등전 집중 겔을 나타낸다. 이러한 구조적 차이는 부분적으로 상이한 탄수화물 구성요소에서 비롯된다. 에포에틴 알파 및 베타는 pI 3.7, 3.8, 3.9 및 4.1에서 4개의 쉽게 검출된 동위형태를 가진 유사한 조성을 갖는다. 이들 중에서, 에포에틴 알파 및 베타를 위한 주성분 동위형태는 pI 3.8 및 3.9를 갖는 것이다. 에포에틴 오메가는 3.8, 3.9 및 4.1에서 동위형태를 갖지만, 에포에틴 오메가는 pI 4.3, 4.5 및 4.6에서의 낮은 산성의 동위형태를 또한 함유한다. 또한, 에포에틴 오메가의 주요 동위형태 성분은 3.9, 4.1, 4.3 및 4.5의 pI를 갖는 것이다.

도 2는 더욱 민감한 은 염색 등전 집중 겔을 나타내며, 이는 에포에틴 베타가 pI 4.2 및 4.6에서 소량의 동위형태를 갖는다는 것을 더욱 드러낸다. 도 3은 에포에틴 알파, 베타 및 오메가의 샘플 제조에서 상이한 분자량의 하나의 예를 예증하는 은 염색 SDS 폴리아크릴아미드 겔을 나타낸다. 이 분석에서, 에포에틴 오메가 동위형태의 집단에 대한 평균 분자량은 그 제제, 예를들어 치료적 용도를 위해 제형된 제제(레인 4 및 5) 또는 벌크 농도로부터의 제제 (레인 8, 11 및 12)가 묽은 지의 여부에 관계없이 39kD으로 평가된다. 반대로, 에포에틴 알파 및 베타에 대해, 수집된 동위형태들은 묽은 제제 (레인 6 및 7)에 대해 41kD의 분자량을 갖고 농축된 제제 (레인 9 및 10)에 대해 42kD을 갖는 것으로 평가되었다. 이러한 평가는 하나의 분석을 근거로 하지만, 다른 분석들은 분자량 또는 동위형태에서의 다른 평가를 나타낸다. 평가 방법은 분석에 영향을 미치지만, 전체 분석은 에포에틴 오메가와 에포에틴 알파 또는 베타의 분자량 간의 차이를 나타낼 것이다. 어떠한 이론에 의해서도 구속받지 않지만, 에포에틴 알파 및 베타의 묽고 농축된 형태에서의 분자량 차이에 관한 설명은, 이러한 에리트로포이에틴들이 에포에틴 오메가에 비해 단백질분해 또는 탄수화물 가수분해에 더욱 민감하다는 것을 나타내는 것으로 생각된다.

항원 반응

단백질분해 또는 가수분해에 대한 감수성 이외에도, 에리트로포이에틴과 같은 재조합 약물의 항원성은 그의 유효성, 약물 반응성 및/또는 시간에 따른 생체이용성에 영향을 미칠 수 있다. 에포에틴 알파 또는 에포에틴 베타 처리에 반응하지 못하는 일부 혈액투석된 빈혈 환자에서 중화 IgG 항-EPO 항체의 존재가 보고되었다. 예를들어, 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 문헌 [New England J.Med. 1996, 335:523] 및 [Pharmacol.Res. 41:313, 2000] 참조. 반대로, 3회 이상의 임상 시험 (이후 더욱 상세하게 기재된 ECU, 브라질 및 아르헨티나 시험이라 불림)은 중화 항체에 대해 모든 환자들을 선별하였으나 아무것도 발견되지 않았음을 나타내기 때문에, 에포에틴 오메가는 덜 항원성인 것으로 보인다. 어떠한 이론에 의해서 도 구속되지 않지만, 에포에틴 오메가의 글리코실화 패턴은 천연 인간 에리트로포이에틴에 더욱 유사한 분자 또는 구조적으로 상이하지만 인간 혈청에서 발견되는 내인성 EPO에 비해 덜 항원성인 분자를 생성하는 것으로 생각된다. 또한, 3차 단백질 구조에서의 차이는 항원성 차이의 원인이 될 수도 있다. 일부 경우에, 항원 증거는 에포에틴 오메가가 다른 rHu EPO에 비하여 인간 면역감시 체계에 의해 인식되는 경향이 낮다는 것을 나타낸다. 최근 발표된 연구에서, 에포에틴 알파의 사용자들은 치료법에서 약 66％의 환자에서 나타나는 항-rHu EPO 항체를 갖는 것으로 보고되었다. 반대로, 여러 연구에 걸쳐 에포에틴 오메가로 치료된 환자의 약 1％ 미만이 항-rHu EPO 항체의 존재를 나타내었다. 어떠한 이론에 의해서도 구속되지 않지만, 에포에틴 알파의 높은 항원성은, 보고된 투여량 증가 (변형하는 투여량 요건) 및/또는 에포에틴 알파로 장기간 치료를 받은 환자에서 이용가능한 rHu EPO의 측정치 곡선 아래의 낮은 면적(AUC)의 적어도 일부의 원인이 될 수도 있다. 이탈리아에서 최근 발표된 보고서는, 에포에틴 알파 또는 베타로 치료된 환자의 60％ 이상이 재조합 EPO에 대해 항체의 존재를 나타낸다는 것을 기록하고 있다 [Castelli G. 등, Detection of Anti-Erythropoietin Antibodies In Haemodialysis Patients Treated With Recombinant Human Erythropoietin, Pharmacol Res. 2000 Mar. 41(3): 313-8 (본 명세서에서 참고문헌으로 인용됨)]

또한, 배양된 세포(BHK 및 COS)에서 Apa 1 단편으로부터의 EPO의 발현은 배양 매질의 리터당 수백만 단위를 생성하는 것이 주목되며, 이는 후-전사 글리코실화에 앞서서 번역 속도가 매우 빠르다는 것을 나타낸다. 반대로, 알파 및 베타 에 포에틴을 발현하는 시스템을 위한 생성 속도는 전형적으로 배양액 1 리터당 1400IU의 범위이다. 에포에틴 오메가의 경우에, Apa 1 게놈 단편을 사용하면 세포내에서 더욱 효율적으로 번역되는 mRNA를 생성하며, 이는 동일한 아미노산 서열을 가짐에도 불구하고 다른 rHu EPO 또는 뇨 EPO와는 상이한 단백질을 생성하는 예비-글리코실화 단백질의 3차원 구조에 영향을 미칠 것이다. 이제, 다양한 사이토카인을 위한 수용체가 수용체를 활성화시킬 수 있는 신호화 인자/사이토카인의 고차원 단백질 구조에 매우 민감하다는 것이 증명되었다. 따라서, 에포에틴 오메가의 임상적 또는 의료적 효과에서의 차이는 탄수화물 구조에서의 차이에만 관련되는 것이 아니라, 단백질의 2차 또는 3차 구조와 같은 기타 구조 인자에 관련될 수도 있다.

일반적인 역효과

상이한 에포에틴의 구조 차이는 상이한 치료 성질 및 부작용의 상이한 위험 및 크기의 원인이 된다. 상기 언급된 바와 같이, 부작용, 특히 혈압 증가 또는 고혈압의 위험을 상당히 증가시키지 않으면서 빈혈 이상을 치료 또는 예방하는데 있어서 에포에틴 오메가를 사용하는 방법이 제공된다. 이러한 방법들은, 부작용을 상당히 생성하거나 악화시키지 않으면서, 기존의 높은 혈압 이상을 가진 환자에서의 빈혈을 치료 또는 예방하고/하거나 암, 심장 이상, 자가면역 질환, 간 기능부전, 경변, 간의 경화, 간염 또는 신 기능부전과 같은 관련된 이상을 가진 환자를 치료하는데 유용하다. 다른 부작용은 혈전증, 혈소판 증가, 오심 또는 치료를 위한 주사 부위에서의 통증을 포함할 수도 있다.

도 4는, 에포에틴 오메가로 치료된 환자에서 가장 일반적으로 보고된 부작용 의 발생 퍼센트가, 에포에틴 알파로 치료된 환자에서에 비해 훨씬 낮다는 것을 보여준다. 본 발명에 특히 중요한 것은 고혈압의 발생이다. 고혈압은 모든 에리트로포이에틴 치료와 관련되는 위험의 하나인 혈압 증가에 의해 악화된다. 피로는 종종 빈혈 또는 간 기능부전 또는 암과 같은 이상, 또는 이러한 질병의 1차 치료와 연관된다. 오심은 화학요법 및 방사선요법과 같은 1차 치료의 일반적인 증상이다.

고혈압 및 혈압

기존의 상태 및/또는 새로 인식된 고혈압의 악화로서 나타날 수 있는 고혈압은 에포에틴 알파로 치료된 빈혈 혈액투석 환자에서 관찰되는 가장 빈번한 역효과이고, 각각 환자의 25 내지 35％에서 그리고 40 내지 60％에서 발생한다. 일반적으로, 에포에틴 알파로 치료된 대부분의 경우에 혈압의 20포인트의 지속 증가가 기대될 수 있다. 일반적으로, 에리트로포이에틴으로의 치료는 일부 전-고혈압 작용을 생성하는 경향이 있다. 현재 기술수준에 따르면, 에포에틴 알파 및 베타는 혈관 내피 세포로부터의 가장 중요한 내인성 혈관수축인자의 하나인 엔도텔린 1의 분비를 자극하고, 이는 중요한 혈관확장 매개인자인 혈관 내피로부터 NO의 생성 및 방출을 억제한다. 에포에틴 알파/베타는 혈관내 부피 (알도스테론) 및 혈관 긴장 (안기오텐신 II)을 통해 혈압을 조절하는 체액성 체계인 레닌-안기오텐신-알도스테론 체계에 영향을 미친다. 이것은 교감신경계 긴장 및 그에 대한 혈관의 반응성을 증가시킨다. 이것은 낮은 헤모글로빈에 대한 국소적 적응 메카니즘으로서 발생하는 말초 조직에서의 혈관확장이 반전되도록 헤모글로빈 수준을 향상시킨다. 감소된 신장 기능을 갖거나 "정상"에 비해 더욱 고혈압인 환자에서, 이 모든 효과들은 더욱 뚜렷하거나 더욱 빈번하거나 또는 양쪽 모두이다. 반대로, 이하 더욱 상세히 설명된 임상 시험에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 개시내용에 따라(투여 경로와는 무관하게) 에포에틴 오메가로 치료된 환자의 단지 12.7％에서만 고혈압이 발생하였다. 또한, 에포에틴 오메가에 의한 고혈압의 출현 또는 혈압 증가는 위약과 필수적으로 유사한 것으로 보이고 (필수적으로 발생되지 않음), 이는 에포에틴 오메가에 기인한 인과관계의 증가가 예상되지 않음을 시사한다.

따라서, 여기에 제공된 방법들은 고혈압을 발생시킬 위험이 약 15％ 미만인 에포에틴 오메가로의 치료를 포함한다. 치료되는 이상의 심각성 뿐만 아니라 치료 투여량 및 지속기간에 의존하여, 위험은 약 10％ 미만이거나 약 5％ 미만이다. 다른 구현양태에서, 에포에틴 오메가로의 치료에 의한 확장기 혈압 증가는 약 5 내지 약 10 mmHg 미만이고, 전형적으로 치료 기간에 걸쳐 약 7mmHg 미만이다. 다른 구현양태에서, 에포에틴 오메가로 치료된 환자 집단에 대해 확장기 혈압에서의 평균 증가 기대치는 약 5mmHg미만이다. 다른 측면에서, 확장기 또는 수축기 혈압에서의 증가는 1.0mmHg미만이고, 더욱 전형적으로 헤모글로빈 수(g/dL)에서의 단위 증가당 0.8 mmHg 미만이다. 유사한 측면에서, 확장기 혈압에서의 증가는 헤모글로빈 수에서의 단위 증가당 0.5mmHg 미만이다. 이러한 장점들은 이하 상세히 설명되는 바와 같이 치료량의 에포에틴 오메가를 약 5 내지 약 150 IU/kg의 투여량, 더욱 전형적으로 약 25 내지 약 75 IU/kg의 투여량으로 1주에 1 내지 3회 투여함으로써 제공된다.

기준선 수치 위에서 혈압(BP) 증가에 대해 미치는 에포에틴 오메가와 에포에 틴 알파의 효과를 비교하는 시험에서, 결과는 에포에틴 알파 환자에서 BP 증가가 더욱 현저하다는 것을 나타내었다. 기준선 대 수축기 BP 증가의 평균 양은 에포에틴 오메가 환자에서보다 연속적으로 높았다. 또한, 진동에도 불구하고, 기준선에 대한 수축기 BP 증가의 평균량은 에포에틴 알파 환자에서의 시험 동안 선형으로 상승하였으나 에포에틴 오메가 환자에서는 그렇지 않았다. 도 5는, 에포에틴 알파 환자에서 기준선/시간 곡선 대 평균 증가 아래의 면적이, 에포에틴 오메가 환자에서보다 2배 더 크다는 것을 나타낸다. 확장기 BP에서의 평균 증가에 대해서도 유사한 차이가 기록되었지만 덜 현저하였다.

도 6a 및 b는, 헤모글로빈 수준에 대한 에포에틴 오메가의 동시적이고 상당히 현저한 효과를 고려할 때 이러한 특징이 더욱 중요해진다는 것을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 혈압의 바람직하지 못한 증가 대 헤모글로빈의 바람직한 증가의 비율이 에포에틴 알파에 비하여 에포에틴 오메가에서 실질적으로 더욱 유리하다. 시험의 처음 4주 동안에 (고정된 투여량), 에포에틴 알파 환자에서 평균 수축기 BP 증가/평균 헤모글로빈 증가의 비율은 2.5 내지 6.5이고, 평균 확장기 BP 증가/평균 헤모글로빈 증가의 비율은 1 내지 2.75였다. 이는, 헤모글로빈 증가 대 기준선의 단위에 대해 평균적으로 에포에틴 알파가 BP에서의 1 내지 6.5 단위 (mmHg) 상승을 유발한다는 것을 나타낸다. 에포에틴 오메가-치료된 환자에서, 평균적으로 수축기 BP는 0.2 내지 0.8 mmHg 증가를 나타내었으며, 확장기 BP는 각각의 헤모글로빈 증가 단위에 대해 0.5 mmHg미만의 증가를 나타내었다. 시험의 첫번째 주일 동안에, 에포에틴 알파 환자에서의 비율은 에포에틴 오메가 환자에서의 비율보다 4 내지 12 배 더 컸다. 따라서, 헤모글로빈에 대한 효과에 대하여, 에포에틴 오메가가 에포에틴 알파에 비해 혈압에 대해 현저히 적은 효과를 가졌다.

헤모글로빈에 대한 효과에 비해, 수축기 및 확장기 혈압에 대한 에포에틴 알파 및 에포에틴 오메가 효과 사이의 차이는, 시험의 처음 8주일 동안에 가장 두드러지고, 이 기간은 헤모글로빈 증가가 가장 현저한 때이다. 2개 약물간의 전체 차이는 에포에틴 알파 환자에서의 비율/시간 곡선 아래의 면적이 에포에틴 오메가 환자에서보다 4.5 내지 2.3 배(각각, 수축기 및 확장기 혈압) 크다는 사실에 의해 예증된다. 또한, 장기간 동안 주의깊게 관찰하고 에포에틴 오메가의 투여량을 조절하면, 도 6C에 예증된 바와 같이 확장기 및 수축기 혈압이 시간에 걸쳐 약간이지만 선형의 저하를 나타낼 수 있다. 또한, 도 6D는 치료 기간에 걸쳐 평균 헤모글로빈이 증가하지만, 치료 이점을 얻기 위해 필요한 에포에틴 오메가의 평균 투여량의 저하와 함께, 동일한 기간동안 평균 동맥 혈압이 저하된다는 것을 나타낸다.

에포에틴 알파 또는 베타 치료된 환자에서의 고혈압 발생 보고가 에포에틴 오메가 환자에서 관찰되는 것보다 적어도 2배 이상 높기 때문에, 에포에틴 오메가 환자에서의 고혈압 발생 위험이 에포에틴 알파 치료된 환자에서보다 더 낮은 것이 확실하다. 상기 언급된 시험 데이타는, 전체 처리 기간에 걸쳐 기준선에 대한 BP 증가의 절대량의 측면에서, 혈압에 대한 에포에틴 알파의 효과가 에포에틴 오메가의 효과에 비해 더 현저하다는 것을 입증하였다. 또한, 헤모글로빈 증가의 각각의 g/dL에 대하여, 에포에틴 알파가 에포에틴 오메가에 비해 12배 더 큰 BP 증가 (mmHg)를 일으켰다. 따라서, 1명의 환자에 대한 BP 상승의 실제 위험 증가가 불확 실하더라도, 고혈압 및/또는 BP 증가의 크기의 위험이 에포에틴 알파에 비해 에포에틴 오메가에서 더 낮은 것이 명백하다.

모든 환자, 특히 에포에틴 알파 또는 베타로부터 반응을 얻는 것으로 기대되지 않는 환자에서, 고혈압 또는 혈압 증가의 위험이 없거나 감소하는 것이 특히 중요하다. 예를들어, 에포에틴 알파 또는 베타로 치료된 것으로 간주된 화학요법/방사선요법 환자들은, 높은 투여량 (부수적인 고 비용)을 투여해야 하고 어떠한 반응이 나타난다면 그 반응을 기대하기 전에 적어도 4주 (때때로 6주 이상) 동안 기다려야 한다는 측면에서, 치료 이점이 거의 없거나 전혀 없을 가능성을 건강 전문가에게 제시한다. 이는 RBC, 적혈구용적 또는 헤모글로빈의 증가가 거의 기대되지 않으면서 부작용의 위험 증가를 나타낸다. 또한, 이러한 치료 이점이 나타날 수 있다면, 평균 기대치는 기준 수준에 비해 약 10％ 증가이고, 예를들어 헤모글로빈 수가 약 8.0 에서부터 약 8.8 g/dl 로 증가하며, 이는 12 g/dl 이상의 바람직한 목표 수치보다 실질적으로 낮은 값이다.

