JP2007508011A - ヒトヒンジコアミメティボディ、組成物、方法および用途 - Google Patents

ヒトヒンジコアミメティボディ、組成物、方法および用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントをコードする単離された核酸、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント、ベクター、宿主細胞、トランスジェニック動物もしくは植物を包含する、少なくとも１つの新規なヒトヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント、ならびに治療組成物、方法および装置を包含する、その製造および使用方法に関する。

Description

本発明は、生物活性タンパク質、フラグメントもしくはリガンドに特異的なヒンジコアミメティボディ（ｈｉｎｇｅ ｃｏｒｅ ｍｉｍｅｔｉｂｏｄｙ）、特定の部分およびバリアント、ヒンジコアミメティボディコードおよび相補的核酸、宿主細胞、ならびに治療製剤、投与および装置を包含する、その製造および使用方法に関する。
組み換えタンパク質は、治療薬の新興分野である。そのような組み換え治療法は、タンパク質製剤および化学的改変の進歩を生み出している。そのような改変は、半減期を増加すること（例えば、タンパク質分解酵素へのそれらの暴露を阻止することにより）、生物活性を高めること、もしくは望ましくない副作用を減らすことによるような、治療タンパク質の治療的有用性を潜在的に高めることができる。１つのそのような改変は、エンテラセプト（ｅｎｔｅｒａｃｅｐｔ）のような、受容体タンパク質に融合した免疫グロブリンフラグメントの使用である。治療タンパク質はまた、より長い半減期を与えようともしくはＦｃ受容体結合、プロテインＡ結合および補体結合のような機能を導入しようと試みるためにＦｃドメインを用いて構築されてもいる。
従って、当該技術分野において既知であるこれらのおよび他の問題のもう１つを克服する、治療タンパク質の改善されたそして／もしくは改変されたバージョンを提供する必要性がある。
本発明の開示
［発明の要約］
本発明は、当該技術分野において既知であるものと組み合わせて、本明細書において記述されそして／もしくは可能にされるような、改変された免疫グロブリン、切断生成物ならびにその他の特定の部分およびバリアントを包含する、単離されたヒトヒンジコアミメティボディ、ならびにヒンジコアミメティボディ組成物、コードもしくは相補的核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、製剤、装置、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、ならびにその製造および使用方法を提供する。
本発明はまた、本明細書において記述されるようなそして／もしくは当該技術分野において既知であるような少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントも提供する。ヒンジコアミメティボディは、場合により少なくとも１つの可変抗体配列の少なくとも１つの部分（Ｖ）とさらに直接連結している、少なくとも１つの治療ペプチド（Ｐ）に直接連結している、任意のリンカー配列（Ｌ）と直接連結している切断されたヒンジ領域もしくはそのフラグメントの少なくとも１つの部分（Ｈ）と直接連結している少なくとも１つのＣＨ２領域と直接連結している少なくとも１つのＣＨ３領域を場合により含んでなることができる。任意のＮ末端可変配列を有する１対のＩｇＧ ＣＨ３−ＣＨ２−部分的ヒンジ（Ｈ） リンカー（Ｌ）−治療ペプチド（Ｐ）の好ましい態様として、該対は、場合により、少なくとも１つのＣｙｓ−Ｃｙｓジスルフィド結合もしくは少なくとも１つのＣＨ４もしくは他の免疫グロブリン配列のようなしかしこれらに限定されるものではない、会合もしくは共有結合により連結している。１つの態様として、ヒンジコアミメティボディは、異なるタイプの免疫グロブリン分子、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥなど（しかしこれらに限定されるものではない）、もしくはその任意のサブクラス、またはその任意の組み合わせを模倣する、式（Ｉ）：
（（Ｖ（ｍ）−Ｐ（ｎ）−Ｌ（ｏ）−Ｈ（ｐ）−ＣＨ２（ｑ）−ＣＨ３（ｒ））（ｓ）
［式中、Ｖは免疫グロブリン可変領域のＮ末端の少なくとも１つの部分であり、Ｐは少なくとも１つの生物活性ペプチドであり、Ｌは少なくとも一つのリンカーポリペプチドであり、Ｈは少なくとも一つの免疫グロブリンヒンジ領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ２は免疫グロブリンＣＨ２定常領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ３は免疫グロブリンＣＨ３定常領域の少なくとも１つの部分であり、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは独立して０、１もしくは２〜１０の間の整数である］
を含んでなる。
従って、本発明のヒンジコアミメティボディは、治療ペプチドおよびその生来のもしくは獲得したインビトロ、インビボもしくはｉｎ ｓｉｔｕ特性もしくは活性を提供しながら、その生来の特性および機能を有する抗体もしくは免疫グロブリン構造もしくは機能の少なくとも１つの部分を模倣する。本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディの抗体の様々な部分および治療ペプチド部分は、当該技術分野において既知であるものと組み合わせて本明細書に記述されるように異なることができる。
本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、少なくとも１つのリガンドへのミメティボディのＰ部分の結合を模倣するか、または少なくとも１つのタンパク質、サブユニット、フラグメント、部分もしくはその任意の組み合わせの少なくとも１つの生物活性を有する。
本発明はまた、本明細書に記述されるようなそして／もしくは当該技術分野において既知であるような少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントも提供し、ここで、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、式ＩのＰ部分に対応する少なくとも１つの生物活性ペプチドもしくはポリペプチドの既知の生物活性のようなしかしこれに限定されるものではない少なくとも１つの活性を有する。従って、ヒンジコアミメティボディは、タンパク質もしくはそのフラグメントへの少なくとも１つの中和活性のような、既知の方法に従って対応する活性についてスクリーニングすることができる。
１つの態様として、本発明は、配列番号：１〜９７９の少なくとも１つの少なくとも１つの生物活性部分を含んでなる少なくとも１つのＰ（ｎ）領域を含んでなる、または場合により本明細書に記述されるようなそして／もしくは当該技術分野において既知であるような１つもしくはそれ以上の置換、欠失もしくは挿入を有する少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディを提供する。
別の態様として、本発明は、ヒンジコアミメティボディが少なくとも１つのリガンドもしくは結合領域（そのリガンドは、配列番号：１〜９７９の少なくとも１つの少なくとも１つの部分に結合する）の少なくとも１〜３個〜全アミノ酸配列を含んでなる少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する、または場合により本明細書に記述されるようなもしくは当該技術分野において既知であるような１つもしくはそれ以上の置換、欠失もしくは挿入を有する少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディを提供する。
少なくとも１つのヒンジコアミメティボディは、場合により、（ｉ）少なくとも１０−９Ｍ、少なくとも１０−１０Ｍ、少なくとも１０−１１Ｍもしくは少なくとも１０−１２Ｍの親和性で少なくとも１つのタンパク質に結合する；および／または（ｉｉ）少なくとも１つのタンパク質もしくはその一部の少なくとも１つの活性を実質的に中和するから選択される少なくとも１つの特性をさらに含んでなることができる。
本発明は、１つの態様として、その少なくとも１つの特定の配列、ドメイン、部分もしくはバリアントを含んでなる、特定のミメティボディまたはその特定の部分もしくはバリ
アントをコードするポリヌクレオチドを含んでなるか、それに相補的であるか、それに有意な同一性を有するかもしくはハイブリダイズする単離された核酸分子を提供する。本発明はさらに、該単離されたヒンジコアミメティボディ核酸分子の少なくとも１つを含んでなる組み換えベクター、そのような核酸および／もしくは組み換えベクターを含有する宿主細胞、ならびにそのようなヒンジコアミメティボディ核酸、ベクターおよび／もしくは宿主細胞を製造しそして／もしくは使用する方法を提供する。
また提供されるのは、少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディをコードする単離された核酸；単離された核酸を含んでなる単離された核酸ベクター、および／または単離された核酸を含んでなる原核もしくは真核宿主細胞である。宿主細胞は、場合により、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ−１、Ｈｅｐ Ｇ２、６５３、ＳＰ２／０、２９３、ＨｅＬａ、骨髄腫もしくはリンパ腫細胞、またはその任意の誘導体、不死化もしくはトランスフォーム細胞から選択される少なくとも１つであることができる。また提供されるのは、ヒンジコアミメティボディが検出可能なもしくは回収可能な量で発現されるように、インビトロ、インビボもしくはｉｎ ｓｉｔｕにおける条件下でヒンジコアミメティボディコード核酸を翻訳することを含んでなる、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディを製造する方法である。
本発明はまた、（ａ）本明細書に記述されるような単離されたヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントコード核酸および／もしくはヒンジコアミメティボディ；ならびに（ｂ）適当な担体もしくは希釈剤を含んでなる少なくとも１つの組成物も提供する。担体もしくは希釈剤は、場合により、既知の方法に従って、製薬学的に許容しうることができる。組成物は、場合により、少なくとも１つの追加化合物、タンパク質もしくは組成物をさらに含んでなることができる。
また提供されるのは、少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディおよび少なくとも１つの製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる組成物である。組成物は、場合により、検出可能な標識もしくはレポーター、抗感染症薬、心臓血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質平衡薬、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、点眼薬、点耳薬もしくは点鼻薬、局所用薬剤、栄養薬剤、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＴＨＥ）、鎮痛剤、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌剤、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性薬品、抗鬱剤、抗精神病薬、興奮剤、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド薬、エピネフリンもしくはアナログ、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストの少なくとも１つから選択される少なくとも１つの化合物もしくはタンパク質の有効量をさらに含んでなることができる。
本発明はさらに、本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディに対する少なくとも１つの抗イディオタイプ抗体を提供する。抗イディオタイプ抗体には、本発明のヒンジコアミメティボディに導入することができる、重鎖もしくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）もしくはそのリガンド結合部分、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、またはその任意の部分のようなしかしこれらに限定されるものではない、免疫グロブリン分子の少なくとも１つの部分を含んでなる分子を含有する任意のタンパク質もしくはペプチドが包含される。本発明のヒンジコアミメティボディは、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類などのようなしかしこれらに限定されるものではない、任意の哺乳類を包含するかもしくはそれに由来することができる。
本発明はさらに、本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディに特異的に結合する抗イディオタイプ抗体もしくはフラグメントを提供する。
本発明は、１つの態様として、その少なくとも１つの特定の配列、ドメイン、部分もしくはバリアントを含んでなる、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ抗イディオタイプ抗体をコードするポリヌクレオチドを含んでなるか、それに相補的であるかもしくはハイブリダイズする単離された核酸分子を提供する。本発明はさらに、該ヒンジコアミメティボディ抗イディオタイプ抗体コード核酸分子を含んでなる組み換えベクター、そのような核酸および／もしくは組み換えベクターを含有する宿主細胞、ならびにそのような抗イディオタイプ抗体核酸、ベクターおよび／もしくは宿主細胞を製造しそして／もしくは使用する方法を提供する。
本発明はまた、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント、あるいは抗イディオタイプ抗体が検出可能なそして／もしくは回収可能な量で発現される条件下で本明細書に記述されるようなそして／もしくは当該技術分野において既知であるような宿主細胞を培養することを含んでなる、宿主細胞において、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント、あるいはヒンジコアミメティボディ抗イディオタイプ抗体を発現する少なくとも１つの方法も提供する。
本発明はさらに、当該技術分野において既知であるように、関連疾患もしくは処置症状の前に、後に、もしくは間にのようなしかしこれらに限定されるものではない多くの異なる条件において必要に応じて、治療的に有効な量で投与する場合に、骨および関節疾患、心臓血管疾患、歯科もしくは口腔疾患、皮膚科疾患、耳鼻咽喉科疾患、内分泌もしくは代謝障害、胃腸疾患、婦人科疾患、肝臓もしくは胆道疾患、産科疾患、血液疾患、免疫もしくはアレルギー性疾患、感染症、筋骨格疾患、腫瘍疾患、神経疾患、栄養障害、眼科疾患、小児科疾患、中毒障害、精神障害、腎障害、肺疾患もしくは任意の他の既知の疾患（例えば、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ（１９９９）を参照）の少なくとも１つの症状を調節するか、処置するかもしくは減少するための方法もしくは組成物における少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ、特定の部分もしくはバリアントを提供する。
本発明はさらに、当該技術分野において既知であるようにそして／もしくは本明細書に記述されるように、細胞、組織、臓器、動物もしくは患者においてそして／または関連疾患もしくは処置症状の前に、後に、もしくは間にのようなしかしこれらに限定されるものではない多くの異なる条件において必要に応じて、治療的に有効な量で投与する場合に、少なくとも１つの免疫疾患、心臓血管疾患、感染症、悪性疾患および／もしくは神経疾患の症状を調節するか、処置するかもしくは減少するための方法もしくは組成物における少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ、特定の部分もしくはバリアントを提供する。
本発明はまた、本発明に従って、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの治療的にもしくは予防的に有効な量の少なくとも１つの組成物、装置および／もしくは送達の方法も提供する。
本発明はまた、（ａ）本明細書に記述されるような単離されたヒンジコアミメティボディコード核酸および／もしくはヒンジコアミメティボディ；ならびに（ｂ）適当な担体もしくは希釈剤を含んでなる少なくとも１つの組成物も提供する。担体もしくは希釈剤は、場合により、既知の担体もしくは希釈剤に従って、製薬学的に許容しうることができる。
組成物は、場合により少なくとも１つの追加化合物、タンパク質もしくは組成物をさらに含んでなることができる。
本発明はさらに、当該技術分野において既知であるようにそして／もしくは本明細書に記述されるように、細胞、組織、臓器、動物もしくは患者においてそして／または関連症状の前に、後にもしくは間に少なくとも１つのタンパク質関連症状を調節するかもしくは処置するために治療的に有効な量を投与するための少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ方法もしくは組成物を提供する。
本発明はまた、本発明に従って、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディの治療的にもしくは予防的に有効な量の少なくとも１つの組成物、装置および／もしくは送達の方法も提供する。
本発明はさらに、当該技術分野において既知であるようにそして／もしくは本明細書に記述されるように、細胞、組織、臓器、動物もしくは患者においてそして／または関連症状の前に、後にもしくは間に少なくとも１つのタンパク質関連症状を診断するための少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ方法もしくは組成物を提供する。
本発明はまた、本発明に従って、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディの診断のための少なくとも１つの組成物、装置および／もしくは送達の方法も提供する。
また提供されるのは、（ａ）本発明の少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディの有効量を含んでなる組成物を細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させることもしくはそれに投与することを含んでなる、細胞、組織、臓器もしくは動物における疾患症状を診断するかもしくは処置する方法である。該方法は、場合により細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり０．００１〜５０ｍｇの有効量を用いることをさらに含んでなることができる。該方法は、場合により、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口腔、舌下、鼻腔内もしくは経皮から選択される少なくとも１つの形態により接触させることもしくは投与することを用いることをさらに含んでなることができる。該方法は、場合により（ａ）接触させることもしくは投与することの前に、同時にもしくは後に、検出可能な標識もしくはレポーター、抗感染症薬、心臓血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質平衡薬、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、点眼薬、点耳薬もしくは点鼻薬、局所用薬剤、栄養薬剤、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌剤、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性薬品、抗鬱剤、抗精神病薬、興奮剤、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド薬、エピネフリンもしくはアナログ、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストの少なくとも１つから選択される少なくとも１つの化合物もしくはタンパク質の有効量を含んでなる少なくとも１つの組成物を投与することをさらに含んでなることができる。
また提供されるのは、本発明の少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディを含んでなる医療装置であり、ここで、該装置は非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口腔、舌下、鼻腔内もしくは経皮から選択される少なくとも１つの形態により少なくとも１つのヒンジコアミメティボディを接触させることもしくは投与することに適当である。
また提供されるのは、包装材料および本発明の少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディの溶液もしくは凍結乾燥形態を含んでなる容器を含んでなる、ヒト製薬学的もしくは診断用途のための製品である。該製品は、場合により
非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口腔、舌下、鼻腔内もしくは経皮送達装置もしくは系の成分として該容器を有することを含んでなることができる。
また、提供されるのは、ヒンジコアミメティボディを回収可能な量で発現することができる宿主細胞もしくはトランスジェニック動物もしくはトランスジェニック植物もしくは植物細胞を提供することを含んでなる、本発明の少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディを製造する方法である。本発明においてさらに提供されるのは、上記の方法により製造される少なくとも１つのヒンジコアミメティボディである。
本発明はさらに、本明細書に記述される任意の発明を提供する。
［発明の記述］
本発明は、単離された、組み換えおよび／もしくは合成のミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント、ならびに組成物および少なくとも１つのヒンジコアミメティボディをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドを含んでなるコード核酸分子を提供する。本発明のそのようなミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、特定のヒンジコアミメティボディ配列、ドメイン、フラグメントおよびその特定のバリアントを含んでなる。本発明はまた、治療組成物、方法および装置を包含する、該核酸およびミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを製造しそして使用する方法も提供する。
本発明はまた、本明細書に記述されるようなそして／もしくは当該技術分野において既知であるような少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントも提供する。ヒンジコアミメティボディは、場合により少なくとも１つの可変（Ｖ）抗体配列の少なくとも１つの部分とさらに直接連結されている、少なくとも一つの治療ペプチド（Ｐ）に直接連結されている、少なくとも１つの任意のリンカー配列（Ｌ）と直接連結されている少なくとも１つのヒンジ領域もしくはそのフラグメント（Ｈ）と直接連結されている少なくとも１つのＣＨ２領域と直接連結されている少なくとも１つのＣＨ３領域を場合により含んでなることができる。
好ましい態様として、ヒンジコアミメティボディは、異なるタイプの免疫グロブリン分子、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥなど（しかしこれらに限定されるものではない）、もしくはその組み合わせを模倣する、式（Ｉ）：
（（Ｖ（ｍ）−Ｐ（ｎ）−Ｌ（ｏ）−Ｈ（ｐ）−ＣＨ２（ｑ）−ＣＨ３（ｒ））（ｓ）
［式中、Ｖは免疫グロブリン可変領域のＮ末端の少なくとも１つの部分であり、Ｐは少なくとも１つの生物活性ペプチドであり、Ｌはミメティボディが別の方向および結合特性を有することを可能にすることにより構造的柔軟性を与えるポリペプチドであり、Ｈは免
疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ２は免疫グロブリンＣＨ２定常領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ３は免疫グロブリンＣＨ３定常領域の少なくとも１つの部分であり、そしてｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは独立して０、１もしくは２〜１０の間の整数であることができる］
を含んでなる。ｍ＝１の場合のモノマーは、Ｃｙｓ−Ｃｙｓジスルフィド結合もしくは他の免疫グロブリン配列のようなしかしこれらに限定されるものではない、会合もしくは共有結合により他のモノマーに連結されることができる。従って、本発明のヒンジコアミメティボディは、治療ペプチドおよびその生来のもしくは獲得したインビトロ、インビボもしくはｉｎ ｓｉｔｕ特性もしくは活性を提供しながら、その生来の特性および機能を有する抗体構造を模倣する。本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディの抗体の様々な部分および治療ペプチド部分は、当該技術分野において既知であるものと組み合わせて本明細書に記述されるように異なることができる。
本明細書において用いる場合、「ヒンジコアミメティボディ」、「ヒンジコアミメティボディ部分」もしくは「ヒンジコアミメティボディフラグメント」および／または「ヒンジコアミメティボディバリアント」などは、インビトロ、ｉｎ ｓｉｔｕおよび／もしくは好ましくはインビボで、配列番号：１〜９７９の少なくとも１つの少なくとも１つの生物活性部分のようなしかしこれに限定されるものではない、少なくとも１つのタンパク質の少なくとも１つのリガンド結合もしくは少なくとも１つの生物活性を模倣するか、有するかもしくはシミュレートする。例えば、本発明の適当なヒンジコアミメティボディ、特定の部分もしくはバリアントは、少なくとも１つのタンパク質リガンドに結合することができ、そして少なくとも１つのタンパク質リガンド、受容体、可溶性受容体などを包含する。適当なヒンジコアミメティボディ、特定の部分もしくはバリアントはまた、少なくとも１つのタンパク質受容体シグナル伝達または他の測定可能なもしくは検出可能な活性を調節し、増加し、改変し、活性化することもできる。
本発明の方法および組成物において有用なミメティボディは、タンパク質リガンドもしくは受容体への適当な親和性結合および場合によりそして好ましくは低い毒性を有することを特徴とする。特に、可変領域、定常領域（ＣＨ１部分のない）およびフレームワークの部分のような個々の成分、もしくはその任意の部分（例えば、可変重鎖もしくは軽鎖のＪ、ＤもしくはＶ領域の部分；少なくとも１つのヒンジ領域、定常重鎖もしくは軽鎖の少なくとも１つの部分など）が個々にそして／もしくは集合的に場合によりそして好ましくは低い免疫原性を保有するヒンジコアミメティボディは、本発明において有用である。本発明において用いることができるミメティボディは、場合により、症状の良好ないし極めて優れた緩和および低い毒性を有して長期間にわたって患者を処置するそれらの能力を特徴とする。低い免疫原性および／もしくは高い親和性、ならびに他の定義されていない特性は、得られる治療結果に寄与し得る。「低い免疫原性」は、処置する患者の約７５％未満、好ましくは約５０、４５、４０、３５、３０、３５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２および／もしくは１％未満において有意なＨＡＭＡ、ＨＡＣＡもしくはＨＡＨＡ応答をもたらしそして／または処置する患者において低い力価（二重抗原酵素免疫アッセイで測定される約３００未満、好ましくは約１００未満）（例えば、Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３４４：１１２５−１１２７（１９９４）を参照）をもたらすことと本明細書において定義される。
有用性
本発明の単離された核酸は、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ、フラグメントもしくはその特定のバリアントの製造に用いることができ、それは細胞、組織、臓器もしくは動物（哺乳類およびヒトを包含する）において、免疫障害もしくは疾患、心臓血管障害もしくは疾患、感染性、悪性および／もしくは神経障害もしくは疾患、貧血；免疫／自己免疫；ならびに／または癌性／感染性ならびに他の既知のもしくは特定のタンパク質
関連症状の少なくとも１つから選択されるがこれらに限定されるものではない、少なくとも１つのタンパク質関連症状を調節するか、処置するか、緩和するか、その発生を防ぐのに役立つか、もしくはその症状を減らすことをもたらすために用いることができる。
そのような方法は、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを含んでなる組成物もしくは製薬学的組成物の有効量を症状、効果もしくは機序のそのような調節、処置、緩和、予防もしくは減少を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に投与することを含んでなることができる。有効量は、本明細書に記述されるかもしくは関連技術分野において既知であるように、既知の方法を用いて行われそして決定される場合に、単回もしくは複数回投与当たり約０．０００１〜５００ｍｇ／ｋｇの、あるいは単回もしくは複数回投与当たり０．０００１〜５０００μｇ／ｍｌの血清濃度の血清濃度を達成するための量、またはその中の任意の有効な範囲もしくは値を含んでなることができる。
引用
本明細書に引用する全ての公開もしくは特許は、それらが本発明の時点での最新技術を示すようにそして／もしくは本発明の説明および実施可能性を提供するために引用することにより本明細書に全部が組み込まれる。公開は、任意の科学的もしくは特許公開、または全ての記録、電子もしくは印刷形式を包含する任意のメディア形式で利用可能な任意の他の情報をさす。以下の参考文献は、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる：Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７−２００３）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）；Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４−２００３）；Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７−２００３）。
本発明のミメティボディ
ヒンジコアミメティボディは、場合により少なくとも１つの可変抗体配列の少なくとも一部（Ｖ）とさらに直接連結している、少なくとも１つの治療ペプチド（Ｐ）に直接連結している、任意のリンカー配列（Ｌ）と直接連結している、少なくとも１つのコアヒンジ領域を含んでなるような、少なくとも１つのヒンジ領域フラグメントの少なくとも一部（Ｈ）と直接連結している少なくとも１つのＣＨ２領域と直接連結している少なくとも１つのＣＨ３領域を場合により含んでなることができる。１対のＣＨ３−ＣＨ２−Ｈ−Ｌ−Ｖの好ましい態様として、該対は会合もしくは共有結合により連結されることができる。従って、本発明のヒンジコアミメティボディは、治療ペプチドおよびその生来のもしくは獲得したインビトロ、インビボもしくはｉｎ ｓｉｔｕ特性もしくは活性を提供しながら、その生来の特性および機能を有する抗体構造を模倣する。本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディの抗体の様々な部分および治療ペプチド部分は、当該技術分野において既知であるものと組み合わせて本明細書に記述されるように異なることができる。
従って、本発明のミメティボディは、増加した半減期、増加した活性、より特異的な活性、増加したアビディティ、増加したもしくは減少したオフレート（ｏｆｆ ｒａｔｅ）、活性の選択されたもしくはより適当なサブセット、より低い免疫原性、少なくとも１つの所望の治療効果の増加した質もしくは期間、より少ない副作用などの少なくとも１つのようなしかしこれらに限定されるものではない、既知のタンパク質と比較した場合に少なくとも１つの適当な特性を提供する。
そのようなフラグメントは、当該技術分野において既知であるようにそして／もしくは本明細書に記述されるように、酵素切断、合成もしくは組み換え技術により製造することができる。例えば、パパインもしくはペプシン切断は、それぞれ、ヒンジコアミメティボディＦａｂもしくはＦ（ａｂ’）２フラグメントを生成せしめることができる。必要な基質特異性を有する他のプロテアーゼもまた、ＦａｂもしくはＦ（ａｂ’）２フラグメントもしくはその一部を生成せしめるために用いることができる。ミメティボディはまた、１つもしくはそれ以上の停止コドンが天然の停止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を用いて様々な切断型で製造されることもできる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコードするキメラ遺伝子は、重鎖のＣＨ１ドメインおよび／もしくはヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計することができる。ミメティボディの様々な部分は、通常の技術により化学的に一緒に連結することができ、もしくは遺伝子工学技術を用いて連続するタンパク質として製造することができる。例えば、本発明のミメティボディにおいて使用する連続するタンパク質を製造するためにヒト抗体鎖の可変および定常領域をコードする核酸を発現することができる。例えば、一本鎖抗体に関しては、Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，９４６，７７８号およびＢｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３−４２６（１９８８）を参照。
本明細書において用いる場合、「ヒトミメティボディ」という用語は、タンパク質の実質的にあらゆる部分（例えば、治療ペプチド、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ（ＶＬ、ＶＨ））が、ほんのわずかな配列変化もしくはバリエーションを有して、実質的に非免疫原性であると予想される抗体をさす。そのような変化もしくはバリエーションは、場合によりそして好ましくは、未改変のヒト抗体、もしくは本発明のミメティボディに対してヒトにおける免疫原性を保持するかもしくは減少する。従って、本発明のヒト抗体および対応するヒンジコアミメティボディは、キメラもしくはヒト化抗体と異なる。ヒト抗体およびヒンジコアミメティボディは、ヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖および／もしくは軽鎖）遺伝子、およびヒンジコアミメティボディのを発現することができる非ヒト動物もしくは細胞により製造できることが指摘される。
少なくとも１つのタンパク質リガンドもしくはその受容体に特異的であるヒトミメティボディは、単離されたおよび／もしくはタンパク質受容体もしくはリガンド、またはその一部（合成ペプチドのような、合成分子を包含する）のような、適切なリガンドに対して設計することができる。そのようなミメティボディの製造は、少なくとも１つのタンパク質もしくはその一部のリガンド結合領域もしくは配列を同定しそして特性化するための既知の技術を用いて行われる。
好ましい態様として、本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、少なくとも１つの細胞系、混合細胞系、不死化細胞または不死化および／もしくは培養細胞のクローン集団により製造される。不死化タンパク質産生細胞は、適当な方法を用いて製造することができる。好ましくは、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、当該技術分野において既知であるように、機能的に再構成されるか、もしくは機能的再構成を受けることができ、そして本明細書に記述されるようなミメティボディ構造、例えば式（Ｉ）（ここで、既知の部分：ＣおよびＮ末端可変領域をＶに、ヒンジ領域をＨに、ＣＨ２をＣＨ２に、そしてＣＨ３をＣＨ３に用いることができる）、しかしこれに限定されるものではない、をさらに含んでなる、少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座由来のもしくはそれと実質的に同様の配列を有するＤＮＡを含んでなる核酸もしくはベクターを提供することにより作製される。
