JP2020511499A - 赤血球生成刺激タンパク質のインビトロでの糖鎖改変のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、インビトロ糖鎖改変(glycoengineered)赤血球生成刺激タンパク質、前記赤血球生成刺激タンパク質の生産方法、およびその使用に関する。
赤血球生成刺激タンパク質は、いくつかのN-グリコシル化部位を含む糖タンパク質である。タンパク質のグリカンパターンのバリエーションは、タンパク質機能に非常に大きな影響を及ぼす。例えば、タンパク質におけるN-結合グリカンの構造は、プロテアーゼ感受性、細胞内輸送、分泌、組織標的化、生物学的半減期、および細胞または生物におけるタンパク質の抗原性を含む、様々な特性に影響を与え得る。これらの特性の1つまたは複数の変化は、その自然環境でのタンパク質の有効性に大きな影響を与え、かつ、ペプチドがその目的のために生成される状況において治療薬としてのタンパク質の有効性にも影響を与える。
(a)シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質を提供する工程、
(b)該赤血球生成刺激タンパク質をN-アセチル-グルコサミン-トランスフェラーゼB3GNT2で処理する工程、
(c)該赤血球生成刺激タンパク質をガラクトシルトランスフェラーゼで処理する工程、
(d)該赤血球生成刺激タンパク質をシアリルトランスフェラーゼで処理する工程。
1. 定義
本明細書で特段に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈により他の意味に解すべき必要がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。本開示の方法および技術は概して、当技術分野で周知の従来の方法に従って実施される。概して、本明細書に記載される生化学、酵素学、分子細胞生物学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸の化学およびハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法、ならびにそれらの技術は、当技術分野で周知であり、一般に使用されている。
本発明は、インビトロ糖鎖改変赤血球生成刺激タンパク質の生産のための方法に関し、該方法は、以下の工程を含む:
(a)シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質を提供する工程、
(b)該赤血球生成刺激タンパク質をN-アセチル-グルコサミン-トランスフェラーゼB3GNT2で処理する工程、
(c)該赤血球生成刺激タンパク質をガラクトシルトランスフェラーゼで処理する工程、
(d)該赤血球生成刺激タンパク質をシアリルトランスフェラーゼで処理する工程。
以下に、本発明の特定の態様を列挙する。
1.(a)シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質を提供する工程、
(b)該赤血球生成刺激タンパク質をN-アセチル-グルコサミン-トランスフェラーゼB3GNT2で処理する工程、
(c)該赤血球生成刺激タンパク質をガラクトシルトランスフェラーゼで処理する工程、
(d)該赤血球生成刺激タンパク質をシアリルトランスフェラーゼで処理する工程
を含む、インビトロ糖鎖改変赤血球生成刺激タンパク質の生産のための方法。
2. 赤血球生成刺激タンパク質がエリスロポエチンである、態様1の方法。
3. 工程(b)が、UDP-N-アセチルグルコサミンの存在下で、水溶液中で行われることを特徴とする、前記態様のいずれか1つの方法。
4. 工程(b)がpH 7〜8で行われることを特徴とする、前記態様のいずれか1つの方法。
5. 工程(b)が約pH 7.5で行われることを特徴とする、前記態様のいずれか1つの方法。
6. 工程(b)が、マンガンイオンおよびカルシウムイオンの存在下で行われることを特徴とする、前記態様のいずれか1つの方法。
7. 工程(b)が、MnCl2およびCaCl2の存在下で行われることを特徴とする、前記態様のいずれか1つの方法。
8. 工程(b)が、NaCl、マンガンイオン、およびカルシウムイオンの存在下で、pH 7〜8のトリス緩衝液中で行われることを特徴とする、態様1〜4のうち1つの方法。
9. 工程(b)が、約pH 7.5のトリス緩衝液中で行われることを特徴とし、該トリス緩衝液は、約25mMのトリス、約150mMのNaCl、および約10mMのMnCl2、および約10mMのCaCl2を含む、前記態様のいずれか1つの方法。
10. 工程(b)の処理が約10〜30時間行われる、前記態様のいずれか1つの方法。
11. 工程(b)の処理が約16〜約24時間行われる、前記態様のいずれか1つの方法。
12. 工程(b)の処理が約37℃で行われる、前記態様のいずれか1つの方法。
13. 工程(b)における赤血球生成刺激タンパク質とN-アセチル-グルコサミン-トランスフェラーゼB3GNT2との間の重量比が>1:1である、前記態様のいずれか1つの方法。
14. 工程(b)の後、かつガラクトシルトランスフェラーゼでの処理の前に、得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程を含むことを特徴とする、前記態様のいずれか1つの方法。
15. 得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程が、約pH 6〜7の水溶液への緩衝液交換によって行われる、態様14の方法。
16. 得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程が、約pH 6.5の水溶液への緩衝液交換によって行われる、態様14の方法。
17. 得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程が、最大20 kDaの分子量カットオフフィルターを介した約pH 6.5の緩衝水溶液への緩衝液交換によって行われ、該緩衝液が約20 mMのマンガンイオンを含む、態様14〜16のうち1つの方法。
18. 緩衝液が約20 mMのMnCl2を含む、態様17の方法。
