TW200526637A - Benzoimidazole compounds - Google Patents

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Kristen L Arienti
J Guy Breitenbucher
Daniel J Buzard
James P Edwards
Michael D Hack
Haripada Khatuya
David E Kindrachuk
Alice Lee
Jennifer D Venable
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200526637 A7 B7 九、發明說明（〇 [發明所屬之技術領域] 本發明之範脅 本發明係關於新穎，製藥上活性，稠合之雜環化合 物’更特別的是苯並咪唑化合物，及使用其等來治療預防 5由組織胺Η4受體所傳介之疾病及狀況的方法。 [先前技術] 本發明之背景 組織胺首先係以荷爾蒙被確認(G·巴格及Κ·Ή·戴爾， 生理學期刊（倫敦）1910，41 : 19-59)且之後被證明於多種 10生理過程中扮演重要角色，包括發炎時經由H!受體之，，三 回應’’(A.S.F·艾栩及Η·0·許采，英國製藥化學療法期刊 1966，27 : 427-439)，經由Η2受體之胃酸分泌（J.W·布雷 克專’自然1972 ’ 236 · 385-390)，及神經遞質於中拖神 經系統經由Η3受體之釋放阿朗等，自然1983， 15 302 : 832·83Ό(參閱請見S.J·希爾等，藥理學回顧1997， 49(3) : 253-278)。所有的三種組織胺受體次型業經證明為 G蛋白質-偶合受體之超級家族(I·嘉慈等，proc· Natl. Acad.
Sci· U.S.A· 1991，88 : 429-433 ; T.W.羅博等，Mol. Pharmacol· 1999，55(6) : ll〇l_ll〇7 ; Μ·山大等，proc· 20 Natl· Acad· Sci· U.S.A· 1991，88 : 11515-11519)。然而， 仍有其他組織胺的官能被報導，但未確認為何種受體。例 如，於1994年，芮寶等證明了組織胺及甲基組織胺 可以激活人類嗜伊紅白血球中鈣的活動寶等，Am· J· Respir. Crit· Care Med· 1994，149 ·· 1506_1511)。這4匕回 200526637 A7 . > B7 - 九、發明說明（2) 、 應係被Η3-受體拮抗劑硫普醯胺(thioperamide)所阻斷。然 而，R-α-甲基組織胺之勢能顯然較組織胺為小，此與已知 H3受體次型之内容不一致。因此，芮寶等假設在嗜伊紅 白血球中存在有非，非-H2，及非-H3之新潁組織胺受 5 體。最近，數個團體（T·歐得等，生物化學期刊2000， 275(47) : 36781-36786 ; C·劉氏等，Mol. Pharmacol· 2001 ’ 59(3) : 420-426 ; Τ·古顏等，Mol· Pharmacol· 2001 ’ 59(3) : 427-433 ; Υ·儒氏等，Mol· Pharmacol· φ 2001 ’ 59(3) : 434-441 ; K.L·莫思等，J· Pharmacol. Exp. 10 Ther· 2001，296(3) : 1058-1066)業已確認及特定、出第四個 組織胺受體次型，即H4受體。此受體為一 390胺基酸， 七_跨膜，G-蛋白質偶合受體，其與組織胺h3受體具有約 40%之類似度。如劉氏等（參見上述者）及C丄·贺福察等（J·
Pharmacol. Exp· Ther· 2003，305(3) : 1212_1221)中所報 15導，與主要係位於大腦中之H3受體比較，該h4受體於嗜 伊紅白血球及肥大細胞中，較其他細胞，表現出較大的濃 鲁 度。由於在免疫活性細胞之此等優異表現，該H4受體於 免疫回應期間與組織胺的調節性官能非常有關連。 於免疫學及自體免疫疾病之内容中，組織胺之生物活 2〇性與過敏性回應及其有害之效應，例如發炎，許常有關 連。造成發炎回應之事故包括物理性刺激（包括外傷），化 學性刺激，感染，及異物侵入。該發炎回應之特徵為疼 痛，體溫上升，發紅，腫脹，功能減低，或此等之合併。 肥大細胞之去顆粒作用（細胞排粒作用）釋放出組織胺 -4- 200526637 A7 B7 九 發明說明（3) 應特定出：回ί I首先可藉由組織胺調節之風團潮紅反 應特疋出來。多種免舰刺 免疫性(例如，化學品）刺激” & β顿原认體)及非 篡mm Γ 造成肥大細胞之活切用， on、㈣π* '立用。肥大細胞之活化作用造成過敏性 ，其接著造料他效應細胞之職而進一步 二人回:。該組織胺H2受體可調節胃酸分泌 ，且該 :織胺H3受體可影響神經遞質於中樞神經系統中之釋 放0