「機能的に再構成された」という用語は、本明細書において用いる場合、Ｖ（Ｄ）Ｊ組み換えを受けており、それにより免疫グロブリン鎖（例えば、重鎖、軽鎖）もしくはその任意の部分をコードする免疫グロブリン遺伝子を生成する、免疫グロブリン遺伝子座からの核酸のセグメントをさす。機能的に再構成された免疫グロブリン遺伝子は、例えば、ヌクレオチドシーケンシング、遺伝子セグメント間のコーディング連結部にアニーリングすることができるプローブを用いるハイブリダイゼーション（例えば、サザンブロッティング、ノーザンブロッティング）もしくは遺伝子セグメントの間のコーディング連結部にアニーリングすることができるプライマーでの免疫グロブリン遺伝子の酵素増幅（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応）のような、適当な方法を用いて直接的にもしくは関節的に同定することができる。細胞が特定の可変領域もしくは特定の配列（例えば、少なくとも１つのＰ配列）を含んでなる可変領域を含んでなるヒンジコアミメティボディまたは部分もしくはバリアントを生産するかどうかもまた、適当な方法を用いて決定することができる。
本発明のミメティボディ、特定の部分およびバリアントはまた、そのようなミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントをそれらの乳において生産する、ヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジなどのようなトランスジェニック動物もしくは哺乳類を提供するように少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントコード核酸を用いて製造することもできる。そのような動物は、抗体コード配列に適用されるような既知の方法を用いて提供することができる。例えば、米国特許第５，８２７，６９０号；第５，８４９，９９２号；第４，８７３，３１６号；第５，８４９，９９２号；第５，９９４，６１６号；第５，５６５，３６２号；第５，３０４，４８９号など（しかしこれらに限定されるものではない）を参照、これらの各々は、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる）。
本発明のミメティボディ、特定の部分およびバリアントはさらに、植物部位においてもしくはそれから培養した細胞においてそのようなミメティボディ、特定の部分もしくはバリアントを生産するトランスジェニック植物および培養植物細胞（例えば、タバコおよびトウモロコシ、しかしこれらに限定されるものではない）を提供するように少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントコード核酸を用いて製造することができる。限定されない例として、組み換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉は、例えば、誘導性プロモーターを用いて、大量の組み換えタンパク質を提供するために成功して用いられている。例えば、Ｃｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５−１１８（１９９９）およびその中に引用される参考文献を参照。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組み換え系において生産されるかもしくは天然源から精製されるものと同等の生物活性を有して、商業生産レベルで哺乳類タンパク質を発現するために用いられている。例えば、Ｈｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７−１４７（１９９９）およびその中に引用される参考文献を参照。抗体はまた、タバコ種子およびジャガイモ塊茎を包含する、一本鎖ミメティボディ（ｓｃＦｖ’）のような、抗体フラグメントを含むトランスジェニック植物種子からも大量に生産されている。例えば、Ｃｏｎｒａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１−１０９（１９９８）およびその中に引用される参考文献を参照。従って、本発明のミメティボディ、特定の部分およびバリアントはまた、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を用いて製造することもできる。また、例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９−１０８（Ｏｃｔ．，１９９９）、Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２−７（１９９５）；Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１−６（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２
：９４０−９４４（１９９４）；およびその中に引用される参考文献も参照。上記の参考文献は、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる。
本発明のミメティボディは、広範囲の親和性（ＫＤ）でヒトタンパク質リガンドに結合することができる。好ましい態様として、本発明の少なくとも１つのヒトヒンジコアミメティボディは、場合により、高い親和性で少なくとも１つのタンパク質リガンドに結合することができる。例えば、本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディは、約１０−９Ｍ以下のＫＤで、あるいはより好ましくは約０．１〜９．９（またはその中の任意の範囲もしくは値）Ｘ１０−１０Ｍ、１０−１１、１０−１２、１０−１３またはその中の任意の範囲もしくは値以下のＫＤで少なくとも１つのタンパク質リガンドに結合することができる。
少なくとも１つのタンパク質リガンドに対するヒンジコアミメティボディの親和性もしくはアビディティは、例えば、抗体−抗原結合親和性もしくはアビディティを決定するために使用されるような、任意の適当な方法を用いて実験的に決定することができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，” Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）；Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）；および本明細書に記述される方法を参照）。特定のヒンジコアミメティボディリガンド相互作用の測定される親和性は、異なる条件下（例えば、塩濃度、ｐＨ）で測定する場合に異なる可能性がある。従って、親和性および他のリガンド結合パラメーター（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ましくは、ヒンジコアミメティボディおよびリガンドの標準化溶液、ならびに本明細書に記述されるバッファーのような標準化バッファーで行われる。
核酸分子
その特定のフラグメント、バリアントもしくは共通配列をさらに含んでなる、配列番号：１〜９７９の少なくとも１つの連続するアミノ酸の少なくとも９０〜１００％をコードするヌクレオチド配列ならびに抗体の少なくとも１つの部分（ここで、上記の配列は、本発明のヒンジコアミメティボディを提供するために式（Ｉ）のＰ配列として挿入される）、またはこれらの配列の少なくとも１つを含んでなる寄託ベクターのような、本明細書に提供される情報を用いて、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントをコードする本発明の核酸分子を本明細書に記述されるかもしくは当該技術分野において既知であるような方法を用いて得ることができる。
本発明の核酸分子は、ｍＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｔＲＮＡもしくは任意の他の形態のようなＲＮＡの形態、またはクローニングにより得られるかもしくは合成的に製造されるｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡが包含されるがこれらに限定されるものではないＤＮＡの形態、またはその任意の組み合わせであることができる。ＤＮＡは３本鎖、２本鎖もしくは１本鎖、またはその任意の組み合わせであることができる。ＤＮＡもしくはＲＮＡの少なくとも１つの鎖の任意の部分は、センス鎖としても知られているコーディング鎖であることができ、またはそれはアンチセンス鎖とも呼ばれる非コーディング鎖であることができる。
本発明の単離された核酸分子には、場合により１個もしくはそれ以上のイントロンを有する、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含んでなる核酸分子、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントのコーディング配列を含んでなる核酸分子；および上記のものと実質的に異なるヌクレオチド配列を含んでなるが、遺伝暗号の縮重のために、本明細書に記述されるようなそして／もしくは当該技術分野において既知であるような少なくとも１つのヒンジコアミメティボディを依然としてコードする核酸分子
を包含することができる。もちろん、遺伝暗号は当該技術分野において周知である。従って、本発明の特定のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントをコードするそのような縮重核酸バリアントを作製することは当業者にとって日常的である。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，上記を参照、そしてそのような核酸バリアントは本発明に包含される。
本明細書に示されるように、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントをコードする核酸を含んでなる本発明の核酸分子は、単独で、ヒンジコアミメティボディフラグメントのアミノ酸配列をコードするもの；全ヒンジコアミメティボディもしくはその一部のコーディング配列；ヒンジコアミメティボディ、フラグメントもしくは一部のコーディング配列、ならびに転写、スプライシングおよびポリアデニル化シグナルを包含するｍＲＮＡプロセシング（例えば、リボソーム結合およびｍＲＮＡの安定性）において役割を果たす転写非翻訳配列のような、少なくとも１つのシグナルリーダーもしくは融合ペプチド、イントロン、非コーディング５’および３’配列のコーディング配列のような追加の配列；追加の機能性を与えるもののような、追加のアミノ酸をコードする追加のコーディング配列を包含することができるが、これらに限定されるものではない。従って、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントをコードする配列は、ヒンジコアミメティボディフラグメントもしくは部分を含んでなる融合したヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの精製を容易にするペプチドをコードする配列のような、マーカー配列に融合することができる。
本明細書に記述されるようなポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明は、その特定のバリアントもしくは部分を包含する、本明細書に開示されるポリヌクレオチド、または本明細書に開示される他のものに選択的ハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を提供する。従って、この態様のポリヌクレオチドは、そのようなポリヌクレオチドを含んでなる核酸を単離すること、検出することおよび／もしくは定量することに用いることができる。
低いもしくは中程度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は、典型的に、相補的配列に対して減少した配列同一性を有する配列で用いられるが、これに限定されない。中程度および高いストリンジェンシー条件は、場合により、より大きい同一性の配列に用いることができる。低いストリンジェンシー条件は、約４０〜９９％の配列同一性を有する配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、そしてオーソロガスもしくはパラロガス配列を同定するために用いることができる。
場合により、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書に記述されるポリヌクレオチドによりコードされるヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの少なくとも一部をコードする。本発明のポリヌクレオチドには、本発明のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントをコードするポリヌクレオチドへの選択的ハイブリダイゼーションに用いることができる核酸配列が包含される。例えば、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まされる、Ａｕｓｕｂｅｌ 上記；Ｃｏｌｌｉｇａｎ，上記を参照。
核酸の構築
本発明の単離された核酸は、当該技術分野において周知であるように、（ａ）組み換え法、（ｂ）合成技術、（ｃ）精製技術、もしくはその組み合わせを用いて製造することができる。
核酸は、本発明のポリヌクレオチドに加えて配列を都合よく含んでなることができる。
例えば、ポリヌクレオチドの単離に役立つように１個もしくはそれ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含んでなるマルチクローニング部位を核酸に挿入することができる。また、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立つように翻訳可能な配列を挿入することができる。例えば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するために都合のよい手段を提供する。本発明の核酸（コーディング配列を除く）は、場合により、本発明のポリヌクレオチドのクローニングおよび／もしくは発現用のベクター、アダプター、もしくはリンカーである。
追加の配列は、そのようなクローニングおよび／もしくは発現配列にクローニングおよび／もしくは発現におけるそれらの機能を最適化するために、ポリヌクレオチドの単離に役立つように、または細胞へのポリヌクレオチドの導入を向上するために加えることができる。クローニングベクター、発現ベクター、アダプターおよびリンカーの使用は、当該技術分野において周知である。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，上記；もしくはＳａｍｂｒｏｏｋ，上記を参照。
核酸を構築するための組み換え法
ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、もしくはその任意の組み合わせのような、本発明の単離された核酸組成物は、当業者に既知である任意の数のクローニング方法論を用いて生物学的供給源から得ることができる。ある態様として、適当なストリンジェンシー条件下で、本発明のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、ｃＤＮＡもしくはゲノムＤＮＡライブラリーにおける所望の配列を同定するために用いられる。ＲＮＡの単離、ならびにｃＤＮＡおよびゲノムライブラリーの構築は、当業者に周知である（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，上記；もしくはＳａｍｂｒｏｏｋ，上記を参照）。
核酸を構築するための合成方法
本発明の単離された核酸はまた、既知の方法による直接化学合成により製造することもできる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，上記を参照）。化学合成により一般的に一本鎖オリゴヌクレオチドが生成され、それを相補的配列とのハイブリダイゼーションにより、もしくは鋳型として該一本鎖を用いてＤＮＡポリメラーゼでの重合により二本鎖ＤＮＡに転化することができる。ＤＮＡの化学合成は約１００塩基もしくはそれ以上の配列に限定されることができるが、より長い配列は、より短い配列の連結により得られることができることを当業者は認識する。
組み換え発現カセット
本発明はさらに、本発明の核酸を含んでなる組み換え発現カセットを提供する。本発明の核酸配列、例えば、本発明のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントをコードするｃＤＮＡもしくはゲノム配列は、少なくとも１つの所望の宿主細胞に導入することができる組み換え発現カセットを構築するために用いることができる。組み換え発現カセットは、典型的に、意図する宿主細胞におけるポリヌクレオチドの転写を導く転写開始調節配列に操作可能に連結された本発明のポリヌクレオチドを含んでなる。異種および非異種（すなわち、内因性）プロモーターの両方を本発明の核酸の発現を導くために用いることができる。
ある態様として、プロモーター、エンハンサーもしくは他の要素として働く単離された核酸を、本発明のポリヌクレオチドの発現をアップもしくはダウンレギュレーションするように本発明のポリヌクレオチドの非異種形態の適切な位置（上流、下流もしくはイントロン中）に導入することができる。例えば、内因性プロモーターを当該技術分野において既知であるように突然変異、欠失および／もしくは置換によりインビボもしくはインビトロで改変することができる。本発明のポリヌクレオチドは、所望のようにセンスもしくは
アンチセンスの方向のいずれかで発現することができる。センスもしくはアンチセンスの方向のいずれかにおける遺伝子発現の制御は、観察可能な特性に直接的な影響を有し得ることが理解される。抑制の別の方法は、センス抑制である。センスの方向に設定される核酸の導入は、それにより標的遺伝子の転写を阻止する有効な手段であることが示されている。
ベクターおよび宿主細胞
本発明はまた、当該技術分野において周知であるような、本発明の単離された核酸分子を含むベクター、組み換えベクターで遺伝子操作される宿主細胞、および組み換え技術による少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの生産にも関する。例えば、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，上記；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，上記を参照。
ポリヌクレオチドは、場合により、宿主における増殖の選択可能なマーカーを含有するベクターに連結することができる。一般に、プラスミドベクターは、電気穿孔などのような適当な既知の方法を用いて細胞に導入され、他の既知の方法には、リン酸カルシウム沈殿のような沈殿物としての、もしくは荷電脂質との複合体におけるベクターの使用が包含される。ベクターがウイルスである場合、それを適切なパッケージング細胞系を用いてインビトロでパッケージングし、そして次に宿主細胞に形質導入することができる。
ＤＮＡインサートは、適切なプロモーターに操作可能に連結されるべきである。発現構築物はさらに、場合により転写開始、終結の少なくとも１つのための部位および転写領域中に翻訳のためのリボソーム結合部位を含有する。構築物により発現される成熟転写産物のコーディング部分は、好ましくは、最初に翻訳開始コドンおよび翻訳されるｍＲＮＡの最後に適切に位置する終止コドン（例えば、ＵＡＡ、ＵＧＡもしくはＵＡＧ）を含み、哺乳類もしくは真核細胞発現にはＵＡＡおよびＵＡＧが好ましい。
発現ベクターは、好ましくはしかし場合により、少なくとも１つの選択可能なマーカーを含む。そのようなマーカーには、例えば、真核細胞培養ではメトトレキセート（ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６号；第４，６３４，６６５号；第４，６５６，１３４号；第４，９５６，２８８号；第５，１４９，６３６号；第５，１７９，０１７号）、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、ミコフェノール酸もしくはグルタミン合成酵素（ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号；第５，７７０，３５９号；第５，８２７，７３９号）耐性、ならびにエシェリキア・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）および他の細菌もしくは原核生物における培養にはテトラサイクリンもしくはアンピシリン耐性遺伝子が包含されるが、これらに限定されるものではない（上記の特許は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞の適切な培養培地および条件は、当該技術分野において既知である。適当なベクターは、当業者に容易に明らかである。宿主細胞へのベクター構築物の導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストランに媒介されるトランスフェクション、カチオン脂質に媒介されるトランスフェクション、電気穿孔、形質導入、感染もしくは他の既知の方法によりもたらすことができる。そのような方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，上記、１〜４および１６〜１８章；Ａｕｓｕｂｅｌ，上記、１、９、１３、１５、１６章のような、当該技術分野において記述されている。
本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、融合タンパク質のような、改変された形態で発現することができ、そして分泌シグナルだけでなく、追加の異種の機能性領域も含むことができる。例えば、追加のアミノ酸、特に荷電したアミノ酸の領域を、精製中、もしくはその後の処理および保存中に、宿主細胞における安定性および持続性を向上するためにヒンジコアミメティボディまたは特
定の部分もしくはバリアントのＮ末端に付加することができる。また、ペプチド部分も、精製を容易にするために本発明のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントに付加することができる。そのような領域は、ヒンジコアミメティボディもしくはその少なくとも１つのフラグメントの最終調製の前に取り除くことができる。そのような方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，上記、１７．２９〜１７．４２および１８．１〜１８．７４章；Ａｕｓｕｂｅｌ，上記、１６、１７および１８章のような、多数の標準的な実験室マニュアルに記述されている。
当業者は、本発明のタンパク質をコードする核酸の発現に利用可能な多数の発現系に精通している。
ミメティボディ、その特定の部分もしくはバリアントの製造に有用な細胞培養物の実例となるのは、哺乳類細胞である。哺乳類細胞系は、哺乳類細胞懸濁液もしくはバイオリアクターもまた用いることができるが、細胞の単層の形態であることが多い。完全なグリコシル化タンパク質を発現することができる多数の適当な宿主細胞系が当該技術分野において開発されており、そしてＣＯＳ−１（例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ−７（例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１０）、ＣＨＯ（例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６１０）およびＢＳＣ−１（例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−２６）細胞系、ｈｅｐ Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０−Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが包含され、これらは、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａから容易に入手可能である。好ましい宿主細胞には、骨髄腫およびリンパ腫細胞のようなリンパ系起源の細胞が包含される。特に好ましい宿主細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５８０）およびＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１８５１）である。特に好ましい態様として、組み換え細胞はＰ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３もしくはＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞である。
これらの細胞の発現ベクターは、以下の発現制御配列、例えば、複製起点；プロモーター（例えば、後期もしくは初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号；第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセリン酸キナーゼ）プロモーター、ＥＦ−１アルファプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモーター；エンハンサー、および／もしくはリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ ＡｇポリＡ付加部位）のようなプロセシング情報部位、および転写ターミネーター配列（しかしこれらに限定されるものではない）の１つもしくはそれ以上を含むことができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，上記；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，上記を参照。本発明の核酸もしくはタンパク質の製造に有用な他の細胞は既知であり、そして／あるいは例えばＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ ａｎｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）または他の既知のもしくは商業的供給源から入手可能である。
真核宿主細胞を用いる場合、ポリアデニル化もしくは転写ターミネーター配列が典型的にベクターに導入される。ターミネーター配列の例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写産物の正確なスプライシングのための配列もまた含むことができる。スプライシング配列の例は、ＳＶ４０からのＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３−７８１（１９８３））。さらに、当該技術分野において既知であるように、宿主細胞における複製を制御する遺伝子配列をベクターに導入することができる。
ヒンジコアミメティボディまたはその特定の部分もしくはバリアントの精製
ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウムもしくはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンもしくは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーが包含されるがこれらに限定されるものではない周知の方法により組み換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）もまた、精製に用いることができる。例えば、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、もしくはＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７−２００１）、例えば、１、４、６、８、９、１０章を参照。
本発明のミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントには、天然で精製される生成物、化学合成方法の生成物、ならびに例えば、酵母、高等植物、昆虫および哺乳類細胞を包含する真核生物宿主から組み換え技術により生産される生成物が包含される。組み換え製造方法に用いる宿主により、本発明のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントはグリコシル化されることができ、もしくはグリコシル化されないことができ、グリコシル化されるのが好ましい。そのような方法は、全て引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，上記、１７．３７〜１７．４２節；Ａｕｓｕｂｅｌ，上記、１０、１２、１３、１６、１８および２０章、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，上記、１２〜１４章のような、多数の標準的な実験室マニュアルに記述されている。
ミメティボディ、特定のフラグメントおよび／もしくはバリアント
本発明の単離されたミメティボディは、本明細書においてさらに完全に説明されるような本発明のポリヌクレオチドのいずれか１つによりコードされるヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント、あるいは任意の単離されたもしくは製造されたヒンジコアミメティボディまたはその特定の部分もしくはバリアントを含んでなる。
好ましくは、ヒンジコアミメティボディまたはリガンド結合部分もしくはバリアントは、少なくとも１つのタンパク質リガンドもしくは受容体に結合し、そしてそれにより対応するタンパク質もしくはそのフラグメントの少なくとも１つの生物活性を提供する。異なる治療的にもしくは診断的に重要なタンパク質は当該技術分野において周知であり、そしてそのようなタンパク質の適当なアッセイもしくは生物活性もまた当該技術分野において周知である。以下のものは、本明細書における教示に従って用いることができるタンパク質、ペプチドおよび生物学的分子の多様性の一般的な説明である。これらの記述は、本発明の範囲を限定する働きをせず、むしろ本発明の幅を説明する。
従って、本発明の１つの態様は、１つもしくはそれ以上の増殖因子を標的とするか、または逆に、１つもしくはそれ以上の増殖因子から標的結合部分を得ることができる。簡潔に言えば、増殖因子は、細胞増殖および／もしくは分化を活性化するという主要な結果を有する、細胞表面上の受容体に結合するホルモンもしくはサイトカインタンパク質である。多数の増殖因子は非常に多用途であり、多数の異なる細胞タイプにおいて細胞分裂を刺激し；一方、あるものは特定の細胞タイプに特異的である。以下の表１はいくつかの因子を提示するが、包括的もしくは完全であるものではなく、それでも、より一般的に既知である因子およびそれらの主要活性のいくつかを紹介する。
Figure 2007508011
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本発明に従って製造することができる追加の増殖因子には、アクチビン（Ｖａｌｅ ｅｔ ａｌ．，３２１ Ｎａｔｕｒｅ ７７６（１９８６）；Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，３２１ Ｎａｔｕｒｅ ７７９（１９８６））、インヒビン（米国特許第４，７３７，５７８号；第４，７４０，５８７号）および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）（米国特許第５，８４６，９３１号；Ｗｏｚｎｅｙ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｏｎｅ １３１−１６７（１９９３））が包含される。
上記に説明する増殖因子に加えて、本発明は他のサイトカインを標的とするかもしくは使用することができる。主として白血球から分泌され、サイトカインは体液性および細胞性免疫応答の両方、ならびに食細胞の活性化を刺激する。リンパ球から分泌されるサイトカインはリンホカインと呼ばれ、一方、単球もしくはマクロファージにより分泌されるものはモノカインと呼ばれる。多数の一群のサイトカインは、体の様々な細胞により生産される。リンホカインの多くはまた、白血球により分泌されるだけでなく、白血球の細胞性応答に影響を及ぼすこともできるので、インターロイキン（ＩＬ）としても知られている。さらに特に、インターロイキンは、造血起源の細胞を標的とする増殖因子である。同定されたインターロイキンのリストは、絶え間なく増える。例えば、米国特許第６，１７４，９９５号；米国特許第６，１４３，２８９号；Ｓａｌｌｕｓｔｏ ｅｔ ａｌ．，１８ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５９３（２０００）Ｋｕｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，５９ Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｏ Ｂｉｏｌ．８１（１９９６）を参照。
本発明に包含される追加の増殖因子／サイトカインには、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ、ＦＳＨαおよびＦＳＨβ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ、ＨＣＧα、ＨＣＧβ）、ｕＦＳＨ（尿性卵胞性刺激ホルモン）、ゴナトロピン放出ホルモン（ＧＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ、ＬＨα、ＬＨβ）、ソマトスタチン、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ、ＴＳＨα、ＴＳＨβ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）のような下垂体ホルモン、副甲状腺ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、またはその構造もしくは機能性アナログが包含される。これらのタンパク質およびペプチドの全ては、当該技術分野において既知である。
サイトカインファミリーにはまた、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子およびインターフェロンも包含される。例えば、Ｃｏｓｍａｎ，７ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ（１９９６）；Ｇｒｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，８５ Ｂｌｏｏｄ ３３７８（１９９５）；Ｂｅｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，７ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６２５（１９８９）；Ａｇｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２６０ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３４５（１９８５）；Ｐｅｎｎｉｃａ ｅｔ ａｌ．，３１２ Ｎａｔｕｒｅ ７２４（１９８４）；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｎｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍを参照。いくつかのサイトカインを以下の表２に簡単に紹介する。
Figure 2007508011