고혈압 또는 혈압 증가의 위험 증가는 만성 심장 질환과 같은 심장 이상을 앓고 있는 환자에 대한 에리트로포이에틴 치료의 중요한 부작용이다. 이는, 높은 혈압의 발생이 발작, CVA, 심근경색 또는 사망과 같은 심각한 부작용의 위험을 증가시키는 원인이 될 수 있는 동맥경화증과 같은 혈관 문제를 환자가 겪고 있을 때 더욱 그러하다. 이것은, 혈소판 수, 혈소판 응집, 프로트롬빈 시간, 트롬빈 시간, 피브린/피브리노겐 수준, 피브리노겐 분해 수준, 안티트롬빈 3 수준 등과 같은 응고/항응고 과정에 연결된 다른 위험 요인으로 인해 혈전증의 위험이 증가된 환자에 게서 더욱 복잡하다. 이러한 요인들은 응고 및 혈관 봉쇄/제한 현상을 조절하는 복합 시스템을 형성하기 위해 협력하여 작용한다. 에리트로포이에틴은 혈액 점도 증가의 원인이 되는 적혈구조혈을 자극하는 중심적인 치료 효과를 가지며, 즉 적혈구가 혈류의 중심부를 차지하고 따라서 혈소판을 옆으로 "밀어부치는" 경향이 있으므로, 이에 의해 혈소판 응집 및 혈관내 응고를 유발하는 "난류"에서 내피 세포를 접촉할 가능성을 잠재적으로 더욱 높힐 수 있기 때문에 응고성의 기회가 더 증가할 수 있다.

예를들어 문헌 [Physicians Desk Reference, 53편, (1999)]에서 에포겐으로 언급된, 에포에틴 알파를 사용한 선행 기술의 치료는, 30％의 낮은 적혈구용적을 얻기에 충분한 투여량에 비해, 42％의 높은 적혈구용적을 달성하기에 충분한 에포에틴 알파의 투여량으로 치료된 환자에서 사망율 증가가 관찰되었음을 나타낸다. 또한, 심근경색, 발작, 혈관 접근 혈전 및 기타 혈전증 현상의 발생이 증가하였다. 관련된 연구에서, 관상동맥 회로조성 수술을 받고 에포에틴 알파로 치료된 환자에서의 사망 발생은 126명 환자당 7명인데 대하여, 위약을 받은 56명의 환자중에서는 사망이 발생하지 않았다. 7명의 사망자중 4명은 에포에틴 알파로 치료후 발생하였으며, 4명의 사망자 각각은 혈전증과 연관되었다.

또한, 적혈구용적 수로 42％ 이상이 주어지도록, 혈관 손상된 환자 (임상적으로 명확한 심장 질환, 즉 만성 심부전 또는 허혈성 심부전을 가진 환자)에 대해 에포에틴 알파로 연구를 수행하였다. 42％의 적혈구용적을 목표로 하는 환자의 35％가 사망하는 반면 30％의 적혈구용적을 목표로 하는 환자의 29％가 사망하는 결 과 때문에 단지 약 6 주후에 이 시험이 정지되었다. 즉, 전체 1265명의 환자 중에서, 42％ 적혈구용적 목표 군 634명 환자중 221명이 사망하였으며, 30％ 적혈구용적 목표 군 631명 환자 중 185명이 사망하였다. 또한, 혈관 접근 (스크라이브너 투석 접근 지름길(scribner dialysis access shunt)) 혈전증은 각각 높은 목표 군에 대해 39％, 낮은 목표 군에 대해 29％로 기록되었다. 또한, 다른 혈전증 현상이 각각의 경우에 22％ 및 18％로 발생하였다. 마지막으로, 치명적인 심장발작을 갖지 않은 환자 중에서 각각 3.1％ 및 2,3％는 비-치명적 심근경색 (심장 발작)을 가졌다. 에포에틴 알파로의 결과를 이하에 요약한다.

에포에틴 알파로 심장 이상을 가진 환자를 치료함에 있어서의 부작용
부작용 현상	적혈구용적 42％ 군	적혈구용적 30％ 군
사망	35％	29％
비 치명적 심근경색	3.1％	2.3％
접근 혈전증	39％	29％
기타 혈전증	22％	18％
의사의 완전한 처방 정보에 대해서는 암겐(Amgen) 웹 사이트 www.amgen.com 참조. 출처: 1996년 6월 25일자 Breaking news

아직까지 에포에틴 오메가를 사용하여 특정한 적혈구용적 수를 목표으로 하는 심장 질환을 가진 환자의 유사한 임상 시험을 수행하지 않았으나, 지금까지 혈관 손상되거나 심장병을 앓고 있는 수 천명의 환자가 여러 임상 연구에서 존재하였으며, 이들은 높은 적혈구용적 판독치를 달성하였고 어떠한 경우에라도 심장 발작이나 혈전증 현상이 보고되지 않았다. 관련된 측면에서, 에포에틴 오메가를 사용할 때, 혈소판 수에서의 상당한 증가가 없는 것으로 지속적으로 보고되었다. 사실상, 실시예 2 및 4에서 이후 설명된 환자를 포함하여 다수의 경우가 존재하며, 이 들은 만성 심부전을 갖고, 혈전증 또는 심장 발작 또는 사망과 같은 부작용 없이 에포에틴 오메가를 잘 견딜 수 있었다.

에리트로포이에틴 치료를 받고 있는 혈액투석(HD)을 받는 환자들에 대한 연구로부터, 혈전증 현상과 에리트로포이에틴으로의 치료 간의 관계가 부분적으로 이해될 수 있다. 단락(shunt)의 사용 때문에, 투석기에서 A-V 단락 혈전증 및 응괴를 막기 위해 장기간 프로트롬빈 시간을 유지하기 위해서는, 이러한 환자들에게 보통 헤파린 또는 아스피린을 포함한 기타 약제를 수여한다. A-V 단락 혈전증 및 투석기 응집 (또는 다른 HD 장치에서의 응집)은 HD 환자에서 드물지 않으며, 혈전증의 경향 증가가 상응하는 단락 혈전증의 위험 증가의 원인이 될 수 있긴 하지만, 주로 불량한 검출 및 부정확한 헤파린 투여량 조절에 기인한다.

단락 혈전증 발생의 일반적인 특징을 에포에틴 오메가에 적용할 수 있는 것으로 보인다. 단락 혈전증은 1회 다중심 시험 (379명 정맥 및 450명 피하-치료된 환자)에서 정맥 처리된 환자의 10.3％ 및 피하 처리된 환자의 7.8％에서 발생하였으며, 이는 다른 에포에틴에 대한 보고에 필적하는 것이다. 혈전증 또는 투석기 응괴는 2개의 다른 시험에서는 보고되지 않았다. 투석기 응괴의 한가지 경우가 비교 시험 대 에포에틴 알파에서 보고되었다. 이러한 시험으로부터의 모든 피하 처리된 환자를 모으면, 11-16-26주에 걸쳐 환자의 530명중 36명 또는 6.8％에서 A-V 단락 및/또는 투석기 응괴가 발생하였다.

에포에틴 알파로 치료된 빈혈 HD 환자에서 혈전증 발생이 두번째로 가장 빈번한 부작용이며, 에포에틴 알파 또는 베타로 치료된 환자의 7％ 내지 18％에서 발 생하는 것으로 기록되었다. 특정 퍼센트의 환자는 증가된 응괴 경향(혈소판 수 및/또는 결합, 프로트롬빈 시간 등)을 나타내는 상당히 변화된 실험실 시험을 갖는 것으로 보고되었다. 시험관내, 동물 모델, 건강한 지원자, HD 또는 신장 빈혈을 앓고 있는 다른 환자 및 재조합 에포에틴 (알파 및 베타)으로 치료된 "비-신장" 환자에 대한 연구는, 이러한 에리트로포이에틴으로의 치료가 각각 비지속적으로 드물게 발생하긴 하지만 응집 매개변수, 예컨대 혈소판 형성 또는 응집, 출혈 시간, 항트롬빈 수준, 피브리노겐 수준 등에 다양한 영향을 미칠 수 있다는 것을 확인하였다.

그러나, 도 7은 에포에틴 오메가로의 환자 치료가 혈소판 수의 수준에서 상당한 증가를 나타내지 않는다는 것을 보여준다. 혈소판 수는 전형적인 치료 프로토콜에 걸쳐 정상적인 범위로 유지된다. 어떠한 이론에 의해서도 구속되지 않지만, 혈소판 수의 증가 발생이 부족한 것은 에포에틴 알파 또는 베타로 치료되는 것에 비해 에포에틴 오메가로 치료된 환자에서 혈전증 현상이 일어날 위험이 적기 때문인 것으로 생각된다. 이는 혈전증 역현상의 위험을 상당히 증가시키지 않으면서 심장 이상과 연관된 빈혈 이상의 치료에서 에포에틴 오메가가 사용될 수 있도록 한다. 이는 단락 접근에 관련되지 않은 혈전증의 위험에서 환자에게 원하지 않는 혈전증 에피소드를 유발하지 않고도 에포에틴 오메가를 사용하기 위해 중요한 증거이다. 이러한 경우에, 혈소판을 증가시키지 않고 따라서 EPO 목표 환자에서 혈전증 또는 혈관의 제한에 대한 위험 (많은 적혈구의 자연적이고 예측가능한 위험 이외의 위험, 즉 혈액 점도 증가)을 상당히 높히지 않는 EPO를 입수할 수 있는 것이 의료 전문가에게 중요한 것으로 간주된다.

암 환자에서의 치료

에포에틴 오메가로 악성 질병을 가진 환자를 치료하는 것은 여러 이유에서 질병의 전체 예후에 기여한다. 첫번째로, 악성 질병과 연관된 피로, 오심, 신체 통증 및 빈혈이 존재할 수 있다. 이러한 연관은 독립적이거나 부수적인 질병 상태로서 암에 의해 유발된 이상, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 같은 암의 1차 치료로부터 생긴 이상일 수도 있다. 암과 연관된 빈혈의 치료 및 개선은, 일반적으로 신체의 자연 방어 메카니즘을 후원하고, 질병과 싸우고 조직을 산화시키기 위해 "정상" 수준으로 작용하기 위한 신체의 능력을 후원하고, 지시된 1차 치료 및/또는 더욱 높은 투여량을 장기간 충분하게 적용할 수 있도록 1차 치료 (화학/방사선 요법 및 관련된 약제)의 내용력을 증가시키며, 치료의 부작용 위험 또는 발생을 낮춘다. 두번째로, 에포에틴 오메가로의 치료는 피로를 완화시키고, 오심을 감소/제거하고, 및/또는 통증을 경감시킬 수 있다. 세번째로, 상기 언급된 장점들은 환자에게 더욱 "정상적인" 생활을 제공하고, 치료의 예후를 돕는 긍정적인 견해인 기분 및 안녕감을 증진시킨다 (다시말해서, 우울증, 실망/절망 또는 암/치료와 연관된 불행한 기분을 치료한다).

또한, 치료를 덜 겪으면서 잘 견딜 수 있는 치료 섭생법은, 환자가 화학요법 또는 방사선요법으로의 추가의 치료 섭생법을 받을 지를 결정하거나, 또는 암이 재발하고 다른 치료 과정이 처방될 경우 추가의 치료 일과를 받을 지를 결정하는데 긍정적인 요인으로서 작용할 것이다. 암 치료를 잘 수행하거나 덜 겪은 환자들은, 암의 재발시 치료를 거부하기 보다는, 치료 자체를 다시 겪는 것보다 오히려 재치료 또는 대안적인 치료 과정을 더 잘 받는 경향이 있다. 에포에틴 오메가를 사용하지 않을 때 암 치료에 다음과 같은 것이 적용되는 것으로 주목된다: 76％ 피로, 54％ 오심, 23％ 우울증, 20％ 통증. 즉, 에포에틴 오메가가 암의 빈혈에서 작용할 때, 그리고 헤모글로빈 증가와는 무관하게 통증 및 오심을 감소시키기 위해 작용할 때, 에포에틴 오메가는 종양에 대해 가치있고 더욱 필요한 치료법을 첨가한다.

악성 질환과 연관된 빈혈은 만성 병의 빈혈과 매우 유사하다. 때때로, 이것은 악성 질환의 비합병증 증식저하 빈혈이라 불리우며, 전형적으로 정상적인 MCV, MCH 및 MCHC 수준을 갖고, 8-10 g/dl의 헤모글로빈 수준 및 망상적혈구감소 및 저하된 혈청 철 및 TSI를 갖고, 정상적이거나 증가된 페리틴을 가진, 만성, 경증, 정색소성, 모르모사이틱(mormocytic) 빈혈이다. 정상적인 전구체 및 정상적이거나 증가된 철 저장이 골수에서 발견된다. 이것은 다요인성일 수 있지만, 주로 증식저하 빈혈이다. 신장이 물리적으로 영향을 받지 않으면서 에리트로포이에틴의 부족이 존재하고, 에리트로포이에틴 수준이 헤모글로빈에 비해 낮으며, 다시말해서 헤모글로빈과 에리트로포이에틴 사이에 선형 역 관계가 존재하지 않는다. 암 환자는 내인성 에리트로포이에틴 생성을 유발하기 위해 더욱 현저한 산소압저하를 필요로 한다. 따라서, 내인성 에리트로포이에틴을 대체하고 보충하는 것이 현저히 요구된다.

어떠한 이론에 의해서도 구속되지 않지만, 악성 질환과 연관된 만성 빈혈에 관한 일부 설명은 다양한 사이토카인의 생성 또는 생성 부족, 및 암의 1차 치료에서 세포독성 약제, 예를들어 시스플라티넘 또는 기타 화학요법 약제의 사용을 포함하는 것으로 생각된다. 또한, 철 대사는 변경될 수도 있고, 다시말해서 가장 효과적인 방법으로 철 저장이 이용될 수 없다. 골수가 암에 의해 영향을 받지 않지만, 오히려 다양한 사이토카인/세포독성/방사선의 작용의 결과로서, 에리트로포이에틴에 대한 골수의 반응성이 종종 둔해질 수도 있다. 대식세포를 활성화하는데 있어서의 사이토카인의 작용에 기인하여 용혈현상 또는 RBC 폐기물을 유발하는 다른 방법 없이도 RBC의 수명 기간이 다소 짧아진다. 어느 때라도, 만성 악성 빈혈이 여러 요인에 의해 복잡해질 수 있다. 이들은 (a) 감염 및/또는 기타 염증성 질병, (b) 일부 종양 및 일부 세포증식억제성/세포독성 약제, 예컨대 화학요법에서 통상 사용되는 메토트렉세이트에 의해 유발되는 자가면역 용혈성 빈혈, (c) 일부 종양에 의해 유발될 수 있는 미소혈관증 출혈, (d) 사혈, 및 (e) 충실성 종양에서 매우 빈번히 발생하는 비기능항진증 및 (f) 세포증식억제성/방사선 또는 종양 조직에 의한 골수 억제를 포함한다.

도 4에 나타낸 것과 같이, 에포에틴 오메가는 일반적으로 1 주당 약 150 IU/kg의 투여량 범위에서도 에포에틴 알파에 비해 부작용의 발생이 상당히 낮다. 낮은 투여량 및 감소된 부작용의 효과는 필요시 더욱 빈번한 투여, 예를들어 1주당 7회 또는 그 이상 까지의 투여를 제공한다. 에포에틴 알파 또는 베타로 암과 연관된 빈혈 이상을 치료하는 것은 전형적으로 1주당 Kg당 약 450 내지 3500 또는 그 이상의 투여량을 필요로 한다. 반대로, 에포에틴 오메가를 사용한 치료는 국제 단 위의 측면에서 상당히 낮은 투여량에서도 효과적이다. 암 치료법, 예를들어 화학요법 또는 방사선요법으로의 1차 치료 전, 후 또는 동안에 에포에틴 오메가로의 치료를 시작할 수도 있다. 6.5의 빈혈성 헤모글로빈 수를 이미 가진 후에 에포에틴 오메가 치료법을 시작하는 환자로부터 도 22 및 23에 나타낸 데이타를 취하였으며, 이것은 8주내에 정상적인 헤모글로빈 수준 (12 이상)으로 증가하였다. 의사는 심각한 빈혈성 환자를 치료할 수 있으며, 에포에틴 알파를 사용할 때 반응이 기대되기 전인 4 내지 6주를 기다리기 보다는 오히려 1주 내에 에포에틴 오메가로부터 반응을 기대할 수 있다. 최상의 상황에서, 암 치료법을 시작하기 전에 또는 동시에 (3주일 이내) 에포에틴 오메가 치료를 시작하며, 암 치료법 동안 및 후에 성공적으로 계속될 수 있다. 에포에틴 오메가로의 치료를 위한 전형적인 투여량 범위를 이하에 기재한다.