H4受體之調節作用可控炎介質之釋出並抑制白 10企球之募集，因此，提供預防及/或治療自H4-所傳介之疾 病，包括過敏回應之有害效應，例如發炎。根據本發明之 化〇物具有H4受體調節特性。根據本發明之化合物具有 抑制白血球募集之特性。根據本發明之化合物具有抗發炎 特性。 5 於發炎議題上教科書之實例包括J. I.賈麟及R.辛得 曼’發炎：基本原則及臨床關連性，第三版，（林平坷威 鲁 廉及威金，費城，1999) ; V·史堤瓦，J.傑庫波斯基及I· 修鱗，”發炎及發燒”，疾病之病理原則（醫療院學生教科 書，Academic Press，1995);希西等，醫藥教科書，第18 2〇 版(W.B.桑得公司，1988);及斯迪曼醫學辭典。 發炎及有關發炎之狀況的背景及回顧文獻可在下列論 文中發現：C.那森，發炎之控制點，自然200?，420 : 846-852 ; KJ·崔希，發炎反射，自然 2002，420 : 853-859 ; L.M·康慎及Z·瓦伯，發炎及癌症，自然2002， -5- A7 200526637 九、發明說明（4) 420 : 860-867 ; P·利璧，於動脈粥樣硬化之發炎反應，自 然2002，420 : 868-874 ; C·比諾斯及D.馬堤絲，於自體 免疫疾病之肥大細胞，自然2002，420 : 875-878 ; HL·威 那及D.J·席客，於CNS疾病之發炎作用及治療性預防接 5種’自然2002 ’ 420 : 879-884 ; J·柯漢，敗血症之免疫發 病機制，自然2002，420 : 885_891 ; D·史丁寶，動脈粥樣 化形成之透視：高膽固醇血症及發炎於病情中為同伴，自 然醫學 2002，8(11) : 1211-1217。 於本文中，發炎係指發展為組織胺釋放結果之回應， 10其接著至少造成一種刺激。此種刺激之實例為免疫性刺激 及非免疫性刺激。 發炎反應可歸因於多種狀況中之任何一種，例如，過 敏，氣喘，慢性阻塞性疾病（COPD)，動脈粥樣硬化，類 風濕性關節炎，多發性硬化，炎症性腸病（包括況氏疾病 I5及潰瘍性結腸炎），牛皮癬，過敏性鼻炎，硬皮、病，自體 免疫性曱狀腺疾病，免疫傳介性（亦已知為丨型）糖尿病及 狼瘡；其特點在於在疾病之某些階段有過度或延長的發炎 反應。其他造成發炎反應之自體免疫疾病包括重症肌無 力，自體免疫性神經病，例如，古藍-巴立神經病，自體 20免疫性葡萄膜炎，自體免疫性溶血性貧血，惡性貧血，自 體免疫性血小板減少症，顳動脈炎，抗磷脂症候群， vasculit^des，例如，韋格拿肉芽腫病，貝瑟疾病，疱疹樣 皮炎，尋常性天疱瘡，白癜風，原發性膽汁性肝硬變，自 體免疫性肝炎，自體免疫性卵巢炎及睪丸炎，腎上腺之自 -6- 200526637 A7 B7 九、發明說明（5 ) 體免，性疾病，多肌炎，皮肌炎，脊椎關節炎，例如， 直性脊椎炎及蘇耿症候群。至於發炎反應，發炎疾病戋& 炎反應所傳介之疾病或狀況之開始及發展包括，但^二么 於，急性發炎，過敏性發炎，及慢性發炎。 ^限 所引述之文獻係合併於本文中作為參考。、 本發明之逾要 本發明之特點為式(I)或(11)化合物
W X 20 Y Ζ 或 獨立於其他成員及取代基之定義而為坟或 獨立於其他成員及取代基之定義而為N或e只’ 獨立於其他成員及取代基之定義而為n 一… 勹 υ，NR12 獨立於其他成員及取代基之定義而為；^ + 或CR14丄 此情形中，於式⑴及(H)中任何一個之實/ ’於 (^··)為一單鍵；或Z為C，於此情形由 線圖形 ’矜式(I)及 200526637 A7 B7 九、發明說明（6 ) (Π)中任何一個之實/虛線圖形為一雙鍵； η 獨立於其他成員及取代基之定義而為〇，1或2 ; 各個R14獨立於其他成員及取代基之定義而為n，Cl_4烷 基，c2-5烯基，c2_5炔基，C3-6環燒基，-Ci4烷氧 5 基，_C1·4烷基胺基，-C1-4烷基硫基，-Cm烷基磺醢 基’ "OC3-6 環烧基 ’ _〇CH2Ph，氰基，_cf3，f，C1， Br ’ I ’ 石肖基，-〇CF3 ’ -SCF3，-〇rc，_SRC，- S(〇)Re，-S02Rc，-C(0)Rc，苯基，苄基，苯乙基，一 C(0)NRaRb，-C(0)0Rc，-NRaRb，.cE^NRaRb 或_ 10 CH2〇Re ;其中，各個Ra，0及RC獨立於其他取代基 之定義而選自Η，Cw烷基，C3_6環烷基，苯基，（c3 6環烧基）C〗·2燒基苄基及苯乙基，或Ra及Rb與其 等所連接之氮一起形成一個4_7員雜環Hettycl，其 中該環HetCycl具有0或1個選自〇，s，>NH及 15 >NC〗·6烧基之其他雜原子，且其中，於任何該r1_4，
Ra，Rb，Re，及該環HetCycl之任何苯基，苯乙基， 苄基，烧基或環烧基部分係任意的，且獨立於其他取 代基之定義’被1 ’2或3個選自Ci-3烧基，鹵素， 經基，胺基，及Cw烧氧基之取代基所取代； 2〇各個R5·7獨立於其他成員及取代基之定義而為Η，Cw烷 基，F，a，Br，I，、CF3，-OCF3，-〇Rc，-Cu 烷基 〇Re，-Cw 烷基 SRC，-SRe，-S(0)Re，-S〇cRc，Cm 烷氧基，氰基，硝基，-C(0)NRaRb，-NRaRb，-Cu烷 基 NRaRb，_C(0)苯基，-QCOCm 烷基，-8(0)(^.4 烷 A7 200526637 九、發明說明（7 ) 基’或·SOaC〗·4烧基；或式(I)化合物中之r5及r6， 與其所連接之碳原子一起形成一選自芳基，雜芳基， 5-或6_員碳環，及5-或6-員具有1或2個雜原子之雜 環的環狀結構Cycl ,其中，該環狀結構Cyel獨立於 5 其他取代基之定義，被0，1或2個選自C〗3院基， 鹵素，經基，胺基，及Cw烧氧基之取代基所取代； 或式(II)化合物中之R7及R6 ’與其所連接之碳原子一 起形成一選自芳基，雜芳基，5-或6-員碳環，及5·或 6_員具有1或2個雜原子之雜環的環狀結構Cyc2， 10 其中，該環狀結構Cyc2獨立於其他取代基之定義， 被〇，1或2個選自Cw烷基，齒素，羥基，胺基， 及Cy烷氧基之取代基所取代； R8獨立於其他成員及取代基之定義而為H，ci6烷基， Ci-4烷氧基，或0H ; 15各個R9及RW獨立於其他成S及取代基之定義而為以 Ci-6烷基，或R9及R10 —起形成一 5_6員環狀結構
