CN1890383A - 人铰链核心模拟体、组合物、方法和用途 - Google Patents

人铰链核心模拟体、组合物、方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及至少一种新的人铰链核心模拟体或特异部分或变体，包括编码至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的分离核酸、铰链核心模拟体或特异部分或变体、载体、宿主细胞、转基因动物或植物，及其制备和使用方法，包括治疗性组合物、方法和装置。

Description

人铰链核心模拟体、组合物、方法和用途
发明背景
发明领域
本发明涉及特异于生物活性蛋白质的铰链核心模拟体(mimetibody)、特异部分和变体、片段或配体、铰链核心模拟体的编码和互补核酸、宿主细胞、及其制备和使用方法，包括治疗性制剂、施用和装置。
相关技术
重组蛋白质是正在涌现出来的治疗剂种类。这种重组治疗剂已经在蛋白质制剂和化学修饰中取得进展。这种修饰可例如通过延长半衰期(例如，通过阻断其暴露于蛋白水解酶)、增强生物活性或减少不需要的副作用而潜在地增强治疗剂蛋白质的治疗用途。一种这样的修饰是使用与受体蛋白融合的免疫球蛋白片段，例如enteracept。也已经利用Fc结构域构建治疗剂蛋白质以试图提供更长的半衰期或整合例如Fc受体结合、蛋白质A结合和补体结合的功能。
因此，需要提供改善和/或修饰型的治疗剂蛋白质来克服一个或多个上述问题及其本领域已知的其他问题。
发明概述
本发明提供分离的人铰链核心模拟体，包括修饰的免疫球蛋白、切割产物和其他特异部分及其变体，以及铰链核心模拟体组合物、编码或互补核酸、载体、宿主细胞、组合物、制剂、装置、转基因动物、转基因植物、及其制备和使用方法，其如在此所描述的和/或能够与本领域已知的进行组合。
本发明也提供如在此所描述的和/或本领域已知的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体。该铰链核心模拟体可任选地包括至少一个CH3区，该CH3区直接连接到至少一个CH2区，该CH2区直接连接到至少一部分截短铰链区或其片段(H)，该一部分截短铰链区或其片段直接连接到任选的接头序列(L)，该接头序列直接连接到至少一个治疗性肽(P)，该治疗性肽任选地进一步直接连接到至少一个可变抗体序列(V)的至少一部分。在优选实施方案中，一对具有任选的N-末端可变序列的IgG CH3-CH2-部分铰链(H)接头(L)-治疗性肽(P)，该对任选地通过缔合或共价键连接，例如但不限于，至少一个Cys-Cys二硫键或至少一个CH4或其它的免疫球蛋白序列。在一个实施方案中，铰链核心模拟体包括通式(I)：
((V(m)-P(n)-L(o)-H(p)-CH2(q)-CH3(r))(s)，
其中V是免疫球蛋白N-末端的至少一部分，P是至少一种生物活性肽，L是至少一种接头多肽，H是至少一种免疫球蛋白铰链区的至少一部分，CH2是免疫球蛋白CH2恒定区的至少一部分，CH3是免疫球蛋白CH3恒定区的至少一部分，m、n、o、p、q、r和s可独立地是0、1或2和10之间的任何整数，其模拟不同类型的免疫球蛋白分子，例如但不限于IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD、IgE等，或其任何亚类，或其任何组合物。
因此，本发明的铰链核心模拟体以其固有的特性和功能模拟抗体或免疫球蛋白结构或功能的至少一部分，同时提供治疗性肽及其固有的或获得的体外、体内或原位特性或活性。本发明的至少一种铰链核心模拟体的抗体和治疗性肽部分的各种部分可如在此所描述的与本领域已知的进行组合而变化。
本发明的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体模拟模拟体P部分与至少一种配体的结合，或具有至少一种蛋白质、亚基、片段、部分或其任何组合的至少一种生物活性。
本发明也提供如在此所描述的和/或本领域已知的至少一种分离的铰链核心模拟体或特异部分或变体，其中该铰链核心模拟体或特异部分或变体具有至少一种活性，例如但不限于至少一种相应于通式I的P部分的生物活性肽或多肽的已知生物活性。因此可根据已知的方法筛选铰链核心模拟体的相应活性，例如对蛋白质或其片段的至少一种中和活性。
在一个方面，本发明提供至少一种分离的铰链核心模拟体，包括至少一种包括至少一个SEQ ID NOS：1-979中的至少一个生物活化部分的P(n)区域，或任选地具有一个或多个如在此所描述的和/或本领域已知的置换、缺失或插入。
在另一个方面，本发明提供至少一种分离的铰链核心模拟体，其中该铰链核心模拟体特异结合至少一种包括至少一种配体或结合区域的至少1-3个，至全部氨基酸序列的表位，其中该配体结合SEQ IDNOS：1-979中至少一项的至少一部分，或任选地具有一个或多个如在此所描述的或本领域已知的置换、缺失或插入。
该至少一种铰链核心模拟体可任选地进一步包括选自下列的至少一种特性：(i)以至少10-9M、至少10-10M、至少10-11M、或至少10-12M的亲合力结合至少一种蛋白质；和/或(ii)基本上中和至少一种蛋白质或其部分的至少一种活性。
在一个方面，本发明提供分离的核酸分子包括，与编码特异模拟体或特异部分或其变体，包括至少一种特定的序列、结构域、其部分或变体的多核苷酸互补的、具有明显同一性或与之杂交的分离核酸分子。本发明进一步提供包括至少一种所述的分离铰链核心模拟体核酸分子的重组载体、包含这种核酸和/或重组载体的宿主细胞，以及制备和/或使用这种铰链核心模拟体核酸、载体和/或宿主细胞的方法。
也提供编码至少一种分离的铰链核心模拟体的分离核酸；包括该分离核酸的分离核酸载体，和/或包括该分离核酸的原核或真核宿主细胞。该宿主细胞可任选地选自COS-1、COS-7、HEK293、BHK21、CHO、BSC-1、Hep G2、653、SP2/0、293、HeLa、骨髓瘤、或淋巴瘤细胞、或其任何衍生物、其无限增殖的或转化的细胞中的至少一种。也提供用于生产至少一种铰链核心模拟体的方法，包括在体外、体内或原位条件下翻译该编码铰链核心模拟体的核酸，以使得该铰链核心模拟体以可检测或可回收的数量表达。
本发明也提供包括(a)分离的铰链核心模拟体或特异部分或变体的编码核酸和/或如在此所描述的铰链核心模拟体；以及(b)合适的载体或稀释剂的至少一种组合物。根据已知的方法，该载体或稀释剂可任选地是药物学上可接受的。该组合物可任选地进一步包括至少一种其它化合物、蛋白质或组合物。
也提供包括至少一种分离的铰链核心模拟体和至少一种药物学上可接受的载体或稀释剂的组合物。该组合物可任选地进一步包括选自至少一种可检测标记或报告子、抗感染药物、心血管(CV)系统药物、中枢神经系统(CNS)药物、自主神经系统(ANS)药物、呼吸道药物、胃肠(GI)道药物、激素药物、液体或电解质平衡药物、血液学药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物、眼、耳或鼻用药物、局部用药、营养性药物、TNF拮抗剂、抗风湿药、肌肉松弛药、麻醉药、非类固醇抗炎药物(NTHE)、镇痛剂、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗菌剂、治牛皮癣药、皮质类固醇、促蛋白合成甾类、促红细胞生成素、免疫剂、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替换药物、放射性药物、抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子或细胞因子拮抗剂中的至少一种有效量的化合物或蛋白质。
本发明进一步提供针对本发明的至少一种铰链核心模拟体的至少一种抗独特型抗体。抗独特型抗体包括含有包括免疫球蛋白分子的至少一部分的分子的任何蛋白质或肽，例如但不限于重链或轻链的至少一种互补决定区(CDR)或其配体结合部分、重链或轻链可变区、重链或轻链恒定区、构架区、或其任何部分，这都可并入本发明的铰链核心模拟体。本发明的铰链核心模拟体可包括或来源于任何哺乳动物，例如但不限于人类、小鼠、兔、大鼠、啮齿类、灵长类等。
本发明进一步提供特异结合本发明的至少一种铰链核心模拟体的抗独特型抗体或片段。
在一个方面，本发明提供分离的核酸分子包括，与编码至少一种铰链核心模拟体抗独特型抗体，包括至少一种特异序列、结构域、其部分或变体的多核苷酸互补的或杂交的核酸分子。本发明进一步提供包括所述铰链核心模拟体抗独特型抗体的编码核酸分子的重组载体、包含这种核酸和/或重组载体的宿主细胞，以及制备和/或使用这种抗独特型抗体核酸、载体和/或宿主细胞的方法。
本发明也提供用于在宿主细胞中表达至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体、或铰链核心模拟体抗独特型抗体的至少一种方法，包括在其中至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体、或抗独特型抗体以可检测和/或可回收的数量表达的条件下培养如在此所描述的和/或本领域已知的宿主细胞。
本发明进一步提供在方法或组合物中的至少一种铰链核心模拟体、特异部分或变体，如在许多不同状况中所需要的，例如但不限于，本领域已知的在相关疾病或治疗状况之前、之后或期间当其以治疗有效量进行施用时，可用于调节、治疗或减少骨和关节病症、心血管病症、牙齿或口腔病症、皮肤病症、耳、鼻或咽喉病症、内分泌或代谢失调、胃肠机能紊乱、妇科病症、肝或胆的病症、产科病症、血液病症、免疫或变应性紊乱、传染性疾病、肌骨胳病症、肿瘤学病症、神经病学紊乱、营养(nutritrional)失调、眼部病症、儿科学病症、中毒病症、精神错乱、肾病、肺病、或任何其它已知病症中至少一种的症状。(参见例如，The Merck Manual，17th ed.，Merck ResearchLaboratories，Merck and Co.，Whitehouse Station，NJ(1999)，其在此全部引入作为参考)。
本发明进一步提供方法或组合物中的至少一种铰链核心模拟体、特异部分或变体，当如在许多不同状况中所需要的，例如但不限于，如本领域已知的和/或如在此所描述的在相关疾病或治疗状况之前、之后或期间，以治疗有效量进行施用时，可用于调节、治疗或减少细胞、组织、器官、动物或患者中至少一种免疫的、心血管的、感染性的、恶性的、和/或神经疾病的症状。
本发明也提供递送治疗或预防有效量的至少一种本发明铰链核心模拟体或特异部分或变体的至少一种组合物、装置和/或方法。
本发明也提供包括(a)如在此所描述的分离的铰链核心模拟体的编码核酸和/或铰链核心模拟体；和(b)合适的载体或稀释剂的至少一种组合物。根据已知载体或稀释剂，该载体或稀释剂可任选地是药学上可接受的载体或稀释剂。该组合物可任选地进一步包括至少一种其它的化合物、蛋白质或组合物。
本发明进一步提供至少一种铰链核心模拟体方法或组合物，用于进行治疗有效量的施用以调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中的至少一种蛋白质相关状况和/或如本领域已知的和/或如在此所描述的在相关状况之前、之后或期间进行施用。
本发明也提供递送治疗或预防有效量的至少一种本发明铰链核心模拟体的至少一种组合物、装置和/或方法。
本发明进一步提供至少一种铰链核心模拟体方法或组合物，用于诊断细胞、组织、器官、动物或患者中的至少一种蛋白质相关状况和/或如本领域已知的和/或如在此所描述的在相关状况之前、之后或期间进行诊断。
本发明也提供递送本发明所述的至少一种铰链核心模拟体用于诊断的至少一种组合物、装置和/或方法。
也提供用于诊断或治疗细胞、组织、器官或动物中疾病状况的方法，包括(a)使包括有效量的至少一种本发明分离铰链核心模拟体接触或施用于所述的细胞、组织、器官或动物。该方法可任选地进一步包括每千克细胞、组织、器官或动物使用0.001-50mg的有效量。该方法可任选地进一步包括通过选自非胃肠道的、皮下的、肌内的、静脉内的、关节内的、支气管内的、腹内的、囊内的、软骨内的、腔内的、体腔内的、小脑内的、脑室内的、结肠内的、颈管内的(intracervical)、胃内的、肝内的、心肌内的、骨内的、骨盆内的、心包内的、腹膜内的、胸膜内的、前列腺内的、肺内的、直肠内的、肾内的、视网膜内的、脊柱内的、滑膜内的、胸廓内的、子宫内的、膀胱内的、丸剂(bolus)、阴道的、直肠的、颊的、舌下的、鼻内的、或透皮的之中至少一种模式进行接触或施用。
该方法可任选地进一步包括在(a)接触或施用之前、同时或之后施用包括选自至少一种可检测标记或报告子、抗感染药物、心血管(CV)系统药物、中枢神经系统(CNS)药物、自主神经系统(ANS)药物、呼吸道药物、胃肠(GI)道药物、激素药物、用于液体或电解质平衡的药物、血液学药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物、眼、耳或鼻用药物、局部药物、营养性药物、TNF拮抗剂、抗风湿药、肌肉松弛药、麻醉药、非类固醇抗炎药物(NSAID)、镇痛剂、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗菌剂、治牛皮癣药、皮质类固醇、促蛋白合成甾类、促红细胞生成素、免疫剂、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射性药物、抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子、细胞因子拮抗剂中的至少一种有效量的组合物。
也提供包括本发明的至少一种分离铰链核心模拟体的医疗装置，其中该装置适合于通过选自非胃肠道的、皮下的、肌内的、静脉内的、关节内的、支气管内的、腹内的、囊内的、软骨内的、腔内的、体腔内的、小脑内的、脑室内的、大肠内的、颈管内的、胃内的、肝内的、心肌内的、骨内的、骨盆内的、心包内的、腹膜内的、胸膜内的、前列腺内的肺内的、直肠内的、肾内的、视网膜内的、脊柱内的、滑膜内的、胸廓内的、子宫内的、膀胱内的、丸剂、阴道的、直肠的、颊的、舌下的、鼻的、或透皮的之中至少一种模式接触或施用至少一种铰链核心模拟体。
也提供用于人类药物学或诊断用途的制品，包括包装材料和包括溶液或冷冻干燥形式的本发明的至少一种分离铰链核心模拟体的容器。该制品可任选地包括具有作为非胃肠道的、皮下的、肌内的、静脉内的、关节内的、支气管内的、腹内的、囊内的、软骨内的、腔内的、体腔内的、小脑那的、脑室内的、大肠内的、颈管内的、胃内的、肝内的、心肌内的、骨内的、骨盆内的、心包内的、腹膜内的、胸膜内的、前列腺内的、肺内的、直肠内的、肾内的、视网膜内的、脊柱内的、滑膜内的、胸廓内的、子宫内的、膀胱内的、丸剂、阴道的、直肠的、颊的、舌下的、鼻内的、或透皮的递送装置或系统组件的容器。
也提供用于生产本发明的至少一种分离铰链核心模拟体的方法，包括提供能够以可回收的数量表达该铰链核心模拟体的宿主细胞或转基因动物或转基因植物或植物细胞。本发明进一步地提供由上述方法生产的至少一种铰链核心模拟体。
本发明进一步提供在此所描述的任何发明。
发明详述
本发明提供分离的、重组的和/或合成的模拟体或特异部分或变体，以及包括至少一种编码至少一种铰链核心模拟体的多核苷酸的组合物和核酸编码分子。本发明的这种模拟体或特异部分或变体包括特异的铰链核心模拟体、结构域、片段及其特异变体。本发明也提供制备和使用所述的核酸和模拟体或特异部分或变体的方法，包括治疗性组合物、方法和装置。
本发明也提供如在此所描述的和/或本领域已知的至少一种分离铰链核心模拟体或特异部分或变体。该铰链核心模拟体可任选地包括至少一个CH3区域，该CH3区域直接连接于至少一个CH2区，该CH2区直接连接于至少一个铰链区或其片段(H)，该铰链区或其片段直接连接于至少一个任选的接头序列(L)，该接头序列直接连接于至少一个治疗性肽(P)，该治疗性肽任选地进一步直接连接于至少一个可变(V)抗体序列的至少一部分。
在优选的实施方案中，该铰链核心模拟体包括通式(I)：
((V(m)-P(n)-L(o)-H(p)-CH2(q)-CH3(r))(s)，
其中V是免疫球蛋白可变区N-末端的至少一部分，P是至少一种生物活性肽，L是通过容许核模拟体具有可选的方向和结合特性而提供结构柔性的多肽，H是免疫球蛋白可变铰链区的至少一部分，CH2是免疫球蛋白CH2恒定区的至少一部分，CH3是免疫球蛋白CH3恒定区的至少一部分，以及m、n、o、p、q、r和s可独立地是0、1或2和10之间的整数，其模拟不同类型的免疫球蛋白分子，例如但不限于IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD、IgE等，或其组合。其中m＝1的单体可与其它的单体通过缔合或共价键连接，例如但不限于，Cys-Cys二硫键或其他的免疫球蛋白序列。因此，本发明的铰链核心模拟体以其固有的特性和功能模拟抗体结构，同时提供治疗肽及其固有的或体外、体内或原位获得的特性或活性。本发明的至少一种铰链核心模拟体的抗体和治疗剂肽部分的各种部分可如在此所描述的结合本领域已知的而变化。
如在此所使用的，“铰链核心模拟体，”“铰链核心模拟体部分”或“铰链核心模拟体片段”和/或“铰链核心模拟体变体”等模拟、具有或模仿至少一种蛋白质的至少一种配体结合或至少一种生物活性，例如但不限于SEQ ID NOS：1-979中至少一项的体外、原位和/或优选体内的至少一种生物学活性部分。例如，本发明的合适的铰链核心模拟体、特异部分或变体可结合至少一种蛋白质配体并且包括至少一种蛋白质配体、受体、可溶的受体等。合适的铰链核心模拟体、特异部分、或变异体也可调节、增加、改变、活化至少一种蛋白质受体信号或其它可测量或可探测的活性。
用于本发明的方法和组合物的模拟体的特点在于结合蛋白质配体或受体的合适亲合力，并且任选且优选地具有低毒性。特别地，其中单独的组件，例如可变区、恒定区(没有CH1部分)和构架部分、或其任何部分(例如，可变重链或轻链的J、D或V区部分，至少一种铰链区、恒定重链或轻链的至少一部分等)分别和/或共同地任选和优选具有低免疫原性的铰链核心模拟体可用于本发明。任选地可用于本发明的模拟体的特征在于其能够长期的从良好到极好地减轻症状以治疗患者并具有低毒性。低免疫原性和/或高亲合力，以及其它不确定的特性可促进所获得的治疗结果。“低免疫原性”在此定义为小于大约75％，或优选小于大约50、45、40、35、30、35、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、和/或1％的被治疗患者显著提高的HAMA、HACA或HAHA应答和/或在被治疗患者中出现低的滴度(用双抗原酶免疫分析测量为小于大约300，优选小于大约100)(参见例如，Elliott et al.，Lancet 344：1125-1127(1994))。
实用性
本发明的分离核酸可用于产生至少一种铰链核心模拟体、片段或其特定变体，其可用于在细胞、组织、器官或动物(包括哺乳动物和人类)中发挥作用，以调节、治疗、缓解、帮助防止至少一种蛋白质相关病症的发病率，或减少其症状，该蛋白质相关病症选自但不限于，免疫失调或疾病、心血管失调或疾病、感染性的、恶性的、和/或神经病学失调或疾病、贫血；免疫/自身免疫；和/或癌症/感染，以及其它已知的或特定的蛋白质相关病症中的至少一种。
这种方法可包括将包括至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变异体的有效量组合物或药物组合物施用于需要这种调节、治疗、减轻、预防、或症状减少、效应或机制的细胞、组织、器官、动物或患者。该有效量可包括每单次或多次施用大约0.0001至500mg/kg的剂量，或单次或多次施用使血清浓度为0.0001-5000μg/ml，或其任何有效范围或值，如使用在此所描述的或相关领域中已知方法进行施用和测定。
引证
在此引用的所有出版物或专利在此可全部并入作为参考，因为它们显示了本发明当时的现有技术水平和/或提供了本发明的说明和实现。出版物是指任何学术或专利出版物，或可得到的任何媒介格式的任何其它信息，包括所有的录制、电子或印刷的格式。下列参考文献在此全部并入作为参考：Ausubel，et al.，ed.，Current Protocols inMolecular Biology，John Wiley&Sons，Inc.，NY，NY(1987-2003)；Sambrook，et al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2ndEdition，Cold Spring Harbor，NY(1989)；Harlow and Lane，Antibodies，a Laboratory Manual，Cold Spring Harbor，NY(1989)；Colligan，et al.，eds.，Current Protocols in Immunology，John Wiley&Sons，Inc.，NY(1994-2003)；Colligan et al.，Current Protocols inProtein Science，John Wiley&Sons，NY，NY，(1997-2003)。
本发明的模拟体
铰链核心模拟体可任选地包括至少一个CH3区域，该CH3区域直接连接于至少一个CH2区，该CH2区直接连接于至少部分的至少一个铰链区片段(H)，例如包括至少一个轴铰链区，该铰链区片段直接连接于任选的接头序列(L)，其直接连接于至少一个治疗性肽(P)，该治疗性肽任选地进一步直接连接于至少一个可变抗体序列(V)的至少一部分。在一对CH3-CH2-H-L-V的优选实施方案中，该对可通过缔合或共价键连接。因此，本发明的铰链核心模拟体以其固有的特性和功能模拟抗体结构，同时提供治疗性肽及其固有的或体外、体内或原位获得的特性或活性。本发明的至少一种铰链核心模拟体的抗体和治疗剂肽部分的各种部分可如在此所描述的结合本领域已知的而变化。
因此本发明的模拟体与已知的蛋白质相比提供至少一种合适的特性，例如但不限于，半衰期增加、活性增加、更特异的活性、亲合力增加、清除率(off rate)增加或减小、所选择的或更合适活性亚型、较小免疫原性、或至少一种所需要的治疗效应的质量或持续时间增加、较少副作用等中的至少一种。
可通过如本领域已知的和/或如在此所描述的酶促裂解、合成或重组技术产生这些片段。例如，木瓜蛋白酶或胃蛋白酶裂解可分别产生铰链核心模拟体Fab或F(ab′)2片段。具有必需的底物特异性的其它蛋白酶也可用于产生Fab或F(ab′)2片段或其部分。也可利用其中一个或多个终止密码子已被导入天然终止位点上游的抗体基因来产生各种截短形式的模拟体。例如，编码F(ab′)2重链部分的嵌合基因可被设计成包括编码重链的CH1结构域和/或铰链区的DNA序列。模拟体的各种部分可通过常规方法被化学地连接在一起，或可利用遗传工程技术被制备为连续蛋白质(contigous protein)。例如，可表达编码人抗体链的可变和恒定区的核酸以产生连续蛋白质来用在本发明的模拟体中。关于单链抗体，参见例如，Ladner等，U.S.专利号.4,946,778和Bird，R.E.等，Science，242：423-426(1988)。
如在此所使用的，术语“人模拟体”是指其中基本上蛋白质的每个部分(例如，治疗肽、构架、CL、CH结构域(例如，CH2、CH3)、铰链，(VL，VH))被预期为基本上非免疫原性的，只具有较小的序列改变或变化的抗体。这种改变或变化相对于未改变的人抗体、或本发明的模拟体任选和优选地保持或减少在人类中的免疫原性。因此，本发明的人抗体和相应的铰链核心模拟体不同于嵌合的或人源化的抗体。指出可通过能够表达人免疫球蛋白(例如，重链和/或轻链)基因和用于铰链核心模拟体的非人动物或细胞产生人抗体和铰链核心模拟体。
可使特异于至少一种蛋白质配体或其受体的人模拟体设计成针对合适的配体，例如分离的和/或蛋白质受体或配体，或其部分(包括合成的分子，例如合成的肽)。利用已知的技术鉴定和表征至少一种蛋白质或其部分的配体结合区或序列以进行这种模拟体的制备。
在优选的实施方案中，通过至少一种细胞系、混合细胞系、无限增殖的细胞或无限增殖的和/或培养细胞的克隆群来产生本发明的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变异体。可利用合适的方法产生生产蛋白质的无限增殖的细胞。优选地，通过提供包括衍生或与功能性重排，或其可受到功能性重排的至少一种人免疫球蛋白基因座具有基本上相似序列的DNA的核酸或载体来产生至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变异体，并且其进一步包括如在此所描述的模拟体结构，例如但不限于通式(I)，其中已知的部分：如本领域已知的C-和N-末端可变区可用作V，铰链区用作H、CH2用作CH2以及CH3用作CH3。
如在此所使用的术语“功能性重排的，”是指来自已经受到V(D)J重组的免疫球蛋白基因座的核酸节段，由此产生编码免疫球蛋白链(例如，重链、轻链)的免疫球蛋白基因，其任何部分。可利用合适的方法直接或间接地鉴定功能性重排的免疫球蛋白基因，例如，核苷酸测序、利用能与基因节段之间的编码接头退火的探针的杂交(例如，Southern印迹、Northern印迹)或使用能与基因节段之间的编码接头退火的引物的免疫球蛋白基因的酶促扩增(例如，聚合酶链式反应)。也可利用合适的方法测定细胞是否产生包括特定可变区或包括特定序列的可变区的铰链核心模拟体或部分或变异体(例如，至少一种P序列。
也可利用编码至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的核酸提供在其乳汁中产生这种模拟体或特异部分或变体的转基因动物或哺乳动物，例如山羊、奶牛、马、绵羊等，以制备本发明的模拟体、特异部分和变体以。可利用如应用于抗体编码序列的已知方法提供这些动物。参见例如但不限于，US专利号5,827,690；5,849,992；4,873,316；5,849,992；5,994,616；5,565,362；5,304,489等，其每个在此全部并入作为参考。
另外可利用至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的编码核酸提供在植物部分或由此培养的细胞中产生这种模拟体、特异部分或变体的转基因植物和栽培植物细胞(例如但不限于烟草和玉米)，以制备本发明的模拟体、特异部分和变体。作为非限制性的实例，表达重组蛋白质的转基因烟叶已经例如利用可诱导的启动子而被成功地用于提供大量的重组蛋白质。参见例如，Cramer et al.，Curr.Top.Microbol.Immunol.240：95-118(1999)和其中引用的参考文献。转基因的玉米也已经被用于在工业生产水平上表达哺乳动物蛋白质，其具有等同于在其它重组系统或从天然来源纯化的蛋白质的生物活性。参见例如，Hood et al.，Adv.Exp.Med.Biol.464：127-147(1999)和其中引用的参考文献。包括抗体片段例如单链模拟体(scFv′s)的抗体也已经从包括烟草种子和马铃薯块茎的转基因植物种子大量产生。参见例如，Conrad et al.，Plant Mol.Biol.38：101-109(1998)和其中引用的参考文献。因此，也可利用转基因植物根据已知的方法生产本发明的模拟体、特异部分和变体。也参见例如，Fischer et al.，Biotechnol.Appl.Biochem.30：99-108(Oct.，1999)，Ma et al.，TrendsBiotechnol.13：522-7(1995)；Ma et al.，Plant Physiol.109：341-6(1995)；Whitelam et al.，Biochem.Soc.Trans.22：940-944(1994)；和其中引用的参考文献。上述参考文献在此全部并入作为参考。
本发明的模拟体可以大范围的亲合力(KD)结合人蛋白质配体。在优选的实施方案中，本发明的至少一种人铰链核心模拟体可任选地以高亲合力结合至少一种蛋白质配体。例如，本发明的至少一种铰链核心模拟体可以等于或小于大约10-9M的KD或，更优选以等于或小于大约0.1-9.9(或其中的任何范围或值)×10-10M、10-11、10-12、10-13或其中任何范围或值的KD结合至少一种蛋白质配体。
可利用任何合适的方法，例如用于测定抗体-抗原结合亲和性或亲合力的方法通过实验来测定铰链核心模拟体对于至少一种蛋白质配体的亲和性或亲合力。(参见例如，Berzofsky，等，“Antibody-AntigenInteractions，”In Fundanzefatal Immunology，Paul，W.E.，Ed.，RavenPress：New York，NY(1984)；Kuby，Janis Immunology，W.H.Freemanand Company：New York，NY(1992)；和在此描述的方法)。如果在不同的条件(例如，盐浓度，pH)下测量，特定铰链核心模拟体-配体相互作用的所测量的亲合性可发生变化。因此，优选用铰链核心模拟体和配体的标准化溶液，和标准化缓冲液，例如在此所描述的缓冲液来进行亲合性和其它配体-结合参数(例如，KD、Ka、Kd)的测量。
核酸分子
利用在此提供的信息，例如编码SEQ ID NOS：1-979中至少一种的至少90-100％的连续氨基酸以及抗体的至少一部分的核苷酸序列，其中上述序列作为通式(I)的P序列插入，以提供本发明的铰链核心模拟体，进一步包括特定的片段、变体或共有序列、或包括这些序列中至少一种的保藏载体，可利用在此所描述的或本领域已知的方法获得编码至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的本发明的核酸分子。
本发明的核酸分子可以是RNA形式，例如mRNA、hnRNA、tRNA或任何其它的形式，或是DNA形式，包括但不限于通过克隆或合成生产而获得的cDNA和基因组DNA、或其任何组合。DNA可以是三链、双链或单链、或其任何组合。DNA或RNA的至少一个链的任何部分可以是编码链，亦称为有义链，或它可以是非编码链，也称为反义链。
本发明的分离核酸分子可包括包含开放阅该框(ORF)、任选地具有一个或多个内含子的核酸分子，包括铰链核心模拟体或特异部分或变体的编码序列的核酸分子；以及包括基本上不同于如上所述的序列，但由于遗传密码简并性而仍然编码如在此所描述的和/或本领域已知的至少一种铰链核心模拟体的核苷酸序列的核酸分子。当然，该遗传密码是本领域众所周知的。因此，对于本领域的技术人员来说产生这种编码本发明的特异铰链核心模拟体或特异部分或变体的简并核酸变体是常规的。参见例如，上文的Ausubel等，并且这种核酸变体包括在本发明之内。
如在此指明的，包括编码铰链核心模拟体或特异部分或变体的核酸的本发明核酸分子可包括但不限于，单独编码铰链核心模拟体片段的氨基酸序列的核酸；全部铰链核心模拟体或其部分的编码序列；铰链核心模拟体、片段或部分的编码序列，以及另外的序列，例如至少一种信号前导序列或融合肽的编码序列、内含子、非编码5′和3′序列，例如转录的、在转录中发挥作用的非翻译序列、mRNA加工，包括拼接和多聚腺苷酸信号(例如-核糖体结合和mRNA的稳定性)；编码附加氨基酸的附加的编码序列，例如那些提供附加功能的。因此，编码铰链核心模拟体或特异部分或变体的序列可与标记序列融合，例如编码促进包括铰链核心模拟体片段或部分的融合铰链核心模拟体或特异部分或变体纯化的肽的序列。
与在此所描述的多核苷酸选择性杂交的多核苷酸
本发明提供在选择性的杂交条件下与在此公开的多核苷酸，或在此公开的其它多核苷酸杂交的分离核酸，包括其特定的变体或部分。因此，这个实施方案的多核苷酸可用于分离、检测、和/或定量包括这种多核苷酸的核酸。
低或中等严谨杂交条件一般地，但不唯一地用于相对于互补序列具有减小的序列同一性的序列。中等和高严谨条件可任选地用于更大同一性的序列。低严谨条件容许具有大约40-99％序列同一性的序列的选择性杂交并且可用于鉴定直向同源的(orthologous)或共生同源的(paralogous)序列。
任选地，本发明的多核苷酸可编码由在此所描述的多核苷酸编码的铰链核心模拟体或特异部分或变体的至少一部分。本发明的多核苷酸包含可用于与本发明的编码铰链核心模拟体或特异部分或变体的多核苷酸进行选择性杂交的核酸序列。参见例如，上文的Ausubel；上文的Colligan，其各自在此全部引入作为参考。
核酸的构建
可利用本领域已知的(a)重组方法，(b)合成技术，(c)纯化技术，或其组合来制备本发明的分离核酸。
该核酸可便利地包括除本发明多核苷酸之外的序列。例如，可在包括一个或多个核酸内切酶限制性位点的多克隆位点插入核酸以帮助分离该多核苷酸。也可插入可翻译的序列以帮助分离本发明的翻译的多核苷酸。例如，六组氨酸标记序列提供纯化本发明蛋白质的便利方式。排除编码序列的本发明核酸任选地是用于克隆和/或表达本发明多核苷酸的载体、配合接头或接头。
可将另外的序列加入这种克隆和/或表达序列以优化其在克隆和/或表达中的功能，并且帮助分离该多核苷酸，或促进该多核苷酸导入细胞的。克隆载体、表达载体、配合接头和接头的使用是本领域公知的。参见例如，上文的Ausubel；或上文的Sambrook。
用于构建核酸的重组方法
本发明的分离核酸组合物，例如RNA、cDNA、基因组DNA或任何其组合，可利用本领域技术人员公知的多中克隆方法学从生物来源获得。在一些实施方案中，使用在合适的严谨条件下与本发明多核苷酸选择性杂交的寡核苷酸探针在cDNA或基因组DNA文库中鉴定所需要的序列。RNA的分离以及cDNA和基因组文库的构建是本领域普通技术人员众所周知的。(参见例如，上文的Ausubel；或上文的Sambrook)。
用于构建核酸的合成方法
也可通过已知方法的经直接化学合成来制备本发明的分离核酸(参见例如，上文的Ausubel et al.)。化学合成一般产生单链寡核苷酸，该单链寡核苷酸可通过与互补序列杂交，或通过利用单链作为模板用DNA聚合酶聚合而被转变为双链DNA。本领域的技术人员可认识到尽管DNA的化学合成可能限于大约100个或更多的碱基，可通过短序列连接来获得更长的序列。
重组表达盒
本发明进一步提供包括本发明核酸的重组表达盒。本发明的核酸序列，例如编码本发明的铰链核心模拟体或特异部分或变体的cDNA或基因组序列可用于构建可被导入至少一种所需要的宿主细胞的重组表达盒。重组表达盒一般包括与指导该多核苷酸在预定的宿主细胞中转录的起始调控序列可操作连接的本发明的多核苷酸。异源和非异源的(即内源的)启动子都可用于指导本发明核酸的表达。
在一些实施方案中，起启动子、增强子或其它元件作用的分离核酸可被导入非异源形式的本发明多核苷酸的合适位置(上游、下游或内含子中)以上调或下调本发明多核苷酸的表达。例如，可通过本领域已知的突变缺失和/或置换在体内或体外改变内源的启动子。本发明的多核苷酸可根据需要以有义或反义的方向进行表达。应认识到以有义或反义方向控制基因表达可能对可观察的特征具有直接的影响。另一个抑制方法是有义抑制。导入以有义方向设定的核酸已经被证明是阻断靶基因转录的有效方式。
载体和宿主细胞
本发明也涉及包括本发明分离核酸分子的载体，用重组载体遗传改造的宿主细胞，以及通过本领域众所周知的重组技术来生产至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体。参见例如，Sambrook et al.，上文；Ausubel et al.，上文，其各自在此全部引入作为参考。
该多核苷酸可任选地与包含用于在宿主中增殖的可选择标记物的载体相连接。一般地，利用合适的已知方法，例如电穿孔等将质粒载体导入细胞，其他已知方法包括使用作为沉淀物的载体，例如磷酸钙沉淀，或用带电荷脂类形成复合物。如果该载体是病毒，可利用合适的包装细胞系对其进行体外包装，然后将其转导入宿主细胞。
DNA插入物应可操作地与合适的启动子连接。该表达构建体可进一步包含任选用于转录起始、终止中的至少一种的位点以及在转录区中用于翻译的核糖体结合位点。由该构建体表达的成熟转录本的编码部分可优选包括开始时的翻译起始和适当位于待翻译mRNA末端的终止密码子(例如，UAA、UGA或UAG)，其中UAA和UAG优选用于哺乳动物或真核细胞表达。
表达载体可优选但任选地包括至少一种可选择的标记物。这种标记物包括，例如但不限于，氨甲蝶呤(MTX)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、US专利号4,399,216；4,634,665；4,656,134；4,956,288；5,149,636；5,179,017，用于真核细胞培养物的氨苄青霉素、新霉素(G418)、霉酚酸、或谷氨酰胺合成酶(GS，US专利号5,122,464；5,770,359；5,827,739)抗性，和用于在大肠杆菌和其他细菌或原核生物中培养的四环素或氨苄青霉素抗性基因(上述专利在此全部引入作为参考)。用于上述宿主细胞的合适培养基和条件是本领域已知的。合适的载体对熟练的技术人员来说是显而易见的。将载体构建体导入宿主细胞可通过磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、阳离子脂类介导的转染、电穿孔、转导、感染或其它已知方法实现。这种方法在本领域中有描述，例如上文的Sambrook，Chapters 1-4和16-18；上文的Ausubel，Chapters 1，9，13，15，16。
本发明的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体可以修饰形式表达，例如融合蛋白质，并且可能不仅包括分泌信号，而且包括另外的异源功能性区域。例如，可向铰链核心模拟体或特异部分或变体的N-末端加入另外的氨基酸区域，特别是带电荷氨基酸以增加在宿主细胞中、纯化期间或后续处理和储存期间的稳定性和耐久性。也可向本发明的铰链核心模拟体或特异部分或变体加入肽部分(peptidemoieties)以帮助纯化。可在铰链核心模拟体或其至少一种片段的最终制备前除去这种区域。这种方法在许多标准的实验手册中有描述，例如Sambrook，上文，Chapters 17.29-17.42和18.1-18.74；Ausubel，上文，Chapters 16，17和18。
本领域的普通技术人员知到由许多的表达系统可用于表达编码本发明蛋白质的核酸。
可用于生产模拟体、特异部分或其变体的例证性细胞培养物是哺乳动物细胞。哺乳动物细胞系统经常是单细胞层的形式，尽管也可使用哺乳动物细胞悬液或生物反应器。本领域中已经开发了能够表达完整的糖基化蛋白质的许多合适的宿主细胞品系，包括COS-1(例如，ATCC CRL 1650)、COS-7(例如，ATCC CRL-1651)、HEK293、BHK21(例如，ATCC CRL-10)、CHO(例如，ATCC CRL 1610)和BSC-1(例如，ATCC CRL-26)细胞系、hepG2细胞、P3X63Ag8.653、SP2/0-Ag14、293细胞、HeLa细胞等，均可以从例如美国典型培养物保藏中心，Manassas，Va.容易地获得。优选的宿主细胞包括淋巴起源的细胞，例如骨髓瘤和淋巴瘤细胞。特别优选的宿主细胞是P3X63Ag8.653细胞(ATCC登记号CRL-1580)和SP2/0-Ag14细胞(ATCC登记号CRL-1851)。在特别优选的实施方案中，该重组细胞是P3X63Ab8.653或SP2/0-Ag14细胞。
用于这些细胞的表达载体可包括下列一个或多个表达调控序列，例如但不限于复制原点；启动子(例如，晚期或早期SV40启动子、CMV启动子(US专利号5,168,062；5,385,839)、HSV tk启动子、pgk(磷酸甘油酸激酶)启动子、EF-1α启动子(US专利号5,266,491)、至少一种人免疫球蛋白启动子；增强子，和/或加工信息位点，例如核糖体结合位点、RNA拼接位点、多聚腺苷酸位点(例如，SV40 large TAg poly A添加位点)、和转录终止子序列。参见例如，Ausubel et al.，上文；Sambrook et al.，上文。可用于生产本发明核酸或蛋白质的其它细胞是已知的和/或可从例如美国典型培养物保藏中心的细胞系和杂交瘤目录(www.atcc.org)或其它已知的或商品化的来源得到。
当使用真核的宿主细胞时，一般使多聚腺苷酸或转录终止子序列整合到载体中。终止子序列的实例是来自牛生长激素基因的多聚腺苷酸序列。用于正确拼接转录本的序列也可被包括在内。拼接序列的实例是来自SV40的VP1内含子(Sprague et al.，J.Virol.45：773-781(1983))。另外，可如本领域已知的将在宿主细胞中控制复制的基因序列整合到载体中。
铰链核心模拟体或特异部分或其变体的纯化
可通过众所周知的方法，包括但不限于蛋白质A纯化、硫酸铵或乙醇沉淀、酸提取、阴离子或阳离子交换层析、磷酸纤维素色谱法、疏水性相互作用色谱法、亲和色谱法、羟磷灰石色谱法和凝集素色谱法从重组细胞的培养物回收和纯化铰链核心模拟体或特异部分或变体。也可将高效液相色谱法(“HPLC”)用于纯化。参见例如，Colligan，Current Protocols in Immunology，或Current Protocols in ProteinScience，John Wiley&Sons，NY，NY，(1997-2003)，例如，Chapters1，4，6，8，9，10，其各自在此全部引入作为参考。
本发明的模拟体或特异部分或变体包括天然纯化产物、化学合成方法的制品，以及通过重组技术从真核的宿主，包括例如酵母、高等植物、昆虫和哺乳动物细胞生产的制品。取决于重组生产方法采用的宿主，本发明的铰链核心模拟体或特异部分或变体可被糖基化或可以是非糖基化的，其中优选糖基化的。这种方法在许多标准的实验手册中有描述，例如上文的Sambrook，Sections 17.37-17.42；上文的Ausubel，Chapters 10，12，13，16，18和20，上文的Colligan，ProteinScience，Chapters 12-14，所有的在此全部引入作为参考。
模拟体、特定片段和/或变体
本发明的分离模拟体包括由如在此更充分论述的本发明的任何一项多核苷酸编码的铰链核心模拟体或特异部分或变体，或任何分离或制备的铰链核心模拟体或特异部分或其变体。
优选地，铰链核心模拟体或配体-结合部分或变体结合至少一种蛋白质配体或受体，并且由此提供该相应蛋白质或其片段的至少一种生物活性。不同的有治疗或诊断意义的蛋白质是本领域众所周知的并且这种蛋白质的合适测定或生物活性也是本领域公知的。下列是可与在此所教导的相一致使用的多种蛋白质、肽和生物分子的一般论述。这些说明不是用来限制本发明的范围，而是例证说明本发明的宽广度。
因此，本发明的实施方案可靶向一种或多种生长因子，或反之从一种或多种生长因子衍生出靶结合部分。简而言之，生长因子是结合细胞表面上的受体的激素或细胞因子蛋白质，其主要结果是活化细胞增殖和/或分化。许多生长因子是相当多能的，可刺激许多不同细胞类型的细胞分裂；而其它的则特异于特定的细胞类型。下列表1提供了一些因子，但不是全面或完全的，只是介绍了一些更普遍已知的因子及其主要活性。
表1：生长因子
  因子   主要来源   主要活性   注解
  血小板衍生生长因子(PDGF)   血小板、内皮细胞、胎盘。   促进结缔组织、神经胶质和平滑肌细胞的增殖。PDGF受体具有固有的酪氨酸激酶活性。   为受体结合所需要的二聚体。2个不同的蛋白质链，A和B形成3种不同的二聚体形式。