투여량

본 발명에 따른 에포에틴 오메가를 사용한 각각의 치료법은 에포에틴 알파 또는 에포에틴 베타를 사용할 때 요구되는 것보다 더 낮은 투여량을 사용한다. 더 낮은 투여량은, 헤모글로빈을 증가시키기 위한 출발 투여량을 개개인에 대해 적정화하는 초기 적정 기간(램프 업) 동안, 그리고 장기간의 연속 치료법을 위해 투여량을 조절하는 지속 기간 동안 모두 효과적이다. 넓은 구현양태에서, 치료법은 1주당 1 내지 3회로 약 5 내지 약 150 IU/kg의 투여량으로 투여되거나 1주당 약 25 내지 약 150 IU/kg으로 투여되는 에포에틴 오메가를 사용한다. 하나의 실행에서, 에포에틴 오메가는 1주당 약 10 내지 약 100 IU/kg의 투여량 또는 1주당 1 내지 2 회로 약 10 내지 약 75 IU/kg의 투여량으로 투여된다. 다른 실행에서, 에포에틴 오메가는 약 25 내지 약 60 IU/kg의 투여량으로 또는 약 25 내지 약 35 IU/kg의 투여량으로 1주당 2회 투여된다. 또 다른 실행에서, 에포에틴 오메가는 약 50 내지 약 150 IU/kg의 투여량 또는 약 75 내지 약 100 IU/kg의 투여량으로 1주당 1회 투여된다.

에포에틴 오메가 투여는 에포에틴 알파 또는 베타를 사용한 전형적인 치료보다 투여 량 및 빈도의 측면 양쪽 모두에서 더 낮다. 더욱 구체적으로, 에포에틴 알파 및 베타는 전형적으로 투여당 150 내지 450 IU/kg 이상으로 시작되는 투여량으로 1주당 3 내지 7회로, 또는 1주당 450 내지 3000 IU/kg 이상의 투여량 (6회 정도의 다수 투여로 적정되거나 거의 매일 투여됨)으로 투여된다. 반대로, 본 발명에서는, 에포에틴 오메가를 사용할 때 효과적인 것으로 입증된 1주당 1회 투여의 성공 후에 오랫동안 추구되어온, 에포에틴 오메가의 낮은 투여량 및 1주당 1 내지 3회의 낮은 빈도가 제공된다. 전형적인 치료 기간은, 에포에틴 오메가를 1주당 약 50 내지 약 150 IU/kg의 초기 투여량으로 투여하는 적정 기간을 포함하고, 이것은 적정 기간 동안 목표로 하는 치료 이점을 달성하기 위해 조절된다. 이 경우에, 환자가 역 반응을 갖지 않은 채 15 또는 위로 19까지의 헤모글로빈 수준에 이르르는 것은 유별난 것이 아니다. 적정 기간 동안 목표 치료 이점의 한가지 예는, 헤모글로빈 dL당 약 10g 내지 약 12g 또는 그 이상의 헤모글로빈 수를 얻는 것이다. 전형적인 치료 후에, 목표 헤모글로빈 수치를 지속하기 위해 유지 기간을 적정한다. 일례의 실행에서, 에포에틴 오메가를 유지 기간동안 1주당 약 20 내지 60 IU/kg의 투여량으로 투여한다.

신장투석 환자에서 빈혈을 치료하는데 있어서 에포에틴 알파/베타 대 에포에틴 오메가를 사용할 때의 투여량 요건을 비교한 예는 다음과 같다:

오메가 알파/베타

Kg 1주당 초기 투여량 75 내지 120 150 내지 >900

Kg/1주당 유지 투여량 25 내지 75 100 내지 >900

대조를 위해, 도 26은 에포에틴 알파로 치료된 신장 투석 환자 집단에서 유지 투여량 요건의 일례의 분포를 나타낸다.

혈액 수혈 필요성을 막기 위한 시도에서 환자를 rHu EPO로 치료하는 경우, 종양과 연관된(다시말해서, 화학요법 또는 방사선요법과 연관된) 빈혈의 치료에서 필요한 투여량의 비교는 다음과 같다:

오메가 알파/베타

Kg 1주당 초기 투여량 75 내지 150 500 내지 3,500

Kg/1주당 유지 투여량 20 내지 150 500 내지 >3500

이러한 비교에서, 에포에틴 알파로의 치료는 환자의 40％ 미만에서 수혈을 피하기에 충분한 수준으로 헤모글로빈을 올리는데 효과적인 반면, 에포에틴 오메가를 받은 모든 환자들은 수혈을 피하기에 충분한 수준으로 증가된 헤모글로빈 수준을 받을 수 있다는 것을 주목해야 한다.

도 22는, 화학요법 환자를 에포에틴 알파로 치료한 유사한 연구에 비하여, 에포에틴 오메가로 8주에 걸쳐 치료한 화학요법 환자에서의 빈혈을 치료하는데 있 어서, 에포에틴 오메가와 알파의 높고 낮은 투여량 요건의 비교를 시각적으로 예증한다. 70kg의 평균 환자 중량을 위해 표시된 투여 량을 조절한다. 에포에틴을 1주당 2회 투여의 빈도로 투여하였다. 에포에틴 알파 치료된 환자를 위해 40,000 내지 100,000 또는 그 이상의 IU의 총 1주 투여량이 필요한데 비하여,에포에틴 오메가 치료된 환자는 약 4000 내지 12,000 IU의 총 1주 투여량을 필요로 하였다. 이 실시예에서, 에포에틴 오메가는 목표 헤모글로빈을 달성하거나 지속하는 반면, 알파/베타는 실제 어느 투여량에서도 60％ 비 반응자들을 가지는 것을 주목할 수 있다. 평균 70 kg 환자를 위해 조절할 때, 투여당 투여량은 에포에틴 오메가에 대해 약 28 내지 86 IU/kg인 반면 에포에틴 알파에 대해 약 285 내지 571 IU/kg이다. 즉, 에포에틴 오메가는, 화학요법과 관련된 빈혈의 치료에서 단위 기초 위에서, 에포에틴 알파에 비해 투여량 섭생법에서 약 6.6배 내지 약 10배 더 강력하다. 또한, 도 23은 에포에틴 오메가가 에포에틴 알파에 비해 헤모글로빈 수준을 올리는데 상당히 더욱 효과적이며, 다시말해서 에포에틴 오메가가 빈혈에 작용함을 예증한다. 8주가 끝난 후에, 에포에틴 오메가 치료된 환자들은 약 6.5 g/dl의 평균 출발 수치에서부터 12 g/dl의 목표 수치까지 헤모글로빈 수 증가를 달성하였다. 반대로, 에포에틴 알파 치료된 환자들은 동일한 기간에 걸쳐 평균적으로 약 9.0 내지 9.5 g/dl의 약간의 증가만을 달성하였다. 생물학적 약제, 예컨대 에리트로포이에틴은 전형적으로 단위 기초로 시판되기 때문에, 에포에틴 오메가의 더욱 큰 효능은 에리트로포이에틴 치료법을 위한 실질적인 비용 절감으로 전환된다. 예를들어, 이러한 적용시에, 경쟁적으로 값을 매기자면, 1,000IU당 $10로 계산하여 1주당 100,000 IU의 알파는 1,000 USD로 전환되는데 비하여, 4,000IU 내지 12,000IU의 에포에틴 오메가는 1주당 40 내지 120USD로 전환된다. 8주의 치료법에 걸쳐, 1주당 8000IU에서의 에포에틴 오메가는 1주당 약 $80 × 8주이거나 $640 USD이고; 이에 비해 100,000 또는 그 이상의 IUs (예를들어 1주당 4,000 IU의 25개 바이알)의 에포에틴 알파는 1주당 $1,000 또는 8주 사용에 걸쳐 $8,000 USD이다.

치료되는 이상 상태 및 환자의 반응에 따라 투여를 조절할 수 있다. 피로 또는 통증을 치료하는데 있어서, 1주당 5 내지 50 IU/kg의 낮은 초기 투여량, 또는 전형적으로 20 내지 60 IU/kg이 1 내지 4주의 초기 적정 기간동안 1주 1회 내지 2회 투여된다. 적정 기간동안, 감소된 통증 또는 피로에 대해 환자를 평가한다. 환자가 연속된 증상을 호소한다면, 전형적으로 초기 투여량의 1/2씩 증가되는 증분 이상으로 투여량을 조절한다. 대안적으로, 초기 투여량은 1주 2회 투여된다. 역으로, 환자가 감소된 통증 또는 피로를 보고한다면, 부작용의 위험을 불필요하게 증가시키지 않으면서 지속 기간동안 효과적인 최소 투여량을 얻기 위해 투여량을 약 10IU/kg씩 아래로 조절할 수 있다.

일반적인 투석 빈혈의 치료를 위해, 에포에틴 알파를 위한 평균 적정 투여량은 전형적으로 1주당 약 150 내지 450 IU/kg의 범위이고, 이것을 1주당 3회 투여량으로 분할하며, 평균적으로 투여당 약 200 IU/kg 이상이다. 유사하게, 에포에틴 알파에 대한 전형적인 유지 투여량은 1주당 225 IU/kg이고, 이것을 2 내지 3회 투여로 분할하며, 25％의 환자가 1주당 600 IU/kg 이상을 필요로 한다. 반대로, 에포에틴 오메가를 위한 평균 적정 투여량은 약 32 IU/kg이고, 이것을 1주당 2 내지 3회로 분할하며, 평균 유지 투여량은 2 내지 3회로 분할되는 23 IU/kg, 또는 1주당 1, 2 또는 3회로 분할되는 40 내지 100 IU/kg이며; 평균 에포에틴 오메가 지속 투석 투여량은 1주당 20 내지 70 IU/kg이고, 이것을 1주당 1, 2 또는 3회 투여로 분할한다. 이것은 예를들어 도 8에서 예증되고, 도 8은 투석 환자의 지속 기간동안 빈혈의 치료를 위하여 에포에틴 오메가와 비교한 에포에틴 알파의 고, 저 및 평균 투여량 요건을 나타낸다. 목표 헤모글로빈 수치에 이르른 후에 적용되는 에포에틴 오메가를 위한 전형적인 유지 투여량은 적정 단계 동안 사용되는 양의 약 1/2 내지 약 1/3이다. 부분적으로 에포에틴 오메가의 더욱 장기간의 생체이용성 및 에포에틴 오메가 효능 증가 때문에, 투여량은 에포에틴 알파 또는 베타를 사용할 때에 비해 투여 빈도를 줄이기 위해 감소될 수 있다. 에포에틴 오메가에 대해 지속 단계 동안의 투여량 증가가 드물게 요구된다. 투여량을 소량으로, 전형적으로 1주당 약 5 내지 약 25 IU/kg으로 조절해야 한다. 혈액투석 환자의 60 내지 70％에 대해 전형적인 1주 에포에틴 오메가 투여량은 약 40 내지 약 60 IU/kg/주였다. 대략 45％의 환자가 1 또는 2 또는 심지어 3주일 동안 전혀 약물을 사용하지 않고도 목적 헤모글로빈 수준을 유지할 수 있었다. 따라서, 다수의 환자를 위하여 약 50 내지 150 또는 40 내지 100 IU/kg의 에포에틴 오메가 1주 1회 주사를 사용할 수도 있다. 투석 또는 만성 질환 환자에게는 주사/바늘에 대한 반감이 일반적인 상태이기 때문에, 특히 낮은 전체 1주 투여량을 달성하기 위해 피하 경로(바늘과 피부에 있는 신경 때문에 더욱 고통스럽다)로 투여해야 한다면, 실제 낮은 투여 빈도수가 큰 장점이 된다. 에포에틴 알파 또는 베타는 1주 1회 투여 빈도가 효과적이지 않고 그 결 과 200 IU/kg정도로 높은 투여량으로도 헤모글로빈 수준을 목표 범위로 유지하기에 충분하지 않다는 점에서, 이것이 에포에틴 알파 또는 베타로의 공지된 치료와는 실질적으로 상이하다. 훨씬 낮은 투여량의 에포에틴 오메가를 사용하고 더 낮은 빈도의 주사/투여를 사용하면, 에포에틴 알파 또는 베타로 치료된 환자에 의해 나타나는 것에 비해, 전체 치료 비용이 저하되고, EPO 투여량 관련 부작용의 위험이 감소되고, "변화" 투여량 요건의 가능성이 낮은 것을 포함하여, 몇가지 부수적인 장점이 얻어진다.

여기에 제공된 에포에틴 오메가 치료의 다른 중요한 특징은, 다른 에포에틴의 사용에 비해 반응을 달성하는데 지체 시간이 없다는 것이고, 이는 실제적으로 즉각 반응 또는 잠복기가 없음을 의미한다. 예를들어, 도 15c, 16 및 17은 에포에틴 오메가의 투여 첫번째 주 후에 헤모글로빈 수준이 증가함을 예증한다. 이는, 알파/베타에 의한 치료의 경우에 투석 빈혈에서 적어도 치료 두번째 주까지 그리고 종양의 빈혈에서 4 주 이상동안 헤모글로빈 증가를 나타내지 않는 에포에틴 알파와 대조된다. 따라서, 에포에틴 오메가의 적정 및 유지 투여량이 에포에틴 알파 또는 베타에 비하여 더욱 빠르게, 그리고 더욱 확실히 달성될 수 있다.

에포에틴 오메가를 위해 필요한 더 낮은 투여량과 덜 빈번한 투여는, 다른 에포에틴들에 비하여, 혈압 증가, 고혈압, 혈소판 자극/증가, 신체 통증, 주사 부위 통증 또는 혈전증과 같은 부작용의 발생 또는 위험 또는 정도를 낮추는데 기여한다. 또한, 필수적으로 낮은 역현상의 위험과 결합된 낮은 투여량 및 높은 생체이용성은, 피로 또는 신체 통증과 같은 경증의 이상을 치료하는데 에포에틴 오메가 를 투여할 수 있도록 한다. 이러한 이상은, 이들이 빈혈과 연관되든지 아니든지, 또는 이들이 울혈성 심부전, 암, 자가면역 질병 또는 간 기능부전 또는 기타 만성 질병과 연관되든지 아니든지 간에 치료될 수 있다.

질병과 연관된 빈혈의 치료를 위한 임상 시험

전통적으로, 말기 단계 신장 질병의 빈혈은 재조합 인간 에리트로포이에틴(들)의 사용을 위한 중요한 징후이다. 이것은 주로 내인성 EPO가 신장에서 형성되기 때문이다. 전-ESRD 또는 ESRD의 신장 질병의 이상에서, 신장은 그의 EPO 생성을 느리게 하거나 멈추고, 이것은 호르몬(에리트로포이에틴) 대체 요법을 빈혈을 해결하는 것이 필요한 치료 방법으로 만든다. 이러한 징후에서의 에포에틴 오메가의 효능 및 안전성을, 성인 혈액투석(HD) 환자를 포함한 여러 번의 시험에서 조사하였다. 여기에 기재된 결과는 신장 질병과 연관된 빈혈에 관련되지만, 낮은 투여량, 빠른 반응 및 낮은 부작용 빈도는 에포에틴 오메가가 다른 이상, 특히 고 투여량, 느린 반응 및 더욱 심각한 부작용 때문에 에포에틴 알파 및 베타가 금기될 수 있는 이상과 연관된 빈혈을 치료하기 위해 유용하다는 것을 나타낸다.

18회 정기적으로 투석된 빈혈 환자 (13M/5F, 연령 33-75, 51.8±10.8세)에 대해 피하 에포에틴 오메가 대 에포에틴 알파를 비교 시험한 단일 투여, 단일맹(single-blind), 교차 시험은, 에포에틴 오메가가 에포에틴 알파에 비해 상대적 생체이용성이 높다는 것을 나타낸다. 환자들을 무작위로 50 IU/kg 에포에틴 알파 (n=9) 또는 에포에틴 오메가 (n=9)로 피하 투여받도록 하였다. 7일 워시-아웃(wash-out) 기간 후에, 에포에틴 알파 환자들을 에포에틴 오메가로 전환시켰으 며, 동일 투여량으로 그 역을 실행하였다. 기준선 에리트로포이에틴 수치를 각각의 약물 투여 직전에 결정하였다. 통상적으로 입수가능한 EPO-ELISA 키트에 의해 혈장 에리트로포이에틴을 측정하였다 (뵈링거 만하임, cat.No. 1693417, 단클론성 항-EPO 항체, WHO IRP 표준에 대해 측정된 "CHO 에포에틴").

농도 곡선 (AUC_{0 -120}) 아래의 평균 C_max 및 평균 면적은 양쪽 모두 에포에틴 알파 주사에 비해 에포에틴 오메가 주사 후에 상당히 높았다. 표 1에 나타내고, 도 9에 그래프로 도시한 바와 같이, 에리트로포이에틴의 평균 혈장 수준은 에포에틴 알파에 비해 장기간동안 더욱 높게 지속되었다. 더욱 구체적으로, 에포에틴 오메가 주사 후에 t_{1 /2β}가 더욱 긴 지속기간을 가졌다. 18명의 환자중 16명에 대한 각각의 데이타에서, 에포에틴 오메가 주사 후 C_max 및 AUC는 에포에틴 알파 주사후에 비해 더욱 높았다. 또한, 에포에틴 오메가 치료 후 18명의 환자 중 12명에서 t_{1 /2β}가 연장되었다.