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本明細書に記述する本発明により製造することができる興味深い他のサイトカインには、接着分子（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉ（１９９６），ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｎｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）；アンギオジェニン（米国特許第４，７２１，６７２号；Ｍｏｅｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２２６ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４８３（１９９４））；アネキシンＶ（Ｃｏｏｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４６３（１９９４）；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，８５ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ３７０８（１９８８）；米国特許第５，７６７，２４７号）；カスパーゼ（米国特許第６，２１４，８５８号；Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，２８１ Ｓｃｉｅｎｃｅ １３１２（１９９８））；ケモカイン（米国特許第６，１７４，９９５号；第６，１４３，２８９号；Ｓａｌｌｕｓｔｏ ｅｔ ａｌ．，１８ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ５９３（２０００）Ｋｕｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，５９ Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．８１（１９９６））；エンドセリン（米国特許第６，２４２，４８５号；第５，２９４，５６９号；第５，２３１，１６６号）；エオタキシン（米国特許第６，２７１，３４７号；Ｐｏｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．，９７（３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６０４−６１２（１９９６））；Ｆｌｔ−３（米国特許第６，１９０，６５５号）；ヘレグリン（米国特許第６，２８４，５３５号；第６，１４３，７４０号；第６，１３６，５５８号；５，８５９，２０６号；第５，８４０，５２５号）；レプチン（Ｌｅｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，２７１（５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３６５（１９９６）；Ｍａｆｆｅｉ ｅｔ ａｌ．，９２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ６９５７（１９９５）；Ｚｈａｎｇ Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３７２：４２５−４３２）；マクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）（米国特許第６，２４８，５６０号；第６，０３０，９４９号；５，３１５，０００号）；神経栄養因子（米国特許第６，００５，０８１号；第５，２８８，６２２号）；プレイオトロフィン／ミッドカイン（ＰＴＮ／ＭＫ）（Ｐｅｄｒａｚａ ｅｔ ａｌ．，１１７ Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８４５（１９９５）；Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，３ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ２１ （１９９５）；米国特許第５，２１０，０２６号；Ｋａｄｏｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，１５１ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３１２（１９８８））；ＳＴＡＴタンパク質（米国特許第６，０３０，８０８号；第６，０３０，７８０号；Ｄａｒｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２７７ Ｓｃｉｅｎｃｅ １６３０−１６３５（１９９７））；腫瘍壊死因子ファミリー（Ｃｏｓｍａｎ，７ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ（１９９６）；Ｇｒｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，８５ Ｂｌｏｏｄ ３３７８（１９９５）；Ｂｅｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，７ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６２５（１９８９）；Ａｇｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２６０Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３４５（１９８５）；Ｐｅｎｎｉｃａ ｅｔ ａｌ．，３１２ Ｎａｔｕｒｅ ７２４（１９８４））が包含される。
また、サイトカインに関して興味深いのは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）（米国特許第６，３０７，０８９号；Ｎａｇａｓｅ，Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｚｉｎｃ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ（１９９６））および一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）（Ｆｕｋｕｔｏ，３４ Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍ １（１９９５）；米国特許第５，２６８，４６５号）のような、サイトカインと相互作用するタンパク質および化学的部分である。
本発明はまた、一般に血漿中を循環しそして凝血および血栓溶解を調節するために重要である膨大な一群のタンパク質の総称である血液タンパク質に影響を及ぼすために用いることもできる。例えば、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，ＨＴＩ ＣＡＴＡＬＯＧ、ｗｗｗ．ｈａｅｍｔｅｃｈ．ｃｏｍを参照。表３は、限定されないように、本発明により意図される血液タンパク質のいくつかを紹介する。
Figure 2007508011
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本明細書において意図される追加の血液タンパク質には、以下のヒト血清タンパク質が包含され、これらはまたタンパク質の別のカテゴリー（ホルモンもしくは抗原のような）にも分類され得る：アクチン、アクチニン、アミロイド血清Ｐ、アポリポタンパク質Ｅ、Ｂ２−ミクログロブリン、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、補体Ｃ３Ｂ、セルロプラスミン（Ｃｅｒｕｐｌａｓｍｉｎ）、クレアチンキナーゼ、シスタチン、サイトケラチン８、サイトケラチン１４、サイトケラチン１８、サイトケラチン１９、サイトケラチン２０、デスミン、デスモコリン３、ＦＡＳ（ＣＤ９５）、脂肪酸結合タンパク質、フェリチン、フィラミン、グリア線維酸性タンパク質、グリコーゲンホスホリラーゼアイソザイムＢＢ（ＧＰＢＢ）、ハプトグロブリン、ヒトミオグロビン、ミエリン塩基性タンパク質、ニューロフィラメント、胎盤ラクトゲン、ヒトＳＨＢＧ、ヒト甲状腺ペルオキシダーゼ、受容体関連タンパク質、ヒト心筋トロポニンＣ、ヒト心筋トロポニンＩ、ヒト心筋トロポニンＴ、ヒト骨格筋トロポニンＩ、ヒト骨格筋トロポニンＴ、ビメンチン、ビンキュリン、トランスフェリン受容体、プレアルブミン、アルブミン、アルファ−１−酸性糖タンパク質、アルファ−１−抗キモトリプシン、アルファ−１−抗トリプシン、アルファ−フェトプロテイン、アルファ−１−ミクログロブリン、ベータ−２−ミクログロブリン、Ｃ−反応性タンパク質、ハプトグロブリン、ミオグロブリン、プレアルブミン、ＰＳＡ、前立腺酸性ホスファターゼ、レチノール結合タンパク質、チログロブリン、甲状腺ミクロソーム抗原、チロキシン結合グロブリン、トランスフェリン、トロポニンＩ、トロポニンＴ、前立腺酸性ホスファターゼ、レチノール結合グロブリン（ＲＢＰ）。これらのタンパク質の全ておよびその供給源は、当該技術分野において既知である。これらのタンパク質の多くは、例えば、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｆｌａｎｄｅｒｓ，Ｎ．Ｊ．）から市販されている。
本発明における標的はまた、神経伝達物質もしくはその機能性部分を導入するかもしくは標的とすることもできる。神経伝達物質は、ニューロンにより作られそしてそれらが神経支配する他のニューロンもしくは非ニューロン細胞（例えば、骨格筋；心筋、松果体細胞）にシグナルを伝達するためにそれらによって用いられる化学物質である。神経伝達物質は、それらの発生ニューロンが興奮する（すなわち、脱分極されるようになる）場合にシナプスに放出されそして次にシナプス後細胞の膜における受容体に結合することによりそれらの効果をもたらす。これは、その膜を横切る特定のイオンのフラックスの変化をもたらし、神経伝達物質がたまたま興奮性である場合には細胞を脱分極するようにならせる可能性が高く、もしくはそれが抑制性である場合には可能性が低い。神経伝達物質はまた、シナプス後細胞における他のシグナル伝達分子（「二次メッセンジャー」）の生産を調節することによりそれらの効果をもたらすこともできる。一般的に、ＣＯＯＰＥＲ，ＢＬＯＯＭ ＆ ＲＯＴＨ，ＴＨＥ ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＮＥＵＲＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ（７ｔｈ Ｅｄ．Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ．ＮＹＣ，１９９６）；ｈｔｔｐ：／／ｗｅｂ．ｉｎｄｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／ｔｈｃｍｅ／ｍｗｋｉｎｇ／ｎｅｒｖｅｓを参照。本発明において意図される神経伝達物質には、アセチルコリン、セロトニン、γ−アミノ酪酸塩（ＧＡＢＡ）、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリシン、ヒスタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、アデノシン、ＡＴＰ、一酸化窒素、およびプレ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のもののようなペプチド性神経伝達物質のいずれか、ならびに前述のいずれかのアンタゴニストおよびアゴニストが包含されるがこれらに限定されるものではない。
多数の他のタンパク質もしくはペプチドは、本明細書に記述するように標的としてもしくは標的結合部分の供給源として役立つことができる。表４は、本発明の標的として役立つか、もしくはその機能性誘導体の供給源として役立つことができるいくつかの薬理活性ペプチドの限定されないリストおよび記述を提示する。
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ペプチド
任意の数のペプチドを本発明とともに用いることができる。特に興味深いのは、ＥＰＯ、ＴＰＯ、成長ホルモン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１ｒａ、レプチン、ＣＴＬＡ４、ＴＲＡＩＬ、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βの活性を模倣するペプチドである。ペプチドアンタゴニスト、特にＴＮＦ、レプチン、インターロイキン（ＩＬ−１〜ＩＬ−２３など）のいずれか、および補体活性化に関与するタンパク質（例えばＣ３ｂ）の活性に拮抗するものもまた興味深い。腫瘍ホーミングペプチド、膜輸送ペプチドなどを包含する、ターゲッティングペプチドもまた興味深い。ペプチドのこれらのクラスの全ては、本明細書に引用する参考文献および他の参考文献に記述されている方法により見出されることができる。
ペプチドの特に好ましい群は、サイトカイン受容体に結合するものである。サイトカインは、最近、それらの受容体コードに従って分類されている。例えば、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる、Ｉｎｇｌｏｔ（１９９７），Ａｒｃｈｉｖｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉａｅ ｅ Ｔｈｅｒａｐｉａｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｉｓ ４５：３５３−７を参照。
本発明に適当なペプチドの限定されない例は、以下の表５〜表２１に記載される。これらのペプチドは、当該技術分野において開示されそして／もしくは既知である方法により製造することができる。一文字アミノ酸省略形を大部分の場合において用いる。これらの配列における（そして本明細書の全体にわたって、特定の場合において他に特定されない限り）Ｘは、２０種の天然に存在するアミノ酸残基のいずれかもしくはその既知の誘導体が存在し得ること、またはその任意の既知の改変されたアミノ酸を意味する。これらのペプチドのいずれも、リンカーを有してもしくはそれなしに、タンデムに（すなわち、順次）連結されることができ、そして数個のタンデム連結例を表に提供する。リンカーは、「Δ」として記載され、そして本明細書に記述されるリンカーのいずれかであることができる。タンデム反復およびリンカーは、明確にするためにダッシュ記号により分離して示される。システイニル残基を含有する任意のペプチドは、場合により別のＣｙｓ含有ペプチドと架橋されることができ、これらのいずれかもしくは両方は賦形剤に連結されることができる。数個の架橋例を表に提供する。１個より多くのＣｙｓ残基を有する任意のペプチドは、同様に、ペプチド内ジスルフィド結合を形成することができる；例えば、表５におけるＥＰＯ模倣物ペプチドを参照。ペプチド内ジスルフィド結合ペプチドの数例を表に明記する。これらのペプチドのいずれも、本明細書に記述されるように誘導体化することができ、そして数個の誘導体化例を表に提供する。カルボキシル末端がアミノ基でキャッピングされることができる誘導体では、キャッピングアミノ基を−ＮＨ２として示す。アミノ酸残基がアミノ酸残基以外の部分で置換される誘導体では、該置換をδで示し、それは例えばＢｈａｔｎａｇａｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３８１４−９およびＣｕｔｈｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２８７６−８２（これらは引用することにより全部が組み込まれる）に記述されているように、当該技術分野において既知である部分のいずれかを意味する。Ｊ置換基およびＺ置換基（Ｚ５、Ｚ６、．．．Ｚ４０）は、米国特許第５，６０８，０３５号、第５，７８６，３３１号および第５，８８０，０９６号（これらは引用することにより全部が本明細書に組み込まれる）において定義されるとおりである。ＥＰＯ模倣物配列（表５）について、置換基Ｘ２〜Ｘ１１および整数「ｎ」は、ＷＯ ９６／４０７７２（これは引用することにより全部が組み込まれる）において定義されるとおりである。置換基「ψ」、「θ」および「＋」は、Ｓｐａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１５４０−４（これは引用することにより全部が組み込まれる）において定義されるとおりである。Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、インテグリン結合ペプチドについて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８（表１０）が、１９９５年６月１日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ ９５／１４７１４および１９９７年３月６日に公開されたＷＯ ９７／０８２０３（これらもまた引用することにより全部が組み込まれる）において定義されるとおりであり；そしてＶＩＰ模倣物ペプチド（表１３）について、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ１”、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およＺ；ならびに整数ｍおよびｎが、１９９７年１０月３０日に公開されたＷＯ ９７／４００７０（これもまた引用することにより全部が本明細書に組み込まれる）において定義されるとおりであることを除いて、米国特許第５，７７３，５６９号（これは引用することにより全部が本明細書に組み込まれる）において定義されるとおりである。以下のＸａａおよびＹａａは、１９９８年３月１２日に公開されたＷＯ ９８／０９９８５（これは引用することにより本明細書に全部が組み込まれる）において定義されるとおりである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＢ１、ＡＢ２およびＡＣは、１９９８年１２月３日に公開された国際出願ＷＯ ９８／５３８４２（これは引用することにより全部が組み込まれる）において定義されるとおりである。表１８のみにおけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、１９９９年４月２８日に公開された欧州出願ＥＰ ０ ９１１ ３９３において定義されるとおりである。ボールド体で記載される残基はＤ−アミノ酸であるが、場合によりＬ−アミノ酸であることができる。全てのペプチドは、他に記載されない限りペプチド結合によって連結される。略語は、本明細書の最後に記載される。「配列番号」列において、「ＮＲ」は、既定の配列に配列表が必要とされないことを意味する。
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本発明はまた、ＶＥＧＦ関連症状、例えば癌（しかしこれに限定されるものではない）（ここで、ペプチドはＶＥＧＦ模倣物もしくはＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、ＨＥＲ２アゴニストもしくはアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニストなどである）；喘息（ここで、興味深いタンパク質は、ＣＫＲ３アンタゴニスト、ＩＬ−５受容体アンタゴニストなどである）；血栓症（ここで、興味深いタンパク質は、ＧＰＩＩｂアンタゴニスト、ＧＰＩＩＩａアンタゴニストなどである）；自己免疫疾患および免疫調節に関する他の症状（ここで、興味深いタンパク質は、ＩＬ−２受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０アゴニストもしくはアンタゴニスト、ＣＤ４０Ｌアゴニストもしくはアンタゴニスト、サイモポエチン模倣物などである）の処置において活性を有するペプチドでも特に有用である。
例えば、ＥＰＯ生物活性は、当該技術分野において周知である。例えば、Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕ Ａ ｅｔ ａｌ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｈａｓ ａ ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＵＳＡ）８７：５９７８−８２（１９９０）；Ｆａｎｄｒｅｙ Ｊ ａｎｄ Ｊｅｌｋｍａｎ ＷＥ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｉｎｈｉｂｉｔ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ
６２８：２５０−５（１９９１）；Ｇｅｉｓｓｌｅｒ Ｋ ｅｔ ａｌ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：Ａ ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｃｏｎｔｒｉｂ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．８７：１−１０（１９９０）；Ｇｒｅｇｏｒｙ ＣＪ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｓ ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｍａｒｋｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｏｌｏｎｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ８９：２８９−３０１（１９７６）；Ｊｅｌｋｍａｎ Ｗ ｅｔ ａｌ Ｍｏｎｏｋｉｎｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｋｉｄｎｅｙｓ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５０：３０１−８（１９９２）；Ｋｉｍａｔａ Ｈ ｅｔ ａｌ Ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ｂ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ ｍｅｄｉｕｍ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８５；１５１−６（１９９１）；Ｋｉｍａｔａ Ｈ ｅｔ ａｌ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａ ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ ｍｅｄｉｕｍ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．５９：４９５−５０１（１９９１）；Ｋｉｍａｔａ Ｈ ｅｔ ａｌ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＩｇＥ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８３：４８３−７（１９９１）；Ｋｏｕｒｙ ＭＪ ａｎｄ Ｂｏｎｄｕｒａｎｔ ＭＣ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｒｅｔａｒｄｓ ＤＮＡ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４８：３７８−８１（１９９０）；Ｌｉｍ ＶＳ ｅｔ ａｌ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｏｎ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ３７：１３１−６（１９９０）；Ｍｉｔｊａｖｉｌａ ＭＴ ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ａｎｄ ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ８８：７８９−９７（１９９１）；Ａｎｄｒｅ Ｍ ｅｔ ａｌ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ａｎｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｏｒ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ ｆｒｏｍ ａｎｅｍｉｃ ａｎｄ ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８：７５８−６３（１９９２）；Ｈａｎｋｉｎｓ ＷＤ ｅｔ ａｌ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｆｏｒ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ５５４：２１−８（１９８９）；Ｋｅｎｄａｌｌ ＲＧＴ ｅｔ ａｌ Ｓｔｏｒａｇｅ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓａｍｐｌｅｓ ｆｏｒ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ １３：１８９−９６（１９９１）；Ｋｒｕｍｖｉｅｈ Ｄ ｅｔ ａｌ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｅ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄ．６９：１５−２２（１９８８）；Ｍａ ＤＤ ｅｔ ａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ＥＩＡ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ａｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ＲＩＡ ａｎｄ ａｎ ｉｎ−ｖｉｔｒｏ ｂｉｏａｓｓａｙ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ ８０：４３１−６（１９９２）；Ｎｏｅ Ｇ ｅｔ ａｌ Ａ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ ８０：２８５−９２（１９９２）；Ｐａｕｌｙ ＪＵ ｅｔ ａｌ Ｈｉｇｈｌｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｅｎｚｙｍｅ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ３（ＩＬ３）ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ（ＥＰＯ）ｉｎ ｓｅｒｕｍ．Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｍｉｔｔｅｉｌｕｎｇｅｎ ９０：１１２−２５（１９９１）；Ｓａｋａｔａ Ｓ ａｎｄ Ｅｎｏｋｉ Ｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｉｃｒｏｂｉｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ｐｌａｓｍａ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＣＦＵ−Ｅ ｃｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ６４：２２４−３０（１９９２）；Ｓａｎｅｎｇｅｎ Ｔ ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ａｎｄ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ（ｓ）ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｆｒｏｍ ｈｙｐｅｒｔｒａｎｓｆｕｓｅｄ ｎｅｏｎａｔａｌ ａｎｄ ａｄｕｌｔ ｍｉｃｅ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ａｎｄ ａ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ．Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１３５：１１−６（１９８９）；Ｗｉｄｎｅｓｓ ＪＡ ｅｔ ａｌ Ａ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１１９：２８５−９４（１９９２）を参照；さらなる情報についてはまた、個々のバイオアッセイにおいて使用される個々の細胞系も参照。上記の参考文献の各々は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる。ＥＰＯは、該因子に応答する、ＨＣＤ５７、ＮＦＳ−６０、ＴＦ−１およびＵＴ−７のような細胞系を用いることによりアッセイすることができる。ＥＰＯ活性はまた、骨髄細胞からＣＦＵ−Ｅの数を決定することによりコロニー形成アッセイにおいて評価することもできる。代わりのそして全く異なる検出方法は、サイトカインのＲＴ−ＰＣＲ定量である。
少なくとも１つのタンパク質もしくはフラグメントの少なくとも１つの生物活性を部分的にもしくは好ましくは実質的に提供する、ヒンジコアミメティボディ、またはその特定の部分もしくはバリアントは、タンパク質もしくはフラグメントリガンドに結合し、そしてそれにより少なくとも１つのタンパク質リガンドもしくは受容体へのタンパク質の結合によってまたは他のタンパク質依存性もしくは媒介機序によってそうでなければ媒介される少なくとも１つの活性を提供することができる。本明細書において用いる場合、「ヒンジコアミメティボディ活性」という用語は、少なくとも１つのタンパク質依存性活性をアッセイにより約２０〜１０，０００％、好ましくは少なくとも約６０、７０、８０、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００％もしくはそれ以上調節するかもしくはもたらすことができるヒンジコアミメティボディをさす。
少なくとも１つのタンパク質依存性活性を提供するヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの能力は、好ましくは、本明細書に記述されるようにそして／もしくは当該技術分野において既知であるように、少なくとも１つの適当なタンパク質生物学的アッセイにより評価される。本発明のヒトヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭなど）もしくはアイソタイプと同様であることができ、そしてカッパもしくはラムダ軽鎖の少なくとも一部分を含んでなることができる。１つの態様として、ヒトヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、ＩｇＧ重鎖もしくは特定のフラグメント、例えば、アイソタイプ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４の少なくとも１つを含んでなる。別の態様として、ヒトタンパク質ヒトヒンジコアミメティボディまたはその特定の部分もしくはバリアントは、ＩｇＧ１重鎖およびＩｇＧ１軽鎖を含んでなる。
本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、少なくとも１つのタンパク質、サブユニット、フラグメント、部分もしくはその任意の組み合わせに特異的な少なくとも１つの特定のリガンドに結合する。本発明の少なくとも１つのミメティボディの少なくとも１つの治療ペプチド部分（Ｐ）は、場合により、リガンドの少なくとも１つの特定のリガンドエピトープに結合することができる。結合エピトープは、受容体もしくはその一部のような、タンパク質リガンドからなる群から選択される配列の連続するアミノ酸の少なくとも１〜３アミノ酸〜全部の特定の部分の少なくとも１つのアミノ酸配列の任意の組み合わせを含んでなることができる。
ヒンジコアミメティボディは、特定のアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＮ末端重鎖もしくは軽鎖可変領域を含んでなることができる。ヒトタンパク質リガンドもしくは受容体に結合するそして特定の重鎖もしくは軽鎖可変領域を含んでなるミメティボディは、当該技術分野において既知であるようにそして／もしくは本明細書に記述されるように、ファージディスプレイ法（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５）：８６３−８６８（１９９８））もしくはトランスジェニック動物を用いる方法のような、適当な方法を用いて製造することができる。ヒンジコアミメティボディ、特定の部分もしくはバリアントは、適当な宿主細胞においてコード核酸もしくはその一部を用いて発現させることができる。
本発明はまた、本明細書に記述されるアミノ酸配列と実質的に同じものである配列のアミノ酸を含んでなるミメティボディ、リガンド結合フラグメント、免疫グロブリン鎖にも関する。好ましくは、そのようなミメティボディもしくはリガンド結合フラグメントおよびそのような鎖を含んでなるミメティボディは、高い親和性（例えば、約１０−９Ｍ以下のＫＤ）でヒトタンパク質リガンドに結合することができる。本明細書に記述される配列と実質的に同じものであるアミノ酸配列には、保存的アミノ酸置換、ならびにアミノ酸欠失および／もしくは挿入を含んでなる配列が包含される。保存的アミノ酸置換は、第一のアミノ酸のものと同様である化学的および／もしくは物理的性質（例えば、電荷、構造、極性、疎水性／親水性）を有する第二のアミノ酸での第一のアミノ酸の置換をさす。保存的置換には、以下の群内でのあるアミノ酸の別のものでの置換が包含される：リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）およびヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸塩（Ｄ）およびグルタミン酸塩（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、ＤおよびＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）およびグリシン（Ｇ）；Ｆ、ＷおよびＹ；Ｃ、ＳおよびＴ。
アミノ酸コード
本発明のミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを構成するアミノ酸は、略記されることが多い。アミノ酸表記は、以下の表２２に提示するように、当該技術分野において汎用的であるような（Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４を参照）その１文字コード、その３文字コード、名称、もしくは３ヌクレオチドコドン（１つもしくは複数）でアミノ酸を指定することにより表すことができる。
Figure 2007508011
本発明のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、本明細書に特定されるように、自然突然変異もしくはヒト操作からのいずれかの、１個もしくはそれ以上のアミノ酸置換、欠失もしくは付加を含むことができる。本発明において使用することができるそのようなもしくは他の配列には、対応する配列番号：３１〜７２を有する、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる、２００４年６月１７日に出願されたＰＣＴ出願第ＵＳ０４／１９７８３号の図面１〜４１に対応する、本明細書に引用することにより全部が組み込まれる、２００３年９月３０日に出願された米国仮出願６０／５０７，３４９の図面１〜４２にさらに記述されているような、表２３に提示する以下の配列が包含されるがこれらに限定されるものではない。これらの参照図面１〜４２（配列番号：３１〜７２）、もしくはＰＣＴ ＵＳ０４／１９７８３の図面１〜４１は、重鎖／軽鎖可変／定常領域配列、フレームワーク／サブドメインおよび置換の例を示し、これらの一部は、本明細書に教示されるように、本発明のＩｇ由来のタンパク質において用いることができる。
Figure 2007508011
Figure 2007508011
もちろん、当業者が行うアミノ酸置換の数は、上記のものを包含する多数の因子により決まる。一般的に言えば、ヒンジコアミメティボディもしくはフラグメントの少なくとも１つ、例えば、少なくとも１つの可変、定常、軽鎖もしくは重鎖、またはＩｇ（しかしこれらに限定されるものではない）のアミノ酸置換、挿入もしくは欠失の数は、本明細書に特定されるように、１〜３０またはその中の任意の範囲もしくは値のような、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１アミノ酸より多くない。
本発明のヒンジコアミメティボディの成分の以下の記述は、異なるタイプの免疫グロブリン分子、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥなど（しかしこれらに限定されるものではない）、もしくはその任意のサブクラス、またはその任意の組み合わせを模倣する、本発明の式Ｉ
（（Ｖ（ｍ）−Ｐ（ｎ）−Ｌ（ｏ）−Ｈ（ｐ）−ＣＨ２（ｑ）−ＣＨ３（ｒ））（ｓ）
［式中、Ｖは免疫グロブリン可変領域のＮ末端の少なくとも１つの部分であり、Ｐは少なくとも１つの生物活性ペプチドであり、Ｌは少なくとも１つのリンカーポリペプチドであり、Ｈは少なくとも１つの免疫グロブリンヒンジ領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ２は免疫グロブリンＣＨ２定常領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ３は免疫グロブリンＣＨ３定常領域の少なくとも１つの部分であり、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは独立して０、１もしくは２〜１０の間の整数である］
の使用に基づく。
本発明のヒンジコアミメティボディにおいて、任意のＮ末端Ｖ部分は、例えば図面１〜９（配列番号：３１〜３９）に提示されるような、少なくとも１つの重鎖可変フレームワーク１（ＦＲ１）領域、もしくは例えば図面１０〜３１（配列番号：４０〜６１）に提示されるような、少なくとも１つのＬＣ可変領域の１〜２０アミノ酸を含んでなることができ、（本明細書に引用することにより全部が組み込まれる、２００３年９月３０日に出願された米国仮出願６０／５０７，３４９のそのような図面の各々は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、２００４年６月１７日に出願されたＰＣＴ出願第ＵＳ０４／１９７８３号の図面１〜４１に対応し、これらの図面に提示されるような置換、欠失もしくは挿入を包含する）、図面５、６および８のものが好ましい。また好ましいのは、配列Ｑ−Ｘ−Ｑを含んでなる可変配列である。
Ｐタンパク質は、当該技術分野において既知であるような、もしくは表１〜２１、配列番号１〜９７９に提示されるもののようなしかしこれらに限定されるものではない本明細書に記述されるような、もしくは当該技術分野において既知であるような少なくとも１つの任意の治療ペプチド、またはその任意の組み合わせもしくは共通配列、またはその任意の融合タンパク質を含んでなることができる。
任意のリンカー配列は、当該技術分野において既知であるような任意の適当なペプチドリンカーであることができる。好ましい配列には、ＧおよびＳの任意の組み合わせ、例えば、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘｎ（ここで、ＸはＧもしくはＳであることができ、そしてｎは５〜３０であることができる）が包含される。限定されない例には、ＧＳ、ＧＧＧＳ、ＧＳＧＧＧＳ、ＧＳＧＧＧＳＧＧなどが包含される。