Cyc3，其中該環狀結構Cyc3為一 5-或6-員碳環或一 5-或6-員具有1或2個雜原子之雜環，且其中，該環 狀結構Cyc3獨立於其他取代基之定義，被〇，丨，或 2〇 2個選自Ci-3烷基，_素，羥基，胺基，及Ci3烷氧 基之取代基所取代； R獨立於其他成員及取代基之定義而為11或。14烷基； 各個m R13獨立於其他成員及取代基之定義而為H或 cv4燒基；或’當γ為CR12R13，r12及Rl3與其所連 A7 B7 200526637 九、發明說明（8) 接之碳廣Ί形成一經任意取代之環狀結構 Cyc4 ’其中餘狀結構Cyc4為—3_或6-員礙環或一 3-或6-員具有〇或！個其他雜原子之雜環或 CR12R13 為 〇=〇 ;
Cl-4烧基 R14獨立於其他成員及取代基之定義而為Η OH，或Cm烷氧基；
其鏡像異構物，非對映立體異構物，消旋物，或 可接受的鹽，醯胺，或酯； / ,、 ” 但下列除外： 10當Y為0或NR12，貝，J Z為心且R8不為〇H或Ci 4烧 氧基； 當 z 為 n，y 為 CRi2Ri3^Rl-4均不為 c(〇)nh2。
式（I)及（II)化合物之異構型式，及其製藥上可接受的 鹽類，醯胺類及酯類係包含於本發明中，且本文中所引述 Μ之此等異構型式係指至少一種此等異構型式。一般精於此 方面技藝者可明瞭根據本發明之化合物可，例如，以一單 一異構型式存在，然而其他化合物則可以幾何異、構混合物 型式存在。 除非另有說明’無論於本文及申請專利範圍中之任何 2〇部分是否有明確註明，應瞭解的是於本發明内容中各個取 代基及成貝係與其他者各自獨立。藉由取代基專門用語之 首例’如果取代基S1 *例為及S2中之一者，且取代基 S2㈣為S3及S4中之一者，則這些定義係指本發明的具體 例，其係根據下列選擇而給定：S1»例為8!且S2㈣為S3 ; -10- 200526637 A7 B7 九、發明說明（9) 5 S實例為Sl2且S2實例為s4; si實例為心且S2實例為s〗貧例 為兮2且S2資例為s4 ;及各個此等選擇之同等物。用於^ 中该較2短的用語”取代基炉實例為Si及S2中之一者，且取 代基S2»例為s3& s4中之一者”係為簡易說明之 來限定。於前提取代基賴之首财，其係以—般 明，係用來閣明本文中所說明之各個取代基R的定義°。 如果可以，本文巾對於取代基之前述f慣躲可延点 員，例如，X ’ γ，z，及w以及指數n。 10 15 20 再者，當任何成員或取代基被指出有多於一個定 時，本發明之具體例包括可由所狀義及其同_製得之 各種基團。藉由取代基賴之第二個㈣，如果本文 說明為取代基S實例為Sl，s2，及S3中之一者，此用詞係 :旨本發明之具體例中’S實例為Si;s "為S2;s "為 S3，S資例為呂丨及s2中之一者；s資例為&及s3中之一者； S實例為心及s3中之一者；S實例為Si，82及S3中之一者| 且S ♦例為各個這些選擇之一的任何同等物。用於本文中 該較短的用語，，取代基S實例為Si’S2& S3中之、一者，，係 為簡易說明之故而非用來限定。於前提取代基用詞之第二 例中，其係以一般名詞說明，係用來閣明本文 各個取代基R的定義。如果可以，本文中對細代基之 前述習慣用法可延伸至成員，例如，x，Y , z，及W以 及指數η。
時 於本文中，當”CH”而j>i之命名法施用於一組取代基 ，係指本發明之具義’其巾’任何—個且每—個碳原 -11- 200526637 A7 B7 九、發明說明（10) ，數目’由i至j包括i及j，均知曉。藉由實例，Ci 3_ 詞係獨立為具有一個碳原子之具體例(c〇，具有二個碳原 子之具體例（C2)，及具有三個碳原子之具體例必。 當取代基有任何變化時，化合物成員或指數，出現多 5於一次’定義之全部範圍係適用於各情況，而盥出現此 變化之任何特定的定義獨立。 、 根據前面對於定義及命名之解讀及考量，應瞭解的是 ^文中明轉考至—組群意指，其於化學上深具意義且除 非另有指明’此等組群具體例獨立參考，且各個及每一個 10組群之次組群之可能具體例甚明確。 .本發明之特點亦為用來於一個體上治療或預防由h4 欠體所傳介之狀況的製藥組成物，其包括治療有效量之至 少一種選自式⑴及(11)化合物之H4受體調節劑，立鏡像異 構物，非對映立體異構物，消旋物，其製藥上可接受的魄 Μ類，酿胺類及醋類。此外，本發明之特點為用來於一個^ 上抑制白金球募集的製藥組成物，其包括治療有效量之至 =種選自式⑴及⑼化合物之白血球募集抑制劑，其鏡· 像-構物’非對映立體異構物，消旋物，其製藥上可接受 =類，醯胺類及醋類。本發明另外之特點為一抗發炎組 j物’其包括治療有效量之至少—種選自式_(π)化合 $之抗發炎化合物，其鏡像異構物，非對映立體異構物， 消旋物，其製藥上可接受的鹽類，酿胺類及醋於 本發明之特點為於-個體上治療或預防發炎之方法， 、包括將-製藥組成物給藥至—有關發炎回應之個體上’ -12- A7 200526637 九、發明說明（U) 該製藥組成物中包括治療有效量 化合物之抗發炎化合物，其 1 ^自式(I)及(Π) 5 10 15 ，物’其製藥上可接受的鹽類，醯胺類及』f ，另-特點為於一個體上治療或 員 介之狀況的方法，其包括將 —4又體所傳 上，該製藥組成物中包括治療有效量之至少: = : = 物ΓH4受體調節劑’其鏡像異構物，非對:立 =此外，本發明之特點在於調之 像里槿軸自式(1)及(11)化合物，其鏡 對 構物，消旋物，其製藥上可接受 =類’醯胺類及醋類。再者，本發明之特點為於一個體 抑制白血球募集的方法，其包括將治療有效量之製藥组 成物給藥至該個體’該製藥組成物中包括治療有效量^至 少一種選自式(1)及(Π)化合物之白血球募集抑·，其鏡 像異構物，非對映立體異構物，消旋物，其製藥上可接受 的鹽類，醯胺類及酯類。 