단일 피하 주사 (50IU/kg)후에 에포에틴 오메가 및 에포에틴 알파에 대한 약동학적 데이타. 기준선 값에 대해 보정된 혈장 농도에서 AUC 및 제거 반감기를 계산하였다. 값은 X ±SID이다.
	tmax(h)	Cmax(IU/L)	AUC0 -120(IUxh/L)	t1 /2β(h)
에포에틴 오메가	25.1±9.8	57.4± 25.2	1933.9± 943.6	23.4± 9.6
에포에틴 알파	23± 7.6	35.1± 15.1	981± 614.6	17.8± 5.3
에포에틴 오메가/에포에틴 알파	--	1.72± 0.72	2.43± 1.81	1.41± 0.68

상기 언급된 데이타는 피하 주사후에 (AUC 비교를 기준으로 하여) 에포에틴 오메가의 상대적으로 높은 생체이용성을 예증한다. 2개의 약물의 제거 단계가 극히 다르지 않다는 관찰 결과와 함께, C_max 데이타 및 혈장 농도-시간 곡선은, 차이가 2개의 에리트로포이에틴 종류 사이에서의 흡수 차이에 기인한다는 것을 시사한다. 이러한 데이타와 기타 이용가능한 데이타를 기준으로 하여, 에포에틴 오메가에 대한 흡수 반감기(t_{1 /2α}) (제1차 동력학에 일치시킴으로써 평가됨)는 약 5 시간이고, 평균 에포에틴 알파 t_{1 /2α}는 약 60％ 이상인 것으로 평가되었다. 이러한 데이타들은, 동일한 량(IU/kg)의 에포에틴 오메가 및 에포에틴 알파를 단일 투여하면, 에포에틴 오메가를 사용할 때 약 1.72배 더욱 높은 에리트로포이에틴 혈장 수준이 얻어진다는 것을 나타낸다. 또한, 말기 제거 반감기에서 평균 1.41 배 비율에 의해 예증되는 바와 같이, 에포에틴 오메가가 혈장으로부터 더욱 느리게 제거된다. 이는 에포에틴 알파와 비교한 에포에틴 오메가의 AUC 수치에서 2.43 비율에 의해 예증되는 바와 같이, 에포에틴 오메가의 현저히 높은 생체이용성에 기여한다.

도 10은, 첫번째 4 주 동안 고정된 2×50 IU/kg/주의 초기 피하투여 후 12 주의 지속 기간동안 치료 반응을 유지하기 위해 2개의 에리트로포이에틴의 투여량을 조절할 때, 평균 혈장 농도가 에포에틴 알파 (도 10b)에 비해 에포에틴 오메가 (도 10a)에서 더욱 높게 유지되고, 그 결과 지속 기간에 걸쳐 에포에틴 오메가의 낮은 투여량이 요구된다. 더욱 구체적으로, 도 10은, 에포에틴 오메가 (평균)가 시험 동안 연속적으로 저하되는 반면, 에리트로포이에틴 혈장 농도는 상승한다는 것을 나타낸다. 반대로, 고정된 투여의 첫번째 기간 후에, 에포에틴 알파 투여량이 증가되는 것이 필요하였으며, 에리트로포이에틴 혈장 농도는 거의 증가되지 않았다. 그 결과, 에포에틴 오메가는 에포에틴 알파 투여량 보다 연속적으로 낮았으며, 에포에틴 오메가 환자에서의 혈장 에리트로포이에틴 농도는 연속적으로 더 높았다.

혈장 농도 효과에 대한 에포에틴 오메가 대 에포에틴 알파 투여량 차이는, 치료 첫번째 4 주 동안 가장 명백하게 관찰되었다. 동일한 투여량 (즉, 2×50 IU/kg)이 적용될 지라도, 에포에틴 알파 환자에서 에리트로포이에틴 혈장 농도가 증가되지 않는 반면, 에포에틴 오메가 환자에서는 에리트로포이에틴 혈장 농도가 거의 2-배 증가하였다. 에포에틴 오메가 투여량에서의 감소에도 불구하고 혈장 농도가 계속 증가한다는 사실은, 치료 과정 동안 에포에틴 알파에 비해 에포에틴 오메가가 더욱 잘 축적된다는 것을 나타낸다. 피하 투여는 에리트로포이에틴이 기준선 수준 이상으로 유지되는 시간을 길게 하는 경향이 있기 때문에 정맥 주사에 비해 피하 투여에 의해 투여량을 투여하는 것이 보통 바람직하지만, 에포에틴 오메가와 에포에틴 알파 사이의 축적 및 이용성 차이가 또한 정맥 투여에서도 관찰되는 것으로 생각된다.

상기 언급된 데이타 (및 여기에 제시되지 않은 기타 데이타)는, 상당히 높은 C_max가 수득되고(표 1) 흡수 반감기가 상당히 짧은 것으로 보이기 때문에, 에포에틴 알파에 비해 에포에틴 오메가가 더욱 잘 흡수된다는 것을 나타낸다. 예를들어 여기에서 참고문헌으로 인용된 Drugs, 1995:49:232에 발표된 바와 같이 에포에틴 베타의 연구에 대해 이 데이타를 비교하면, 에포에틴 오메가 반감기가 에포에틴 베타에 대해 보고된 것보다 2 내지 3배 더 낮다는 것을 나타낸다.

에포에틴 오메가에 대한 정화 시간은 다른 에포에틴들과는 상당히 다르고, 예를들어 에포에틴 오메가에 대한 정화 시간은 에포에틴 알파에 비해 길다. 더욱 구체적으로, 스토링(Storring) 등에 의해 보고된 바와 같이, 에포에틴 알파의 0.68±0.31mU/분/mL의 정화 속도에 비하여, 에포에틴 오메가에 대해 약 0.26±0.12 mU/분/mL의 정화 속도가 관찰되었다. 정화 속도는 흡수성과 유사하게 투여량에 무관한 것으로 보인다.

초기 시험에서, 에포에틴 오메가를 정맥 투여하였다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, 에리트로포이에틴의 투여는 피하 경로에 의한 것이 바람직하다. 그러나, 표 2에 요약된 바와 같이, 100명의 환자에 대해 평가된 개방되고 비조절된 정맥 시험은, 말기 신장 질병과 관련된 빈혈을 가진 환자에서 에포에틴 오메가가 적혈구조혈을 효과적으로 자극한다는 것을 보여준다. 철 대사 매개변수를 고려하지 않더라도 낮은 기준선 수준에 있던 헤모글로빈 및 HCT 양쪽 모두에서, 매우 낮은 투여량의 에포에틴 오메가 투여가 현저한 효과를 가졌다. 2개의 시험 (브라질 및 아르헨티나 시험)으로부터의 각각의 데이타는, 관련된 환자의 누구도 230 IU/kg/주 이상의 투여를 받지 않았음을 나타낸다. 조혈 매개변수에 대한 효과 이외에도, 아르헨티나 시험 및 세번째의 인디아 시험은, 현저히 증가된 작업 능력 및 산소 소모에 의해 증명되는 바와 같이, 4주 동안의 에포에틴 오메가 치료가 작업 성능 및 환자의 인내를 효과적으로 증가시킨다는 것을 밝혔다.

도 11은, 시각 아날로그 저울(VAS)을 사용할 때 피하 주사 부위에서의 통증 발생이, 에포에틴 알파로 치료된 환자에 비해 에포에틴 오메가로 치료된 환자에서 훨씬 낮다는 것을 나타낸다. 시험 1주 내지 14주에서 평균 주당 VAS 스코어는, 에포에틴 오메가 군에서에 비해 에포에틴 알파에서 현저히 높았다. 약물들간의 차이는, 평균 주당 VAS 스코어/시간 곡선의 평균 아래의 면적이 에포에틴 오메가 군에서에 비해 에포에틴 알파에서 1.7배 더 크다는 사실에 의해 예증된다. 이러한 데이타는, 피하 주사 후에 국소 통증에 있어서, 에포에틴 알파에 비해 에포에틴 오메가가 더 잘 견딜 수 있음을 시사한다.

네번째 개방되고 비조절된 유럽 시험은 1000 HD 이상의 환자를 포함하였다. 전체 829명 환자들을 26주 동안 평가하였다. 이러한 환자 중에서, 에포에틴 오메가를 정맥 주사에 의해 379명에게 투여하고, 피하 주사에 의해 450명에게 투여하였다.

3×40 IU/kg/주의 초기 투여량을 사용하여 정맥 또는 피하 투여한 파일롯 시험에서, 헤모글로빈 및 HCT가 모두 빠르게 상승하였으며, 그 결과 환자의 대다수에서 치료 2주일 후 정도의 조기에 투여량이 감소되도록 한다. 따라서, 대부분의 시험에서, 3×30 IU/kg/주의 정맥 또는 피하 초기 투여량이 사용되었다. 포함된 환자는 9.0 g/dL 이하의 헤모글로빈, 27％ 이하의 HCT 및 rHu EPO의 효능/안정성 시험을 위한 모든 표준 포함/제외 기준을 갖는다.

시험의 주요 목적은 10.0 내지 12.0 g/dL로 헤모글로빈을 증가시키고 유지시키는 것이거나, 또는 시험의 첫번째 12주에 걸쳐 적어도 헤모글로빈 2.0 g/dL 이상, HCT 6％ 이상의 증가를 유발하는 것이었다. 투여를 2개의 기간으로 나누었다: 적정 기간 (목표를 달성하기 위해 필요함) 및 지속 기간 (가능한 한 변동이 적은 목표 수치 내에서 헤모글로빈 및 HCT를 유지하기 위해 필요함). 헤모글로빈 반응 및 내용력에 따라서 매 2주마다 투여량 조절을 행하였다 (1회 투여량을 5 내지 20 IU/kg씩 올리거나 낮춤). 150 ㎍/L 초과의 페리틴 및 20％ 초과의 트랜스페린 포화를 유지하도록, 철 상태에 따라 철을 경구 또는 정맥내로 보충하였다. 이 연구에서, EPO 항체의 존재에 대해 환자를 검사하였으며, 1000명의 환자중 단지 2명 만이 항체의 존재를 나타내는 것이 주목된다. 즉, 에포에틴 오페가에 의한 항체 형성 발생율은 0.2％ 미만인 것으로 보인다.

도 12 및 13은 시험 결과로서 헤모글로빈 변화를 예증한다. HCT에서의 변화에 이어서 시험 동안에 동일한 패턴, 다시말해서 동일한 동력학 및 (상대적) 증가가 뒤따른다. 헤모글로빈의 빠른 증가가 양쪽 처리 군에서 발견되었으나, 피하 군에서 반응이 일반적으로 더 양호하였다. 에포에틴 알파 및 베타로의 치료로부터의 공지된 반응과는 대조적으로, 에포에틴 오메가 반응에서 잠복기가 존재하지 않았다. 피하 군에서 치료 첫째 주 후에, 그리고 정맥 군에서 치료 둘째 주 후에 헤모글로빈의 증가가 현저하였다. 평균 헤모글로빈 수치가 양쪽 군에서의 시험 동안에 연속적으로 증가하였다. 증가는 피하 군에서 더욱 컸다 (기울기 및 도달하는 최대 평균 값의 측면에서). 상세히, 시험의 첫번째 4주 동안에, 정맥 군에서의 평균 헤모글로빈이 평균적으로 2주에 걸쳐 0.4 g/dL씩 증가한 반면 (R=0.98), 피하 군에서의 경사는 2주에 걸쳐 0.8 g/dL 증가를 나타내었다 (R=0.98). 평균 헤모글로빈의 이후 증가는 투여량 감소로 인해 느려졌다. 첫번째 11주 동안, 정맥군에서의 평균 헤모글로빈은 평균적으로 각각의 2-주 기간에 걸쳐 0.3 g/dL씩 증가한 반면(R=0.97), 피하 군에서 평균 헤모글로빈 증가의 기울기는 0.4 g/dL/2주 증가를 나타내었다. 도 13에 나타낸 것과 같이, 정맥 대 피하의 작은 차이는, 피하군에서의 투여량 감소에 기인하였다.

"적정" 투여량은 일반적으로 양쪽 군에서 낮았다. 그러나, 이들은 정맥 군에서보다 피하 군에서 지속적으로 낮았다. 정맥 군에서의 최대 1주 "적정" 투여량은 106±15 IU/kg (26주)이고, 전체 평균 1주 "적정" 투여량은 96±4 IU/kg이었다. 피하 군에서, 최대 평균 1주 "적정" 투여량은 95±2 IU/kg이었다. 피하 군에서 전체 평균 1주 "적정" 투여량은 78±3 IU/kg이었다.

투여량 조절의 측면에서, 시험 동안에 투여량 변화 경향은 치료 반응을 반영하였다. 정맥 군에서, 평균 1주 "적정" 투여량이 시험 첫번째 7 내지 10주 동안 연속적으로 저하하였으며, 이는 헤모글로빈에서의 빠르고 상당한 증가를 나타낸다 (투여량 감소를 필요로 함). 그러나, 10째주 시작으로부터, 정맥 군에서의 "적정" 투여량은 서서히 증가하였다. 이러한 경향은, 일부 환자들은 불량한 반응자이었고, 목표를 달성하기 위해 더 많은 시간과 더 많은 에포에틴 오메가를 필요로 함을 나타낸다. 26주에서 "적정" 섭생법에 있는 환자의 비율은 약 10％였다. 반대로, 피하 군에서 평균 1주 "적정" 투여량은 전체 시험 동안에 연속적으로 감소하였으며 (7주 내지 14주 사이에서 일부 진동과 함께), 이는 이 군에서의 양호한 반응을 나타낸다. 피하 군에서 26주에서 "적정" 섭생법에 있는 환자의 비율은 5％ 미만이었다.

1주 투여량의 변화(도 13)는, 일부 환자들이 정맥 군에서 2주 째에 그리고 피하 군에서 3주 째에 목표 헤모글로빈에 도달하고 따라서 유지 투여가 시작된다는 것을 나타낸다 (아마도 피하 군에서의 다소 낮은 기준선 헤모글로빈에 기인하여). 일반적으로, 시험동안의 주어진 시간에서, 정맥 처리된 환자에 비해 더 많은 비율의 피하 처리 환자가 "유지" 투여 상태에 있었다.

"유지" 투여량은 양쪽 군에서 적정 투여량보다 낮았다. 정맥 군에서 평균 1주 "유지" 투여량은 40 IU/kg 미만으로부터 약 70 IU/kg으로 변하였으며, 전체 평균 "유지" 투여량은 70±4 IU/kg/주였다. 피하 군에서, 평균 "유지" 1주 투여량은 30IU/kg 내지 50 IU/kg이었다. 전체 평균 "유지" 투여량은 49±3 IU/kg/주 (도 13)였다. 따라서, 일반적으로, 에포에틴 오메가의 유지 투여량은 전형적으로 1주당 kg당 약 30 내지 약 70 IU의 범위, 평균적으로 1주당 kg 당 약 45 내지 약 70 IU의 범위였다. 반대로, 에포에틴 알파의 전형적인 유지 투여량은 1주당 kg당 약 150 내지 약 600 IU이고, 보고된 평균 USA 투여량은 1주당 kg당 약 200 내지 약 225IU였다. 즉, 에포에틴 오메가의 "평균" 투여량은, 에포에틴 알파의 1주당 kg당 225IU의 "평균" 유지 투여량에 비하여, 1주당 kg당 약 55IU인 것으로 언급될 수 있다. 따라서, 에포에틴 오메가는 신장 투석 환자에서 동일한 헤모글로빈/적혈구용적 유지를 달성하는데 있어서 에포에틴 알파에 비해 약 400％ 더 유효하다. 이러한 매우 높은 효능은 일반적인 의약에서보다 매우 뜻밖의 결과이며, 의약 부류의 효능에 있어서 10 내지 25％의 차이는 충분히 상이하고 새로운 화합물을 "상이"하고 "뛰어나게" 만드는 것으로 간주된다.

3개의 다른 추가의 개방 시험은, 빈혈 HD 환자에서 피하 에포에틴 오메가의 효능을 입증하였다. 첫번째는 11주에 걸쳐 3.5 g/dL 이하의 헤모글로빈 및 27％ 이하의 HCT를 가진 27명의 성인을 포함하는 슬로베니아 시험이었다. 두번째는 8.5 g/dL 미만의 헤모글로빈 및 27％ 미만의 HCT를 가진 22명의 성인을 포함하는 마케도니아 시험이었다. 양쪽 시험을 16주에 걸쳐 평가하였다. 다른 포함/배제 기준이 rHu-EPO 시험을 위한 표준이었다. 혈청 페리틴 및 트랜스페린 포화에 따라 철을 정맥내 보충하였다. 양쪽 시험에서, 초기 투여량은 피하 3×30 IU/kg/주였다. 헤모글로빈 반응에 따라 2주 간격으로 투여량을 서서히 (1회 투여시 5 내지 20 IU/kg씩 위 또는 아래) 조절하였다. 목표는 헤모글로빈 10.0 내지 12.0 g/dL 및 HCT 30 내지 35％를 달성하고 유지하는 것이었다. 주요 결과를 도 14 및 도 15에 요약한다. 헤모글로빈에서의 변화만을 나타내었으나, HCT에서의 변화도 동일한 패턴을 따른다.

도 14는 평균 헤모글로빈 수치가 11주에 걸쳐 연속적으로 증가된다는 것을 예증하는 슬로베니아 시험으로부터의 결과를 나타낸다. 기울기 (R=0.98)는, 0.52 g/dL 평균 헤모글로빈이 각각 2주의 기간에 걸쳐 증가함을 나타내었다. 이 기간동안에, 평균 투여량은 상당히 변하지 않았다. 첫번째 3명의 환자들 (11.1％)은 3주의 마지막에 목표에 도달하였다. 6주의 마지막에, 54％의 환자가 목표에 도달하였다. 10주 후에, 3명의 환자들이 여전히 목표 아래에 존재하였다. 이들중 2명이 기준선에 대해 2.0 g/dL 이상의 헤모글로빈 증가를 달성하였으며, 단지 한명만이 "불량한 반응자"였다 (이 환자는 이전의 에포에틴 알파 치료에도 반응하지 않았다). 에포에틴 알파에 대한 4명의 다른 "불량한 반응자"는 에포에틴 오메가에 매우 잘 반응하였다 (군의 나머지와 상이하지 않았다).

도 15는 평균 헤모글로빈이 시험의 첫번째 10주에 걸쳐 빠르게 직선형으로 상승한다는 것을 예증하는 마케도니아 시험으로부터의 결과를 나타낸다 (R= 0.98). 기울기는 시간에 따라 1.05g/dL/2주 증가를 나타낸다. 투여량은 처음 8주동안 매우 유사하였으며 그 다음에 저하되었다. 처음 3명의 환자 (13.6％)는 3주의 마지막에 목표 헤모글로빈에 도달하였다. 환자의 반은 7주의 마지막에 목표 헤모글로빈 범위 "내에" 있었으며, 단지 5명 (22.7％)의 환자만이 치료 8주 후에도 목표 미만이었다. 단지 1명의 환자만이 10주 후에도 목표 미만이었다. 목표에 도달하는데 8주 이상을 필요로 하는 5명의 환자 모두 연속적으로 20％ 미만의 TSI를 가졌다. 마지막 환자만이 TSI가 20％를 초과하여 상승한 후에만 목표에 도달하였다 (15주의 마지막에).