  表皮生长因子(EGF)   颌下腺、十二指肠腺。   促进间质、神经胶质和上皮细胞的增殖。   表皮生长因子受体具有酪氨酸激酶活性，应答EGF结合而被活化。
  成纤维细胞生长因子(FGF)   广泛范围的细胞；与ECM相关的蛋白质；19个家族成员。受体广泛地分布在骨中，涉及一些骨相关疾病。   促进包括骨骼和神经系统的许多细胞的增殖；抑制一些干细胞；诱导中胚层分化。非增殖效应包括调节垂体和卵巢细胞功能。   4种不同的受体，都具有酪氨酸激酶活性。FGF涉及小鼠乳腺肿瘤和Kapos′s肉瘤。
  NGF   促进轴突长出和神经细胞存活。   最初确定为原癌基因的一些相关蛋白质；trkA(trackA)、trkB、trkC。
  促红细胞生成素(Epo)   肾。   促进红细胞的增殖和分化。   也被认为是‘血液蛋白质，′和集落刺激因子。
  转化生长因子a(TGF-a)   为转化细胞所共有，在巨噬细胞和角质细胞中被发现。   有效的角质细胞生长因子。   与EGF相关。
  转化生长因子v(TGF-b)   肿瘤细胞，活化的TH1细胞(T-辅助细胞)和天然杀伤(NK)细胞。   抗炎的(抑制细胞因子产生和II类MHC表达)，对许多间质和上皮细胞类型有增殖效应，可抑制巨噬细胞和淋巴细胞增殖。   蛋白质大家族，包括活化素、抑制素和骨形态发生蛋白质。细胞-表面受体的一些种类和亚类。
  胰岛素样生长因子-I(IGF-I)   主要为肝，应答GH产生，然后诱导随后的细胞活性，特别对于骨生长。   除对骨最初观察到的内分泌活性之外，促进许多细胞类型的增殖、自分泌和旁泌性活性。   与IGF-II和胰岛素原相关，也称为促生长因子C。IGF-I受体，类似于胰岛素受体，具有固有的酪氨酸激酶活性。IGF-I可结合胰岛素受体。
  胰岛素样生长因子-II(IGF-II)   几乎唯一地在胚胎和新生组织中表达。   促进主要为胎儿起源的许多细胞类型的增殖。与IGF-I和胰岛素原相关。   IGF-II受体与负责溶酶体酶整合的甘露糖-6-磷酸酯受体相同。
可根据本发明生产的另外的生长因子包括活化素(Vale et al.，321Nature 776(1986)；Ling et al.，321 Nature 779(1986))、抑制素(U.S.专利号4,737,578；4,740,587)、和骨形态发生蛋白质(BMPs)(U.S.专利号5,846,931；Wozney，Cellular & Molecular Biology of Bone131-167(1993))。
除上述讨论到的生长因子之外，本发明可靶向或使用其它的细胞因子。主要从白细胞分泌的细胞因子刺激体液的和细胞的免疫应答，以及吞噬细胞的活化。从淋巴细胞分泌的细胞因子称为淋巴因子，而由单核细胞或巨噬细胞分泌的细胞因子称为单核因子。由各种体细胞产生细胞因子的大家族。许多淋巴因子亦被称为白细胞介素(ILs)，因为它们只由白细胞分泌，但也能影响白细胞的细胞应答。更具体地说，白细胞介素是靶向造血起源细胞的生长因子。已鉴定的白细胞介素列表连续不断地扩大。参见例如，U.S.专利号6,174,995；U.S.专利号6,143,289；Sallusto et al.，18 Annu.Rev.Immunol.593(2000)Kunkel et al.，59 J.Leukocyto Biol.81(1996)。
包括在本发明中的另外的生长因子/细胞因子包括垂体激素，例如人生长激素(HGH)、促卵泡激素(FSH、FSHα、和FSHβ)、人绒毛膜促性腺激素(HCG、HCGα、HCGβ)、uFSH(尿促卵泡素)、促性腺释放激素(GRH)、生长激素(GH)、促黄体生成激素(LH、LHα，LHβ)、抑生长素、催乳激素、促甲状腺激素(TSH、TSHα、TSHβ)、促甲状腺素释放激素(TRH)、甲状旁腺激素、雌激素、黄体酮、睾丸激素、或其结构性或功能性类似物。所有这些蛋白质和肽是本领域已知的。
该细胞因子家族也包括肿瘤坏死因子、集落刺激因子和干扰素。参见例如，Cosman，7 Blood Cell(1996)；Gruss et al.，85 Blood 3378(1995)；Beutler et al.，7 Annu.Rev.Immunol.625(1989)；Aggarwalet al.，260 J.Biol.Chem.2345(1985)；Pennica et al.，312 Nature 724(1984)；R&D Systems，Cytokine Mini-Reviews，at http://www.rndsystems.com。在下列的表2中简要介绍了一些细胞因子。
表2：细胞因子
  细胞因子   主要来源   主要活性
  白细胞介素IL1-a和-b   主要为巨噬细胞，但也为中性粒细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、胶质细胞、星形胶质细胞、B-和T-细胞、成纤维细胞和角质细胞   APCs和T细胞的共刺激；刺激IL-2受体产生和干扰素-γ的表达；可在非淋巴样细胞中诱导增殖。
  IL-2   CD4+T-辅助细胞、活化的TH1细胞、NK细胞   负责克隆T-细胞增殖的主要白细胞介素。IL-2也对B-细胞、巨噬细胞、和天然杀伤(NK)细胞有影响。IL-2受体不在静止的T-细胞表面上表达，但在NK细胞上组成性表达，其可应答IL-2而分泌TNF-α、IFN-γ和GM-CSF，其随后活化巨噬细胞。
  IL-3   主要为T-细胞   亦称为多-CSF，因为它刺激干细胞产生所有形式的造血细胞。
  IL-4   TH2和肥大细胞   B细胞增殖、嗜酸性粒细胞和肥大细胞的生长和功能、B细胞上的IgE和II类MHC表达、抑制单核因子产生
  IL-5   TH2和肥大细胞   嗜酸性粒细胞生长和功能
  IL-6   巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和活化的T-辅助细胞。不诱导细胞因子表达。   IL-6在许多免疫应答中与IL-1和TNF-α协同起作用，包括T-细胞活化；肝中急性状态应答的初级诱导子；促进B细胞的分化和随后产生免疫球蛋白；增强糖皮质激素合成。
  IL-7   胸腺和骨髓基质细胞   T和B淋巴细胞生成
  IL-8   单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞   中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和T-细胞的化学诱导物(趋化因子)；活化中性粒细胞脱颗粒。
  IL-9   T细胞   造血和胸腺生成作用
  IL-10   活化的TH2细胞、CD8+T和B细胞、巨噬细胞   抑制细胞因子产生、促进B细胞增殖和抗体产生、抑制细胞免疫、肥大细胞发育
  IL-11   基质细胞   协同造血和血小板生成作用
  IL-12   B细胞、巨噬细胞   NK细胞的增殖、INF-g产生、促进细胞介导的免疫功能
  IL-13   TH2细胞   IL-4-样活性
  IL-18   巨噬细胞/Kupffer细胞、角质细胞、分泌糖皮质激素的肾上腺皮质细胞，和成骨细胞   具有有效的促炎症活性(pro-inflammatoryactivity)的干扰素-γ-诱导因子
  IL-21   活化的T细胞   IL21在来自骨髓的天然杀伤(NK)细胞群的增殖和成熟中、在用抗-CD40共刺激成熟B-细胞群的增殖中、以及在用抗-CD3共刺激的T细胞的增殖中具有作用。
  IL-23   活化的树突状细胞   p 19和IL-12的p40亚基的复合物。IL-23结合IL-12Rβ1但不是IL-12Rβ2；活化PHA胚T细胞中的Stat4；诱导小鼠记忆T细胞的强烈增殖；刺激PHA胚T细胞，以及CD45RO(记忆)T细胞中的IFN-γ产生和增殖。
  肿瘤坏死因子TNF-α   主要为活化的巨噬细胞。   一度被称为恶液质素(cachectin)；诱导其它自分泌生长因子的表达，增加细胞对生长因子的反应；诱导导致增殖的信号途径；诱导许多核原癌基因以及一些白细胞介素的表达。
  (TNF-β)   T-淋巴细胞，特别是细胞毒的T-淋巴细胞(CTL细胞)；由IL-2和抗原-T-细胞受体相互作用诱导。   也称为淋巴细胞毒素；杀死许多不同的细胞类型，诱导其它的终末分化；抑制脂蛋白脂肪酶出现在血管内皮细胞的表面。
  干扰素INF-a和-b   巨噬细胞、中性粒细胞和一些体细胞   被称为I型干扰素；抗病毒作用；诱导所有体细胞上的I类MHC；活化NK细胞和巨噬细胞。
  干扰素INF-γ   主要为CD8+T-细胞，活化的TH1和NK细胞   II型干扰素；诱导所有体细胞上的I类MHC，诱导APCs和体细胞上的II类MHC，活化巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞，促进细胞介导的免疫，增强细胞呈递抗原至T-细胞的能力；抗病毒作用。
  单核细胞化学趋化物蛋白质-1(MCP1)   外周血单核细胞/巨噬细胞   吸引单核细胞至与动脉粥样硬化有关的血管内皮细胞损伤位点。
  集落刺激因子(CSFs)   刺激成人骨髓中特异多潜能干细胞的增殖。
  粒性白细胞-CSF(G-CSF)   对粒性白细胞系细胞的特异增殖作用；对两类淋巴样细胞的增殖作用。
  巨噬细胞-CSF(M-CSF)   特异于巨噬细胞系的细胞。
  粒性白细胞-巨噬细胞CSF(GM-CSF)   对巨噬细胞和粒性白细胞系的细胞的增殖作用。
可由在此所描述的本发明生产的令人感兴趣的其它细胞因子包括粘附分子(R&D Systems，Adhesion Molecule I(1996)，at http://www.rndsystems.com)；血管生成因子(U.S.专利号4,721,672；Moener等，226 Eur.J.Biochem.483(1994))；膜联蛋白(annexin)V(Cookson等，20 Genomics 463(1994)；Grundmann等，85 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 3708(1988)；U.S.专利号5,767,247)；半胱氨酸天东氨酸蛋白酶(caspase)(U.S.专利号6,214,858；Thornberry等，281 Science 1312(1998))；趋化因子(U.S.专利号6,174,995；6,143,289；Sallusto等，18 Annu.Rev.Immune 593(2000)Kunkel等，59 J.Leukocyte Biol.81(1996))，内皮素(U.S.专利号6,242,485；5,294,569；5,231,166)；嗜酸性粒细胞趋化因子(U.S.专利号6,271,347；Ponath等，97(3)J.Clin.Invest.604-612(1996))；Flt-3(U.S.专利号6,190,655)；heregulins(U.S.专利号6,284,535；6,143,740；6,136,558；5,859,206；5,840,525)；雷普丁(Leptin)(Leroy等，271(5)J.Biol.Chem.2365(1996)；Maffei等，92 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 6957(1995)；Zhang Y.等(1994)Nature 372：425-432)；巨噬细胞刺激蛋白(MSP)(U.S.专利号6,248,560；6,030,949；5,315,000)；神经营养性因子(U.S.专利号6,005,081；5,288,622)；多效素(Pleiotrophin)/中期因子(midkine)(PTN/MK)(Pedraza等，117 J.Biochem.845(1995)；Tamura等，3 Endocrine 21(1995)；U.S.专利号5,210,026；Kadomatsu等，151Biochem.Biophys.Res.Commun.1312(1988))；STAT蛋白(U.S.专利号6,030808；6,030,780；Darnell等，277 Science 1630-1635(1997))；肿瘤坏死因子家族(Cosman，7 Blood Cell(1996)；Gruss等，85 Blood3378(1995)；Beutler等，7 Annu.Rev.Immunol.625(1989)；Aggarwal等，260 J.Biol.Chem.2345(1985)；Pennica等，312 Nature 724(1984))。
关于细胞因子，令人感兴趣的还有与细胞因子相互作用的蛋白质或化学部分，例如基质金属蛋白酶(MMPs)(U.S.专利号6,307,089；Nagase，Matrix Metalloproteinases in Zinc Metalloproteinases inHealth and Disease(1996))，和氧化氮合酶(NOS)(Fukuto，34 Adv.Pharm 1(1995)；U.S.专利号5,268,465)。
也可使用本发明来影响血液蛋白质，这里血液蛋白质是指通常在血浆中循环的并且对调节凝血和血块溶解很重要的大量蛋白质的总称。参见例如，Haematologic Technologies，Inc.，HTI目录，at www.haemtech.com。表3以非限制的方式介绍了一些本发明预计的血液蛋白质。
表3：血液蛋白质
 蛋白质   主要活性   参考文献
 因子V   在凝血中，这种糖蛋白促辅助因子借助于丝氨酸蛋白酶α-凝血酶被转化为活化的辅助因子，因子Va，并且是较少有效的通过其丝氨酸蛋白酶辅助因子Xa。凝血酶原酶复合物迅速地转化酶原凝血酶原为活化的丝氨酸蛋白酶，α-凝血酶。凝血酶原酶复合物的下调借助于经活化的蛋白质C的失活Va而发生。   Mann et al.，57 ANN.REV.BIOCHEM.915(1988)；也参见Nesheim et al.，254 J.BIOL.CHEM.508(1979)；Tracy et al.，60 BLOOD59(1982)；Nesheim et al.，80METHODS ENZYMOL.249(1981)；Jenny et al.，84 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 4846(1987)。
 因子VII   为其天然形式的单链糖蛋白酶原。蛋白水解活化产生结合整合膜蛋白组织因子的酶因子VIIa，形成使因子X蛋白水解转化为Xa的酶复合物。亦称为外部因子Xase复合物。通过许多蛋白酶催化VII转化为VIIa，包括凝血酶、因子IXa、Xa、XIa和XIIa。当VII与组织因子在存在Ca时结合也发生快速活化，这可能通过预先存在少量的VIIa而启动。不容易单独通过抗凝血酶III/肝素进行抑制，但当加入组织因子时，受到抑制。   一般参见，Broze et al.，80METHODS ENZYMOL.228(1981)；Bajaj et al.，256 J.BIOL.CHEM.253(1981)；Williams et al.，264 J.BIOL.CHEM.7536(1989)；Kisid et al.，22 THROMBOSISRES.375(1981)；Seligsohn et al.，64 J.CLIN.INVEST.1056(1979)；Lawson et al.，268 J.BIOL.CHEM.767(1993)。
 因子IX   在肝中产生的酶原因子IX，单链的维生素K依赖的糖蛋白。结合带负电荷的磷脂表面。由因子XIa或因子VIIa/组织因子/磷脂复合物活化。在一个位点的裂解产生中间产物IXa，随后通过在另一个位点的裂解被转化为完全活化形式的IXαβ。因子IXαβ是使因子X蛋白水解地活化为因子Xa的″内在因子Xase复合物″(因子VIIIa/IXa/Ca2+/磷脂)的催化成分。   Thompson，67 BLOOD，565(1986)；Hedher et al.，HEMOSTASIS ANDTHROMBOSIS 39-47(R.W.Colman，J.Hirsh，V.J.Marder，E.W.Salzman ed.，2nd ed J.P.Lippincott Co.，Philadelphia)1987；Fujikawa et al.，45 METHODS INENZYMOLOGY 74(1974)。
 因子X   在肝中产生的依赖维生素K的蛋白酶原，在血浆中作为通过二硫键连接的2链分子循环。因子Xa(活化的X)起凝血酶原酶复合物的酶成分的作用，其对凝血酶原快速转化为凝血酶负责。   参见Davie et al.，48 ADV.ENZYMOL 277(1979)；Jackson，49ANN.REV.BIOCHEM.765(1980)；也参见Fujikawa et al.，11BIOCHEM.4882(1972)；Discipio etal.，16 BIOCHEM.698(1977)；Discipio et al.，18 BIOCHEM.899(1979)；Jackson et al.，7 BIOCHEM.4506(1968)；McMullen et al.，22BIOCHEM.2875(1983)。
  因子XI  肝产生的糖蛋白同源二聚体，以与高分子激肽原形成的非共价复合物形式循环，为需要蛋白水解活化以获得丝氨酸蛋白酶活性的酶原。由因子XIIa催化因子XI转化为因子Xla。在丝氨酸蛋白酶当中XIa是独特的，因为每分子包含2个活性位点。在内源性凝血途径中通过催化因子IX转化为因子IXa起作用。复合物形式的因子XIa/HMWK使因子XII活化为因子XIIa以及使前激肽释放酶活化为激肽释放酶。XIa的主要抑制剂是aj-抗胰蛋白酶，次要的是抗凝血酶-III。缺少因子XI的促凝血活性导致流血紊乱：血浆凝血活酶前质缺乏。   Thompson et al.，60 J.CLIN.INVEST.1376(1977)；Kurachi etal.，16 BIOCHEM.5831(1977)；Bouma et al.，252 J.BIOL.CHEM.6432(1977)；Wuepper，31 FED.PROC.624(1972)；Saito et al.，50BLOOD 377(1977)；Fujikawa etal.，25 BIOCHEM.2417(1986)；Kurachi et al.，19 BIOCHEM.1330(1980)；Scott et al.，69 J.CLIN.INVEST.844(1982)。
  因子XII(Hageman因子)  糖蛋白酶原。XII通过与激肽释放酶的相互活化成为活化的丝氨酸蛋白酶因子XIIa是启动内源性凝血途径的中心。表面结合的α-XIIa使因子XI活化为XIa。经激肽释放酶的α-XIIa次级断裂产生β-XIIa，并且催化激肽释放酶、因子VII和经典的互补级联的溶液相活化。   Schmaier et al.，18-38，和Davie，242-267 HEMOSTASIS&THROMBOSIS(Colman et al.，eds.，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia，1987)。
  因子XIII  酶原形式的谷氨酰胺酰基-肽-谷氨酰基转移酶因子XIIIa(纤维蛋白连接酶、血浆转谷氨酰胺酶、纤维蛋白稳定因子)。肝中产生、在血浆中细胞外存在以及在血小板、巨核细胞、单核细胞、胎盘、子宫、肝和前列腺组织中细胞内存在。作为2对非恒等亚基(A2B2)的四聚物循环。只在B亚基二聚体依赖Ca2+-和纤维蛋白(蛋白原)地从A2′二聚体解离后，采获得完全表达的活性。在凝血级联中最后变得活化的酶原，这个系统中唯一不是丝氨酸蛋白酶的酶。XIIIa通过交联纤维蛋白的α和γ-链来稳定纤维蛋白凝块。在伤口愈合、组织重塑、动脉粥样硬化和肿瘤生长的细胞增殖中起作用。   参见McDonaugh，340-357HEMOSTASIS&THROMBOSIS(Colman et al.，eds.，J.B.LippincottCo.，Philadelphia，1987)；Folk etal.，113 METHODS ENZYMOL.364(1985)；Greenberg et al.，69BLOOD 867(1987)。已知为因子XIIIa底物的、可能对止血重要的其它蛋白质包括纤粘连蛋白(Iwanag a et al.，312 ANN.NY ACAD.Sci.56(1978))，a2-抗纤溶酶(Sakata et al.，65 J.CLIN.INVEST.290(1980))、胶原(Mosher et al.，64 J.CLIN.INVEST.781(1979))、因子V(Franciset al.，261 J.BIOL.CHEM.9787(1986))、von Willebrand因子(Mosheret al.，64 J.CLIN.INVEST.781(1979))和血小板反应蛋白(thrombospondin)(Bale et al.，260 J.BIOL.CHEM.7502(1985)；Bohn，20 MOL.CELLBIOCHEM.67(1978))。
  纤维蛋白原  血浆纤维蛋白原，大的糖蛋白，二硫键连接的二聚体，由3对不相同的链(Aa、Bb和g)组成，在肝中产生。Aa具有N-末端肽(纤维蛋白肽A(FPA)、因子XIIIa交联位点和2个磷酸化位点。Bb具有血纤维蛋白肽B(FPB)、3个N-连接的糖部分之一个，和N-末端焦谷氨酸。g链包含另一个N-连接的糖位点和因子XIII交联位点。两个伸长的亚基((AaBbg)2)排列以反向平行的方式形成6个链的三结状(trinodular)排列。通过3个平行链之间的二硫化环形成节点。通过经11个二硫键结合在一起的所有6个链的N-末端形成中央节点(n-二硫化结，E结构域)包含2个IIa-敏感位点。经裂解的FPA释放产生Fbn I，暴露Aa链上聚合位点的。这些位点结合Fbn D结构域上的区域以形成原纤维。随后来自Bb链的FPB IIa裂解暴露了加聚位点，促进Fbn网络的横向生长。中央节点和C-末端节点(结构域D和E)之间的2个结构域中的每一个具有Aa、Bb和具有蛋白酶-(胞浆素)敏感位点的g链的平行α-螺旋区。另一个主要的胞浆素敏感位点是来自C-末端结点的a-链的亲水性preturbance。控制的胞浆素降解作用转化Fbg成为片段D和E。   FURLAN，Fibrinogen，IN HUMANPROTEIN DATA，(Haeberli，ed.，VCH Publishers，N.Y.，1995)；Doolittle，in HAEMOSTASIS&THROMBOSIS，491-513(3rd ed.，Bloom et al.，eds.，Churchill T994)；HANTGAN et al.，inHAEMOSTASIS&THROMBOSIS269-89(2d ed.，Forbes et al.，eds.，Churchill Livingstone，1991)。
  纤粘连蛋白  在血浆和细胞外基质中以稍有不同的形式存在的高分子量、粘连性的糖蛋白。通过2个二硫键互联的2个肽链具有3种不同类型的重复同源序列单位。通过与细胞表面受体和细胞外基质成分的相互作用介导细胞附着。包含Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS)细胞附着-促进序列，其由特定的细胞受体，例如血小板上的受体识别。通过因子XIIIa-崔化的纤粘连蛋白与a链的共价交联稳定的纤维蛋白-纤粘连蛋白复合物。   Skorstengaard et al.，161 Eur.J.BIOCHEM.441(1986)；Komblihttet al.，4 EMBO J.1755(1985)；Odermatt et al.，82 PNAS 6571(1985)；Hynes，R.O.，ANN.REV.CELL BIOL.，1，67(1985)；Mosher35 ANN.REV.MED.561(1984)；Rouslahti et al.，44 Cell 517(1986)；Hynes 48 CELL 549(1987)；Mosher250 BIOL.CHEM.6614(1975)。
  b2-糖蛋白I 也称为b2I和载脂蛋白H。在肝中产生的高度糖基化的单链蛋白质。5个重复的相互同源的由大约60个氨基酸结构域二硫键连接以形成短共有序列重复(SCR)或Sushi结构域。与脂蛋白缔合，结合阴离子表面类似的阴离子囊泡、血小板、DNA、线粒体、和肝素。结合可抑制血液凝固中的接触激活作用途径。结合活化的血小板抑制了血小板相关的凝血酶原酶和腺苷酸环化酶活性。b2I和心磷脂之间的复合物已经涉及抗磷脂相关的免疫紊乱LAC和SLE。   参见例如，Lozier et al.，81 PNAS2640-44(1984)；Kato&Enjyoi 30BIOCHEM.11687-94(1997)：Wurm，16 INT′L J.BIOCHEM.511-15(1984)；Bendixen et al.，31BIOCHEM.3611-17(1992)；Steinkasserer et al.，277 BIOCHEM.J.387-91(1991)；Nimpf et al.，884BIOCHEM.BIOPHYS.ACTA 142-49(1986)；Kroll et al.，434BIOCHEM.BIOPHYS.Acta 490-501(1986)；Polz et al.，11 INT′L J.BIOCHEM.265-73(1976)；McNeilet al.，87 PNAS 4120-24(1990)；Galliet al.；.I LANCET 1544-47(1990)；Matsuuna et al.，II LANCET 177-78(1990)；Pengo et al.，73THROMBOSIS&HAEMOSTASIS29-34(1995)。
  骨粘连蛋白 最初从胎儿和成熟牛骨基质分离的酸性的、非胶原糖蛋白(Mr＝29,000)。可通过使羟基磷灰石结合胶原来调节骨代谢。与人胎盘SPARC相同。活化期间分泌的人血小板α颗粒成分。在血小板细胞表面上以活化依赖的方式表达的分泌骨粘连蛋白的小部分。   Villarreal et al.，28 BIOCHEM.6483(1989)；Tracy et al.，29 INT′L J.BIOCHEM.653(1988)；Romberg etal.，25 BIOCHEM.1176(1986)；Sage&Bomstein 266 J.BIOL.CHEM.14831(1991)；Kelm&Mann 4 J.BONE MiN.RES.5245(1989)；Kelm et al.，80 BLOOD 3112(1992)。
  纤溶酶原 单链糖蛋白酶原具有24个二硫桥键，没有游离的巯基，并具有5个内部序列同源区，“kringles”，各有5个三联环、3个二硫桥键，并且与t-PA、u-PA和凝血酶原中的kringle结构域同源。纤溶酶原与纤维蛋白和a2-抗血纤维蛋白酶的相互作用由赖氨酸结合位点介导。通过多种机制发生纤溶酶原转化为胞浆素，包括泌尿类型和组织类型的纤溶酶原激活物、链激酶、葡激酶、激肽释放酶、因子IXa和XIIa，但是都导致在Arg560-Val561的水解作用，产生通过二硫键保持共价缔合状态的两条链。   参见Robbins，45 METHODS INENZYMOLOGY 257(1976)；COLLEN，243-258 BLOOD COAG.(Zwaal et al.，eds.，New York，Elsevier，1986)；也参见Castellino etal.，80 METHODS INENZYMOLOGY 365(1981)；Wohlet al.，27 THROMB.RES.523(1982)；Barlow et al.，23 BIOCHEM.2384(1984)；SOTTRUP-JENSEN etal.，3 PROGRESS IN CHEM.FIBRINOLYSIS&THROMBOLYSIS 197-228(Davidson et al.，eds.，Raven Press，New York 1975)。
  组织纤溶酶原激活物   t-PA，通过内皮细胞合成的丝氨酸肽链内切酶，是凝块中纤溶酶原的主要生理活化子，通过水解特异的精氨酸-丙氨酸键催化纤溶原转化为胞浆素。对于这些活性需要纤维蛋白，不同于肾产生的型式，尿激酶-PA。   参见纤溶酶原。
  纤维蛋白溶酶(plasmin)   参见纤溶酶原。胞浆素，丝氨酸蛋白酶，切割纤维蛋白并且活化和/或降解凝血、激肽产生和补体系统的化合物。体外通过许多血浆蛋白酶抑制剂抑制。主要通过与a2-抗血纤维蛋白酶，并且次要地与a2-巨球蛋白的相互作用发生胞浆素的体内调节。   参见纤溶酶原。
  血小板因子4   低分子量，从激动剂活化的血小板分泌的肝素-结合蛋白，作为与高分子量、蛋白多糖、载体蛋白的复合物中的同源四聚体。富含赖氨酸的COOH-末端区，与内皮细胞上细胞表面表达的肝素样氨基多糖相互作用，PF-4中和肝素的抗凝剂活性，发挥促凝血作用，并且刺激嗜碱性粒细胞释放组胺。向中性粒细胞和单核细胞的趋化活性。血小板表面上的结合位点已经被鉴定并且可能对血小板凝集很重要。   Rucinski et al.，53 BLOOD 47(1979)；Kaplan et al.，53 BLOOD604(1979)；George 76 BLOOD 859(1990)；Busch et al.，19 THROMB.RES.129(1980)；Rao et al.，61BLOOD 1208(1983)；Brindley，etal.，72 J C CLIN.INVEST.1218(1983)；Deuel et al.，74 PNAS 2256(1981)；Osterman et al.，107BIOCHEM.BIOPHYS.RES.COMMUN.130(1982)；Capitanio etal.，839 BIOCHEM.BIOPHYS.ACTA 161(1985)。
  蛋白质C   维生素K-依赖的酶原，蛋白质C，在肝中作为单链多肽产生，然后被转化为二硫化键连接的异二聚体。切割人蛋白质C重链转化酶原成为丝氨酸蛋白酶，活化的蛋白质C。通过α-凝血酶和凝血调节蛋白的复合物催化裂解。不同于其他的维生素K依赖的凝血因子，活化的蛋白质C是催化因子Va和VIIIa的蛋白水解失活，并且通过与纤溶酶原激活物抑制剂形成复合物促进溶解纤维蛋白应答的抗凝剂。   参见Esmon，10 PROGRESS INTHROMB.&HEMOSTS.25(1984)；Stenflo，10 SEMIN.INTHROMB.&HEMOSTAS.109(1984)；Griffen et al.，60 BLOOD261(1982)；Kisiel et al.，80METHODS ENZYMOL.320(1981)；Discipio et al.，18BIOCHEM.899(1979)。
  蛋白质S   单链维生素K依赖的蛋白质在凝血和互补级联中发挥作用。不具有催化的三联体。与C4b结合蛋白(C4BP)和带负电的磷脂复合，损伤后在细胞表面调集C4BP。未结合的S与活化的蛋白质C起抗凝剂辅助因子蛋白质作用。经凝血酶的单裂解通过除去gla结构域消除蛋白质S的辅助因子活性。   Walker 10 SEMIN.THROMB.HEMOSTAS.131(1984)；Dahlback et al.，10 SEMIN.THROMB.HEMOSTAS.，139(1984)；Walker 261 J.BIOL.CHEM.10941(1986)。
  蛋白质Z   维生素K依赖的，在肝中产生的单链蛋白质。凝血酶与内皮磷脂的结合的直接需要。域结构与其他维生素K依赖的酶原样因子VII、IX、X、和蛋白质C相似。N-末端区域包含能够与磷脂膜结合的羧基谷氨酸结构域。C-末端区域缺乏“典型的”丝氨酸蛋白酶活化位点。作为称为蛋白质Z依赖的蛋白酶抑制剂serpin抑制凝血因子Xa的辅助因子。诊断具有蛋白质Z缺陷的患者在外科手术事件期间和之后具有异常的出血素质。   Sejima et al.，171 BIOCHEM.BIOPHYSICS RES.COMM.661(1990)；Hogg et al.，266 J.BIOL.CHEM.10953(1991)；Hogg et al.，17 BIOCHEM.BIOPHYSICS RES.COMM.801(1991)；Han et al.，38BIOCHFM.11073(1999)；Kemkes-Matthes et al.，79THROMB.RES.49(1995)。
  凝血酶原   维生素K依赖的，在肝中产生的单链蛋白质。结合带负电荷的磷脂膜。包含2个“kringle”结构。成熟蛋白质在血浆中作为酶原以及在凝血期间循环，被蛋白水解活化为有效的丝氨酸蛋白酶α-凝血酶。   Mann et al.，45 METHODS INENZYMOLOGY 156(1976)；Magnusson et al.，PROTASES INBIOLOGICAL CONTROL 123-149(Reich et al.，eds.Cold SpringHarbor Labs.，New York 1975)；Discipio et al.，18 BIOCHEM.899(1979)。
  α-凝血酶   参见凝血酶原。在凝血期间，凝血酶切割纤维蛋白原形成纤维蛋白，凝血中的末端蛋白水解步骤，形成纤维蛋白凝块。凝血酶也对原辅助因子V和VIII的反馈活化负责。活化因子XIII和血小板，起血管收缩蛋白质的作用。通过肝素辅因子II或抗凝血酶III/肝素复合物停止促凝血活性，或与凝血调节蛋白形成复合物。凝血酶/凝血调节蛋白复合物的形成导致凝血酶不能切割纤维蛋白原和活化因子V和VIII，但增加凝血酶活化抗凝剂，蛋白质C的效力。   45 METHODS ENZYMOL.156(1976)。
 b-血小板-球蛋白   低分子量，肝素结合，血小板衍生的四聚物蛋白质，由4个相同的肽链组成。对肝素的亲合性比PF4更低，其它的功能未知。   参见例如，George 76 BLOOD 859(1990)；Holt&Niewiarowski 632BIOCHIM.BIOPHYS.ACTA 284(1980)；Niewiarowski et al.，55BLOOD 453 PF-4.Chemotacticactiivity for human(1980)；Varmaet al.，701 BIOCHIM.BIOPHYS.ACTA 7(1982)；Senior et al.，96 J.CELL.BIOL.382(1983)。
 促血小板生成素   人TPO(促血小板生成素，Mpl-配体，MGDF)刺激巨核细胞的增殖和成熟并且促进血小板体内循环水平的增加。结合c-Mpl受体。   Horikawa等，90(10)BLOOD 4031-38(1997)；de Sauvage et al.，369NATURE 533-58(1995)。
 血小板反应蛋白   高分子量，血小板的肝素结合糖蛋白组分，由3个相同的二硫键连接的多肽链组成。结合静止和活化血小板的表面，可能影响血小板粘附和聚集。不同组织中的基底膜的组成成分。与多种胞外大分子相互作用，这些大分子包括肝素、胶原、纤维蛋白原和纤粘连蛋白、纤溶酶原、纤溶酶原激活物和骨粘连蛋白。可调节细胞-基质相互作用。   Dawes et al.，29 THROMB.RES.569(1983)；Switalska et al.，106 J.LAB.CLIN.MED.690(1985)；Lawler et al.260 J.BIOL.CHEM.3762(1985)；Wciff et al.，261 J.BIOL.CHEM.6840(1986)；Aschet al.，79 J.CLIN.CHEM.1054(1987)；Jaffe et al.，295 NATURE246(1982)；Wright et al.，33 J.HISTOCHEM.CYTOCHEM.295(1985)；Dixit et al.，259 J.BIOL.CHEM.10100(1984)；Mumby etal.，98 J.CELL.BIOL.646(1984)；Lahav et al.，145 EUR.J.BIOCHEM.151(1984)；Silverstein et al.，260 J.BIOL.CHEM.10346(1985)；Clezardin etal.175 EUR.J.BIOCHEM.275(1988)；Sage&Bornstein(1991)。
 VonWillebrand因子   由通过二硫键结合在一起的相同亚基组成的多聚血浆糖蛋白。在常规止血期间，vWF的较大多聚体通过在血小板糖蛋白IB和内皮下膜中暴露的胶原之间形成桥联而导致形成血小板塞。也在血浆中结合和转运因子VIII(抗血友病因子)。   Hoyer 58 BLOOD 1(1981)；Ruggeri&Zimmerman 65 J.CLIN.INVEST.1318(1980)；Hoyer&Shainoff 55 BLOOD 1056(1980)；Meyer et al.，95 J.LAB.CLIN.INVEST.590(1980)；Santoro 21THROMB.RES.689(1981)；Santoro，&Cowan 2 COLLAGENRELAT.RES.31(1982)；Mortonet al.，32 THROMB.RES.545(1983)；Tuddenham et al.，52BRIT.J.HAEMATOL.259(1982)。
在此预计附加的血液蛋白质包括下列人血清蛋白，其也可置于另外的蛋白质种类中(例如激素或抗原)：肌动蛋白、辅肌动蛋白、淀粉样蛋白血清P、载脂蛋白E、B2-微球蛋白、C-反应蛋白(CRP)、胆固醇酯转移蛋白(CETP)、补体C3B、Ceruplasmin、肌酸激酶、胱抑素(cystatin)、细胞角蛋白8、细胞角蛋白14、细胞角蛋白18、细胞角蛋白19、细胞角蛋白20、结蛋白、桥粒胶粘蛋白3、FAS(CD95)、脂肪酸结合蛋白、铁蛋白、细丝蛋白、神经胶质纤丝酸性蛋白、糖原磷酸化酶同工酶BB(GPBB)、结合球蛋白、人肌红蛋白、髓磷脂碱性蛋白、神经丝、胎盘催乳激素、人SHBG、人甲状腺过氧化物酶、受体缔合的蛋白质、人心肌钙蛋白C、人心肌钙蛋白I、人心肌钙蛋白T、人骨骼肌钙蛋白I、人骨骼肌钙蛋白T、波形蛋白、粘着斑蛋白、转铁蛋白受体、前白蛋白、白蛋白、α1-酸糖蛋白、α-1-抗凝乳蛋白酶、α-1-抗胰蛋白酶、α-甲胎蛋白、α-1微球蛋白、β-2-微球蛋白、C-反应蛋白、结合球蛋白、肌球蛋白、前白蛋白、PSA、前列腺酸性磷酸酶、视黄醇结合蛋白、甲状腺球蛋白、甲状腺微粒体抗原、甲状腺素结合球蛋白、转铁蛋白、肌钙蛋白I、肌钙蛋白T、前列腺酸性磷酸酶、视黄醇结合球蛋白(RBP)。所有这些蛋白质及其来源是本领域已知的。这些蛋白质中的许多可从例如Research Diagnostics，Inc.(Flanders，N.J.)商业购买。
本发明中的靶物也可结合或靶向神经递质、或其功能性的部分。神经递质为神经元产生的化学物并且由它们使用以将信号传递至其它神经元或它们神经支配的非神经元细胞(例如，骨骼肌；心肌、松果体腺细胞)。当其起始神经元产生冲动(即，变得去极化)神经递质被释放进入突触，然后附着于突触后细胞的膜中受体而产生其作用。如果神经递质碰巧是刺激性的，这导致特定离子穿越膜的流量的变化，使得细胞更可能变得去极化，或如果该神经递质是抑制性的则使得细胞较小可能变得去极化。神经递质也可通过调节突触后细胞中的其它信号传递分子(“第二信使”)的产生而发挥其作用。主要参见COOPER，BLOOM&ROTH，THE BIOCHEMICAL BASIS OFNEUROPHARMACOLOGY(7th Ed.Oxford Univ.Press，NYC，1996)；http://web.indstate.edu/thcme/mwking/nerves。本发明中预期的神经递质包括但不限于乙酰胆碱、5-羟色胺、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、组胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、腺苷酸、ATP、氧化氮、和任何的肽神经递质，例如来源于前阿片黑素细胞皮质激素(POMC)，以及上述任何神经递质的拮抗剂和激动剂。
许多其它的蛋白质或肽可起靶物作用，或作为在此所描述的靶物结合部分的来源。表4提供了可能起本发明靶物的功能衍生物作用或起本发明靶物的功能衍生物来源作用的一些药理学活性肽的非限制性列表和说明。
表4：药理学活性肽
  结合伴侣/令人感兴趣的蛋白质(肽的形式)   药理学活性   参考文献
  c-Mpl(线性的)   TPO-模拟物   Cwirla et al.，276 Science 1696-9(1997)；U.S.专利号5,869,451，1999.2.9公开；U.S.专利号5,932,946，1999.8.3公开。
  c-Mpl(C-末端交联的二聚体)   TPO-模拟物   Cwirla et al.，276 Science 1696-9(1997)。
  (二硫化物连接的二聚体)   刺激血细胞生成(“G-CSF-模拟物”)   Paukovits et al.，364 Hoppe-Seylers Z.Physiol.Chem.30311(1984)；Laerurngal.，16 Exp.Hemat.274-80(1988)。
  (烯烃基连接的二聚体)   G-CSF-模拟物   Batnagar et al.，39 J.Med.Chem.38149(1996)；Cuthbertson et al.，40 J.Med.Chem.2876-82(1997)；King etal.，19 Exp.Hematol.481(1991)；Kinget al.，86(Suppl.1)Blood 309(1995)。
  IL-1受体(线性的)   炎症和自身免疫疾病(“IL-1拮抗剂”或IL-1-ra-模拟物)   U.S.专利号5,608,035；U.S.专利号5,786,331；U.S专利号5,880,096；Yanofsky et al.，93 PNAS 7381-6(1996)；Akeson et al.，271 J.Biol.Chem.30517-23(1996)；Wiekzorek etal.，49 Pol.J.Pharmacol.107-17(1997)；Yanofsky，93 PNAS 7381-7386(1996)。
  Facteur thyrmique(线性的)   刺激淋巴细胞(FTS-模拟物)   Inagaki-Ohara et al.，171 CellularImmunol.30-40(1996)；Yoshida，6 J.Immunopharmacol 141-6(1984)。
  CTLA4 MAb(肽内二硫键)   CTLA4-模拟物   Fukumoto et al.，16 Nature Biotech.267-70(1998)。
  TNF-a受体(外-环状的)   TNF-a拮抗剂   Takasaki et al.，15 Nature Biotech.1266-70(1997)；WO 98/53842，1998.12.3公开。
  TNF-a受体(线性的)   TNF-a拮抗剂   Chirinos-Rojas，J.Imm.，5621-26.