又 之詳細說明 本發明係關於如本文中所定義之式⑴或(II)化合物， 20其鏡像異構物，非對映立體異構物，消旋物，其製藥上可 接受的鹽類，醯胺類及酯類，含有至少一種此^化合物之 製藥組成物，用法，包括狀況之治療及/或預防，例如那 些經由Η*受體所傳介者，及製備此等製藥組成物之方 法。 -13- A7 200526637 九、發明說明（12) 下列名詞係定義如下，且於全文中係藉由其等之用 法。 “烷基”包括直鏈及分支至少一個氫被移走以形成一基 團之烴基。烧基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 5異丁基，第三丁基，1-甲基丙基，戊基，異戊基，第二戊 基，己基，庚基，辛基等。烧基不包括環烧基。 “烯基”包括如上之直鏈及分支具有一個碳-碳雙鍵(sp2) 之烴基。除非另有說明，字首係指碳原子數目，’烯基包括 乙烯基，丙-1-烯基，丙-2-烯基(烯丙基），異丙烯基（或1-10 甲基乙稀基）’ 丁-1-稀基，丁-2-婦基，丁間二稀基，戊婦 基，己-2,4-二烯基等。 “炔基”包括如上之直鏈及分支具有一個碳-碳參鍵(sp) 之烴基。除非另有說明，字首係指碳原子數目，炔基包括 乙炔基，丙炔基，丁炔基及戊炔基。具有雙鍵及參鍵之混 15 合物的烴基，例如，2-戊烯-4-炔基於本文中係歸屬於炔 基。 “烷氧基”包括直鏈及分支具有一個終端氧連涔烷基至 分子之其餘部分的烴基。烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙 氧基，異丙氧基，丁氧基，第三丁氧基，戊氧基。胺基烷 20 基”，”硫基烷基”及”磺醢基烷基”係類似於烷氧基但分別 用NH(或NR)，S，及S02代替終端氧原子。 除非另有指明，字首係指碳原子之數目，”環烷基”包 括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基 等0 A7 B7 200526637 九、發明說明（l3) 除非另有指明，字首係指環結構之原子數_，”雜環 基”，，，雜環的，，或，，雜環，，係指^ 3_至8_員芳族，包括碳原 子之飽和，或部分飽和單一或裯合環系，其中，該雜原子 係選自N，Ο，及S。雜環之實例包括噻唑基，呋喃基，
5哌喃基，異苯並呋喃基，吡咯基’咪唑基，吡唑基，異噻 11坐基，異4 ϋ坐基，吼唆基，啦0井基咬基，塔ϋ井基， 吲畊基，異吲哚基，吲哚基，崎嗤基’嘌啉基，喳咁基， 呋咕基，吡u各咬基，吡洛咁基，咪嗤咬基，咪嗤咁基，吡 嗤咬基，吡唾咐基，六氩批咬基，六氫吡畊基，吲哚n林 10基，及嗎福咁基。例如，較佳之雜環基或雜環基團包括嗎 福咐基，六氫吡畊基，吡嘻咬基，0比咬基，環己基亞胺 基，環庚基亞胺基，且更佳者為六氫吡啶基。 碳環為一環烧基或為一不為苯並（)之部分飽 和環烧基。 15 “芳基”包括苯基，萘基，聯苯基，四氫萘基等，其中
任何一個可任意的被取代。芳基亦包括芳基烷基，例如， 苄基’苯乙基，及苯丙基。芳基包括一含有一經任意取代 之6-貝奴J衣方族壞的壞糸’該糸統可為二環，橋連，及/ 或稠合。該系統可包括芳族，或部分或完全飽和之環。環 20系之實例包括茚基，并環戊二烯基，1，4-二氩蓁、基，氫茚 基’苯並咪唑基，苯並噻吩基，吲哚基，苯並呋喃基， 林基等。用來舉例說明之雜芳基為噻吩基，呋喃基，吡 咯基，咪唑基，噚唑基，噻唑基，笨並噻吩基，苯並呋喃 基，苯並咪唑基，苯並4唑基，笨並嗔唑基。 -15- A7 200526637 B7 九、發明說明（14) % “鹵素”包括氟，氯，溴，及碘，且較佳為氟或氯。 如同於標準化學命名原則，本文中之苯基基團係以” 苯基”或”Ph”表示。 〜 “患者”或”個體”包括對於相關之疾病或狀況需要進行 5 觀察，實驗，治療或預防之哺乳類，例如，人類及動物 (例如，狗，貓，馬，鼠，兔，小鼠，非人類之靈長類）。 該患者較好為人類。 “組成物”包括一產物，其包含特定量（包括有效量）之 春 特定組成份，以及任何直接或間接由該特定量之特定組成 10 份之組合物所造成之產物。 “治療上有效量”或”有效量”及文法上相關之用詞係指 一研究者，獸醫，醫師或其他臨床者所探究之可於組織系 統，動物或人類誘出生物或醫藥回應之活性化合>勿或製劑 的量。 15 間寫表
名詞 簡寫 四氫呋喃 THF Ν，Ν·二甲基甲醯胺 DMF Ν，Ν·二甲基乙醯胺 DMA 二甲亞石風 DMSO 第三丁基胺甲醯基 BOC 牛血清蛋白 BSA 高壓液體色層分離法 HPLC 薄層色層分離法 TLC -16- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l5) 本發明特別佳的化合物包括式⑴或（II)之苯並咪唑 化合物，或其鏡像異構物，非對映立體異構物，消旋物， 或其製藥上可接受的鹽，醯胺，或酯，其中，R1_14，X， 5 Y，Z，W，及η具有任何上述定義及其同等者，或至少 下列定義及其同等者之一。如果適當，此等界定$可用於本 文中定義之任何定義，申請專利範圍或具體例中： W較好為Ν或CR7。 X較好為Ν或CH。 10 Υ 較好為 cr12r13。 Y更佳為ch2。 Z更佳為N或CH。 η較好=1或2。 η更佳為=1。 15 較佳者，R1係選自包括Η，甲基，乙基，罗、两基，環 丙基，F，Cl，Br，氰基，苯基，羧基曱基，二曱基羧醯 胺，或CH2OMe之基團。 較佳者，R1為Η，曱基，F，或C1。 