세번째는, 에포에틴 오메가로 치료한 24주에 걸쳐 29명의 환자들을 포함하는 폴란드 개방 시험이었다. 도 15b는 잠복기 없이 평균 헤모글로빈이 빠르게 상승하는 것을 나타내는 시험 결과를 예증한다 (위 패널). 이러한 상승은 처음 7주 동안 (중간 패널) 빠르고 직선형이었으며, 치료 기간에 걸쳐 에포에틴 오메가의 요구되는 평균 1주 투여량이 동시에 감소하였다 (아래 패널). 초기 적정 투여량은 3× 25 IU/kg/주였으며, 투여량은 전체 1주 양으로서 표현된다. 이러한 시험에서, 사용되는 최대 평균 투여량은 약 6900 IU/주였으며, 이는 약 100 IU/kg/주 또는 3×33 IU/kg/주의 투여량에 상응한다.

에포에틴 오메가와 에포에틴 알파를 비교하는, 2번의 16주 병행 치료 기간(및 이들 사이의 8주 "워시-아웃")을 가진 단일맹, 무작위, 교차 시험인 또 다른 시험을 수행하였다. 시험은 8.5g/dL 미만의 헤모글로빈 및 27％ 미만의 HCT를 가진 성인 HD 환자 (연령 18-80세)을 포함하였다. 기타 배제/포함 기준은 rHu-EPO 임상 시험을 위한 표준이었다. 환자에게 16주 동안 에포에틴 오메가 또는 에포에틴 알파 (각각의 군에서 30명 환자)를 투여하였다(단계 1). "워시-아웃" 후에, 추가의 16-주 치료 기간 (단계 2) 동안 에포에틴 오메가 환자를 에포에틴 알파로 전환시키고, 그 역으로 에포에틴 알파 환자를 에포에틴 오메가로 전환시켰다. 양쪽 시험 단계를 완성하였으나, 여기에서는 단지 첫번째 단계만을 언급한다. 어느 약물에 대해서도 초기 투여량을 2×50 IU/kg/주 피하로 설정하였다. 첫번째 치료 4주 동안에 투여량을 고정시켰다. 그 후에, 헤모글로빈 반응 및 내용력에 따라서 투여량을 조절하였다 (1회 투여당 25 IU/kg씩 올리거나 내림). TSI>30％ 및 혈청 페리틴>500ng/L를 유지하기 위하여, 철을 정맥내 보충하였다. 10.0 내지 12.0 g/dL 범위내에서 목적에 도달하였으며 헤모글로빈 수준을 유지하였다.

도 16 및 17은 시간에 걸친 투여량 대 헤모글로빈 반응에서 에포에틴 알파에 비해 에포에틴 오메가의 비교 장점을 예증한다. 양쪽 약물은 헤모글로빈 증가를 유도하지만, 이들 사이의 차이는 나타낸 것과 같이 명백하였다. 도 16은 헤모글로빈 수준이 에포에틴 오메가 환자에서 연속적으로 높아진다(기준선 제외)는 것을 나타낸다. 헤모글로빈의 변화는 더욱 빠르고 현저하다. 첫번째 주 동안에 평균 헤모글로빈이 증가하지만, 이 기간동안 에포에틴 알파의 효과는 없었다. 처음 4주 (2×50 IU/kg/주로 고정됨) 동안, 에포에틴 오메가 환자에서의 평균 헤모글로빈은 0.47 g/dL/주 (평균)씩 증가하였으며, 에포에틴 알파 환자에서는 0.2 g/dL/주씩 증가하였다. 그 후에, 에포에틴 오메가 환자에서의 평균 헤모글로빈은 계속해서 빠르게 증가하였다 (평균 투여량은 직선형으로 저하되긴 하지만 처음 11주 동안 평균적으로 약간 증가한다. 0.32 g/dL). 에포에틴 알파 환자에서도 헤모글로빈이 증가하지만 그 속도가 느리다 (처음 11주 동안 평균 헤모글로빈의 평균적인 약간의 증가, 0.25 g/dL). 그러나, 이 기간 - 5주 내지 12주에서 에포에틴 알파 투여량이 상당히 높았으며, 에포에틴 오메가의 평균 1주 투여량에 비해 에포에틴 알파의 평균 1주 투여량이 1.2 내지 1.8 배 높았다.

상당히 높은 평균 헤모글로빈 수준이 에포에틴 오메가 군에서 도달하였으며, 상당히 빨리 목표 수준에 이르렀다 (7주의 마지막 대 에포에틴 알파 군에서의 12주). 평균 헤모글로빈은 시험 동안에 에포에틴 오메가 환자에서의 낮은 목표 한계치 너머로 성공적으로 유지되었다. 13주 시작으로부터 평균 1주 투여량이 다시 초기 값으로 상승하였으며, 이는 나머지 군의 환자만큼 현저하게 치료에 반응하지 못한 몇몇 환자에서의 증가를 반영하는 것이다. 그러나, 에포에틴 오메가 군에서의 최대 평균 1주 투여량은 에포에틴 알파 군에서의 최소 평균 1주 투여량을 넘지 않았다. 사용되는 에포에틴 오메가의 전체 누적 투여량은 에포에틴 알파에 비해 약 1/3 낮았으며, 다시말해서 에포에틴 알파로 2명의 환자를 치료하는데 필요한 IU의 총량이 에포에틴 오메가로 3명의 환자를 치료하는데 필요한 IU의 양과 동일하였다.

2개의 약물 사이에서 투여량-효과 관계에서의 차이는, 헤모글로빈의 증가 대 기준선에 의해 예증될 때, 특히 도 17에 나타낸 헤모글로빈 증가/1주 투여량의 비율로서 예증될 때 더욱 현저하다. 4주의 마지막 (고정된 투여 간격)에서, 이 비율은 에포에틴 알파 환자에서에 비해 에포에틴 오메가에서 4배 더 높았으며, 연속적으로 상당히 높아졌다 (대략 1.5 내지 3.5 배). 비율/시간 곡선 아래의 면적은 에포에틴 알파 군에서에 비해 에포에틴 오메가 군에서 2.3 배 더 컸다.

이러한 시험 단계는 에포에틴 알파에 비해 에포에틴 오메가의 더욱 높은 투여량 및 효과 장점을 증명하였다. 에포에틴 오메가의 동일한 장점이 시험의 전환 단계에서, 다시말해서 에포에틴 알파로 미리 치료된 환자를 에포에틴 오메가로 전환하는 경우 및 그 역의 경우에서 관찰되었다.

미숙아 빈혈

미숙아 빈혈에서 에포에틴 오메가의 효능 및 안전성을 하나의 무작위, 개방-표지, 조절 시험에서 조사하였다. 주요 목적은, 에포에틴 오메가의 투여가 적혈구 수혈의 필요를 감소시키는지의 여부를 결정하는데 있다. 출생후 31 주 미만의 연령 및 1500g 미만의 출생시 체중을 가진 유아를 시험에 포함시키는 것이 알맞다. 주요 선천성 기형, 두개내 출혈, 용혈, 출혈성 다혈구증 (정맥 Hct≥ 0.6) 및 동맥 고혈압을 가진 유아는 제외되었다. 50명의 미숙한 신생아를 에포에틴 오메가를 수여받거나 그렇지 않도록 무작위로 배정하였다. 재발성 감염으로 인해 각각의 군에서 2명의 낙오자가 존재하였다.

출생시 체중이 1000g을 초과한다면, 1주 이상의 출생후 연령에서 치료를 시작하였으며, 그렇지 않다면 30주 임신 연령에서 치료를 시작하여 4주간, 다시말해서 34주의 임신 연령동안 지속하였다. 치료는, 초기에 3.0 mg/kg/일의 제2철을 식품으로 섭취하는 것과 함께 에포에틴 오메가를 3×100 IU/kg/주로 피하 투여하고, 이어서 혈청 철 및 페리틴 (철 독성을 피하기 위하여)에 따라 변형시키고, 비타민 E를 0.5 mg/일로 경구 투여하고, 460 내지 505 kJ/kg/일의 열량을 섭취하였다. 필요하다면 적혈구 수혈을 제공하였다 (Hct<35％ 또는 30％ 또는 20％, 호흡기 지지 및 빈혈의 임상 징후의 수준에 의존됨). 에포에틴 오메가를 제외하고, 대조군을 동일하게 처리하였다. 환자들을 치료 후 4주 동안 가까이서 관찰한 다음, 1년의 보정된 연령 이하동안 관찰하였다. 이후 더 장 기간 동안 환자들을 정신운동성, 신경계 및 신체 발육에 대해 평가하였다.

도 24는 연구 결과를 예증한다. 모든 치료된 환자들이 양호하게 반응하였으며, 투여량 증분을 투여할 필요가 없다. 철, 열량 및 비타민 E 섭취에 대해서는 군들 사이에서 차이가 없었다. 전처리 단계에서, 유아들을 동일하게 수혈하였다. 그러나, 에포에틴 오메가 군에서의 단지 1명의 유아 (4.3％)만이 치료 단계 동안 PRC 수혈(1 단위)를 필요로 한 반면, 대조군에서는 8명의 유아 (34.8％)가 필요로 하였다 (도 24a). 에포에틴 오메가-치료된 환자중 아무도 1개월 후에 수혈을 필요로 하지 않은 반면, 대조군에서는 5명의 유아 (21.7％)가 수혈을 필요로 하였다. 전반적으로, 8주 동안에, 에포에틴 오메가 군에서 단지 1명의 유아가 1 PRC 단위를 수여받은데 대하여 대조군에서는 13명의 유아가 수여받았다 (56.5％) (도 III-12). 에포에틴 오메가-치료된 군에서 망상적혈구 수준이 연속적으로 상당히 높았다 (도 24b). 망상적혈구/시간 곡선 아래의 면적은 대조군 환자에 대해 에포에틴 오메가-처리된 군에서 1.45배 높았으며, 기준선 (처리 시작) 망상적혈구 수를 뺀다면 8.3배 높았다. 또한, 에포에틴 오메가 환자에서보다 대조군에서 헤모글로비난드 Hct에서의 저하가 더욱 현저했다. 에포에틴 오메가 군에서의 평균 헤모글로비난드 Hct 값은 상당히 높았으며, 대조군에서보다 처리 단계에서 바람직한 낮은 수준 너머까지 일정하게 유지되었다 (도 24c). 혈청 에리트로포이에틴 수준은 처리 기간의 말기에서 대조군 환자에서보다 에포에틴 오메가 처리된 환자에서 상당히 높았다. 양쪽 군에서 혈청 페리틴이 저하되었으나, 에포에틴 오메가-처리된 유아에서 저하가 더욱 현저하였으며, 이는 아마도 상당히 자극된 적혈구조혈의 결과일 것이다.

적혈구조혈에 대한 에포에틴 오메가의 영향을 제외하고는, 2개의 처리 군에서 유아들 사이에 다른 임상적 또는 실험적 시험 차이는 존재하지 않았다. 1년 교정 연령까지 신체, 신경 및 정신운동 발육에 관해서는 아무런 차이가 관찰되지 않았다. 미숙아 빈혈은 일시적, 철 및/또는 비타민 내성, 다요인성이지만, (낮은) 내인성 에리트로포이에틴에 대한 낮은 반응성 및 절대적 또는 상대적 에리트로포이에틴 결핍에 기인하여 주로 증식저하성 빈혈이다.

수천명의 조기 유아와 연관된 시험에 비해서, 에포에틴 알파 및 에포에틴 베타는 미숙아 빈혈을 효율적으로 보정하지만, 이들은 에포에틴 오메가에 비해 실질적으로 더 높은 투여량을 필요로 한다. 유효 투여량의 측면에서, 표 3은 에포에틴 알파 또는 베타를 사용하여 이러한 징후에서 적용되는 투여량의 범위를 나타낸다. 에포에틴 오메가에서 사용되는 투여량은 에포에틴 알파 또는 에포에틴 베타의 투여량에 비해 낮으며, 표 3에 기재된 바와 같이 위약에 비해 더욱 효과적인 것으로 보고되어 있다. 도 24는 에포에틴 오메가에 비해 효과적이 되는데 필요한 에포에틴 알파의 높고 낮은 투여량을 예증한다. 4주에 걸친(관찰 8주) 에포에틴 오메가의 300 IU/kg/주의 투여량이 수혈 필요성을 거의 완전히 없앴다. (단지 1명의 유아만이 1단위를 수여받음). 망상적혈구, 헤모글로빈 및 Hct 측정에 의해 나타낸 바와 같이, 에포에틴 오메가는 적혈구조혈을 확실히 자극하였다. 데이타는 에포에틴 오메가가 미숙아 빈혈을 치료하는데 있어서 다른 에포에틴보다 더 효율적임을 강력히 시사한다.

미숙아 빈혈에서 효과적인 에포에틴 알파 및 베타 (피하) 투여량
참고문헌	위약 또는 대조군보다 더 양호한 것으로 보고된 투여량
Pediatrics 1995; 95:1	5×100 IU/kg/주 알파
J Pediatrics 1992; 120:586	5×100 IU/kg/주 알파
Pediatrics 1994; 93:918	3×200 IU/kg/주 알파
Pediatrics Res 1993; 34:675	3×150 IU/kg/주 알파
J Pediatrics 1991; 119:781	200 IU/kg 매일/20일 알파
Ped Hematol ＆ Oncol 1998; 15:415	3×300 IU/kg/주 알파
J Pediatrics 1997; 131:661	200 IU/kg/일 14일간 알파
NEJM 1994; 330:1173	3×250 IU/kg/주 베타
Pediatrics 1993; 92:512	3×200 ∼ 3×300 IU/kg/주 베타
J Pediatrics 1998; 132:866	3×250 IU/kg/주 ∼3×500 IU/kg/주 베타
J Perinatal ＆ Neonat Nursing 1997; 11:57	3×200 또는 5×200 IU/kg/주 (추천)

임상 시험 데이타의 요약

상기 언급된 비교 임상 시험 데이타는, 에포에틴 알파에 비해 피하 에포에틴 오메가의 몇가지 장점이 있음을 나타낸다. 일반적으로, 에포에틴 오메가는 빈혈을 교정하는데 더 효과적이다 (더 강력하다). 더욱 구체적으로, 에포에틴 오메가를 사용하면 헤모글로빈에서의 증가가 현저히 더 빠르고, 치료 첫번째 주 동안에 시작된다. 다시말해서 치료의 출발 및 반응 개시 사이에 "시간 지체"가 존재하지 않는다. 목표 헤모글로빈 값에 이르르는데 필요한 시간이 더 짧다. 또한, 치료 반응 및 내용력에 따라 약물을 투여한다면, 에포에틴 알파에 비해 에포에틴 오메가에서 더 높은 최대 수준의 헤모글로빈이 달성된다. 또한, 에포에틴 알파 또는 베타에 비해 에포에틴 오메가의 훨씬 낮은 단위 투여량으로도, 헤모글로빈, 동력학 및 헤모글로빈 증가의 절대량에 대한 더욱 현저한 효과가 달성된다. 특히, 빈혈의 교정 측면에서, 양호한 결과를 달성하기 위해 환자는 약 1/3 미만 (IU/kg)을 필요로 하였다. 또한, 에포에틴 오메가는 에포에틴 알파 또는 베타에 비하여 혈압 및 고혈압에 대해 낮은 효과를 갖는다.

즉, 에포에틴 오메가는 다른 에포에틴들과는 약리학적 특징에서 상당히 다르다. 또한, 에포에틴과 같은 약제의 장점은 부여되는 긍정적인 작용의 종류 (즉, RBC, 적혈구용적, 헤모글로빈 또는 철 섭취의 증가)를 특징으로 할 뿐만 아니라, 환자의 신체에 가해지는 생체하중을 낮추고/낮추거나 이에 상응하여 환자의 수명에 해를 입힐 수 있거나 그렇지 않으면 약제를 사용할 수 없게 만드는 부작용을 없애거나 낮추는 고유의 효능을 특징으로 한다. 이것은 고혈압의 경우에 특히 명백하며, 심근경색 또는 발작과 같은 심각한 발생의 위험에 악영향을 미친다.

본 발명에 의해, 에포에틴 오메가를 사용함으로써 에포에틴 알파 또는 베타로의 치료에 의해 부작용을 받거나 비-반응성인 피험자를 효과적으로 치료할 수 있다.

하기 실시예는 에포에틴 오메가를 사용하여 환자에서의 증상을 치료하는 방법, 효과 및 장점의 측면을 더욱 예증하기 위해 제공된다.

실시예 1

질병과 연관된 빈혈의 치료에 있어서 에포에틴 오메가의 투여 절차

하기 프로토콜은, 부작용을 실질적으로 일으키거나 악화시키지 않으면서, 질병과 연관된 빈혈 증상을 치료하는데 효과적인 에포에틴 오메가의 치료량을 투여하기 위한 전형적인 적정 및 유지 절차를 나타낸다.

에포에틴 오메가는 피하 또는 정맥 주사를 위해 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 2000 또는 4000 IU/ml의 투여량으로 제형된다. 1ml 부피중의 일례의 담체 또는 희석제는 염화나트륨 (NaCl) 8.18mg, 일염기성 인산나트륨 (NaH₂PO₄ × H₂O) 1.56mg, pH7.2까지의 수산화나트륨(NaOH) 및 인간 혈청 알부민 1.0mg을 포함할 수 있다.