本発明において、ＣＨ１部分は使用されず、そして例えば引用することにより本明細書に全部が組み込まれる、２００４年６月１７日に出願されたＰＣＴ出願第ＵＳ０４／１９７８３号の図面１〜４１に対応する、本明細書に引用することにより全部が組み込まれる、２００３年９月３０日に出願された米国仮出願６０／５０７，３４９の図面１〜４２、および表３に参照されるように、ヒンジ領域のＮ末端からのアミノ酸の不定数（ｖａｒｉａｂｌｅ ｎｕｍｂｅｒ）が取り除かれる。本発明のミメティボディのヒンジコア部分に使用するアミノ酸の不定数は、例えば、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる、２００４年６月１７日に出願されたＰＣＴ出願第ＵＳ０４／１９７８３号の図面１〜４１に対応する、本明細書に引用することにより全部が組み込まれる２００３年９月３０日に出願された米国仮出願６０／５０７，３４９の図面３２〜４０、もしくは上記の表３に提示されるように、少なくとも１つのヒンジ領域のＮ末端アミノ酸の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、もしくは１〜３、２〜５、２〜７、２〜８、３〜９、４〜１０、５〜９、５〜１０、５〜１５、１０〜２０、２〜３０、２０〜４０、１０〜５０、またはその中の任意の範囲もしくは値のいずれかの欠失、例えば、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる、２００４年６月１７日に出願されたＰＣＴ出願第ＵＳ０４／１９７８３号の図面１〜４１に対応する、本明細書に引用することにより全部が組み込まれる２００３年９月３０日に出願された米国仮出願６０／５０７，３４９の図面３２〜４０に記述される置換、挿入もしくは欠失を包含する、配列番号：６２〜７０に対応する、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる２００４年６月１７日に出願されたＰＣＴ出願第ＵＳ０４／１９７８３号の図面１〜４１に対応する、本明細書に引用することにより全部が組み込まれる、２００３年９月３０日に出願された米国仮出願６０／５０７，３４９の図面３２〜４０のアミノ酸９９〜１０５、９９〜１０８、９９〜１１１、９９〜１１２、９９〜１１３、９９〜１１４、９９〜１１５、９９〜１１９、９９〜１２５、９９〜１２８、９９〜１３４、９９〜１４０、９９〜１４３、９９〜１４９、９９〜１５５および９９〜１５８のアミノ酸９９−１０１〜１０５−１５７のいずれかないし全ての欠失（しかしこれらに限定されるものではない）を含むが、これらに限定されるものではない。好ましい態様として、本発明のヒンジコア領域は、Ｃｙｓ残基までのしかしそれを包含しないもしくは配列Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｘａａ−Ｃｙｓまでのしかしそれを包含しない欠失を含むヒンジ領域を提供するようにヒンジ領域のＮ末端の欠失を含む。さらに好ましい態様として、本発明のヒンジコアミメティボディに使用するそのようなヒンジコア配列は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、２００４年６月１７日に出願されたＰＣＴ出願第ＵＳ０４／１９７８３号の図面１〜４１に対応する、本明細書に引用することにより全部が組み込まれる、２００３年９月３０日に出願された米国仮出願６０／５０７，３４９の図面３６（配列番号：６６）（ＩｇＧ１）のアミノ酸１０９〜１１３もしくは１１２〜１１３；図面３７（配列番号：６７）（ＩｇＧ２）の１０５〜１１０もしくは１０９〜１１０；図面３８（配列番号：６８）（ＩｇＧ３）の１１１〜１６０、１１４〜１６０、１２０〜１６０、１２６〜１６０、１２９〜１６０、１３５〜１６０、１４１〜１６０、１４４〜１６０、１５０〜１６０、１５６〜１６０および１５９〜１６０；または図面３９（配列番号：６９）（ＩｇＧ４）の１０６〜１１０もしくは１０９〜１１０を含む。
ＣＨ２、ＣＨ３および任意のＣＨ４配列は、例えば、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、２００４年６月１７日に出願されたＰＣＴ出願第ＵＳ０４／１９７８３号の図面１〜４１に対応する、本明細書に引用することにより全部が組み込まれる、２００３年９月３０日に出願された米国仮出願６０／５０７，３４９の図面１〜４１および表２３に提示されるような、もしくは当該技術分野において既知であるような、任意の適当なヒトもしくはヒト適合配列、またはその任意の組み合わせもしくは共通配列、またはその任意の融合タンパク質であることができる。
機能にとって必須である本発明のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントにおけるアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発もしくはアラニンスキャニング突然変異誘発（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，上記，８，１５章；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａ
ｎｄ Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１−１０８５（１９８９））のような、当該技術分野において既知である方法により同定することができる。後者の方法は、分子におけるあらゆる残基で単一のアラニン突然変異を導入する。次に、得られる突然変異体分子を、本明細書に特定されるようなもしくは当該技術分野において既知であるような、少なくとも１つのタンパク質関連活性のようなしかしこれに限定されるものではない、生物活性について試験する。ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント結合にとって重要である部位はまた、結晶化、核磁気共鳴もしくは光親和性ラベリングのような構造解析により同定することもできる（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９−９０４（１９９２）およびｄｅ Ｖｏｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：３０６−３１２（１９９２））。
本発明のミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、式（Ｉ）のＰ部分として、配列番号１〜９７９の少なくとも１つの３〜全てから選択される少なくとも１つの部分、配列もしくは組み合わせを含んでなることができるが、これらに限定されるものではない。記載する活性の少なくとも１つを高めるかもしくは維持することができる限定されないバリアントには、該ヒンジコアミメティボディの適当な生物活性もしくは機能に有意に影響を及ぼさない少なくとも１つの置換、挿入もしくは欠失に対応する少なくとも１つの突然変異をさらに含んでなる、上記のポリペプチドのいずれかが包含されるがこれらに限定されるものではない。
ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、場合により式（Ｉ）のＰ部分として少なくとも１つのポリペプチドの少なくとも１つの機能性部分、配列番号：１〜９７９の９０〜１００％の少なくとも１つをさらに含んでなることができる。ヒンジコアミメティボディは、場合により配列番号：１〜９７９の１つもしくはそれ以上から選択される、式（Ｉ）のＰ部分のアミノ酸配列をさらに含んでなることができる。
１つの態様として、免疫グロブリン鎖もしくはその一部のＰアミノ酸配列は、配列番号：１〜９７９の少なくとも１つの対応する部分の対応するアミノ酸配列に約９０〜１００％の同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００またはその中の任意の範囲もしくは値）を有する。好ましくは、９０〜１００％のアミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００またはその中の任意の範囲もしくは値）は、当該技術分野において既知であるように、適当なコンピューターアルゴリズムを用いて決定される。
本発明のミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、本発明のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントからの連続するアミノ酸残基の任意の数を含んでなることができ、ここで、該数はヒンジコアミメティボディにおける連続する残基の数の１０〜１００％よりなる整数の群から選択される。場合により、連続するアミノ酸のこの部分配列は、長さが少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０もしくはそれ以上のアミノ酸、またはその中の任意の範囲もしくは値である。さらに、そのような部分配列の数は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０もしくはそれ以上のような、１〜２０よりなる群から選択される任意の整数であることができる。
当業者が理解するように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物学的に活性のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントが包含される。生物学的に
活性のミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、天然の（非合成の）、内因性のもしくは関連するそして既知の挿入もしくは融合タンパク質または特定の部分もしくはバリアントのものの少なくとも２０％、３０％もしくは４０％、そして好ましくは少なくとも５０％、６０％もしくは７０％、そして最も好ましくは少なくとも８０％、９０％もしくは９５％〜１０００％の比活性を有する。酵素活性および基質特異性の大きさをアッセイしそして定量する方法は、当業者に周知である。
別の態様として、本発明は、有機部分の共有結合により改変される、本明細書に記述されるような、ヒトミメティボディおよびリガンド結合フラグメントに関する。そのような改変は、改善された薬物動態学的性質（例えば、増加したインビボ血清半減期）を有するヒンジコアミメティボディもしくはリガンド結合フラグメントをもたらすことができる。有機部分は、線状もしくは分枝状の親水性ポリマー基、脂肪酸基もしくは脂肪酸エステル基であることができる。特定の態様として、親水性ポリマー基は、約８００〜約１２０，０００ダルトンの分子量を有することができ、そしてポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマーもしくはポリビニルピロリドンであることができ、そして脂肪酸もしくは脂肪酸エステル基は、約８〜約４０個の炭素原子を含んでなることができる。
本発明の改変されたミメティボディおよびリガンド結合フラグメントは、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントに、直接的もしくは間接的に、共有結合している１つもしくはそれ以上の有機部分を含んでなることができる。本発明のヒンジコアミメティボディもしくはリガンド結合フラグメントに結合している各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基もしくは脂肪酸エステル基であることができる。本明細書において用いる場合、「脂肪酸」という用語には、モノカルボン酸およびジカルボン酸が包含される。「親水性ポリマー基」は、該用語を本明細書において用いる場合、オクタンにおけるより水において可溶性である有機ポリマーをさす。例えば、ポリリシンは、オクタンにおけるより水において可溶性である。従って、ポリリシンの共有結合により改変されるヒンジコアミメティボディは、本発明によって包含される。本発明のミメティボディを改変するために適当な親水性ポリマーは、線状もしくは分枝状であることができ、そして例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパルテートなど）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）およびポリビニルピロリドンが包含される。好ましくは、本発明のヒンジコアミメティボディを改変する親水性ポリマーは、別個の分子存在として約８００〜約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ２５００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ７５００、ＰＥＧ９０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ１２５００、ＰＥＧ１５０００およびＰＥＧ２０，０００（ここで、下付き文字は、ダルトン単位のポリマーの平均分子量である）を用いることができる。
親水性ポリマー基は、１〜約６個のアルキル、脂肪酸もしくは脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸もしくは脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマーは、適当な方法を用いることにより製造することができる。例えば、アミン基を含んでなるポリマーは、脂肪酸もしくは脂肪酸エステルのカルボキシレートに連結することができ、そして脂肪酸もしくは脂肪酸エステル上の活性化カルボキシレート（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで活性化する）は、ポリマー上のヒドロキシル基に連結することができる。
本発明のミメティボディを改変するために適当な脂肪酸および脂肪酸エステルは、飽和
していることができ、または１つもしくはそれ以上の単位の不飽和を含有することができる。本発明のミメティボディを改変するために適当な脂肪酸には、例えば、ｎ−ドデカノエート（Ｃ１２、ラウレート）、ｎ−テトラデカノエート（Ｃ１４、ミリステート）、ｎ−オクタデカノエート（Ｃ１８、ステアレート）、ｎ−エイコサノエート（Ｃ２０、アラキデート）、ｎ−ドコサノエート（Ｃ２２、ベヘネート）、ｎ−トリアコンタノエート（Ｃ３０）、ｎ−テトラコンタノエート（ｎ−ｔｅｔｒａｃｏｎｔａｎｏａｔｅ）（Ｃ４０）、シス−Δ９−オクタデカノエート（Ｃ１８、オレエート）、全てのシス−Δ５，８，１１，１４−エイコサテトラエノエート（Ｃ２０、アラキドネート）、オクタン二酸、テトラデカン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸などが包含される。適当な脂肪酸エステルには、線状もしくは分枝状の低級アルキル基を含んでなるジカルボン酸のモノエステルが包含される。低級アルキル基は、１〜約１２個、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含んでなることができる。
改変されたヒトミメティボディおよびリガンド結合フラグメントは、１つもしくはそれ以上の改変剤との反応によるような、適当な方法を用いて製造することができる。「改変剤」は、該用語を本明細書において用いる場合、活性化基を含んでなる適当な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）をさす。「活性化基」は、適切な条件下で、第二の化学基と反応し、それにより改変剤と第二の化学基との間で共有結合を形成することができる化学的部分もしくは官能基である。例えば、アミン反応性活性化基には、トシレート、メシレート、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＮＨＳ）などのような求電子基が包含される。チオールと反応することができる活性化基には、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５−チオール−２−ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ−チオール）などが包含される。アルデヒド官能基は、アミンもしくはヒドラジンを含有する分子に連結することができ、そしてアジド基は３価のリン基と反応してホスホルアミデートもしくはホスホルイミド結合を形成することができる。分子に活性化基を導入する適当な方法は、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）を参照）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接、もしくはリンカー部分、例えば２価のＣ１〜Ｃ１２基（ここで、１個もしくはそれ以上の炭素原子は、酸素、窒素もしくは硫黄のようなヘテロ原子で置換されることができる）を介して結合することができる。適当なリンカー部分には、例えば、テトラエチレングリコール、−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ−ＮＨ−が包含される。リンカー部分を含んでなる改変剤は、例えば、モノ−Ｂｏｃ−アルキルジアミン（例えば、モノ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、モノ−Ｂｏｃ−ジアミノヘキサン）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で脂肪酸と反応させて遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間でアミド結合を生成せしめることにより製造することができる。Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）での処理により生成物から除去して第一級アミンを露出することができ、それを記述されているように別のカルボキシレートに連結することができ、もしくは無水マレイン酸と反応させそして得られる生成物を環化して脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成せしめることができる（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，ＷＯ９２／１６２２１を参照、この全教示は、引用することにより本明細書に組み込まれる）。
本発明の改変されたミメティボディは、ヒトヒンジコアミメティボディもしくはリガンド結合フラグメントを改変剤と反応させることにより製造することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性改変剤、例えばＰＥＧのＮＨＳエステルを用いることにより非部位特異的方法でヒンジコアミメティボディに結合することができる。改変されたヒトミメ
ティボディもしくはリガンド結合フラグメントはまた、ヒンジコアミメティボディもしくはリガンド結合フラグメントのジスルフィド結合（例えば、鎖内ジスルフィド結合）を還元することにより製造することもできる。次に、還元されたヒンジコアミメティボディもしくはリガンド結合フラグメントをチオール反応性改変剤と反応させて本発明の改変されたヒンジコアミメティボディを生成せしめることができる。本発明のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの特定の部位に結合している有機部分を含んでなる改変されたヒトミメティボディおよびリガンド結合フラグメントは、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，３：１４７−１５３（１９９２）；Ｗｅｒｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，５：４１１−４１７（１９９４）；Ｋｕｍａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３−２２４１（１９９７）；Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１）：５９−６８（１９９６）；Ｃａｐｅｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）：４５６−４６３（１９９７））、およびＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記述されている方法のような、適当な方法を用いて製造することができる。
ヒンジコアミメティボディ組成物
本発明はまた、天然に存在しない組成物、混合物もしくは形態で提供される本明細書に記述されるようなそして／もしくは当該技術分野において既知であるような、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つもしくはそれ以上のミメティボディまたはその特定の部分もしくはバリアントを含んでなる少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物も提供する。そのような組成物パーセンテージは、当該技術分野において既知であるようなもしくは本明細書に記述されるような、液体もしくは乾式の溶液、混合物、懸濁液、エマルジョンもしくはコロイドとしての重量、容量、濃度、モル濃度または重量モル濃度による。
そのような組成物は、当該技術分野において既知であるようなもしくは本明細書に記述するような、液体、気体、もしくは乾式の溶液、混合物、懸濁液、エマルジョンもしくはコロイドとして０．００００１〜９９．９９９９重量、容量、濃度、モル濃度もしくは重量モル濃度パーセント、または０．００００１、０．００００３、０．００００５、０．００００９、０．０００１、０．０００３、０．０００５、０．０００９、０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０，９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９％のようなしかしこれらに限定されるものではない、その中の任意の範囲もしくは値を含んでなることができる。従って、本発明のそのような組成物には、０．００００１〜１００ｍｇ／ｍｌおよび／もしくは０．００００１〜１００ｍｇ／ｇが包含されるが、これらに限定されるものではない。
組成物は、場合により抗感染症薬、心臓血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質
平衡薬、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、点眼薬、点耳薬もしくは点鼻薬、局所用薬剤、栄養薬剤などの少なくとも１つから選択される少なくとも１つの化合物もしくはタンパク質の有効量をさらに含んでなることができる。本明細書に提示する各々の製剤、適応症、投薬および投与を包含する、そのような薬剤は、当該技術分野において周知である（例えば、各々引用することにより本明細書に全部が組み込まれる、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１；Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ．Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ；Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照）。
抗感染症薬は、殺アメーバ薬もしくは少なくとも１つの抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬もしくは少なくとも１つの抗ハンセン菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド系抗感染症薬、その他の抗感染症薬から選択される少なくとも１つであることができる。ＣＶ薬は、変力薬、抗不整脈薬、抗狭心症薬、抗高血圧薬、抗高脂血症薬およびその他の心臓血管薬から選択される少なくとも１つであることができる。ＣＮＳ薬は、非麻酔性鎮痛薬もしくは解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬、麻酔薬から選択される少なくとも１つもしくは少なくとも１つのオピオイド鎮痛薬、鎮静薬−睡眠薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、中枢神経系興奮剤、抗パーキンソン病薬、その他の中枢神経系薬から選択される少なくとも１つであることができる。ＡＮＳ薬は、コリン作動薬（副交感神経作動薬）、抗コリン作動薬、アドレナリン作動薬（交感神経作動薬）、アドレナリン遮断薬（交感神経遮断薬）、骨格筋弛緩薬、神経筋遮断薬から選択される少なくとも１つであることができる。気道薬は、抗ヒスタミン剤、気管支拡張薬、去痰薬もしくは少なくとも１つの鎮咳薬、その他の呼吸器薬から選択される少なくとも１つであることができる。ＧＩ管薬は、制酸剤もしくは少なくとも１つの吸着剤もしくは少なくとも１つの整腸剤、消化酵素もしくは少なくとも１つの胆石溶解剤、下痢止め薬、下剤、制吐剤、抗潰瘍薬から選択される少なくとも１つであることができる。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲンもしくは少なくとも１つのアナボリックステロイド、エストロゲンもしくは少なくとも１つのプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬もしくは少なくとも１つのグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、下垂体ホルモン、副甲状腺様剤から選択される少なくとも１つであることができる。体液もしくは電解質平衡薬は、利尿剤、電解質もしくは少なくとも１つの置換溶液、酸性化薬もしくは少なくとも１つのアルカリ化薬から選択される少なくとも１つであることができる。血液製剤は、増血剤、抗凝血剤、血液誘導体、血栓溶解酵素から選択される少なくとも１つであることができる。抗腫瘍薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質抗腫瘍薬、ホルモン平衡を改変する抗腫瘍薬、その他の抗腫瘍薬から選択される少なくとも１つであることができる。免疫調節薬は、免疫抑制剤、ワクチンもしくは少なくとも１つのトキソイド、抗毒素もしくは少なくとも１つの抗蛇毒素、免疫血清、生物学的反応修飾物質から選択される少なくとも１つであることができる。点眼薬、点耳薬もしくは点鼻薬は、眼科用抗感染症薬、眼科用抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、眼科用血管収縮剤、その他の点眼薬、点耳薬、点鼻薬から選択される少なくとも１つであることができる。局所用薬剤は、局所用抗感染症薬、殺疥癬虫薬もしくは少なくとも１つの殺シラミ薬、局所用コルチコステロイドから選択される少なくとも１つであることができる。栄養薬剤は、ビタミン、ミネラルもしくはカロリー薬（ｃａｌｏｒｉｃｓ）から選択される少なくとも１つであることができる。例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、上記の内容を参照。
少なくとも１つの殺アメーバ薬もしくは抗原虫薬は、アトバクオン、塩酸クロロキン、リン酸クロロキン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、ペンタミジンイソチオネートから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの駆虫薬は、メベンダゾール、パモ酸ピランテル、チアベンダゾールから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗真菌薬は、アンホテリシンＢ、アンホテリシンＢ硫酸コレステリル複合体、アンホテリシンＢ脂質複合体、アンホテリシンＢリポソーム製剤（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビンミクロサイズ（ｍｉｃｒｏｓｉｚｅ）、グリセオフルビンウルトラミクロサイズ（ｕｌｔｒａｍｉｃｒｏｓｉｚｅ）、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、塩酸テルビナフィンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗マラリア薬は、塩酸クロロキン、リン酸クロロキン、ドキシサイクリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、塩酸メフロキン、リン酸プリマキン、ピリメタミン、スルファドキシンを有するピリメタミンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗結核薬もしくは抗ハンセン菌薬は、クロファジミン、サイクロセリン、ダプソン、塩酸エタンブトール、イソニアジド、ピラジンアミド、リファブチン、リファンピン、リファペンチン、硫酸ストレプトマイシンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのアミノグリコシドは、硫酸アミカシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのペニシリンは、アモキシシリン／クラブラン酸カリウム、アモキシシリン３水和物、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アンピシリン３水和物、アンピシリンナトリウム／スルバクタムナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、メズロシリンナトリウム、ナフシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム、チカルシリン２ナトリウム、チカルシリン２ナトリウム／クラブラン酸カリウムから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェプリム（ｃｅｆｅｐｒｉｍｅ）、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン２ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン１水和物、セフラジン、ロラカルベフから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのテトラサイクリンは、塩酸デメクロサイクリン、ドキシサイクリンカルシウム、ドキシサイクリンヒクラート（ｈｙｃｌａｔｅ）、塩酸ドキシサイクリン、ドキシサイクリン１水和物、塩酸ミノサイクリン、塩酸テトラサイクリンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのスルホンアミドは、コトリモキサゾール、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルフィソキサゾールアセチルから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのフルオロキノロンは、メシル酸アラトロフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗ウイルス薬は、硫酸アバカビル、アシクロビルナトリウム、塩酸アマンタジン、アンプレナビル、シドフォビル、メシル酸デラビルジン、ジダノシン、エファビレンズ、ファムシクロビル、フォミビルセンナトリウム、フォスカルネットナトリウム、ガンシクロビル、硫酸インジナビル、ラミブジン、ラミブジン／ジドブジン、メシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、リン酸オセルタミビル、リバビリン、塩酸リマンタジン、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、スタブジン、塩酸バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのマクロライド系抗感染症薬は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエストレート、エチルコハク酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのその他の抗感染症薬は、アズトレオナム、バシトラシン、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、塩酸クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、イミペネムおよびシラスタチンナトリウム、メロペネム、ニトロフラントインマクロクリスタル、ニトロフラントインミクロクリスタル、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、塩酸スペクチノマイシン、トリメトプリム、塩酸バンコマイシンから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．２４〜２１４を参照。）
少なくとも１つの変力薬は、乳酸アムリノン、ジゴキシン、乳酸ミルリノンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗不整脈薬は、アデノシン、塩酸アミオダロン、硫酸アトロピン、ブレチリウムトシレート、塩酸ジルチアゼム、ジソピラミド、リン酸ジソピラミド、塩酸エスモロール、酢酸フレカイニド、フマル酸イブチリド、塩酸リドカイン、塩酸メキシレチン、塩酸モリシジン、フェニトイン、フェニトインナトリウム、塩酸プロカインアミド、塩酸プロパフェノン、塩酸プロプラノロール、重硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、硫酸キニジン、ソタロール、塩酸トカイニド、塩酸ベラパミルから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗狭心症薬は、ベシル酸アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｄｉｎｅ）、亜硝酸アミル、塩酸ベプリジル、塩酸ジルチアゼム、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニトログリセリン、塩酸プロパノロール、ベラパミル、塩酸ベラパミルから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗高血圧薬は、塩酸アセブトロール、ベシル酸アムロジピン、アテノロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、クロニジン、塩酸クロニジン、ジアゾキシド、塩酸ジルチアゼム、メシル酸ドキサゾシン、エナラプリラト、マレイン酸エナラプリル、メシル酸エプロサルタン、フェロジピン、メシル酸フェノルドパム、フォシノプリルナトリウム、酢酸グアナベンズ、硫酸グアナドレル、塩酸グアンファシン、塩酸ヒドララジン、イルベサルタン、イスラジピン、塩酸ラベタロール、リシノプリル、ロサルタンカリウム、メチルドーパ、塩酸メチルドペート、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ミノキシジル、塩酸モエキシプリル、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトロプルシドナトリウム、硫酸ペンブトロール、ペリンドプリルエルブミン、メシル酸フェントラミン、ピンドロール、塩酸プラゾシン、塩酸プロプラノロール、塩酸キナプリル、ラミプリル、テルミサルタン、塩酸テラゾシン、マレイン酸チモロール、トランドラプリル、バルサルタン、塩酸ベラパミルから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗高脂血症薬は、アトルバスタチンカルシウム、セリバスタチンナトリウム、コレスチラミン、塩酸コレスチポール、フェノフィブレート（微粉化）、フルバスタチンナトリウム、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのその他のＣＶ薬は、アブシキシマブ、アルプロスタジル、塩酸アルブタミン（ａｒｂｕｔａｍｉｎｅ）、シロスタゾール、重硫酸クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、塩酸ミドドリン、ペントキシフィリン、塩酸チクロピジン、塩酸チロフィバンから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．２１５〜３３６を参照。）