較佳者，R2係獨立選自包括Η，甲基，乙基，異丙 20 基，第三丁基，環丙基，CF3，OCF3，F，Cl，Br，氰 基，苯基，羧基曱基，二甲基羧醯胺，或苄醯基之基團。 更佳者，R2為Η，F，C1，曱基，CF3，OCF3，或第三 丁基。 較佳者，R3係獨立選自包括Η，甲基，乙基，異丙 200526637 A7 B7 九、發明說明（16) 基，第二 丁基，環丙基，Cp3，〇CF3，F，C1，，氛 基’苯基，叛基甲基，二甲基竣醯胺，或节醯基之基團。 更佳者，R3為Η，F，C卜甲基，C]p3，〇CF3，或第三 丁基。 10 15 甘較佳者，R4係獨立選自包括Η，甲基，乙暴，異沃 ^ ’環丙基，11’0’1氰基，苯基，羧基甲基，^ 基羧醯胺，或CH2OMe之基團。 更佳者，R4為Η，甲基，F，或α。 、 更佳者，R1·4中之一個或兩個不為H。 較佳者’R5為H’F，C1，甲基「或乙基。 更佳者，R、F，C1，甲基，甲基，減乙基， 比咯啶基甲基，或二乙基胺基甲基。 更佳者，R6為Η，F，C1，或甲基。 R為Η，F，C1 ’或甲美。 R為Η,甲基，或經基甲基。 r8為Η ’甲基，或ΟΗ。 R8 為 Η 〇
更佳者 最佳者 較佳者 更佳者
图 :較佳者’R9*Rl°係各自獨立為選自包括下列之 20 a) Η， b) 甲基’乙基，丙基，異丙基及 c) 三氟甲基。 最佳者，R9及R10係各自獨立為Η 較佳者，R11為氫，甲基，或乙基。 ’或甲基。 18- A7 B7 200526637 九、發明說明（l7 ) 更佳者，R11為甲基。 、 式(I)或(II)化合物亦包括那些可滿足本文中所給定之任 一組合定義及其同等物之化合物。 應瞭解的是，本文中所指稱之某些化合物為對掌性及/ 5或具有幾何異構中心，例如，EjZ•異構物。本發明包 括所有此等旋光物，包括具有可突顯本發明特點^性的 立體異構物及消旋混合物，非對映立體異構物，及幾何異 構物。此外，本文中所指稱之某些化合物可以溶劑合物或 非溶劑合物型式存在。應瞭解的是，本發明包括所有具有 鲁 1〇可突顯本發明特點之活性的溶劑合物或非溶劑合物型^。 經改變而使得可被某些分析技術檢測之根據本發明的^合 物亦涵蓋於本發明範疇内。此等化合物之實例為一經同二 素標記之化合物，例如，經18F同位素標記之化合物可於 檢測及/或成像技術中，例如，正電子發射斷層掃描術 15 (PET)及單光子發射計算斷層掃描術(SPECT)中用作為^ 針。此等化合物之另一實例為一經同位素標記之，化合物， 例如，可用於反應動力學研究之經氘及/或氚標記之化人 _ 物。 應瞭解的是，無論是否有明確的說明，本文中所引述 20之取代及取代的組合係指與被取代之原子價數一致之取 代。例如，適用於碳原子之取代指四價C ;適用於氮原子 時係指三價N;且指明四價氮原子時其習慣上以一正電荷 來表現。價數之變動為一般精於此方面技藝者之職分。 “其製藥上可接受之鹽類，醯胺類及/或酯類，，係指本發 -19- A7 200526637 九、發明說明（18) 明之化合物的那些鹽類，醯胺類及/或酯類型式，其等係 藥劑師所顯而易見的，亦即，該等無毒性者且可助益於本 發明之化合物的藥理特性之有利效應。那些具有有利藥理 特性之化合物為藥劑師所顯而易見者，亦即，其等為無毒 5 性且具有此等藥理特性以提供足夠的口味，吸收性，分 佈，代謝及分泌。其他因子，依實際言，於選擇上亦屬重 要的為所製得大丸藥之原料物質的費用，結晶之容易度， 產量，安定性，收濕性，及流動性。 ’ 於製備製藥上可接受之鹽類時可使用之具代表性的酸 10 類及鹼類包括下列者： 酸類包括：醋酸，2,2-二氯-醋酸，醢化之胺基酸，己 二酸，藻朊酸，抗壞血酸，L-門冬胺酸，苯磺酸，苯曱 酸，4-乙醯胺苯甲酸，（+)-樟腦酸，樟腦磺酸，（+H1S)-
I 樟腦_10_磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，檸檬酸，環 15 己胺磺酸，十二烷基磺酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙烷磺酸， 2-羥基-乙烷磺酸，甲酸，反式丁烯二酸，半乳糖塔日 酸，龍膽酸，葡庚糖酸，D_葡糖酸，D-葡糖醛酸、，L-谷胺 酸，α-酮基-戊二酸，乙醇酸，馬尿酸，氫溴酸，氫氣 酸，（+)-L-乳酸，（士)-DL-乳酸，乳糖醛酸，順式丁烯二 20 酸，（-)-L-羥基丁二酸，丙二酸，（士 )-DL-扁桃，甲烷磺 酸，萘-2-續酸，萘-1，5-二磧酸，1_羥基-2-萘曱酸，於酸， 硝酸，油酸，乳清酸，乙二酸，棕搁酸，帕摩酸，磷 酸，L-焦谷胺酸，水楊酸，4-胺基-水楊酸，癸二酸，硬 脂酸，琥珀酸，硫酸，丹寧酸，（+)-L-酒石酸，硫氰酸， -20- A7 200526637 九、發明說明（l9) 對-甲苯石黃酸及十一碳稀酸；且 〜 鹼類包括：氣’ L·精胺酸’苯嗔胺（benethamine)，優 卡因，氫氧化#5，膽驗’地阿諾，二乙醇胺，二乙胺，2-(二乙基胺基）-乙醇，乙醇胺，乙烯二胺，N-甲基-還原葡 5糖胺，羥基胺，1H-咪唑，L-離胺酸，氫氧化鎂，各(2-羥 基乙基)-嗎福咁，六氫吡畊，氫氧化鉀，1-(2-羥基乙基)_ 吡咯啶，第二胺，氫氧化鈉，三乙醇胺，三曱胺，胺基丁 三醇及氳氧化鋅。 參見，例如，S.M·博格等之”製藥鹽類’’，醫藥科學期 10刊1977，66 :卜19，其合併於本文中作為參考。冷當醋類 之實例包括Cw烷基，C5-7環烷基，苯基，經取代之笨 基，及苯基Cu烷基-酯。較佳之酯類包括曱基酯。 本發明於其批圍中包括本發明化合物之前藥。通常， 此等前藥為該化合物之官能性衍生物，其於生體内可容易 15的轉化為所要的化合物。