  C3b(肽内二硫键)   抑制补体活化；自身免疫疾病(C3b拮抗剂)   Sahu et al.，157 Immunol.884-91(1996)；Morikis et al.，7 Protein Sci.619-27(1998)。
  粘着斑蛋白(线性的)   细胞粘附过程、细胞生长、分化伤口愈合、肿瘤转移(“粘着斑蛋白结合”)   Adey et al.，324 Biochem.J.523-8(1997)。
  C4结合蛋白(C413P)(线性的)   抗-血栓的   Linse et al.272 Biol.Chem.14658-65(1997)。
  尿激酶受体(线性的)   与尿激酶的与其受体相互作用有关的过程(例如血管生成，肿瘤细胞侵润和转移；(URK拮抗剂)   Goodson et al.，91 PNAS 7129-33(1994)；国际专利申请WO 97/35969，1997.10.2公开。
  Mdm2，Hdm2(线性的)   抑制由Mdm2或hdm2介导的p53失活；抗肿瘤(“Mdm/hdm拮抗剂”)   Picksley et al.，9 Oncogene 2523-9(1994)；Bottger et al.269 J.Mol.Biol.744-56(1997)；Bottger et al.，13Oncogene 13：2141-7(1996)。
  p21WAF1(线性的)   通过模拟p21WAF1活性抗肿瘤   Ball et al.，7 Curr.Biol.71-80(1997)。
  法呢基转移酶(线性的)   通过阻止ras癌基因的活化抗癌症   Gibbs et al.，77 Cell 175-178(1994)。
  Ras效应结构域(线性的)   通过抑制ras癌基因的生物功能抗癌症   Moodie et at.，10 Trends Genel 44-48(1994)；Rodriguez et al.，370 Nature527-532(1994)。
  SH2/SH3结构域(线性的)   通过抑制伴随有活化的酪氨酸激酶的肿瘤生长抗癌症   Pawson et al，3 Curr.Biol.434-432(1993)；Yu et al.，76 Cell 933-945(1994)。
  P16INK4(线性的)   通过模拟p 16的活性抗癌症；例如抑制细胞周期蛋白D-Cdk复合物(“p，16-模拟物”)   Fahraeus et al.，6 Curr.Biol.84-91(1996)。
  Src，Lyn(线性的)   抑制肥大细胞活化，IgE-相关病症，I型过敏症(“肥大细胞拮抗剂”)。   Stauffer et al.，36 Biochem.9388-94(1997)。
  肥大细胞蛋白酶(线性的)   治疗由类胰蛋白酶-6的释放介导的炎症性紊乱(“肥大细胞蛋白酶抑制剂”)   国际专利申请WO 98/33812，1998.8.6公开。
  SH3结构域(线性的)   治疗SH3-介导的疾病状态(“SH3拮抗剂”)   Rickles et al.，13 EMBO J.5598-5604(1994)；Sparks et al.，269 J.Biol.Chem.238536(1994)；Sparks et al.，93 PNAS 1540-44(1996)。
  HBV核心抗原(HBcAg)(线性的)   治疗HBV病毒抗原(HBcAg)感染(“抗-HBV”)   Dyson&Muray，PNAS 2194-98(1995)。
  选择素(线性的)   中性粒细胞粘附炎症疾病(“选择素拮抗剂”)   Martens et al.，270 J.Biol.Chem.21129-36(1995)；欧洲专利申请EP 0714 912，1996.6.5.公开。
  钙调蛋白(线性的，环化的)   钙调蛋白拮抗剂   Pierce et al.，1 Molec.Divemily 25965(1995)；Dedman et al.，267 J.Biol.Chem.23025-30(1993)；Adey&Kay，169 Gene 133-34(1996)。
  整合素(线性的，环化的)   肿瘤导向；治疗整合素介导的细胞事件的相关病症，包括血小板凝集、血栓形成、伤口愈合、骨质疏松症、组织修复、血管发生(例如，用于治疗癌症)和肿瘤侵入(“整合素-结合”)   国际专利申请WO 95/14714，1995.6.1.公开；WO 97/08203，1997.3.6公开；WO 98/10795，1998.3.19公开；WO99/24462，1999.5.20.公开；Kraft et al.，274 J.Biol.Chem.1979-85(1999)。
  T-细胞和巨噬细胞的纤连蛋白和细胞外基质成分(环化的，线性的)   治疗炎症和自身免疫病症   国际专利申请WO 98/09985，1998.3.12公开。
生长抑素和皮质抑素(cortistatin)(线性的)   治疗或预防产生激素的肿瘤、肢端肥大症、巨人症、痴呆、胃溃疡、肿瘤生长、抑制激素分泌、调节睡眠或神经活性   欧洲专利申请EP 0 911 393，1999.4.28公开。
细菌脂多糖(线性的)   抗生素；败血症性休克；由CAP37调节的紊乱   U.S.专利号5,877,151，1999.3.2公开。
Parclaxin，蜜蜂毒素(mellitin)(线性的或环化的)   抗致病的   国际专利申请WO 97/31019，1997.8.28.公开。
VIP(线性的，环状的)   阳萎、神经退化紊乱   国际专利申请WO 97/40070，1997.10.30.公开。
CTLs(线性的)   癌症   欧洲专利申请EP 0 770 624，1997.5.2公开。
THF-γ2(线性的)   Burnstein，27 Biochem.4066-71(1988)。
糊精(线性的)   Cooper，84 PNAS 8628-32(1987)。
肾上腺肾髓素(线性的)   Kitamura，192 BBRC 553-60(1993)。
VEGF(环状的、线性的)   抗血管生成；癌症、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣(″VEGF拮抗剂′″)   Fairbrother，37 Biochem.17754-64(1998)。
MMP(环状的)   炎症和自身免疫紊乱；肿瘤生长(″MMP抑制剂″)   Koivunen，17 Nature Biotech.768-74(1999)。
HGH片段(线性的)   U.S.专利号5,869,452，1999.2.9公开。
Echistatin   抑制血小板凝集   Gan，263 J.Biol.19827-32(1988)。
SLE自身抗体(线性的)   SLE   国际专利申请WO 96/30057，1996.10.3公开。
GD1α   抑制肿瘤转移   Ishikawa et al.，1 FEBS Lett.20-4(1998)。
抗磷脂β-2糖蛋白-1(β2GPI)抗体   内皮细胞活化、抗磷脂综合症(APS)、血栓栓塞现象、血小板减少症和复发性的胎儿夭折   Blank Mal.，96 PNAS 5164-8(1999)。
  T-细胞受体β链(线性的)   糖尿病   国际专利申请WO 96/101214，1996.4.18.公开。
  EPO受体(肽内二硫键)   EPO模拟物   Wrighton et al.(1996)，Science 273：458-63；Wrighton et al.的U.S.专利号5,773,569，1998.6.30公开。
  EPO受体(C-末端交联的二聚体)   Livnah et al.(1996)，Science 273：464-71；Wrighton et al.(1997)，NatureBiotechnology 15：1261-5；国际专利申请WO 96/40772，1996.12.19公开
  EPO受体(线性的)   EPO模拟物   Naranda et al.，96 PNAS 7569-74(1999)
  c-Mpl(线性的)   TPO-模拟物   Cwirla et al.，276 Science 1696-9(1997)；U.S.专利号5,869,451，1999.2.9公开；U.S.专利号5,932,946，1999.8.3公开。
  c-Mpl(C-末端交联的二聚体)   TPO-模拟物   Cwirla et al.，276 Science 1696-9(1997)。
  (二硫化物连接的二聚体)   刺激血细胞生成(“G-CSF-模拟物”)   Paukovits et al.(1984)，Hoppe-SeylersZ.Physiol.Chem.365：30311；Laerurngal.(1988)，Exp.Hemat.16：274-80
  (烯烃基连接的二聚体)   G-CSF-模拟物   Batnagar 91-al.(1996)，linked dimer J.Med.Chem.39：38149；Cuthbertson etal.(1997)，J.Med.Chem.40：2876-82；King et al.(1991)，Exp.Henatol.19：481；King et al.(1995)，Blood 86(Suppl.1)：309
  IL-1受体(线性的)   炎症和自身免疫疾病(“IL-1拮抗剂”或IL-1-ra-模拟物)   U.S.专利号5,608,035；U.S.专利号5,786,331；U.S-专利号5,880,096；Yanofsky 91-al.(1996)PNAS 93：7381-6；Akeson et al.(1996)，J.Biol.Chem.271：30517-23：Wiekzorek et al.(1997)，Pol.J.Pharmacol.49：107-17；Yanofsky(1996)，PNAs，93：7381-7386。
  Facteur thyrnique(线性的)   刺激淋巴细胞(FTS-模拟物)   Inagaki-Ohara et al.(1996)，CellularImmnunol.171：30-40；Yoshida(1984)，J.Immunopharmacol，6：141-6。
  CTLA4 MAb(肽内二硫键)   CTLA4-模拟物   Fukumoto et al.(1998)，NatureBiotech.16：267-70
  TNF-a受体(外-环状的)  TNF-a拮抗剂   Takasaki et al.(1997)，Nature Biotech.15：1266-70；WO 98/53842，1998.12.3公开。
  TNF-a受体(线性的)  TNF-a拮抗剂   Chirinos-Rojas J.Imm.，5621-26。
  C3b(肽内二硫键)  抑制补体活化；自身免疫疾病(C3b拮抗剂)   Sahu et al.(1996)，Immunol.157：884-91；Morikis et al.(1998)，Protein Sci.7：619-27。
  粘着斑蛋白(线性的)  细胞粘附过程、细胞生长、分化伤口愈合、肿瘤转移(“粘着斑蛋白结合”)   Adey et al.(1997)，Biochem.J.324：523-8
  C4结合蛋白(C413P)(线性的)  抗-血栓形成的   Linse et al.272 Biol.Chem.14658-65(1997)
  尿激酶受体(线性的)  与尿激酶与其受体相互作用有关的过程(例如血管生成，肿瘤细胞侵润和转移；(URK拮抗剂)   Goodson et al.(1994)，91 PNAS 7129-33；国际申请WO 97/35969，2，1997.10.2.公开
  Mdm2，Hdm2(线性的)  抑制由Mdm2或hdm2介导的p53失活；抗肿瘤(″Mdm/hdm拮抗剂″)   Picksley et al.(1994)，Oncogene 9：2523-9；Bottger et al.(1997)J.Mol.Biol.269：744-56；Bottger et al.(1996)，Oncogene 13：2141-7
  p21WAF1(线性的)  通过模拟p21WAF1活性抗肿瘤   Ball et al.(1997)，Curr.Biol.7：71-80。
  法呢基转移酶(线性的)  通过阻止ras癌基因的活化抗癌症   Gibbs et al.(1994)，Cell 77：175-178
  Ras效应结构域(线性的)  通过抑制ras癌基因的生物功能抗癌症   Moodie et at.(1994)，Trends Genel10：44-48 Rodriguez et al.(1994)，Nature 370：527-532。
  SH2/SH3结构域(线性的)  通过抑制伴随有活化的酪氨酸激酶的肿瘤生长抗癌症   Pawson et al(1993)，Curr.Biol.3：434-432，Yu et al.(1994)，Cell 76：933-945。
  P16INK4(线性的)  通过模拟p16的活性抗癌症；例如抑制细胞周期蛋白D-Cdk复合物(″p，16-模拟物″)   Fahraeus et al.(1996)，Curr.Biol.6：84-91
  Src，Lyn(线性的)  抑制肥大细胞活化，IgE-相关病症，I型过敏症(″肥大细胞拮抗剂″)。   Stauffer et al.(1997)，Biochem.36：9388-94。
  肥大细胞蛋白酶(线性的)  治疗由类胰蛋白酶-6的释放介导的炎症性紊乱(″肥大细胞蛋白酶抑制剂″)   国际申请WO 98/33812，1998.8.6.公开
  SH3结构域(线性的)  治疗SH3-介导的疾病状态(″SH3拮抗剂″)   Rickles et al.(1994)，EMBO J.13：5598-5604；Sparks aLal.(1994)，J.Biol.Chem.269：238536；Sparks et al.(1996)，PNAS 93：1540-44。
  HBV核心抗原(EBcAg)(线性的)  治疗HBV病毒抗原(HBcAg)感染(″抗-HBV″)   Dyson&Muray(1995)，Proc.NatI.Acad.Sci.92：2194-98。
  选择素(线性的)  中性粒细胞粘附炎症疾病(″选择素拮抗剂″)   Martens et al.(1995)，J.Biol.Chem.270：21129-36；欧洲专利申请EP 0 714912，1996.6.5.公开
  钙调蛋白(线性的，环化的)  钙调蛋白拮抗剂   Pierce et al.(1995)，Molec.Divemily 1：25965；Dedman et al.(1993)，J.Biol.Chem.268：23025-30；Adey&Kay(1996)，Gene 169：133-34。
  整合素(线性的，环化的)  肿瘤导向；治疗整合素介导的细胞事件的相关病症，包括血小板凝集、血栓形成、伤口愈合、骨质疏松症、组织修复、血管发生(例如，用于治疗癌症)和肿瘤侵入(″整合素-结合″)   国际申请WO 95/14714，1995.6.1.公开；WO 97/08203，1997.3.6.公开；WO98/10795，1998.3.19公开；WO99/24462，1999.5.20.公开；Kraft etal.(1999).，274 J.Biol.Chem.1979-85。
  T-细胞和巨噬细胞的纤连蛋白和细胞外基质成分(环化的，线性的)  治疗炎症和自身免疫病症   WO 98/09985，1998.3.12公开。
  生长抑素和皮质抑素(cortistatin)(线性的)  治疗或预防产生激素的肿瘤、肢端肥大症、巨人症、痴呆、胃溃疡、肿瘤生长、抑制激素分泌、调节睡眠或神经活性   欧洲专利申请EP 0 911 393，1999.4.28公开。
细菌脂多糖(线性的)   抗生素；败血症性休克；由CAP37调节的紊乱   U.S.专利号5,877,151，1999.3.2公开。
Parclaxin，蜜蜂毒素(mellitin)(线性的或环化的)   抗致病的   国际专利申请WO 97/31019，1997.8.29.公开。
VIP(线性的，环状的)   阳萎、神经退化紊乱   国际专利申请WO 97/40070，1997.10.30.公开。
CTLs(线性的)   癌症   欧洲专利申请EP 0 770 624，1997.5.2公开。
THF-γ2(线性的)   Burnstein(1988)，27 Biochem.4066-71.
糊精(线性的)   Cooper(1987)，84 PNAS 8628-32。
肾上腺肾髓素(线性的)   Kitamura(1993)，192 BBRC 553-60。
VEGF(环状的、线性的)   抗血管生成的；癌症、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣(″VEGF拮抗剂′″)   Fairbrother，(1998)Biochem.，37：17754-64。
MMP(环状的)   炎症和自身免疫紊乱；肿瘤生长(″MMP抑制剂″)   Koivunen，17 Nature Biotech.768-74(1999)。
HGH片段(线性的)   U.S.专利号5,869,452。
Echistatin   抑制血小板凝集   Gan(1988)，263 J.Biol.19827-32。
SLE自身抗体(线性的)   SLE   国际专利申请WO 96/30057，1996.10.3公开。
GD1α   抑制肿瘤转移   Ishikawa et al.，1 FEBS Lett.20-4(1998)。
抗磷脂β-2糖蛋白-1(β2GPI)抗体   内皮细胞活化、抗磷脂综合症(APS)、血栓栓塞现象、血小板减少症和复发性的胎儿夭折   Blank Mal.(1999)，96 PNAS 5164-8。
T-细胞受体β链(线性的)   糖尿病   国际专利申请WO 96/101214，1996.4.18公开。
肽
任何数目的肽可用于连接本发明。特别令人感兴趣的是模拟EPO、TPO、生长激素、G-CSF、GM-CSF、IL-Ira、来普汀(leptin)、CTLA4、TRAIL、TGF-α和TGF-β活性的肽。肽拮抗剂也是令人感兴趣的，特别是拮抗TNF、leptin、任何白细胞介素(IL-1-IL-23等)活性的肽拮抗剂，以及涉及补体激活的蛋白质(例如，C3b)。靶向肽也是令人感兴趣的，包括肿瘤导向肽、膜-转运肽等。可通过本说明书和其他参考文献中描述的方法发现所有这些肽种类。
特别优选结合细胞因子受体的肽群。最近已经根据其受体编码已将细胞因子分类。参见Inglot(1997)，Archivum Immunologiae eTherapiae Experimentalis 45：353-7，其在此全部引入作为参考。
用于本发明的合适肽的非限制性实例表示在下列的表5至21中。可通过本领域公开和/或已知的方法制备这些肽。在大部分情况中使用单字母氨基酸缩写。这些序列中的X(本说明书自始至终，除非在特定的实施例中另外指出)是指任何20个天然存在的氨基酸残基或其可能存在的已知衍生物，或其任何已知的氨基酸修饰。任何肽可以是串联连接的(即连续地)，其中有或没有接头，并且在表格中提供了一些串联连接的实例。接头列出为“ρ”，并且可以是在此所描述的任何接头。通过破折号分别用于清楚显示串联重复和接头。包含半胱氨酰残基的任何肽可任选地与另外包含Cys的肽交联，或其中之一或两者都可与载体连接。在表格中提供了一些交联的实施例。具有一个以上Cys残基的任何肽也可形成肽内二硫键；参见例如，表5中的EPO-模拟肽。表格中指出了肽内二硫键肽的一些实例。任何的这些肽可如在此所描述的被衍生化，并且在表格中提供了一些衍生的实施例。对于其中羧基末端可用氨基覆盖的衍生物，覆盖氨基显示为-NH2。对于其中氨基酸残基被不同于氨基酸残基部分取代的衍生物，通过δ表示取代，其表示本领域已知的任何部分，例如，如在Bhatnagar等(1996)，J.Med.Chem.39：3814-9和Cuthbertson等(1997)，J.Med.Chem.40：2876-82中所描述的，其在此全部引入作为参考。J取代物和Z取代物(Z5，Z6，...Z40)如U.S.专利号5,608,035，5,786,331，和5,880,096中所定义的，其在此全部引入作为参考。对于EPO-模拟物序列(表5)，取代物X2至X11和整数″n″如WO 96/40772中所定义的，其在此全部引入作为参考。取代物″Ψ″″θ，″和″+″如Sparks等(1996)，Proc.Natl.Acad.Sci.93：1540-4中所定义，其在此全部引入作为参考。X4，X5，X6和X7如U.S.专利号5,773,569中所定义，其在此全部引入作为参考，除了：对于整合素-结合肽，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7和X8(表10)，如在1995.6.1公开的PCT申请WO 95/14714和1997.3.6公开的WO 97/08203中所定义的，其在此全部引入作为参考；而对于VIP-模拟肽(表13)，X1、X1′、X1″、X2、X3、X4、X5、X6和Z；以及整数m和n如1997.10.30公开的WO 97/40070中所定义，其在此全部引入作为参考。下列Xaa和Yaa如1998.3.12公开的WO 98/09985中所定义，其在此全部引入作为参考。AA1、AA2、AB1、AB2和AC如1998.12.3公开的国际申请WO 98/53842中所定义，其在此全部引入作为参考。表18中的X1、X2、X3和X4只如1999.4.28公开的欧洲申请EP 0911 393中所定义，其在此全部引入作为参考。以粗体出现的残基是D-氨基酸，但可任选地是L-氨基酸。除非另有说明，所有的肽通过肽键连接。缩写在本说明书的结尾处列出。在″SEQ ID NO.″列中，″NR”是指对于给定的序列不需要列出序列。
表5-EPO-模拟肽序列
序列/结构                                                 SEQ
ID NO：
YXCXXGPXTWXCXP
    1
YXCXXGPXTWXCXP-YXCXXGPXTWXCXP
    2
YXCXXGPXTWXCXP-A-YXCXXGPXTWXCXP
    3
Figure A20048003530300491
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG
         5
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG
         6
GGVYACRMGPITWVCSPLGG
         7
VGNYMCHFGPITWVCRPGGG
         8
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG
         9
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-
         10
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-Δ-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG
         11
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK
         12
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK
         13
GGTYSCHFGPLTWVQKPQGGSSK
         14
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK-Δ-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK
Figure A20048003530300492
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK(-Δ-生物素)
    16
CX4X5GPX6TWX7C
    17
GGTYSCHGPLTWVQKPQGG
    18
VGNYMAHMGPITWVCRPGG
    19
GGPHHVYACRMGPLTWIC
    20
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ
    21
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG
    22
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA
    23
YSCHFGPLTWVCK
    24
YCHFGPLTWVC
    25
X3X4X5GPX6TWX7X8
    26
YX2X3X4X5GPX6TWX7X8
    27
X1YX2X3X4X5GPX6X7X8X9X10X11
    28
X1YX2CX4X5GPX4TWX7CX9X10X11
    29
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG
    30
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG
    31
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG
    32
VGNYMCHFGPITWVCRPGGG
    33
GGVYACRMGPITWVCSPLGG
    34
VGNYMAHMGPITWVCRPGG
    35
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ
    36
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG
    37
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA
    38
YSCHFGPLTWVCK
    39
YCHFGPLTWVC
    40
SCHFGPLTWVCK
    41
(AX2)nX3X4X5GPX6TWX7X8
    42
表6-IL-1拮抗剂肽序列
序列/结构                                                SEQ ID
NO：
Z11Z7Z8ZQZ5YZ6Z9Z10
     43
XXQZ5YZ6XX
     44
Z7XQZ5YZ6XX
     45
Z7Z8QZ5YZ6Z9Z10
     46
Z11Z7Z8QZ5YZ6Z9Z10
     47
Z12Z13Z14Z15Z16Z17Z18Z19Z20Z21Z22Z11Z7Z8QZ5YZ6Z9Z10L
     48
Z23NZ24Z39Z25Z26Z27Z28Z29Z30Z40
     49
TANVSSFEWTPYYWQPYALPL
     50
SWTDYGYWQPYALPISGL
     51
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL
     52
ENTYSPNWADSMYWQPYALPL
     53
SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL
     54
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL
     55
FEWTPGYWQPY
     56
FEWTPGYWQHY
     57
FEWTPGWYQJY
     58
AcFEWTPGWYQJY
     59
FEVffPGWpYQJY
     60
FAWTPGYWQJY
     61
FEWAPGYWQJY
     62
FEWVPGYWQJY
     63
FEWTPGYWQJY
     64
AcFEWTPGYMQJY
     65
FEWTPaWYQJY
     66
FEWTPSarWYQJY
     67
FEWTPGYYQPY
     68
FEWTPGWWQPY
     69
FEWTPNYWQPY
     70
FEVffPvYWQJY
     71
FEWTPecGYWQJY
     72
FEWTPAibYWQJY
     73
FEVffSarGYMQJY
     74
FEWTPGYWQPY
     75
FEWTPGYWQHY
     76
FEWTPGWYQJY
     77
AcFEWTPGWYQJY
     78
FEWTPGW-pY-QJY
     79
FAWTPGYWQJY
     80
FEWAPGYWQJY
     81
FEWVPGYWQJY
     82
FEWTPGYWQJY
     83
AcFEWTPGYWQJY
     84
FEWTPAWYQJY
     85
FEWTPSarWYQJY
     86
FEWTPGYYQPY
     87
FEWTPGWWQPY
     88
FEWTPNYMQPY
     89
FEWTPVYWQJY
     90
FEWTPecGYWQJY
     91
FEWTPAibYWQJY
     92
FEWTSarGYWQJY
     93
FEWTPGYWQPYALPL
     94
NapEWTPGYYQJY
     95
YEWTPGYYQJY
     96
FEWVPGYYQJY
     97
FEWTPSYYQJY
     99
FEWTPNYYQJY
     99
TKPR
     100
RKSSK
     101
RKQDK
     102
NRKQDK
     103
RKQDKR
     104
ENRKQDKRF
     105
VTKFYF
     106
VTKFY
     107
VTDFY
     108
SHLYWQPYSVQ
     109
TLVYWQPYSLQT
     110
RGDYWQPYSVQS
     111
VHVYWQPYSVQT
     112
RLVYWQPYSVQT
     113
SRVWFQPYSLQS
     114
NMVYWQPYSIQT
     115
SVVFWQPYSVQT
     116
TFVYWQPYALPL
     117
TLVYWQPYSIQR
     118
RLVYWQPYSVQR
     119
SPVFWQPYSIQI
     120
WIEWWQPYSVQS
     121
SLIYWQPYSLQM
     122
TRLYWQPYSVQR
     123
RCDYWQPYSVQT
     124
MRVFWQPYSVQN
     125
KIVYWQPYSVQT
     126
RHLYWQPYSVQR
     127
ALVWWQPYSEQI
     128
SRVWFQPYSLQS
     129
WEQPYALPLE
     130
QLVWWQPYSVQR
     131
DLRYWQPYSVQV
     132
ELVWWQPYSLQL
    133
DLVWWQPYSVQW
    134
NGNYWQPYSFQV
    135
ELVYWQPYSIQR
    136
ELMY)AIQPYSVQE
    137
NLLYWQPYSMQD
    138
GYEWYQPYSVQR
    139
SRVWYQPYSVQR
    140
LSEQYQPYSVQR
    141
GGGWWQPYSVQR
    142
VGRWYQPYSVQR
    143
VHVYWQPYSVQR
    144
QARWYQPYSVQR
    145
VHVYWQPYSVQT
    146
RSVYWQPYSVQR
    147
TRVWFQPYSVQR
    148
GRIWFQPYSVQR
    149
GRVWFQPYSVQR
     150
ARTWYQPYSVQR
     151
ARVWWQPYSVQM
     152
RLMFYQPYSVQR
     153
ESMWYQPYSVQR
     154
HFGWWQPYSVHM
     155
ARFWWQPYSVQR
     156
RLVYWQPYAPIY
     157
RLVYWQPYSYQT
     158
RLVYWQPYSLPI
     159
RLVYWQPYSVQA
     160
SRVWYQPYAKGL
     161
SRVWYQPYAQGL
     162
SRVWYQPYAMPL
     163
SRVWYQPYSVQA
     164
SRVWYQPYSLGL
     165
SRVWYQPYAREL
     166
SRVWYQPYSRQP
     167
SRVWYQPYFVQP
     168
EYEWYQPYALPL
     169
IPEYWQPYALPL
     170
SRIWWQPYALPL
     171
DPLFWQPYALPL
     172
SRQWVQPYALPL
     173
IRSWWQPYALPL
     174
RGYWQPYALPL
     175
RLLWVQPYALPL
     176
EYRWFQPYALPL
     177
DAYWVQPYALPL
     178
WSGYFQPYALPL
     179
NIEFWQPYALPL
     180
TRDWVQPYALPL
     181
DSSWYQPYALPL
     182
IGNWYQPYALPL
     183
NLRWDQPYALPL
     184
LPEFWQPYALPL
     185
DSYWWQPYALPL
     186
RSQYYQPYALPL
     187
ARFWLQPYALPL
     188
NSYFWQPYALPL
     189
RFMYWQPYSVQR
     190
AHLFWQPYSVQR
     191
WWQPYALPL
     192
YYQPYALPL
     193
YFQPYLGL
     194
YWYQPYALPL
     195
RWWQPYATPL
     196
GWYQPYALGF
     197
YWYQPYALGL
     198
IWYQPYAMPL
     199
SNMQPYQRLS
     200
TFVYWQPYAVGLPAAETACN
     201
TFVYWQPYSVQMTTTGKVTM
     202
TFVYWQPYSSHXXVPXGFPL
     203
TFVYWQPYYGNPQWAIHVRH
     204
TFVYWQPYVLLELPEGAVRA
     205
TFVYWQPYVDYVWPIPIAQV
     206
GWYQPYVDGWR
     207
RWEQPYVKDGWS
     208
EWYQPYALGWAR
     209
GWWQPYARGL
     210
LFEQPYAKALGL
     211
GWEQPYARGLAG
     212
AWVQPYATPLDE
     213
MWYQPYSSQPAE
     214
GWTQPYSQQGEV
     215
DWFQPYSIQSDE
     216
PWIQPYARGFG
     217
RPLYWQPYSVQV
     218
TLIYWQPYSVQI
     219
RFDYWQPYSDQT
     220
WHQFVQPYALPL
     221
EWDSVYWQPYSVQTLLR
     223
WEQNVYWQPYSVQSFAD
     224
SDVVYWQPYSVQSLEM
     225
YYDGVYWQPYSVQVMPA
     226
SDIWYQPYALPL
     227
QRIWWQPYALPL
     228
SRIWWQPYALPL
     229
RSLYWQPYALPL
     230
TIIWEAPYALPL
     231
WETWYQPYALPL
     232
SYDWEQPYALPL
     233
SRIWCQPYALPL
     234
EIMFWQPYALPL
     235
DYVWQQPYALPL
     236
MDLLVQWYQPYALPL
     237
GSKVTLWYQPYALPL
     238
RQGANIWYQPYALPL
     239
GGGDEPWYQPYALPL
     240
SQLERTWYQPYALPL
     241
ETWVREWYQPYALPL
     242
KKGSTQWYQPYALPL
     243
LQARMNWYQPYALPL
     244
EPRSQKWYQPYALPL
     245
VKQKWRWYQPYALPL
     246
URRHDVWYQPYALPL
     247
RSTASIWYQPYALPL
     248
ESKEDQWYQPYALPL
     249
EGLTMKWYQPYALPL
     250
EGSREGWYQPYALPL
     251
VIEWWQPYALPL
     252
VWYWEQPYALPL
     253
ASEWWQPYALPL
     254
FYEWWQPYALPL
     255
EGWWVQPYALPL
     256
WGEWLQPYALPL
     257
DYVWEQPYALPL
     258
AHTWWQPYALPL
     259
FIEWFQPYALPL
     260
WLAWEQPYALPL
     261
VMEWWQPYALPL
     262
ERMWQPYALPL
     263
NXXWXXPYALPL
     264
WGNWYQPYALPL
     265
TLYWEQPYALPL
     266
VWRWEQPYALPL
     267
LLWTQPYALPL
     268
SRIWXX PYALPL
     269
SDIWYQPYALPL
     270
WGYYXXPYALPL
     271
TSGWYQPYALPL
     272
VHPYXXPYALPL
     273
EHSYFQPYALPL
     274
XXIWYQPYALPL
     275
AQLHSQPYALPL
     276
WANWFQPYALPL
     277
SRLYSQPYALPL
     278
GVTFSQPYALPL
     279
SIVWSQPYALPL
     280
SRDLVQPYALPL
     281
HWGHVYWQPYSVQDDLG
     282
SWHSVYWQPYSVQSVPE
     283
WRDSVYWQPYSVQPESA
     284
TWDAVYWQPYSVQKWLD
     285
TPPWVYWQPYSVQSLDP
     286
YWSSVYWQPYSVQSVHS
     287
YWYQPYALGL
     288
YWYQPYALPL
     289
EWIQPYATGL
     290
NWEQPYAKPL
     291
AFYQPYALPL
     292
FLYQPYALPL
     293
VCKQPYLEWC
     294
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL
     295
QGWLTWQDSVDMYWQPYALPL
     296
FSEAGYTWPENTYWQPYALPL
     297
TESPGGLDWAKIYWQPYALPL
     298
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL
     299
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL
     300
SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL
     301
MNDQTSEVSTFPYWQPYALPL
     302
SWSEAFEQPRNLYWQPYALPL
     303
QYAEPSALNDWGYWQPYALPL
     304
NGDWATADWSNYYWQPYALPL
     305
THDEHIYWQPYALPL
     306
MLEKTYTTWTPGYWQPYALPL
     307
WSDPLTRDADLYWQPYALPL
     308
SDAFTTQDSQAMYWQPYALPL
     309
GDDAAWRTDSLTYWQPYALPL
     310
AIIRQLYRWSEMYWQPYALPL
     311
ENTYSPNWADSMYWQPYALPL
     312
MNDQTSEVSTFPYWQPYALPL
     313
SVGEDHNFWTSETWQPYALPL
     314
QTPFTWEESNAYYWQPYALPL
     315
ENPFTWQESNAYYWQPYALPL
     316
VTPFTWEDSNVFYWQPYALPL
     317
QIPFTWEQSNAYYWQPYALPL
     318
QAPLTWQESAAYYWQPYALPL
     319
EPTFTWEESKAT YWQPYALPL
     320
TTTLTWEESNAYYWQPYALPL
     321
ESPLTWEESSALYWQPYALPL
     322
ETPLTWEESNAYYWQPYALPL
     323
EATFTWAESNAYYWQPYALPL
     324
EALFTWKESTAYYWQPYALPL
     325
STP-TWEESNAYWQPYALPL
     326
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL
     327
KAPFTWEESQAYYWQPYALPL
     328
STSFTWEESNAYYWQPYALPL
     329
DSTFTWEESNAYYWQPYALPL
     330
YIPFTWEESNAYYWQPYALPL
     331
QTAFTWEESNAYYWQPYALPL
     332
ETLFTWEESNAT YWQPYALPL
     333
VSSFTWEESNAYYWQPYALPL
     334
QPYALPL
     335
Py-1-NapPYQJYALPL
     336
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL
     337
FEWTPGYWQPYALPL
     338
FEWTPGYWQJYALPL
     339
FEWTPGYYQJYALPL
     340
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL
     341
FTWEESNAYYWQJYALPL
     342
ADVLYWQPYAPVTLWV
     343
GDVAEYWQPYALPLTSL
     344
SWTDYGYWQPYALPISGL
     345
FEWTPGYWQPYALPL
     346
FEWTPGYWQJYALPL
     347
FEWTPGWYQPYALPL
     348
FEWTPGWYQJYALPL
     349
FEWTPGYYQPYALPL
     350
FEWTPGYYQJYALPL
     351
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL
     352
SWTDYGYWQPYALPISGL
     353
ETPFTWEESNAWAIQPYALPL
     354
ENTYSPNWADSMYWQPYALPL
     355
SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL
     356
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL
     357
FEWTPGYWQPYALPL
     358
FEWTPGYWQPY
     359
FEWTPGYWQJY
     360
EWTPGYWQPY
     361
FEWTPGWYQJY
     362
AEWTPGYWQJY
     363
FAWTPGYWQJY
     364
FEATPGYWQJY
     365
FEWAPGYWQJY
     366
FEWTAGYWQJY
     367
FEWTPAYWQJY
     368
FEWTPGAWQJY
     369
FEWTPGYAQJY
     370
FEWTPGYWQJA
     371
FEWTGGYWQJY
     372
FEWTPGYWQJY
     373
FEWTJGYWQJY
     374
FEVffPecGYWQJY
     375
FEWTPAibYWQJY
     376
FEWTPSarWYQJY
     377
FEWTSarGYWQJY
     378
FEWTPNYWQJY
     379
FEWTPVYWQJY
     380
FEWTVPYWQJY
     381
AcFEWTPGVVYQJY
     382
AcFEVffPGYWQJY
     383
INap-EVffPGYYQJY
     384
YEWTPGYYQJY
     385
FEWVPGYYQJY
     386
FEVffPGYYQJY
     387
PEVffPsYYQJY
     388
FEWTPnYYQJY
     389
SHLY-Nap-QPYSVQM
     390
TLVY-Nap-LDPYSLQT
     391
RGDY-Nap-QPYSVQS
     392
NMVY-Nap-QPYSIQT
     393
VYWQPYSVQ
     394
VY-Nap-QPYSVQ
     395
TFVYWQJYALPL
     396
FEWTPGYYQJ-Bpa
     397
XaaFEWTPGYYQJ-Bpa
     398
FEWTPGY-Bpa-QJY
     399
AeFEWTPGY-Bpa-QJY
     400
FEWTPG-Bpa-YQJY
     401
AcFEWTPG-Bpa-YQJY
     402
AcFE-Bpa-TPGYYQJY
     403
AcFE-Bpa-TPGYYQJY
     404
Bpa-EWTPGYYQJY
     405
AcBpA-EWPGYYQJY
     406
VYWQPYSVQ
     407
RLVYWQPYSVQR
     408
RLVY-Nap-QPYSVQR
     409
RLDYWQPYSVQR
     410
RLVWFQPYSVQR
     411
RLVYWQPYSIQR
     412
DNSSWYDSFLL
     413
DNTAWYESFLA
     414
DNTAWYENFLL
     415
PAREDNTAWYDSFLIWC
     416
TSEYDNTTWYEKFLASQ
     417
SQIPDNTAWYQSFLLHG
     418
SPFIDNTAWYENFLLTY
     419
EQIYDNTAWYDHFLLSY
     420
TPFIDNTAWYENFLLTY
     421
TYTYDNTAWYERFLMSY
     422
TMTQDNTAWYENFLLSY
     423
TIDNTAWYANLVQTYPQ
     424
TIDNTAWYERFLAQYPD
     425
HIDNTAWYENFLLTYTP
     426
SQDNTAWYENFLLSYKA
     427
QIDNTAWYERFLLQYNA
     428
NQDNTAWYESFLLQYNT
     429
TIDNTAWYENFLLNHNL
     430
HYDNTAWYERFLQQGWH
     431
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL
     432
YIPFTWEESNAYYWQPYALPL
     433
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL
     434
pY-INap-pY-QJYALPL
     435
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL
     436
FEWTPGYWQJYALPL
     437
FEWTPGYWQPYALPLSD
     438
FEWTPGYYQJYALPL
     439
FEWTPGYWQJY
     440
AcFEVVTPGYWQJY
     441
AcFEWTPGWYQJY
     442
AcFEWTPGYYQJY
     443
AcFEWTPaYWQJY
     444
AcFEWTPaWYQJY
     445
AcFEWTPaYYQJY
     446
FEWTPGYYQJYALPL
     447
FEWTPGYWQJYALPL
     448
FEWTPGWYQJYALPL
     449
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL
     450
AcFEWTPGYWQJY
     451
AcFEWTPGWYQJY
     452
AcFEWIPGYYQJY
     453
AcFEWTPAYWQJY
     454
AcFEWTPAWYQJY
     455
AcFEWTPAYYQJY
     456
表7-TPO-模拟肽序列
  序列/结构  SEQ-ID-NO：
  EGPTLRQWLAARA   457
  IEGPTLRQWLAAKA   458
  IEGPTLREWLAARA   459
  IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA   460
  IEGPTLRQWLAAKA-A-IEGPTLRQWLAAKA   461
  IEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA   462
  IEGPTLRQWLAARA-A-K(BrAc)-A-IEGPTLRQWLAARA   463
  IEGPTLRQWLAARA-A-K(PEG)-A-IEGPTLRQWLAARA   464
  IEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA   465
  IEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA   466
  IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQULA/AtlA   467
  VRDQIXXXL   468
  TLREWL   469
  GRVRDQVAGW   470
  GRVKDQIAQL   471
  GVRDQVSWAL   472
  ESVREQVMKY   473
  SVRSQISASL   474
  GVRETVYRHM   475
  GVREVIVMHML   476
  GRVRDQIWAAL   477
  AGVRDQILIWL   478
  GRVRDQIMLSL   479
  GRVRDQI(X)3L   480
  序列/结构 SEQ-ID-NO：
  CTLRQWLQGC   481
  CTLQEFLEGC   482
  CTRTEWLHGC   483
  CTLREWLHGGFC   484
  CTLREWVFAGLC   485
  GTLRQWLILLGMC   486
  GTLAEFLASGVEQC   487
  CSLQEFLSHGGYVC   488
  CTLREFLDPTTAVC   489
  CTLKEWLVSHBVWC   490
  CTLREWL(X)2-6C   491-495
  REGPTLRQWM   496
  EGPTLRQWLA   497
  ERGPFWAKAC   498
  REGPRCVMWM   499
  CGTEGPTLSTWLDC   500
  CEQDGPTLLEWLKC   501
  CELVGPSLMSWLTC   502
  CLTGPFVTQWLYEC   503
  CRAGPTLLEWLTLC   504
  CADGPTLREWISFC   505
  C(X)1-2EGPTLREWL(X)1-2C   506-510
  GGCTLREWLHGGFCGG   511
  GGCADGPTLREWISFCGG   512
  GNADGPTLRQWLEGRRPKN   513
  LAIEGPTLRQWLHGNGRDT   514
  HGRVGPTLREWKTQVATKK   515
  TIKGPTLRQWLKSREHTS   516
  ISDGPTLKEWLSVTRGAS   517
  SIEGPTLREWLTSRTPHS   518
表8-G-CSF-模拟肽序列
序列/结构                                                    SEQ
ID NO：
EEDCK
     519
EEDαK
     520
pGluEDαK
     521
PicSDαK
     522
EEDCK-Δ-EEDCK
     523
EEDXK-Δ-EEDXK
     524
表9-TNF-拮抗肽序列
序列/结构                                                       SEQ
ID NO：
YCFTASENHCY
     525
YCFTNSENHCY
     526
YCFTRSENHCY
     527
FCASENHCY
     528
YCASENHCY
     529
FCNSENHCY
     530
FCNSENRCY
     531
FCNSVENRCY
     532
YCSQSVSNDCF
     533
FCVSNDRCY
     534
YCRKELGQVCY
     535
YCKEPGQCY
     536
YCRKEMGCY
     537
FCRKEMGCY
     538
YCWSQNLCY
     539
YCELSQYLCY
     540
YCWSQNYCY
     541
YCWSQYLCY
     542
DFLPHYKNTSLGHRP
     543
表10-整合素结合肽序列
序列/结构                                                          SEQ
ID NO：
RX1ETX2WX3
     544
RX1ETX2WX3
     545
RGDGX
     546
CRGDGXC
     547
CX1X2RLDX3X4C
     548
CARRLDAPC
     549
CPSRLDSPC
     550
X1X2X3RGDX4X5X6
     551
CX2CRGDCX5C
     552
CDCRGDCFC
     553
CDCRGDCLC
     554
CLCRGDCIC
     555
X1X2DDX4X5X7X8
     556
X1X2X3DDX4XX5X6X7X8
     557
CWDDGWL
     558
CWDDLWWLC
     559
CWDDGLMC
     560
CWDDGWMC
     561
CSWDDGWLC
     562
CPDDLWWLC
     563
NGR
     NR
GSL
     NR
RGD
     NR
CGRECPRLCQSSC
     564
CNGRCVSGCAGRC
     565
CLSGSLSC
     566
RGD
     NR
NGR
     NR
GSL
     NR
NGRAHA
     567
CNGRC
     568
CDCRGDCFC
     569
CGSLVRC
     570
DLXXL
     571
RTDLDSLRTYTL
     572
RTDLDSLRTY
     573
RTDLDSLRT
     574
RTDLDSLR
     575
GDLDLLKLRLTL
     576
GDLHSLRQLLSR
     577
RDDLHMLRLQLW
     578
SSDLHALKKRYG
     579
RGDLKQLSELTW
     580
RGDLAALSAPPV
    581
表11-选择素拮抗肽序列
序列/结构                                                        SEQ
ID NO：
DITWDQLWDLMK
     582
DITWDELWKIMN
     583
DYTWFELWDMMQ
     584
QITWAQLWNMMK
     585
DMTWHDLWTLMS
     586
DYSWHDLWEMMS
     587
EITWDQLWEVMN
    588
HVSWEQLWDIMN
    589
HITWDQLWRIMT
    590
RNMSWLELWEHMK
    591
AEWTWDQLWHVMNPAESQ
    592
HRAEWLALWEQMSP
    593
KKEDWLALWRIMSV
    594
ITWDQLWDLMK
    595
DITWDQLWDLMK
    596
DITWDQLWDLMK
    597
DITWDQLWDLMK
    598
CQNRYTDLVAIQNKNE
    599
AENWADNEPNNKRNNED
    600
RKNNKTWTWVGTKKALTNE
    601
KKALTNEAENWAD
    602
CQXRYTDLVAIQNKXE
    603
RKXNXXWTWVGTXKXLTEE
    604
AENWADGEPNNKXNXED
     605
CXXXYTXLVAIQNKXE
     606
RKXXXXWXWVGTXKXLTXE
     607
AXNWXXXEPNNXXXED
     608
XKXKTXEAXNWXX
     609
表12-抗致病肽序列
序列/结构                                                     SEQ
ID NO：
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQQ
     610
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQE
     611
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAV
     612
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAV
     613
KGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV
     614
KKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV
     615
KKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV
     616
GFFALIPKIIS
     617
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ
     618
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ
     619
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ
     620
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKR
     621
AVLKVLTTGLPALISWIKR
     622
KLLLLLKLLLLK
     623
KLLLKLLLKLLK
     624
KLLLKLKLKLLK
     625
KKLLKLKLKLKK
     626
KLLLKLLLKLLK
     627
KLLLKLKLKLLK
     628
KLLLLK
     629
KLLLKLLK
     630
KLLLKLKLKLLK
     631
KLLLKLKLKLLK
     632
KLLLKLKLKLLK
     633
KAAAKAAAKAAK
     634
KVVVKVVVKVVK
     635
KVVVKVKVKVVK
     636
KVVVKVKVKVK
     637
KVVVKVKKVKVVK
     638
KLILKL
     639
KVLHLL
     640
LKLRLL
     641
KPLHLL
     642
KLILKLVR
     643
KVFHLLHL
     644
HKFRILKL
     645
KPFHILHL
     646
KIiIKIKIKIIK
     647
KIIIKIKIKIIK
     648
KIIIKIKIKIIK
     649
KIPIKIKIKIPK
     650
KIPIKIKIKIVK
     651
RIIIRIRIRIIR
     652
RIIiRIRIRIIR
     653
RI[IRIRIRIIR
     654
RIVIRIRIRLIR
     655
RIIVRIRLRIIR
     656
RIGIRLRVRIIR
     657
KIVIRIRIRLIR
     658
RIAVKWRLRFIK
     659
KIGWKLRVRIIR
     660
KKIGWLIIRVRR
     661
RIVIRIRIRLIRIR
     662
RIIVRIRLRIIRVR
     663
RIGIRLRVRIIRRV
     664
KIVIRIRARLIRIRIR
     665
RIIVKIRLRIIKKIRL
     666
KIGIKARVRIIRVKII
     667
RIIVHIRIRIIHHIRL
     668
HIGIKAHVRIIRVHII
     669
RIYVKIHLRYIKKIRL
     670
KIGHKARVHIIRYKII
     671
RIYVKPHPRYIKKIRL
     672
KPGHKARPHIIRYKII
     673
KIVIRIRIRLIRIRIRKIV
     674
RIIVKIRLRIIKKIRLIKK
     675
KIGWKLRVRIIRVKIGRLR
     676
KIVIRIRIRLIRIRIRKIVKVKRIR
     677
RFAVKIRLRIIKKIRLIKKIRKRVIK
     678
KAGWKLRVRIIRVKIGRLRKIGWKKRVRIK
     679
RIYVKPHPRYIKKIRL
     680
KPGHKARPHIIRYKII
     681
KIVIRIRIRLIPIRIRKIV
     682
RIIVKIRLRIIKKIRLIKK
     683
RIYVSKISIYIKKIRL
     684
KIVIFTRIRLTSIRIRSIV
     685
KPIHKARPTIIRYKMI
     686
cyclicCKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC
     687
CKKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC
     688
CKKKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC
     689
CyclicCRIVIRIRIRLIRIRC
     690
CyclicCKPGHKARPHIIRYKIIC
     691
CyclicCRFAVKIRLRIIKKIRLIKKIRKRVIKC
     692
KLLLKLLL KLLKC
     693
KLLLKLLLKLLK
     694
KLLLKLKLKLLKC
     695
KLLLKLLLKLLK
     696
表13-VIP-模拟肽序列
序列/结构                                                      SEQ
ID NO：
HSDAVFYDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN
     697
MeHSDAVFYDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN
     698
X1 X1′X1″X2
     699
X3SX4LN
     700
KKYL
     701
NSILN
     702
KKYL
     703
KKYA
     704
AVKKYL
     705
NSILN
     706
KKYV
     707
SILauN
     708
KKYLNIe
     709
NSYLN
     710
NSIYN
     711
KKYLPPNSILN
     712
LauKKYL
     713
CapKKYL
     714
KYL
     NR
KKYNIe
     715
VKKYL
     716
LNSILN
     717
YLNSILN
     718
KKYLN
     719
KKYLNS
     720
KKYLNSI
     721
KKYLNSIL
     722
KKYL
     723
KKYDA
     724
AVKKYL
     725
NSILN
     726
KKYV
     727
SILauN
     728
NSYLN
     729
NSIYN
     730
KKYLNIe
     731
KKYLPPNSILN
     732
KKYL
     733
KKYDA
     734
AVKKYL
     735
NSILN
     736
IKKYV
     737
SILauN
     738
LauKKYL
     739
CapKKYL
     740
KYL
     NR
KYL
     NR
KKYNIe
     741
VKKYL
     742
LNSILN
     743
YLXSILN
     744
KKYLNIe
     745
KKYLN
     746
KKYLNS
     747
KKYLNSI
     748
KKYLNSIL
     749
KKKYLD
     750
cyclicCKKYLC
       751
CKKYLX
    752
KKYA
    753
WWTDTGLW
    754
WWTDDGLW
    755
WWDTRGLWVWTI
    756
FWGNDGIWLESG
    757
DWDQFGLWRGAA
    758
RWDDNGLWVVVL
    759
SGMWSHYGIWMG
    760
GGRWDQAGLWVA
    761
KLWSEQGIWMGE
    762
CWSMHGLWLC
    763
GCWDNTGIWVPC
    764
DWDTRGLWVY
    765
SLWDENGAWI
    766
KWDDRGLWMH
    767
QAWNERGLWT
     768
QWDTRGLWVA
     769
WNVHGIWQE
     770
SWDTRGLWVE
     771
DWDTRGLWVA
     772
SWGRDGLWIE
     773
EWTDNGLWAL
     774
SWDEKGLWSA
     775
SWDSSGLWMD
     776
表14-Mdm/hdm拮抗肽序列
序列/结构                                                          SEQ
ID NO：
TFSDLW
     777
QETFSDLWKLLP
     778
QPTFSDLWKLLP
     779
QETFSDYWKLLP
     780
QPTFSDYWKLLP
     781
MPRFMDYWEGLN
     782
VQNFIDYWTQQF
     783
TGPAFTHYWATF
     784
IDRAPTFRDHWFALV
     785
PRPALVFADYWETLY
     786
PAFSRFWSDLSAGAH
     787
PAFSRFWSKLSAGAH
     788
PXFXDYWXXL
     789
QETFSDLWKLLP
     790
QPTFSDLWKLLP
     791
QETFSDYWKLLP
     792
QPTFSDYWKLLP
     793
表15-钙调蛋白拮抗肽序列
序列/结构                                                     SEQ
ID NO：
SCVKWGKKEFCGS
     794
SCWKYWGKECGS
     795
SCYEWGKLRWCGS
     796
SCLRWGKWSNCGS
    797
SCWRWGKYQICGS
    798
SCVSWGALKLCGS
    799
SCIRWGQNTFCGS
    800
SCWQWGNLKICGS
    801
SCVRWGQLSICGS
    802
LKKFNARRKLKGAILTTMLAK
    803
RRWKKNPIAVSAANRFKK
    804
RKWQKTGHAVRAIGRLSS
    805
INLKALAALAKKIL
    806
KIWSILAPLGTTLVKLVA
    807
LKKLLKLLKKLLKL
    808
LKWKKLLKLLKKLLKKLL
    809
AEWPSLTEIKTLSHFSV
    810
AEWPSPTRVISTTYFGS
    811
AELAHWPPVKTVLRSFT
    812
AEGSWLQLLNLMKQMNN
    813
AEWPSLTEIK
     814
表16-肥大细胞拮抗/肥大细胞蛋白酶抑制剂肽序列
序列/结构                                                       SEQ
ID NO：
SGSGVLKRPLPILPVTR
     815
RWLSSRPLPPLPLPPRT
     816
GSGSYDTLALPSLPLHPMSS
     817
GSGSYDTRALPSLPLHPMSS
     818
GSGSSGVTMYPKLPPHWSMA
     819
GSGSSGVRMYPKLPPHWSMA
     820
GSGSSSMRMVPTIPGSAKHG
     821
RNR
     NR
QT
     NR
RQK
     NR
NRQ
     NR
RQK
     NR
RNRQKT
     822
RNRQ
     823
RNRQK
    824
NRQKT
    825
RQKT
    826
表17-SH3拮抗肽序列
序列/结构                                                  SEQ
ID NO：
RPLPPLP
     827
RELPPLP
     828
SPLPPLP
     829
GPLPPLP
     830
RPLPIPP
     831
RPLPIPP
     832
PRLPPTP
     834
RQLPPTP
     835
RPLPSRP
     836
RPLPTRP
     837
SRLPPLP
     838
RALPSPP
     839
RRLPRTP
     840
RPVPPTT
     841
ILAPPVP
     842
RPLPMLP
     843
RPLPILP
     844
RPLPSLP
     845
RPLPSLP
     846
RPLPMIP
     847
RPLPLIP
     848
RPLPPTP
     849
RSLPPLP
     850
RPQPPPP
     851