少なくとも１つの非麻酔性鎮痛薬もしくは解熱薬は、アセトアミノフェン、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、サリチル酸マグネシウムから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬は、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビピロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム３水和物、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、スリンダクから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの麻酔薬もしくはオピオイド鎮痛薬は、塩酸アルフェンタニル、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クエン酸フェンタニル、フェンタニル経皮システム、フェンタニル経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）、塩酸ヒドロモルホン、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、塩酸ナルブフィン、塩酸オキシコドン、ペクチン酸（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）オキシコドン、塩酸オキシモルホン、塩酸ペンタゾシン、塩酸ペンタゾシンおよび塩酸ナロキソン、乳酸ペンタゾシン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸レミフェンタニル、クエン酸スフェンタニル、塩酸トラマドールから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの鎮静薬−睡眠薬は、抱水クロラール、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、酒石酸ゾルピデムから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗痙攣薬は、アセタゾールアミドナトリウム、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼプ酸２カリウム、ジアゼパム、ジバルプロエックスナトリウム、エトスクシミド、フォスフェニトインナトリウム、ガバペンチン、ラモトリジン、硫酸マグネシウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、フェニトインナトリウム（長期（ｅｘｔｅｎｄｅｄ））、プリミドン、塩酸チアガビン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗鬱薬は、塩酸アミトリプチリン、パモ酸アミトリプチリン、アモキサピン、塩酸ブプロピオン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸クロミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸ドキセピン、塩酸フルオキセチン、塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミン、ミルタザピン、塩酸ネファゾドン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸パロキセチン、硫酸フェネルジン、塩酸セルトラリン、硫酸トラニルシプロミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸ベンラファキシンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗不安薬は、アルプラゾラム、塩酸ブスピロン、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸２カリウム、ジアゼパム、塩酸ドキセピン、ヒドロキシジンエンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、ロラゼパム、メプロバメート（ｍｅｐｈｒｏｂａｍａｔｅ）、塩酸ミダゾラム、オキサゼパムから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗精神病薬は、塩酸クロルプロマジン、クロザピン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、塩酸ロクサピン、コハク酸ロクサピン、ベシル酸メソリダジン、塩酸モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジン、プロクロルペラジン、フマル酸ケチアピン、リスペリドン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、塩酸トリフルオペラジンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの中枢神経形系興奮剤は、硫酸アンフェタミン、カフェイン、硫酸デキトロアンフェタミン、塩酸ドキサプラム、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリン、塩酸フェンテルミンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗パーキンソン病薬は、塩酸アマンタジン、メシル酸ベンズトロピン、塩酸ビペリデン、乳酸ビペリデン、メシル酸ブロモクリプチン、カルビドパ−レボドパ、エンタカポン、レボドパ、メシル酸ペルゴリド、プラミペキソール２塩酸塩、塩酸ロピニロール、塩酸セレギリン、トルカポン、塩酸トリヘキシフェニジルから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのその他の中枢神経系薬は、塩酸ブプロピオン、塩酸ドネペジル、ドロペリドール、マレイン酸フルボキサミン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、塩酸ナラトリプタン、ニコチンポラクリレックス、ニコチン経皮システム、プロポフォール、安息香酸リザトリプタン、塩酸シブトラミン１水和物、コハク酸スマトリプタン、塩酸タクリン、ゾルミトリプタンから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．３３７〜５３０を参照。）
少なくとも１つのコリン作動薬（例えば、副交感神経作動薬）は、塩化ベタネコール、塩化エドロホニウム、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、サリチル酸フィゾスチグミン、臭化ピリドスチグミンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗コリン作動薬は、硫酸アトロピン、塩酸ジシクロミン、グリコピロレート、ヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化プロパンテリン、スコポラミン、ブチル臭化スコポラミン、臭化水素酸スコポラミンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのアドレナリン作動薬（交感神経作動薬）は、塩酸ドブタミン、塩酸ドーパミン、重酒石酸メタラミノール、重酒石酸ノルエピネフリン、塩酸フェニレフリン、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのアドレナリン遮断薬（交感神経遮断薬）は、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギド、塩酸プロプラノロールから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの骨格筋弛緩薬は、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、塩酸シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メトカルバモール、塩酸チザニジンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの神経筋遮断薬は、ベシル酸アトラクリウム、ベシル酸シサトラクリム、塩化ドキサクリウム、塩化ミバクリウム、臭化パンクロニウム、臭化ピペクロニウム、臭化ラパクロニウム、臭化ロクロニウム、塩化スクシニルコリン、塩化ツボクラリン、臭化ベクロニウムから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．５３１〜８４を参照。）
少なくとも１つの抗ヒスタミン剤は、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸セチリジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸フェキソフェナジン、ロラタジン、塩酸プロメタジン、プロメタジンテオクレート、塩酸トリプロリジンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの気管支拡張薬は、アルブテロール、硫酸アルブテロール、アミノフィリン、硫酸アトロピン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、重酒石酸エピネフリン、塩酸エピネフリン、臭化イプラトロピウム、イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸イソプロテレノール、塩酸レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、オクストリフィリン、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸テルブタリン、テオフィリンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの去痰薬もしくは鎮咳薬は、ベンゾナテート、リン酸コデイン、硫酸コデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、塩酸ジフェンヒドラミン、グアイフェネシン、塩酸ヒドロモルホンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのその他の呼吸器薬は、アセチルシステイン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベラクタント、ブデソニド、カルファクタント（ｃａｌｆａｃｔａｎｔ）、クロモリンナトリウム、ドルナーゼアルファ、エポプロステノールナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、ネドクロミルナトリウム、パリビズマブ、トリアムシノロンアセトニド、ザフィルルカスト、ジレウトンから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．５８５〜６４２を参照。）
少なくとも１つの制酸剤、吸着剤もしくは整腸剤は、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、マガルドレート、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、シ
メチコン、重炭酸ナトリウムから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの消化酵素もしくは胆石溶解剤は、パンクレアチン、パンクレリパーゼ、ウルソジオールから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの下痢止め薬は、アタパルジャイト、次サリチル酸ビスマス、カルシウムポリカルボフィル、塩酸ジフェノキシレートもしくは硫酸アトロピン、ロペラミド、酢酸オクトレオチド、アヘンチンキ、アヘンチンキ（樟脳の入った）から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの下剤は、ビソコジル（ｂｉｓｏｃｏｄｙｌ）、カルシウムポリカルボフィル、カスカラサグラダ、カスカラサグラダ芳香族流エキス剤、カスカラサグラダ流エキス剤、ヒマシ油、ドキュセートカルシウム、ドキュセートナトリウム、グリセリン、ラクツロース、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メチルセルロース、鉱油、ポリエチレングリコールもしくは電解質溶液、オオバコ、センナ、リン酸ナトリウムから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの制吐剤は、塩酸クロルプロマジン、ジメンヒドリネート、メシル酸ドラセトロン、ドロナビノール、塩酸グラニセトロン、塩酸メクリジン、塩酸メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏａｍｉｄｅ）、塩酸オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、エジシル酸プロクロルペラジン、マレイン酸プロクロルペラジン、塩酸プロメタジン、スコポラミン、マレイン酸トリエチルペラジン、塩酸トリメトベンズアミドから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗潰瘍薬は、シメチジン、塩酸シメチジン、ファモチジン、ランソプラゾール、ミソプロストール、ニザチジン、オメプラゾール、ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒｏｚｏｌｅ）ナトリウム、ラニチジンクエン酸ビスマス、塩酸ラニチジン、スクラルフェートから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．６４３〜９５を参照。）
少なくとも１つのコルチコステロイドは、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾンもしくはリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニソロン、酢酸メチルプレドニソロン、コハク酸メチルプレドニソロンナトリウム、プレドニソロン、酢酸プレドニソロン、リン酸プレドニソロンナトリウム、プレドニソロンテブテート（ｔｅｂｕｔａｔｅ）、プレドニソロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセテートから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのアンドロゲンもしくはアナボリックステロイドは、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、テストステロンシピオネート、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テストステロン経皮システムから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのエストロゲンもしくはプロゲスチンは、エステル化エストロゲン、エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオール／酢酸ノルエチンドロン経皮システム、吉草酸エストラジオール、エストロゲン（抱合）、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル、エチニルエストラジオールおよびエチノジオールジアセテート、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル、エチニルエストラジオールおよびエチノジオールジアセテート、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよび酢酸ノレチンドロン、エチニルエストラジオールおよびノルゲスチメート、エチニルエストラジオールおよびノルゲストレル、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロンおよび酢酸塩およびフマル酸第一鉄、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノールおよびノルエチンドロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、プロゲステロンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのゴナドトロピンは、酢酸ガニレリクス、酢酸ゴナドレリン、酢酸ヒストレリン、メノトロピンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗糖尿病薬もしくはグルカゴンは、アカルボース、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、インシュリン、塩酸メトフォルミン、ミグリトール、塩酸ピオグリタゾン、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾン、トログリタゾンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの甲状腺ホルモンは、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、甲状腺製剤から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの甲状腺ホルモンアンタゴニストは、メチマゾール、ヨウ化カリウム、ヨウ化カリウム（飽和溶液）、プロピルチオウラシル、放射性ヨウ素（ヨウ化ナトリウム１３１Ｉ）、濃ヨウ素溶液から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの下垂体ホルモンは、コルチコトロピン、コシントロピン、酢酸デスモプレシン（ｄｅｓｍｏｐｈｒｅｓｓｉｎ）、酢酸ロイプロリド、貯蔵コルチコトロピン、ソマトレム、ソマトロピン、バソプレッシンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの副甲状腺様剤は、カルシフェジオール、カルシトニン（ヒト）、カルシトニン（サケ）、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール、エチドロン酸２ナトリウムから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．６９６〜７９６を参照。）
少なくとも１つの利尿剤は、アセタゾールアミド、アセタゾールアミドナトリウム、塩酸アミロリド、ブメタニド、クロルタリドン、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、マンニトール、メトラゾン、スピロノラクトン、トルセミド、トリアムテレン、尿素から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの電解質または置換溶液は、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、カルシウムグルビオネート（ｇｌｕｂｉｏｎａｔｅ）、カルシウムグルセプテート、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム（第二）、リン酸カルシウム（第三）、デキストラン（高分子量）、デキストラン（低分子量）、ヘタスターチ、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム、重炭酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、リンガー液、リンガー液（乳酸加）、塩化ナトリウムから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの酸性化薬もしくはアルカリ化薬は、重炭酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミンから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．７９７〜８３３を参照。）
少なくとも１つの増血剤は、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、硫酸第一鉄、硫酸第一鉄（乾燥）、デキストラン鉄、ソルビトール鉄、多糖−鉄複合体、ナトリウムグルコン酸第二鉄複合体から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗凝血剤は、アルデパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、ワーファリンナトリウムから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの血液誘導体は、アルブミン５％、アルブミン２５％、抗血友病因子、活性化プロトロンビン複合体、抗トロンビンＩＩＩ（ヒト）、第ＩＸ因子（ヒト）、第ＩＸ因子複合体、血漿タンパク質画分から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの血栓溶解酵素は、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ（組み換え体）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．８３４〜６６を参照。）
少なくとも１つのアルキル化剤は、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ロムスチン、塩酸
メクロレタミン、メルファラン、塩酸メルファラン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの代謝拮抗剤は、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、チオグアニンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗生物質抗腫瘍薬は、硫酸ブレオマイシン、ダクチノマイシン、クエン酸ダウノルビシンリポソーム製剤、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム製剤、塩酸エピルビシン、塩酸イダルビシン、マイトマイシン、ペントスタチン、プリカマイシン、バルルビシンから選択される少なくとも１つであることができる。ホルモン平衡を改変する少なくとも１つの抗腫瘍薬は、アナストロゾール、ビカルタミド、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エキセメスタン、フルタミド、酢酸ゴセレリン、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、ニルタミド、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン、クエン酸トレミフェンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのその他の抗腫瘍薬は、アスパラギナーゼ、バシラス・カルメット−ゲラン（ＢＣＧ）（生、膀胱内）、ダカルバジン、ドセタキセル、エトポシド、リン酸エトポシド、塩酸ジェムシタビン、塩酸イリノテカン、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ポルフィマーナトリウム、塩酸プロカルバジン、リツキシマブ、テニポシド、塩酸トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビンから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．８６７〜９６３を参照。）
少なくとも１つの免疫抑制薬は、アザチオプリン、バシリキシマブ、サイクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ−ＣＤ３，ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸モフェチル塩酸塩、シロリムス、タクロリムスから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのワクチンもしくはトキソイドは、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ジフテリア破傷風トキソイド（吸着）、ジフテリア破傷風トキソイドおよび吸着無細胞百日咳ワクチン、ジフテリア破傷風トキソイドおよび全細胞百日咳ワクチン、ヘモフィルスｂ共役ワクチン、Ａ型肝炎ワクチン（不活性化）、Ｂ型肝炎ワクチン（組み換え体）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９−２０００ ３価のＡ＆Ｂ型（精製された表面抗原）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９−２０００ ３価のＡ＆Ｂ型（サブビリオンもしくは精製されたサブビリオン）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９−２０００ ３価のＡ＆Ｂ型（全ビリオン）、日本脳炎ウイルスワクチン（不活性化）、ライム病ワクチン（組み換えＯｓｐＡ）、はしか・おたふく風邪・風疹ウイルスワクチン（生）、はしか・おたふく風邪・風疹ウイルスワクチン（生、弱毒化）、はしかウイルスワクチン（生、弱毒化）、髄膜炎菌多糖ワクチン、おたふく風邪ウイルスワクチン（生）、ペストワクチン、肺炎球菌ワクチン（多価）、ポリオウイルスワクチン（不活性化）、ポリオウイルスワクチン（生、経口、３価）、狂犬病ワクチン（吸着）、狂犬病ワクチン（ヒト２倍体細胞）、風疹・おたふく風邪ウイルスワクチン（生）、風疹ウイルスワクチン（生、弱毒化）、破傷風トキソイド（吸着）、破傷風トキソイド（液体）、腸チフスワクチン（経口）、腸チフスワクチン（非経口）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン、水痘ウイルスワクチン、黄熱病ワクチンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの抗毒素もしくは抗蛇毒素は、クロゴケグモ抗毒素、ガラガラヘビ抗毒素（多価）、ジフテリア抗毒素（ウマ）、サンゴヘビ抗毒素から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの免疫血清は、サイトメガロウイルス免疫グロブリン（静脈内）、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）、免疫グロブリン筋肉内、免疫グロブリン静脈内、狂犬病免疫グロブリン（ヒト）、呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン静脈内（ヒト）、Ｒｈ０（Ｄ）免疫グロブリン（ヒト）、Ｒｈ０（Ｄ）免疫グロブリン静脈内（ヒト）、破傷風免疫グロブリン（ヒト）、水痘帯状疱疹免疫グロブリンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの生物学的反応修飾物質は、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、注射用酢酸グラチラマー、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−２ａ（組み換え体）、インターフェロンアルファ−２ｂ（組み換え体）、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ（組み換え体）、インターフェロンガンマ−１ｂ、塩酸レバミゾール、オプレルベキン、サルグラモスチムから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．９６４〜１０４０を参照。）
少なくとも１つの眼科用抗感染症薬は、バシトラシン、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、オフロキサシン０．３％、硫酸ポリミキシンＢ、スルファセタミドナトリウム１０％、スルファセタミドナトリウム１５％、スルファセタミドナトリウム３０％、トブラマイシン、ビダラビンから選択することができる。少なくとも１つの眼科用抗炎症薬は、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ジクロフェナクナトリウム０．１％、フルオロメトロン、フルルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、酢酸プレドニソロン（懸濁液）、プレドニソロンリン酸ナトリウム（溶液）から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの縮瞳薬は、塩化アセチルコリン、カルバコール（眼球内）、カルバコール（局所）、ヨウ化エコチオフェート、ピロカルピン、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの散瞳薬は、硫酸アトロピン、塩酸シクロペントレート、塩酸エピネフリン、ホウ酸エピネフリル、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸フェニレフリン、臭化水素酸スコポラミン、トロピカミドから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの眼科用血管収縮剤は、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのその他の点眼薬は、塩酸アプラクロニジン、塩酸ベタキソロール、酒石酸ブリモニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、ジフマル酸エメダスチン、フルオレセインナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ラタノプロスト、塩酸レボブノロール、塩酸メチプラノロール、塩化ナトリウム（高張）、マレイン酸チモロールから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの点耳薬は、ホウ酸、過酸化カルバミド、クロラムフェニコール、オレイン酸トリエタノールアミンポリペプチド濃縮液から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの点鼻薬は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、硫酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸キシロメタゾリンから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．１０４１〜９７を参照。）
少なくとも１つの局所用抗感染症薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェナイド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ニスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、トルナフテートから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの殺疥癬虫薬もしくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、ピレトリンから選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つの局所用コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ジフロラゾンジアセテート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｏｎｉｄｅ）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．１０９８〜１１３６を参照。）
少なくとも１つのビタミンもしくはミネラルは、ビタミンＡ、ビタミンＢ複合体、シアノコバラミン、葉酸、ヒドロキソコバラミン、ロイコボリンカルシウム、ナイアシン、ナイアシンアミド、塩酸ピリドキシン、リボフラビン、塩酸チアミン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、ビタミンＤアナログ、ドキセルカルシフェロール、パリカルシトール、ビタミンＥ、ビタミンＫアナログ、フィトナジオン、フッ化ナトリウム、フッ化ナトリウム（局所）、微量元素、クロム、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、亜鉛から選択される少なくとも１つであることができる。少なくとも１つのカロリー薬は、アミノ酸輸液（結晶）、デキストロースにおけるアミノ酸輸液、電解質を有するアミノ酸輸液、デキストロースにおける電解質を有するアミノ酸輸液、肝不全用アミノ酸輸液、高度代謝性侵襲用アミノ酸輸液、腎不全用アミノ酸輸液、デキストロース、脂肪乳剤、中鎖トリグリセリドから選択される少なくとも１つであることができる。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．１１３７〜６３を参照。）
本発明のヒンジコアミメティボディ抗体もしくはポリペプチド組成物は、場合により少なくとも１つのＴＮＦアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦ化学物質もしくはタンパク質アンタゴニスト、ＴＮＦモノクローナルもしくはポリクローナル抗体もしくはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０もしくはｐ８５）もしくはフラグメント、その融合ポリペプチド、または小分子ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質ＩもしくはＩＩ（ＴＢＰ−１もしくはＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ（ｎｅｒｅｌｉｍｏｎｍａｂ）、インフリキシマブ、エンテラセプト（ｅｎｔｅｒａｃｅｐｔ）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ（ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、レネルセプトなど、しかしこれらに限定されるものではない）、抗リウマチ剤（例えば、メトトレキセート、オーラノフィン、金チオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗菌剤（例えば、アミノグリコシド、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン（ｆｌｕｒｏｒｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌剤）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止痢薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、下剤、抗凝血剤、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ））、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ））、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えば、バシリキシマブ、サイクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、放射性医薬品、抗欝薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経作動薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくはアナログ、ドルナーゼアルファ（パルモザイム（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ））、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストから選択される少なくとも１つをさらに含んでなる、そのような調節、処置もしくは治療を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に対する少なくとも１つのヒンジコアミメティボディタンパク質もしくは抗体を含んでなる組成物もしくは製薬学的組成物の任意の適当なそして／もしくは有効な量の少なくとも１つをさらに含んでなることができる。そのようなサイトカインの限定されない例には、ＩＬ−１〜ＩＬ−２３のいずれかが包含されるが、これらに限定されるものではない。適当な投薬量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照、これらの参考文献の各々は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる。