因此，於本發生之治療方法 中，”給藥”一詞包括用特別揭示之化合物或未特別揭示但 可於給藥至患者之後於生體内轉化為特定化合物之化合物 來治療多種疾病。同樣的，當”化合物，，一詞使用於本發明 範圍中之化合物時，除了特別的式⑴或(II)化合物，應包 2〇括可於給藥之後於生體内轉化為特定揭示之化合>物的^ = 物（或刖藥），即使此等前藥未於本文中詳細說明。選擇及 製備適當的前藥衍生物的習用過程係揭示於例如，”前藥 之設計”’ H.賁葛得，Elsevier，1985。 、 其中，W為CR7之化合物係依照於程式丨及2中概述 A7 B7 200526637 九、發明說明（20) 之方法合成且此等化合物之實例係提供如下： 實例 化合物 2♦氯_4_[3_(4_甲基·六氫㈣·丨基)_丙氧幻苯 4,5-二甲基-111_苯並味唾； 5 10 15 2 2-{2·氯-4-[3_(1·甲基-六氫錢冰基)_丙氧基]_苯基卜 4-甲基-1Η-苯並咪唑；
3 2_{2_氯_4-[3·(4_曱基·六氫吡,井小基)_丙氧基]_苯基卜 5-三氟曱氧基-1Η_苯並咪唑； 4 5·第三丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-曱基_[1，4]二吖啐基广丙 氧基]-笨基}_1Η-苯並咪唑； 5 第三丁基-2 j3-氯_4_[3Κ4•甲基-六氫吡畊_1_基)_丙氧 基]-笨基}-1Η-苯並咪唑； 6 4,5-二甲基-2-{3-曱基-4-[3-(4-曱基-六氳吡畊-；^基> 丙 氧基]•苯基卜1Η-苯並咪唑；
7 5_第三丁基-2-{3_[4-(4-甲基-六氫吡畊-:^基）·丁氧基]_ 苯基}_1Η-苯並0米嗤； 8 5-第三丁基-2-{3-[4-(4-甲基-[1，4]二吖啐·丨-基）· 丁氧 基]_苯基卜1Η-苯並咪唑； 9 0-044-(5-第三丁基-1Η-苯並咪唑-2-基）-2-氯-苯氧 基l·丙基}_吡咯啶-3-基)-二甲胺； 10 5-氣-2-{3-氯-4-[3_(4-甲基_[1，4]二 口丫啐-1-基)_ 丙氧基]_ 苯基曱基-1H-苯並咪唑； 、 11 2-{3_氟-4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-丙氧基]-苯基 4-甲基-1H-苯並咪唑； -22- 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（21) 12 5-甲基_2-{4·[3-(4-甲基·六氫吡畊小基)_丙氧基]_茶小 基}_1札苯並咪唑； " 13 4_[3-(5_第三丁基_1Η_苯並咪唑·2_基)-苯氧基]_1-(4_甲 基-六氫吡畊-1-基)-丁-1-酮； 5 14 5H[3-氯·4_(3-六氫吡畊-1-基·丙氧基)_苯基]_6_氟_ 1Η-苯並味嗤； 15 5-第三丁基-2-{3-甲基-4-[3-(4_曱基-六氫吡畊基)_丙 氧基]-苯基}-1Η_苯並咪唑； 16 2-{2-氯-4-[3-(1-曱基-六氫。比咬-4-基)-丙氧基]_苯基卜 1〇 4,6-二曱基_1H-苯並咪唑； 17 2-{2-氯-4-[2_甲基-3-(4_甲基-六氫吼。井-1_基)-丙氧基]_ 苯基}_4_甲基-1H-苯並咪唑； 18 5-氯_2-{3_氯_4-[3-(4-甲基_六氫吼。井_1-基)_丙氧基]_苯 基}-6-甲基-1H_苯並咪唑； 、 15 19 6-氣-2-{2-氯-4_[3-(4-甲基-六氫吼。井-l_基)_丙氧基]_笨 基}_4·甲基-1Η-苯並咪唑； 20 5_第三丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-曱基-六氫ϋ比啡_1_基)_丙氧 基]-苯基}-1Η_苯並咪唑； 21 5-氯-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基分丙氧基]_笨 2〇 基}-111_苯並咪唑； 22 2-{2-氯 _4_[3·(4-曱基-[1，4]二吖哞丙氧基]_笨 基}_4,6_二曱基-1H-苯並咪唑； 23 5-氣_6_曱基_2-{3-[4-(4-甲基_六氫吡畊小基)_丁氧基]_ 苯基}-1Η-苯並咪唑； 、 -23- A7 B7 200526637 九、發明說明（22) 24 5-氯-6-氟-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-六氫吼基)_丙氧 基]-苯基卜1H-苯並咪唑； 25 2-{3_氟-4-[3-(4·曱基-六氳批畊_1-基)_丙氧基]_苯基}_ 5-甲基-1Η-苯並咪唑； 5 26 5,6-二氟_2-{3_氟·4-[3-(4-曱基·六氫吼^井-；^基）·丙氧 基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； 27 2-{3-氟-4·[3-(4-甲基-六氫吼畊_1-基)_丙氧基]_苯基卜 1Η-苯並咪唑； 28 2-{2-氣-4-[3-(4_曱基-[1，4]二吖啐小基）_丙氧基]_苯 10 基}-4,5-二甲基-1Η-苯並咪唑； 29 5,6-二曱基-2-{3-[4-(4-甲基-六氫π比a井+基)_丁氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； 30 2-{2·氯-4-[3·(4-甲基六氫。