초기 적정 투여량 50 내지 100 IU/kg/주 (예, 2×30 IU/kg/주)로 시작하여, 헤모글로빈 반응 및 내용력에 따라 2주 간격으로 서서히 조절한다. 예를들어, 2주 기간에 걸쳐 헤모글로빈이 증가하지 않거나 약간 저하되면 투여량 증가가 요구된다 (단일 투여, 약 20 내지 약 25 IU/kg의 최대치까지 증가). 약간의 증가 (<0.5g/dL/2주 기간)도 또한 투여량 증가를 필요로 한다 (그러나, 소량). 중간 정도의 증가 (0.5 내지 1.5 g/dL/2주)는 투여량 조절을 필요로 하지 않지만, 예외적인 헤모글로빈 증가 (>1.5 g/dL/2주)는 투여량 저하를 필요로 할 수도 있다 (약 20 내지 25 IU/kg의 최대치로 감소된 단일 투여).

지속 투여 절차는 마지막 적정 투여보다 약 1/4 내지 1/3 낮은 투여량으로 시작된다. 투여량은 장기간의 지속적인 헤모글로빈 수준 후에 또는 목표 상한치까지의 분명한 경향이 관찰된다면 (2주 기간에 걸쳐 >0.5 g/dL 증가) 추가로 저하될 수도 있다 (최대 20 IU/kg씩 저하되는 단일 투여량). 헤모글로빈이 목표 하한치 (이전의 수준) 미만으로 저하된다면 투여량이 증가되어야 하거나, 또는 바람직한 범위내에서 분명한 저하 경향이 관찰된다면 (2주 기간에 걸쳐 헤모글로빈 저하 >0.5 g/dL) 위로 최대 20IU/kg/주씩 증가하는 단일 투여가 사용되어야 한다.

헤모글로빈 증가가 너무 빠르거나 (2주 기간 내에 4.0 g/dL 이상) 또는 목표 상한치를 벗어난다면 에포에틴 오메가로의 치료가 일시적으로 중단되어야 한다. 그 후, 에포에틴 오메가는 50％ 낮은 투여량으로 계속되어야 한다.

다른 에리트로포이에틴으로의 치료 후에 에포에틴 오메가로 전환될 때, 에포에틴 오메가의 더욱 강력한 효과가 고려되어야 한다. 에포에틴 알파 또는 베타로의 치료 후에 즉시 에포에틴 오메가로의 치료를 시작한다면, 그에 따라 투여량을 아래쪽으로 조절해야 한다. 예를들어, 에포에틴 알파를 3×150 IU/kg/주의 적정 투여량으로 투여한 후에 지속기간동안 에포에틴 오메가를 도입하고자 한다면, 주 2회 피하 주사로 나누어 최대 60 내지 100IU/kg/주의 투여량으로 에포에틴 오메가를 시작해야 한다. 이러한 측면에서, 지시사항을 함유하는 키트가 에포에틴 오메가를 함유하는 제형에 포함될 수도 있다. 예를들어, 지시사항은 주어진 조건하에서 에포에틴 알파 대 에포에틴 오메가의 투여량을 비교하는 참조 표를 포함할 수도 있다.

실시예 2

고혈압, 심장 이상 및 암과 연관된 빈혈의 치료

128 파운드의 71세 남자는 울혈성 심부전, 관상동맥 질환 및 전신 아테롬성동맥경화증을 나타내었다. 또한, 환자는 폐의 선암을 앓고 있으며, 결장이 철 결핍 빈혈을 나타내고 다른 증상 중에서도 만성 피로를 앓고 있었다. 피험 환자는 진성 당뇨병 및 심근 경색의 병력을 갖고 있다. 폐암 및 결장암의 1차 치료는 절제를 포함하였다. 환자는 고혈압이고, 이러한 혈압을 조절하기 위해 라식(LASIX) 및 리시노프릴(LISINOPRIL)로 치료중이었다. 섭취 시에, 환자는 12.9의 헤모글로빈 수, 39.6％의 HCT 수 및 213K의 혈소판 수를 가졌다.

암의 치료법 과정 동안에, 약 3×2000 IU/주의 투여량으로 환자에게 에포에틴 오메가를 투여하였으며, 이는 투여당 33 IU/kg에서 약 100 IU/kg/주에 상응하는 양이다. 혈압에서의 현저한 증가, 혈전증 효과 및 심장 기능의 악화는 존재하지 않았다. 이러한 환자의 반응은, 에포에틴 알파로의 치료에 역-징후를 나타내는 암과 연관된 이상, 즉 고혈압, 만성 심부전 및 관상동맥 질환을 가진 환자에 대해서 도, 에포에틴 오메가의 사용이 기존의 고혈압을 악화시키거나 혈전증 에피소드를 일으키지 않았다는 것을 나타낸다.

실시예 3

암과 연관된 빈혈 이상을 가진 환자의 치료

1. 유방암 및 골암에 의한 피로

만성 피로를 호소하는 환자는 125 파운드, 85세 여성이고, 뼈 및 오른쪽 흉막 공간으로의 전이성 유방암의 장기간 병력을 가지고 있으며, 화학요법 약물 아레디아(AREDIA) 및 아리메덱스(ARIMEDEX)로의 치료에 의해 암을 조절하고 있었다. 옥시콘틴(OXYCONTIN)으로의 추가의 치료는 피로 및 몽유병을 일으킨다. 또한, 환자는 마타스트론(MATASTRON) (스트론튬-89) 주사의 형태로 전신의 낮은 수준 방사선 요법을 받았다. 이러한 치료에 앞서, 환자는 화학요법 약제 사이톡산(CYTOXAN), 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 및 메가스(MEGACE)와 함께 외부 방사선에 의해 유방 암종의 1차 치료를 받았다. 환자는 숨참, 통증, 약화 및 상기 치료에 의해 악화된 피로를 앓고 있었다. 또한, 환자는 화학요법에 의해 유발되고/되거나 질병의 기초로 부터 기인한 빈혈 및 호흡곤란 증상을 가졌다.

혈액학 결과는 다른 것들 중에서도 RBC 3.68, 헤모글로빈 10.6, HCT 31.9％ 및 279K/ul에서의 혈소판을 나타낸다. 환자는 약 1992년에 에포에틴 오메가 요법을 시작하였다. 환자는, 암의 전파를 조절하고 흉막 공간으로부터의 유체를 제거하기 위한 다른 치료법 이외에도 추가로, 1주 2 내지 3회 4000IU의 에포에틴 오메가 (80IU/kg)을 투여받았다. 수 개월 후에, 환자는 5.3 M/ul의 정상 RBC (여성을 위한 정상치는 4.04-5.48이다), 14.1 g/dl의 헤모글로빈 (여성을 위한 정상치는 12.2-16.2이다), HCT 46.37％ (여성을 위한 정상치는 37.7 내지 47.9이다) 및 228K/ul의 혈소판 수 (정상치는 142-424이다)를 얻었다. 치료법 개시후 2주일 내에, 환자는 눈에 띄게 더 신중하였고 더 이상 만성 피로를 호소하지 않았으며 호흡곤란이 완화되었다. 또한, 환자는 에포에틴 오메가로의 치료 개시후에 통증이 경감되었다고 일상적으로 말하였다. 환자는 에포에틴 오메가 치료 개시후 약 7년후에 암으로 인해 사망할 때 까지 에포에틴 오메가의 1 내지 3회 바이알의 투여로 에포에틴 오메가를 지속 투여받았다.

2. 유방암에 의한 빈혈

164파운드의 40세 여성은 이전에 심각한 병력을 갖지 않았으며, 오른쪽 유방의 염증성 암종을 나타내었다. 1차 치료는 이동식 카테터를 통해 투여되는 화학요법 메토트렉세이트, 빈크리스틴(VINCRISTINE), 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 및 5-FU IV를 포함하였으며, 화학요법의 최대 및 동시 투여를 포함하여 매우 공격적인 화학요법 프로그램이었다. 치료 개시후 10일에, 환자는 11.4의 낮은 헤모글로빈, 33.7의 낮은 HCT, 및 239K의 혈소판 수를 갖는다. 빈혈의 개시 후에, 환자는 1주당 150 IU/kg으로 치료를 시작하였다. 메토트렉세이트 이후에 추가의 5-FU에 이어서 레코브린(LECOVRIN) 및 사이토탁산(CYTOTAXAN)을 포함하는 마티 아벨로프(Marty Abeloff) 화학요법 섭생법을 사용하여 치료를 계속하였다. 백혈구 수를 증가시키기 위해 환자를 또한 콜로니 자극 인자 GM CSF로 치료하였으나, GM-CSF 및 화학요법 치료의 조합과 연관된 다른 부작용이 생겼다.

수 개월의 상기 치료 후에, 환자는 3.2의 RBC, 11.6의 헤모글로빈, 35.0의 적혈구용적 및 152K의 혈소판 수를 갖는다. 약 3개월의 치료 기간 동안, 환자는 고혈압을 앓지 않았고 오히려 약 110-115/70-75 mmHg의 안정한 혈압을 유지하였다. 3개월 치료 기간 동안, 환자는 36.5％에서부터 40％ 이상으로의 HCT 증가를 나타내고, 11.4, 12.1의 헤모글로빈 증가를 나타내었으며, 궁극적으로 연속적인 개월 후에 17 내지 19의 헤모글로빈 수준에 이르렀다. 연속 치료 후에, 에포에틴 오메가의 투여량은 매 3주마다 4,000IU정도로 감소되었으며, 환자는 4.62M/ul의 정상 RBC, 13.4g/dL의 헤모글로빈 및 41.4％의 HCT로 복귀되었다.

상기 언급된 환자가 부분적으로 공격적/동시적 화학요법으로 인해 악성 질병의 빈혈을 발생시킨 최초의 지원자이긴 하지만, 에포에틴 오메가로의 동시 치료는 예상되었던 빈혈이 발생되는 것을 막고, 사실상 17 내지 19의 정상 헤모글로빈 수준보다 높게 유지하였다. 환자는 또한 치료 기간에 걸쳐 HCT, RBC 및 헤모글로빈의 정상 수준을 일상적으로 나타내었다. 또한, 환자는 예상되었던 피로의 소실을 증명하였고, 일반적으로 치료를 받는 환자에게서 예상되는 것보다 더 양호한 안녕감을 나타내었다.

사실상, 환자는 식욕의 소실이 없었고 오히려 정상적인 식욕이 존재하였으며, 심각한 오심이 없고 처방된 일상적인 오심 약제를 감소시키는 것이 보고되었다. 환자는 또한 에포에틴 오메가의 주사와 관련된 신체 통증의 제거 또는 감소를 보고하였다. 이 환자는 초기 투여 후에 EPO 대신에 통증 약화 약제가 공급된 것으로 염려하였다고 출원인에게 알렸다 (사실상, 환자에게 제공된 것은 에포에틴 오메 가였다). 환자는 주사후 1시간 반 내에 통증이 신체에서 없어졌다고 보고하였다. 또한, 환자는 자가면역 질환인 루푸스, 관절염 및 섬유 근육통에 수반되는 만성 피로 증상을 앓고 있었으며, 환자는 에포에틴 오메가 주사에 의해 증상이 경감 또는 제거되었음을 보고하였다. 사실상, 공격적인 암의 개시에도 불구하고, 환자는 적극적인 화학요법 프로그램을 시작하고 유지하였던 이전의 수 년 내의 어느 시기에 느꼈던 것보다 에포에틴 오메가 치료를 시작한 후에 더 양호한 느낌이었고, 더 많은 활력, 더 양호한 감정 및 안녕감을 가졌다는 것을 보고하였다. 공격적인 화학요법 및 방사선 요법 시와는 반대로, 환자는 일상적으로 활력을 갖고 하이킹, 래프팅, 정원 작업하기를 원했으며, 음식 준비를 포함하여 가족을 위해 집을 충분히 돌보았다. 환자에게 투여되는 에포에틴 오메가의 투여량은 1주당 4,000 내지 8,000 IU이었고, 이는 화학요법와 연관된 빈혈의 가능한 치료를 위해 지시되는 에포에틴 알파의 투여량보다 훨씬 적다. 이 환자는 병원에서 1주에 6일, 1일당 4000IU의 6회 투여, 또는 1주당 4,000IU의 36회 투여로 에포에틴 알파를 투여받는 환자와 동일한 의사에게 동시에 치료를 받았다; 이러한 동행 환자에서는 10 내지 11의 헤모글로빈이 보고되었다. 환자는 화학 요법을 미뤄서는 안되는 16명의 환자 중에서 그녀의 프로그램에 있는 유일한 환자였다. 이 순간에, 환자는 의료 시험에 의해 나타나는 활성 암을 갖지 않았다.

3. 중피종 암과 연관된 빈혈

63세의 170 파운드 남성 환자가 중피종 늑막 라테리스 덱스트리 (lateris dextri)를 갖는 것으로 진단되었다. 환자는 동맥 고혈압, 건선 및 유형 II 진성 당뇨병의 병력을 갖고 있었다. 섭취 시에, 환자는 4.93의 정상 RBC, 41％의 정상 HCT, 14.2의 정상 헤모글로빈, 및 348K의 정상 혈소판 수, 및 150/85의 혈압을 갖고 있었다. 암을 위한 1차 치료는 시스플라티넘 화학요법을 포함하였다. 화학요법 치료의 결과로서, RBC가 4.46으로 감소되었고, 헤모글로빈이 11.0으로 감소되었고, HCT가 36％로 감소되었고, 혈소판이 296으로 감소되었다. 에포에틴 오메가를 2주의 기간에 걸쳐 1주당 2회 약 50IU/kg의 투여량으로 투여하였다. 에포에틴 오메가 치료의 지속을 위해 환자가 약 300 mg/일의 경구 철 투여량을 수여받았다.

동시에 일어나는 화학요법의 과정 동안에, 시스플라티넘 화학요법과 연관된 예상된 빈혈에도 불구하고, 환자의 헤모글로빈 수가 약 12-14 g/dl의 정상 범위로 유지되었다. 에포에틴 오메가의 투여량은 1주당 2회 2×25 IU/kg로 감소되었다. 그의 혈압은 약 150/90로 유지되었고, 짧은 기간 동안 140/80으로 감소되었다. 이후의 기간에서, 화학요법 투여량이 2배로 되었고, 이는 헤모글로빈 수를 11.8g/dl로 약간 저하시켰으며, 그 후 다시 에포에틴 오메가를 1주 2회 2×50 IU/kg의 투여량으로 증가시켰다. 도 21a는 화학요법 과정에 걸쳐 헤모글로빈 수의 수준을 나타내고, 도 21b는 시스플라티넘으로의 화학요법 치료에 비교한 에포에틴 오메가의 전달 계획을 나타낸다. 이러한 결과는, 낮은 빈도에서의 에포에틴 오메가의 낮은 투여량이, 부작용의 일부로서 적혈구 계통을 억제하는 것으로 공지된 시스플라티넘과 같은 가혹한 화학요법 치료에서 전형적으로 예상되는 빈혈을 막는데 효율적이라는 것을 나타낸다.

4. 화학요법에 의한 암의 빈혈/에포에틴 오메가의 단일 1주 투여량

인도에 사는 충실성 종양 암을 가진 3명의 환자는, 적어도 부분적으로 시스플라티넘 화학요법에 기인하여 약 6.5 내지 8 g/dL의 헤모글로빈 수로 감소되었다. 12,000 IU의 에포에틴 오메가의 1주 1회 투여량을 적용한 후에, 5 내지 6주의 기간에 걸쳐 각각의 환자의 헤모글로빈 수가 목표 헤모글로빈 수준인 약 12 이상 g/dl의 값으로 올라갔다. 즉, 에포에틴 오메가의 단일 1주 투여량은 종양의 빈혈, 특히 화학요법과 연관된 빈혈, 더욱 특별하게는 시스플라티넘 기초 화학요법과 연관된 빈혈을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다. 또한, 낮은 투여량 계획은 단순히 수혈 필요성을 "감소"시키기 보다는 장기간의 지속 기간에 걸쳐 효과적이었으며, 에포에틴 오메가로의 치료는 헤모글로빈 수를 정상 수준으로 올리고 화학요법의 전체 과정 동안 수준을 유지시키기에 충분했다.

실시예 4

간 기능이상/C형 간염을 가진 환자의 치료

환자는 15년동안 점차 악화되는 만성 C형 간염 감염의 병력을 가진 61세의 200 파운드 여성이었다. 이 환자는 산소 텐트에서 침대에 누워지내야 했고, 말기 단계 간 부전을 가졌으며, 오심, 현기증, 체액 잔류, 복부 통증, 설사 및 만성 피로를 호소하였다. 이 환자는 수 주일 동안 영양분을 섭취하거나 음식을 받아들일 수 없었다. 이 환자의 의약은 살사레이트(SALSALATE), 나돌롤(NADOLOL), 프레마린(PREMARIN), 알닥톤(ALDACTONE), 엔텍스(ENTEX) 및 프릴로섹(PRILOSEC)을 포함한다. 환자를 매4일마다 한번씩 2000 IU (약 22IU/kg)으로 에포에틴 오메가를 투여하여 치료하는 과정을 시작한다. 약 300 mg/일의 철을 경구 보충으로 공급하고, 라식(LASIX) 및/또는 프르마린(PRMARIN)으로 조절하였다. 환자는 거의 말기 상태였고, 침대에 누워지내야 하고, 산소를 제공받았고, 의사가 생존할 날이 7일 내지 21일 미만인 것으로 알렸으며, 간 손상/부전이 90％ 이상인 것으로 판단되었다. 이 환자는 만성 심부전을 앓았다.