そのような組成物はまた、本発明の少なくとも１つの抗体もしくはポリペプチドと会合するか、結合するか、共調合するかもしくは共投与する毒素分子を含むこともできる。毒素は、場合により、病的細胞もしくは組織を選択的に殺すように作用することができる。病的細胞は、癌もしくは他の細胞であることができる。そのような毒素は、例えば、リシン、ジフテリア毒素、蛇毒毒素もしくは細菌毒素の少なくとも１つから選択される、毒素の少なくとも１つの機能性細胞毒性ドメインを含んでなる精製されたもしくは組み換えの毒素もしくは毒素フラグメントであることができるが、これらに限定されるものではない。毒素という用語にはまた、死をもたらすことができる、毒素ショックを包含する、ヒトおよび他の哺乳類における任意の病的症状を引き起こし得る任意の天然に存在するか、突然変異体もしくは組み換えの細菌もしくはウイルスにより生産される内毒素および外毒素の両方も包含される。そのような毒素には、腸管毒素原性大腸菌易熱性エンテロトキシン（ＬＴ）、耐熱性エンテロトキシン（ＳＴ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）細胞毒素、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）エンテロトキシン、毒素性ショック症候群毒素−１（ＴＳＳＴ−１）、スタヒロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシンＡ（ＳＥＡ）、Ｂ（ＳＥＢ）もしくはＣ（ＳＥＣ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシンなどを包含することができるが、これらに限定されるものではない。そのような細菌には、腸管毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）、腸管出血性大腸菌（例えば、血清型Ｏ１５７：Ｈ７の株）の種の株、スタヒロコッカス種（例えば、スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタヒロコッカス・ピオゲネス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ））、シゲラ種（例えば、シゲラ・ディセンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ボイディ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ）およびシゲラ・ソンネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ））、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種（例えば、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・コレラスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａ−ｓｕｉｓ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ））、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種（例えば、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム・ジフィシール（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウム・ボツリナム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ））、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ））、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）種（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ））、アエロモナス種（例えば、アエロモナス・ソブリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｏｂｒｉａ）、アエロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アエロモナス・キャビエ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｃａｖｉａｅ））、プレイソモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｉｓｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、エルジニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏｓ）種（例えば、ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏｓ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリチカス（Ｖｉｂｒｉｏｓ ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ））、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）が包含されるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｓｔｅｉｎ，ｅｄ．，ＩＮＴＥＲＮＡＬ ＭＥＤＩＣＩＮＥ，３ｒｄ ｅｄ．，ｐｐ１−１３，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，（１９９０）；Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎｓ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ，２ｄ．Ｅｄ．，ｐｐ２３９−２５４，Ｐｌｅｎｕｍ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）；Ｍａｎｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，３ｄ．Ｅｄ．，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９０）；Ｂｅｒｋｏｗ ｅｔ ａｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９９２；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７６：１２１−１３４（１９９１）；Ｍａｒｒａｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８：７０５−７１１（１９９０）を参照、これらの参考文献の内容は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる。
本発明のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物はさらに、希釈剤、結合剤、安定剤、バッファー、塩、脂肪親和性溶媒、防腐剤、添加剤などのようなしかしこれらに限定されるものではない、任意の適当な助剤の少なくとも１つを含んでなることができる。製薬学的に許容しうる助剤が好ましい。そのような滅菌溶液の限定されない例および製造する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）１９９０、しかしこれに限定されるものではない。当該技術分野において周知であるようなもしくは本明細書に記述されるようなヒンジコアミメティボディ組成物の投与の形態、可溶性および／もしくは安定性に適当である製薬学的に許容しうる担体は、日常的に選択することができる。
本発明の組成物において有用な製薬学的賦形剤および添加剤には、単独でまたは１〜９９．９９重量もしくは容量％で組み合わせてを含んでなる、単独でもしくは組み合わせて存在することができる、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質および炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖およびオリゴ糖を包含する糖；アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などのような誘導体化糖；ならびに多糖もしくは糖ポリマー）が包含されるが、これらに限定されるものではない。典型的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組み換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）のような血清アルブミン、ゼラチン、カゼインなどが包含される。緩衝能力においても機能することができる代表的なアミノ酸／ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント成分には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが包含される。１つの好ましいアミノ酸は、グリシンである。
本発明における使用に適当な炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどのような単糖；ラクトース、ショ糖、トレハロース、セロビオースなどのような二糖；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、澱粉などのような多糖；およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのようなアルジトールが包含される。本発明における使用に好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロースおよびラフィノースである。
ヒンジコアミメティボディ組成物はまた、バッファーもしくはｐＨ調整剤を含むこともでき；典型的に、バッファーは、有機酸もしくは塩基から調製される塩である。代表的なバッファーには、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸もしくはフタル酸の塩のような有機酸塩；トリス、トロメタミン塩酸塩もしくはリン酸バッファーが包含される。本発明の組成物における使用に好ましいバッファーは、クエン酸塩のような有機酸塩である。
さらに、本発明のヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香料、抗菌剤、甘味料、酸化防止剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ ２０」および「ＴＷＥＥＮ ８０」のようなポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）およびキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）のようなポリマー賦形剤／添加剤を含むことができる。
本発明のヒンジコアミメティボディ組成物における使用に適当なこれらのおよび追加の既知の製薬学的賦形剤および／もしくは添加剤は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）に、そして“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２ｎｄ ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）（これらの開示は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、当該技術分野において既知である。好ましい担体もしくは賦形剤物質は、炭水化物（例えば、糖およびアルジトール）およびバッファー（例えばクエン酸塩）もしくはポリマー剤である。
製剤
上記のように、本発明は、製薬学的に許容しうる製剤において少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを含んでなる、好ましくは食塩水もしくは選択した塩を有する適当なバッファーを含むことができる安定な製剤、ならびに防腐剤を含有する任意の保存溶液および製剤ならびに製薬学的もしくは獣医学的用途に適当な多目的保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に少なくとも１つの既知のもしくは場合により少なくとも１つのフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、６水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはその混合物よりなる群から選択される防腐剤を含有する。０．００１〜５％、またはその中の任意の範囲もしくは値、例えば、０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８，０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６，１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、またはその中の任意の範囲もしくは値のような、しかしこれらに限定されるものではない、任意の適当な濃度もしくは混合物を当該技術分野において既知であるように用いることができる。限定されない例には、保存剤なし、０．１〜２％のｍ−クレゾール（例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１〜３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１〜０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１〜２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５〜１．０％のアルキルパラベン（１つもしくは複数）（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが包含される。
上記のように、本発明は、包装材料ならびに場合により水性希釈剤において、所定のバッファーおよび／もしくは防腐剤を有する少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの溶液を含んでなる少なくとも１つのバイアルを含んでなる製品を提供し、ここで、該包装材料は、そのような溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間もしくはそれ以上の期間にわたって保持できることを示すラベルを含んでなる。本発明はさらに、包装材料、凍結乾燥した少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを含んでなる第一のバイアル、および所定のバッファーもしくは防腐剤の水性希釈剤を含んでなる第二のバイアルを含んでなる製品を含んでなり、ここで、該包装材料は、２４時間もしくはそれ以上の期間にわたって保持することができる溶液を形成するために水性希釈剤において少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを再構成するように患者に指示するラベルを含んでなる。
本発明に従って使用する少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、本明細書に記述されるようにもしくは当該技術分野において既知であるように、哺乳類細胞もしくはトランスジェニック調製物からを包含する、組み換え手段により製造することができ、または他の生物学的供給源から精製することができる。
本発明の製品における少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの量の範囲には、より低いおよびより高い濃度が実施可能でありそして意図される送達媒体に依存して決まり、例えば、溶液製剤は経皮パッチ、肺、経粘膜、または浸透もしくはミクロポンプ法と異なるが、再構成の際に、ウェット／ドライシステム（ｗｅｔ／ｄｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）における場合、約１．０μｇ／ｍｌ〜約１０００ｍｇ／ｍｌの濃度をもたらす量が包含される。
好ましくは、水性希釈剤は、場合により、製薬学的に許容しうる防腐剤をさらに含んでなる。好ましい防腐剤には、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはその混合物よりなる群から選択されるものが包含される。製剤において使用する防腐剤の濃度は、抗菌効果をもたらすために十分な濃度である。そのような濃度は、選択する防腐剤により決まり、そして当業者により容易に決定される。
他の賦形剤、例えば、等張剤、バッファー、酸化防止剤、防腐剤エンハンサーを場合によりそして好ましくは希釈剤に加えることができる。グリセリンのような等張剤は、既知の濃度で一般的に用いられる。好ましくは、向上したｐＨ制御を与えるために生理的に許容されるバッファーを加える。製剤は、約ｐＨ４〜約ｐＨ１０のような広範囲のｐＨ、および約ｐＨ５〜約ｐＨ９の好ましい範囲、および約６．０〜約８．０の最も好ましい範囲に及ぶことができる。好ましくは、本発明の製剤は約６．８〜約７．８の間のｐＨを有する。好ましいバッファーには、リン酸バッファー、最も好ましくはリン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が包含される。
場合により、凝集を減らすためにＴｗｅｅｎ ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）のような製薬学的に許容しうる可溶化剤あるいはポリソルベート２０もしくは８０またはポロキサマー１８４もしくは１８８、ＰｌｕｒｏｎｉｃＲポリル、他のブロックコポリマーのような非イオン性界面活性剤、ならびにＥＤＴＡおよびＥＧＴＡのようなキレート剤のような、他の添加剤を製剤もしくは組成物に加えることができる。これらの添加剤は、製剤を投与するためにポンプもしくはプラスチック容器を用いる場合に特に有用である。製薬学的に許容しうる界面活性剤の存在は、タンパク質が凝集する傾向を軽減する。
本発明の製剤は、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントおよびフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサールもしくはその混合物よりなる群から選択される防腐剤を水性希釈剤において混合することを含んでなる方法により製造することができる。水性希釈剤において少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントおよび防腐剤を混合することは、通常の溶解および混合方法を用いて実施される。適当な製剤を製造するために、例えば、緩衝溶液における少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの測定量を、所望の濃度のタンパク質および防腐剤を与えるために十分な量で緩衝溶液における所望の防腐剤と合わせる。この方法のバリエーションは、当業者により認識される。例えば、成分を加える順序、追加の添加剤を用いるかどうか、製剤を調製する温度およびｐＨは全て、使用する濃度および投与の手段に関して最適化することができる因子である。
請求される製剤は、清澄溶液として、または水性希釈剤中に水、防腐剤および／もしくは賦形剤、好ましくはリン酸バッファーおよび／もしくは食塩水および選択した塩を含有する第二のバイアルと再構成される凍結乾燥した少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントのバイアルを含んでなるデュアルバイアルとして患者に提供することができる。単一溶液バイアルもしくは再構成を必要とするデュアルバイアルのいずれも複数回再使用することができ、そして単一もしくは複数サイクルの患者処置に十分であることができ、従って、現在利用可能なものより都合のよい処置処方計画を提供することができる。
本発明の請求される製品は、即時〜２４時間もしくはそれ以上の期間にわたる投与に有用である。従って、今回請求される製品は、患者に有意な利点を与える。本発明の製剤は、場合により、約２〜約４０℃の温度で安全に保存され、そして長期間にわたってタンパク質の生物活性を保持することができ、従って、溶液を６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、もしくは９６時間またはそれ以上の期間にわたって保持しそして／もしくは使用できることを示す包装ラベルを可能にする。保存希釈剤を用いる場合、そのようなラベルは１〜１２ヶ月、半年、１年半、および／もしくは２年の少なくとも１つまでの使用を含むことができる。
本発明における少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの溶液は、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを水性希釈剤において混合することを含んでなる方法により製造することができる。混合することは、通常の溶解および混合方法を用いて実施される。適当な希釈
液を調製するために、例えば、水もしくはバッファーにおける少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの測定量を所望の濃度でタンパク質および場合により防腐剤もしくはバッファーを与えるために十分な量で合わせる。この方法のバリエーションは、当業者により認識される。例えば、成分を加える順序、追加の添加剤を使用するかどうか、製剤を調製する温度およびｐＨは全て、使用する濃度および投与の手段に関して最適化することができる因子である。
請求される製品は、清澄溶液として、もしくは水性希釈剤を含有する第二のバイアルと再構成される凍結乾燥した少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントのバイアルを含んでなるデュアルバイアルとして患者に提供することができる。単一溶液バイアルもしくは再構成を必要とするデュアルバイアルのいずれも複数回再使用することができ、そして単一もしくは複数サイクルの患者処置に十分であることができ、従って、現在利用可能なものより都合のよい処置処方計画を提供する。
請求される製品は、清澄溶液もしくは水性希釈剤を含有する第二のバイアルと再構成される凍結乾燥した少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントのバイアルを含んでなるデュアルバイアルを薬局、診療所もしくは他のそのような機関および施設に提供することにより患者に間接的に提供することができる。この場合の清澄溶液は、１リットルまでもしくはさらに大きいサイズであり、大きい容器を提供することができ、それから少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント溶液のより少ない量をより小さいバイアルに移すために１回もしくは複数回取り出し、そして薬局もしくは診療所によってそれらの顧客および／もしくは患者に提供することができる。
これらの単一バイアル系を含んでなる認められている装置には、ＨｕｍａｊｅｃｔＲ、ＮｏｖｏＰｅｎＲ、Ｂ−ＤＲＰｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎＲおよびＯｐｔｉＰｅｎＲのような溶液の送達用のペンインジェクター装置が包含される。デュアルバイアル系を含んでなる認められている装置には、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎＲのような再構成溶液の送達用にカートリッジにおいて凍結溶解した薬剤を再構成するペンインジェクター系が包含される。
今回請求される製品には、包装材料が含まれる。包装材料は、規制機関により要求される情報に加えて、製品を使用する条件を提供する。本発明の包装材料は、２バイアルのウェット／ドライ製品について少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを水性希釈剤において再構成して溶液を生成せしめそして該溶液を２〜２４時間もしくはそれ以上の期間にわたって使用するために使用説明書を患者に提供する。単一バイアルの溶液製品では、ラベルはそのような溶液を２〜２４時間もしくはそれ以上の期間にわたって使用できることを示す。今回請求される製品は、ヒト製薬学的製品用途に有用である。
本発明の製剤は、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントおよび選択したバッファー、好ましくは食塩水もしくは選択した塩を含有するリン酸バッファーを混合することを含んでなる方法により製造することができる。少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントおよびバッファーを水性希釈剤において混合することは、通常の溶解および混合方法を用いて実施される。適当な製剤を調製するために、例えば、水もしくはバッファーにおける少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの測定量を所望の濃度でタンパク質およびバッファーを与えるために十分な量で水における所望の緩衝剤と合わせる。この方法のバリエーションは、当業者により認識される。例えば、成分を加える順序、追加の添加剤を使用するかどうか、製剤を調製する温度およびｐＨは全て、使用する濃度および投与の手段に関して最適化することができる因子である。
請求される安定なもしくは保存製剤は、清澄溶液として、もしくは水性希釈剤に防腐剤もしくはバッファーおよび賦形剤を含有する第二のバイアルと再構成される凍結乾燥した少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントのバイアルを含んでなるデュアルバイアルとして患者に提供することができる。単一溶液バイアルもしくは再構成を必要とするデュアルバイアルのいずれも複数回再使用することができ、そして単一もしくは複数サイクルの患者処置に十分であることができ、従って、現在利用可能なものより都合のよい処置処方計画を提供する。
本明細書に記述される安定なもしくは保存製剤もしくは溶液のいずれかにおける少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、当該技術分野において周知であるように、ＳＣもしくはＩＭ注射；経皮、肺、経粘膜、埋め込み、浸透ポンプ、カートリッジ、ミクロポンプ、もしくは当業者により認識される他の手段を包含する様々な送達方法によって本発明に従って患者に投与することができる。
治療用途
ミメティボディについての本発明はまた、任意の貧血、癌処置関連貧血、放射線療法もしくは化学療法関連貧血、ウイルスもしくは細菌感染処置関連貧血、腎性貧血、未熟児貧血、小児癌および／もしくは成人癌関連貧血、リンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫と関連する貧血、エイズ関連貧血、待機手術を待っている自己献血があるもしくはない患者の同時処置、手術の術前および術後、自己献血もしくは輸血、術中管理、周期性好中球減少症もしくはコストマン症候群（先天的顆粒球減少症）、末期腎臓病、透析と関連する貧血、慢性腎不全、原発性造血疾患、例えば先天性形成不良性貧血、サラセミアメジャー、もしくは鎌状赤血球病、鎌状赤血球病の血管閉塞性合併症の少なくとも１つが包含されるがこれらに限定されるものではない細胞、組織、臓器、動物もしくは患者における貧血を調節するかもしくは処置する方法も提供する。Ｆｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９２；９０：７１６−７２８，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８８；２４２：１４１２−１４１５；Ｐａｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．１９８４；１２：８２５−８３０；Ｅｒｓｌｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ
Ｍｅｄ．１９６８；１２２：２３０−２３５；Ｅｒｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｓｃｉ．１９８０；１０：２５０−２５７；Ｊａｃｏｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．１９８５；３１３：８０６−８１０；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９８５；８２：７５８０−７５８４；Ｌａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９８６；８３：６９２０−６９２４；Ｇｏｌｄｗａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９７４；２４９：４２０２−４２０６；Ｅａｖｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１９７８；５２：１１９６−１２１０；Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１９８９；７４：１０３−１０９；Ｗｉｎｅａｒｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．１９８６；２：１１７５−１１７８；Ｅｓｃｈｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９８７；３１６：７３−７８；Ｅｓｃｈｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．１９８９；１１１：９９２−１０００、各参考文献は引用することにより本明細書に全部が組み込まれる。
本発明のミメティボディはまた、例えば、慢性感染、炎症プロセス、放射線治療および細胞増殖抑制剤処置により誘導される貧血の非腎臓型に用いることもでき、そして非腎性貧血にかかっている患者における有望な結果が報告されている。例えば、各々引用することにより本明細書に組み込まれる、Ａｂｅｌｓ ＲＩ ａｎｄ Ｒｕｄｎｉｃｋ ＳＡ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｅｘｐｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ １９：８４２−５０（１９９１）；Ｇｒａｂｅｒ ＳＥ ａｎｄ Ｋｒａｎｔｚ ＳＢ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒ．３：３６９−４００（１９８９）；Ｊｅｌｋｍａｎ Ｗ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ ＡＪ（ｅｄｓ）Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ １９８９；Ｋｏｕｒｙ ＭＪ ａｎｄ Ｂｏｎｄｕｒａｎｔ ＭＣ Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２１０：６４９−６３（１９９２）；Ｋｒａｎｔｚ ＳＢ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ．Ｂｌｏｏｄ ７７：４１９−３４（１９９１）；Ｔａｂｂａｒａ ＩＡ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １５３：２９８−３０４（１９９３）を参照。
本発明はまた、細胞、組織、臓器、動物もしくは患者における貧血もしくは血液細胞関連症状を調節するかもしくは処置する方法も提供し、ここで、該貧血もしくは血液細胞関連症状は、免疫関連疾患、心臓血管疾患、感染症、悪性疾患および／もしくは神経疾患の少なくとも１つが包含されるがこれらに限定されるものではない少なくとも１つと関連する。そのような方法は、場合により、そのような調節、処置もしくは治療を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを含んでなる少なくとも１つの組成物もしくは製薬学的組成物の有効量を投与することを含んでなることができる。
本発明は、急性もしくは慢性の細菌感染、細菌、ウイルスおよび真菌感染を包含する、急性および慢性の寄生もしくは感染プロセス、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、髄膜炎、肝炎、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、エシェリキア・コリＯ１５７：ｈ７、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑症、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、毒素性ショック症候群、連鎖球菌性筋炎、ガス壊疽、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、ニューモシスティス・カリニ肺炎、骨盤内炎症性疾患、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ菌、ライム病、インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス、ウイルス関連血球貪食症候群、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎など；（ｉｉ）白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞、Ｔ細胞もしくはＦＡＢ ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、鼻咽頭癌、悪性組織球増殖症、腫瘍随伴症候群／悪性高カルシウム血症、充実性腫瘍、腺癌、肉腫、悪性黒色腫など；または（ｉｉｉ）神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、エイズ認知症症候群、多発性硬化症および急性横断性脊髄炎のような脱髄疾患；皮質脊髄系の損傷のような錐体外路および小脳疾患；基底核疾患もしくは小脳疾患；ハンチントン舞踏病および老年舞踏病のような多動性運動障害；ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬剤により誘導されるもののような、薬剤誘発性運動障害；パーキンソン病のような運動低下性運動障害；進行性核上麻痺；小脳の構造的損傷；脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性症、多系統変性症（メンツェル、デジェリン−トーマス，シャイ−ドレーガーおよびマチャド−ジョセフ）のような脊髄小脳変性症；全身性疾患（レフサム病、無ベータリポタンパク質血症、運動失調、毛細血管拡張症およびミトコンドリア多系統障害）；多発性硬化症、急性横断性脊髄炎のような脱髄コア疾患；および神経原性筋萎縮症（筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症ような前角細胞変性症）のような運動単位の疾患；アルツハイマー病；中年期におけるダウン症候群；びまん性レーヴィ小体疾患；レーヴィ小体タイプの老年性認知症；ウェルニッケ−コルサコフ症候群；慢性アルコール依存症；クロイツフェルト−ヤコブ病；亜急性硬化性全汎脳炎、ハレルフォルデン−シュパッツ病；および拳闘家認知症などの少なくとも１つが包含されるがこれらに限定されるものではない、細胞、組織、臓器、動物もしくは患者における癌／感染症を調節するかもしくは処置する方法も提供する。そのような方法は、場合により、そのような調節、処置もしくは治療を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に少なくとも１つのＴＮＦ抗体または特定の部分もしくはバリアントを含んでなる組成物もしくは製薬学的組成物の有効量を投与することを含んでなることができる。例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ（１９９２）を参照。
そのような方法は、場合により、そのような調節、処置もしくは治療を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを含んでなる少なくとも１つの組成物もしくは製薬学的組成物の有効量を投与することを含んでなることができる。
本発明はまた、心臓気絶症候群（ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｕｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中、虚血性脳卒中、出血、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化性疾患、高血圧、動脈性高血圧、腎血管性高血圧、失神、ショック、心臓血管系梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧、心不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動（持続性もしくは発作性）、多源性（ｃｈａｏｔｉｃ）もしくは多源性（ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ）心房頻拍、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻拍、特異不整脈、心室細動、ヒス束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血性疾患、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張型うっ血性心筋症、拘束型心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、大動脈の炎症、腹部大動脈およびその枝の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈疾患、末梢アテローム動脈硬化性疾患、閉塞性血栓血管炎、機能性末梢動脈障害、レーノー現象およびレーノー病、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ浮腫、脂肪性浮腫、不安定狭心症、再灌流障害、ポストポンプ症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、虚血再灌流障害などの少なくとも１つが包含されるがこれらに限定されるものではない、細胞、組織、臓器、動物もしくは患者における少なくとも１つの心臓血管疾患を調節するかもしくは処置する方法も提供する。そのような方法は、場合により、そのような調節、処置もしくは治療を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを含んでなる組成物もしくは製薬学的組成物の有効量を投与することを含んでなることができる。