比°井-1_基>丙氧基苯基卜 4,6·二甲基-1Η-苯並咪唑； 15 31 2-{2-氯·4-[3-(4-甲基-[1，4]二 ν丫啐+基）丙氧基]_ 苯 基}-4-曱基-1Η-苯並咪唑； 、 32 5-第三丁基_2·{2_氯-4·[3_(4·甲基·六氫吡畊小基)_丙氧 基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； 33 2-{3_甲氧基-4-[3-(4-曱基·六氫吼n_基)_丙氧基笨 20 基}-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑； 34 5-氣-2-{3-氯_4-[3-(4-甲基-六氫吼n井_；^基)_丙氧基]_笨 基}-6-氟-1H-苯並咪唑； 35 5,6_二氯-2_{2-氯_4-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）_丙氧 基]-苯基}·1Η-苯並咪唑； -24- A7 200526637 B7 , 九、發明說明（23 ) 36 5-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基·六氳吡畊-1-基)-丙氧基]-苯 基}-1札苯並咪唑； 37 5 -氯-2-{2 -氯-4-[3-(4-曱基-六氮ϋ比u井-1 -基）-丙乳基]-本 基}-6-氣-1H-苯並11 米11 坐， 5 38 5 -氣-2-{3 -甲基-4-[3·(4-甲基-六氮吼呼-1 -基)-丙乳基]_ 苯基}-m-苯並咪唑； 39 2-{3_氯-4-[3_(4-曱基六氮。比σ井-1 -基)-丙氧基]-苯基}-，5-曱基-1Η-苯並咪唑； 40 5,6·二氣-2-{3_氯_4-[3-(4-曱基-六鼠12比11井 1 -基）·丙氧 10 基]苯基} _ 1Η-苯並米嗤， 41 5-氯-6-曱基-2_{3-曱基_4·[3-(4-曱基-六風u比σ井-1 _基）_ 丙氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； 42 2·{2-氯-4-[3-(4-曱基·六氫吼畊-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-曱基-1Η-苯並咪唑； 15 43 5-氯-2-{3-氯_4-[3-(4-曱基-六鼠〇比σ井-1 -基)-丙氧基]-苯 基}-111-苯並咪唑； 44 2-{3_氯-4-[3-(4-曱基-六氮ϋ比ΰ井-1-基)-丙氧基]-苯基}_ 5-三氟曱基-1Η-苯並咪唑； 45 5-氣-6-氟-2-{3_曱基_4-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）_丙 20 氧基]-苯基}-1Η_苯並咪唑； 46 5-曱基-2-{3-曱基-4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-丙氧 基]-苯基}_1Η-苯並咪唑； 47 2-{3-氯-4_[3-(4-曱基·六氫口比畊_1_基)-丙氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； A7 200526637 九、發明說明（24) 48 2-{3-曱基-4·[3_(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-丙,氕基]-苯 基卜1Η-笨並咪唑； 49 2-{2·氯·4-[3-(4-曱基-六氫口比11 井-1-基)-丙氧基]-苯基}_ 1Η_苯並味峻； 5 50 5-亂-6-氟-2-{3-曱氧基-4-[3-(4-甲基·六氫u比σ井-1-基)_ 丙氧基]-苯基卜1Η_苯並咪唑； 51 氯-4-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)_丙氧基]-苯基卜 5-曱氧基_1Η-苯並咪唑； 52 5_第三丁基_2-{3,5-二溴_4_[3-(4_甲基六氫吡畊小基> 10 丙氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； 53 2-{2-甲氧基·4-[3-(4-曱基-六氫吡基)·<氧基]-苯 基}-5·三氟曱基_1Η-苯並咪唑； 54 2_{2·氯_4-[3-(4-曱基六氫♦井-1-基)-丙氧基]_苯基卜 5-三氟曱基_1Η_苯並咪唑； 15 55 2-{3-[3-(4·甲基-六氫σ比口井-1-基)_丙氧基]-苯基}-ιη-苯 並咪唾； 56 (2-{3_[4-(4-曱基·六氫吼口井-1-基)-丁氧基]-苯基笨 並咪唑-5-基)-苯基-甲酮； 57 6-氣·2-{2-氣_4-[3-(1-甲基-六氮吼咬-4-基)-丙氧基]-苯 20 基}-4-甲基-1Η-苯並咪唑； 〜 58 5-第三丁基-2-{3-氯-4-[3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丙氧 基l·苯基卜1Η_苯並咪唑； 59 2_{2·氯-4-[3-(1-曱基-六氫批咬-4-基)-丙氧基]-苯基卜 4,5_二甲基-1Η-苯並咪唑； A7 200526637 九、發明說明（25) 60 5-氯_6_甲基-2-{4_[3-(l-甲基-六氳吡啶-4-基)-丙氧基]_ 苯基}-1Η-苯並咪唑； 61 5-氯-2-{4-[3-(1·甲基-六氫吡啶-4-基)_丙氧基]·苯基卜 1Η_苯並11 米σ坐； 5 62 5-氯-6-氟_2-{4-[3_(1-曱基-六氫吡啶-4_基)-丙氧基]•苯 基}-111-苯並咪唑； 63 5-第三丁基-2-{4-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)·丙氧基]_ 