RQLPIPP
     852
XXXRPLPPLPXP
     853
XXXRPLPPIPXX
     854
XXXRPLPPLPXX
     855
RXXRPLPPLPXP
     856
RXXRPLPPLPPP
     857
PPPYPPPPIPXX
     858
PPPYPPPPVPXX
     859
LXXRPLPXTP
     860
ΨXXRPLPXLP
     861
PPXΘXPPPΨP
     862
+PPΨPXKPXWL
     863
RPXΨPΨR+SXP
     864
PPVPPRPXXTL
     865
ΨPΨLPΨK
     866
+θDXPLPXLP
     867
表18-生长激素抑制素或皮质抑素模拟肽序列
序列/结构                                                    SEQ ID
NO：
X1X2-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-X3-Ser-X4
      868
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys
      869
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys
      870
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys
        871
Asp Arg Met Pro_Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
        872
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
        873
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
        874
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
        875
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys
        876
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys
        877
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
        878
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
        879
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
        880
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
        881
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
        882
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
        883
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
        884
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
        885
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
        886
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
        887
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
        889
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
        890
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
        891
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
        892
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lye Thr Phe Thr Ser Cys
        893
表19-UKR拮抗肽序列
序列/结构                                               SEQ ID
NO：
AEPMPHSLNFSQYLWYT
    894
AEHTYSSLWDTYSPLAF
    895
AELDLWMRHYPLSFSNR
    896
AESSLWTRYAWPSMPSY
    897
AEWHPGLSFGSYLWSKT
    898
AEPALLNWSFFFNPGLH
    899
AEWSFYNLHLPEPQTIF
    900
AEPLDLWSLYSLPPLAM
    901
AEPTLWQLYQFPLRLSG
    902
AEISFSELMWLRSTPAF
     903
AELSEADLWTTWFGMGS
     904
AESSLWRIFSPSALMMS
     905
AESLPTLTSILWGKESV
     906
AETLFMDLWHDKHTLLT
     907
AEILNFPLWHEPLWSTE
     908
ASEQTGTLNTLFWNTLR
     909
AEPVYQYELDSYLRSYY
     910
AELDLSTFYDIQYLLRT
     911
AEFFKLGPNGYVYLHSA
     912
FKLXXXGYVYL
     913
AESTYHHLSLGYMYTLN
     914
THXLXXGYMYT
     915
表20-巨噬细胞和/或T-细胞抑制肽序列
序列/结构                                               SEQ ID
NO：
Xaa-Yaa-Arg
      NR
Arg-Yaa-Xaa
      NR
Xaa-Arg-Yaa
      NR
Yaa-Arg-Xaa
      NR
Ala-Arg
      NR
Arg-Arg
      NR
Asn-Arg
      NR
Asp-Arg
      NR
Cys-Arg
      NR
Gln-Arg
      NR
Glu-Arg
      NR
Gly-Arg
      NR
His-Arg
      NR
Ile-Arg
      NR
Leu-Arg
      NR
Lys-Arg
      NR
Met-Arg
      NR
Phe-Arg
      NR
Ser-Arg
      NR
Thr-Arg
      NR
Trp-Arg
      NR
Tyr-Arg
      NR
Val-Arg
      NR
Ala-Glu-Arg
      NR
Arg-Glu-Arg
      NR
Asn-Glu-Arg
      NR
Asp-Glu-Arg
      NR
Cys-Glu-Arg
      NR
Gln-Glu-Arg
      NR
Glu-Glu-Arg
      NR
Gly-Glu-Arg
      NR
His-Glu-Arg
      NR
Ile-Glu-Arg
      NR
Leu-Glu-Arg
      NR
Lys-Glu-Arg
      NR
Met-Glu-Arg
      NR
Phe-Glu-Arg
      NR
Pro-Glu-Arg
      NR
Ser-Glu-Arg
      NR
Thr-Glu-Arg
      NR
Trp-Glu-Arg
      NR
Tyr-Glu-Arg
      NR
Val-Glu-Arg
      NR
Arg-Ala
      NR
Arg-Asp
      NR
Arg-Cys
      NR
Arg-Cln
      NR
Arg-Glu
      NR
Arg-Gly
      NR
Arg-His
      NR
Arg-Ile
      NR
Arg-Leu
      NR
Arg-Lys
      NR
Arg-Met
      NR
Arg-Phe
      NR
Arg-Pro
      NR
Arg-Ser
      NR
Arg-Thr
      NR
Arg-Trp
      NR
Arg-Tyr
      NR
Arg-Val
      NR
Arg-Glu-Ala
      NR
Arg-Glu-Asn
      NR
Arg-Glu-Asp
      NR
Arg-Glu-Cys
      NR
Arg-Glu-Gln
      NR
Arg-Glu-Glu
      NR
Arg-Glu-Gly
      NR
Arg-Glu-His
      NR
Arg-Glu-Ile
      NR
Arg-Glu-Leu
      NR
Arg-Glu-Lys
      NR
Arg-Glu-Met
      NR
Arg-Glu-Phe
      NR
Arg-Glu-Pro
      NR
Arg-Glu-Ser
      NR
Arg-Glu-Thr
      NR
Arg-Glu-Trp
      NR
Arg-Glu-Tyr
      NR
Arg-Glu-Val
      NR
Ala-Arg-Glu
      NR
Arg-Arg-Glu
      NR
Asn-Arg-Glu
      NR
Asp-Arg-Glu
      NR
Cys-Arg-Glu
      NR
Gln-Arg-Glu
      NR
Glu-Arg-Glu
      NR
Gly-Arg-Glu
      NR
His-Arg-Glu
      NR
Ile-Arg-Glu
      NR
Leu-Arg-Glu
      NR
Lys-Arg-Glu
      NR
Met-Arg-Glu
      NR
Phe-Arg-Glu
      NR
Pro-Arg-Glu
      NR
Ser-Arg-Glu
      NR
Thr-Arg-Glu
      NR
Trp-Arg-Glu
      NR
Tyr-Arg-Glu
      NR
Val-Arg-Glu
      NR
Glu-Arg-Ala
      NR
Glu-Arg-Arg
      NR
Glu-Arg-Asn
      NR
Glu-Arg-Asp
      NR
Glu-Arg-Cys
      NR
Glu-Arg-Gln
      NR
Glu-Arg-Gly
      NR
Glu-Arg-His
      NR
Glu-Arg-Ile
      NR
Glu-Arg-Leu
      NR
Glu-Arg-Lys
      NR
Glu-Arg-Met
      NR
Glu-Arg-Phe
      NR
Glu-Arg-Pro
      NR
Glu-Arg-Ser
      NR
Glu-Arg-Thr
      NR
Glu-Arg-Trp
      NR
Glu-Arg-Tyr
      NR
Glu-Arg-Val
      NR
表21-附加的例证性药理学活性肽
序列/结构                   SEQ ID NO：             活性
VEPNCDIHVMWEWECFERL    916             VEGF-拮抗剂
GERWCFDGPLTWVCGEES     917             VEGF-拮抗剂
RGWVEICVADDNGMCVTEAQ   918             VEGF-拮抗剂
GWDECDVARMWEWECFAGV    919             VEGF-拮抗剂
GERWCFDGPRAWVCGWEI     920             VEGF-拮抗剂
EELWCFDGPRAWVCGYVK     921             VEGF-拮抗剂
RGWVEICAADDYGRCLTEAQ   922             VEGF-拮抗剂
RGWVEICESDVWGRCL       923             VEGF-拮抗剂
RGWVEICESDVWGRCL       924             VEGF-拮抗剂
GGNECDIARMWEWECFERL    925             VEGF-拮抗剂
RGWVEICAADDYGRCL       926             VEGF-拮抗剂
CTTHWGFTLC             927             MMP抑制剂
CLRSGXGC               928             MMP抑制剂
CXXHWGFXXC             929             MMP抑制剂
CXPXC                  930             MMP抑制剂
CRRHWGFEFC             931             MMP抑制剂
STTHWGFTLS             932             MMP抑制剂
CSLHWGFWWC             933             CTLA4-模拟
GFVCSGIFAVGVGRC        934             CTLA4-模拟
APGVRLGCAVLGRYC        935             CTLA4-模拟
LLGRMK                 936             抗病毒(HBV)
ICVVQDWGHHRCTAGHMANLTSHASAI 937        C3b拮抗剂
ICVVQDWGHHRCT          938             C3b拮抗剂
CVVQDWGHHAC            939             C3b拮抗剂
STGGFDDVYDWARGVSSALTTTLVATR 940        粘着斑蛋白-结合
STGGFDDVYDWARRVSSATTTTLVATR 941        粘着斑蛋白-结合
SRGVNFSEWLYDMSAAMKEASNVFPSRRSR 942     粘着斑蛋白-结合
SSQNWDMEAGVEDLTAAMLGLLSTIHSSSR 943     粘着斑蛋白-结合
SSPSLYTQFLVNYESAATRIQDLLIASRPSR 944    粘着斑蛋白-结合
SUGMIDILLGAILQRAADATRTSIPIPSLQNSIR 945 粘着斑蛋白-结合
DVYTKKELIECARRVSEK     946             粘着斑蛋白-结合
EKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVS 947             C4BP-结合
SGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVN 948             C41BP-结合
LVTVEKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVN 949    4BP-结合
SGIAQFHIDYNNVS           950       C4BP-结合
LLGRMK                   951       抗-HBV
ALLGRMKG                 952       抗-HBV
LDPAFIR                  953       抗-HBV
CXXRGDC                  954       血小板的抑制
aggrepation
RPLPPLP                  955       Src拮抗剂
PPVPPR                   956       Src拮抗剂
XFXDXWXXLXX              957       抗癌症
KACRRLFGPVDSEQLSRDCD     958       p16-模拟
RERWNFDFVTETPLEGDFAW     959       p16-模拟
KRRQTSMTDFYHSKRRLIFS     960       p16-模拟
TSMIDFYHSKRRLIFSKRKP     961       p16-模拟
RRLIF                    962       p16-模拟
KRRQTSATDFYHSKRRLIFSRQIKIWFQNRRMKWKK 963 p16-模拟
KRRLIFSKRQIKIWFQNRRMVKK  964       p16-模拟
Asn Gin Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arq Phe Val Met Thr Ala
Ala Ser Cys Phe Gln                         965             CAP37   模拟/LPs
结合
Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe Val Met Thr Ala Ala Ser Cys
499 CAP37     模拟/LPS结合
Gly Thr Arg Cys Gin Val Ala Gly Trp Gly Ser Gln Arg Ser Gly Gly Arg Leu Ser Arg
Phe Pro Arg Phe Val Asn Val                 966             CAP37   模拟/LPS
结合
WHWRHRIPLQLAAGR                     967             碳水化合物(GID1α)
模拟
LKTPRV                              968             I32GPI Ab结合
NTLKTPRV                            969             I32GPI Ab结合
NTLKTPRVGGC                         970             02GPI Ab结合
KDKATF                              971             02GPI Ab结合
KDKATFGCHD                          972             P2GPI Ab结合
KDKATFGCHDGC                        973             02GPI Ab结合
TLRVYK                              974             02GPI Ab结合
ATLRVYKG                     975        02GPI Ab结合
CATLRVYKGG                   976        132GPI Ab结合
INLKALAALAKKIL               977        膜转运
GWT                          NR         膜转运
GWTLNSAGYLLG                 978        膜转运
GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL  979        膜转运
本发明也特别使用具有治疗VEGF相关疾病的活性的肽，例如但不限于癌症，其中该肽是VEGF-模拟物或VEGF受体拮抗剂、HER2激动剂或拮抗剂CD20拮抗剂等；哮喘，其中令人感兴趣的蛋白质是CKR3拮抗剂、IL-5受体拮抗剂等；血栓形成，其中令人感兴趣的蛋白质是GPIIb拮抗剂、GPIIIa拮抗剂等；涉及免疫调节的自身免疫疾病及其他状况，其中令人感兴趣的蛋白质是IL-2受体拮抗剂、CD40激动剂或拮抗剂、CD40L激动剂或拮抗剂、促胸腺生成素模拟物等。
例如，EPO生物活性是本领域已知的。参见例如，Anagnostou A等Eythropoietin has a mitogenic and positive chemotactic effect onendothelial cells.Proceedings of the National Academy of Science(USA)87：5978-82(1990)；Fandrey J和Jelkman WE Interleukin1 and tumor necrosis factor-αinhibit erythropoietin production invitro.Annals of the New York Academy of Science 628：250-5(1991)；Geissler K等Recombinant human erythropoietin：A multipotentialhemopoietic growth factor in vivo and in vitro.Contrib.Nephrol.87：1-10(1990)；Gregory CJ Erythropoietin sensitivity as a differentiationmarker in the hemopoietic system.Studies of three erythropoieticcolony responses in culture.Journal of Cellular Physiology 89：289-301(1976)；Jelkman W等Monokines inhibiting erythropoietinproduction in human hepatoma cultures and in isolated perfused ratkidneys.Life Sci.50：301-8(1992)；Kimata H等Human recombinanterythropoietin directly stimulates B cell immunoglobulin productionand proliferation in serum-free medium.Clinical and ExperimentalImmunology 85：151-6(1991)；Kimata H等Erythropoietin enhancesimmunoglobulin production and proliferation by human plasma cellsin a serum-free medium.Clin.Immunology Immunopathol.59：495-501(1991)；Kimata H等Effect of recombinant human erythropoietinon human IgE production in vitro Clinical and ExperimentalImmunology 83：483-7(1991)；Koury MJ和Bondurant MCErythropoietin retards DNA breakdown and prevents programmedcell death in erythroid progenitor cells.Science 248：378-81(1990)；Lim VS等Effect of recombinant human erythropoietin on renalfunction in humans.Kidney International 37：131-6(1990)；MitjavilaMT等Autocrine stimulation by erythropoietin and autonomousgrowth of human erythroid leukemic cells in vitro.Journal of ClinicalInvestigation 88：789-97(1991)；Andre M等Performance of animmunoradiometric assay of erythropoietin and results for specimensfrom ahemic and polycythemic patients.Clinical Chemistry 38：758-63(1992)；Hankins WD等Erythropoietin-dependent anderythropoietin-producing cell lines.Implications for research and forleukemia therapy.Annals of the New York Academy of Science 554：21-8(1989)；Kendall RGT等Storage and preparation of samples forerythropoietin radioimmunoassay.Clin.Lab.Haematology 13：189-96(1991)；Krumvieh D等Comparison of relevant biological assays forthe determination of biological active erythropoietin.Dev.Biol.Stand.69：15-22(1988)；Ma DD等Assessment of an EIA for measuringhuman serum erythropoietin as compared with RIA and an in-vitrobioassay.British Journal of Haematology 80：431-6(1992)；Noe G等A sensitive sandwich ELISA for measuring erythropoietin in humanserum British Journal of Haematology 80：285-92(1992)；Pauly JU等Highly specific and highly sensitive enzyme immunoassays forantibodies to human interleukin 3(IL3)and human erythropoietin(EPO)in serum.Behring Institut Mitteilungen 90：112-25(1991)；Sakata S和Enoki Y Improved microbioassay for plasmaerythropoietin based on CFU-E colony formation.Ann.Hematology 64：224-30(1992)；Sanengen T等Immunoreactive erythropoietin anderythropoiesis stimulating factor(s)in plasma from hypertransfusedneonatal and adult mice.Studies with a radioimmunoassay and a cellculture assay for erythropoietin.Acta Physiol.Scand.135：11-6(1989)；Widness JA等A sensitive and specific erythropoietinimmunoprecipitation assay：application to pharmacokinetic studies.Journal of Lab.Clin.Med.119：285-94(1992)；关于进一步的信息参见用于个体生物测定的单独细胞系。上述各个参考文献在此全部引入作为参考。可使用应答核因子的、例如HCD57、NFS-60、TF-1和UT-7的细胞系分析EPO。也可在集落形成分析中通过测定来自骨髓细胞的CFU-E数目评估EPO活性。备选的和完全不同的检测方法是细胞因子的RT-PCR定量。
部分地或优选大体上提供至少一种蛋白质或片段的至少一种生物活性的铰链核心模拟体、或特异部分或其变体可结合蛋白质或片段配体，并由此提供另外通过将蛋白质结合到至少一种蛋白质配体或受体，或通过其他的蛋白质依赖的或介导的机制介导的至少一种活性.如在此所使用的，术语“铰链核心模拟体活性”是指可调节或导致至少一种大约20-10,000％蛋白质依赖活性变化的铰链核心模拟体，优选根据分析为至少大约变化60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000％或以上。
铰链核心模拟体或特异部分或变体提供至少一种蛋白质依赖的活性的能力优选通过如在此所描述的与/和如本领域已知的至少一种适当的蛋白质生物分析评估。本发明的人铰链核心模拟体或特异部分或变体可类似于任何类别(IgG、IgA、IgM等)或同种型，并可包括至少一部分K或λ轻链。在一个实施方案中，人铰链核心模拟体或特异部分或变体包括IgG重链或明确的片段，例如至少一种同种型，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在另一个实施方案中，人蛋白质的人铰链核心模拟体或特异部分或其变体包括IgG1重链和IgG1轻链。
本发明的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体结合至少一种特异于至少一种蛋白质、亚基、片段、部分或其任何组合的特定配体。本发明的至少一种模拟体的至少一种治疗性的肽部分(P)可任意地结合该配体的至少一种特定配体表位。该结合表位可包括至少1-3个氨基酸到选自蛋白质配体，例如受体或其部分的连续氨基酸序列的全部特异部分的至少一种氨基酸序列的任何组合。
铰链核心模拟体可包括具有限定的氨基酸序列的至少一种N末端重或轻链可变区。可利用适当的方法制备结合人蛋白质配体或受体而且包括限定的重或轻链可变区的模拟体，例如噬菌体显示(Katsube，Y.等，Iht J Mol.Med，1(5)：863-868(1998))或如本领域已知的与/和如在此所描述的使用转基因动物的方法。可利用编码核酸或其部分在适当的寄主细胞中表达铰链核心模拟体、特异部分或变体。
本发明也涉及包括基本上与在此所描述的氨基酸序列相同的氨基酸序列的模拟体、配体结合片段、免疫球蛋白链。优选地，包括这些链的这些模拟体或配体结合片段和模拟体可以高亲合力结合人蛋白质配体(例如，KD小于或等于大约10-9M)。与在此所描述的序列基本上相同的氨基酸序列包括包含保守氨基酸置换以及氨基酸缺失和/或插入的序列。保守的氨基酸置换是指由具有类似于第一个氨基酸的化学和/或物理特性(例如，电荷、结构、极性、疏水性/亲水性)的第二氨基酸置换第一氨基酸。保守置换包括由下列组内的一个氨基酸替换另一个：赖氨酸(K)、精氨酸(R)和组氨酸(H)；天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；天门冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、酪氨酸(Y)、K、R、H、D和E；丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、脯氨酸(P)、苯丙氨酸(F)、色氨酸(W)、甲硫氨酸(M)、半胱氨酸(C)和甘氨酸(G)；F、W和Y；C、S和T。
氨基酸密码
组成本发明模拟体或特异部分或变体的氨基酸经常是缩写的。可通过由如本领域很好理解的(参见Alberts，B.，等，Molecular Biologyof The Cell，第三版，Garland Publishing，Inc.，New York，1994)其单字母编码、其三字母编码、名称、或三核苷酸密码子指定该氨基酸来标明氨基酸命名，其如下表22所显示：
表22
  单字母编码   三字母编码   名称   三核苷酸密码
  A   Ala   丙氨酸   GCA，GCC，GCG，GCU
  C   Cys   半胱氨酸   UGC，UGU
  D   Asp   天冬氨酸   GAC，GAU
  E   Glu   谷氨酸   GAA，GAG
  F   Phe   苯丙氨酸   UUC，UUU
  G   Gly   甘氨酸   GGA，GGC，GGG，GGU
  H   His   组氨酸   CAC，CAU
  I   Ile   异亮氨酸   AUA，AUC，AUU
  K   Lys   赖氨酸   AAA，AAG
  L   Leu   亮氨酸   UUA，UUG，CUA，CUC，CUG，CUU
  M   Met   甲硫氨酸   AUG
  N   Asn   天冬酰胺   AAC，AAU
  P   Pro   脯氨酸   CCA，CCC，CCG，CCU
  Q   Gln   谷氨酰胺   CAA，CAG
  R   Arg   精氨酸   AGA，AGG，CGA，CGC，CGG，CGU
  S   Ser   丝氨酸   AGC，AGU，UCA，UCC，UCG，UCU
  T   Thr   苏氨酸   ACA，ACC，ACG，ACU
  V   Val   缬氨酸   GUA，GUC，GUG，GUU
  W   Trp   色氨酸   UGG
  Y   Tyr   酪氨酸   UAC，UAU
本发明的铰链核心模拟体或特异部分或变体可包括如在此所指明的一个或多个来自自然突变或人为的氨基酸置换、缺失或添加。可用于本发明的这种或其他序列包括但不限于下列存在于表23中的序列，其如在30/09/2003提交的US临时申请60/507,349的附图1-42中进一步描述的，其在此全部引入作为参考，相应于2004.6.17提交的PCT申请号US04/19783的附图1-41，其在此全部引入作为参考，具有相应的SEQ ID NOS：31-72。这些参考的附图1-42(SEQ ID NOS：31-72)，或PCT US04/19783的附图1-41显示重/轻链可变/恒定区序列、构架/子域和取代的实例，并且其部分可如在此所教导的用于本发明的Ig衍生蛋白中。
  SEQIDNO   AANO                                         区域
  FR1   CDR1   FR2   CDR2   FR3   CDR3   FR4
  980   重链可变区   Vh1   125   1-31   32   33-46   47   48-79   80   81-125
  981   Vh2   97   1-30   31   32-45   46   47-78   79   80-97
  982   Vh3a   102   1-30   31   32-45   46   47-78   79   80-102
  983   Vh3b   102   1-30   31   32-45   46   47-78   79   80-102
  984   Vh3c   94   1-30   31   32-45   46   47-78   79   80-94
  985   Vh4   106   1-30   31   32-45   46   47-78   79   80-106
  986   Vh5   97   1-30   31   32-45   46   47-78   79   80-97
  987   Vh6   91   1-30   31   32-45   46   47-78   79   80-91
  988   Vh7   91   1-30   31   32-45   46   47-78   79   80-91
  989   轻链可变区   κ1-4   73   1-23   24   25-39   40   41-72   73
  990   κ2   73   1-23   24   25-39   40   41-72   73
  991   κ3   73   1-23   24   25-39   40   41-72   73
  992   κ5   73   1-23   24   25-39   40   41-72   73
  993   κnew1   67   1-17   18   19-33   34   35-66   67
  994   κnew2   65   1-15   16   17-31   32   33-64   65
  995   λ1a   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  996   λ1b   73   1-23   24   25-39   40   41-72   73
  997   λ1c   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  998   λ3a   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  999   λ3b   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  1000   λ3c   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  1001   λ3e   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  1002   λ4a   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  1003   λ4b   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  1004   λ5   75   1-22   23   24-39   40   41-74   75
  1005   λ6   74   1-22   23   24-38   39   40-73   74
  1006   λ7   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  1007   λ8   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  1008   λ9   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  1009   λ10   72   1-22   23   24-38   39   40-71   72
  SEQIDNO   AANO                                     区域
  CH1   铰链1   铰链2   铰链3   铰链4   CH2   CH3
  1010   重链恒定区   IgA1   354   1-102   103-122   123-222   223-354
  1011   IgA2   340   1-102   103-108   109-209   210-340
  1012   IgD   384   1-101   102-135   136-159   160-267   268-384
  1013   IgE   497   1-103   104-210   211-318
  1014   IgG1   339   1-98   99-113   114-223   224-339
  1015   IgG2   326   1-98   99-110   111-219   220-326
  1016   IgG3   377   1-98   99-115   116-130   131-145   146-160   161-270   271-377
  1017   IgG4   327   1-98   99-110   111-220   221-327
  1018   IgM   476   1-104   105-217   218-323
  1019   轻链恒定区   Igκc   107
  1020   Igλc   107
当然，熟练的技术人员可制备的氨基酸置换数目取决于许多因素，包括如上所述的那些因素。一般而言，对于至少一种铰链核心模拟体或片段的氨基酸置换、插入或缺失的数目例如但不限于，至少一个可变的、恒定的、轻或重链，或Ig不会大于40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1个氨基酸，例如如在此所指出的1-30个或其中任何范围或值。
本发明的铰链核心模拟体组分的下列描述是以使用本发明的公式I为基础，
((V(m)-P(n)-L(o)-H(p)-CH2(q)-CH3(r))(s)，
其中V是免疫球蛋白可变区N-末端的至少一部分，P是至少一种生物活性肽，L是至少一种接头多肽，H是至少一种免疫球蛋白铰链区的至少一部分，CH2是免疫球蛋白CH2恒定区的至少一部分，CH3是免疫球蛋白CH3恒定区的至少一部分，m、n、o、p、q、r和s独立地是0、1或2和10之间的整数，模拟不同类型的免疫球蛋白分子，例如但不限于IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD、IgE等等，或其任何亚类、或其任何组合。
在本发明的铰链核心模拟体中，任选的N-末端V部分可包括至少一种重链可变构架1(FR1)区的1-20个氨基酸，例如，如附图1-9(SEQ ID NOS：31-39)中所显示的，或至少一种LC可变区的1-20个氨基酸，例如，如附图10-31(SEQ ID NOS：40-61)中所显示的，30/09/2003提交的US临时申请60/507,349的各个附图在此全部引入作为参考，相应于2004.6.17.提交的PCT申请号US04/19783的附图1-41，其在此全部引入作为参考，包括如这些附图中显示的置换、缺失或插入，其中附图5、6和8中的那些是优选的。也优选包括序列Q-X-Q的可变序列。
P部分可包括本领域已知的或如在此所描述的至少一种任何治疗性的肽，例如但不限于表1-21中所示的，SEQ ID NOS：1-979，或如本领域已知的，或其任何组合或共有序列，或任何其融合蛋白。
任选的接头序列可以是本领域已知的任何适当的肽接头。优选序列包括G和S的任何组合，例如X1-X2-X3-X4-Xn，其中X可以是G或S，而n可以是5-30。非限制性的实例包括GS、GGGS、GSGGGS、GSGGGSGG等。
在本发明中，没有使用CH1部分，从铰链区的N-末端缺失不同数目的氨基酸，例如参考30/09/2003提交的US临时申请60/507,349的附图1-42，其在此全部引入作为参考，相应于2004.6.17提交的PCT申请号US04/19783的附图1-41，其在此全部引入作为参考，以及表3。用于本发明模拟体铰链核心部分的不同数目的氨基酸包括但不限于，缺失至少一个铰链区的N-末端氨基酸的1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，或1-3，2-5，2-7，2-8，3-9，4-10，5-9，5-10，5-15，10-20，2-30，20-40，10-50中任何一个，或其任何范围或值，例如如30/09/2003提交的US临时申请60/507,349的附图32-40中所显示的，其在此全部引入作为参考，相应于2004.6.17提交的PCT申请号US04/19783的附图1-41，其在此全部引入作为参考，以及上述的表3，例如但不限于，30/09/2003提交的US临时申请60/507,349的附图32-40中氨基酸99-105，99-108，99-111，99-112，99-113，99-114，99-115，99-119，99-125，99-128，99-134，99-140，99-143，99-149，99-155和99-158的氨基酸99-101至105-157所有中任何的缺失，其在此全部引入作为参考，相应于2004.6.17提交的PCT申请号US04/19783的附图1-41，其在此全部引入作为参考，相应于SEQ ID NOS：62-70，包括在30/09/2003提交的US临时申请60/507,349的附图32-40中所描述的置换、插入或缺失，其在此全部引入作为参考，相应于2004.6.17提交的PCT申请号US04/19783附图1-41，其在此全部引入作为参考。在优选的实施方案中，本发明的铰链核心区包括铰链区的N-末端的缺失，以提供包括直到不包括Cys残基或直到不包括序列Cys-Pro-Xaa-Cys的缺失的铰链核心区。在更优选的实施方案中，用于本发明铰链核心模拟体的这种铰链核心序列包括30/09/2003提交的US临时申请60/507,349的附图36(SEQ ID NO：66)的氨基酸109-113或112-113(IgG1)；附图37(SEQ ID NO：67)(IgG2)的105-110或109-110；附图38(SEQ ID NO：68)(IgG3)的111-160，114-160，120-160，126-160，129-160，135-160，141-160，144-160，150-160，156-160和159-160；或附图39(SEQ ID NO：69)(IgG4)的106-110或109-110，其在此全部引入作为参考，相应于2004.6.17.提交的PCT申请号US04/19783的附图1-41，其在此全部引入作为参考。
CH2、CH3和任选的CH4序列可以是任何适当的人或人相容的序列，例如如30/09/2003提交的US临时申请60/507,349的附图1-41和表23所显示的，其在此全部引入作为参考，相应于2004.6.17.提交的PCT申请号US04/19783的附图1-41，其在此全部引入作为参考，或如本领域已知的，或其任何组合或共有序列，或其任何融合蛋白。
可通过本领域已知的方法鉴定本发明的铰链核心模拟体或特异部分或变体中对功能所必需的氨基酸，例如定位诱变或丙氨酸-扫描诱变(例如，Ausubel，上文，Chapters 8，15；Cunningham和Wells，Science244：1081-1085(1989))。后者的方法在分子中的每个残基处导入单丙氨酸突变。然后测试所得到的突变分子的生物活性，例如但不限于如在此所指明的或如本领域已知的至少一种蛋白质相关活性。也可以通过结构分析，例如结晶、核磁共振或光亲合标记来鉴定对于铰链核心模拟体或特异部分或变体的结合而言关键的位点(Smith等，J.Mol.Biol.224：899-904(1992)和de Vos等，Science 255：306-312(1992))。
本发明的模拟体或特异部分或变体可包括公式(I)的P部分，但不限于选自3至所有的SEQ ID NOS：1-979中至少一个的至少一部分、序列或组合。可增强或维持至少一种所列活性的非限制性变体包括但不限于，任何上述多肽，进一步包括相应于不会显著影响所述铰链核心模拟体的适当生物学活性或功能的至少一个置换、插入或缺失的至少一个突变。
铰链核心模拟体或特异部分或变体可进一步任选包括如公式(I)的P部分的至少一个多肽的至少一个功能部分，SEQ ID NOS：1-979的90-100％中的至少一个。铰链核心模拟体可进一步任选包括选自SEQ ID NOS：1-979中一个或多个用于公式(1)P部分的氨基酸序列。
在一个实施方案中，免疫球蛋白链的P氨基酸序列或其部分具有与SEQ ID NOS：1-979中至少一个的相应部分的相应氨基酸序列大约90-100％的同一性(即，90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或其中任何范围或值)。优选地，利用本领域已知的适当的计算机算法来确定90-100％氨基酸同一性(即，90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或其中任何范围或值)。
本发明的模拟体或特异部分或变体可包括来自本发明铰链核心模拟体或特异部分或变体的任何数目的连续氨基酸残基，其中该数目选自铰链核心模拟体中连续残基数目的10-100％的整数。任选地，连续氨基酸的这些子序列是长度为至少大约2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，40，50，60，70，80，90，100，110，120，130，140，150，160，170，180，190，200，210，220，230，240，250或更多个氨基酸，或其中任何范围或值。进一步地，这种子序列的数目可以是选自1至20的任何整数，例如至少2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，或以上。
如熟练的技术人员将认识到的，本发明包括本发明的至少一种生物活性的铰链核心模拟体或特异部分或变体。生物活性的模拟体或特异部分或变体具有天然(非合成的)、内源的或相关的和已知插入的或融合蛋白或特异部分或变体的特异活性的至少20％，30％、或40％，优选至少50％、60％、或70％，以及最优选至少80％、90％、或95％-1000％。酶活性和底物特异性的分析和定量测量方法是本领域技术人员熟知的。
在另一方面，本发明涉及如在此描述的人模拟体和配体结合片段，其可通过有机部分的共价结合而被改变。这种改变可产生具有改善的药学动力学特性(例如，增加体内血清半衰期)的铰链核心模拟体或配体结合片段。该有机部分可以是线性的或分支的亲水性聚合基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。在特定的实施方案中，亲水性的聚合基团可具有大约800至大约120,000道尔顿的分子量，并且可以是聚链烷二醇(例如，聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))、碳水化合物聚合体、氨基酸聚合体或聚乙烯吡咯烷酮、以及脂肪酸或脂肪酸酯基团可包括大约八至大约四十个碳原子。
本发明的修饰模拟体和配体结合片段可包括一个或多个直接或间接地共价结合到铰链核心模拟体或特异部分或变体的有机部分。结合本发明的铰链核心模拟体或配体结合片段的每个有机部分可独立地是亲水性的聚合基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。此使用术语“脂肪酸″包括单羧酸和二羧酸。在此使用的术语“亲水性聚合基团，”是指在水中比在辛烷中更易溶的有机聚合物。例如，聚赖氨酸在水中比在辛烷中更易溶。因此，通过共价结合聚赖氨酸而修饰的铰链核心模拟体包括在本发明之内。适于修饰本发明模拟体的亲水聚合物可以是线性的或分支的，并且包括例如，聚链烷二醇(例如，PEG、单甲氧基-聚乙二醇(mPEG)、PPG等)，碳水化合物(例如，葡聚糖、纤维素、低聚糖、多糖等)，亲水氨基酸的聚合物(例如聚赖氨酸、聚精氨酸、聚天冬氨酸等)，聚链烷氧化物(例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯等)和聚乙烯吡咯烷酮。优选地，修饰本发明铰链核心模拟体的亲水聚合物作为单独的分子实体具有大约800至大约150,000道尔顿的分子量。例如，可使用PEG2500、PEG5000、PEG7500、PEG9000、PEG10000、PEG12500、PEG15000和PEG20,000，其中下标是聚合体的道尔顿平均分子量。
亲水聚合基团可用一个至大约六个烷基、脂肪酸或脂肪酸酯基团取代。可通过使用适当的方法制备用脂肪酸或脂肪酸酯基团取代的亲水聚合物。例如，包括胺基的聚合物可与脂肪酸或脂肪酸酯的羧化物偶连在一起，并且脂肪酸或脂肪酸酯上的活化的羧化物(例如，用N，N-羰基二咪唑活化)可与聚合体上的羟基偶连。
适于修饰本发明模拟体的脂肪酸和脂肪酸酯可以是饱和的或可包含一个或多个不饱和单位。适于改变本发明模拟体的脂肪酸包括例如，n-十二烷酸酯(C12，月桂酸酯)、n-十四烷酸酯(C14，肉豆蔻酸酯)、n-十八烷酸酯(C18，硬脂酸酯)、n-二十烷酸酯(C20，廿烷酸酯)、n-二十二烷酸酯(C22，山嵛酸酯(behenate))、n-三十烷酸酯(C30)、n-四十烷酸酯(C40)、顺式-δ9-十八烷酸酯(C18，油酸酯)、所有的顺式-δ5，8，11，14-二十碳四烯酸酯(C20，花生四烯酸酯)、辛二酸、十四烷二酸、十八烷二酸、二十二烷二酸等。合适的脂肪酸酯包括包含线性的或分支低级烷基的二羧酸单酯。低极烷基可包括一个至大约十二个，优选一个至大约六个碳原子。
可利用合适的方法，例如通过与一种或多种修饰剂反应来制备修饰的人模拟体和配体结合片段。在此使用的“修饰剂”是指包括活化基团的适当有机基团(例如，亲水聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)。″活化基团″是在适当的条件下可与第二化学基团反应从而在修饰剂和第二化学基团之间形成共价键的化学部分或官能团。例如，胺-反应性的活化基团包括亲电基团，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素(氯、溴、氟、碘)、N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS)等。可与硫醇反应的活化基团包括例如，顺丁烯二酰亚胺、碘代乙酰基、丙烯酰基、吡啶基二硫化物、5-巯基-2-硝基苯甲酸硫醇(TNB-硫醇)等。醛官能团可与包含胺-或酰肼-的分子偶连，并且叠氮基可与三价的含磷基团反应以形成氨基磷酸酯或磷酰亚胺(phosphorimide)连接。将活化基团导入分子的适当方法是本领域已知的(参见例如，Hermanson，G.T.，Bioconjugate Techniques，Academic Press：San Diego，CA(1996))。活化基团可直接键合至有机基团(例如，亲水聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)，或通过接头部分，例如二价C1-C12基团连接，其中一个或多个碳原子可被例如氧、氮或硫的杂原子替代。适当的接头部分包括例如四乙二醇、-(CH2)3-，-NH-(CH2)6-NH-，-(CH2)2-NH-和-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-。例如可通过在1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)存在下使单-Boc-烷基二胺(例如，单-Boc乙二胺、单-Boc-二氨基己烷)与脂肪酸起反应以在游离胺和脂肪酸羧化物之间形成酰胺键来产生包括接头部分的修饰剂。可通过用三氟乙酸(TFA)处理产物以暴露可与另一个所述的羧化物偶连的伯胺来除去Boc保护基，或可与顺式丁烯二酸酐起反应并且所得到产物被环化至产生脂肪酸的活化马来亚胺(maleimido)衍生物。(参见例如，Thompson等，WO 92/16221的全部教导在此并入作为参考。)
可通过使人铰链核心模拟体或配体结合片段与修饰剂反应来产生本发明的修饰的模拟体。例如，可通过使用胺活性的修饰剂，例如PEG的NHS酯以非位点特异的方式将有机部分键合至铰链核心模拟体。也可通过还原铰链核心模拟体或配体结合片段的二硫键(例如，链内二硫键)来制备修饰的人模拟体或配体结合片段。还原的铰链核心模拟体或配体结合片段随后可与巯基反应性的修饰剂起反应以产生本发明的修饰的铰链核心模拟体。可利用适当的方法，例如反向蛋白水解(Fisch等，Bioconjugate Chem.，3：147-153(1992)；Werlen等，Bioconjugate Chem.，5：411-417(1994)；Kumaran等，Protein Sci.6(10)：2233-2241(1997)；Itoh等，Bioorg.Chem.，24(1)：59-68(1996)；Capellas等，Biotechnol.Bioeng.，56(4)：456-463(1997))和在Hermanson，G.T.，Bioconjugate Techniques，Academic Press：San Diego，CA(1996)中描述的方法来制备包括键合至本发明铰链核心模拟体或特异部分或变体的特异位点的有机部分的修饰的人模拟体和配体结合片段。
铰链核心模拟体组合物
本发明也提供包括以非天然存在的组合物、混合物或形式提供的、在此描述的和/或本领域已知的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个以上模拟体或特异部分或其变体的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物。这种组合物百分比如本领域已知的或如在此所描述的以液体或速干剂、混合物、悬浮物、乳剂或胶体的重量、体积、浓度、体积摩尔浓度或克分子浓度表示。
这种组合物可包括如本领域已知的或如在此所描述的核液体、气体或速干剂、混合物、悬浮物、乳剂或胶体的重量、体积、浓度、体积摩尔浓度或克分子浓度表示0.00001-99.9999％，其任何范围或值，例如但不限于0.00001，0.00003，0.00005，0.00009，0.0001，0.0003，0.0005，0.0009，0.001，0.003，0.005，0.009，0.01，0.02，0.03，0.05，0.09，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.3，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，99.9％。本发明的这种组合物因此包括但不限于0.00001-100mg/ml和/或0.00001-100mg/g。
该组合物可任选地进一步包括有效量的选自至少一种抗感染药物、心血管(CV)系统药物、中枢神经系统(CNS)药物、自主神经系统(ANS)药物、呼吸道药物、胃肠(GI)道药物、激素药物、用于液体或电解质平衡的药物、血液学药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物、眼、耳或鼻用药物、局部用药、营养性药物等的至少一种化合物或蛋白质。这些药物是本领域已知的，包括在此分别提供的配方、适应症、剂量和施用(参见例如，Nursing 2001 Handbook of Drugs，21st edition，Springhouse Corp.，Springhouse，PA，2001；HealthProfessional’s Drug Guide 2001，ed.，Shannon，Wiison，Stang，Prentice-Hall，Inc，Upper Saddle River，NJ；PharmcotherapyHandbook，Wells等，ed.，Appleton&Lange，Stamford，CT，其各自在此全部引入作为参考)。
该抗感染药可以是选自杀阿米巴药或至少一种抗原生动物药、驱虫药、抗真菌药、抗疟疾药、抗结核药或至少一种抗麻风药、氨基糖苷类药、青霉素、头孢菌素、四环素、磺胺、氟喹诺酮、抗病毒药、大环内酯抗感染药物、综合性抗感染药物中的至少一种。CV药物可以是选自影响收缩力的药物、抗节律不齐药、抗心绞痛药、抗高血压药、抗血脂药和综合性心血管药中的至少一种。CNS药可以是选自非麻醉止痛药中的至少一种或选自退热药、非固醇类抗炎药、麻醉药中的至少一种，或至少一种阿片样止痛药、镇静催眠药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、中枢神经系统兴奋剂、抗帕金森氏病药、综合性中枢神经系统药。ANS药可以是选自胆碱能药物(拟副交感神经药)、抗胆碱能药、肾上腺素能药物(拟交感神经药)、肾上腺素能阻断剂(抗交感神经药)、骨骼肌松弛药、神经肌肉阻断剂中的至少一种。呼吸道药可以是选自抗组胺剂、支气管扩张药、祛痰药中的至少一种，或至少一种止咳药、综合性呼吸作用药。该胃肠道药可以是选自抗酸剂中的至少一种，或至少一种吸附剂或至少一种抗气胀药、消化酶或至少一种胆石增溶剂、止泻药、缓泻药、止吐剂、抗溃疡药。激素药可以是选自皮质类固醇、雄激素中的至少一种，或至少一种促同化激素类、雌激素或至少一种孕激素、促性腺激素、抗糖尿病药或至少一种胰高血糖素、甲状腺激素、甲状腺激素拮抗剂、垂体激素、甲状旁腺样药。用于液体和电解质平衡的药物可以是选自利尿药、电解液或中的至少一种，或至少一种替代溶液、酸化剂或至少一种碱化剂。血液学药物可以是选自补血药、抗凝血剂、血液衍生物、血栓溶解酶中的至少一种。抗肿瘤药可以是选自烷基化药、抗代谢物、抗菌素抗肿瘤药、改变激素平衡的抗肿瘤药、综合性抗肿瘤药中的至少一种。免疫调节药可以是选自免疫抑制剂、疫苗中的至少一种，或至少一种类毒素、抗毒素或至少一种抗蛇毒血清、免疫血清、生物应答修饰物。眼、耳、和鼻用药可以是选自眼抗感染药物、眼抗发炎药、缩瞳药、散瞳剂、眼血管收缩剂、综合性眼药、耳、鼻用药中的至少一种。局部药物可以是选自局部抗感染药物、杀疥螨药中的至少一种，或至少一种灭虱药、局部皮质类固醇。营养药物可以是选自维生素、矿物质或热质中的至少一种。参见例如，上文的contents of Nursing2001 Drug Handbook。
至少一种杀阿米巴药或抗原生动物剂可以是选自阿托伐醌(atovaquone)、盐酸氯喹、磷酸氯喹、甲硝唑、盐酸甲硝唑、羟乙基磺酸戊烷脒酯中的至少一种。至少一种驱虫药可以是选自甲苯咪唑、双羟萘酸喹嘧啶、噻苯咪唑中的至少一种。至少一种抗真菌可以是选自两性霉素B、两性霉素B胆固醇基硫酸酯复合物、两性霉素B脂类复合物、两性霉素B脂质体、氟康唑、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素微粒(microsize)、灰黄霉素超微粒(ultramicrosize)、依曲康唑、酮康唑、制霉菌素、盐酸特比萘芬中的至少一种。至少一种抗疟药可以是选自盐酸氯喹、磷酸氯喹、强力霉素、羟氯喹硫酸酯、盐酸甲氟喹、磷酸伯氨喹、乙胺嘧啶、具有磺胺多辛的乙胺嘧啶中的至少一种。至少一种抗结核药或抗麻风药可以是选自氯苯吩嗪、环丝氨酸、氨苯砜、盐酸乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福布丁、利福平、利福喷丁、硫酸链霉素中的至少一种。至少一种氨基糖苷类可以是选自硫酸丁胺卡那霉素、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、硫酸链霉素、硫酸妥布霉素中的至少一种。至少一种青霉素可以是选自阿莫西林/克拉维酸钾、阿莫西林三水合物、氨苄青霉素、氨苄青霉素钠、三水合苄青霉素、氨苄青霉素钠/舒巴坦钠、邻氯青霉素钠、双氯西林钠、美洛西林钠、乙氧萘青霉素钠、苯唑西林钠、苄星青霉素G、青霉素G钾、青霉素G普鲁卡因、青霉素G钠、青霉素V钾、氧哌嗪青霉素钠、氧哌嗪青霉素钠/他唑巴坦钠、羧噻吩青霉素二钠、羧噻吩青霉素二钠/克拉维酸钾中的至少一种。至少一种头孢菌素可以是选自至少一种头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢地尼、盐酸头孢吡肟、头孢克肟、头孢美唑钠、头孢尼西钠、头孢呱酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢西烯、头孢他啶、头孢布坦、头孢去甲噻肟钠、头孢曲松钠、头孢呋辛酯、头孢呋辛钠、盐酸头孢氨苄、水合头孢氨苄、头孢拉定、氯碳头孢中的至少一种。至少一种四环素可以是选自盐酸地美环素、强力霉素钙、盐酸强力霉素(doxycyclinehyclate)、盐酸强力霉素(doxycycline hydrochloride)、强力霉素一水化物、盐酸米诺环素、盐酸四环素中的至少一种。至少一种磺胺可以是选自增效磺胺甲基异_唑、磺胺嘧啶、磺胺甲基异_唑、磺胺二甲异_唑、磺胺乙酰异_唑中的至少一种。至少一种氟喹诺酮可以是选自甲磺酸阿拉曲伐沙星、环丙沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、盐酸洛米沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、甲磺酸曲伐沙星中的至少一种。至少一种氟喹诺酮可以是选自甲磺酸阿拉曲沙星、环丙沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、洛米沙星氢氯化物、萘啶酮酸、诺氟沙星、氧氟沙星、施怕沙星、甲磺酸曲伐沙星中的至少一种。至少一种抗病毒药可以是选自硫酸阿巴卡韦、无环鸟苷钠、盐酸金刚烷胺、安普那韦、西多福韦、甲磺酸地拉夫定、地达诺新、依法韦仑、泛西洛维、福米韦生钠、膦甲酸钠、更昔洛韦、硫酸印地那韦、拉米夫定、拉米夫定/齐多夫定、甲磺酸奈非那韦、奈韦拉平、磷酸奥塞米韦、三氮唑核苷病毒唑、盐酸金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、司他夫定、盐酸伐昔洛韦、扎西他宾、扎那米韦、齐多夫定中的至少一种。至少一种大环内酯抗感染药物可以是选自阿齐霉素、克拉仙霉素、地红霉素、红霉素碱、无味红霉素、琥珀酸乙酯红霉素、乳糖酸红霉素、红霉素硬脂酸酯中的至少一种。至少一种综合性抗感染药物可以是选自氨曲南、杆菌肽素、琥珀酸钠氯霉素、盐酸克林霉素、盐酸克林霉素棕榈酸酯、磷酸克林霉素、亚胺培南和西司他丁钠、美罗培南、硝基呋喃妥英巨晶、硝基呋喃妥英微晶、奎奴普丁/达福普汀、盐酸大观霉素、甲氧苄啶、盐酸万古霉素中的至少一种。(参见例如，pp.24-214 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种影响收缩力的药物可以是选自乳酸氨利酮、地高辛、乳酸米力农中的至少一种。至少一种抗节律不齐药可以是选自腺苷、盐酸胺碘酮、硫酸阿托品、溴苄胺、盐酸硫氨酮、双异丙吡胺、磷酸双异丙吡胺、盐酸艾司洛尔、醋酸氟卡胺、富马酸伊布利特、盐酸利多卡因、盐酸美西律、盐酸莫里西嗪、苯妥英、苯妥英钠、盐酸普鲁卡因酰胺、盐酸普罗帕酮、盐酸普萘洛尔、奎尼丁硫酸氢盐、葡萄糖酸奎尼丁、聚半乳糖醛酸奎尼丁、硫酸奎尼丁、甲磺胺心定、盐酸妥卡胺、盐酸异搏定中的至少一种。至少一种抗心绞痛药可以是选自苯磺酸氨氯地平、亚硝酸戊酯、盐酸苄普地尔、盐酸硫氮酮、二硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇、萘羟心安、盐酸尼卡地平、硝苯吡啶、硝化甘油、盐酸普萘洛尔、异搏定、盐酸异搏定中的至少一种。至少一种抗高血压药可以是选自盐酸醋丁洛尔、苯磺酸氨氯地平、阿替洛尔、盐酸贝那普利、盐酸倍他索洛尔、富马酸比索洛尔、坎地沙坦、甲巯丙脯酸、盐酸卡替洛尔、卡维地洛、氯压定、盐酸氯压定、二氮嗪、盐酸硫氮酮、甲磺酸多沙唑嗪、恩纳普利、马来酸恩纳普利、甲磺酸依普沙坦、非洛地平、非诺多巴甲磺酸盐、福森普利钠、醋酸胍那苄、硫酸胍那决尔、盐酸胍法新、盐酸肼酞嗪、依贝沙坦、依拉地平、盐酸柳胺苄心定、赖诺普利、氯沙坦钾、甲基多巴、盐酸甲基多巴、琥珀酸美托洛尔、酒石酸关托洛尔、米诺地尔、盐酸莫昔普利、萘羟心安、盐酸尼卡地平、硝苯吡啶、尼索地平、硝普钠、硫酸喷布洛尔、培哚普利、甲磺酸酚妥拉明、吲哚洛尔、盐酸哌唑嗪、盐酸普萘洛尔、盐酸喹那普利、雷米普利、替米沙坦、盐酸特拉唑嗪、马来酸噻吗洛尔、群多普利、缬沙坦、盐酸异搏定中的至少一种。至少一种抗血脂药可以是选自阿托伐他汀钙、西立伐他汀钠、降脂树脂I号、盐酸降脂树脂II号、非诺贝特(微粒化)、氟伐他汀钠、二甲苯氧庚酸、洛伐他汀、烟酸、帕伐他汀钠、辛伐他汀中的至少一种。至少一种综合性CV药物可以是选自阿昔单抗、前列地尔、盐酸阿布他明、西洛他唑、氯吡格雷硫酸氢盐、双嘧哌胺醇、依替巴肽、盐酸甲氧安福林、己酮可可碱、盐酸噻氯匹啶、盐酸替罗非班中的至少一种。(参见例如，pp.215-336 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种非麻醉止痛药或退热药可以是选自对乙酰氨基酚、阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟苯水杨酸、水杨酸镁中的至少一种。至少一种非固醇类抗炎药物可以是选自塞来考昔、双氯芬酸钾、双氯芬酸钾钠、依托度酸、非诺洛芬钙、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚美辛钠三水合物、酮基布洛芬、酮咯酸氨丁三醇、萘普酮、甲氧萘丙酸、甲氧萘丙酸钠、_丙嗪、吡罗昔康、罗非考昔、舒林酸中的至少一种。至少一种麻醉药或阿片样止痛药可以是选自盐酸阿芬他尼、盐酸丁丙诺啡、酒石酸布托啡诺、磷酸可待因、硫酸可待因、枸橼酸芬太尼、芬太尼透皮系统、芬太尼跨粘膜、盐酸二氢吗啡酮、盐酸哌替啶、盐酸美舍东、盐酸吗啡、硫酸吗啡、酒石酸吗啡、盐酸环丁甲羟氢吗啡、盐酸羟可酮、梳状羟可酮(oxycodone pectinate)、盐酸氧吗啡酮、盐酸镇痛新、盐酸镇痛新和盐酸纳洛酮、乳酸镇痛新、盐酸普洛帕吩、萘磺酸丙氧芬、盐酸雷米芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、盐酸反胺苯环醇中的至少一种。至少一种镇静催眠药可以是选自水合氯醛、艾司唑仑、盐酸氟胺安定、戊巴比妥、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、丙烯戊巴比妥钠、甲羟安定、三唑苯二氮、扎来普隆、酒石酸唑吡坦中的至少一种。至少一种抗惊厥药可以是选自乙酰唑胺钠、酰胺咪嗪、氯硝西泮、氯_酸钾、苯甲二氮_、双丙戊酸钠、乙琥胺、磷苯妥英钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、硫酸镁、苯巴比妥、苯巴比妥钠、苯妥英、苯妥英钠、苯妥英钠(稀释的)、普奈米东、盐酸噻加宾、托吡酯、丙戊酸钠、丙戊酸中的至少一种。至少一种抗抑郁药可以是选自盐酸阿密曲替林、双羟萘酸阿密曲替林、阿莫沙平、盐酸丁氨苯丙酮、溴氢酸西酞普兰、盐酸氯丙咪嗪、盐酸地昔帕明、盐酸多塞平、盐酸氟西汀、盐酸丙咪嗪、双羟萘酸丙咪嗪、米氮平、盐酸奈法唑酮、盐酸去甲替林、盐酸氟苯哌苯醚、硫酸苯乙基肼、盐酸舍曲林、硫酸反苯环丙胺、马来酸三甲丙咪嗪、盐酸文拉法辛中的至少一种。至少一种抗焦虑药物可以是选自阿普唑仑、盐酸丁螺环酮、氯氮_、盐酸氯氮_、氯氮二钾、苯甲二氮_、盐酸多塞平、羟嗪双羟萘酸盐、盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪、氯羟安定、mephrobamate、盐酸咪达唑仑、去甲羟基安定中的至少一种。至少一种抗精神病药物可以是选自盐酸氯丙嗪、氯氮平、氟奋乃静癸酸酯、fluephenazine enanthate、盐酸氟奋乃静、氟哌丁苯、癸酸氟哌丁苯、乳酸氟哌丁苯、盐酸克塞平、琥珀酸克塞平、苯磺酸甲砜达嗪、盐酸吗啉吲酮、臭氮平、羟哌氟丙嗪、哌迷清、普鲁氯嗪、富马酸喹硫平、利培酮、盐酸甲硫哒嗪、氨砜噻吨、盐酸氨砜噻吨、盐酸三氟拉嗪中的至少一种。至少一种中枢神经系统兴奋剂可以是选自硫酸安非他明、咖啡因、硫酸右旋苯异丙胺、盐酸多沙普仑、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸哌醋甲酯、莫达非尼、苯异妥英、盐酸苯丁胺中的至少一种。至少一种抗帕金森氏症药可以是选自盐酸金刚烷胺、甲磺酸苯托品、盐酸比哌立登、乳酸比哌立登、甲磺酸溴麦角环肽、甲基多巴肼-左旋多巴、恩他卡朋、左旋多巴、甲磺酸培高利特、二盐酸普拉克索、盐酸罗平尼咯、盐酸司来吉兰、托卡朋、盐酸苯海索中的至少一种。至少一种综合性中枢神经系统药物可以是选自盐酸丁氨苯丙酮、盐酸多奈哌齐、氟哌啶、马来酸氟戊肟胺、碳酸锂、柠檬酸锂、盐酸那拉曲坦、nicotine polacrilex、烟碱透皮系统、普鲁泊福、苯甲酸利扎曲普坦、西布曲明盐酸一水化物、琥珀酸舒马曲坦、盐酸他克林、佐米曲普坦中的至少一种。(参见例如，pp.337-530 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种胆碱能药物(例如拟副交感神经药)可以是选自氯化氨甲酰甲胆碱、氯化乙基二甲胺、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、水杨酸毒扁豆碱、溴化吡啶斯的明中的至少一种。至少一种抗胆碱能药可以是选自硫酸阿托品、盐酸双环胺、胃长宁、莨菪碱、硫酸莨菪碱、溴化丙胺太林、东莨菪碱、溴化丁基东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱中的至少一种。至少一种肾上腺素能药物(拟交感神经药)可以是选自盐酸多巴酚丁胺、盐酸多巴胺、重酒石酸间羟胺、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、盐酸假麻黄碱、硫酸假麻黄碱中的至少一种。至少一种肾上腺素能阻断剂(抗交感神经的)可以是选自甲磺酸双氢麦角胺、酒石酸麦角胺、马来酸二甲麦角新碱、盐酸普奈洛尔中的至少一种。至少一种骨骼肌松弛药可以是选自氯苯氨丁酸、异丙基甲丁双脲、氯羟苯_唑、盐酸环苯扎林、丹曲洛林钠、美索巴莫、盐酸替扎尼定中的至少一种。至少一种神经肌肉阻断剂可以是选自苯磺酸阿曲库铵、苯磺酸顺阿屈库铵、多库氯铵、咪伐氯铵、溴化双哌雄双酯、哌库溴铵、雷库溴铵、罗库溴铵、氯化琥珀酰胆碱、氯化筒箭毒碱、维库溴铵中的至少一种。(参见例如，pp.531-84 of Nursing 2001Drug Handbook.)