에포에틴 오메가로의 치료 시작 후에, 2일 이내에 이 환자는 이전에 수일 동안 할 수 없었던 말을 다시 할 수 있었다. 치료 시작 3 내지 4일 내에, 이 환자는 산소를 더 이상 필요로 하지 않았다. 4 내지 7일 내에, 이 환자는 침대 밖으로 나왔고 더 정상적인 생활로 돌아갔다. 환자는 에포에틴 오메가의 주사 후 반시간 내에 만성이었던 강한 통증이 몸에서 없어졌음을 계속해서 보고하였다. 사실상, 통증의 부재는 약 2 내지 4일간 지속되었고, 에포에틴 오메가의 주사시에 다시 소멸되었다.

에포에틴 오메가로의 치료후 약 7개월의 기간 동안, 환자는 그녀의 상태에서 예상되었던 빈혈의 종류, 즉 만성 염증성 질환의 빈혈을 나타내지 않았다. 반대로, 환자는 4.11의 정상 RBC, 13.4의 정상 헤모글로빈 수, 38.2％의 정상 HCT 및 112의 낮은 혈소판 수를 나타내었다. 에포에틴 오메가 치료 동안, 환자에 의해 나타나는 기존의 고혈압이 비교적 일정한 수준으로 유지되었다. 치료후 처음 2주 내지 1개월 내에, 환자는 실질적인 활력 증가, 실질적으로 정상 활동으로의 복귀를 보고하였으며, 통증이 없다고 언급함으로써 신체 통증이 상당히 저하됨을 보고하였다. 에포에틴 오메가로의 초기 치료 후 7 내지 14일 이내에, 틀림없이 헤모글로빈의 상당한 증가 없이도, 환자가 추가의 산소 치료를 받지 않았고 더 이상 침대에 누워있지 않아도 되었다. 21 내지 30일 이내에, 환자는 정상적인 생활양식으로 되돌아갔고, 궁극적으로 200명의 결혼을 주최할 수 있었으며, 정상적인 기초 위에서 정원에서 작업하는 그녀의 취미를 다시 할 수 있었고, 모든 의도 및 목적을 위하여 그녀 연령의 환자를 위해 충분히 정상적이고 활동적인 생활을 재개할 수 있었다. 또한, 실험실 시험은, 환자가 그녀의 헤모글로빈 또는 RBC 수의 증가와 무관하게 간 기능을 향상시켰음을 입증하였다. 또한, 그녀는 미국 내에서 자동차로 친척들을 보러가고 방문하기 위한 여행을 할 수 있었고, 경주 팀에서 그녀의 남편을 위해 작업하는 정비원과 함께 자동차 경주 트랙에 갈 수 있었다.

연속적인 에포에틴 오메가 치료의 약 22개월 후에, 간의 기능을 더욱 악화시킴으로써 유발된 간 경화와 연관된 증상으로 환자가 병원에 입원하였다. 바이러스성의 간염과 같은 질병이 계속 환자에게 불리하게 작용하였다. 입원 시에, 환자는 혈소판 수치가 지속적으로 평가되기 때문에 여전히 혈소판 수에서의 필수적인 변화 없이 정상 RBC, 헤모글로빈 및 HCT 수준을 나타내었다. 환자는 병원에 머무르는 동안 에포에틴 오메가의 사용을 중단하였으며, 간 이상을 치료하기 위해 다른 요법이 투여되었다. 단 기간에 걸쳐, RBC 수가 2.99로 감소되었고 헤모글로빈이 10.3으로 감소되었으며 HCT가 29.9로 감소되고 혈소판 수가 109에서부터 93으로 감소되었다. 병원에 머무르는 동안 환자는 다시 피로 증가 및 약화를 호소하였으며, 질병의 과정이 말기에 이르렀다.

실시예 5

에포에틴 알파 및 베타와 연관되지만 에포에틴 오메가와는 연관되지 않는 혈관 통 증에 의해 부작용을 받는 환자의 치료

만성 신우신염으로부터 기인된 말기 신장 기능부전을 가진 55세 여성은, 약 7 g/dL의 헤모글로빈 수치를 가진 만성 빈혈을 앓고 있다. 이전에 환자는 성공적이지 못한 신장 이식을 받았었다. 그 후 환자를 4000IU의 에포에틴 베타의 표준 투여량으로 1주 3회 치료하였다. 환자의 헤모글로빈이 3개월의 치료 기간에 걸쳐 10 g/dL의 정상에 가까운 값으로 증가됨에도 불구하고, 환자는 각종 맥관염 징후 (팽윤, 얼굴 붉어짐, 가려움, 자발적 통증 및 하지, 상지 및 팔꿈치에서의 압력 통증)를 앓기 시작하였다. 에포에틴 베타로의 치료를 중단하였으며, 14일 후 증상이 개선되었다. 에포에틴 베타 치료를 재개할 때, 환자는 다시 실제로 동일한 증상을 호소하였으며 이는 에포에틴 베타의 사용 중단을 필요로 한다. 다시 에포에틴 베타를 사용 중지하면 이러한 증상이 경감되지만, 환자의 헤모글로빈이 정상 수준 미만으로 점차 낮아졌다.

에포에틴 베타의 사용 중지 후 대략 1개월에, 환자에게 에포에틴 알파를 3×400 IU/주의 동일한 투여량으로 투여하였다. 환자는 10％까지 헤모글로빈에서의 개선을 나타내었지만, 16일 이내에 동일한 고통스런 맥관염 증상을 경험하였으며, 이는 에포에틴 알파의 사용 중지를 필요로 하였다.

에포에틴 알파를 중단한 후 대략 2개월반에, 환자에게 3×4000IU/주의 에포에틴 오메가의 동일 투여량을 투여하였다. 4주일 내에, 환자의 헤모글로빈이 14.7％의 정상 수준으로 개선되었으며, 맥관염 통증의 어떠한 부작용도 경험하지 못했다. 비성공적이었던 두번째 신장 이식후에, 환자는 부작용 없이 10 내지 10.6％ 범위에서 헤모글로빈 수를 안정하게 유지하기 위해 수 년동안 3×2000IU의 에포에틴 오메가의 투여량을 유지하였다. 따라서, 환자는 에포에틴 알파 또는 베타를 사용할 때와 동일한 투여량의 에포에틴 오메가를 사용하여도 부작용을 경험하지 않았다. 또한, 다른 에포에틴 제제를 사용하여 수득되는 동등하게 유리한 헤모글로빈 결과를 얻기위해 필요한 양의 절반으로 에포에틴 오메가의 투여량을 감소시킬 수 있었다.

실시예 6

에포에틴 알파에 비-반응성인 환자의 에포에틴 오메가로의 치료

46세 남성 환자는 가족성 신사구체신염 및 형성장애 슬개골 (불완전한 네일-프텔라 증후군)을 앓고 있다. 13세로부터의 신장 병력은, 신사구체 세포과다, 기본 협막의 농후화, 원발성 섬유증, 부분 관상 위축증 및 10 내지 20％의 신사구체 초자질화를 나타내었다. 신 부전이 진단되었으며, 첫번째 투석을 1993년에 수행하였다. 환자는 과지단백질혈증 IIB, 동맥 고혈압, 좌심실 비대증, 감소된 확장기 이완, 심막 섬유증, 빈혈 및 로포마타 큐티스(Lopomata cutis)를 앓고있다. 환자는 또한 가벼운 심 부전이 한번 발생한 경험을 갖고 있다.

상기 환자들은 신부전 및 혈액투석과 연관된 만성 빈혈 치료에 있어서 에포에틴 오메가 치료를 에포에틴 알파 치료에 비교하는 "워시-아웃" 교차 시험에 참여하였다. 환자들을 16 내지 20주의 첫번째 단계에서 무작위로 에포에틴 오메가 또는 에포에틴 알파를 수여받도록 한 다음, 헤모글로빈 수준이 시험전 (빈혈) 조건으로 되돌아갈 때 까지의 기간 동안 약물을 투여하지 않는 워시-아웃 기간을 두었으 며, 이 때 두번째 단계에서 환자는 첫번째 단계에서 투여되지 않은 에포에틴 오메가 또는 에포에틴 알파 중의 다른 것을 수여받았다. 이에 이어서 두번째 워시-아웃 기간이 연속되었다. 세번째 단계에서는, 환자를 첫번째 단계에서 사용된 것과 상이하거나 유사한 투여량으로 되돌렸다. 즉, 각각의 환자는 그 자신의 내부 대조군으로서 작용하였다. 에포에틴중의 어느 것의 초기 투여량은 2×50 IU/kg/주였다. 투여량을 처음 4주의 적정 기간동안 고정시킨 다음, 10 내지 12 g/dL의 목표 범위에서 헤모글로빈 수를 유지시키는데 필요한 조절에 의존하여 25 IU/kg씩 증가시키거나, 동일하게 감소시키거나, 또는 변화없이 유지시켰다.

상기 언급된 환자를 첫번째 단계에서 에포에틴 오메가로 치료하기 시작하였다. 도 18a에 나타낸 것과 같이, 에포에틴 오메가에 대한 반응은 예외적이고, 헤모글로빈이 7.4의 낮은 기준선으로부터 올라갔으며, 4주 내에 목표 수준에 이르렀다 (18a, 중간 패널). 다음 6주 동안에 투여량을 2×25 IU/kg/주로 감소시킨 다음, 마지막 4주 동안 다시 제로 에포에틴 오메가로 조절하였다 (18a, 상부 패널, 80Kg 개인에 대해 총 IU/주로서 환산된 값). 그럼에도 불구하고, 첫번째 단계의 마지막 한달동안 에포에틴 오메가를 제로로 감소시킴에도 불구하고, 환자는 시험 단계의 지속 동안에 목표 범위내에서 헤모글로빈 수준을 유지하였다. 도 18a의 하부 패널에 나타낸 것과 같이, 에포에틴 오메가로의 치료 기간동안, 고혈압의 경계선인 환자의 수축기 혈압, 즉 140 내지 160mg이 변화되지 않거나 또는 실제적으로 저하되었다.

수 개월 동안의 첫번째 워시-아웃 기간 후에, 환자의 헤모글로빈이 7.4 g/dl 로 되돌아갔고, 도 18b에 나타낸 바와 같이 에포에틴 알파의 동일한 투여량을 사용하여 두번째 단계를 시작하였다 (상부 패널). 전체 시험 기간동안 목표 헤모글로빈 수준을 얻는데 실패한 것(18b, 중간 패널)에 의해 예증되는 바와 같이, 이 환자는 에포에틴 알파에 대해 비-반응성이었으며, 이는 5주동안 에포에틴 알파의 투여량을 2×75 IU/kg으로 증가시킨 다음 2×100 IU/kg으로 증가시키고 최종적으로 마지막 2주에서 2×125 IU/kg/주로 증가시키는 반복 증가를 포함하였다. 환자는 반응하지 못했을 뿐만 아니라, 에포에틴 오메가로의 치료에 분명히 대조되듯이 환자의 수축기 혈압이 치료 기간동안 실질적으로 30mmHg 까지 정상 수치 위로 올라가고, 따라서 치료 동안 얼마간의 기간동안 환자가 고혈압 상태에 있게 되었다.

두번째 워시-아웃 기간 후에, 환자를 도 18c (상부 패널)에 나타낸 바와 같이 1주 1회 1×100 IU/kg의 고정된 투여량에서 에포에틴 오메가로 다시 치료하였다. 12주의 치료 기간에 걸쳐 선형으로 헤모글로빈 수준이 즉각적이고 규칙적으로 상승하였으며, 도 18c, 중간 패널에 나타낸 바와 같이 약 10g/dl의 정장 수준 근처에 까지 이르렀다. 다시, 에포에틴 알파의 효과와는 분명히 대조되듯이, 환자의 수축기 혈압이 도 18c, 하부 패널에 나타낸 바와 같이 증가하기 보다는 오히려 실제적으로 저하되었다. 이러한 데이타는 에포에틸 알파에 비-반응성인 일부 환자들이 사실상 에포에틴 오메가에 예외적으로 반응할 수 있음을 예증한다. 또한, 에포에틴 알파는 헤모글로빈 수준 증가에 대해 아주 적게 또는 완전히 반응하지 않으면서도, 실질적으로 혈압 증가에 기여할 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 데이타는, 에포에틴 알파에서는 유용하지 않은 투여량 수준에서 1주 1회 주사로 투여하더라 도, 에포에틴 오메가가 즉시적인 치료 장점을 갖는다는 것을 명확히 나타낸다.

실시예 7

수술 절차에서 빈혈을 막고 자가 수혈을 제공하기 위한 에포에틴 오메가의 용도

임의추출되고 개방-표지된 조절 시험에서, 선택적 정형외과 수술을 받은 비-빈혈 환자를 치료하기 위해 에포에틴 오메가를 사용하였다. 환자를 수술 전에 4주일동안 피하 2× 50 IU/kg/주의 투여량으로 에포에틴 오메가로 처리하고, 정맥내 2×100 mg 철/주로 보충하였다. 대조군 환자를 동일 기간동안 단지 철로만 처리하였다. 목적은 수술전 절차 동안에 3 단위의 혈액 (3×500ml)의 헌혈을 제공하고, 외과수술 전에 환자가 빈혈이 되는 것을 막는 것이었다 (즉, 10 g/dl의 헤모글로빈을 방지함). 혈액 헌혈은 헤모글로빈이 11.0g/dl이상인 경우에만 가능하였다. 시험의 4주 마지막에 수술을 계획하였다. 월요일에 혈액을 헌혈하였으며, 혈액학적 매개변수를 위한 측정 시점은 수술전 월요일 및 화요일, 수술후 2 내지 3일, 및 수술후 14일 (퇴원시)이었다. 헌혈된 혈액은 수술 동안 자가 수혈을 위해 사용되었다.

도 19a 및 b는 각각 치료군 및 대조군을 위한 시험 동안에 각각의 헤모글로빈 값을 나타낸다. 대조군 환자의 몇명은 11.0 g/dl 미만의 헤모글로빈을 얻고, 따라서 계획된 양의 혈액을 헌혈할 수 없었다. 반대로, 에포에틴 오메가 치료된 환자는 모두 계획된 혈액을 헌혈할 수 있었다. 또한, 몇 명의 대조군 환자는 수술 전에 빈혈이었고, 에포에틴 오메가 처리된 환자는 아무도 수술 전에 빈혈이 아니었으며, 일부는 수혈 의존성, 다시말해서 9.0 g/dl 이하의 헤모글로빈을 얻게 되었 다. 또한, 헤모글로빈 저하 속도는 처리된 환자에 비해 대조군에서 실질적으로 더 빨랐다. 도 19c 및 d는, 양쪽 군에서의 시험 동안, 수술에 이르는 기간 (도 19) 및 수술후를 포함한 전체 기간 (도 19c)에서 헤모글로빈이 선형으로 저하되긴 하지만, 헤모글로빈 저하 속도가 대조군에서 훨씬 가파르다는 것을 나타낸다. 도 20C 및 D는 각각 대조군과 비교한 처리된 환자의 평균으로서 RBC 및 망상적혈구 수를 나타내며, 대조군에 비해 처리 군에서의 상당한 장점을 예증한다. 도 20D는 처리된 모든 환자 또는 대조군에서의 평균에 있어서 처리된 환자의 전체 혈청 철 수준(TSI)이 대조군에서 보다 훨씬 낮다는 것을 나타내고, 이는 다른 에포에틴의 사용을 위해 보통 예상되는 기본 조건이 충족되지 않을지라도, 즉 더 높은 TSI 수준을 갖더라도 적혈구조혈이 분명히 증가됨을 암시하는 것이다. 이러한 효과는 다른 에포에틴들로의 치료를 위해 필요한 것보다 훨씬 낮은 투여량의 에포에틴 오메가를 사용하여 관찰되었다.

상기 설명 및 실시예는 예증을 위해 주어진 것이며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 당업자라면, 하기 청구범위에 의해서만 한정되는 본 발명으로부터 크게 벗어나지 않으면서, 본 명세서의 개시내용 이외의 여러 방식으로 본 발명을 수행할 수도 있음을 쉽게 이해할 것이다.

실시예 8

에포에틴 알파가 작용하지 못하는 화학/방사선요법에서 빈혈의 치료에 있어서 에포에틴 오메가의 사용

림프절로 전이된 악성 유방암을 앓고 있는 여성 환자를, 매일의 뉴포 겐(NEUPOGEN) 투여 및 에포에틴 알파의 3주 투여와 함께 CMF, 5FU 및 나발빈(NAVALBINE) 화학요법으로 치료하였다. 뉴포겐은 낮은 수준 내지 정상 수준의 백혈구 수를 유지하는데 성공적이지만, 에포에틴 알파는 충분한 RBC 수를 유지하지 못한 채 2.06의 "공황 범위"로 떨어졌고 수혈이 필요하였다. 환자는 에포에틴 오메가를 투여당 약 60IU/kg의 투여량으로 주 2 내지 3회 피하 주사받는 것으로 바꾸었다. 1개월 후에, 환자는 9주의 기간동안 폐의 외부 방사선을 견디기에 충분한 체력을 가졌다. 환자는 방사선 치료 동안 및 후와 연속하여 뮤타마이신(MUTAMYCIN)으로 치료하는 동안에 계속하여 에포에틴 오메가를 섭취하였다. 방사선 치료 시 및 그 후에, 환자의 RBC, HCT 및 헤모글로빈 수는 낮은 수준 내지 정상 범위로 유지되었다. 환자는 방사선 요법에 앞서 에포에틴 오메가로 치료한 것에 기인하여 정상적인 활력을 느끼고 전망이 좋아졌음을 보고하였으며, 태도 개선이 방사선 요법을 따르고 이후에 화학요법을 받는 것을 결정하는 원인이 되었음을 보고하였다. 사실상, 환자는 다시 테니스를 칠 수 있게 되었고, 하루에 2세트의 테니스를 할 수 있었다. 방사선 요법 및 이후의 화학요법을 시작한 후 6개월에, 환자의 RBC 스코어는 정상 범위내였고, CAT 스캔에 의한 종양 마커 또는 종양 조직의 증거가 없었다. 환자는 격주로 화학요법을 계속 받았고, CAT 스캔후 적어도 3개월 동안 주 3회 내지 5회로 약 60 IU/kg 투여량의 에포에틴 오메가를 계속 섭취하였으며, 정상적인 RBC 수를 유지하였고, 긍정적인 정신, 양호한 감정을 갖게 됨을 보고하였으며, 이러한 것들이 장기간의 암 치료 동안 에포에틴 오메가의 사용에 기인한 것이라 보고하였다.