19. 緩衝液がUDP-ガラクトースを含む、態様17または18の方法。
20. 工程(c)が、UDP-ガラクトースの存在下でガラクトシルトランスフェラーゼGalT1を用いて行われることを特徴とする、前記態様のいずれか1つの方法。
21. 工程(c)がpH 6〜7の緩衝水溶液中で行われることを特徴とし、該緩衝液がマンガンイオンを含む、態様20の方法。
22. 緩衝液が約6.5のpHを有する、態様21の方法。
23. 緩衝液が20 mMのマンガンイオンを含む、態様21または22の方法。
24. 緩衝液がMnCl2を含む、態様21〜23のうち1つの方法。
25. 工程(c)の処理が約2〜10時間行われる、態様20〜24のうち1つの方法。
26. 工程(c)の処理が約3〜約5時間行われる、態様20〜24のうち1つの方法。
27. 工程(c)における赤血球生成刺激タンパク質とガラクトシルトランスフェラーゼとの間の重量比が>1:1である、態様20〜26のうち1つの方法。
28. 工程(c)の後、かつシアリルトランスフェラーゼでの処理の前に、得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程を含むことを特徴とする、前記態様のいずれか1つの方法。
29. 得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程が、約pH 6〜7の水溶液への緩衝液交換によって行われる、態様28の方法。
30. 得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程が、約pH 6.5の水溶液への緩衝液交換によって行われる、態様28の方法。
31. 得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程が、最大20 kDaの分子量カットオフフィルターを介した約pH 6.5の緩衝水溶液への緩衝液交換によって行われる、態様28〜30のうち1つの方法。
32. 水溶液がCMP-N-アセチルノイラミン酸を含む、態様29〜31のうち1つの方法。
33. 工程(d)がシアリルトランスフェラーゼST3を用いて行われることを特徴とする、前記態様のいずれか1つの方法。
34. 工程(d)がCMP-N-アセチルノイラミン酸の存在下で行われることを特徴とする、態様33の方法。
35. 工程(d)がpH 6〜7の緩衝水溶液中で行われる、態様33または34の方法。
36. 工程(d)が約pH 6.5の緩衝水溶液中で行われる、態様33または34の方法。
37. 工程(d)が10〜20時間行われる、態様33〜36のうち1つの方法。
38. 工程(d)が約16〜約18時間行われる、態様33〜36のうち1つの方法。
39. 工程(d)が約37℃で行われる、態様33〜38のうち1つの方法。
40. 工程(d)における赤血球生成刺激タンパク質とシアリルトランスフェラーゼとの間の重量比が>1:1である、態様33〜39のうち1つの方法。
41. シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質が、5%〜0%のシアル酸を含むN-結合グリカンの相対度数を含む、前記態様のいずれか1つの方法。
42. シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質が、2%〜0%のシアル酸を含むN-結合グリカンの相対度数を含む、前記態様のいずれか1つの方法。
43. シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質が、1%〜0%のシアル酸を含むN-結合グリカンの相対度数を含む、前記態様のいずれか1つの方法。
44. シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質が、約0%のシアル酸を含むN-結合グリカンの相対度数を含む、前記態様のいずれか1つの方法。
45. シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質が、赤血球生成刺激タンパク質をシアリダーゼで処理することによって提供されることを特徴とする、前記態様のいずれか1つの方法。
46. 酵素処理の前に、CHO細胞で産生された赤血球生成刺激タンパク質を提供する工程を含む、前記態様のいずれか1つの方法。
47. 赤血球生成刺激タンパク質のN-グリカン上のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返し数を増加させるための、前記態様のいずれか1つの方法の使用。
48. そのN-グリカン上に制御された数のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有する赤血球生成刺激タンパク質を提供するための、態様1〜46のうち1つの方法の使用。
49. N-グリコシル化部位当たり最大15個のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有する赤血球生成刺激タンパク質を提供するための、態様1〜46のうち1つの方法の使用。
50. N-グリコシル化部位当たり2つ以上のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有する赤血球生成刺激タンパク質を提供するための、態様49の使用。
51. 赤血球生成刺激タンパク質の比活性を改善するための、態様1〜46のうち1つの方法の使用。
52. 態様1〜46のいずれか1つの方法によって生産される、インビトロ糖鎖改変赤血球生成刺激タンパク質。
53. 態様1〜46のいずれか1つの方法によって生産される、インビトロ糖鎖改変エリスロポエチン。
54. 各N-グリコシル化部位に3つ以上のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを含むN-結合グリカンの相対度数が90%を超えることを特徴とする、赤血球生成刺激タンパク質の集団。
55. 各N-グリコシル化部位に3つ以上のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを含むN-結合グリカンの相対度数が99%を超える、態様54の赤血球生成刺激タンパク質の集団。