至少一种抗组胺剂可以是选自马来酸溴苯吡胺、盐酸西替立嗪、马来酸氯苯吡胺、富马酸吡咯醇胺、盐酸二苯环庚啶、盐酸苯海拉明、盐酸非索非那定、氯雷他定、盐酸异丙嗪、异丙嗪氯茶碱、盐酸丙吡咯啶中的至少一种。至少一种支气管扩张药可以是选自舒喘宁、硫酸舒喘宁、氨基非林、硫酸阿托品、硫酸麻黄碱、肾上腺素、重酒石酸肾上腺素、盐酸肾上腺素、溴化异丙托铵、异丙基肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、硫酸异丙肾上腺素、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸异丙喘宁、胆茶碱、醋酸吡布特罗、羟萘甲酸沙美特罗、硫酸间羟叔丁肾上腺素、茶碱中的至少一种。至少一种祛痰药或止咳药可以是选自苯佐那酯、磷酸可待因、硫酸可待因、溴氢酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、愈创木酚甘油醚(guaifenesin)、盐酸二氢吗啡酮中的至少一种。至少一种综合性呼吸作用药物可以是选自乙酰半胱氨酸、二丙酸氯地米松、贝拉康坦(beractant)、布地缩松、calfactant、色甘酸钠、链道酶α、依前列醇钠、氟尼缩松、丙酸氟地卡松、孟鲁司特钠、奈多罗米钠、帕利珠单抗、曲安奈德、扎鲁司特、齐留通中的至少一种。(参见例如，pp.585-642 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种抗酸剂、吸附剂、或抗肠胃气胀药可以是选自安妥明铝、碳酸铝、碳酸钙、氢氧化镁铝、氢氧化镁、氧化镁、二甲基硅油、碳酸氢钠中的至少一种。至少一种消化酶或胆结石增溶剂可以是选自胰酶、胰脂肪酶、脱氧熊胆酸中的至少一种。至少一种止泻药可以是选自硅镁土、碱式水杨酸铋、聚卡波非钙、盐酸地芬诺酯或硫酸阿托品、洛哌丁胺、醋酸奥曲肽、阿片酊、阿片酊(含有樟脑油的)中的至少一种。至少一种缓泻药可以是选自bisocodyl、聚卡波非钙、药鼠李、药鼠李芳香族流浸膏、药鼠李流浸膏、蓖麻油、多库酯钙、多库酯钠、甘油、二蔗酮糖、柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁、甲基纤维素、矿物油、聚乙二醇或电解质溶液、车前_、番泻叶、磷酸钠中的至少一种。至少一种止吐剂可以是选自盐酸氯丙嗪、茶苯海明、甲磺酸多拉司琼、屈大麻酚、盐酸格拉司琼、盐酸敏克静、盐酸甲氧氯普安、盐酸昂丹司琼、羟哌氯丙嗪、普鲁氯嗪、乙二磺酸丙氯拉嗪、马来酸丙氯拉嗪、盐酸异丙嗪、东莨菪碱、马来酸硫乙拉嗪、盐酸三甲氧苯酰胺中的至少一种。至少一种抗溃疡药物可以是选自甲氰咪胍、盐酸甲氰咪呱、法莫替丁、兰索拉唑、米索前列醇、尼扎替丁、奥美拉唑、雷贝拉唑钠、柠檬酸铋雷尼丁、盐酸雷尼替丁、胃溃宁中的至少一种。(参见例如，pp.643-95 of Nursing 2001 Drug Handbool.)
至少一种coricosteroids可以是选自倍他米松、醋酸倍他米松或倍他米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟氢可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠酯、泼尼松龙、醋酸氢化泼尼松、氢化泼尼松磷酸钠、强的松龙叔丁乙酯、强的松、去炎松、曲安奈德、曲安西龙双醋酸酯中的至少一种。至少一种雄激素或促同化激素类可以是选自达那唑、氟烃甲基睾丸素、甲基睾甾酮、癸酸诺龙、苯丙酸去甲睾酮、睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮、睾丸激素透皮系统中的至少一种。至少一种雌激素或孕激素可以是选自酯化雌激素、雌二醇、环戊丙酸雌二醇、醋酸雌二醇/炔诺酮透过皮肤起作用的系统、戊酸雌二醇、雌激素(共轭物)、哌嗪雌酮硫酯、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇和去氧孕烯、乙炔雌二醇和双醋炔诺醇、乙炔雌二醇和去氧孕烯、乙炔雌二醇和双醋炔诺醇、乙炔雌二醇和乙羟基二降孕甾烯炔酮、乙炔雌二醇和炔诺酮、乙炔雌二醇和醋炔诺酮、乙炔雌二醇和诺孕酯、乙炔雌二醇和甲基炔诺酮、乙炔雌二醇和炔诺酮和醋酸盐和富马酸铁、乙羟基二降孕甾烯炔酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醇和炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、甲基炔诺酮、黄体酮中的至少一种。至少一种gonadroptropin可以是选自醋酸加尼瑞克、醋酸促黄体生成素释放素、醋酸组氨瑞林、促生育素中的至少一种。至少一种抗糖尿病药或glucaon可以是选自阿卡波糖、氯磺丙脲、格列美脲、格列甲嗪、胰高血糖素、优降糖、胰岛素、盐酸二甲双胍、米格列醇、盐酸匹格列酮、瑞格列奈、罗西格列酮顺丁烯二酸、曲格列酮中的至少一种。至少一种甲状腺激素可以是选自左旋甲状腺素钠、碘塞罗宁钠、复方甲状腺素、甲状腺剂中的至少一种。至少一种甲状腺激素拮抗剂可以是选自甲巯咪唑、碘化钾、碘化钾(饱和溶液)、丙硫氧嘧啶、放射性碘(碘化钠131I)、浓碘溶液中的至少一种。至少一种垂体激素可以是选自促肾上腺皮质激素、促皮质素、醋酸desmophressin、醋酸亮丙瑞林、贮藏促肾上腺皮质激素、人蛋氨生长素、促生长激素、抗利尿激素中的至少一种。至少一种甲状旁腺样药物可以是选自骨化二醇、降血素(人)、降血素(鲑鱼)、骨化三醇、二氢速甾醇、依替膦酸钠中的至少一种。(参见例如，pp.696-796 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种利尿药可以是选自乙酸唑胺、乙酸唑胺钠、盐酸阿米洛利、丁尿胺、氯噻酮、利尿酸钠、利尿酸、呋喃苯胺酸、双氢克尿塞、吲达胺、甘露醇、美托拉素、螺旋内酯固醇、托塞米、氨苯喋啶、尿素中的至少一种。至少一种电解质或替代溶液可以是选自乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸钙(二元的)、磷酸钙(三元的)、葡聚糖(高分子量的)、葡聚糖(低分子量)、羟乙基淀粉、氯化镁、硫酸镁、乙酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、葡糖酸钾、Ringer′s注射液、Ringer′s注射液(乳酸的)、氮化钠中的至少一种。至少一种酸化剂或碱化剂可以是选自碳酸氢钠、乳酸钠、缓血酸胺中的至少一种。(参见例如，pp.797-833 ofNursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种补血药可以是选自富马酸铁、葡萄糖酸铁、硫酸亚铁、硫酸亚铁(干燥的)、右旋糖酐铁、山梨醇铁、多糖铁复合物、葡萄糖酸铁钠复合物中的至少一种。至少一种抗凝血剂可以是选自阿地肝素钠、达肝素钠、达那肝素钠、依诺肝素钠、肝素钙、肝素钠、苄丙酮香豆素钠中的至少一种。至少一种血液衍生物可以是选自白蛋白5％、白蛋白25％、抗血友病因子、抗抑制剂凝结剂复合物、抗凝血酶III(人)、因子IX(人)、因子IX复合物、血浆蛋白质组分中的至少一种。至少一种血栓溶解酶可以是选自阿替普酶、复合纤溶酶链激酶、瑞替普酶(重组的)、链激酶、尿激酶中的至少一种。(参见例如，pp.834-66 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种烷基化药物可以是选自白消安、卡铂、卡氮芥、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、异磷酰胺、环己亚硝脲、盐酸甲二氯二乙胺、苯丙氨酸氮芥、盐酸苯丙氨酸氮芥、链脲霉素、替莫唑胺、硫替派中的至少一种。至少一种抗代谢物可以是选自卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿苷、磷酸氟这拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、巯基嘌呤、氨甲喋呤、氨甲喋呤钠、硫鸟嘌呤中的至少一种。至少一种抗菌素抗肿瘤药可以是选自硫酸博来霉素、放线菌素D、柠檬酸柔红霉素脂质体、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、盐酸表柔比星、盐酸去甲氧基柔红霉素、丝裂霉素、喷司他丁、普卡霉素、戊柔比星中的至少一种。改变激素平衡的至少一种抗肿瘤药可以是选自阿纳托唑、比卡鲁胺、雌氮芥磷酸钠、依西美坦、氟他胺、醋酸性瑞林、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、尼鲁米特、枸橼酸它莫西芬、睾内酯、柠檬酸托瑞米芬中的至少一种。至少一种综合性抗肿瘤药可以是选自天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)(活体膀胱内的)、氮烯咪胺、多烯紫杉醇、依托泊甙、磷酸依托泊甙、盐酸吉西他滨、盐酸依立替康、米托坦、盐酸米托蒽醌、紫杉醇、培门冬酶、卟吩姆钠、盐酸甲基苄肼、利妥昔单抗、鬼臼噻吩甙、盐酸托泊替康、曲妥单抗、维甲酸、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、酒石酸长春瑞滨中的至少一种。(参见例如，pp.867-963 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种免疫抑制剂可以是选自硫唑嘌呤、巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗、淋巴细胞免疫球蛋白、莫罗单抗-CD3、吗乙基霉酚酸酯、霉酚酸吗啉乙酯、西罗莫司、他克莫司中的至少一种。至少一种疫苗或类毒素可以是选自BCG疫苗、霍乱菌疫苗、白喉和破伤风类毒素(吸附了的)、白喉和破伤风类毒素和吸附非细胞百日咳疫苗、白喉和破伤风类毒素和全细胞百日咳疫苗、嗜血杆菌b(Haemophilius)共轭疫苗、甲型肝炎疫苗(灭活)、乙型肝炎疫苗(重组的)、流感病毒疫苗1999-2000三联型A&B(纯化的表面抗原)、流感病毒疫苗1999-2000三联型A&B(亚病毒粒子或纯化的亚病毒粒子)、流感病毒疫苗1999-2000三联型A&B(全病毒颗粒)、日本脑炎病毒疫苗(灭活)、Lyme疾病疫苗(重组的OspA)、麻疹和腮腺炎和风疹病毒疫苗(活的)、麻疹和腮腺炎和风疹病毒疫苗(减活的)、麻疹病毒疫苗(减活的)、脑膜炎双球菌多糖疫苗、腮腺炎病毒疫苗(活的)、鼠疫疫苗、肺炎球菌疫苗(多联的)、脊髓灰质炎病毒疫苗(灭活)、脊髓灰质炎病毒疫苗(活的、口服的、三联的)、狂犬病疫苗(吸附了的)、狂犬病疫苗(人二倍体细胞)、风疹和腮腺炎病毒疫苗(活的)、风疹病毒疫苗(活的、减活的)、破伤风类毒素(吸附了的)、破伤风类毒素(液体)、伤寒菌苗(口服的)、伤寒菌苗(非肠道)、伤寒Vi多糖疫苗、水痘病毒疫苗、黄热病疫苗中的至少一种。至少一种抗毒素或抗蛇毒血清可以是选自黑寡妇毒蛛抗蛇毒血清、响尾蛇科抗毒液素(多联的)、白喉抗毒素(马)、Micrurus fulvius抗蛇毒血清)中的至少一种。至少一种免疫血清可以是选自巨细胞病毒免疫球蛋白(静脉内的)、乙型肝炎免疫球蛋白(人)、肌内免疫球蛋白、静脉内免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白(人)、静脉内呼吸道合胞病毒免疫球蛋白(人)、Rh0(D)免疫球蛋白(人)、静脉内Rh0(D)免疫球蛋白(人)、破伤风免疫球蛋白(人)、水痘带状疤疹免疫球蛋白中的至少一种。至少一种生物反应调节物可以是选自阿地白介素、依泊汀α、非格司亭、注射用的醋酸格拉默、干扰素alfacon-1、干扰素α-2a(重组的)、干扰素α-2b(重组的)、干扰素β-1a、干扰素β-1b(重组的)、干扰素γ-1b、盐酸左旋咪唑、奥普瑞白介素、沙莫司亭中的至少一种。(参见例如，pp.964-1040 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种眼部抗感染药物可以选自杆菌肽素、氯霉素、盐酸环丙沙星、红霉素、硫酸庆大霉素、氧氟沙星0.3％、硫酸多粘菌素B、乙酰磺胺钠10％、乙酰磺胺钠15％、乙酰磺胺钠30％、托普霉素、阿糖腺苷中的至少一种。至少一种眼部抗发炎药可以是选自地塞米松、地塞米松磷酸钠、二氯苯胺苯乙酸钠0.1％、氟米龙、氟吡洛芬钠、酮咯酸氨基丁三醇、醋酸氢化泼尼松(悬浮液)、氢化泼尼松磷酸钠(溶液)中的至少一种。至少一种缩瞳剂可以是选自氯化乙酰胆碱、氨甲酰胆硷(眼内的)、氨甲酰胆硷(局部的)、二乙氧磷酰硫胆碱碘化物、毛果芸香碱、盐酸毛果芸香碱、硝酸毛果芸香碱中的至少一种。至少一种散瞳剂可以是选自硫酸阿托品、盐酸环喷托酯、盐酸肾上腺素、硼酸肾上腺素(epinephryl)、氢溴酸后马托品、盐酸苯肾上腺素、氢溴酸东莨菪碱、托品酰胺中的至少一种。至少一种眼部血管收缩剂可以是选自盐酸萘唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉中的至少一种。至少一种综合性眼用药可以是选自盐酸阿可乐定、盐酸倍他索洛尔、酒石酸溴莫尼定、盐酸卡替洛尔、盐酸地匹福林、盐酸多佐胺、富马酸氢依美斯汀、荧光素钠、富马酸甲哌噻庚酮、拉坦前列素、盐酸左布诺洛尔、盐酸美替洛尔、氯化钠(高渗的)、马来酸噻吗洛尔中的至少一种。至少一种耳用药可以是选自硼酸、过氧化氢脲、氯霉素、油酸三乙醇胺多肽-缩合物中的至少一种。至少一种鼻用药可以是选自二丙酸氯地米松、布地缩松、硫酸麻黄碱、盐酸肾上腺素、去氟肤轻松、丙酸氟地松、盐酸萘唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸苯肾上腺素、盐酸四氢唑啉、去炎松丙酮化合物、盐酸丁苄唑啉中的至少一种。(参见例如，pp.1041-97 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种局部抗感染药物可以是选自无环鸟苷、两性霉素B、壬二酸乳剂、杆菌肽素、硝酸布康唑、磷酸克林霉素、克霉唑、硝酸益康唑、红霉素、硫酸庆大霉素、酮康唑、醋酸氨苄磺胺、甲硝哒唑(局部的)、硝酸咪康唑、莫匹罗星、盐酸萘替芳、硫酸新霉素、硝基糠腙、制霉菌素、磺胺嘧啶银、盐酸特比萘芬、特康唑、盐酸四环素、噻康唑、托萘酯中的至少一种。至少一种抗疥螨剂或抗虱剂可以是选自克罗他米通、六氯化苯、苄氯菊脂、除虫菊酯中的至少一种。至少一种局部皮质类固醇可以是选自二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯氟美松、丙缩羟强龙、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、双醋二氟松、醋酸氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟羟可舒松、丙酸氟地松、halcionide、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、糠酸莫米松、曲安奈德中的至少一种。(参见例如，pp.1098-1136 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
至少一种维生素或矿物质可以是选自维生素A、复合维生素B、氰钴胺素、叶酸、羟钴胺素、甲酰四氢叶酸钙、烟酸、烟酰胺、盐酸吡哆醇、核黄素、盐酸硫胺素、维生素C、维生素D、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D类似物、度骨化醇、帕立骨化醇、维生素E、维生素K类似物、维生素K1、氟化钠、氟化钠(局部的)、微量元素、铬、铜、碘、锰、硒、锌中的至少一种。至少一种热质可以是选自氨基酸浸液(晶体的)、葡萄糖中的氨基酸浸液、含有电解质的氨基酸浸液、在葡萄糖中的含有电解质的氨基酸浸液、用于肝功能衰竭的氨基酸浸液、用于高新陈代谢应力的氨基酸浸液、用于肾衰竭的氨基酸浸液、葡萄糖、脂肪乳浊液、中链甘油三酯中的至少一种。(参见例如，pp.1137-63 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
本发明的铰链核心模拟体抗体或多肽组合物可进一步包括任何适当的和/或有效量的组合物或药物组合物中的至少一种，该组合物或药物组合物包括针对需要这种调节、处理或治疗的细胞、组织、器官、动物或患者的至少一种铰链核心模拟体蛋白质或抗体，其可任选地进一步包括选自至少一种TNF拮抗剂(例如但不限于，TNF化学的或蛋白质的拮抗剂、TNF单克隆或多克隆抗体或片段、可溶解的TNF受体(例如，p55、p70或p85)或片段、其融合多肽，或小分子TNF拮抗剂，例如TNF结合蛋白I或II(TBP-1或TBP-II)、nerelimonmab、英利昔单抗、enteracept、CDP-571、CDP-870、阿非莫单抗、来那西普等)、抗风湿病药(例如，氨甲喋呤、金诺芬、金硫代葡萄糖、硫唑嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、硫酸羟氯奎、来氟米特、柳氮磺胺吡啶)、肌肉松弛药、麻醉药、非类固醇消炎药物(NSAID)、止痛药、麻醉药、镇静剂、局部麻醉药、神经肌肉阻断剂、抗菌剂(例如，氨基糖苷类、抗真菌、驱寄生虫药、抗病毒药、碳青霉烯、头孢菌素、flurorquinolone、大环内酯、青霉素、磺胺、四环素、其它抗菌剂)、治牛皮癣药、皮质类固醇、促蛋白合成类固醇、糖尿病相关药物、矿物质、营养素、甲状腺药物、维生素、钙相关的激素、止泻药、止咳药、止吐剂、抗溃疡药、缓泻药、抗凝血剂、红血球生成素(erythropieitin)(例如，依泊汀α)、非格司亭(例如，G-CSF、Neupogen)、沙莫司亭(GM-CSF，Leukine)、免疫接种、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如，巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗)、生长激素、激素替代药物、雌激素受体调节剂、散瞳剂、睫状肌麻痹剂、烷基化剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、放射性药物、抗抑郁药、抗躁狂药、抗精神病药、抗焦虑药、催眠剂、拟交感神经药、兴奋剂、多奈哌齐、他克林、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、白细胞三烯抑制剂、甲基黄嘌呤、色甘酸、肾上腺素或类似物、链道酶α(Pulmozyme)、细胞因子或细胞因子拮抗剂中的至少一种。这种细胞因子的非限制性实例包括但不限于IL-1至IL-23中的任何一种。适当的剂量是本领域众所周知的。参见例如Wells等，eds.，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton和Lange，Stamford，CT(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon PocketPharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，LomaLinda，CA(2000)，其中各个参考文献在此全部引入作为参考。
这些组合物还可包括与本发明的至少一种抗体或多肽缔合、结合、共配制或协同施用的毒素分子。该毒素可任选地起选择性杀死病理性细胞或组织的作用。该病理性细胞可以是癌症或其他细胞。这种毒素可以是但不限于包括至少一种毒素的功能化细胞毒素结构域的纯化或重组的毒素或毒素片段，例如选自蓖麻毒、白喉毒素、蛇毒素或细菌毒素中的至少一种。该术语毒素也包括任何天然存在、突变体或重组细菌或病毒生产的内毒素和外毒素，其可在人和其他哺乳动物中导致任何病理状况，包括可导致死亡的毒素休克。这种毒素可包括但不限于产肠毒素大肠杆菌热不稳定的肠毒素(LT)、热稳定的肠毒素(ST)、志贺氏菌属细胞毒素、产气单孢菌肠毒素、中毒性休克综合征毒素1(TSST-1)、葡萄球菌肠毒素A(SEA)、B(SEB)、或C(SEC)、链状球菌肠毒素等。这些细菌包括但不限于，产肠毒素大肠杆菌(ETEC)、肠出血性大肠杆菌(例如，血清型0157:H7的菌株)、葡萄球菌(例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、Staphylococcus pyogenes)、志贺氏杆菌(例如，痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)、Shigetla flexneri、Shigella boydii和Shigella sonnei)、沙门氏菌(例如，伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、Salmonellacholera-suis、Salmonella enteritidis)、梭菌(例如，产气英膜梭菌(Clostridium perfringens)、Clostridium difcile、肉毒芽孢梭菌(Clostridium botulinum))、弯曲杆菌(例如，Camphlobacter jejuni、Camphlobacter fetus)、螺旋杆菌(例如，幽门螺旋杆菌)、产气单孢菌(例如，Aeromonas sobria、Aeromonas hydrophila、Aeromonascaviae)、Pleisomonas shigelloides、Yersina enterocolitica、弧菌(例如，霍乱弧菌(Vibrios cholerae)、Vibrios parahemolyticus)、克雷伯氏杆菌、绿脓假单胞菌和链球菌种中的菌株。参见例如、Stein，ed.，INTERNAL MEDICINE，3rd ed.，pp 1-13，Little，Brown和Co.，Boston，(1990)；Evans等.，eds.，Bacterial Infections of Humans：Epidemiology and Control，2d.Ed.，pp 239-254，Plenum Medical BookCo.，New York(1991)；Mandell等，Principles and Practice ofInfectious Diseases，3d.Ed.，Churchill Livingstone，New York(1990)；Berkow等，eds.，The Merck Manual，16th edition，Merck和Co.，Rahway，N.J.，1992；Wood等，FEMS Microbiology Immunology，76：121-134(1991)；Marrack等，Science，248：705-711(1990)，其参考文献的内容在此全部引入作为参考。
本发明的铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物可进一步包括任何适当的辅助剂，例如但不限于稀释剂、结合剂、稳定剂、缓冲液、盐、亲脂性溶剂、防腐剂、佐剂等中的至少一种。优选药学上可接受的辅助剂。制备这种无菌溶液的方法的非限制性实例是本领域中已知的，例如但不限于，Gennaro，Ed.，Remington’s PharmaceuticalSciences，18th Edition，Mack Publishing Co.(Easton，PA)1990。如本领域已知的或如在此所描述的，可常规地选择适合于铰链核心模拟体组合物的施用方式、溶解性和/或稳定性的药学上可接受载体。
该组合物中有用的药物赋形剂和添加剂包括但不限于蛋白质、肽、氨基酸、脂类和碳水化合物(例如，糖，包括单糖、二、三、四和低聚糖；衍生化的糖，例如多羟糖醇、糖醛酸、酯化糖等；以及多糖或糖聚合物)，其可单独或组合存在，包括单独的或核重量或体积计算以1-99.99％组合。例证性的蛋白质赋形剂包括血清白蛋白，例如人血清白蛋白(HSA)、重组的人白蛋白(rHA)、明胶、酪蛋白等。也可发挥缓冲能力功能的代表性的氨基酸/铰链核心模拟体或特异部分或变体组分，包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜等。一个优选的氨基酸是甘氨酸。
适合用于本发明的碳水化合物赋形剂包括例如，单糖，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；和多羟糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡糖醇)、肌醇等。用于本发明的优选碳水化合物赋形剂是甘露糖醇、海藻糖和棉子糖。
铰链核心模拟体组合物还可以包括缓冲液或pH调节剂；典型地，缓冲液是从有机酸或碱制备的盐。代表性的缓冲液包括有机酸的盐，例如柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、丁二酸、乙酸或邻苯二甲酸的盐；Tris，盐酸缓血酸胺或磷酸盐缓冲缓冲液。用于本组合物的优选缓冲液是有机酸的盐，例如柠檬酸盐。
另外，本发明的铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物可包括聚合的赋形剂/添加剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚蔗糖(ficoll)(聚合的糖)、葡萄糖结合剂(例如，环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇、调味剂、抗菌剂、增甜剂、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(例如，聚山梨酸酯，例如“TWEEN 20”和“TWEEN 80”)、脂类(例如，磷脂、脂肪酸)、类固醇(例如，胆固醇)和螯合剂(例如EDTA)。
适合用于本发明所述的铰链核心模拟体组合物的这些和其它的已知药物赋形剂和/或添加剂是本领域已知的，例如在“Remington：TheScience&Practice of Pharmacy”，19th ed.，Williams&Williams，(1995)，and in the“Physician’s Desk Reference”，52nd ed.，MedicalEconomics，Montvale，NJ(1998)中所列出的，其所公开的内容在此全部引入作为参考。优选的载体或赋形剂物质是碳水化合物(例如，糖类和多羟糖醇)和缓冲液(例如，柠檬酸盐)或聚合剂。
制剂
如上所述，本发明提供可优选包括具有盐或所选择盐的合适缓冲液的稳定制剂，以及任选的包含防腐剂的保存溶液和制剂，以及适用于药物或兽医用途的多用途保存制剂，包括在药学可接受制剂中的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体。保存制剂含有至少一种已知的防腐剂，或任选地选自苯酚、m-甲酚、p-甲酚、o-甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亚硝酸苯汞、苯氧乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化镁(例如六水合物)、alkylparaben(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、脱氢醋酸钠和硫柳汞和它们在含水稀释剂中的混合物中的至少一种。可如本领域已知的，例如以0.001-5％，或其中任何范围或值来使用任何合适的浓度或混合物，例如但不限于0.001，0.003，0.005，0.009，0.01，0.02，0.03，0.05，0.09，0.1，0.2，0.3，0.4.，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.3，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，或其中任何范围或值。非限制性实例包括，没有防腐剂，0.1-2％m-甲酚(例如，0.2、0.3、0.4、0.5、0.9、1.0％)，0.1-3％苯甲醇(例如，0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2.5％)，0.001-0.5％硫柳汞(例如，0.005、0.01)，0.001-2.0％苯酚(例如，0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0％)，0.0005-1.0％alkylparaben(s)(例如，0.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、0.9、1.0％)等。
如上所述，本发明提供一种制品，其包括包装材料和至少一个含有特定溶液的小瓶，该特定溶液含有至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体和规定的缓冲液和/或防腐剂，任选地处于含水稀释剂中，其中所述的包装材料包括表明这种溶液可保存1、2、3、4、5、6、9、12、18、20、24、30、36、40、48、54、60、66、72小时以上时间段的标签。本发明进一步包括一种制品，其包括包装材料、包含冻干的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的第一小瓶以及包含规定的缓冲液或防腐剂的含水稀释剂的第二小瓶，其中所述的包装材料包括用于指导患者在含水稀释剂中重新配制至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体以形成可保存二十四小时以上时间段的溶液的标签。
可通过重组方法来生产根据本发明所使用的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体，包括从哺乳动物细胞或转基因制品制备，或可如在此所描述的或如本领域已知的从其他的生物学来源纯化。
本发明产品中的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的数量范围包括当在湿/干系统中重新配制时产生的数量，大约1.0μg/ml至大约1000mg/ml的浓度，尽管更低和更高浓度是可行的并且取决于预定的递送载体，例如，溶液制剂不同于透皮贴、肺的、跨粘膜或渗透性的或微抽吸方法。
优选地，含水稀释剂任选地进一步包括药学上可接受的防腐剂。优选的防腐剂包括选自苯酚、m-甲酚、p-甲酚、o-甲酚、氯甲酚、苯甲醇、alkylparaben(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、脱氢醋酸钠和硫柳汞或其混合物中的防腐剂。该制剂采用的防腐剂的浓度是足够产生抗微生物效果的浓度。这种浓度取决于所选择的防腐剂并且熟练的技术人员可容易地确定。
其他的赋形剂，例如等渗剂、缓冲液、抗氧化剂、防腐剂增强剂可以是任选地并且优选被加入稀释剂中。通常以已知浓度使用等渗剂，例如甘油。优选加入生理学耐受的缓冲液以提供改进的pH控制。该制剂可覆盖大范围的pH，例如大约pH4至大约pH 10，并且优选大约pH 5至大约pH 9的范围，以及最优选大约6.0至大约8.0的范围。本发明的制剂优选具有大约6.8和大约7.8之间的pH。优选缓冲液包括磷酸盐缓冲液，最优选磷酸钠，特别是磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
其他的添加剂，例如药学上可接受的增溶剂，如Tween 20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯)、Tween 40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯)、Tween 80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯)、Pluronic F68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)、和PEG(聚乙二醇)或非离子型表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或80或泊洛沙姆184或188、Pluronic_polyls，其他的嵌段共聚合物，和螯合剂，例如EDTA和EGTA，可任选地被加入该制剂或组合物以减少凝聚。如果使用泵或塑料容器施用该制剂，这些添加剂是特别有用的。药学上可接受的表面活性剂的存在减少了蛋白质的聚集倾向。
可通过包括混合至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体和防腐剂的方法来制备本发明的制剂，所述的防腐剂选自苯酚、m-甲酚、p-甲酚、o-甲酚、氯甲酚、苯甲醇、alkylparaben(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、脱氢醋酸钠和硫柳汞或它们在含水稀释剂中的混合物。利用传统的溶解和混合方法来混合至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体和在含水稀释剂中的防腐剂。为了制备合适的制剂，例如将在缓冲溶液中的已测量的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体与所需的防腐剂在缓冲溶液中组合，该缓冲液的量足以提供蛋白质和防腐剂的所需浓度。本领域的普通技术人员可认识到这种方法的变化。例如，加入组分的次序，是否使用附加的添加剂，制备制剂的温度和pH是可被优化而适于所使用的施用浓度和方式的全部因素。
所要求保护的制剂可以透明溶液或双瓶向患者提供，该双瓶包括在含水稀释剂中与包含水、防腐剂和/或赋形剂，优选磷酸盐缓冲液和/或盐水和所选择盐的第二小瓶重新配制的冻干的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的小瓶。可重新使用单个溶液小瓶或需要重新配制的双瓶多次，并且足够患者治疗的单或多循环之用，因此可比现用的疗法提供更方便的治疗方案。
所要求保护的本制品可用于立即施用至在二十四小时或以上的时间段内施用。因此，所要求保护的本制品为患者提供了显著的益处。本发明的制剂可被任选地安全储存在大约2至大约40℃的温度并且在延长的时间保持该蛋白质生物活性，因此容许包装标签表明该溶液可在6、12、18、24、36、48、72或96个小时或更长时间内保存和/或使用。如果使用保存的稀释剂，这种标签可包括使用多达1-12个月中的至少一个月数，半年、一年半和/或两年。
可通过包括将至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体混合在含水稀释剂中的方法来制备本发明中的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的溶液。利用传统的溶解和混合方法进行混合。为了制备合适的稀释剂，例如将在水或缓冲溶液中的已测得量的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体进行组合，其量足以提供蛋白质和任选地防腐剂或缓冲液的所需浓度。本领域的普通技术人员可认识到这种方法的变化。例如，加入组分的次序，是否使用附加的添加剂，制备制剂的温度和pH是可被优化以适于所使用的施用浓度和方式的全部因素。
所要求保护的产品可以透明溶液或为双瓶向患者提供，该双瓶包括在含水稀释剂中与包含水、防腐剂和/或赋形剂，优选磷酸盐缓冲液和/或盐水和所选择盐的第二小瓶重新配制的冻干的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的小瓶。可重新使用单个溶液小瓶或需要重新配制的双瓶多次，并且足够患者治疗的单或多循环之用，因此可比现用的疗法提供更方便的治疗方案。
可通过提供给药房、诊所、或其他类似机构和研究所而向患者间接地提供所要求保护的产品，其为透明溶液或为包括可与含有含水稀释剂的第二小瓶重新配制的冻干的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的小瓶的双瓶。在该情况下透明溶液可以达到一升甚至更大的规模，提供可从中一次或多次取回较小部分的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体溶液以转移进入更小的小瓶的大容器，然后通过药房或诊所提供给他们的顾客和/或患者。
包括这些单个小瓶系统的认可的装置包括用于递送溶液的笔式注射器装置，例如Humaject_，NovoPen_，B-D_Pen，AutoPen_和OptiPen_。包括双小瓶系统的认可的装置包括用于在药筒中重新配制冻干药物用于递送重新配制的溶液的笔式注射器系统，例如HumatroPen_。
所要求保护的该产品包括包装材料。除了管理机构所需的信息之外，该包装材料还提供该产品可被使用的条件。本发明的包装材料向患者提供指导，说明对于产品为双瓶、湿/干形式时，在含水稀释剂中重新配制至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体以形成溶液，然后在2-24小时或更长的时段内使用的方法。对于单个小瓶、溶液产品，该标签标明这种溶液可在2-24小时或更长的时段内使用。所要求保护的本产品对于人用药物产品用途是有用的。
可通过包括混合至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体和所选择的缓冲液，优选包含盐水或所选择盐的磷酸盐缓冲液的方法来制备本发明的制剂。利用传统的溶解和混合方法来在含水稀释剂中混合至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体和缓冲液。为了制备合适的制剂，例如将在水或缓冲液中的已测得量的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体与足够提供所需要浓度的蛋白质和缓冲液的水量中的所需要缓冲剂组合。本领域的普通技术人员可认识到这种方法的变化。例如，加入组分的次序，是否使用附加的添加剂，制备制剂的温度和pH是可以为了所使用的施用浓度和方式而被优化的全部因素。
所要求保护的稳定或保存制剂可以透明溶液或为双瓶向患者提供，该双瓶包括在含水稀释剂中与包含防腐剂或缓冲液和赋形剂的第二小瓶重新配制的冻干的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的小瓶。可重新使用单个溶液小瓶或需要重新配制的双瓶多次，并且足够患者治疗的单或多循环之用，因此可比现用的疗法提供更方便的治疗方案。
可将在稳定的或保存制剂或在此描述的溶液中的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体根据本发明借助于多种递送方法来施用于患者，包括SC或IM注射；透皮、肺、跨粘膜、植入、渗透泵、药筒、微量泵、或由熟练的技术人员认识到的，如本领域已知的其他方式。
治疗应用
就模拟体而言，本发明也提供用于在细胞、组织、器官、动物或患者中调节或治疗贫血的方法，包括但不限于任何贫血、癌症治疗相关的贫血、放射疗法或化学疗法相关的贫血、病毒或细菌传染治疗相关的贫血、肾贫血、早产贫血、儿科和/或成人癌症-相关的贫血、与淋巴瘤、骨髓瘤、多发骨髓瘤相关的贫血、AIDS-相关的贫血、用于有待选择手术的有或没有自身献血的患者的伴随治疗、外科手术的手术前和手术后自身献血或输血、围手术期的处理、循环嗜中性白血球减少症或Kostmann综合症(先天粒细胞缺乏症)、晚期肾病、透析相关的贫血、慢性肾功能不全、初生造血疾病，例如先天性再生不良性贫血、重型地中海贫血、或镰刀形红细胞(贫血)病、镰刀形红细胞(贫血)病的血管闭塞并发症中的至少一种。Furman et al.，Pediatrics1992；90：716-728，Goldberg Science.1988；242：1412-1415；Paul etal.，Exp Hematol.1984；12：825-830；Erslev et al.，Arch Intern Med.1968；122：230-235；Ersley et al.，Ann Clin Lab Sci.1980；10：250-257；Jacobs et al.，Nature.1985；313：806-810；Lin et al.，Proc Natl Acad SciUSA.1985；82：7580-7584；Law et al.，Proc Natl Acad Sci USA.1986；83：6920-6924；Goldwasser et al.，J Biol Chem.1974；249：4202-4206；Eaves et a.，Blood.1978；52：1196-1210；Sawyer et al.，Blood.1989；74：103-109；Winearls et al.，Lancet.1986；2：1175-1178；Eschbach etal.，N Engl J Med.1987；316：73-78；Eschbach et al.，Ann Intern Med.1989；111：992-1000，其各自在此全部引入作为参考。
本发明的模拟体还可用于由例如慢性感染、炎性过程、放射疗法和癌细胞抑制剂药物治疗诱发的非肾形式的贫血症，并且已经报道了在患有非肾贫血的患者中具有鼓舞人心的结果。参见例如，Abels RIand Rudnick SA Erythropoietin：evolving clinical applications.Experimental Hematology 19：842-50(1991)；Graber SE and KrantzSB Erythropoietin：biology and clinical use.Hematology/Oncol.Clin.North Amer.3：369-400(1989)；Jelkman W and Gross AJ(eds)Erythropoietin.Springer，Berlin 1989；Koury MJ and Bondurant MCThe molecular mechanism of erythropoietin action.European Journalof Biochemistry 210：649-63(1992)；Krantz SB Erythropoietin.Blood77：419-34(1991)；Tabbara IA Erythropoietin.Biology and clinicalapplications.Archives of Internal Medicine 153：298-304(1993)，其各自在此全部引入作为参考。
本发明也提供用于在细胞、组织、器官、动物、或患者中调节或治疗贫血症或血细胞相关状况的方法，其中所述的贫血症或血细胞相关状况与至少一种包括但不限于免疫相关疾病、心血管疾病、易传染的、恶性的和/或神经疾病中的至少一种相联系。这种方法可任选地包括将有效量的包括至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的至少一种组合物或药物组合物施用于需要这种调节、处理或治疗的细胞、组织、器官、动物或患者。
本发明也提供用于在细胞、组织、器官、动物或患者中调节或治疗癌症/感染疾病的方法，包括但不限于急性或慢性细菌感染、急性和慢性寄生或易传染过程，包括细菌、病毒和真菌感染、HIV感染/HIV神经病、脑膜炎、肝炎、脓毒性关节炎、度膜炎、肺炎、会厌炎、大肠杆菌0157:h7、溶血性尿毒症/溶解血栓的血小板减少性紫癫、疟疾、登_出血热、利什曼原虫病、麻风病、中毒性休克综合症、链状球菌肌炎、气性坏疽、结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌、卡氏肺囊虫病、骨盆炎症性疾患、睾丸炎/epidydimitis、军团杆菌属(legionella)、莱姆病、流行性感冒a、epstein-barr病毒、重要器官-相关血液吞噬细胞(hemaphagocytic)综合症、致命的脑炎/无菌脑膜炎等；(ii)白血病、急性白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、B-细胞、T-细胞或FAB ALL、急性骨髓性白血病(AML)、chromic骨髓性白血症(CML)、慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)、B-细胞、T-细胞或FABALL、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、脊髓发育不良综合症(MDS)、淋巴瘤、Hodgkin′s疾病、恶性淋巴瘤、非hodgkin′s淋巴瘤、Burkitt′S淋巴瘤、多发性骨髓瘤、Kaposi′s肉瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、恶性组织细胞增多症、副癌综合症/恶性肿瘤的高钙血症、实体肿瘤、腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤等；或(iii)神经退行性疾病、多发性硬化、偏头痛、AIDS痴呆复合征、脱髓鞘疾病，例如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎；锥体束外和小脑紊乱，例如皮层脊髓系统的病变；基底神经节异常或小脑异常；运动机能亢进的运动障碍，例如Huntington′s Chorea和老年性舞蹈病；药物诱发的运动异常，例如由阻断CNS多巴胺受体的药物诱发的疾病；运动功能减退的运动障碍，例如帕金森氏症；渐进的supra nucleo麻痹；小脑的结构损害；脊髓小脑的退化，例如脊椎骨的共济失调、Friedreich′s共济失调、小脑皮质退化、多发性系统退化(Mencel，Dejerine-Thomas，Shi-Drager和Maehado-Joseph)；全身性紊乱(Refsum′s疾病、abetalipoprotemia、共济失调、毛细血管扩张和线粒体多系统紊乱)；脱髓鞘核心紊乱，例如多发性硬化、急性横贯性脊髓炎；和运动单元的紊乱，例如神经原肌肉萎缩(前角细胞退化，例如肌萎缩性侧索硬化、婴儿脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩)；阿尔茨海默氏病；中年的Down′s综合症；弥散型Lewy体病；Lewy体型的老年性痴呆；Wernicke-Korsakoff综合症；慢性酒精中毒；Creutzfeldt-Jakob疾病；亚急性硬化性全脑炎、Hallerrorden-Spatz疾病；和拳击员痴呆等中的至少一种。这种方法可任选地包括将有效量的包括至少一种TNF抗体或特异部分或变体的至少一种组合物或药物组合物施用于需要这种调节、处理或治疗的细胞、组织、器官、动物或患者。参见例如，the Merck Manual，16thEdition，Merck&Company，Rahway，NJ(1992)。
这种方法可任选地包括将有效量的包括至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的至少一种组合物或药物组合物施用于需要这种调节、处理或治疗的细胞、组织、器官、动物或患者。
本发明也提供用于在细胞、组织、器官、动物、或患者中调节或治疗至少一种心血管疾病的方法，包括但不限于心脏晕眩综合症、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、局部缺血性中风、出血、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性的动脉粥样硬化疾病、高血压、高动脉压、肾血管性高血压、晕厥、休克、心血管系统的弓形体病、心力衰竭、肺心病、原发性肺动脉高压、心律不齐、前房异位搏动、心房扑动、心房颤动(持续或突发性的)、混乱的或多焦点房性心动过速、规则性狭窄QRS心动过速、特异心律不齐、心室纤维性颤动、His束心律不齐、房室传导阻滞、房室束支传导阻滞、心肌局部缺血紊乱、冠状动脉病、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、膨胀的充血性心肌病、限制性心肌病、瓣膜心脏疾病、心内膜炎、心包疾病、心脏肿瘤、腹主动脉和外周动脉瘤、主动脉剖分、主动脉发炎、腹主动脉及其支流的闭塞、外周脉管异常、闭塞性动脉紊乱、外周动脉粥样硬化疾病、血管闭塞性脉管炎、功能性外周动脉紊乱、Raynaud′s现象和疾病、肢端发绀、红斑性肢痛病、静脉疾病、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿(lymphederma)、脂肪水肿、非稳定绞痛、再灌注伤害、泵后综合症、局部缺血再灌注伤害等中的至少一种。这种方法可任选地包括将有效量的包括至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的至少一种组合物或药物组合物施用于需要这种调节、处理或治疗的细胞、组织、器官、动物或患者。