本発明の任意の方法は、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを含んでなる組成物もしくは製薬学的組成物の有効量をそのような調節、処置もしくは治療を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に投与することを含んでなることができる。そのような方法は、場合により、そのような免疫疾患を処置するための共投与もしくは組み合わせ治療をさらに含んでなることができ、ここで、該少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ、その特定の部分もしくはバリアントの投与は、前に、同時に、そして／もしくは後に、少なくとも１つのＴＮＦアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦ抗体もしくはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体もしくはフラグメント、その融合タンパク質、または小分子ＴＮＦアンタゴニスト、しかしこれらに限定されるものではない）、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗菌剤（例えば、アミノグリコシド、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌剤）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め薬、鎮咳薬、制吐剤、抗潰瘍薬、下剤、抗凝血剤、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ニューポゲン）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、リューカイン）、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えば、バシリキシマブ、サイクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、放射性医薬品、抗欝薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経作動薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくはアナログ、ドルナーゼアルファ（パルモザイム）、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストから選択される少なくとも１つを投与することをさらに含んでなる。適当な投薬量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照、これらの参考文献の各々は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる。
ミメティボディはまた、自己骨髄培養におけるような、エクスビボで用いることもできる。簡潔に言えば、化学療法の前に患者から骨髄を取り除き、そして場合により１つもしくはそれ以上の追加のサイトカインと組み合わせて、場合によりミメティボディと組み合わせて、ＴＰＯおよび／もしくはＥＰＯで処理する。次に、処理した骨髄を化学療法後に患者に戻して骨髄の回復を速める。さらに、ＴＰＯはまた、単独でそしてＥＰＯミメティボディおよび／もしくはＥＰＯと組み合わせて、骨髄もしくは末梢血前駆（ＰＢＰＣ）細胞のエクスビボ増殖に用いることもできる。化学療法処置の前に、骨髄を幹細胞因子（ＳＣＦ）もしくはＧ−ＣＳＦで処理して初期前駆細胞を末梢循環に放出することができる。これらの前駆細胞を場合により末梢血から集めて濃縮し、そして次に、ＳＣＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−６もしくはＩＬ−１１が包含されるがこれらに限定されるものではない、１つもしくはそれ以上の他のサイトカインと場合により組み合わせて、ＴＰＯおよびミメティボディで培養において処理して、高密度巨核球培養物に分化させそして増殖させ、これらは場合により次に高用量化学療法後に患者に戻される。骨髄のエクスビボ処理のためのＴＰＯの用量は、１００ｐｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは５００ｐｇ／ｍｌ〜３ｎｇ／ｍｌの範囲である。ミメティボディの用量は、０．１ユニット／ｍｌ〜２０ユニット／ｍｌ、好ましくは０．５ユニット／ｍｌ〜２ユニット／ｍｌ、またはその中の任意の範囲もしくは値を用いることができるＥＰＯと活性において同等である。
（本発明の、少なくとも１つの抗体、その特定の部分およびバリアントをさらに含んでなる）本発明の組成物、組み合わせ治療、共投与、装置および／もしくは方法に適当なＴＮＦアンタゴニストには、抗ＴＮＦ抗体、そのリガンド結合フラグメント、およびＴＮＦに特異的に結合する受容体分子；サリドマイド、テニダップ、ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ペントキシフィリンおよびロリプラム）、Ａ２ｂアデノシン受容体アゴニストおよびＡ２ｂアデノシン受容体エンハンサーのような、ＴＮＦ合成、ＴＮＦ放出もしくは標的細胞へのその作用を妨げそして／もしくは阻害する化合物；マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼインヒビターのような、ＴＮＦ受容体シグナル伝達を妨げそして／もしくは阻害する化合物；メタロプロテイナーゼインヒビターのような、膜ＴＮＦ切断を妨げそして／もしくは阻害する化合物；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えばカプトプリル）のような、ＴＮＦ活性を妨げそして／もしくは阻害する化合物；ならびにＭＡＰキナーゼインヒビターのような、ＴＮＦ生産および／もしくは合成を妨げそして／もしくは阻害する化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない。
本明細書において用いる場合、「腫瘍壊死因子抗体」、「ＴＮＦ抗体」、「ＴＮＦα抗体」もしくはフラグメントなどは、インビトロ、ｉｎ ｓｉｔｕおよび／もしくは好ましくはインビボでＴＮＦα活性を減少するか、阻止するか、阻害するか、取り消すかもしくは妨げる。例えば、本発明の適当なＴＮＦヒト抗体はＴＮＦαに結合することができ、そして抗ＴＮＦ抗体、その抗原結合フラグメント、およびＴＮＦαに特異的に結合するその特定の突然変異体もしくはドメインが包含される。適当なＴＮＦ抗体もしくはフラグメントはまた、ＴＮＦ ＲＮＡ、ＤＮＡもしくはタンパク質合成、ＴＮＦ放出、ＴＮＦ受容体シグナル伝達、膜ＴＮＦ切断、ＴＮＦ活性、ＴＮＦ生産および／もしくは合成を減少し、阻止し、取り消し、妨げ、防ぎそして／もしくは阻害することもできる。
キメラ抗体ｃＡ２は、Ａ２と称する高親和性中和マウス抗ヒトＴＮＦα ＩｇＧ１抗体の抗原結合可変領域、およびヒトＩｇＧ１、カッパ免疫グロブリンの定常領域からなる。ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、同種抗体エフェクター機能を向上し、循環血清半減期を増加し、そして抗体の免疫原性を減少する。キメラ抗体ｃＡ２のアビディティおよびエピトープ特異性は、マウス抗体Ａ２の可変領域に由来する。特定の態様として、マウス抗体Ａ２の可変領域をコードする核酸の好ましい供給源はＡ２ハイブリドーマ細胞系である。
キメラＡ２（ｃＡ２）は、用量に依存して天然および組み換えヒトＴＮＦαの両方の細胞傷害効果を中和する。キメラ抗体ｃＡ２および組み換えヒトＴＮＦαの結合アッセイから、キメラ抗体ｃＡ２の親和性定数は、１．０４ｘ１０１０Ｍ−１であると計算された。競合的阻害によりモノクローナル抗体特異性および親和性を決定する好ましい方法は、Ｈａｒｌｏｗ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９２−２００３）；Ｋｏｚｂｏｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，４：７２−７９（１９８３）；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７−２００３）；およびＭｕｌｌｅｒ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，９２：５８９−６０１（１９８３）に見出されることができ、これらの参考文献は、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる。
特定の態様として、マウスモノクローナル抗体Ａ２は、ｃ１３４Ａと称する細胞系により生産される。キメラ抗体ｃＡ２は、ｃ１６８Ａと称する細胞系により生産される。
本発明において用いることができるモノクローナル抗ＴＮＦ抗体のさらなる例は、当該技術分野において記述されている（例えば、米国特許第５，２３１，０２４号；Ｍｏｌｌｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２（３）：１６２−１６９（１９９０）；米国出願第０７／９４３，８５２号（１９９２年９月１１日出願）；Ｒａｔｈｊｅｎ ｅｔ ａｌ．，国際公開第ＷＯ ９１／０２０７８号（１９９１年２月２１日公開）；Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＰＯ特許公開第０ ２１８ ８６８号（１９８７年４月２２日公開）；Ｙｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＥＰＯ特許公開第０ ２８８ ０８８号（１９８８年１０月２６日）；Ｌｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１３７：８４７−８５４（１９８６）；Ｍｅａｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ６：３０５−３１１（１９８７）；Ｆｅｎｄｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ６：３５９−３６９（１９８７）；Ｂｒｉｎｇｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ６：４８９−５０７（１９８７）；およびＨｉｒａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９６：５７−６２（１９８７）を参照、これらの参考文献は、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる）。
ＴＮＦ受容体分子
本発明において有用な好ましいＴＮＦ受容体分子は、高い親和性でＴＮＦαに結合し（例えば、Ｆｅｌｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，国際公開第ＷＯ９２／０７０７６号（１９９２年４月３０日公開）；Ｓｃｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ６１：３６１−３７０（１９９０）；およびＬｏｅｔｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ６１：３５１−３５９（１９９０）を参照、これらの参考文献は、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる）、そして場合により低い免疫原性を有するものである。特に、５５ｋＤａ（ｐ５５ ＴＮＦ−Ｒ）および７５ｋＤａ（ｐ７５ ＴＮＦ−Ｒ）ＴＮＦ細胞表面受容体は、本発明において有用である。受容体の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）もしくはその機能性部分（例えば、Ｃｏｒｃｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２３：８３１−８４０（１９９４）を参照）を含んでなる、これらの受容体の切断型もまた、本発明において有用である。ＥＣＤを含んでなる、ＴＮＦ受容体の切断型は、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａ ＴＮＦα阻害結合タンパク質として尿および血清において検出されている（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１５３１−１５３６（１９９０））。ＴＮＦ受容体マルチマー分子およびＴＮＦ免疫受容体融合分子、ならびにその誘導体およびフラグメントもしくは部分は、本発明の方法および組成物において有用であるＴＮＦ受容体分子のさらなる例である。本発明において用いることができるＴＮＦ受容体分子は、症状の良好ないし極めて優れた緩和および低い毒性で長期間にわたって患者を処置するそれらの能力を特徴とする。低い免疫原性および／もしくは高い親和性、ならびに他の定義されていない特性は、得られる治療結果に寄与し得る。
本発明において有用なＴＮＦ受容体マルチマー分子は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような、１つもしくはそれ以上のポリペプチドリンカーもしくは他の非ペプチドリンカーによって連結される２つもしくはそれ以上のＴＮＦ受容体のＥＣＤの全てもしくは機能性部分を含んでなる。マルチマー分子はさらに、マルチマー分子の発現を導くために分泌タンパク質のシグナルペプチドを含んでなることができる。これらのマルチマー分子およびそれらの製造方法は、米国出願第０８／４３７，５３３号（１９９５年５月９日出願）に記述されており、その内容は、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる。
本発明の方法および組成物において有用なＴＮＦ免疫受容体融合分子は、１つもしくはそれ以上の免疫グロブリン分子の少なくとも１つの部分および１つもしくはそれ以上のＴＮＦ受容体の全てもしくは機能性部分を含んでなる。これらの免疫受容体融合分子は、モノマー、またはヘテロもしくはホモマルチマーとして組み立てられることができる。免疫受容体融合分子はまた、１価もしくは多価であることもできる。そのようなＴＮＦ免疫受容体融合分子の例は、ＴＮＦ受容体／ＩｇＧ融合タンパク質である。ＴＮＦ免疫受容体融合分子およびそれらの製造方法は、当該技術分野において記述されている（Ｌｅｓｓｌａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：２８８３−２８８６（１９９１）；Ａｓｈｋｅｎａｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：１０５３５−１０５３９（１９９１）；Ｐｅｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７４：１４８３−１４８９（１９９１）；Ｋｏｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：２１５−２１９（１９９４）；Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ６（６）：６１６−６２３（１９９４）；Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２０４０−２０４８（１９９４）；Ｂｅｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，４４７，８５１号；および米国出願第０８／４４２，１３３号（１９９５年５月１６日出願）、これらの参考文献の各々は、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる）。免疫受容体融合分子を製造する方法はまた、Ｃａｐｏｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，１１６，９６４号；Ｃａｐｏｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，２２５，５３８号；およびＣａｐｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３７：５２５−５３１（１９８９）に見出されることもでき、これらの参考文献は、引用することにより本明細書に全部が組み込まれる。
ＴＮＦ受容体分子の機能的同等物、誘導体、フラグメントもしくは領域は、本発明において用いることができるＴＮＦ受容体分子に機能的に類似する（例えば、高い親和性でＴＮＦαに結合し、そして低い免疫原性を有する）ために十分なサイズおよび配列のものである、ＴＮＦ受容体分子の部分、もしくはＴＮＦ受容体分子をコードするＴＮＦ受容体分子配列の部分をさす。ＴＮＦ受容体分子の機能的同等物にはまた、本発明において用いることができるＴＮＦ受容体分子に機能的に類似する（例えば、高い親和性でＴＮＦαに結合し、そして低い免疫原性を有する）改変されたＴＮＦ受容体分子も包含される。例えば、ＴＮＦ受容体分子の機能的同等物は、「サイレント」コドンまたは１つもしくはそれ以上のアミノ酸置換、欠失もしくは付加（例えば、別の酸性アミノ酸の代わりのある酸性アミノ酸の置換；疎水性アミノ酸をコードする別のコドンの代わりの同じもしくは異なる疎水性アミノ酸をコードするあるコドンの置換）を含有することができる。Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７−２００３）を参照。
サイトカインには、全ての既知のサイトカインが包含されるが、これらに限定されるものではない。例えば、ＣｏｐｅｗｉｔｈＣｙｔｏｋｉｎｅｓ．ｃｏｍを参照。サイトカインアンタゴニストには、任意の抗体、フラグメントもしくは模倣物、任意の可溶性受容体、フラグメントもしくは模倣物、任意の小分子アンタゴニスト、またはその任意の組み合わせが包含されるが、これらに限定されるものではない。
本発明の任意の方法は、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを含んでなる組成物もしくは製薬学的組成物の有効量をそのような調節、処置もしくは治療を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に投与することを含んでなる、タンパク質媒介疾患を処置する方法を含んでなることができる。そのような方法は、場合により、そのような免疫疾患を処置するための共投与もしくは組み合わせ治療をさらに含んでなることができ、ここで、該少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ、その特定の部分もしくはバリアントの投与は、前に、同時に、そして／もしくは後に、ＩＬ−３、ＩＬ−６およびＩＬ−１１のような少なくとも１つの他のサイトカイン；幹細胞因子；Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦから選択される少なくとも１つを投与することをさらに含んでなる。例えば、ＧＭ−ＣＳＦとの組み合わせ治療は、低い好中球レベルを有する患者において示唆される。
典型的に、病的症状の処置は、組成物に含まれるものの比活性により、平均して、用量につき患者のキログラム当たり少なくとも約０．０１〜５００ミリグラムの少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント、そして好ましくは単回もしくは複数回投与につき患者のキログラム当たり少なくとも約０．１〜１００ミリグラムのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの範囲に合計でなる少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ組成物の有効量もしくは投薬量を投与することによりもたらされる。あるいはまた、有効血清濃度は、単回もしくは複数回投与につき０．１〜５０００μｇ／ｍｌの血清濃度を含んでなることができる。適当な投薬量は医師に既知であり、そしてもちろん特定の病状、投与する組成物の比活性、および処置を受けている特定の患者により決まる。ある例として、所望の治療量を得るために、反復投与、すなわち、特定のモニターされるかもしくは測定される用量の反復個別投与を与える
ことが必要である可能性があり、ここで、該個別投与は、所望の１日用量もしくは効果が得られるまで繰り返される。
好ましい用量には、場合により、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９および／もしくは３０ｍｇ／ｋｇ／投与、またはその任意の範囲、値もしくは割合、あるいは単回もしくは複数回投与当たり０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００および／もしくは５０００μｇ／ｍｌの血清濃度、またはその任意の範囲、値もしくは割合の血清濃度を得ることを包含することができる。
あるいはまた、投与する投薬量は、特定の作用因子の薬力学的特性、ならびにその投与形態および経路；レシピエントの年齢、健康および体重；症状の性質および程度、同時処置の種類、処置の頻度、ならびに所望の効果のような、既知の因子により異なることができる。通常、有効成分の投薬量は、体重のキログラム当たり約０．１〜１００ミリグラムであることができる。通常は、投与につきもしくは持続放出形態においてキログラム当たり０．１〜５０、そして好ましくは０．１〜１０ミリグラムが、所望の結果を得るために有効である。
限定されない例として、ヒトもしくは動物の処置は、単一の、注入もしくは反復用量を用いて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９もしくは４０日の少なくとも１つ、あるいはまた、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０週の少なくとも１つ、またはその任意の組み合わせに、一日当たり、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０もしくは１００ｍｇ／ｋｇのような、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの１回限りのもしくは定期的投薬量として提供することができる。
内部投与に適当な投与形態物（組成物）は、一般的に、単位もしくは容器当たり約０．０００１ミリグラム〜約５００ミリグラムの有効成分を含有する。これらの製薬学的組成物において、有効成分は、通常、組成物の総重量に基づき約０．５〜９５重量％の量で存在する。
非経口投与には、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、製薬学的に許容しうる非経口用賦形剤と会合して、もしくは別個に提供される、溶液、懸濁液、エマルジョンもしくは凍結乾燥粉末として調合することができる。そのような賦形剤の例は、水、食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液および５％のヒト血清アルブミンである。リポソームおよび不揮発性油のような非水性賦形剤もまた用いることができる。賦形剤もしくは凍結乾燥粉末は、等張性（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール）および化学的安定性（例えば、バッファーおよび防腐剤）を維持する添加剤を含有することができる。製剤は、既知のもしくは適当な技術により滅菌される。
適当な製薬学的担体は、この分野の標準的な参考テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版に記述されている。
治療投与
本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの治療的に有効な量を投与するために多数の既知のそして開発される形態を本発明に従って用いることできる。肺投与が以下の記述において用いられるが、他の投与形態を適当な結果で本発明に従って用いることができる。
本発明のヒンジコアミメティボディは、吸入または本明細書内に記述されるかもしくは当該技術分野において既知である他の形態による投与に適当な様々な装置および方法のいずれかを用いて、担体において、溶液、エマルジョン、コロイドもしくは懸濁液として、または粉末として送達することができる。
非経口製剤および投与
非経口投与用の製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水もしくは食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含有することができる。注入用の水性もしくは油性懸濁剤は、既知の方法に従って、適切な乳化剤もしくは加湿剤（ｈｕｍｉｄｉｆｉｅｒ）および沈殿防止剤を用いることにより製造することができる。注入剤は、水溶液または溶媒における滅菌した注入可能な溶液もしくは懸濁液のような無毒の非経口的に投与可能な希釈剤であることができる。使用可能な賦形剤もしくは溶媒として、水、リンガー溶液、等張食塩水などが認められ；通常の溶媒もしくは懸濁溶媒として、滅菌した不揮発性油を用いることができる。これらの目的のために、天然もしくは合成もしくは半合成の脂肪油もしくは脂肪酸；天然もしくは合成もしくは半合成のモノ−もしくはジ−もしくはトリグリセリドを包含する、任意の種類の不揮発性油および脂肪酸を用いることができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、そして通常の注入手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記述されているようなガス加圧無針（ｇａｓ ｐｒｅｓｓｕｒｅｄ ｎｅｅｄｌｅ−ｌｅｓｓ）注入装置、および引用することにより全部が本明細書に組み込まれる米国特許第５，８３９，４４６号に記述されているようなレーザー穿孔器装置が包含されるが、これらに限定されるものではない。
別の送達
本発明はさらに、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、ボーラス、膣、直腸、口腔、舌下、鼻腔内もしくは経皮手段による少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの投与に関する。タンパク質、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物は、特に液体溶液もしくは懸濁液の形態で非経口（皮下、筋肉内もしくは静脈内）投与の使用のために；クリームおよび座薬のような特に半固体形態で膣もしくは直腸投与における使用のために；特に錠剤もしくはカプセル剤の形態で口腔もしくは舌下投与のために；あるいは特に粉末、点鼻薬もしくはエアロゾルまたはある種の作用因子の形態で鼻腔内に；あるいは皮膚構造を改変するためにもしくは経皮パッチにおける薬剤濃度を増加するためにジメチルスルホキシドのような化学エンハンサーを有する（引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．“Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ”；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９−９０（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）、あるいは皮膚上へのタンパク質およびペプチドを含有する製剤の使用（ＷＯ ９８／５３８４７）、または電気穿孔のような一時的輸送経路を作り出すためのもしくはイオン導入のような皮膚を通した荷電した薬剤の移動性を増加するための電場の使用、または超音波導入のような超音波の使用（米国特許第４，３０９，９８９号および第４，７６７，４０２号）を可能にする酸化剤を有する特にゲル、軟膏、ローション、懸濁液もしくはパッチ送達系の形態で経皮的に製造することができる（上記の公開および特許は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる）。
肺／鼻腔投与
肺投与では、好ましくは少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物は、肺もしくは洞の下気道に到達するために有効な粒子サイズで送達される。本発明によれば、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、吸入による治療薬の投与に当該技術分野において既知である様々な吸入もしくは点鼻装置のいずれかにより送達することができる。患者の洞腔（ｓｉｎｕｓ ｃａｖｉｔｙ）もしくは肺胞にエアロゾル化した製剤を置くことができるこれらの装置には、定量吸入器、ネブライザー、ドライパウダー発生器、スプレーなどが包含される。ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの肺もしくは鼻腔投与を導くために適当な他の装置もまた、当該技術分野において既知である。全てのそのような装置は、エアロゾルにおけるヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの施薬のための投与に適当な製剤のものを用いることができる。そのようなエアロゾルは、溶液（水性および非水性の両方）もしくは固体粒子のいずれかを含んでなることができる。ＶｅｎｔｏｌｉｎＲ定量吸入器のような定量吸入器は、典型的に噴射ガスを使用し、そして吸気中の作動を必要とする（例えば、ＷＯ ９４／１６９７０、ＷＯ
９８／３５８８８を参照）。ＴｕｒｂｕｈａｌｅｒＴＭ（Ａｓｔｒａ）、ＲｏｔａｈａｌｅｒＲ（Ｇｌａｘｏ）、ＤｉｓｋｕｓＲ（Ｇｌａｘｏ）、ＳｐｉｒｏｓＴＭ吸入器（Ｄｕｒａ）、Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより市販される装置、およびＳｐｉｎｈａｌｅｒＲパウダー吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ）のようなドライパウダー吸入器は、混合パウダーの呼吸作動を用いる（引用することにより本明細書に全部が組み込まれる、ＵＳ ４６６８２１８ Ａｓｔｒａ，ＥＰ ２３７５０７ Ａｓｔｒａ，ＷＯ ９７／２５０８６ Ｇｌａｘｏ，ＷＯ ９４／０８５５２ Ｄｕｒａ，ＵＳ ５４５８１３５ Ｉｎｈａｌｅ，ＷＯ ９４／０６４９８ Ｆｉｓｏｎｓ）。ＡＥＲｘＴＭ Ａｒａｄｉｇｍ、ＵｌｔｒａｖｅｎｔＲネブライザー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、およびＡｃｏｒｎ ＩＩＲネブライザー（Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（ＵＳ ５４０４８７１ Ａｒａｄｉｇｍ，ＷＯ ９７／２２３７６）（上記の参考文献は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる）のようなネブライザーは、溶液からエアロゾルを生成し、一方、定量吸入器、ドライパウダー吸入器などは、小粒子エアロゾルを生成する。市販されている吸入装置のこれらの特定の例は、本発明の実施に適当な特定の装置の代表であるものとし、そして本発明の範囲を限定するものではない。好ましくは、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを含んでなる組成物は、ドライパウダー吸入器もしくはスプレーにより送達される。本発明の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを投与するための吸入装置のいくつかの望ましい特徴がある。例えば、吸入装置による送達は、都合よく信頼性があり、再現可能であり、そして正確である。吸入装置は、場合により、十分に呼吸が可能であるように、例えば約１０μｍ未満、好ましくは約１〜５μｍの小乾燥粒子を送達することができる。
スプレーとしてのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物の投与
ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質を含むスプレーは、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの懸濁液もしくは溶液を圧力下でノズルを通して押し出すことにより製造することができる。ノズルのサイズおよび構造、適用圧力、ならびに液体供給速度は、所望の出力および粒子サイズを得るために選択することができる。例えば、毛細管もしくはノズル送りと接続した電場によりエレクトロスプレーを生成することができる。都合よく、スプレーにより送達される少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質の粒子は、約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍ〜約５μｍの範囲、そして最も好ましくは約２μｍ〜約３μｍの粒子サイズを有する。
スプレーでの使用に適当な少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質の製剤は、典型的に、溶液のｍｌ当たり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質の濃度で水溶液においてヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質を含む。製剤は、賦形剤、バッファー、等張剤、防腐剤、界面活性剤、および好ましくは亜鉛のような作用因子を含むことができる。製剤はまた、バッファー、還元剤、バルクタンパク質もしくは炭水化物のような、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質の安定化のための賦形剤もしくは作用因子を含むこともできる。ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質を調合することにおいて有用なバルクタンパク質には、アルブミン、プロタミンなどが包含される。ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質を調合することにおいて有用な典型的な炭水化物には、ショ糖、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコースなどが包含される。ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質製剤はまた界面活性剤を含むこともでき、それはエアロゾルを形成する際に溶液の噴霧化により引き起こされるヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質の表面誘起凝集を減らすかもしくは防ぐことができる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、ならびにポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルのような、様々な通常の界面活性剤を用いることができる。量は、一般的に製剤の０．００１〜１４重量％の間である。本発明の目的のために特に好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などである。ミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントのようなタンパク質の調合用に当該技術分野において既知である追加の作用因子もまた、製剤に含むことができる。
ネブライザーによるヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物の投与
ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質は、ジェットネブライザーもしくは超音波ネブライザーのような、ネブライザーにより投与することができる。典型的に、ジェットネブライザーでは、開口部を通して高速空気ジェットを作り出すために圧縮空気源が用いられる。気体がノズルを越えて広がるにつれて、低圧領域が生み出され、それは液体リザーバーに接続されている毛細管を通してヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質の溶液を引き出す。毛細管からの液体の流れは、それが管から抜け出るにつれて不安定なフィラメントおよび小滴に剪断され、エアロゾルを生み出す。既定のジェットネブライザーから所望の性能特性を得るために一連の構造、流速およびバッフルタイプを用いることができる。超音波ネブライザーでは、典型的に圧電変換器を使用して、振動の、機械的エネルギーを生み出すために高周波電気エネルギーを用いる。このエネルギーは、直接もしくはカップリング流動体を通してヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質の製剤に伝達され、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質を含むエアロゾルを生み出す。都合よく、ネブライザーにより送達されるヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質の粒子は、約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍ〜約５μｍの範囲、そして最も好ましくは約２μｍ〜約３μｍの粒子サイズを有する。