56. 各N-グリコシル化部位に3つ以上のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを含むN-結合グリカンの相対度数が約100%である、態様54の赤血球生成刺激タンパク質の集団。
57. 各N-グリコシル化部位に3つ以上のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを含むN-結合グリカンの相対度数が正確に100%である、態様54の赤血球生成刺激タンパク質の集団。
58. 0または1つのポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有する赤血球生成刺激タンパク質を含まない、態様54〜57のうち1つの赤血球生成刺激タンパク質の集団。
59. 0または1つのポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有する赤血球生成刺激タンパク質を0.1%以下の割合で含む、態様54〜57のうち1つの赤血球生成刺激タンパク質の集団。
60. 0または1つのポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有する赤血球生成刺激タンパク質を0%の割合で含む、態様54〜57のうち1つの赤血球生成刺激タンパク質の集団。
61. 個々の赤血球生成刺激タンパク質当たりのポリ-N-アセチルラクトサミンの平均繰り返し数が少なくとも4である、態様54〜60のうち1つの赤血球生成刺激タンパク質の集団。
62. 個々の赤血球生成刺激タンパク質当たりのポリ-N-アセチルラクトサミンの平均繰り返し数が少なくとも10である、態様54〜60のうち1つの赤血球生成刺激タンパク質の集団。
63. 個々の赤血球生成刺激タンパク質当たりのポリ-N-アセチルラクトサミンの平均繰り返し数が最大40である、態様54〜62のうち1つの赤血球生成刺激タンパク質の集団。
64. 赤血球生成刺激タンパク質がエリスロポエチンである、態様54〜63のうち1つの赤血球生成刺激タンパク質の集団。
SEQ ID NO: 1 エリスロポエチン165aa
SEQ ID NO: 2 N-アセチル-グルコサミン-トランスフェラーゼB3GNT2
SEQ ID NO: 3 ガラクトシルトランスフェラーゼGalT1
SEQ ID NO: 4 ヒトα2,3-シアリルトランスフェラーゼ(ST3)
SEQ ID NO: 5 ヒトα2,6-シアリルトランスフェラーゼ(ST6)
SEQ ID NO: 6 ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)由来のノイラミニダーゼ
EPOのインビトロでの糖鎖改変によるポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返し数の増加(B3Gnt2処理とGalT1処理との間に精製なし)
CHO細胞での組換え産生によってエリスロポエチン(EPO)を提供した(EP 0205564;EP 0148605も参照)。
示されたN-グリコシル化部位に存在するそれぞれのN-グリカンに0、1つ、2つ、または3つ以上のポリN-アセチルラクトサミンの繰り返しを含むエリスロポエチン糖タンパク質の割合を示す。
示されたN-グリコシル化部位に存在するそれぞれのN-グリカンにおける0、1つ、2つ、または3つ以上のポリN-アセチルラクトサミンの繰り返しを含むエリスロポエチン糖タンパク質の割合を示す。
EPOのインビトロでの糖鎖改変(B3Gnt2処理とGalT1処理との間およびGalT1処理とST3処理との間の精製工程)による制御された数のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返し
実施例1のようにCHO細胞での組換え産生によってエリスロポエチン(EPO)を提供した。
[本発明1001]
(a)シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質を提供する工程、
(b)該赤血球生成刺激タンパク質をN-アセチル-グルコサミン-トランスフェラーゼB3GNT2で処理する工程、
(c)該赤血球生成刺激タンパク質をガラクトシルトランスフェラーゼで処理する工程、
(d)該赤血球生成刺激タンパク質をシアリルトランスフェラーゼで処理する工程
を含む、インビトロ糖鎖改変赤血球生成刺激タンパク質の生産のための方法。
[本発明1002]
工程(b)が、マンガンイオンおよびカルシウムイオンの存在下で行われることを特徴とする、本発明1001の方法。
[本発明1003]
工程(b)における赤血球生成刺激タンパク質とN-アセチル-グルコサミン-トランスフェラーゼB3GNT2との間の重量比が、>1:1である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
工程(b)の後、かつガラクトシルトランスフェラーゼでの処理の前に、得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程を含むことを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1005]
工程(c)が、UDP-ガラクトースの存在下でガラクトシルトランスフェラーゼGalT1を用いて行われることを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1006]
工程(c)の後、かつシアリルトランスフェラーゼでの処理の前に、得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程を含むことを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
工程(d)が、シアリルトランスフェラーゼST3を用いて行われることを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質が、2%〜0%のシアル酸を含むN-結合グリカンの相対度数を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1009]