本发明的任何方法可包括将有效量的包括至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的组合物或药物组合物施用于需要这种调节、处理或治疗的细胞、组织、器官、动物或患者。这种方法可任选地进一步包括用于治疗这些免疫疾病的协同施用或组合治疗，其中所述的施用至少一种铰链核心模拟体、特异部分或其变体进一步包括在其之前、同时、和/或之后施用至少一种选自至少一种TNF拮抗剂(例如，但不限于TNF抗体或片段、可溶TNF受体或片段、其融合蛋白质、或小分子TNF拮抗剂)、抗风湿病药、肌肉松弛药、麻醉药、非类固醇抗炎药物(NSAID)、止痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉药、神经肌肉阻断剂、抗菌剂(例如，氨基糖苷类、抗真菌药、驱寄生虫药、抗病毒药、碳青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮(flurorquinolone)、大环内酯、青霉素、磺胺、四环素、其它抗菌剂)、治牛皮癣药、皮质类固醇、促蛋白合成类固醇、糖尿病相关药物、矿物质、营养素、甲状腺药物、维生素、钙相关激素、止泻药、止咳药、止吐剂、抗溃疡药、缓泻药、抗凝血剂、红血球生成素(erythropieitin)(例如，依泊汀α)、非格司亭(例如，G-CSF，Neupogen)、沙莫司亭(GM-CSF，Leukine)、免疫、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如，巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗)、生长激素、激素替代药物、雌激素受体调节剂、散瞳剂、睫状肌麻痹剂、烷基化剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、放射性药物、抗抑郁药、抗躁狂药、抗精神病药、抗焦虑药、催眠剂、拟交感神经药、兴奋剂、多奈哌齐、他克林、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、白细胞三烯抑制剂、甲基黄嘌呤、色甘酸、肾上腺素或类似物、链道酶α(Pulmozyme)、细胞因子或细胞因子拮抗剂。适当的剂量是本领域众所周知的。参见例如Wells et al.，eds.，PharmacotherapyHandbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，CT(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，DeluxeEdition，Tarascon Publishing，Loma Linda，CA(2000)，其各自在此全部引入作为参考。
模拟体也可以在体外使用，例如自体骨髓培养。简言之，在化疗前从患者移出骨髓，并用TPO和/或EPO处理，任选地与模拟体组合，任选地与一种或多种附加的细胞因子组合。然后将处理的骨髓返还化疗后的患者以加速骨髓的恢复。另外，TPO单独以及与EPO模拟体和/或EPO组合，也可用于骨髓或外周血液祖(PBPC)细胞的体外扩展。化疗前，可用干细胞因子(SCF)或G-CSF刺激骨髓以使早期祖细胞释放进入外周循环。任选地，从外周血液收集和浓缩这些祖细胞，然后在培养物中用TPO和模拟体处理，任选地结合一种或多种其它细胞因子，包括但不限于SCF、G-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-6或IL-11，以分化和增殖成为高密度巨核细胞培养物，随后任选地被返还到高剂量化疗后的患者。用于体外处理骨髓的TPO剂量在100pg/ml至10ng/ml的范围内，优选500pg/ml至3ng/ml。模拟体的剂量在活性上等同EPO，可使用0.1单位/ml至20单位/ml，优选0.5单位/nl至2单位/ml，或其任何范围或值。
适用于本发明的组合物、联合治疗、协同施用、装置和/或方法(进一步包括本发明的至少一种抗体、特异部分及其变体)的TNF拮抗剂，包括但不限于，抗TNF抗体、其配体结合片段，和特异结合TNF的受体分子；防止和/或抑制TNF合成、TNF释放或其对靶细胞的作用的化合物，例如沙立度胺、替尼达普、磷酸二酯酶抑制剂(例如，己酮可可碱和咯利普兰)、A2b腺苷受体激动剂和A2b腺苷受体增强剂；阻止和/或抑制TNF受体信号的化合物，例如促细胞分裂活化蛋白质(MAP)激酶抑制剂；阻断和/或抑制膜TNF裂解的化合物，例如金属蛋白酶抑制剂；阻断和/或抑制TNF活性的化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，甲巯丙脯酸)；和阻断和/或抑制TNF生成和/或合成的化合物，例如MAP激酶抑制剂。
如在此所使用的，″肿瘤坏死因子抗体，”“TNF抗体，”“TNFα抗体，”或片段等体外、原位和/或优选体内降低、阻断、抑制、消除或干扰TNFα活性。例如，本发明的合适TNF人抗体可结合TNFα，并包括抗TNF抗体、其抗原结合片段，及其特异突变体或其特异结合TNFα的结构域。合适的TNF抗体或片段也可降低、阻断、消除、干扰、防止和/或抑制TNF RNA、DNA或蛋白质合成、TNF释放、TNF受体信号、膜TNF裂解、TNF活性、TNF生产和/或合成。
嵌合抗体cA2由称为A2的高亲合中和小鼠抗-人TNFαIgG1抗体的抗原结合可变区和人IgG1，κ免疫球蛋白的恒定区组成。人IgG1Fc区改善了异基因抗体效应物的功能，延长了循环血清半衰期并降低了抗体的免疫原性。嵌合抗体cA2的亲合力和表位特异性源自于鼠抗体A2的可变区。在特定的实施方案中，编码鼠抗体A2可变区的核酸的优选来源是A2杂交瘤细胞系。
嵌合的A2(cA2)以剂量依赖方式中和天然和重组的人TNFα的细胞毒效应。从嵌合抗体cA2和重组的人TNFα的结合分析，可计算嵌合抗体cA2的亲合常数是1.04×1010M-1。可在Harlow，et al.，Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，Cold Spring Harbor，New York，1988；Colligan et al.，eds.，Current Protocols in Immunology，Greene Publishing Assoc.and WileyInterscience，New York，(1992-2003)；Kozbor et al.，Immunol.Today，4：72-79(1983)；Ausubel et al.，eds.Current Protocols inMolecular Biology，Wiley Interscience，New York(1987-2003)；andMuller，Meth.Enzymol.，92：589-601(1983)中发现用于通过竞争性抑制测定单克隆抗体特异性和亲合力的优选方法，其在此全部引入作为参考。
在特定的实施方案中，由指定为c134A的细胞系生产鼠单克隆抗体A2。由指定为c168A的细胞系生产嵌合抗体cA2。
本领域中描述了可用于本发明的单克隆抗TNF抗体的其它实例(参见例如，U.S.专利号5,231,024；M_ller，A.et al.，Cytokine 2(3)：162-169(1990)；U.S.申请号07/943,852(1992.9.11提交)；Rathjen etal.，国际公开号WO 91/02078(1991.2.21公开)；Rubin et al.，EPO专利公开号0 218 868(1987.4.22公开)；Yone et al.，EPO专利公开号0 288 088(1988.10.26)；Liang，et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.137：847-854(1986)；Meager，et al.，Hybridoma 6：305-311(1987)；Fendly et al.，Hybridoma 6：359-369(1987)；Bringman，et al.，Hybridoma6：489-507(1987)；and Hirai，et al.，J.Immunol.Meth.96：57-62(1987)，其在此全部引入作为参考)。
TNF受体分子
用于本发明的优选TNF受体分子是以高亲和力结合TNFα的分子(参见例如，Feldmann et al.，国际公开号WO 92/07076(1992.4.30公开)；Schall et al.，Cell 61：361-370(1990)；和Loetscher et al.，Cell61：351-359(1990)，这些参考文献在此全部引入作为参考)并且任选地具有低免疫原性。特别地，55kDa(p55 TNF-R)和75kDa(p75TNF-R)TNF细胞表面受体在本发明中是有用的。包括受体的胞外结构域(ECD)或其功能部分的这些受体的截短形式(参见例如，Corcoran et al.，Eur.J.Biochem.223：831-840(1994))在本发明中也是有用的。已经在尿和血清中检测到作为30kDa和40kDa TNFα抑制结合蛋白质的包括ECD的TNF受体截短形式(Engelmann，H.et al.，J.Biol.Chem.265：1531-1536(1990))。TNF受体多聚分子和TNF免疫受体融合分子，及其衍生物和片段或部分是用于本发明方法和组合物的TNF受体分子的附加实例。可用于本发明的TNF受体分子的特征在于它们能够长期治疗患者并可良好至极好地缓解症状的能力，并具有低毒性。低免疫原性和/或高亲和力以及其他不确定的特性，可有助于获得的治疗结果。
用于本发明的TNF受体多聚分子包括经一个或多个多肽接头或其他非肽接头，例如聚乙二醇(PEG)连接的两种或多种TNF受体的ECD的全部或功能部分。该多聚分子可进一步包括分泌蛋白的信号肽，以指导该多聚分子的表达。已经在U.S.申请08/437,533(1995.5.9提交)中描述了用于其生产的这些多聚分子和方法，其内容在此全部引入作为参考。
用于本发明方法和组合物的TNF免疫受体融合分子包括一种或多种免疫球蛋白分子的至少一部分和一种或多种受体的全部或功能部分。这些免疫受体融合分子可被组装为单体，或异源或同源多聚体。该免疫受体融合分子也可是单价的或多价的。这种TNF免疫受体融合分子的实例是TNF受体/IgG融合蛋白。已经在本领域中描述了TNF免疫受体融合分子和其制备方法(Lesslauer et al，Eur.J.Immunol.21：2883-2886(1991)；Ashkenazi et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88：10535-10539(1991)；Peppel et al.，J.Exp.Med.174：1483-1489(1991)；Kolls et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：215-219(1994)；Butler et al.，Cytokine 6(6)：616-623(1994)；Baker et al.，Eur.J.Immunol.24：2040-2048(1994)；Beutler et al.，U.S.专利号5,447,851；和U.S申请号08/442,133(1995.5.16提交)，各个参考文献在此全部引入作为参考)。也可在Capon et al.，U.S.专利号5,116,964；Capon etal，U.S.专利号5,225,538；和Capon et al.，Nature 337：525-531(1989)中找到用于生产免疫受体融合分子的方法，这些参考文献在此全部引入作为参考。
TNF受体分子的功能等价物、衍生物、片段或区域是指TNF受体分子的部分，或编码TNF受体分子的TNF受体分子序列的部分，其具有足够的大小和序列来功能性类似于可用于本发明的TNF受体分子(例如，以高亲和力结合TNFα并且具有低免疫原性)。TNF受体分子的功能等价物也包括功能上类似于可用于本发明的TNF受体分子的修饰的TNF受体分子(例如，以高亲和力结合TNFα并具有低免疫原性)。例如，TNF受体分子的功能等价物可包含″沉默″密码子或一个或多个氨基酸置换、缺失或添加(例如，一个氨基酸置换另一个氨基酸，或编码相同或不同疏水氨基酸的一个密码子置换编码疏水氨基酸的另一个密码子)。参见Ausubel et al.，Current Protocols inMolecular Biology，Greene Publishing Assoc.and Wiley-Interscience，New York(1987-2003)。
细胞因子包括但不限于所有已知的细胞因子。参见例如，CopewithCytokines.com。细胞因子拮抗物包括但不限于任何抗体、片段或模拟物、任何可溶受体、片段或模拟物、任何小分子拮抗物或其任何组合物。
本发明的任何方法可包括用于治疗蛋白质介导的紊乱的方法，包括将有效量的、包括至少一种铰链核心模拟体或特异部分或其变体的组合物或药物组合物施用于需要这种调节、处理或治疗的细胞、组织、器官、动物或患者。这种方法可任选地进一步包括用于治疗这些免疫疾病的协同施用或组合治疗，其中所述的至少一种铰链核心模拟体、特异部分或其变体的施用进一步包括在其之前、同时、和/或之后施用选自至少一种其它细胞因子例如IL-3、IL-6和IL-11、干细胞因子、G-CSF和GM-CSF中的至少一种。例如，具有低的中性粒细胞水平的患者有必要进行有GM-CSF的组合治疗。
典型地，对病理状况的治疗是通过施用有效量或剂量的至少一种铰链核心模拟体组合物实现的，取决于组合物中所含有的特异活性，其每剂量共计平均为至少大约0.01至500毫克至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体/千克患者的范围，优选每单次或多次施用至少大约0.1至100毫克至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体/千克患者。备选地，有效血清浓度可包括每单次或多次给药的0.1-5000μg/ml血清浓度。合适的剂量是医疗从业者已知的，当然这取决于特定的疾病状态；被施用的组合物的特异活性；以及正在接受治疗的特定患者。在一些情况下，为了获得所需要的治疗量，必须提供重复的施用，即以特定监测或测量的剂量重复单独施用，其中重复单独施用直到获得所需要的每日剂量或效果。
优选的剂量可任选地包括0.01，0.02，0.03，0.04，0.05，0.06，0.07，0.08，009，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，和/或30mg/kg/施用，或其任何范围、值或部分，或单次或多次给药以获得0.1，0.5，0.9，1.0，1.1，1.2，1.5，1.9，2.0，2.5，2.9，3.0，3.5，3.9，4.0，4.5，4.9，5.0，5.5，5.9，6.0，6.5，6.9，7.0，7.5，7.9，8.0，8.5，8.9，9.0，9.5，9.9，10，10.5，10.9，11，11.5，11.9，20，12.5，12.9，13.0，13.5，13.9，14.0，14.5，4.9，5.0，5.5.，5.9，6.0，6.5，6.9，7.0，7.5，7.9，8.0，8.5，8.9，9.0，9.5，9.9，10，10.5，10.9，11，11.5，11.9，12，12.5，12.9，13.0，13.5，13.9，14，14.5，15，15.5，15.9，16，16.5，16.9，17，17.5，17.9，18，18.5，18.9，19，19.5，19.9，20，20.5，20.9，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，96，100，200，300，400，500，600，700，800，900，1000，1500，2000，2500，3000，3500，4000，4500，和/或5000μg/ml血清浓度，或其任何范围、值或部分。
或者，所施用的剂量可根据已知的因素而变化，例如特定试剂的药效特性及其施用模式和途径、接受者的年龄、健康和重量、症状的特性和程度、合并治疗的种类、治疗频率和所需要的效果。通常活性成分的剂量可以是每千克体重大约0.1至100毫克。通常0.1至50，优选每千克体重每次施用0.1至10毫克或持续释放的形式可有效获得所需要的结果。
作为非限制性的实例，在第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39或40天中的至少一天，或备选地在第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20周中的至少一周，或其任何组合，作为本发明的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的一次性或定期剂量为每天0.01至100mg/kg，例如0.5，0.9，1.0，1.1，1.5，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，40，45，50，60，70，80，90或100mg/kg，利用单次、输注或重复剂量来进行人或动物的治疗。
适合于内部施用的剂量形式(组合物)一般每单位或容器含有大约0.0001毫克至大约500毫克活性成分。在这些药学组合物中，活性成分一般根据该组合物的总重量以按重量计算大约0.5-95％的数量存在。
对于肠胃外施用，该铰链核心模拟体或特异部分或变体可被配制为溶液、悬浮液、乳液或冻干粉末，与药学上可接受的肠胃外载体一起或分别提供。这种载体的实例是水、盐水、Ringer′s溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。也可使用脂质体和非含水载体，例如不挥发油。该载体或冻干粉末可包含保持其等渗性(例如，氯化钠、甘露醇)和化学稳定性(例如，缓冲液和防腐剂)的添加剂。通过已知的或合适的技术消毒该制剂。
合适的药学载体在该领域的标准参考文献，最近版Remington′sPharmaceutical Sciences，A.Osol，中有描述。
治疗性施用
可根据本发明使用许多已知和开发的模式来施用药学上有效量的、本发明所述的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体。虽然在下列说明中使用了肺部施用，可根据本发明使用其他具有合适效果的施用方式。
本发明的铰链核心模拟体可在载体中，作为溶液、乳液、胶体、或悬浮液、或粉末，利用适于通过吸入或在此描述的或本领域已知的其他模式施用的任何不同的装置和方法被递送。
肠胃外制剂和施用
用于肠胃外施用的制剂可包含普通的赋形剂无菌水或盐水、聚亚烃基二醇，例如聚乙二醇、植物性来源的油、氢化萘等。可根据已知的方法，利用适当的乳化剂或润湿剂和悬浮剂来制备注射用的含水或含油悬浮液。注射用的药剂可以是非毒性的、非口服施用的稀释剂，例如含水溶液或无菌注射溶液或在溶剂中的悬浮液。作为有用的载体或溶剂，水、Ringer′s溶液、等渗盐水等是容许的；作为常规的溶剂或悬浮溶剂，可使用无菌的非挥发性油。为了这些目的，可使用任何种类的非挥发性油和脂肪酸，包括天然或合成或半合成的脂肪油或脂肪酸；天然或合成或半合成的甘油单酯或甘油二酯-或甘油三酯。肠胃外施用是本领域已知的，包括但不限于常规方式的注射，如在U.S.专利号5,851,198中所描述的气压式无针注射装置和在U.S.专利号5,839,446中描述的激光钻孔装置，其在此全部引入作为参考。
备选的递送
本发明进一步涉及肠胃外、皮下的、肌内的、静脉内的、丸剂的、阴道的、直肠的、颊的、舌下的、鼻内的、或透皮方式施用至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体。蛋白质，铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物可制备为用于肠胃外(皮下的、肌内的、静脉内的)施用，特别为液体溶液或悬浮液的形式；对于阴道的或直肠的施用，特别为半固体形式，例如膏剂和栓剂；对于口腔的或舌下的施用，特别为片剂或胶囊的形式；或对于鼻内施用，特别为粉剂、鼻滴剂或气溶剂或某些试剂的形式；或对于透皮施用，特别为凝胶、软膏、洗剂、悬浮液或具有改变皮肤结构或增加透皮药贴中药物浓度的化学增强剂，例如二甲亚砜的药贴递送系统(Junginger，et al.In“DrugPermeation Enhancement”；Hsieh，D.S.，Eds.，pp.59-90(MarcelDekker，Inc.New York 1994，其在此全部引入作为参考)，或具有使含有蛋白质和肽的制剂应用到皮肤上的氧化剂(WO 98/53847)，或应用电场创造瞬时转运通路，例如电穿孔，或增加带电荷药物通过皮肤的迁移率，例如离子电渗法，或应用超声波，例如超声波导入(sonophoresis)(U.S专利号4,309,989和4,767,402)(上述公开和专利在此全部引入作为参考)。
肺/鼻施用
对于肺部施用，优选以有效到达肺或鼻窦的较低气道的颗粒大小递送至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物。根据本发明，可通过本领域已知用于经吸入施用治疗剂的任何不同的吸入或鼻装置递送至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体。能够在患者的鼻窦空腔或肺泡中沉积雾化制剂的这些装置包括测量剂量的吸入器、雾化器、干燥粉末发生器、喷雾器等。适于指导肺或鼻施用铰链核心模拟体或特异部分或变体的其他装置也是本领域已知的。所有这些装置可使用适于以气溶胶分送施用铰链核心模拟体或特异部分或变体的制剂。这种气溶胶可由溶液(含水和非水的)或固体颗粒组成。测量剂量的吸入器，如Ventolin_测量剂量的吸入器，一般在吸气期间使用推进气体并且需要驱动(参见例如，WO 94/16970，WO 98/35888)。干粉吸入器如TurbuhalerTM(Astra)、Rotahaler_(Glaxo)、Diskus_(Glaxo)、SpirosTM吸入器(Dura)，由Inhale Therapeutics销售的装置，和Spinhaler_粉末吸入器(Fisons)，使用混合粉末的呼吸驱动(US 4668218 Astra，EP 237507 Astra，WO 97/25086 Glaxo，WO94/08552 Dura，US 5458135 Inhale，WO 94/06498 Fisons，在此全部引入作为参考)。雾化器，如AERxTM Aradigm、Ultravent_喷雾器(Mallinckrodt)，和Acorn II_喷雾器(Marquest Medical Products)(US 5404871 Aradigm，WO 97/22376)，上述参考文献在此全部引入作为参考，从溶液产生气溶胶，而测量剂量的吸入器、干粉吸入器等形成小颗粒的气溶胶。这些可商业购买的吸入装置的具体实例规定为适于实施本发明的代表性具体装置，而且不限制本发明的范围。优选地，通过干粉吸入器或喷雾器递送包括至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的组合物。利用吸入装置施用本发明的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体具有若干令人满意的特征。例如，通过该吸入装置递送的益处在于可靠、可再现和准确。对于好的呼吸性而言，该吸入装置可任选地递送小的干颗粒，例如小于大约10μm，优选大约1-5μm。
施用作为喷雾的铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物
可通过在压力下迫使至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的悬浮液或溶液穿过喷嘴来生产包括铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的喷雾。可选择喷嘴尺寸和结构、施加的压力和液体的给进速率来获得所需要的排量和颗粒大小。例如可通过与毛细管或喷管给料结合的电场产生电喷雾。有利地，通过喷雾器递送的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的颗粒具有小于大约10μm的颗粒大小，优选在大约1μm至大约5μm的范围内，以及最优选大约2μm至大约3μm。
适用于喷雾器的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的制剂典型地包括在水溶液中的铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质，其浓度为每ml溶液大约1mg至大约20mg的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质。该制剂可包括例如赋形剂、缓冲液、等渗剂、防腐剂、表面活性剂并且优选镀锌的试剂。该制剂可包括如赋形剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、表面活性剂以及优选锌的试剂。该制剂还可包括赋形剂或用于稳定铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的试剂，例如缓冲剂、还原剂、大量蛋白质或碳水化合物。可用于配制铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的大量蛋白质包括白蛋白、鱼精蛋白等。可用于配制铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的典型碳水化合物包括蔗糖、甘露糖醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。该铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质制剂还可包括表面活性剂，该表面活性剂可减少或防止由在形成气溶胶中雾化溶液导致的铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的表面诱导凝聚。可使用多种常规表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和乙醇，以及聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。数量通常介于核重量计算制剂的0.001和14％范围之间。对于本发明的目的，特别优选的表面活性剂是聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20等。用于配制蛋白质，例如模拟体或特异部分或变体的本领域已知的附加试剂也可包括在该制剂之内。
通过雾化器施用铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物
可通过雾化器，例如喷射雾化器或超声雾化器施用铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质。典型地，在喷射雾化器中，使用压缩空气源产生通过喷嘴的高速气流。当气体扩散出喷嘴，产生吸取铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质溶液穿过连接到贮液器的毛细管的低压区。当其脱离该管时来自毛细管的液流被切断成为不稳定的细丝和小滴而产生气溶胶。可使用一系列的构造、流速和挡板类型来从给定的喷射雾化器获得所需要的性能特性。在超声雾化器中，使用高频率的电能产生振动的机械能，一般使用压电换能器。该能量被直接传送或通过偶联液体被传送到铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质，而产生包括铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的气溶胶。有利地，通过喷雾器递送的铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的颗粒具有小于大约10μm的颗粒大小，优选在大约1μm至大约5μm的范围内，以及最优选大约2μm至大约3μm。
适用于与喷射或超声波雾化器一起使用的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的制剂典型地包括在水溶液中的铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质，其浓度为每ml溶液大约1mg至大约20mg的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质。该制剂可包括例如赋形剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、表面活性剂并且优选镀锌的试剂。该制剂还可包括赋形剂或用于稳定至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的试剂，例如缓冲剂、还原剂、大量蛋白质或碳水化合物。可用于配制至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的大量蛋白质包括白蛋白、鱼精蛋白等。可用于配制至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的典型碳水化合物包括蔗糖、甘露糖醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。该至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质制剂还可包括表面活性剂，该表面活性剂可减少或防止由在形成气溶胶中雾化溶液导致的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的表面诱导凝聚。可使用多种常规表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和乙醇，以及聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。数量通常介于核重量计算制剂的0.001和4％范围之间。对于本发明的目的，特别优选的表面活性剂是聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20等。用于配制蛋白质，例如铰链核心模拟体或特异部分或变体蛋白质的本领域已知的附加试剂也可包括在该制剂之内。通过测量剂量的吸入器施用铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物
在测量剂量吸入器(MDI)中，推进剂、至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体和任何赋形剂或其添加剂作为包括液化压缩气的混合物包含在金属容器中。计量阀的驱动释放作为气溶胶的混合物，优选包含小于大约10μm尺寸范围的颗粒，优选大约1μm至大约5μm，以及最优选大约2μm至大约3μm。可通过使用由本领域技术人员已知的多种方法产生的铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物蛋白质的制剂来获得所需要的气溶胶颗粒大小，包括喷射-碾磨、喷雾干燥、临界点冷凝等。优选的测量剂量吸入器包括由3M或Glaxo制造的吸入器并且采用氢氟碳化合物(hydrofluorocarbon)推进剂。
适用于测量剂量吸入器装置的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的制剂通常包括含有作为在非水介质中的悬浮物的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的精细粉碎的粉末，例如借助于表面活性剂悬浮在推进剂中。该推进剂可以是用于这个目的的任何常规物质，例如氟氯化碳(chlorofluorocarbon)、氢氯氟碳化合物(hydrochlorofluorocarbon)、氢氟碳化合物(hydrofluorocarbon)、或碳氢化合物，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烯和1，1，1，2-四氟乙烷、HFA-134a(氢化氟链烷(hydrofluroalkane)-134a)、HFA-227(氢化氟链烷-227)等。优选该推进剂是氢氟碳化合物。可选择该表面活性剂以稳定作为在推进剂中的悬浮液的至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体，以保护该活化剂避免化学降解等。适当的表面活性剂包括山梨糖醇酐三油酸酯、大豆卵磷脂、油酸等。有时溶液气溶胶优选利用例如乙醇的溶剂。用于配制蛋白质制剂的本领域已知的附加试剂，例如蛋白质，也可包括在该制剂之内。
本领域的普通技术人员将认识到可通过经由未在此描述的装置肺部施用至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体组合物来实现本发明的方法。
粘膜制剂和施用
对于通过粘膜表面的吸收，施用至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体的组合物和方法包括含有多数超微颗粒、粘膜粘着高分子、生物活性肽和含水连续相的乳剂，其通过实现乳剂颗粒的粘膜粘着的促进穿过粘膜表面的吸收(U.S.专利号5,514,670)。适于应用本发明乳剂的粘液性表面可包括角膜、结膜、口腔、舌下、鼻、阴道、肺、胃、肠内和直肠的施用途径。用于阴道或直肠施用的制剂，例如栓剂可包含赋形剂，例如聚亚烃基二醇、凡士林、可可脂等。用于鼻内施用的制剂可以是固体，并且包含例如乳糖的赋形剂，或可以是滴鼻剂的含水或油质溶液。对于口腔施用，赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、pregelinatined淀粉等(U.S.专利号5,849,695)。
口服制剂和施用
用于口服的制剂依赖于佐剂的协同施用(例如，间苯二酚和非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯油醚(polyoxyethylene oleyl ether)和n-十六烷基聚乙烯醚)以人为增加肠壁的渗透性，以及酶抑制剂的共施用(例如，胰腺胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸(DFF)和抑肽酶)以抑制酶促降解。用于口服施用的固体类型剂型的活性成分混合物可与至少一种添加剂混合，包括蔗糖、乳糖、纤维素、甘露糖醇、海藻糖、棉子糖、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、arginates、几丁质、脱乙酰几丁质、果胶、黄芪胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物和甘油酯。这些剂型还可包含其他类型的添加剂，例如，不活泼稀释剂、润滑剂，例如硬脂酸镁、对羟苯甲酸，防腐剂，例如山梨酸、抗坏血酸、α-生育酚，抗氧化剂，例如半胱氨酸，崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、香味剂等。
加工片剂和丸剂可进一步成为肠衣制剂。用于口服施用的液体制剂包括容许用于医疗用途的乳剂、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液制剂。这些制剂可包含通常用于所述领域的不活泼稀释剂，例如水。脂质体也已经被描述为用于胰岛素和肝素的药物递送系统(U.S.专利号4,239,754)。最近已经使用混合氨基酸(类蛋白)的人工聚合物微球体来递送药物(U.S.专利号4,925,673)。此外，使用在U.S.专利5,879,681和U.S.专利5,5,871,753中描述的载体化合物来口服递送生物活性剂是本领域已知的。
透皮制剂和施用
对于透皮施用，在例如脂质体或聚合纳米颗粒、微颗粒、微胶囊或微球体(共同地是指微颗粒，除非另有说明)的递送装置中密封至少一种铰链核心模拟体或特异部分或变体。许多适当的装置是已知的，包括由合成聚合物，例如多羟基酸，如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物、多原酸酯(orthoester)、聚酐类和聚磷腈、和天然的聚合物，例如胶原、聚氨基酸、白蛋白及其他蛋白质、藻蛋白酸盐及其他多糖，及它们组合制成的微颗粒(U.S.专利号5,814,599)。
长时间施用和制剂
有时需要将本发明的化合物长时间递送至受试个体延，例如单次施用为一周至一年的时段。可使用多种缓释、储存或植入剂型。例如，剂型可包含在体液中具有低溶解度的该化合物的药学可接受的无毒盐，例如，(a)多元酸的酸加成盐，例如磷酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、丹宁酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸或萘二磺酸、多聚半乳糖醛酸等；(b)多价金属阳离子的盐，例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉等，或由例如N，N′-二苯基-乙二胺或乙二胺形成的有机阳离子的盐；或(c)(a)和(b)的组合，例如丹宁酸锌盐。另外，本发明的化合物，或优选地，例如刚刚描述的相对不溶的盐，可配制为凝胶，例如适于注射的含有例如芝麻油的单硬脂酸铝凝胶。特别优选的盐是锌盐、丹宁酸锌盐、双羟萘酸盐等。用于注射的另一种缓释储存制剂包含以缓慢降解的、无毒、非抗原聚合物封装的分散化合物或盐，其中非抗原聚合物例如描述于U.S.专利号3,773,919的聚乳酸/聚乙醇酸聚合物。该化合物，或优选的相对不溶的盐，例如如上所述的，也可配制为胆固醇基质硅橡胶颗粒，特别可用于动物。其它的缓释、储存或植入制剂，例如气体或液体脂质体是在文献中已知的(U.S.专利号5,770,222和“Sustained and ControlledRelease Drug Delivery Systems”，J.R.Robinson ed.，Marcel Dekker，Inc.，N.Y.，1978)。
已经大略地描述了本发明，参考下列实施例可更容易地理解本发明，提供这些实施例是为了说明而不是旨在作为限制。
实施例1：在哺乳动物细胞中克隆和表达铰链核心模拟体
典型哺乳动物表达载体包含至少一种介导mRNA转录开始的启动子元件，该铰链核心模拟体或特异部分或变体编码序列，和为该转录终止和该转录本的多腺苷酸化所需要的信号。附加元件包括增强子、Kozak序列和侧接用于RNA拼接的供体和受体位点的插入序列。可用来自SV40的早期和晚期启动子、来自逆转录病毒如RSV、HTLVI、HIVI的长末端重复(LTRS)和巨细胞病毒的早期启动子(CMV)来获得高效转录。然而，还可使用细胞元件(例如，人肌动蛋白启动子)。用于实现本发明的适当表达载体包括例如载体，例如pIRES1neo、pRetro-Off、pRetro-On、PLXSN或pLNCX(ClonetechLabs，Palo Alto，CA)、pcDNA3.1(+/-)、pcDNA/Zeo(+/-)或pcDNA3.1/Hygro(+/-)(Invitrogen)、PSVL和PMSG(Pharmacia，Uppsala，瑞典)、pRSVcat(ATCC 37152)、pSV2dhfr(ATCC 37146)和pBC12MI(ATCC 67109)。可使用的哺乳动物宿主细胞包括人Hela293、H9和Jurkat细胞、小鼠NIH3T3和C127细胞、Cos 1、Cos 7和CV 1、鹌鹑QC1-3细胞、小鼠L细胞和中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
备选地，该基因可在包含整合到染色体中的该基因的稳定细胞系中表达。用选择标记，例如dhfr、gpt、新霉素或潮霉素共转染容许鉴定和分离该转染细胞。
也可扩增转染基因以表达大量被编码的铰链核心模拟体或特异部分或变体。DHFR(二氢叶酸还原酶)标记对开发携带几百乃至数千个目的基因拷贝的细胞系有用。另一个有用的选择标记是酶谷氨酰胺合酶(GS)(Murphy，et al.，Biochem.J.227：277-279(1991)；Bebbington，et al.，Bio/Technology 10：169-175(1992))。利用这些标记，该哺乳动物细胞在选择培养基中生长并且选择出具有最高抗性的细胞。这些细胞系包含整合到染色体中的扩增基因。经常使用中国仓鼠卵巢(CHO)和NSO细胞来生产铰链核心模拟体或特异部分或变体。
表达载体pC1和pC4包含劳氏肉瘤病毒的强启动子(LTR)(Cullen，et al.，Molec.Cell.Biol.5：438-447(1985))加CMV-增强子的片段(Boshart，et al.，Cell 41：521-530(1985))。例如具有限制酶切割位点BamHI、XbaI和Asp7l8的多克隆位点有助于克隆令人感兴趣的基因。该载体另外包含3′内含子，大鼠前胰岛素原基因的多腺苷酸化和终止信号。
在CHO细胞中的克隆和表达
载体pC4用于表达铰链核心模拟体或特异部分或变体。质粒pC4是质粒pSV2-dhfr的衍生物(ATCC登记号37146)。该质粒包含在SV40早期启动子控制下的小鼠DHFR基因。可通过使细胞在补充有化疗剂氨甲喋呤的选择培养基(例如，alpha minus MEM，LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)中生长来选择缺乏二氢叶酸活性的、用这些质粒转染的中国仓鼠卵巢-或其他细胞。许多文献记录了在抗甲氨蝶呤细胞中扩增DHFR基因(参见例如F.W.Alt，et al.，J.Biol.Chem.253：1357-1370(1978)；J.L.Hamlin和C.Ma，Biochem.etBiophys.Acta 1097：107-143(1990)；以及M.J.Page和M.A.Sydenham，Biotechnology 9：64-68(1991))。生长在浓度递增的MTX中的细胞由于扩增DHFR基因而通过过度产生靶酶，DHFR发展出对药物的抗性。如果第二基因与DHFR基因相连接，它通常是共扩增和过表达的。本领域已知这个方法可用于发展携带超过1,000个拷贝的扩增基因的细胞系。随后，当撤去氨甲喋呤时，获得包含整合到宿主细胞一个或多个染色体中的扩增基因的细胞系。
质粒pC4包含用于表达目的基因的劳氏肉瘤病毒的长末端重复(LTR)的强启动子(Cullen，et al.，Molec.Cell.Biol.5：438-447(1985))加分离自人巨细胞病毒(CMV)的即刻早期基因的增强子的片段(Boshart，et al.，Cell 41：521-530(1985))。启动子下游是容许该基因整合的BamHI、XbaI和Asp718限制酶切割位点。在这些克隆位点后，该质粒包含3′内含子和大鼠前胰岛素原基因的多腺苷酸化位点。还可使用其他的高效启动子进行表达，例如，人b-肌动蛋白启动子、SV40早期和晚期启动子或来自其他逆转录病毒例如HIV和HTLVI的长末端重复。Clontech的Tet-Off和Tet-On基因表达系统和相似系统可用于在哺乳动物细胞中以可调节方式表达EPO(M.Gossen，and H.Bujard，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：5547-5551(1992))。对于mRNA的多腺苷酸化，也可使用其他的信号，例如来自人生长激素或球蛋白基因的信号。还可在用选择标记，例如gpt、G418或潮霉素共转染时，选择携带整合到染色体中的目的基因的稳定细胞系。首先使用一个以上的选择标记是有利的，例如G418加氨甲喋呤。
质粒pC4用限制酶消化，然后利用小牛肠内磷酸酶通过本领域已知的方法去磷酸化。然后从1％琼脂糖凝胶分离载体。
根据已知的方法步骤使用编码全部铰链核心模拟体或特异部分或变体的DNA序列，其相应于本发明铰链核心模拟体的HC和LC可变区。编码适当的人恒定区(即，HC和LC区)的分离核酸也可用于这个构建体。
然后用T4 DNA连接酶连接分离的可变和恒定区编码DNA和去磷酸化的载体。然后转化大肠杆菌HB101或XL-1蓝细胞，并且利用例如限制酶分析来鉴定包含被插入质粒pC4中的片段的细菌。
使用缺乏活性的DHFR基因的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行转染。利用脂质转染剂(lipofection)将5μg的表达质粒pC4与0.5μg的质粒pSV2-neo进行共转染。质粒pSV2neo包含显性选择标记，来自Tn5的编码赋予对包括G418的抗菌素组抗性的neo基因。细胞接种在补充有1mg/ml G418的αminus MEM中。2天后，细胞受胰蛋白酶作用并且接种在杂交瘤克隆平板(Greiner，德国)的补充有10、25、或50ng/ml氨甲喋呤加1mg/ml G418的αminus MEM中。大约10-14天后，单克隆受胰蛋白酶作用，然后接种在使用不同浓度氨甲喋呤的6孔皮式培养皿或10ml烧瓶中(50nM，100nM，200nM，400nM，800nM)。然后来将生长在最高浓度氨甲喋呤中的克隆转入包含更高浓度氨甲喋呤的新的6孔平板(1mM，2mM，5mM，10mM，20mM)。重复相同的方法直到获得在100-200mM浓度生长的克隆。例如通过SDS-PAGE和Western印迹或通过反相HPLC验定来分析所需要基因产物的表达。
为了避免不合需要的活性可表达具有单个或多个氨基酸变化的另外构建体。可单独表达或在单个构建体中组合多个变化来表达这些改变。通常涉及HC和LC之间二硫键的半胱氨酸被突变为丙氨酸。尽管这个半胱氨酸可通过形成第三个二硫键涉及稳定该构建体，它有可能与该构建体内部的其他半胱氨酸一起异位形成二硫键，或可在两个构建体之间形成二硫键。通过除去该半胱氨酸，可增强特有的折叠和装配，并且减少自我缔合的可能性。
已经显示IgG1较低铰链区中两个赖氨酸(L)残基L234&L235突变为丙氨酸(A)将消除免疫球蛋白介导补体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体依赖的细胞毒性(ADCC)的能力(Hezereh et al.，2001，J.Virol.，vol.75(24)，12161-68)。可在其他免疫球蛋白类和亚类的铰链区产生类似的变化。
另一个将导致免疫效应物介导功能降低的改变是除去糖基化结合位点。这可由天门冬酰胺至谷氨酰胺(Q)的突变的实现。已知IgG1亚类的去糖基化(Aglycosylated)形式是免疫效应物功能的弱介导物(Jefferis et al.1998，Immol.Rev.，vol.163，50-76)。
目前正在追寻的另外改变是用IgG4亚型的相同区替换IgG1 CH2和CH3区而保留G1铰链区。如上所述，IgG4亚类介导免疫效应物功能的能力比G1亚类的低很多。所以预计这个构建体保持活性而不涉及潜在的免疫效应物功能。
其他预想的修饰是减少该构建体的潜在免疫原性的那些。免疫原性的一个重要决定因素是来源于蛋白质的肽高效结合和由MHC分子呈递至T细胞并且引发基于细胞的免疫应答或T细胞协助抗体反应的能力。使用公众可利用的网络基础的、用于MHC结合(SYFPETHI，Ramensee et al.，1999，Immunogenetics，vol.50，213-19 and BIMAS)的算法，分析模拟体内潜在的MHC结合表位。对降低一种或多种肽的预测免疫原性的突变在体内对免疫原性的影响进行评估。
优点：如上所述的模拟体构建体提供了显示生物活性肽的备选方式。此外，结合本发明模拟体的新特性和除了本发明模拟体的新特性之外，预计建议的修饰可增强其实用性。
显然除在上述说明和实施例中所特别描述之外，还可以别的方式实现本发明。
根据上述教导，本发明的许多改变和变化是可行的，因此其在本发明的范围之内。
                                 序列表
<110>Huang，ChiChi；Heavner，George，A.；Knight，David，M.；Ghrayeb，John；
Scallon，Bernard，J.；Nesspor，Thomas，C.；Centocor，Inc.