실시예 9

정상인에서 에포에틴 오메가의 사용

51세 남성은 제약회사의 간부이고, 10년 이상동안 CFS, 만성 섬유근육통 및 통상 둔부 및 하지와 팔, 특히 전박에서 가장 심한 통증과 혈관 통증을 포함하는 근육 통증을 앓고 있었다. 환자는 항상 정상적인 헤모글로빈 및 RBC를 가지고 있다. 회사에서 제조하는 약물을 적어도 한번 회사의 임원이 사용하도록 하는 일본의 경영방침을 반영하여, 피험자 스스로 에포에틴 오메가를 체중당 kg (40IU/kg)으로 피하 투여받았다. 투여후 5분 미만 내에, 다리와 팔을 포함하여 피험자의 근육과 조직에서의 일반 통증이 완전히 없어졌다. 이러한 결과는 자발적이고 즉시적이며, 따라서 헤모글로빈 또는 적혈구 수에서의 증가와 연관되지 않았다. 이러한 통증 제거는 4 내지 6일간 지속되는 것으로 보고되었고, 4일 후부터 8일째에 통증 상태로 돌아갈 때까지 서서히 약해졌다. 12회 또는 그 이상의 경우에, 이 사람은 4,000IU의 1회 투여량으로 에포에틴 오메가를 자가 투여하였고, 신체/근육/조직 통증이 현저하게 또는 완전히 제거되는 성공적인 결과가 반복되었다. 또한, 이 환자는 "기분" 또는 "안녕감"이 유사하게 향상됨을 보고하였다. 또한, 환자는 95 내지 105 범위의 낮은 수축기 혈압을 가지고 20년 동안 고혈압 경계선에 있었다. 에포에틴 오메가의 투여 후에, 매일 측정한 결과 혈압 증가가 없었다. 이러한 보고는, 만성 질병 및 암으로부터의 신체 통증이 에포에틴 오메가 투여 후 수 분내에 진정되었기 때문에 "실수"에 의해 "통증 일격"이 제공된 것으로 생각하였던, 초기 사용에서 기록된 실시예 3의 환자의 보고와 일치하였다. 상기 환자는, 수 개월에 걸쳐 에포에틴 오메가로 치료를 계속한 경우에, 에포에틴 오메가의 투여시 신체 통증이 일상적으로 감소되거나 제거되었음을 보고하였다.

놀랍게도, 상기 기재되고 하기 청구범위에 청구된 것과 같은 에리트로포이에틴, 특히 에포에틴 오메가 및 관련된 형태는, 예를들어 대서양횡단 또는 태평양횡단 비행 후에 일어나는 전형적인 형태의 제트증후군을 치료하고/하거나 방지하는데 적합함이 밝혀졌다. 제트증후군 또는 피로, 피곤, 집중력 저하, 및 기타 자가 신경계의 장애의 증상은 제트 증후군(율동이상)에 관련되었다. 통상, 제트증후군의 증상은, 직면하는 상이한 타임 존에 유기체가 적응하기 전에 3 내지 7일간 지속된다.

제트 증후군의 증상 발생에 앞서서 또는 발생 후에 체중 kg당 전형적으로 25 내지 30IU의 에리트로포이에틴을 투여하면 이러한 증상이 억제되거나 대부분 없어진다. 목적지에 도착 후에 48시간내에 투여하는 것이 가장 좋다. 통상, 24 내지 72시간의 간격으로 1 내지 3회 투여하면 충분하다. 물론, 에리트로포이에틴은 율동부정의 다른 형태에 대해서도 효력이 있다.

에리트로포이에틴, 특히 에포에틴 오메가 및 그의 관련된 형태의 다른 활성 분야는 만성 심부전 또는 심 기능부전과 같은 만성 심장 이상의 치료이다. 놀랍게도, 에포에틴 오메가는 에포에틴 알파에 비해 매우 높은 활성 및 적은 부작용을 나타내었다.

에리트로포이에틴은 신부전 환자의 치료에서 널리 사용되어 왔다. 신부전은 심부전에 종종 수반되고, 이러한 환자의 사망 원인의 하나이다. 비-투석 당뇨병 환자에 대해서도 동일하게 적용된다. 특정한 유형의 고혈압이 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.

혈압을 증가시키는 경향으로 인해, 에포에틴 알파는 고혈압 환자에서는 금기되는 것으로 알려져 있다. 체중 kg당 10 내지 200IU의 투여량 범위에서 에포에틴 오메가를 투여하면, 만성 심부전을 앓고 있는 환자의 다수가 정상 또는 정상 생활에 가깝게 복귀될 수 있도록, 피로, 호흡곤란, 물 잔류와 같은 증상을 상당히 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 모든 치료된 환자들은 그들의 상태 및 행복이 상당히 개선되는 것으로 확인되었다. 모든 경우에서의 운동 능력은 상당히 내지 굉장히 증가되었다.

만성 심부전에 대한 에포에틴 오메가의 활성은 환자가 신부전, 당뇨병 및/또는 빈혈을 앓고 있는 경우에 한정되지 않는다. 많은 상이한 형태의 만성 심부전 뿐만 아니라 모든 경우에서 약물이 유효한 것으로 보인다. 장기간 치료가 가능하고, 에포에틴 알파에서 밝혀진 바와 같은 부작용을 갖지 않는 것으로 보인다.

에포에틴 오메가로 치료될 수 있는 만성 심부전의 형태는 예를들어 재발성 급성 심장 기능부전, 허혈성 심장 기능부전, 잠재성 심장 기능부전, 1차 심장 기능부전 및 상대적 심장 기능부전 뿐만 아니라 다른 질병 및/또는 질병의 치료와 연관된 형태의 심장 기능부전이다.

실시예 10

만성 심부전의 치료에서 에포에틴 오메가의 사용

82세 여성 환자는 4+ 승모판 역류와 함께 혈관 심근증에 관련된 부류 IV 울 혈성 심부전으로 병원에 입원해 있다. 이 환자를 매우 한정된 생존 가망을 갖고 모든 의약 프로그램으로 치료하였다. 그 시기에, 이 환자는 10 내지 11 범위의 헤모글로빈을 가졌다.

반년 후에, 이 환자는 8.3 내지 8.7 헤모글로빈 범위로의 상당한 헤모글로빈 저하를 발생하였으며, 이는 심폐 상태를 악화시키고 불안정화시켰다.

4000 IU 에포에틴 오메가로 1주 3회 투여하여 치료한 후에, 이 환자의 헤모글로빈은 13.8의 절정까지 반응하였다. 이 환자를 위한 투약을 보존하기 위하여, 투여량을 1주 3회 2000IU로 감소시켰으며, 헤모글로빈이 11로 고정되었다.

정상 범위로의 헤모글로빈 증가와 함께, 환자의 심폐이상음이 완전히 사라졌으며, 운동 능력이 상당히 증가하였고, 규칙적인 에포에틴 오메가 투약과 함께 정상 생활을 다시 시작할 수 있었다. 환자의 상태는, 울혈성 심 부전을 위한 종래의 의약에 비해 개선되고 더 안정하다는 것이 입증되었다.

상기 언급된 실시예들은 단지 예증을 위해 주어진 것이며, 하기 청구범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

도 1은 부분적으로 상이한 탄수화물 치환기에서 얻어진 에포에틴 알파, 베타 및 오메가의 샘플 제조에 함유된 상이한 동위형태를 보여주는 코우마시 염색 등전집중 겔을 나타낸다.

도 2는 에포에틴 베타에 비해 에포에틴 알파의 샘플 제조에 함유된 상이한 동위형태를 예증하는 은 염색 등전 집중 겔을 나타내고, 이들이 에포에틴 오메가와 어떻게 상이한지를 나타낸다.

도 3은 에포에틴 알파, 베타 및 오메가의 샘플 제조에서 상이한 분자량을 보여주는 SDS 폴리아크릴아미드 겔을 나타낸다.

도 4는 에포에틴 알파로 치료된 환자에 비해 에포에틴 오메가로 치료된 환자에서의 몇가지 부작용 발생을 보여주는 임상 시험 데이타를 예증한다.

도 5는 피하 투여후 (1군당 30명) 기준선 위에서 평균 수축기 BP 증가에 대하여 에포에틴 오메가와 에포에틴 알파의 비교를 예증한다.

도 6은 혈압에 대한 에포에틴 오메가의 효과를 예증한다. 도 6a는 헤모글로빈 증가에 대한 효과에 대하여 평균 수축기 BP(a) 및 확장기 BP (b)에 대한 에포에틴 오메가와 에포에틴 알파의 비교를 나타낸다. 도 6c는 치료 기간에 걸쳐 확장기 및 수축기 혈압에서 약간이지만 직선형 저하를 나타낸다. 도 6d는 치료 기간에 걸쳐 헤모글로빈 증가, 치료 기간에 걸쳐 에포에틴 오메가의 투여량 저하, 및 동일한 기간동안 동맥 혈압의 저하를 나타낸다.

도 7은 에포에틴 오메가로 치료된 환자에서 혈소판의 상당한 증가가 없음을 나타낸다.

도 8은 에포에틴 알파로 치료된 환자와 비교하여 에포에틴 오메가로 빈혈을 치료하기 위한 유지 투여량 요건의 차이를 예증한다.

도 9는 에포에틴 알파와 비교하여 에포에틴 오메가의 50IU/kg 단일 피하 투여량을 받은 18명의 피험자에 대한 평균 혈장 에리트로포이에틴 농도-시간을 예증한다. 도 9a는 에포에틴 오메가 (윗줄)를 에포에틴 알파 (아랫줄)와 비교하여 rHu EPO의 비교 혈청 농도를 나타내며, 이는 시간에 걸쳐 환자에서의 생체내 혈청 농도가 에포에틴 알파에 비해 에포에틸 오메가에서의 면적이 2.5배 많다는 것을 나타낸다. 도9b는 rHu EPO 알파 및 베타의 비교 혈청 농도를 나타내고, 이는 알파 및 베타의 혈청 수준이 거의 동일함을 예증한다.

도 10은 에포에틴 오메가(a) 또는 에포에틴 알파(b)로 치료된 환자에서의 1주 절대 투여량 및 평균 혈장 에리트로포이에틴 농도를 예증한다.

도 11은 에포에틴 오메가 또는 에포에틴 알파의 피하 주사에 의해 치료된 환자가 경험하는 통증의 비교를 예증한다. 통증은 주사 부위에서의 통증에 대한 평균 1주당 시각 아날로그 저울 스코어로서 표현된다 (1군당 30명).

도 12는, 정맥 주사에 의해 에포에틴 오메가를 투여한 379명 환자의 평균 또는 피하 주사에 의해 투여된 450명 환자의 평균으로서 나타낸, 헤모글로빈 수준의 증가를 얻는데 있어서의 빠른 반응을 예증한다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.

도 13은 정맥 주사(a) 또는 피하 주사(b)에 의해 에포에틴 오메가를 투여한 환자에 대한 평균 1주 적정 및 유지 투여량을 예증한다.

도 14는 에포에틴 오메가 치료의 11주에 걸쳐 평균 헤모글로빈 수치가 연속적으로 증가함을 예증하는 임상 시험으로부터의 결과를 나타낸다.

도 15는 에포에틴의 단일 1주 투여량을 사용하여 헤모글로빈 수준의 증가를 얻는데 있어서의 빠른 반응(a) 및 시간에 걸쳐 목표 헤모글로빈 수준에 이르르는 피험자의 퍼센트(b)를 예증한다. 도 15c는 약 3×25 내지 약 3×33 IU/kg/주일의 평균 투여량을 받은 환자 집단에서 24주의 치료 시간중 처음 7주 동안 헤모글로빈의 빠르고 직선형의 증가를 예증하며, 치료 기간에 걸쳐 필요한 1주 투여량의 전체 평균이 서서히 저하됨을 나타낸다.

도 16은 피하 주사에 의해 에포에틴 오메가 또는 에포에틴 알파로 치료한 환자에서 헤모글로빈 반응 수준의 비교를 예증하며 (1군당 30명), 평균 헤모글로빈 수치(a)와 유지를 위해 필요한 평균 절대 1주 투여량(b)을 나타낸다.

도 17은 헤모글로빈 기준선의 함수로서 에포에틴 오메가 또는 에포에틴 알파로 치료된 환자에서의 헤모글로빈 반응 수준의 비교(a)와 평균 헤모글로빈 증가/평균 1주 투여량의 비율(b)을 예증한다.

도 18은 3회 교차 시험으로부터의 결과를 예증하며, 에포에틴 알파에 비-반응성인 환자가 에포에틴 오메가에 대해서는 고 반응성임을 나타낸다. 도 18a는 제1 단계에서 1주당 2회 투여된 에포에틴 오메가에 대한 초기 양성 반응을 나타내고; 도 18b는 제2 단계에서 1주당 2회 투여된 에포에틴 알파에 대한 비-반응을 나타내며; 도 18c는 제3 단계에서 1주당 1회 투여된 에포에틴 오메가에 대한 반응을 나타낸다. 상부 패널은 전체 1주 투여량을 나타내고 중간 패널은 헤모글로빈 수를 나 타내며 하부 패널은 혈압에 대한 효과를 나타낸다.

도 19는 혈액시 빈혈을 막기 위해 수술전 절차에서 에포에틴 오메가의 사용을 예증한다. a 및 b는 각각 치료군 및 대조군에 있는 개인에 대한 헤모글로빈 수준을 나타낸다. c 및 d는 각각 최종 방출까지와 외과 수술 시점까지 헤모글로빈 저하의 평균 직선형 속도를 나타낸다.

도 20a 및 b는 수술전 절차에서 혈액을 헌혈한 에포에틴 오메가 치료 환자와 대조군 환자에 대하여 각각 평균 RBC 및 망상적혈구 수를 예증한다. c는 최종 방출 까지 치료 환자와 대조군 환자에 대한 평균 전체 혈청 철 수준(TSI)을 나타낸다.

도 21은 화학요법과 연관된 빈혈을 치료하기 위한 에포에틴 오메가의 용도를 예증한다. 도 21a는 화학요법 치료 기간에 걸쳐 헤모글로빈 수준의 변동을 나타낸다. 도 21b는 21a에 나타낸 헤모글로빈 수준을 얻기 위해 에포에틴 오메가를 투여하기 위한 계획 및 화학요법 치료의 계획을 나타낸다.

도 22는, 에포에틴 오메가로 치료한 예비 8주 연구로부터 얻어지는 화학요법 환자와 관련된 빈혈을 치료하기 위해 필요한 투여량 범위를, 에포에틴 알파로의 유사한 치료와 비교한 비교를 예증한다.

도 23은, 에포에틴 오메가로 치료한 예비 8주 연구로부터 수득되는 에포에틴 오메가 치료된 화학요법 환자에서의 헤모글로빈 증가를 에포에틴 알파로의 유사한 치료와 비교한 비교를 예증한다.

도 24는 23명 유아의 연구에서 미숙아 빈혈 (즉, 미숙 유아에서의 빈혈)을 치료하는데 에포에틴 오메가의 유효성을 예증한다. 24a는 비-처리된 대조군에 비해 더욱 적은 수혈을 필요로 하는 에포에틴 오메가로 치료된 유아의 군을 나타낸다. 24b 내지 d는 대조군에 비해 에포에틴 처리된 군에서 (b) RBC 수, (c) 적혈구용적 스코어 및 (d) 헤모글로빈 수준에서의 증가를 각각 나타낸다.

도 25는 에포에틴 오메가 대 에포에틴 알파를 사용하여 12주 기간에 걸쳐 신장 투석 환자를 치료하기 위해 필요한 비교 투여량 효과를 나타낸다.

도 26은 에포에틴 알파로 치료된 신장 투석 환자 집단에서 유지 투여량 요건의 분포를 나타낸다.

Claims (12)

1. 에포에틴(Epoetin) 오메가인 재조합 에리트로포이에틴을 포함하는, 만성 심부전, 또는 만성 심부전 및 이와 관련된 피로 또는 통증을 치료 또는 예방하기 위한 약제.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 피로가 심장 상태와 관련된 것인 약제.
4. 제1항에 있어서, 통증이 심장 상태와 관련된 것인 약제.
5. 제1항에 있어서, 약제의 치료량이 투여되는 경우, 상기 치료량이 재조합 에리트로포이에틴 55 내지 150 IU/kg인 약제.
6. 제5항에 있어서, 재조합 에리트로포이에틴의 치료량이 4 내지 16주의 치료 기간에 걸쳐 항-에리트로포이에틴 IgG 항체를 유도하지 않는 것인 약제.
7. 제1항에 있어서, 만성 심부전이 환자의 신부전, 당뇨 상태 또는 둘다와 관련된 것인 약제.
8. 제1항에 있어서, 만성 심부전이 암, 암 치료법 또는 둘다와 관련된 것인 약제.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 재조합 에리트로포이에틴이 1주 1회 내지 3회 10 내지 200 IU/kg의 투여량으로 투여되는데 적합한 것인 약제.
10. 삭제
11. 제1항에 있어서, 약제가 피하 주사하기 위한 것인 약제.
12. 삭제

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