赤血球生成刺激タンパク質のN-グリカン上のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返し数を増加させるための、前記本発明のいずれかの方法の使用。
[本発明1010]
N-グリコシル化部位当たり2つ以上のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有する赤血球生成刺激タンパク質を提供するための、本発明1001〜1008のいずれかの方法の使用。
[本発明1011]
本発明1001〜1008のいずれかの方法によって生産される、赤血球生成刺激タンパク質当たりのポリ-N-アセチルラクトサミンの平均繰り返し数が10を超える、インビトロ糖鎖改変赤血球生成刺激タンパク質。
[本発明1012]
各N-グリコシル化部位に2つを超えるポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有するN-結合グリカンの相対度数が90%を超えることを特徴とし、かつ赤血球生成刺激タンパク質当たりのポリ-N-アセチルラクトサミンの平均繰り返し数が10を超えることを特徴とする、赤血球生成刺激タンパク質の集団。
[本発明1013]
0または1つのポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有する赤血球生成刺激タンパク質を含まない、本発明1012の赤血球生成刺激タンパク質の集団。
[本発明1014]
赤血球生成刺激タンパク質がエリスロポエチンである、本発明1001〜1008のいずれかの方法、本発明1009もしくは1010の使用、本発明1011のインビトロ糖鎖改変赤血球生成刺激タンパク質、または本発明1012もしくは1013の赤血球生成刺激タンパク質の集団。
[本発明1015]
赤血球生成刺激タンパク質の比活性を改善するための、本発明1001〜1008のいずれかの方法の使用。
Claims (15)
- (a)シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質を提供する工程、
(b)該赤血球生成刺激タンパク質をN-アセチル-グルコサミン-トランスフェラーゼB3GNT2で処理する工程、
(c)該赤血球生成刺激タンパク質をガラクトシルトランスフェラーゼで処理する工程、
(d)該赤血球生成刺激タンパク質をシアリルトランスフェラーゼで処理する工程
を含む、インビトロ糖鎖改変赤血球生成刺激タンパク質の生産のための方法。 - 工程(b)が、マンガンイオンおよびカルシウムイオンの存在下で行われることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 工程(b)における赤血球生成刺激タンパク質とN-アセチル-グルコサミン-トランスフェラーゼB3GNT2との間の重量比が、>1:1である、請求項1または2記載の方法。
- 工程(b)の後、かつガラクトシルトランスフェラーゼでの処理の前に、得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)が、UDP-ガラクトースの存在下でガラクトシルトランスフェラーゼGalT1を用いて行われることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の後、かつシアリルトランスフェラーゼでの処理の前に、得られた赤血球生成刺激タンパク質を精製する工程を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 工程(d)が、シアリルトランスフェラーゼST3を用いて行われることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- シアル酸を含まない赤血球生成刺激タンパク質が、2%〜0%のシアル酸を含むN-結合グリカンの相対度数を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 赤血球生成刺激タンパク質のN-グリカン上のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返し数を増加させるための、前記請求項のいずれか一項記載の方法の使用。
- N-グリコシル化部位当たり2つ以上のポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有する赤血球生成刺激タンパク質を提供するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法の使用。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の方法によって生産される、赤血球生成刺激タンパク質当たりのポリ-N-アセチルラクトサミンの平均繰り返し数が10を超える、インビトロ糖鎖改変赤血球生成刺激タンパク質。
- 各N-グリコシル化部位に2つを超えるポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有するN-結合グリカンの相対度数が90%を超えることを特徴とし、かつ赤血球生成刺激タンパク質当たりのポリ-N-アセチルラクトサミンの平均繰り返し数が10を超えることを特徴とする、赤血球生成刺激タンパク質の集団。
- 0または1つのポリ-N-アセチルラクトサミンの繰り返しを有する赤血球生成刺激タンパク質を含まない、請求項12記載の赤血球生成刺激タンパク質の集団。
- 赤血球生成刺激タンパク質がエリスロポエチンである、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法、請求項9もしくは10記載の使用、請求項11記載のインビトロ糖鎖改変赤血球生成刺激タンパク質、または請求項12もしくは13記載の赤血球生成刺激タンパク質の集団。
- 赤血球生成刺激タンパク質の比活性を改善するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法の使用。
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