ジェットもしくは超音波のいずれかのネブライザーでの使用に適当な少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの製剤は、典型的に、溶液のｍｌ当たり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントタンパク質の濃度で水溶液におけるヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質を含む。製剤は、賦形剤、バッファー、等張剤、防腐剤、界面活性剤、および好ましくは亜鉛のような作用因子を含むことができる。製剤はまた、バッファー、還元剤、バルクタンパク質もしくは炭水化物のような、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質の安定化のための賦形剤もしくは作用因子を含むこともできる。少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質を調合することにおいて有用なバルクタンパク質には、アルブミン、プロタミンなどが包含される。少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを調合することにおいて有用な典型的な炭水化物には、ショ糖、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコースなどが包含される。少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント製剤はまた界面活性剤を含むこともでき、それはエアロゾルを形成する際に溶液の噴霧化により引き起こされる少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの表面誘起凝集を減らすかもしくは防ぐことができる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、ならびにポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルのような、様々な通常の界面活性剤を用いることができる。量は、一般的に製剤の０．００１〜４重量％の間である。本発明の目的のために特に好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などである。ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントタンパク質のようなタンパク質の調合用に当該技術分野において既知である追加の作用因子もまた、製剤に含むことができる。
定量吸入器によるヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物の投与
定量吸入器（ＭＤＩ）において、噴射剤、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント、および任意の賦形剤もしくは他の添加剤を、液化圧縮ガスを含む混合物として容器に含有する。計量弁の作動により、好ましくは、約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍ〜約５μｍ、そして最も好ましくは約２μｍ〜約３μｍのサイズ範囲の粒子を含有する、エアロゾルとして混合物が放出される。所望のエアロゾル粒子サイズは、ジェットミル（ｊｅｔ−ｍｉｌｌｉｎｇ）、噴霧乾燥、臨界点凝縮などを包含する、当業者に既知である様々な方法により製造されるヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物タンパク質の製剤を用いることにより得られることができる。好ましい定量吸入器には、３ＭもしくはＧｌａｘｏにより製造されそしてヒドロフルオロカーボン噴射剤を用いるものが包含される。
定量吸入器装置での使用のための少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの製剤には、一般に、非水性媒質における懸濁液として、例えば、界面活性剤を用いて噴射剤に懸濁した、少なくとも１つのヒンジコアミメティボデ
ィまたは特定の部分もしくはバリアントを含有する微粉化粉末が包含される。噴射剤は、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノールおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタン、ＨＦＡ−１３４ａ（ヒドロフルオロアルカン−１３４ａ）、ＨＦＡ−２２７（ヒドロフルオロアルカン−２２７）などを包含する、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンもしくは炭水化物のような、この目的のために用いられる任意の通常の物質であることができる。好ましくは、噴射剤はヒドロフルオロカーボンである。界面活性剤は、噴射剤における懸濁液として少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを安定させるため、化学分解から有効成分を守るためなどに選択することができる。適当な界面活性剤には、ソルビタントリオレエート、ダイズレシチン、オレイン酸などが包含される。ある場合には、エタノールのような溶媒を用いる溶液エアロゾルが好ましい。タンパク質のようなタンパク質の調合用に当該技術分野において既知である追加の作用因子もまた、製剤に含むことができる。
本発明の方法は、本明細書に記述されていない装置による少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアント組成物の肺投与により実施できることを当業者は認識する。
粘膜製剤および投与
粘膜面を通した吸収には、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを投与する組成物および方法は、エマルジョン粒子の粘膜接着を成し遂げることにより粘膜面を通した吸収を促進する、複数のサブミクロン粒子、粘膜接着性高分子、生物活性ペプチドおよび水性連続相を含んでなるエマルジョンを含む（米国特許第５，５１４，６７０号）。本発明のエマルジョンの使用に適当な粘膜面には、角膜、結膜、口腔、舌下、鼻腔内、膣、肺、胃、腸および直腸投与経路を包含することができる。膣もしくは直腸投与用の製剤、例えば座薬は、賦形剤として例えばポリアルキレングリコール、ワセリン、ココアバターなどを含有することができる。鼻腔内投与用の製剤は固体であることができ、そして賦形剤として例えばラクトースを含有することができ、または点鼻薬の水性もしくは油性溶液であることができる。口腔投与では、賦形剤には糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化（ｐｒｅｇｅｌｉｎａｔｉｎｅｄ）澱粉などが包含される（米国特許第５，８４９，６９５号）。
経口製剤および投与
経口用製剤は、腸壁の透過性を人工的に増加するために添加剤（例えば、レゾルシノールならびにポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルのような非イオン性界面活性剤）の共投与、ならびに酵素分解を阻止するために酵素インヒビター（例えば、膵臓トリプシンインヒビター、ジイソプロピルフルオロリン酸塩（ＤＦＦ）およびトラジロール）の共投与に依存する。経口投与用の固形タイプ投与形態物の有効成分化合物は、ショ糖、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、澱粉、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマー、およびグリセリドを包含する、少なくとも１つの添加剤と混合することができる。これらの投与形態物はまた、他のタイプ（１つもしくは複数）の添加剤、例えば、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、パラベンのような潤滑剤、ソルビン酸、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロールのような防腐剤、システインのような酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香料、香料などを含有することもできる。
錠剤および丸剤は、腸溶コーティング製剤にさらに加工することができる。経口投与用の液状製剤には、医療用に許容されるエマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤
および液剤製剤が包含される。これらの製剤は、該分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば水を含有することができる。リポソームもまた、インシュリンおよびヘパリンの薬剤送達系として記述されている（米国特許第４，２３９，７５４号）。さらに最近では、混合アミノ酸の人工ポリマーの微小球（プロテイノイド）が医薬品を送達するために用いられている（米国特許第４，９２５，６７３号）。さらに、米国特許第５，８７９，６８１号および米国特許第５，８７１，７５３号に記述されているキャリア化合物は、生物活性因子を経口的に送達するために用いられ、当該技術分野において既知である。
経皮製剤および投与
経皮投与には、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントは、リポソームもしくはポリマーナノ粒子、微粒子、マイクロカプセル、または微小球（他に記載されない限りまとめて微粒子と称する）のような送達装置に封入される。ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのコポリマーのようなポリヒドロキシ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリホスファゼンのような合成ポリマー、ならびにコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギン酸塩および他の多糖のような天然ポリマー、ならびにその組み合わせでできている微粒子を包含する、多数の適当な装置が既知である（米国特許第５，８１４，５９９号）。
長期投与および製剤
本発明の化合物を被験体に長期間にわたって、例えば単回投与から１週〜１年の期間にわたって送達することが望ましいことがあり得る。様々な持続放出、デポーもしくは埋め込み投与形態物を利用することができる。例えば、投与形態物は、体液において低い程度の溶解性を有する化合物の製薬学的に許容しうる無毒の塩、例えば、（ａ）リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノもしくはジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などのような多塩基酸との酸付加塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどのような多価金属陽イオンとの、または例えばＮ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミンもしくはエチレンジアミンから形成される有機陽イオンとの塩；あるいは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、例えばタンニン酸亜鉛塩を含有することができる。さらに、本発明の化合物もしくは好ましくは今記述したもののような比較的不溶性の塩は、ゲル、例えば、注入に適当な、例えばゴマ油を有するモノステアリン酸アルミニウムゲルにおいて調合することができる。特に好ましい塩は、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモン酸塩などである。注入用の持続放出デポー製剤の別のタイプは、例えば米国特許第３，７７３，９１９号に記述されているようなポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマーのようなゆっくり分解する無毒の非抗原性ポリマーにおける封入のために分散された化合物もしくは塩を含有する。化合物もしくは好ましくは上記のもののような比較的不溶性の塩はまた、特に動物における使用のために、コレステロールマトリックスシラスティックペレットにおいて調合することもできる。さらなる持続放出、デポーもしくは埋め込み製剤、例えば、気体もしくは液体リポソームは、文献において既知である（米国特許第５，７７０，２２２号および“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．，１９７８）。
本発明を一般的に記述したが、それは以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解され、それらは説明として提供され、そして限定するものではない。
［実施例］
哺乳類細胞におけるヒンジコアミメティボディのクローニングおよび発現
典型的な哺乳類発現ベクターは、ｍＲＮＡの転写の開始を媒介する少なくとも１つのプロモーター要素、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントコーディング配列、ならびに転写の終結および転写産物のポリアデニル化に必要なシグナルを含有する。追加の要素には、エンハンサー、コザック配列ならびにＲＮＡスプライシングの供与および受容部位が隣接する介在配列が包含される。非常に効率のよい転写は、ＳＶ４０からの初期および後期プロモーター、レトロウイルス、例えば、ＲＳＶ、ＨＴＬＶＩ、ＨＩＶＩからの長い末端反復（ＬＴＲ）ならびにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の初期プロモーターで成し遂げることができる。しかしながら、細胞要素もまた用いることができる（例えば、ヒトアクチンプロモーター）。本発明を実施することにおいて使用する適当な発現ベクターには、例えば、ｐＩＲＥＳ１ｎｅｏ、ｐＲｅｔｒｏ−Ｏｆｆ、ｐＲｅｔｒｏ−Ｏｎ、ＰＬＸＳＮもしくはｐＬＮＣＸ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｓ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）、ｐｃＤＮＡ３．１（＋／−）、ｐｃＤＮＡ／Ｚｅｏ（＋／−）もしくはｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（＋／−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＰＳＶＬおよびＰＭＳＧ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、ｐＲＳＶｃａｔ（ＡＴＣＣ ３７１５２）、ｐＳＶ２ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ ３７１４６）およびｐＢＣ１２ＭＩ（ＡＴＣＣ ６７１０９）のようなベクターが包含される。用いることができる哺乳類宿主細胞には、ヒトＨｅｌａ ２９３、Ｈ９およびＪｕｒｋａｔ細胞、マウスＮＩＨ３Ｔ３およびＣ１２７細胞、Ｃｏｓ１、Ｃｏｓ７およびＣＶ１、ウズラＱＣ１−３細胞、マウスＬ細胞ならびにチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞が包含される。
あるいはまた、遺伝子は、染色体に組み込まれた遺伝子を含有する安定な細胞系において発現することができる。ｄｈｆｒ、ｇｐｔ、ネオマイシンもしくはハイグロマイシンのような選択可能なマーカーとの共トランスフェクションは、トランスフェクションした細胞の同定および単離を可能にする。
トランスフェクションした遺伝子はまた、大量のコードされるヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントを発現するために増幅することもできる。ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸還元酵素）マーカーは、数百もしくは数千コピーさえの興味のある遺伝子を保有する細胞系を開発するために有用である。別の有用な選択マーカーは、酵素グルタミン合成酵素（ＧＳ）である（Ｍｕｒｐｈｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２２７：２７７−２７９（１９９１）；Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６９−１７５（１９９２））。これらのマーカーを用いて、哺乳類細胞を選択培地において培養し、そして最も高い耐性を有する細胞を選択する。これらの細胞系は、染色体に組み込まれた増幅遺伝子（１つもしくは複数）を含有する。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）およびＮＳＯ細胞は、ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの生産に使用されることが多い。
発現ベクターｐＣ１およびｐＣ４は、ラウス肉腫ウイルスの強力なプロモーター（ＬＴＲ）（Ｃｕｌｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４３８−４４７（１９８５））に加えてＣＭＶ−エンハンサーのフラグメント（Ｂｏｓｈａｒｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ４１：５２１−５３０（１９８５））を含有する。例えば、制限酵素切断部位ＢａｍＨＩ、ＸｂａＩおよびＡｓｐ７１８を有する、マルチクローニング部位は、興味のある遺伝子のクローニングを容易にする。これらのベクターはさらに、ラットプレプロインシュリン遺伝子の３’イントロン、ポリアデニル化および終結シグナルを含有する。
ＣＨＯ細胞におけるクローニングおよび発現
ヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントの発現にベクターｐＣ４を用いる。プラスミドｐＣ４は、プラスミドｐＳＶ２−ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ受託番号３７１４６）の誘導体である。該プラスミドは、ＳＶ４０初期プロモーターの制御下でマウスＤＨＦＲ遺伝子を含有する。これらのプラスミドでトランスフェクションするジヒドロ葉酸活性を欠いているチャイニーズハムスター卵巣細胞もしくは他の細胞は、化学療法剤メトトレキセートを補足した選択培地（例えば、アルファマイナスＭＥＭ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）において細胞を培養することにより選択することができる。メトトレキセート（ＭＴＸ）に耐性の細胞におけるＤＨＦＲ遺伝子の増幅は、十分に立証されている（例えば、Ｆ．Ｗ．Ａｌｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３：１３５７−１３７０（１９７８）；Ｊ．Ｌ．Ｈａｍｌｉｎ ａｎｄ Ｃ．Ｍａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １０９７：１０７−１４３（１９９０）；およびＭ．Ｊ．Ｐａｇｅ ａｎｄ Ｍ．Ａ．Ｓｙｄｅｎｈａｍ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：６４−６８（１９９１）を参照）。増加する濃度のＭＴＸにおいて培養した細胞は、ＤＨＦＲ遺伝子の増幅の結果として、標的酵素ＤＨＦＲを過剰生産することにより薬剤に対する耐性を生じる。第二の遺伝子をＤＨＦＲ遺伝子に連結する場合、それは通常共増幅され、そして過剰発現される。この方法は、１，０００コピーより多くの増幅遺伝子（１つもしくは複数）を保有する細胞系を開発するために使用できることが当該技術分野において既知である。次に、メトトレキセートを中止すると、宿主細胞の１つもしくはそれ以上の染色体に組み込まれた増幅遺伝子を含有する細胞系が得られる。
プラスミドｐＣ４は、興味のある遺伝子を発現するためにラウス肉腫ウイルスの長い末端反復（ＬＴＲ）の強力なプロモーター（Ｃｕｌｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４３８−４４７（１９８５））に加えてヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の前初期遺伝子のエンハンサーから単離されたフラグメント（Ｂｏｓｈａｒｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ４１：５２１−５３０（１９８５））を含有する。プロモーターの下流には、遺伝子の組込みを可能にするＢａｍＨＩ、ＸｂａＩおよびＡｓｐ７１８制限酵素切断部位がある。これらのクローニング部位の後ろにプラスミドは、ラットプレプロインシュリン遺伝子の３’イントロンおよびポリアデニル化部位を含有する。他の高い効率のプロモーター、例えば、ヒトβ−アクチンプロモーター、ＳＶ４０初期もしくは後期プロモーターまたは他のレトロウイルス、例えば、ＨＩＶおよびＨＴＬＶＩからの長い末端反復もまた発現に用いることができる。ＣｌｏｎｔｅｃｈのＴｅｔ−ＯｆｆおよびＴｅｔ−Ｏｎ遺伝子発現系および同様の系は、ＥＰＯを哺乳類細胞において調節された方法で発現するために用いることができる（Ｍ．Ｇｏｓｓｅｎ，ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｊａｒｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：５５４７−５５５１（１９９２））。ｍＲＮＡのポリアデニル化には、例えばヒト成長ホルモンもしくはグロビン遺伝子からの他のシグナルを同様に用いることができる。染色体に組み込まれた興味のある遺伝子を保有する安定な細胞系はまた、ｇｐｔ、Ｇ４１８もしくはハイグロマイシンのような選択可能なマーカーと共トランスフェクションして選択することもできる。最初は１種より多くの選択可能なマーカー、例えばＧ４１８に加えてメトトレキセートを用いることが好都合である。
当該技術分野において既知である方法により、プラスミドｐＣ４を制限酵素で消化し、そして次に仔ウシ腸ホスファターゼを用いて脱リン酸する。次に、ベクターを１％アガロースゲルから単離する。
既知の方法段階に従って、本発明のヒンジコアミメティボディのＨＣおよびＬＣ可変領域に対応する、完全なヒンジコアミメティボディまたは特定の部分もしくはバリアントをコードするＤＮＡ配列を用いる。適当なヒト定常領域（すなわち、ＨＣおよびＬＣ領域）をコードする単離された核酸もまた、この構築物において用いる。
単離された可変および定常領域をコードするＤＮＡおよび脱リン酸したベクターを次にＴ４ ＤＮＡリガーゼで連結する。次に、エシェリキア・コリＨＢ１０１もしくはＸＬ−
１ Ｂｌｕｅ細胞を形質転換し、そして例えば制限酵素分析を用いて、プラスミドｐＣ４に挿入されたフラグメントを含有する細菌を同定する。
活性ＤＨＦＲ遺伝子を欠いているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をトランスフェクションに用いる。５μｇの発現プラスミドｐＣ４をリポフェクチンを用いて０．５μｇのプラスミドｐＳＶ２−ｎｅｏと共トランスフェクションする。プラスミドｐＳＶ２ｎｅｏは、優性の選択可能なマーカー、Ｇ４１８を包含する一群の抗生物質に対する耐性を与える酵素をコードするＴｎ５からのｎｅｏ遺伝子を含有する。１μｇ／ｍｌのＧ４１８を補足したアルファマイナスＭＥＭに細胞を接種する。２日後に、細胞をトリプシン処理し、そして１０、２５、もしくは５０ｎｇ／ｍｌのメトトレキセートに加えて１μｇ／ｍｌのＧ４１８を補足したアルファマイナスＭＥＭにおいてハイブリドーマクローニングプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に接種する。約１０〜１４日後に単一クローンをトリプシン処理し、そして次に異なる濃度のメトトレキセート（５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ、８００ｎＭ）を用いて６ウェルのペトリ皿もしくは１０ｍｌのフラスコに接種する。次に、最も高い濃度のメトトレキセートで増殖するクローンをさらに高い濃度のメトトレキセート（１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ）を含有する新しい６ウェルプレートに移す。１００〜２００ｍＭの濃度で増殖するクローンが得られるまで同じ手順を繰り返す。所望の遺伝子産物の発現は、例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロットによりもしくは逆相ＨＰＬＣ分析により分析される。
さらなる構築物は、望ましくない活性をなくすために単一のもしくは複数のアミノ酸変化を有して発現されることができる。これらの変化は単独で発現されることができ、もしくは複数の変化を単一の構築物において組み合わせることができる。ＨＣとＬＣとの間のジスルフィド結合に通常は関与するシステインは、アラニンに突然変異させる。このシステインは、第三のジスルフィド架橋を形成することにより構築物を安定させることに関与し得るが、それは構築物内の他のシステインとジスルフィド結合を異常に形成し得ることが可能であり、もしくはそれは２つの構築物間でジスルフィド架橋を形成し得る。このシステインを取り除くことにより、適切なフォールディングおよび組み立ては高められ、そして自己会合の可能性は減少され得る。
ＩｇＧ１下方ヒンジ領域における２個のリシン（Ｌ）残基、Ｌ２３４およびＬ２３５のアラニン（Ａ）への突然変異は、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）および抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する免疫グロブリンの能力をなくすことが示されている（Ｈｅｚｅｒｅｈ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．ｖｏｌ．７５（２４），１２１６１−６８）。同様の変化は、他の免疫グロブリンクラスおよびサブクラスのヒンジ領域において行われることができる。
免疫エフェクター機能の媒介の減少をもたらす別の改変は、グリコシル化付加部位の除去である。これは、グルタミン（Ｑ）へのアスパラギンの突然変異により成し遂げられることができる。ＩｇＧ１サブクラスの無グリコシル化バージョンは、免疫エフェクター機能の弱いメディエーターであることが既知である（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．１９９８，Ｉｍｍｏｌ．Ｒｅｖ．，ｖｏｌ．１６３，５０−７６）。
現在続行されているさらなる改変は、Ｇ１ヒンジ領域を保持しながらＩｇＧ１ ＣＨ２およびＣＨ３領域のＩｇＧ４サブタイプの同じ領域での置換である。以前に説明されるように、免疫エフェクター機能を媒介するＩｇＧ４サブクラスの能力は、Ｇ１サブクラスのものよりかなり低い。従って、この構築物は、潜在的免疫エフェクター機能の懸念なしに活性を保持すると予想される。
他の想定される改変は、構築物の潜在的免疫原性を減少するものである。免疫原性の１
つの重要な決定要因は、ＭＨＣ分子により効率よく結合されそしてＴ細胞に提示されるそして細胞に基づく免疫応答もしくは抗体応答のためのＴ細胞介助を引き出すタンパク質由来のペプチドの能力である。ＭＨＣ結合の公的に利用可能なウェブ上のアルゴリズム（ＳＹＦＰＥＴＨＩ，Ｒａｍｅｎｓｅｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．５０，２１３−１９およびＢＩＭＡＳ）を用いて、ミメティボディ内の潜在的ＭＨＣ結合エピトープを分析した。１つもしくはそれ以上のペプチドの予測される免疫原性を減少する突然変異は、免疫原性へのインビボ効果について評価される。
利点：上記のミメティボディ構築物は、生物活性ペプチドを提示する別の方法を提供する。さらに、提示される改変は、本発明のミメティボディの新規な特徴と組み合わせてそしてそれに加えて、それらの有用性を高めると予想される。
本発明は、前の記述および実施例に特に記述されるのと別の方法で実施できることは明らかである。
本発明の多数の改変およびバリエーションは、上記の開示に照らせば可能であり、従って、本発明の範囲内である。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    （（Ｖ（ｍ）−Ｐ（ｎ）−Ｌ（ｏ）−Ｈ（ｐ）−ＣＨ２（ｑ）−ＣＨ３（ｒ））（ｓ）
    ［式中、Ｖは免疫グロブリン可変領域のＮ末端の少なくとも１つの部分であり、Ｐは少なくとも１つの生物活性ペプチドであり、Ｌはリンカー配列であり、Ｈは免疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ２は免疫グロブリンＣＨ２定常領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ３は免疫グロブリンＣＨ３定常領域の少なくとも１つの部分であり、そしてｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは独立して０、１もしくは２〜１０の間の任意の整数であることができる］
    のポリペプチドをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドを含んでなる少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ核酸。
  2. 式（Ｉ）：
    （（Ｖ（ｍ）−Ｐ（ｎ）−Ｌ（ｏ）−Ｈ（ｐ）−ＣＨ２（ｑ）−ＣＨ３（ｒ））（ｓ）
    ［式中、Ｖは免疫グロブリン可変領域のＮ末端の少なくとも１つの部分であり、Ｐは配列番号：４３〜５１８から選択される少なくとも１つの生物活性ペプチドであり、Ｌはリンカー配列であり、Ｈは免疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ２は免疫グロブリンＣＨ２定常領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ３は免疫グロブリンＣＨ３定常領域の少なくとも１つの部分であり、ｎおよびｍは独立して０、１もしくは２〜１０の間の整数であることができる］
    のポリペプチドを含んでなる少なくとも１つのヒンジコアミメティボディポリペプチド。
  3. 式（Ｉ）：
    （（Ｖ（ｍ）−Ｐ（ｎ）−Ｌ（ｏ）−Ｈ（ｐ）−ＣＨ２（ｑ）−ＣＨ３（ｒ））（ｓ）
    ［式中、Ｖは免疫グロブリン可変領域のＮ末端の少なくとも１つの部分であり、Ｐは配列番号：５１９〜９７９から選択される少なくとも１つの生物活性ペプチドであり、Ｌはリンカー配列であり、Ｈは免疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ２は免疫グロブリンＣＨ２定常領域の少なくとも１つの部分であり、ＣＨ３は免疫グロブリンＣＨ３定常領域の少なくとも１つの部分であり、ｎおよびｍは独立して０、１もしくは２〜１０の間の整数であることができる］
    のポリペプチドを含んでなる少なくとも１つのヒンジコアミメティボディポリペプチド。
  4. 該ポリペプチドが少なくとも１つのＰポリペプチドの少なくとも１つの活性を有する請求項１に記載のヒンジコアミメティボディ核酸もしくはヒンジコアミメティボディポリペプチド。
  5. 請求項１に記載の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディポリペプチドに特異的に結合する、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、融合タンパク質、またはそのフラグメントを含んでなるヒンジコアミメティボディ抗体。
  6. 請求項１に記載の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディポリペプチドもしくはヒンジコアミメティボディ抗体をコードするヒンジコアミメティボディ核酸。
  7. 請求項６に記載の少なくとも１つの単離された核酸を含んでなるヒンジコアミメティボディベクター。
  8. 請求項７に記載の単離された核酸を含んでなるヒンジコアミメティボディ宿主細胞。
  9. 該宿主細胞がＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ−
    １、Ｈｅｐ Ｇ２、６５３、ＳＰ２／０、２９３、ＮＳＯ、ＤＧ４４ ＣＨＯ、ＣＨＯ Ｋ１、ＨｅＬａ、骨髄腫もしくはリンパ腫細胞、またはその任意の誘導体、不死化もしくはトランスフォーム細胞から選択される少なくとも１つである、請求項８に記載のヒンジコアミメティボディ宿主細胞。
  10. ヒンジコアミメティボディもしくは抗体が検出可能なもしくは回収可能な量で発現されるように、インビトロ、インビボもしくはｉｎ ｓｉｔｕにおける条件下で請求項６に記載の核酸を翻訳することを含んでなる、少なくとも１つのヒンジコアミメティボディポリペプチドもしくはヒンジコアミメティボディ抗体を製造する方法。
  11. 請求項１に記載の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ核酸、ヒンジコアミメティボディポリペプチドもしくはヒンジコアミメティボディ抗体を含んでなる組成物。
  12. 該組成物が少なくとも１つの製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤をさらに含んでなる請求項１１に記載の組成物。
  13. 検出可能な標識もしくはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗感染症薬、心臓血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質平衡薬、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、点眼薬、点耳薬もしくは点鼻薬、局所用薬剤、栄養薬剤、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストの少なくとも１つから選択される少なくとも１つの化合物、組成物もしくはポリペプチドの治療的に有効な量を含んでなる少なくとも１つの組成物をさらに含んでなる請求項１１に記載の組成物。
  14. 液体、気体、もしくは乾式の、溶液、混合物、懸濁液、エマルジョンもしくはコロイド、凍結乾燥標品、または粉末から選択される少なくとも１つの形態の請求項１１に記載の組成物。
  15. （ａ）請求項１に記載の少なくとも１つのヒンジコアミメティボディ核酸、ポリペプチドもしくは抗体の有効量を含んでなる組成物を当該細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させるかもしくはそれに投与すること
    を含んでなる細胞、組織、臓器もしくは動物におけるヒンジコアミメティボディリガンド関連症状を診断するかもしくは処置する方法。
  16. 該有効量が該細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり０．００１〜５０ｍｇのヒンジコアミメティボディ抗体；０．０００００１〜５００ｍｇの該ヒンジコアミメティボディ；もしくは０．０００１〜１００μｇの該ヒンジコアミメティボディ核酸である請求項１５に記載の方法。
  17. 該接触させることもしくは該投与することが、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳（ｉｎｔｒａｃｅｌｅｂｅｌｌａｒ）内、脳室内、結腸内、頸内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口腔、舌下、鼻腔内もしくは経皮から選択される少なくとも１つの形態によってである請求項１５に記載の方法。
  18. 該（ａ）接触させることもしくは投与することの前に、同時にもしくは後に、検出可能な標識もしくはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗感染症薬、心臓血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホル
    モン薬、体液もしくは電解質平衡薬、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、点眼薬、点耳薬もしくは点鼻薬、局所用薬剤、栄養薬剤、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストの少なくとも１つから選択される少なくとも１つの化合物もしくはポリペプチドの有効量を含んでなる少なくとも１つの組成物を投与することをさらに含んでなる請求項１５に記載の方法。
  19. 非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口腔、舌下、鼻腔内もしくは経皮から選択される少なくとも１つの形態により、該少なくとも１つの該ヒンジコアミメティボディポリペプチド、抗体もしくは核酸を接触させることもしくは投与することに適当である、請求項１に記載の少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディポリペプチド、抗体もしくは核酸を含んでなる装置。
  20. 包装材料および請求項１に記載の少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディポリペプチド、抗体もしくは核酸を含んでなる容器を含んでなる、ヒト製薬学的もしくは診断用途のための製品。
  21. 該容器が非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口腔、舌下、鼻腔内もしくは経皮送達装置もしくは系の成分である請求項２０の製品。
  22. 該ポリペプチド、抗体もしくは核酸を検出可能なもしくは回収可能な量で発現することができる少なくとも１つの宿主細胞、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、植物細胞を提供することを含んでなる、請求項１に記載の少なくとも１つの単離されたヒンジコアミメティボディポリペプチド、抗体もしくは核酸を製造する方法。
  23. 請求項２２に記載の方法により製造される少なくとも１つのヒンジコアミメティボディポリペプチド、抗体もしくは核酸。
  24. 本明細書に提示される開示に基づく任意の発明。
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