<120>人铰链核心模拟体、组合物、方法和用途
<130>CEN5038 PCT
<150>60/507,231
<151>2003-09-30
<160>979
<170>PatentIn Ver 3.0
<210>1
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，4，5，8，11和13上的Xaa是任何氨基酸
<400>1
Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro
1               5                   10
<210>2
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，4，5，8，11和13上的Xaa是任何氨基酸
<400>2
Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro
1               5                   10
<210>3
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，4，5，8，11和13上的Xaa是任何氨基酸
<400>3
Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro
1               5                   10
<210>4
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，4，5，8，11和13上的Xaa是任何氨基酸
<400>4
Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro
1               5                   10
<210>5
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>5
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Gln Gly Gly
            20
<210>6
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>6
Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Leu Gly Gly
            20
<210>7
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>7
Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser
1               5                   10                  15
Pro Leu Gly Gly
            20
<210>8
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>8
Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg
1               5                   10                  15
Pro Gly Gly Gly
            20
<210>9
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>9
Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly
1               5                   10                  15
Tyr Lys Gly Gly
            20
<210>10
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>10
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Gln Gly Gly
            20
<210>11
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>11
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Gln Gly Gly
            20
<210>12
<211>23
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>12
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys
            20
<210>13
<211>23
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>13
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys
            20
<210>14
<211>23
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>14
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys
            20
<210>15
<211>22
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>15
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Gln Gly Gly Ser Ser
            20
<210>16
<211>23
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>16
 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
 1               5                   10                  15
 Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys
             20
<210>17
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，4，5，8，11和13上的Xaa是任何氨基酸
<400>17
 Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys
 1               5                   10
<210>18
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>18
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro
1               5                   10                  15
Gln Gly Gly
<210>19
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>19
Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg
1               5                   10                  15
Pro Gly Gly
<210>20
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>20
Gly Gly Pro His His Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp
1               5                   10                  15
Ile Cys
<210>21
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>21
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Gln
<210>22
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>22
Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln
1               5                   10                  15
Pro Leu Arg Gly
            20
<210>23
<211>22
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>23
Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys
1               5                   10                  15
Arg Pro Ser Pro Lys Ala
            20
<210>24
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>24
Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10
<210>25
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>25
Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys
1               5                   10
<210>26
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，2，3，6，9和10上的Xaa是任何氨基酸
<400>26
Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa
1               5                   10
<210>27
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2-5，8和11-12上的Xaa是任何氨基酸
<400>27
Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa
1               5                   10
<210>28
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，3-6和9-14上的Xaa是任何氨基酸
<400>28
Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>29
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，3，5，6，9，12和14-16上的Xaa是任何氨基酸
<400>29
Xaa Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10                  15
Leu Leu
<210>30
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>30
Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly
1               5                   10                  15
Tyr Lys Gly Gly
            20
<210>31
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>31
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Gln Gly Gly
            20
<210>32
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>32
Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Leu Gly Gly
            20
<210>33
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>33
Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg
1               5                   10                  15
Pro Gly Gly Gly
            20
<210>34
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>34
Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser
1               5                   10                  15
Pro Leu Gly Gly
            20
<210>35
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>35
Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg
1               5                   10                  15
Pro Gly Gly
<210>36
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>36
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10                  15
Pro Gln
<210>37
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>37
Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln
1               5                   10                  15
Pro Leu Arg Gly
            20
<210>38
<211>22
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>38
Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys
1               5                   10                  15
Arg Pro Ser Pro Lys Ala
            20
<210>39
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>39
Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10
<210>40
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>40
Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys
1               5                   10
<210>41
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>41
Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1               5                   10
<210>42
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2-5，8和11-12上的Xaa是任何氨基酸
<400>42
Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa
1               5                   10
<210>43
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1-4，6和8-10上的Xaa是任何氨基酸
<400>43
Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>44
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1-2，4和6-8上的Xaa是任何氨基酸
<400>44
Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>45
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1-2，4和6-8上的Xaa是任何氨基酸
<400>45
Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>46
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1-2，4和6-8上的Xaa是任何氨基酸
<400>46
Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>47
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1-3，7-9上的Xaa是任何氨基酸
<400>47
Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>48
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1-14，16和18-20上的Xaa是任何氨基酸
<400>48
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Xaa
1               5                   10                  15
Tyr Xaa Xaa Xaa Leu
            20
<210>49
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1和3-11上的Xaa是任何氨基酸
<400>49
Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>50
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>50
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>51
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>51
Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser
1               5                   10                  15
Gly Leu
<210>52
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>52
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>53
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>53
Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>54
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>54
Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>55
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>55
Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>56
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>56
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr
1               5                   10
<210>57
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>57
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr
1               5                   10
<210>58
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>58
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>59
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>59
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>60
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置12上的Xaa是任何氨基酸
<400>60
Phe Glu Val Phe Phe Pro Gly Trp Pro Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>61
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>61
Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>62
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>62
Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>63
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>63
Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>64
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>64
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>65
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>65
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>66
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>66
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>67
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置12上的Xaa是任何氨基酸
<400>67
Phe Glu Trp Thr Pro Ser Ala Arg Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>68
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>68
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr
1               5                   10
<210>69
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>69
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gln Pro Tyr
1               5                   10
<210>70
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>70
Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr
1               5                   10
<210>71
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11上的Xaa是任何氨基酸
<400>71
Phe Glu Val Phe Phe Pro Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>72
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置12上的Xaa是任何氨基酸
<400>72
Phe Glu Trp Thr Pro Glu Cys Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>73
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11上的Xaa是任何氨基酸
<400>73
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Ile Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>74
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置13上的Xaa是任何氨基酸
<400>74
Phe Glu Val Phe Phe Ser Ala Arg Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>75
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>75
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr
1               5                   10
<210>76
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>76
Phe Gln Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr
1               5                   10
<210>77
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>77
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>78
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>78
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>79
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>79
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>80
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>80
Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>81
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>81
Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>82
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>82
Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>83
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>83
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>84
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11上的Xaa是任何氨基酸
<400>84
Ala Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>85
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>85
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>86
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置12上的Xaa是任何氨基酸
<400>86
Phe Glu Trp Thr Pro Ser Ala Arg Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>87
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>87
 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr
 1               5                   10
<210>88
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>88
 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gln Pro Tyr
 1               5                   10
<210>89
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>89
Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr
1                  5                10
<210>90
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>90
Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>91
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置12上的Xaa是任何氨基酸
<400>91
Phe Glu Trp Thr Pro Glu Cys Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>92
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11上的Xaa是任何氨基酸
<400>92
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Ile Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>93
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置12上的Xaa是任何氨基酸
<400>93
Phe Glu Trp Thr Ser Ala Arg Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>94
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>94
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>95
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>95
Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>96
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>96
Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>97
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>97
Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>98
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>98
Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>99
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>99
Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>100
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>100
Thr Lys Pro Arg
1
<210>101
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>101
Arg Lys Ser Ser Lys
1               5
<210>102
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>102
Arg Lys Gln Asp Lys
1               5
<210>103
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>103
Asn Arg Lys Gln Asp Lys
1               5
<210>104
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>104
Arg Lys Gln Asp Lys Arg
1               5
<210>105
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>105
Glu Asn Arg Lys Gln Asp Lys Arg Phe
1               5
<210>106
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>106
Val Thr Lys Phe Tyr Phe
1               5
<210>107
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>107
Val Thr Lys Phe Tyr
1               5
<210>108
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>108
Val Thr Asp Phe Tyr
1               5
<210>109
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>109
Ser His Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln
1               5                   10
<210>110
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>110
Thr Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Thr
1               5                   10
<210>111
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>111
Arg Gly Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser
1               5                   10
<210>112
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>112
Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr
1               5                   10
<210>113
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>113
Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr
1               5                   10
<210>114
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>114
Ser Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Ser
1               5                   10
<210>115
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>115
Asn Met Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Thr
1               5                   10
<210>116
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>116
Ser Val Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr
1               5                   10
<210>117
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>117
Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>118
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>118
Thr Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg
1               5                   10
<210>119
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>119
Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>120
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>120
Ser Pro Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Ile
1               5                   10
<210>121
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>121
Trp Ile Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser
1               5                   10
<210>122
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>122
Ser Leu Ile Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Met
1               5                   10
<210>123
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>123
Thr Arg Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>124
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>124
Arg Cys Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr
1               5                   10
<210>125
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>125
Met Arg Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Asn
1               5                   10
<210>126
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>126
Lys Ile Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr
1               5                   10
<210>127
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>127
Arg His Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>128
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>128
Ala Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Glu Gln Ile
1               5                   10
<210>129
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>129
Ser Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Ser
1               5                   10
<210>130
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>130
Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Glu
1               5                   10
<210>131
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>131
Gln Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>132
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>132
Asp Leu Arg Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val
1               5                   10
<210>133
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>133
Glu Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Leu
1               5                   10
<210>134
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>134
Asp Leu yal Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Trp
1               5                   10
<210>135
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>135
Asn Gly Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Phe Gln Val
1               5                   10
<210>136
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>136
Glu Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg
1               5                   10
<210>137
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>137
Glu Leu Met Tyr Ala Ile Gln Pro Tyr Ser Val Gln Glu
1               5                   10
<210>138
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>138
Asn Leu Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Met Gln Asp
1               5                   10
<210>139
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>139
Gly Tyr Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>140
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>140
Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>141
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>141
Leu Ser Glu Gln Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>142
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>142
Gly Gly Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>143
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>143
Val Gly Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>144
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>144
Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>145
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>145
Gln Ala Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>146
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>146
Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr
1               5                   10
<210>147
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>147
Arg Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>148
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>148
Thr Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>149
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>149
Gly Arg Ile Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>150
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>150
Gly Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>151
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>151
Ala Arg Thr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>152
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>152
Ala Arg Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Met
1               5                   10
<210>153
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>153
Arg Leu Met Phe Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>154
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>154
Glu Ser Met Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>155
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>155
His Phe Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val His Met
1               5                   10
<210>156
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>156
Ala Arg Phe Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>157
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>157
Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Pro Ile Tyr
1               5                   10
<210>158
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>158
Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Tyr Gln Thr
1               5                   10
<210>159
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>159
Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Pro Ile
1               5                   10
<210>160
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>160
Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ala
1               5                   10
<210>161
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>161
Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Lys Gly Leu
1               5                   10
<210>162
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>162
Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Gln Gly Leu
1               5                   10
<210>163
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>163
Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Met Pro Leu
1               5                   10
<210>164
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>164
Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ala
1               5                   10
<210>165
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>165
Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Leu Gly Leu
1               5                   10
<210>166
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>166
Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Arg Glu Leu
1               5                   10
<210>167
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>167
Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Arg Gln Pro
1               5                   10
<210>168
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>168
Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Phe Val Gln Pro
1               5                   10
<210>169
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>169
Glu Tyr Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>170
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>170
Ile Pro Glu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
 1              5                   10
<210>171
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>171
 Ser Arg Ile Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
 1               5                   10
<210>172
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>172
Asp Pro Leu Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>173
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>173
Ser Arg Gln Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>174
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>174
Ile Arg Ser Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>175
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>175
Arg Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>176
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>176
Arg Leu Leu Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>177
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>177
Glu Tyr Arg Trp Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>178
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>178
Asp Ala Tyr Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>179
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>179
Trp Ser Gly Tyr Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>180
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>180
Asn Ile Glu Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>181
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>181
Thr Arg Asp Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>182
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>182
Asp Ser Ser Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>183
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>183
Ile Gly Asn Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>184
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>184
Asn Leu Arg Trp Asp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>185
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>185
Leu Pro Glu Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>186
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>186
Asp Ser Tyr Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>187
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>187
Arg Ser Gln Tyr Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>188
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>188
Ala Arg Phe Trp Leu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>189
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>189
Asn Ser Tyr Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>190
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>190
Arg Phe Met Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>191
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>191
Ala His Leu Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>192
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>192
Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5
<210>193
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>193
Tyr Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5
<210>194
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>194
Tyr Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Leu
1               5
<210>195
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>195
Tyr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>196
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>196
Arg Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Thr Pro Leu
1               5                   10
<210>197
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>197
Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Phe
1               5                   10
<210>198
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>198
Tyr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Leu
1               5                   10
<210>199
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>199
Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Met Pro Leu
1               5                   10
<210>200
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>200
Ser Asn Met Gln Pro Tyr Gln Arg Leu Ser
1               5                   10
<210>201
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>201
Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Val Gly Leu Pro Ala Ala Glu
1               5                   10                  15
Thr Ala Cys Asn
            20
<210>202
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>202
Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Met Thr Ile Thr Gly
1               5                   10                  15
Lys Val Thr Met
            20
<210>203
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置12-13和16上的Xaa是任何氨基酸
<400>203
Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ser His Xaa Xaa Val Pro Xaa
1               5                   10                  15
Gly Phe Pro Leu
            20
<210>204
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>204
Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Tyr Gly Asn Pro Gln Trp Ala Ile
1               5                   10                  15
His Val Arg His
            20
<210>205
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>205
Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Val Leu Leu Glu Leu Pro Glu Gly
1               5                   10                  15
Ala Val Arg Ala
            20
<210>206
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>206
Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Val Asp Tyr Val Trp Pro Ile Pro
1               5                   10                  15
Ile Ala Gln Val
            20
<210>207
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>207
Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Val Asp Gly Trp Arg
1               5                   10
<210>208
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>208
Arg Trp Glu Gln Pro Tyr Val Lys Asp Gly Trp Ser
1               5                   10
<210>209
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>209
Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Trp Ala Arg
1               5                   10
<210>210
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>210
Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Arg Gly Leu
1               5                   10
<210>211
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>211
Leu Phe Glu Gln Pro Tyr Ala Lys Ala Leu Gly Leu
1               5                   10
<210>212
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>212
Gly Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Arg Gly Leu Ala Gly
1               5                   10
<210>213
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>213
Ala Trp Val Gln Pro Tyr Ala Thr Pro Leu Asp Glu
1               5                   10
<210>214
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>214
Met Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Ser Gln Pro Ala Glu
1               5                   10
<210>215
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>215
Gly Trp Thr Gln Pro Tyr Ser Gln Gln Gly Glu Val
1               5                   10
<210>216
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>216
Asp Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Ser Asp Glu
1               5                   10
<210>217
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>217
Pro Trp Ile Gln Pro Tyr Ala Arg Gly Phe Gly
1               5                   10
<210>218
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>218
Arg Pro Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val
1               5                   10
<210>219
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>219
Thr Leu Ile Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ile
1               5                   10
<210>220
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>220
Arg Phe Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Asp Gln Thr
1               5                   10
<210>221
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>221
Trp His Gln Phe Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>222
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>222
Trp His Gln Phe Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>223
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>223
Glu Trp Asp Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr Leu Leu
1               5                   10                  15
Arg
<210>224
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>224
Trp Glu Gln Asn Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Phe Ala
1               5                   10                  15
Asp
<210>225
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>225
Ser Asp Val Val Tyr Trp Gln ProTyr Ser Val Gln Ser Leu Glu Met
1               5                  10                  15
<210>226
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>226
Tyr Tyr Asp Gly Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val Met Pro
1               5                   10                  15
Ala
<210>227
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>227
Ser Asp Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>228
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>228
Gln Arg Ile Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>229
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>229
Ser Arg Ile Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>230
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>230
Arg Ser Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>231
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>231
Thr Ile Ile Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>232
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>232
Trp Glu Thr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>233
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>233
Ser Tyr Asp Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>234
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>234
Ser Arg Ile Trp Cys Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>235
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>235
Glu Ile Met Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>236
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>236
Asp Tyr Val Trp Gln Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>237
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>237
Met Asp Leu Leu Val Gln Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>238
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>238
Gly Ser Lys Val Ile Leu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>239
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>239
Arg Gln Gly Ala Asn Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>240
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>240
Gly Gly Gly Asp Glu Pro Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>241
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>241
Ser Gln Leu Glu Arg Thr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>242
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>242
Glu Thr Trp Val Arg Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>243
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>243
Lys Lys Gly Ser Thr Gln Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>244
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>244
Leu Gln Ala Arg Met Asn Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>245
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>245
Glu Pro Arg Ser Gln Lys Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>246
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>246
Val Lys Gln Lys Trp Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>247
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>247
Leu Arg Arg His Asp Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>248
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>248
Arg Ser Thr Ala Ser Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>249
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>249
Glu Ser Lys Glu Asp Gln Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>250
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>250
Glu Gly Leu Thr Met Lys Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>251
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>251
Glu Gly Ser Arg Glu Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>252
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>252
Val Ile Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>253
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>253
Val Trp Tyr Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>254
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>254
Ala Ser Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>255
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>255
Phe Tyr Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>256
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>256
Glu Gly Trp Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>257
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>257
Trp Gly Glu Trp Leu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>258
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>258
Asp Tyr Val Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>259
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>259
Ala His Thr Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>260
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>260
Phe Ile Glu Trp Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>261
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>261
Trp Leu Ala Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>262
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>262
Val Met Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>263
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>263
Glu Arg Met Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>264
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，3，5，和6上的Xaa是任何氨基酸
<400>264
Asn Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>265
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>265
Trp Gly Asn Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>266
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>266
Thr Leu Tyr Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>267
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>267
Val Trp Arg Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>268
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>268
Leu Leu Trp Thr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>269
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置5和6上的Xaa是任何氨基酸
<400>269
Ser Arg Ile Trp Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>270
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>270
Ser Asp Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>271
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置5和6上的Xaa是任何氨基酸
<400>271
Trp Gly Tyr Tyr Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>272
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>272
Thr Ser Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>273
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置5和6上的Xaa是任何氨基酸
<400>273
Val His Pro Tyr Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>274
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>274
Glu His Ser Tyr Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>275
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1和2上的Xaa是任何氨基酸
<400>275
Xaa Xaa Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>276
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>276
Ala Gln Leu His Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>277
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>277
Trp Ala Asn Trp Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>278
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>278
Ser Arg Leu Tyr Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>279
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>279
Gly Val Thr Phe Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>280
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>280
Ser Ile Val Trp Ser Gln Pro TyrAla Leu Pro Leu
1               5                  10
<210>281
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>281
Ser Arg Asp Leu Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>282
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>282
His Trp Gly His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Asp Asp Leu
1               5                   10                  15
Gly
<210>283
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>283
Ser Trp His Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Val Pro
1               5                   10                  15
Glu
<210>284
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>284
Trp Arg Asp Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Pro Glu Ser
1               5                   10                  15
Ala
<210>285
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>285
ThrTrp Asp Ala Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Lys Trp Leu
1              5                   10                  15
Asp
<210>286
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>286
Thr Pro Pro Trp Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Leu Asp
1               5                   10                  15
Pro
<210>287
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>287
Tyr Trp Ser Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Val His
1               5                   10                  15
Ser
<210>288
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>288
Tyr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Leu
1               5                   10
<210>289
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>289
Tyr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>290
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>290
Glu Trp Ile Gln Pro Tyr Ala Thr Gly Leu
1               5                   10
<210>291
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>291
Asn Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Lys Pro Leu
1               5                   10
<210>292
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>292
Ala Phe Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>293
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>293
Phe Leu Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>294
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>294
Val Cys Lys Gln Pro Tyr Leu Glu Trp Cys
1               5                   10
<210>295
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>295
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>296
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>296
Gln Gly Trp Leu Thr Trp Gln Asp Ser Val Asp Met Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>297
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>297
Phe Ser Glu Ala Gly Tyr Thr Trp Pro Glu Asn Thr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>298
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>298
Thr Glu Ser Pro Gly Gly Leu Asp Trp Ala Lys Ile Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>299
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>299
Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>300
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>300
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>301
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>301
Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>302
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>302
 Met Asn Asp Gln Thr Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gln Pro
 1               5                   10                  15
 Tyr Ala Leu Pro Leu
             20
<210>303
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>303
Ser Trp Ser Glu Ala Phe Glu Gln Pro Arg Asn Leu Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>304
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>304
Gln Tyr Ala Glu Pro Ser Ala Leu Asn Asp Trp Gly Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>305
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>305
Asn Gly Asp Trp Ala Thr Ala Asp Trp Ser Asn Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>306
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>306
Thr His Asp Glu His Ile Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>307
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>307
Met Leu Glu Lys Thr Tyr Thr Thr Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>308
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>308
Trp Ser Asp Pro Leu Thr Arg Asp Ala Asp Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr
1               5                   10                  15
Ala Leu Pro Leu
        20
<210>309
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>309
Ser Asp Ala Phe Thr Thr Gln Asp Ser Gln Ala Met Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>310
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>310
Gly Asp Asp Ala Ala Trp Arg Thr Asp Ser Leu Thr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>311
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>311
Ala Ile Ile Arg Gln Leu Tyr Arg Trp Ser Glu Met Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>312
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>312
Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>313
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>313
Met Asn Asp Gln Thr Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>314
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>314
Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>315
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>315
Gln Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>316
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>316
Glu Asn Pro Phe Thr Trp Gln Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>317
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>317
Val Thr Pro Phe Thr Trp Glu Asp Ser Asn Val Phe Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>318
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>318
Gln Ile Pro Phe Thr Trp Glu Gln Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>319
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>319
Gln Ala Pro Leu Thr Trp Gln Glu Ser Ala Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>320
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>320
Glu Pro Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Lys Ala Thr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>321
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>321
Thr Thr Thr Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>322
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>322
Glu Ser Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Ser Ala Leu Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>323
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>323
Glu Thr Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>324
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>324
Glu Ala Thr Phe Thr Trp Ala Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1                5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>325
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>325
Glu Ala Leu Phe Thr Trp Lys Glu Ser Thr Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>326
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>326
Ser Thr Pro Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro Tyr
1               5                   10                  15
Ala Leu Pro Leu
            20
<210>327
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>327
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>328
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>328
Lys Ala Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Gln Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>329
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>329
Ser Thr Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>330
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>330
Asp Ser Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>331
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>331
Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>332
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>332
Gln Thr Ala Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>333
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>333
Glu Thr Leu Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Thr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>334
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>334
Val Ser Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>335
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>335
Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5
<210>336
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置4上的Xaa是任何氨基酸
<400>336
Pro Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5
<210>337
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>337
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>338
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>338
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>339
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>339
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>340
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>340
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>341
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>341
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Ash Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>342
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置13上的Xaa是任何氨基酸
<400>342
Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>343
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>343
Ala Asp Val Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Pro Val Thr Leu Trp Val
1               5                   10                  15
<210>344
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>344
Gly Asp Val Ala Glu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Thr Ser
1               5                   10                  15
Leu
<210>345
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>345
Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser
1               5                   10                  15
Gly Leu
<210>346
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>346
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>347
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>347
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>348
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>348
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>349
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>349
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>350
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>350
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>351
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>351
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>352
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>352
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>353
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>353
Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser
1               5                   10                  15
Gly Leu
<210>354
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>354
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Trp Ala Ile Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>355
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>355
Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>356
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>356
Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>357
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>357
Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>358
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>358
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>359
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>359
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr
1               5                   10
<210>360
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>360
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>361
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>361
Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr
1               5                   10
<210>362
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>362
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>363
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>363
Ala Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>364
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>364
Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>365
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>365
Phe Glu Ala Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>366
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>366
Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>367
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>367
Phe Glu Trp Thr Ala Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>368
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>368
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>369
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>369
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Ala Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>370
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>370
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Ala Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>371
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>371
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Ala
1               5                   10
<210>372
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>372
Phe Glu Trp Thr Gly Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>373
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>373
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>374
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置5和10上的Xaa是任何氨基酸
<400>374
Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>375
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置13上的Xaa是任何氨基酸
<400>375
Phe Glu Val Phe Phe Pro Glu Cys Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>376
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11上的Xaa是任何氨基酸
<400>376
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Ile Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>377
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置12上的Xaa是任何氨基酸
<400>377
Phe Glu Trp Thr Pro Ser Ala Arg Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>378
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置12上的Xaa是任何氨基酸
<400>378
Phe Glu Trp Thr Ser Ala Arg Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>379
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>379
Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>380
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>380
Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>381
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>381
Phe Glu Trp Thr Val Pro Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>382
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11上的Xaa是任何氨基酸
<400>382
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Val Val Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>383
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11上的Xaa是任何氨基酸
<400>383
Phe Glu Val Phe Phe Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>384
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>384
Glu Val Phe Phe Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>385
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>385
Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>386
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>386
Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>387
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>387
Phe Glu Val Phe Phe Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>388
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>388
Phe Glu Val Phe Phe Pro Ser Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>389
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>389
Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>390
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置5上的Xaa是任何氨基酸
<400>390
Ser His Leu Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Met
1               5                   10
<210>391
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置5上的Xaa是任何氨基酸
<400>391
Thr Leu Val Tyr Xaa Leu Asp Pro Tyr Ser Leu Gln Thr
1               5                   10
<210>392
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置5上的Xaa是任何氨基酸
<400>392
Arg Gly Asp Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser
1               5                   10
<210>393
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置5上的Xaa是任何氨基酸
<400>393
Asn Met Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Thr
1               5                   10
<210>394
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>394
Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln
1               5
<210>395
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置3上的Xaa是任何氨基酸
<400>395
Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln
1               5
<210>396
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置7上的Xaa是任何氨基酸
<400>396
Thr Phe Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>397
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>397
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa
1               5                   10
<210>398
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11上的Xaa是任何氨基酸
<400>398
Xaa Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa
1               5                   10
<210>399
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>399
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>400
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>400
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>401
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>401
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>402
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>402
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>403
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>403
Phe Glu Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>404
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>404
Phe Glu Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>405
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>405
Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>406
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>406
Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>407
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>407
Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln
1               5
<210>408
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>408
Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>409
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>409
Arg Leu Val Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>410
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>410
Arg Leu Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>411
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>411
Arg Leu Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1               5                   10
<210>412
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>412
Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg
1               5                   10
<210>413
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>413
Asp Asn Ser Ser Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Leu
1               5                   10
<210>414
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>414
Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Ala
1               5                   10
<210>415
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>415
Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu
1               5                   10
<210>416
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>416
Pro Ala Arg Glu Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Ile Trp
1               5                   10                  15
Cys
<210>417
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>417
Thr Ser Glu Tyr Asp Asn Thr Thr Trp Tyr Glu Lys Phe Leu Ala Ser
1               5                   10                  15
Gln
<210>418
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>418
Ser Gln Ile Pro Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Gln Ser Phe Leu Leu His
1               5                   10                  15
Gly
<210>419
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>419
Ser Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr
1               5                   10                  15
Tyr
<210>420
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>420
Glu Gln Ile Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp His Phe Leu Leu Ser
1               5                   10                  15
Tyr
<210>421
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>421
Thr Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr
1               5                   10                  15
Tyr
<210>422
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>422
Thr Tyr Thr Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Met Ser
1               5                   10                  15
Tyr
<210>423
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>423
Thr Met Thr Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser
1               5                   10                  15
Tyr
<210>424
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>424
Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Ala Asn Leu Val Gln Thr Tyr Pro
1               5                   10                  15
Gln
<210>425
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>425
Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Ala Gln Tyr Pro
1               5                   10                  15
Asp
<210>426
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>426
His Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr Tyr Thr
1               5                   10                  15
Pro
<210>427
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>427
Ser Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser Tyr Lys
1               5                   10                  15
Ala
<210>428
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>428
Gln Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Leu Gln Tyr Asn
1               5                   10                  15
Ala
<210>429
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>429
Asn Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Leu Gln Tyr Asn
1               5                   10                  15
Thr
<210>430
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>430
Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Asn His Asn
1               5                   10                  15
Leu
<210>431
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>431
His Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Gln Gln Gly Trp
1               5                   10                  15
His
<210>432
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>432
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>433
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>433
Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>434
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>434
Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>435
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置5上的Xaa是任何氨基酸
<400>435
Tyr Ile Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10
<210>436
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>436
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>437
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>437
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>438
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>438
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Ser
1               5                   10                  15
Asp
<210>439
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>439
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>440
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>440
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>441
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11上的Xaa是任何氨基酸
<400>441
Phe Glu Val Val Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>442
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>442
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>443
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>443
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>444
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>444
Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>445
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>445
Phe Glu Trp Thr Pro Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>446
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置9上的Xaa是任何氨基酸
<400>446
Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>447
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>447
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>448
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>448
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>449
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>449
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
1               5                   10                  15
<210>450
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>450
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro
1               5                   10                  15
Tyr Ala Leu Pro Leu
            20
<210>451
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>451
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>452
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>452
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>453
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>453
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>454
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>454
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>455
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>455
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>456
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置10上的Xaa是任何氨基酸
<400>456
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1               5                   10
<210>457
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>457
Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
1               5                   10
<210>458
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>458
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala
1               5                   10
<210>459
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>459
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Arg Ala
1               5                   10
<210>460
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>460
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
1               5                   10
<210>461
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>461
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala
1               5                   10
<210>462
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>462
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala
1               5                   10
<210>463
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>463
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
1               5                   10
<210>464
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>464
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
1               5                   10
<210>465
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>465
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala
1               5                   10
<210>466
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>466
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala
1               5                   10
<210>467
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>467
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
1               5                   10
<210>468
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置6，7，和8上的Xaa是任何氨基酸
<400>468
Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu
1               5
<210>469
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>469
Thr Leu Arg Glu Trp Leu
1               5
<210>470
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>470
Gly Arg Val Arg Asp Gln Val Ala Gly Trp
1               5                   10
<210>471
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>471
Gly Arg Val Lys Asp Gln Ile Ala Gln Leu
1               5                   10
<210>472
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>472
Gly Val Arg Asp Gln Val Ser Trp Ala Leu
1               5                   10
<210>473
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>473
Glu Ser Val Arg Glu Gln Val Met Lys Tyr
1               5                   10
<210>474
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>474
Ser Val Arg Ser Gln Ile Ser Ala Ser Leu
1               5                   10
<210>475
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>475
Gly Val Arg Glu Thr Val Tyr Arg His Met
1               5                   10
<210>476
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>476
Gly Val Arg Glu Val Ile Val Met His Met Leu
1               5                   10
<210>477
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>477
Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Trp Ala Ala Leu
1               5                   10
<210>478
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>478
Ala Gly Val Arg Asp Gln Ile Leu Ile Trp Leu
1               5                   10
<210>479
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>479
Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Met Leu Ser Leu
1               5                   10
<210>480
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置8，9，和10上的Xaa是任何氨基酸
<400>480
Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu
1               5                   10
<210>481
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>481
Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Gln Gly Cys
1               5                   10
<210>482
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>482
Cys Thr Leu Gln Glu Phe Leu Glu Gly Cys
1               5                   10
<210>483
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>483
Cys Thr Arg Thr Glu Trp Leu His Gly Cys
1               5                   10
<210>484
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>484
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys
1               5                   10
<210>485
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>485
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Val Phe Ala Gly Leu Cys
1               5                   10
<210>486
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>486
Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ile Leu Leu Gly Met Cys
1               5                   10
<210>487
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>487
Cys Thr Leu Ala Glu Phe Leu Ala Ser Gly Val Glu Gln Cys
1               5                   10
<210>488
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>488
Cys Ser Leu Gln Glu Phe Leu Ser His Gly Gly Tyr Val Cys
1               5                   10
<210>489
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>489
Cys Thr Leu Arg Glu Phe Leu Asp Pro Thr Thr Ala Val Cys
1               5                   10
<210>490
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>490
Cys Thr Leu Lys Glu Trp Leu Val Ser His Glu Val Trp Cys
1               5                   10
<210>491
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置8和9上的Xaa是任何氨基酸
<400>491
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys
1               5                   10
<210>492
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置8，9，和10上的Xaa是任何氨基酸
<400>492
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Cys
1               5                   10
<210>493
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置8，9，10，和11上的Xaa是任何氨基酸
<400>493
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1               5                   10
<210>494
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置8，9，10，11，和12上的Xaa是任何氨基酸
<400>494
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1               5                   10
<210>495
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置8，9，10，11，12，和13上的Xaa是任何氨基酸
<400>495
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1               5                   10
<210>496
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>496
Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Met
1               5                   10
<210>497
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>497
Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>498
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>498
Glu Arg Gly Pro Phe Trp Ala Lys Ala Cys
1               5                   10
<210>499
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>499
Arg Glu Gly Pro Arg Cys Val Met Trp Met
1               5                   10
<210>500
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>500
Cys Gly Thr Glu Gly Pro Thr Leu Ser Thr Trp Leu Asp Cys
1               5                   10
<210>501
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>501
Cys Glu Gln Asp Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Lys Cys
1               5                   10
<210>502
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>502
Cys Glu Leu Val Gly Pro Ser Leu Met Ser Trp Leu Thr Cys
1               5                   10
<210>503
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>503
Cys Leu Thr Gly Pro Phe Val Thr Gln Trp Leu Tyr Glu Cys
1               5                   10
<210>504
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>504
Cys Arg Ala Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Thr Leu Cys
1               5                   10
<210>505
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>505
Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys
1               5                   10
<210>506
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2和12上的Xaa是任何氨基酸
<400>506
Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys
1               5                   10
<210>507
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，12和13上的Xaa是任何氨基酸
<400>507
Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys
1               5                   10
<210>508
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，3，和13上的Xaa是任何氨基酸
<400>508
Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys
1               5                   10
<210>509
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，3，13，和14上的Xaa是任何氨基酸
<400>509
Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys
1               5                   10                  15
<210>510
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2和12上的Xaa是任何氨基酸
<400>510
Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys
1               5                   10
<210>511
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>511
Gly Gly Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys Gly Gly
1               5                   10                  15
<210>512
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>512
Gly Gly Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys
1               5                   10                  15
Gly Gly
<210>513
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>513
Gly Asn Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Glu Gly Arg Arg
1               5                   10                  15
Pro Lys Asn
<210>514
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>514
Leu Ala Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu His Gly Asn Gly
1               5                   10                  15
Arg Asp Thr
<210>515
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>515
His Gly Arg Val Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Lys Thr Gln Val Ala
1               5                   10                  15
Thr Lys Lys
<210>516
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>516
Thr Ile Lys Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Lys Ser Arg Glu His
1               5                   10                  15
Thr Ser
<210>517
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>517
Ile Ser Asp Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Ser Val Thr Arg Gly
1               5                   10                  15
Ala Ser
<210>518
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>518
Ser Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Thr Ser Arg Thr Pro
1               5                   10                  15
His Ser
<210>519
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>519
Glu Glu Asp Cys Lys
1               5
<210>520
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>520
Glu Glu Asp Cys Lys
1               5
<210>521
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>521
Glu Glu Asp Cys Lys
1               5
<210>522
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置4上的Xaa是任何氨基酸
<400>522
Glu Glu Asp Xaa Lys
1               5
<210>523
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>523
Glu Glu Asp Cys Lys
1               5
<210>524
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置4上的Xaa是任何氨基酸
<400>524
Glu Glu Asp Xaa Lys
1               5
<210>525
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>525
Tyr Cys Phe Thr Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr
1               5                   10
<210>526
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>526
Tyr Cys Phe Thr Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr
1               5                   10
<210>527
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>527
Tyr Cys Phe Thr Arg Ser Glu Asn His Cys Tyr
1               5                   10
<210>528
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>528
Phe Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr
1               5
<210>529
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>529
Tyr Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr
1               5
<210>530
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>530
Phe Cys Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr
1               5
<210>531
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>531
Phe Cys Asn Ser Glu Asn Arg Cys Tyr
1               5
<210>532
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>532
Phe Cys Asn Ser Val Glu Asn Arg Cys Tyr
1               5                   10
<210>533
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>533
Tyr Cys Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Cys Phe
1               5                   10
<210>534
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>534
Phe Cys Val Ser Asn Asp Arg Cys Tyr
1               5
<210>535
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>535
Tyr Cys Arg Lys Glu Leu Gly Gln Val Cys Tyr
1               5                   10
<210>536
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>536
Tyr Cys Lys Glu Pro Gly Gln Cys Tyr
1               5
<210>537
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>537
Tyr Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr
1               5
<210>538
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>538
Phe Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr
1               5
<210>539
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>539
Tyr Cys Trp Ser Gln Asn Leu Cys Tyr
1               5
<210>540
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>540
Tyr Cys Glu Leu Ser Gln Tyr Leu Cys Tyr
1               5                   10
<210>541
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>541
Tyr Cys Trp Ser Gln Asn Tyr Cys Tyr
1               5
<210>542
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>542
Tyr Cys Trp Ser Gln Tyr Leu Cys Tyr
1               5
<210>543
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>543
Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro
1               5                   10                  15
<210>544
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2和7上的Xaa是任何氨基酸
<400>544
Arg Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa
1               5
<210>545
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2和5上的Xaa是任何氨基酸
<400>545
Arg Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa
1               5
<210>546
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置5上的Xaa是任何氨基酸
<400>546
Arg Gly Asp Gly Xaa
1               5
<210>547
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置6上的Xaa是任何氨基酸
<400>547
Cys Arg Gly Asp Gly Xaa Cys
1               5
<210>548
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，3，7和8上的Xaa是任何氨基酸
<400>548
Cys Xaa Xaa Arg Leu Asp Xaa Xaa Cys
1               5
<210>549
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>549
Cys Ala Arg Arg Leu Asp Ala Pro Cys
1               5
<210>550
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>550
Cys Pro Ser Arg Leu Asp Ser Pro Cys
1               5
<210>551
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，2，3，7，8，和9上的Xaa是任何氨基酸
<400>551
Xaa Xaa Xaa Arg Gly Asp Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>552
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2和8上的Xaa是任何氨基酸
<400>552
Cys Xaa Cys Arg Gly Asp Cys Xaa Cys
1               5
<210>553
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>553
Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys
1               5
<210>554
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>554
Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Leu Cys
1               5
<210>555
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>555
Cys Leu Cys Arg Gly Asp Cys Ile Cys
1               5
<210>556
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，2，5，6，7，和8上的Xaa是任何氨基酸
<400>556
Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>557
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，2，3，和6，7，8，9，和10上的Xaa是任何氨基酸
<400>557
Xaa Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>558
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>558
Cys Trp Asp Asp Gly Trp Leu
1               5
<210>559
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>559
Cys Trp Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys
1               5
<210>560
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>560
Cys Trp Asp Asp Gly Leu Met Cys
1               5
<210>561
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>561
Cys Trp Asp Asp Gly Trp Met Cys
1               5
<210>562
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>562
Cys Ser Trp Asp Asp Gly Trp Leu Cys
1               5
<210>563
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>563
Cys Pro Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys
1               5
<210>564
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>564
Cys Gly Arg Glu Cys Pro Arg Leu Cys Gln Ser Ser Cys
1               5                   10
<210>565
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>565
Cys Asn Gly Arg Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arg Cys
1               5                   10
<210>566
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>566
Cys Leu Ser Gly Ser Leu Ser Cys
1               5
<210>567
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>567
Asn Gly Arg Ala His Ala
1               5
<210>568
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>568
Cys Asn Gly Arg Cys
1               5
<210>569
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>569
Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys
1               5
<210>570
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>570
Cys Gly Ser Leu Val Arg Cys
1               5
<210>571
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置3和4上的Xaa是任何氨基酸
<400>571
Asp Leu Xaa Xaa Leu
1               5
<210>572
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>572
Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Thr Leu
1               5                   10
<210>573
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>573
Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr
1               5                   10
<210>574
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>574
Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr
1               5
<210>575
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>575
Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg
1               5
<210>576
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>576
Gly Asp Leu Asp Leu Leu Lys Leu Arg Leu Thr Leu
1               5                   10
<210>577
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>577
Gly Asp Leu His Ser Leu Arg Gln Leu Leu Ser Arg
1               5                   10
<210>578
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>578
Arg Asp Asp Leu His Met Leu Arg Leu Gln Leu Trp
1               5                   10
<210>579
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>579
Ser Ser Asp Leu His Ala Leu Lys Lys Arg Tyr Gly
1               5                   10
<210>580
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>580
Arg Gly Asp Leu Lys Gln Leu Ser Glu Leu Thr Trp
1               5                   10
<210>581
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>581
Arg Gly Asp Leu Ala Ala Leu Ser Ala Pro Pro Val
1               5                   10
<210>582
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>582
Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys
1               5                   10
<210>583
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>583
Asp Ile Thr Trp Asp Glu Leu Trp Lys Ile Met Asn
1               5                   10
<210>584
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>584
Asp Tyr Thr Trp Phe Glu Leu Trp Asp Met Met Gln
1               5                   10
<210>585
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>585
Gln Ile Thr Trp Ala Gln Leu Trp Asn Met Met Lys
1               5                   10
<210>586
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>586
Asp Met Thr Trp His Asp Leu Trp Thr Leu Met Ser
1               5                   10
<210>587
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>587
Asp Tyr Ser Trp His Asp Leu Trp Glu Met Met Ser
1               5                   10
<210>588
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>588
Glu Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Glu Val Met Asn
1               5                   10
<210>589
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>589
His Val Ser Trp Glu Gln Leu Trp Asp Ile Met Asn
1               5                   10
<210>590
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>590
His Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Arg Ile Met Thr
1               5                   10
<210>591
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>591
Arg Asn Met Ser Trp Leu Glu Leu Trp Glu His Met Lys
1               5                   10
<210>592
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>592
Ala Glu Trp Thr Trp Asp Gln Leu Trp His Val Met Asn Pro Ala Glu
1               5                   10                  15
Ser Gln
<210>593
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>593
His Arg Ala Glu Trp Leu Ala Leu Trp Glu Gln Met Ser Pro
1               5                   10
<210>594
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>594
Lys Lys Glu Asp Trp Leu Ala Leu Trp Arg Ile Met Ser Val
1               5                   10
<210>595
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>595
Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys
1               5                   10
<210>596
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>596
Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys
1               5                   10
<210>597
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>597
Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys
1               5                   10
<210>598
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>598
Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys
1               5                   10
<210>599
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>599
Cys Gln Asn Arg Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Asn Glu
1               5                   10                  15
<210>600
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>600
Ala Glu Asn Trp Ala Asp Asn Glu Pro Asn Asn Lys Arg Asn Asn Glu
1               5                   10                  15
Asp
<210>601
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>601
Arg Lys Asn Asn Lys Thr Trp Thr Trp Val Gly Thr Lys Lys Ala Leu
1               5                   10                  15
Thr Asn Glu
<210>602
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>602
Lys Lys Ala Leu Thr Asn Glu Ala Glu Asn Trp Ala Asp
1               5                   10
<210>603
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置3和15上的Xaa是任何氨基酸
<400>603
Cys Gln Xaa Arg Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Xaa Glu
1               5                   10                  15
<210>604
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置3，5，6，13和15上的Xaa是任何氨基酸
<400>604
Arg Lys Xaa Asn Xaa Xaa Trp Thr Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu
1               5                   10                  15
Thr Glu Glu
<210>605
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置13和15上的Xaa是任何氨基酸
<400>605
Ala Glu Asn Trp Ala Asp Gly Glu Pro Asn Asn Lys Xaa Asn Xaa Glu
1               5                   10                  15
Asp
<210>606
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，3，4，7，和15上的Xaa是任何氨基酸
<400>606
Cys Xaa Xaa Xaa Tyr Thr Xaa Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Xaa Glu
1               5                   10                  15
<210>607
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置3-6，8，13，15和18上的Xaa是任何氨基酸
<400>607
Arg Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu
1               5                   10                  15
Thr Xaa Glu
<210>608
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，5，6，7，12，13和14上的Xaa是任何氨基酸
<400>608
Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa Xaa Glu Pro Asn Asn Xaa Xaa Xaa Glu Asp
1               5                   10                  15
<210>609
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，3，6，9，12，和13上的Xaa是任何氨基酸
<400>609
Xaa Lys Xaa Lys Thr Xaa Glu Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa
1               5                   10
<210>610
<211>33
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>610
Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys
1               5                   10                  15
Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gln
            20                  25                  30
Gln
<210>611
<211>33
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>611
Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys
1               5                   10                  15
Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gln
            20                  25                  30
Glu
<210>612
<211>22
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>612
Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys
1               5                   10                  15
Thr Leu Leu Ser Ala Val
            20
<210>613
<211>22
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>613
Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys
1               5                   10                  15
Thr Leu Leu Ser Ala Val
            20
<210>614
<211>23
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>614
Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe
1               5                   10                  15
Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val
            20
<210>615
<211>24
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>615
Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu
1               5                   10                  15
Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val
            20
<210>616
<211>24
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>616
Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu
1               5                   10                  15
Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val
            20
<210>617
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>617
Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser
1               5                   10
<210>618
<211>26
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>618
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1               5                   10                  15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln
            20                  25
<210>619
<211>26
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>619
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1               5                   10                  15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln
            20                  25
<210>620
<211>26
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>620
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1               5                   10                  15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln
            20                  25
<210>621
<211>22
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>621
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
1               5                   10                  15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg
            20
<210>622
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>622
Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu Ile Ser Trp
1               5                   10                  15
Ile Lys Arg
<210>623
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>623
Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Leu Lys
1               5                   10
<210>624
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>624
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys
1               5                   10
<210>625
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>625
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys
1               5                   10
<210>626
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>626
Lys Lys Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Lys Lys
1               5                   10
<210>627
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>627
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys
1               5                   10
<210>628
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>628
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys
1               5                   10
<210>629
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>629
Lys Leu Leu Leu Leu Lys
1               5
<210>630
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>630
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys
1               5
<210>631
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>631
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys
1               5                   10
<210>632
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>632
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys
1               5                   10
<210>633
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>633
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys
1               5                   10
<210>634
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>634
Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys
1               5                   10
<210>635
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>635
Lys Val Val Val Lys Val Val Val Lys Val Val Lys
1               5                   10
<210>636
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>636
Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys
1               5                   10
<210>637
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>637
Lys Val Val Val Lys Val Lys yal Lys Val Lys
1               5                   10
<210>638
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>638
Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys
1               5                   10
<210>639
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>639
Lys Leu Ile Leu Lys Leu
1               5
<210>640
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>640
Lys Val Leu His Leu Leu
1               5
<210>641
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>641
Leu Lys Leu Arg Leu Leu
1               5
<210>642
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>642
Lys Pro Leu His Leu Leu
1               5
<210>643
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>643
Lys Leu Ile Leu Lys Leu Val Arg
1               5
<210>644
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>644
Lys Val Phe His Leu Leu His Leu
1               5
<210>645
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>645
His Lys Phe Arg Ile Leu Lys Leu
1               5
<210>646
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>646
Lys Pro Phe His Ile Leu His Leu
1               5
<210>647
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>647
Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys
1                   5                   10
<210>648
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>648
Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys
1               5                   10
<210>649
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>649
Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys
1               5                   10
<210>650
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>650
Lys Ile Pro Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Pro Lys
1               5                   10
<210>651
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>651
Lys Ile Pro Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Val Lys
1               5                   10
<210>652
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>652
Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg
1               5                   10
<210>653
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>653
Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg
1               5                   10
<210>654
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>654
Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg
1               5                   10
<210>655
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>655
Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg
1               5                   10
<210>656
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>656
Arg Ile Ile Val Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg
1               5                   10
<210>657
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>657
Arg Ile Gly Ile Arg Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg
1               5                   10
<210>658
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>658
Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg
1               5                   10
<210>659
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>659
Arg Ile Ala Val Lys Trp Arg Leu Arg Phe Ile Lys
1               5                   10
<210>660
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>660
Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg
1               5                   10
<210>661
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>661
Lys Lys Ile Gly Trp Leu Ile Ile Arg Val Arg Arg
1               5                   10
<210>662
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>662
Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg
1               5                   10
<210>663
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>663
Arg Ile Ile Val Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg Val Arg
1               5                   10
<210>664
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>664
Arg Ile Gly Ile Arg Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Arg Val
1               5                   10
<210>665
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>665
Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ala Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg
1               5                   10                  15
<210>666
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>666
Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu
1               5                   10                  15
<210>667
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>667
Lys Ile Gly Ile Lys Ala Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Ile
1               5                   10                  15
<210>668
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>668
Arg Ile Ile Val His Ile Arg Leu Arg Ile Ile His His Ile Arg Leu
1               5                   10                  15
<210>669
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>669
His Ile Gly Ile Lys Ala His Val Arg Ile Ile Arg Val His Ile Ile
1               5                   10                  15
<210>670
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>670
Arg Ile Tyr Val Lys Ile His Leu Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu
1               5                   10                  15
<210>671
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>671
Lys Ile Gly His Lys Ala Arg Val His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile
1               5                   10                  15
<210>672
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>672
Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu
1               5                   10                  15
<210>673
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>673
Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile
1               5                   10                  15
<210>674
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>674
Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg
1               5                   10                  l5
Lys Ile Val
<210>675
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>675
Arg I1e Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu
1               5                   10                  15
Ile Lys Lys
<210>676
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>676
Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly
1               5                   10                  15
Arg Leu Arg
<210>677
<211>25
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>677
Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg
1               5                   10                  15
Lys Ile Val Lys Val Lys Arg Ile Arg
            20                  25
<210>678
<211>26
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>678
Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu
1               5                   10                  15
Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys
            20                  25
<210>679
<211>30
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>679
Lys Ala Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly
1               5                   10                  15
Arg Leu Arg Lys Ile Gly Trp Lys Lys Arg Val Arg Ile Lys
            20                  25                  30
<210>680
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>680
Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu
1               5                   10                  15
<210>681
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>681
Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile
1               5                   10                  15
<210>682
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>682
Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg
1               5                   10                  15
Lys Ile Val
<210>683
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>683
Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu
1               5                   10                  15
Ile Lys Lys
<210>684
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>684
Arg Ile Tyr Val Ser Lys Ile Ser Ile Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu
1               5                   10                  15
<210>685
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>685
Lys Ile Val Ile Phe Thr Arg Ile Arg Leu Thr Ser Ile Arg Ile Arg
1               5                   10                  15
Ser Ile Val
<210>686
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>686
Lys Pro Ile His Lys Ala Arg Pro Thr Ile Ile Arg Tyr Lys Met Ile
1               5                   10                  15
<210>687
<211>25
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>687
Cys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu
1               5                   10                  15
Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys
            20                  25
<210>688
<211>26
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>688
Cys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro
1               5                   10                  15
Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys
            20                  25
<210>689
<211>27
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>689
Cys Lys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser
1               5                   10                  15
Pro Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys
            20                  25
<210>690
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>690
Cys Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Cys
1               5                   10                  15
<210>691
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>691
Cys Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile
1               5                   10                  15
Ile Cys
<210>692
<211>28
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>692
Cys Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg
1               5                   10                  15
Leu Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys Cys
            20                  25
<210>693
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>693
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys Cys
1               5                   10
<210>694
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>694
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys
1               5                   10
<210>695
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>695
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys Cys
1               5                   10
<210>696
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>696
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys
1               5                    10
<210>697
<211>28
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>697
His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln
1               5                   10                  15
Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn
            20                  25
<210>698
<211>28
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>698
His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln
1               5                   10                  15
Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn
            20                  25
<210>699
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，2，3，和4上的Xaa是任何氨基酸
<400>699
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210>700
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1和3上的Xaa是任何氨基酸
<400>700
Xaa Ser Xaa Leu Asn
1               5
<210>701
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>701
Lys Lys Tyr Leu
1
<210>702
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>702
Asn Ser Ile Leu Asn
1               5
<210>703
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>703
Lys Lys Tyr Leu
1
<210>704
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>704
Lys Lys Tyr Ala
1
<210>705
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>705
Ala Val Lys Lys Tyr Leu
1               5
<210>706
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>706
Asn Ser Ile Leu Asn
1               5
<210>707
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>707
Lys Lys Tyr Val
1
<210>708
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>708
Ser Ile Leu Asn
1
<210>709
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>709
Lys Lys Tyr Leu Leu
1               5
<210>710
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>710
Asn Ser Tyr Leu Asn
1               5
<210>711
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>711
Asn Ser Ile Tyr Asn
1               5
<210>712
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>712
Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn
1               5                   10
<210>713
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>713
Leu Lys Lys Tyr Leu
1               5
<210>714
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>714
Lys Lys Tyr Leu
1
<210>715
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>715
Lys Lys Tyr Leu
1
<210>716
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>716
Val Lys Lys Tyr Leu
1               5
<210>717
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>717
Leu Asn Ser Ile Leu Asn
1               5
<210>718
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>718
Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn
1               5
<210>719
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>719
Lys Lys Tyr Leu Asn
1               5
<210>720
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>720
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser
1               5
<210>721
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>721
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile
1               5
<210>722
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>722
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu
1               5
<210>723
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>723
Lys Lys Tyr Leu
1
<210>724
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>724
Lys Lys Tyr Asp Ala
1               5
<210>725
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>725
Ala Val Lys Lys Tyr Leu
1               5
<210>726
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>726
Asn Ser Ile Leu Asn
1               5
<210>727
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>727
Lys Lys Tyr Val
1
<210>728
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>728
Ser Ile Leu Asn
1
<210>729
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>729
Asn Ser Tyr Leu Asn
1               5
<210>730
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>730
Asn Ser Ile Tyr Asn
1               5
<210>731
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>731
Lys Lys Tyr Leu Leu
1               5
<210>732
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>732
Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn
1               5                   10
<210>733
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>733
Lys Lys Tyr Leu
1
<210>734
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>734
Lys Lys Tyr Asp Ala
1               5
<210>735
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>735
Ala Val Lys Lys Tyr Leu
1               5
<210>736
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>736
Asn Ser Ile Leu Asn
1               5
<210>737
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>737
Ile Lys Lys Tyr Val
1               5
<210>738
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>738
Ser Ile Leu Asn
1
<210>739
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>739
Leu Lys Lys Tyr Leu
1               5
<210>740
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>740
Lys Lys Tyr Leu
1
<210>741
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>741
Lys Lys Tyr Leu
1
<210>742
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>742
Val Lys Lys Tyr Leu
1               5
<210>743
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>743
Leu Asn Ser Ile Leu Asn
1               5
<210>744
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>744
Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn
1               5
<210>745
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>745
Lys Lys Tyr Leu Leu
1               5
<210>746
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>746
Lys Lys Tyr Leu Asn
1               5
<210>747
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>747
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser
1               5
<210>748
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>748
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile
1               5
<210>749
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>749
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu
1               5
<210>750
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>750
Lys Lys Lys Tyr Leu Asp
1               5
<210>751
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>751
Lys Lys Tyr Leu Cys
1               5
<210>752
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>752
Cys Lys Lys Tyr Leu Lys
1               5
<210>753
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>753
Lys Lys Tyr Ala
1
<210>754
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>754
Trp Trp Thr Asp Thr Gly Leu Trp
1               5
<210>755
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>755
Trp Trp Thr Asp Asp Gly Leu Trp
1               5
<210>756
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>756
Trp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Trp Thr Ile
1               5                   10
<210>757
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>757
Phe Trp Gly Asn Asp Gly Ile Trp Leu Glu Ser Gly
1               5                   10
<210>758
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>758
Asp Trp Asp Gln Phe Gly Leu Trp Arg Gly Ala Ala
1               5                   10
<210>759
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>759
Arg Trp Asp Asp Asn Gly Leu Trp Val Val Val Leu
1               5                   10
<210>760
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>760
Ser Gly Met Trp Ser His Tyr Gly Ile Trp Met Gly
1               5                   10
<210>761
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>761
Gly Gly Arg Trp Asp Gln Ala Gly Leu Trp Val Ala
1               5                   10
<210>762
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>762
Lys Leu Trp Ser Glu Gln Gly Ile Trp Met Gly Glu
1               5                   10
<210>763
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>763
Cys Trp Ser Met His Gly Leu Trp Leu Cys
1               5                   10
<210>764
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>764
Gly Cys Trp Asp Asn Thr Gly Ile Trp Val Pro Cys
1               5                   10
<210>765
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>765
Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Tyr
1               5                   10
<210>766
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>766
Ser Leu Trp Asp Glu Asn Gly Ala Trp Ile
1               5                   10
<210>767
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>767
Lys Trp Asp Asp Arg Gly Leu Trp Met His
1               5                   10
<210>768
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>768
Gln Ala Trp Asn Glu Arg Gly Leu Trp Thr
1               5                   10
<210>769
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>769
Gln Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala
1               5                   10
<210>770
<211>9
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>770
Trp Asn Val His Gly Ile Trp Gln Glu
1               5
<210>771
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>771
Ser Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Glu
1               5                   10
<210>772
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>772
Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala
1               5                   10
<210>773
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>773
Ser Trp Gly Arg Asp Gly Leu Trp Ile Glu
1               5                   10
<210>774
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>774
Glu Trp Thr Asp Asn Gly Leu Trp Ala Leu
1               5                   10
<210>775
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>775
Ser Trp Asp Glu Lys Gly Leu Trp Ser Ala
1               5                   10
<210>776
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>776
Ser Trp Asp Ser Ser Gly Leu Trp Met Asp
1               5                   10
<210>777
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>777
Thr Phe Ser Asp Leu Trp
1               5
<210>778
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>778
Gln Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro
1               5                   10
<210>779
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>779
Gln Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro
1               5                   10
<210>780
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>780
Gln Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro
1               5                   10
<210>781
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>781
Gln Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro
1               5                   10
<210>782
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>782
Met Pro Arg Phe Met Asp Tyr Trp Glu Gly Leu Asn
1               5                   10
<210>783
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>783
Val Gln Asn Phe Ile Asp Tyr Trp Thr Gln Gln Phe
1               5                   10
<210>784
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>784
Thr Gly Pro Ala Phe Thr His Tyr Trp Ala Thr Phe
1               5                   10
<210>785
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>785
Ile Asp Arg Ala Pro Thr Phe Arg Asp His Trp Phe Ala Leu Val
1               5                   10                  15
<210>786
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>786
Pro Arg Pro Ala Leu Val Phe Ala Asp Tyr Trp Glu Thr Leu Tyr
1               5                   10                  15
<210>787
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>787
Pro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Asp Leu Ser Ala Gly Ala His
1               5                   10                  15
<210>788
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>788
Pro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Lys Leu Ser Ala Gly Ala His
1               5                   10                  15
<210>789
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，4，8，和9上的Xaa是任何氨基酸
<400>789
Pro Xaa Phe Xaa Asp Tyr Trp Xaa Xaa Leu
1               5                   10
<210>790
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>790
Gln Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro
1               5                   10
<210>791
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>791
Gln Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro
1               5                   10
<210>792
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>792
Gln Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro
1               5                   10
<210>793
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>793
Gln Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro
1               5                   10
<210>794
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>794
Ser Cys Val Lys Trp Gly Lys Lys Glu Phe Cys Gly Ser
1               5                   10
<210>795
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>795
Ser Cys Trp Lys Tyr Trp Gly Lys Glu Cys Gly Ser
1               5                   10
<210>796
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>796
Ser Cys Tyr Glu Trp Gly Lys Leu Arg Trp Cys Gly Ser
1               5                   10
<210>797
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>797
Ser Cys Leu Arg Trp Gly Lys Trp Ser Asn Cys Gly Ser
1               5                   10
<210>798
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>798
Ser Cys Trp Arg Trp Gly Lys Tyr Gln Ile Cys Gly Ser
1               5                   10
<210>799
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>799
Ser Cys Val Ser Trp Gly Ala Leu Lys Leu Cys Gly Ser
1               5                   10
<210>800
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>800
Ser Cys Ile Arg Trp Gly Gln Asn Thr Phe Cys Gly Ser
1               5                   10
<210>801
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>801
Ser Cys Trp Gln Trp Gly Asn Leu Lys Ile Cys Gly Ser
1               5                   10
<210>802
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>802
Ser Cys Val Arg Trp Gly Gln Leu Ser Ile Cys Gly Ser
1               5                   10
<210>803
<211>21
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>803
Leu Lys Lys Phe Asn Ala Arg Arg Lys Leu Lys Gly Ala Ile Leu Thr
1               5                   10                  15
Thr Met Leu Ala Lys
            20
<210>804
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>804
Arg Arg Trp Lys Lys Asn Phe Ile Ala Val Ser Ala Ala Asn Arg Phe
1               5                   10                  15
Lys Lys
<210>805
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>805
Arg Lys Trp Gln Lys Thr Gly His Ala Val Arg Ala Ile Gly Arg Leu
1               5                   10                  15
Ser Ser
<210>806
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>806
Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
1               5                   10
<210>807
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>807
Lys Ile Trp Ser Ile Leu Ala Pro Leu Gly Thr Thr Leu Val Lys Leu
1               5                   10                  15
Val Ala
<210>808
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>808
Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu
1               5                   10
<210>809
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>809
Leu Lys Trp Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Lys
1               5                   10                  15
Leu Leu
<210>810
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>810
Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys Thr Leu Ser His Phe Ser
1               5                   10                  15
Val
<210>811
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>811
Ala Glu Trp Pro Ser Pro Thr Arg Val Ile Ser Thr Thr Tyr Phe Gly
1               5                   10                  15
Ser
<210>812
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>812
Ala Glu Leu Ala His Trp Pro Pro Val Lys Thr Val Leu Arg Ser Phe
1               5                   10                  15
Thr
<210>813
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>813
Ala Glu Gly Ser Trp Leu Gln Leu Leu Asn Leu Met Lys Gln Met Asn
1               5                   10                  15
Asn
<210>814
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>814
Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys
1               5                   10
<210>815
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>815
Ser Gly Ser Gly Val Leu Lys Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro Val Thr
1               5                   10                  15
Arg
<210>816
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>816
Arg Trp Leu Ser Ser Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Leu Pro Pro Arg
1               5                   10                  15
Thr
<210>817
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>817
Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Leu Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His
1               5                   10                  15
Pro Met Ser Ser
            20
<210>818
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>818
Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Arg Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His
1               5                   10                  15
Pro Met Ser Ser
            20
<210>819
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>819
Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Thr Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His
1               5                   10                  15
Trp Ser Met Ala
            20
<210>820
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>820
Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Arg Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His
1               5                   10                  15
Trp Ser Met Ala
            20
<210>821
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>821
Gly Ser Gly Ser Ser Ser Met Arg Met Val Pro Thr Ile Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ala Lys His Gly
            20
<210>822
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>822
Arg Asn Arg Gln Lys Thr
1               5
<210>823
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>823
Arg Asn Arg Gln
1
<210>824
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>824
Arg Asn Arg Gln Lys
1               5
<210>825
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>825
Asn Arg Gln Lys Thr
1               5
<210>826
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>826
Arg Gln Lys Thr
1
<210>827
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>827
Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro
1               5
<210>828
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>828
Arg Glu Leu Pro Pro Leu Pro
1               5
<210>829
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>829
Ser Pro Leu Pro Pro Leu Pro
1               5
<210>830
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>830
Gly Pro Leu Pro Pro Leu Pro
1               5
<210>831
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>831
Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro
1               5
<210>832
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>832
Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro
1               5
<210>833
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>833
Arg Arg Leu Pro Pro Thr Pro
1               5
<210>834
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>834
Arg Arg Leu Pro Pro Thr Pro
1               5
<210>835
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>835
Arg Gln Leu Pro Pro Thr Pro
1               5
<210>836
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>836
Arg Pro Leu Pro Ser Arg Pro
1               5
<210>837
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>837
Arg Pro Leu Pro Thr Arg Pro
1               5
<210>838
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>838
Ser Arg Leu Pro Pro Leu Pro
1               5
<210>839
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>839
Arg Ala Leu Pro Ser Pro Pro
1               5
<210>840
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>840
Arg Arg Leu Pro Arg Thr Pro
1               5
<210>841
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>841
Arg Pro Val Pro Pro Ile Thr
1               5
<210>842
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>842
Ile Leu Ala Pro Pro Val Pro
1               5
<210>843
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>843
Arg Pro Leu Pro Met Leu Pro
1               5
<210>844
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>844
Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro
1               5
<210>845
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>845
Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro
1               5
<210>846
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>846
Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro
1               5
<210>847
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>847
Arg Pro Leu Pro Met Ile Pro
1               5
<210>848
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>848
Arg Pro Leu Pro Leu Ile Pro
1               5
<210>849
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>849
Arg Pro Leu Pro Pro Thr Pro
1               5
<210>850
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>850
Arg Ser Leu Pro Pro Leu Pro
1               5
<210>851
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>851
Arg Pro Gln Pro Pro Pro Pro
1               5
<210>852
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>852
Arg Gln Leu Pro Ile Pro Pro
1               5
<210>853
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，2，3，和11上的Xaa是任何氨基酸
<400>853
Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro
1               5                   10
<210>854
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，2，3，11，和12上的Xaa是任何氨基酸
<400>854
Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa
1               5                   10
<210>855
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，2，3，11和12上的Xaa是任何氨基酸
<400>855
Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Xaa
1               5                   10
<210>856
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，3，和11上的Xaa是任何氨基酸
<400>856
Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro
1               5                   10
<210>857
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2和3上的Xaa是任何氨基酸
<400>857
Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Pro Pro
1               5                   10
<210>858
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11和12上的Xaa是任何氨基酸
<400>858
Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa
1               5                   10
<210>859
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置11和12上的Xaa是任何氨基酸
<400>859
Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Val Pro Xaa Xaa
1               5                   10
<210>860
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，3，和8上的Xaa是任何氨基酸
<400>860
Leu Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Thr Pro
1               5                   10
<210>861
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，2，3和8上的Xaa是任何氨基酸
<400>861
Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Leu Pro
1               5                   10
<210>862
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置3，4，5和9上的Xaa是任何氨基酸
<400>862
Pro Pro Xaa Xaa Xaa Pro Pro Pro Xaa Pro
1               5                   10
<210>863
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，4，和9上的Xaa是任何氨基酸
<400>863
Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Lys Pro Xaa Trp Leu
1               5                   10
<210>864
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置3，4，6，8，和10上的Xaa是任何氨基酸
<400>864
Arg Pro Xaa Xaa Pro Xaa Arg Xaa Ser Xaa Pro
1               5                   10
<210>865
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置8和9上的Xaa是任何氨基酸
<400>865
Pro Pro Val Pro Pro Arg Pro Xaa Xaa Thr Leu
1               5                   10
<210>866
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，3，和6上的Xaa是任何氨基酸
<400>866
Xaa Pro Xaa Leu Pro Xaa Lys
1               5
<210>867
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，2，4，和8上的Xaa是任何氨基酸
<400>867
Xaa Xaa Asp Xaa Pro Leu Pro Xaa Leu Pro
1               5                   10
<210>868
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1-2，10，12上的Xaa是任何氨基酸
<400>868
Xaa Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Xaa
1               5                   10
<210>869
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>869
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
1               5                   10                  15
Lys
<210>870
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>870
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys
1               5                   10                  15
<210>871
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>871
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys
1               5                   10
<210>872
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>872
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
1               5                   10                  15
<210>873
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>873
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
1               5                   10
<210>874
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>874
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
1               5                   10
<210>875
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>875
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
1               5                   10                  15
<210>876
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>876
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys
1               5                   10                  15
<210>877
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>877
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys
1               5                   10
<210>878
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>878
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
1               5                   10                  15
<210>879
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>879
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
1               5                   10
<210>880
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>880
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
1               5                   10
<210>881
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>881
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
1               5                   10                  15
Lys
<210>882
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>882
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
1               5                   10                  15
<210>883
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>883
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
1               5                   10
<210>884
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>884
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
1               5                   10                  15
<210>885
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>885
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
1               5                   10
<210>886
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>886
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
1               5                   10
<210>887
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>887
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
1               5                   10                  15
Lys
<210>888
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>888
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
1               5                   10                  15
<210>889
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>889
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys
1               5                   10
<210>890
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>890
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
1               5                   10                  15
<210>891
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>891
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
1               5                   10
<210>892
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>892
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
1               5                   10
<210>893
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>893
Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Phe Ser Gln Tyr Leu Trp Tyr
1               5                   10                  15
Thr
<210>894
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>894
Ala Glu His Thr Tyr Ser Ser Leu Trp Asp Thr Tyr Ser Pro Leu Ala
1               5                   10                  15
Phe
<210>895
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>895
Ala Glu Leu Asp Leu Trp Met Arg His Tyr Pro Leu Ser Phe Ser Asn
1               5                   10                  15
Arg
<210>896
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>896
Ala Glu Ser Ser Leu Trp Thr Arg Tyr Ala Trp Pro Ser Met Pro Ser
1               5                   10                  15
Tyr
<210>897
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>897
Ala Glu Trp His Pro Gly Leu Ser Phe Gly Ser Tyr Leu Trp Ser Lys
1               5                   10                  15
Thr
<210>898
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>898
Ala Glu Pro Ala Leu Leu Asn Trp Ser Phe Phe Phe Asn Pro Gly Leu
1               5                   10                  15
His
<210>899
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>899
Ala Glu Trp Ser Phe Tyr Asn Leu His Leu Pro Glu Pro Gln Thr Ile
1               5                   10                  15
Phe
<210>900
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>900
Ala Glu Trp Ser Phe Tyr Asn Leu His Leu Pro Glu Pro Gln Thr Ile
1               5                   10                  15
Phe
<210>901
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>901
Ala Glu Pro Leu Asp Leu Trp Ser Leu Tyr Ser Leu Pro Pro Leu Ala
1               5                   10                  15
Met
<210>902
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>902
Ala Glu Pro Thr Leu Trp Gln Leu Tyr Gln Phe Pro Leu Arg Leu Ser
1               5                   10                  15
Gly
<210>903
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>903
Ala Glu Ile Ser Phe Ser Glu Leu Met Trp Leu Arg Ser Thr Pro Ala
1               5                   10                  15
Phe
<210>904
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>904
Ala Glu Leu Ser Glu Ala Asp Leu Trp Thr Thr Trp Phe Gly Met Gly
1               5                   10                  15
Ser
<210>905
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>905
Ala Glu Ser Ser Leu Trp Arg Ile Phe Ser Pro Ser Ala Leu Met Met
1               5                   10                  15
Ser
<210>906
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>906
Ala Glu Ser Leu Pro Thr Leu Thr Ser Ile Leu Trp Gly Lys Glu Ser
1               5                   10                  15
Val
<210>907
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>907
Ala Glu Thr Leu Phe Met Asp Leu Trp His Asp Lys His Ile Leu Leu
1               5                   10                  15
Thr
<210>908
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>908
Ala Glu Ile Leu Asn Phe Pro Leu Trp His Glu Pro Leu Trp Ser Thr
1               5                   10                  15
Glu
<210>909
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>909
Ala Glu Ser Gln Thr Gly Thr Leu Asn Thr Leu Phe Trp Asn Thr Leu
1               5                   10                  15
Arg
<210>910
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>910
Ala Glu Pro Val Tyr Gln Tyr Glu Leu Asp Ser Tyr Leu Arg Ser Tyr
1               5                   10                  15
Tyr
<210>911
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>911
Ala Glu Leu Asp Leu Ser Thr Phe Tyr Asp Ile Gln Tyr Leu Leu Arg
1               5                   10                  15
Thr
<210>912
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>912
Ala Glu Phe Phe Lys Leu Gly Pro Asn Gly Tyr Val Tyr Leu His Ser
1               5                   10                  15
Ala
<210>913
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置4，5，和6上的Xaa是任何氨基酸
<400>913
Phe Lys Leu Xaa Xaa Xaa Gly Tyr Val Tyr Leu
1               5                   10
<210>914
<211>17
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>914
Ala Glu Ser Thr Tyr His His Leu Ser Leu Gly Tyr Met Tyr Thr Leu
1               5                   10                  15
Asn
<210>915
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置3，5，和6上的Xaa是任何氨基酸
<400>915
Tyr His Xaa Leu Xaa Xaa Gly Tyr Met Tyr Thr
1               5                   10
<210>916
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>916
Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe
1               5                   10                  15
Glu Arg Leu
<210>917
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>917
Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Gly Glu
1               5                   10                  15
Glu Ser
<210>918
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>918
Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Val Ala Asp Asp Asn Gly Met Cys Val
1               5                   10                  15
Thr Glu Ala Gln
            20
<210>919
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>919
Gly Trp Asp Glu Cys Asp Val Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe
1               5                   10                  15
Ala Gly Val
<210>920
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>920
Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Trp
1               5                   10                  15
Glu Ile
<210>921
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>921
Glu Glu Leu Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Tyr
1               5                   10                  15
Val Lys
<210>922
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>922
Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Ala Ala Asp Asp Tyr Gly Arg Cys Leu
1               5                   10                  15
Thr Glu Ala Gln
            20
<210>923
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>923
Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu
1               5                   10                  15
<210>924
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>924
Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu
1               5                   10                  15
<210>925
<211>19
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>925
Gly Gly Asn Glu Cys Asp Ile Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe
1               5                   10                  15
Glu Arg Leu
<210>926
<211>16
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>926
Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Ala Ala Asp Asp Tyr Gly Arg Cys Leu
1               5                   10                  15
<210>927
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>927
Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys
1               5                   10
<210>928
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置6上的Xaa是任何氨基酸
<400>928
Cys Leu Arg Ser Gly Xaa Gly Cys
1               5
<210>929
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2，3，8和9上的Xaa是任何氨基酸
<400>929
Cys Xaa Xaa His Trp Gly Phe Xaa Xaa Cys
1               5                   10
<210>930
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2和4上的Xaa是任何氨基酸
<400>930
Cys Xaa Pro Xaa Cys
1               5
<210>931
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>931
Cys Arg Arg His Trp Gly Phe Glu Phe Cys
1               5                   10
<210>932
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>932
Ser Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Ser
1               5                   10
<210>933
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>933
Cys Ser Leu His Trp Gly Phe Trp Trp Cys
1               5                   10
<210>934
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>934
Gly Phe Val Cys Ser Gly Ile Phe Ala Val Gly Val Gly Arg Cys
1               5                   10                  15
<210>935
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>935
Ala Pro Gly Val Arg Leu Gly Cys Ala Val Leu Gly Arg Tyr Cys
1               5                   10                  15
<210>936
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>936
Leu Leu Gly Arg Met Lys
1               5
<210>937
<211>27
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>937
Ile Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr Ala Gly His
1               5                   10                  15
Met Ala Asn Leu Thr Ser His Ala Ser Ala Ile
            20                  25
<210>938
<211>13
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>938
Ile Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr
1               5                   10
<210>939
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>939
Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Ala Cys
1               5                   10
<210>940
<211>27
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>940
Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Gly Val Ser
1               5                   10                  15
Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg
            20                  25
<210>941
<211>27
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>941
Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Arg Val Ser
1               5                   10                  15
Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg
            20                  25
<210>942
<211>30
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>942
Ser Arg Gly Val Asn Phe Ser Glu Trp Leu Tyr Asp Met Ser Ala Ala
1               5                   10                  15
Met Lys Glu Ala Ser Asn Val Phe Pro Ser Arg Arg Ser Arg
            20                  25                  30
<210>943
<211>30
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>943
Ser Ser Gln Asn Trp Asp Met Glu Ala Gly Val Glu Asp Leu Thr Ala
1               5                   10                  15
Ala Met Leu Gly Leu Leu Ser Thr Ile His Ser Ser Ser Arg
            20                  25                  30
<210>944
<211>31
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>944
Ser Ser Pro Ser Leu Tyr Thr Gln Phe Leu Val Asn Tyr Glu Ser Ala
1               5                   10                  15
Ala Thr Arg Ile Gln Asp Leu Leu Ile Ala Ser Arg Pro Ser Arg
            20                  25                  30
<210>945
<211>31
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>945
Ser Ser Thr Gly Trp Val Asp Leu Leu Gly Ala Leu Gln Arg Ala Ala
1               5                   10                  15
Asp Ala Thr Arg Thr Ser Ile Pro Pro Ser Leu Gln Asn Ser Arg
            20                  25                  30
<210>946
<211>18
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>946
Asp Val Tyr Thr Lys Lys Glu Leu Ile Glu Cys Ala Arg Arg Val Ser
1               5                   10                  15
Glu Lys
<210>947
<211>22
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>947
Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile
1               5                   10                  15
Asp Tyr Asn Asn Val Ser
            20
<210>948
<211>22
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>948
Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala
1               5                   10                  15
Glu Gly Trp His Val Asn
            20
<210>949
<211>34
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>949
Leu Val Thr Val Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala
1               5                   10                  15
Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala Glu Gly Trp His
            20                  25                  30
Val Asn
<210>950
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>950
Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser
1               5                   10
<210>951
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>951
Leu Leu Gly Arg Met Lys
1               5
<210>952
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>952
Ala Leu Leu Gly Arg Met Lys Gly
1               5
<210>953
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>953
Leu Asp Pro Ala Phe Ile Arg
1               5
<210>954
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置2和3上的Xaa是任何氨基酸
<400>954
Cys Xaa Xaa Arg Gly Asp Cys
1               5
<210>955
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>955
Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro
1               5
<210>956
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>956
Pro Pro Val Pro Pro Arg
1               5
<210>957
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<220>
<223>位置1，3，5，7，8，10和11上的Xaa是任何氨基酸
<400>957
Xaa Phe Xaa Asp Xaa Trp Xaa Xaa Leu Xaa Xaa
1               5                   10
<210>958
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>958
Lys Ala Cys Arg Arg Leu Phe Gly Pro Val Asp Ser Glu Gln Leu Ser
1               5                   10                  15
Arg Asp Cys Asp
            20
<210>959
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>959
Arg Glu Arg Trp Asn Phe Asp Phe Val Thr Glu Thr Pro Leu Glu Gly
1               5                   10                  15
Asp Phe Ala Trp
            20
<210>960
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>960
Lys Arg Arg Gln Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg
1               5                   10                  15
Leu Ile Phe Ser
            20
<210>961
<211>20
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>961
Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser
1               5                   10                  15
Lys Arg Lys Pro
            20
<210>962
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>962
Arg Arg Leu Ile Phe
1               5
<210>963
<211>36
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>963
Lys Arg Arg Gln Thr Ser Ala Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg
1               5                   10                  15
Leu Ile Phe Ser Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met
            20                  25                  30
Lys Trp Lys Lys
        35
<210>964
<211>24
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>964
Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser Lys Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln
1               5                   10                  15
Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
            20
<210>965
<211>25
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>965
Asn Gln Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe
1               5                   10                  15
Val Met Thr Ala Ala Ser Cys Phe Gln
            20                  25
<210>966
<211>27
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>966
Gly Thr Arg Cys Gln Val Ala Gly Trp Gly Ser Gln Arg Ser Gly Gly
1               5                   10                  15
Arg Leu Ser Arg Phe Pro Arg Phe Val Asn Val
            20                  25
<210>967
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>967
Trp His Trp Arg His Arg Ile Pro Leu Gln Leu Ala Ala Gly Arg
1               5                   10                  15
<210>968
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>968
Leu Lys Thr Pro Arg Val
1               5
<210>969
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>969
Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val
1               5
<210>970
<211>11
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>970
Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val Gly Gly Cys
1               5                   10
<210>971
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>971
Lys Asp Lys Ala Thr Phe
1               5
<210>972
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>972
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp
1               5                   10
<210>973
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>973
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp Gly Cys
1               5                   10
<210>974
<211>6
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>974
Thr Leu Arg Val Tyr Lys
1               5
<210>975
<211>8
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>975
Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly
1               5
<210>976
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>976
Cys Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly
1               5                   10
<210>977
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>977
Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
1               5                   10
<210>978
<211>12
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>978
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly
1               5                   10
<210>979
<211>27
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>979
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu
1               5                   10                  15
Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
            20                  25

Claims (24)

1.至少一种铰链核心模拟体核酸，包括编码通式(I)的多肽的至少一种多核苷酸：
((V(m)-P(n)-L(o)-H(p)-CH2(q)-CH3(r))(s)，         (I)
其中V是免疫球蛋白可变区N-末端的至少一部分，P是至少一种生物活性肽，L是接头序列，H是免疫球蛋白可变铰链区的至少一部分，CH2是免疫球蛋白CH2恒定区的至少一部分，CH3是免疫球蛋白CH3恒定区的至少一部分，以及m、n、o、p、q、r和s可独立地是0、1或2和10之间的任何整数。
2.至少一种铰链核心模拟体多肽，包括通式(I)的多肽：
((V(m)-P(n)-L(o)-H(p)-CH2(q)-CH3(r))(s)，        (I)
其中V是免疫球蛋白可变区N-末端的至少一部分，P是选自SEQID NOS：43-518中的至少一种生物活性肽，L是接头序列，H是免疫球蛋白可变铰链区的至少一部分，CH2是免疫球蛋白CH2恒定区的至少一部分，CH3是免疫球蛋白CH3恒定区的至少一部分，n和m可独立地是0、1或2和10之间的任何整数。
3.至少一种铰链核心模拟体多肽，包括通式(I)的多肽：
((V(m)-P(n)-L(o)-H(p)-CH2(q)-CH3(r))(s)，       (I)
其中V是免疫球蛋白可变区N-末端的至少一部分，P是选自SEQID NOS：519-979中的至少一种生物活性肽，L是接头序列，H是免疫球蛋白可变铰链区的至少一部分，CH2是免疫球蛋白CH2恒定区的至少一部分，CH3是免疫球蛋白CH3恒定区的至少一部分，n和m可独立地是0、1或2和10之间的任何整数。
4.根据权利要求1所述的一(n)种铰链核心模拟体核酸或铰链核心模拟体多肽，其中所述的多肽具有至少一种P多肽的至少一种活性。
5.一种铰链核心模拟体抗体，包括特异结合权利要求1所述的至少一种铰链核心模拟体多肽的单克隆或多克隆抗体、融合蛋白或其片段。
6.一种编码权利要求1所述的至少一种铰链核心模拟体多肽或铰链核心模拟体抗体的铰链核心模拟体核酸。
7.一种包括权利要求6所述的至少一种分离核酸的铰链核心模拟体载体。
8.一种包括权利要求7所述的分离核酸的铰链核心模拟体宿主细胞。
9.根据权利要求8所述的铰链核心模拟体宿主细胞，其中所述的宿主细胞选自COS-1、COS-7、HEK293、BHK21、CHO、BSC-1、Hep G2、653、SP2/0、293、NSO、DG44CHO、CHOK1、HeLa、骨髓瘤、或淋巴瘤细胞、或其任何衍生物、其无限增殖的或转化的细胞中的至少一种。
10.一种产生至少一种铰链核心模拟体多肽或铰链核心模拟体抗体的方法，包括在体外、体内或原位条件下翻译权利要求6所述的核酸，以使得所述的铰链核心模拟体或抗体以可检测或可回收的数量表达。
11.一种包括权利要求1所述的至少一种铰链核心模拟体核酸、铰链核心模拟体多肽或铰链核心模拟体抗体的组合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述的组合物进一步包括至少一种药物学上可接受的载体或稀释剂。
13.根据权利要求11所述的组合物，进一步包括至少一种包括治疗上有效量的至少一种化合物、组合物或多肽的组合物，该化合物、组合物或多肽选自可检测标记或报告子、TNF拮抗剂、抗感染药物、心血管(CV)系统药物、中枢神经系统(CNS)药物、自主神经系统(ANS)药物、呼吸道药物、胃肠(GI)道药物、激素药物、用于液体或电解质平衡的药物、血液学药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物、眼、耳或鼻用药物、局部用药、营养性药物、细胞因子或细胞因子拮抗剂中的至少一种。
14.根据权利要求11所述的组合物，其为选自液体、气体、或干燥物、溶液、混合物、悬浮液、乳化液或胶体、冷干制剂、或粉末中的至少一种形式。
15.一种用于诊断或治疗细胞、组织、器官或动物中铰链核心模拟体配体相关病症的方法，包括
(a)使包括有效量的权利要求1所述的至少一种铰链核心模拟体核酸、多肽或抗体的组合物接触或施用于所述的细胞、组织、器官或动物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的有效量是每千克所述的细胞、组织、器官或动物为0.001-50mg的铰链核心模拟体抗体；0.000001-500mg的所述的铰链核心模拟体；或0.0001-100μg的所述的铰链核心模拟体核酸。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述的接触或所述的施用是通过选自非胃肠道的、皮下的、肌内的、静脉内的、关节内的、支气管内的、腹内的、囊内的、软骨内的、腔内的、体腔内的、小脑内的、脑室内的、结肠内的、颈管内的、胃内的、肝内的、心肌内的、骨内的、骨盆内的、心包内的、腹膜内的、胸膜内的、前列腺内的、肺内的、直肠内的、肾内的、视网膜内的、脊柱内的、滑膜内的、胸廓内的、子宫内的、膀胱内的、损害内的、丸剂、阴道的、直肠的、颊的、舌下的、鼻内的、或透皮的之中的至少一种模式。
18.根据权利要求15所述的方法，进一步包括在所述的(a)接触或施用之前、同时或之后，施用至少一种包括有效量的至少一种化合物或多肽的组合物，该化合物或多肽选自可检测标记或报告子、TNF拮抗剂、抗感染药物、心血管(CV)系统药物、中枢神经系统(CNS)药物、自主神经系统(ANS)药物、呼吸道药物、胃肠(GI)道药物、激素药物、用于液体或电解质平衡的药物、血液学药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物、眼、耳或鼻用药物、局部用药、营养性药物、细胞因子或细胞因子拮抗剂中的至少一种。
19.一种装置，包括权利要求1所述的至少一种分离的铰链核心模拟体多肽、抗体或核酸，其中所述的装置适合于通过选自非胃肠道的、皮下的、肌内的、静脉内的、关节内的、支气管内的、腹内的、囊内的、软骨内的、腔内的、体腔内的、小脑内的、脑室内的、结肠内的、颈管内的、胃内的、肝内的、心肌内的、骨内的、骨盆内的、心包内的、腹膜内的、胸膜内的、前列腺内的、肺内的、直肠内的、肾内的、视网膜内的、脊柱内的、滑膜内的、胸廓内的、子宫内的、膀胱内的、损伤内的、丸剂、阴道的、直肠的、颊的、舌下的、鼻内的、或透皮的之中的至少一种模式接触或施用所述的至少一种所述的铰链核心模拟体多肽、抗体或核酸。
20.一种用于人类药物学或诊断用途的制品，包括包装材料和包括权利要求1所述的至少一种分离的铰链核心模拟体多肽、抗体或核酸的容器。
21.权利要求20的制品，其中所述的容器是非胃肠道的、皮下的、肌内的、静脉内的、关节内的、支气管内的、腹内的、囊内的、软骨内的、腔内的、体腔内的、小脑内的、脑室内的、结肠内的、颈管内的、胃内的、肝内的、心肌内的、骨内的、骨盆内的、心包内的、腹膜内的、胸膜内的、前列腺内的、肺内的、直肠内的、肾内的、视网膜内的、脊柱内的、滑膜内的、胸廓内的、子宫内的、膀胱内的、损害内的、丸剂、阴道的、直肠的、口腔的、舌下的、鼻内的、或透皮的递送装置或系统的组件。
22.一种用于生产权利要求1所述的至少一种分离的铰链核心模拟体多肽、抗体或核酸的方法，包括提供至少一种能够以可检测或可回收的数量表达所述的多肽、抗体或核酸的宿主细胞、转基因动物、转基因植物、植物细胞。
23.通过权利要求22所述的方法生产的至少一种铰链核心模拟体多肽、抗体或核酸。
24.以在此所公开的内容为基础的任何发明。
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