苯基卜1Η-苯並咪唑； 64 5·曱基-2-{4-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-丙氧基]-苯 1〇 基}_111_苯並咪唑； 65 2-{4-[3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1Η-苯 並哺唾； 66 6-氣-2-{2·氟-4·[3-(1-曱基-六氳吡啶-4-基)-η氧基]-苯 基}-4-甲基-1Η-苯並咪唑； 15 67 5_氟-2_{2-曱基-4-[3-(1-曱基-六氫吡啶_4_基)-丙氧基]_ 本基}-1Η-苯並喃u坐； 68 氯-2_{2-曱基-4-[3-(1-甲基·六氫吡啶_4_基)-丙氧基]_ 苯基}_1Η-苯並味ti坐； 69 6-氣-4-曱基曱基-4-[3-(1-曱基-六氫吡啶-4·基)- 20 丙氧基]_苯基}_1Η_苯並咪唑； 70 5_氣_2_{2_氣冰[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)_丙氧基]-苯 基}-6-氟-1H-笨並咪唑； 71 Μ2·氯-4-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧i]·苯基卜 3H_萘並[i，2_dp米u坐； -27- A7 B7 200526637 九、發明說明（26) 72 4,6-二曱基-2·{2-甲基·4-[3-(4-甲基-六氣吼丙 氧基]-苯基}_1Η·苯並咪唑； 73 2-{2_氯-4-[3-(4•甲基-六氫吡畊-1_基)_丙氧基]•苯基}_ 4- 曱基-1Η-苯並咪唑； & 5 74 2·{2-氯-4-[3_(4_甲基_六氫吼11 井小基)-丙氧基]苯美j 5- 氣-4-甲基-1H-苯並味β坐； 、 75 2_{2_氯·4_[3_(4-甲基-六氫吼〇井]•基)_丙氧基]_苯基）_ 3Η-萘並[l-2-d]咪唑； 76 6-{2-氯-4·[3-(4·甲基-六氳吼啡+基)·丙氧基]_苯基卜 1〇 犯七，3]二哼茂並[4’，5, ： 4,5]-苯並n，2_d]咪唑； 77 6-氣-2-{2-氯-4-[3-(4·甲基_[1，4]二吖哞基)_丙氧基]_ 苯基}-4-曱基-1^1_苯並口米u坐； 78 2-{3-氣_4_[3-(4-甲基-[1，4]二吖啐基）_丙氧基]_苯 基卜4-甲基-1H-苯並咪唑； b 79 4,6_二甲基-2-{3-[4_屮甲基屮，4]二吖啐小基）丁氧 基]•苯基}-1Η·苯並咪唑； 、 80 5，氯-2_{4_[3-(4_甲基_六氫吼0井小基)_丙氧基]·苯基卜 1Η-苯並咪唑； 81 2-{4-[3_(4-甲基-六氫吼,井小基>丙氧基卜苯基卜ιη_笨 20 並咪唑； 82 口-(6-氯I甲基-1Η-苯並咪唾士基>Η：Η1-甲基_六氫 吡啶-4-基)-丙氧基]_苄基卜二τ胺； 83 {2-(5-氟-4-甲基_1Η_苯並咪唑_2_基)_5_[3仆甲基_六氫 吡啶-4-基)-丙氧基]-苄基}_二甲胺； A7 200526637 B7 九、發明說明（27 ) 84 4-{3_[4-(6-氯-4-曱基-1H-苯並咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧 基]-丙基}-[1，4]-二吖啐-5-酮； 85 4-{3-[4-(5•第三丁基-1H-苯並咪唑-2-基)_3·甲基-苯氧 基]-丙基}-1_曱基-[1，4]·二吖啐-5-酮； 5 86 5_第三丁基-2-{2-曱基-4-[3-(2-甲基-六氣吼啡_1_基)-丙 氧基]-苯基}_1H-苯並咪唑； 87 5_第三丁基-2·{2·曱基-4-[3·(2-甲基-六氫吡畊-1·基)-丙 氧基]-苯基}_1Η-苯並咪唑； 、 88 6-氯-4-甲基-2-[2-甲基-4-(3-六氫吡啶-4-基-丙氧基)_笨 1〇 基]-1Η_苯並咪唑； 89 5-氟-4-甲基-2-[2-曱基-4-(3-六氳吡啶-4-基-丙氧基)_笨 基]_1H-苯並味嗤； 9〇 6-氣-2-{4-[3_(1_乙基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}·4_曱基-1H-苯並味吐； 15 91 {2·[3-氣-4-(4-曱基-1Η-苯並咪唑-2-基）-苯氧基]-乙 基}"甲基_(1_曱基-六氫口比咬-4-基)·胺； 92 6-氣-4-曱基-2·{2·曱基-4·[2-(1·曱基-六氫吡啶-4-基氧 基)-乙氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； 、 93 6-氯_4_甲基_2_{2_曱基_4-[3-(1-甲基-1，2,3,6-四氫吡啶- 20 4_基)-丙氧基]-苯基卜1Η-苯並咪唑； 94 氟冰甲基-2-{2_曱基-4-[3-(1-甲基·1，2,3,6-四氫吡唆-基)-丙氧基]-苯基}_1Η_苯並咪唑； 95 6-氟-7-曱基-2-{3-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-本基}-1Η·苯並味。坐； -29- 200526637 A7 B7 九 96 發明說明（2〇 7-甲基-2-{3-[4-(l-甲基-六氫吡啶基）_Ί、氧基]_苯 基}-11·!-苯並咪唑； 6,7·二甲基-2-{3-[4-(1-曱基-六氫吡啶_4_基)_丁氧基^ 苯基}-1Η-苯並咪唑； 5-氯-7-甲基-2-{3-[4·(1_甲基-六氫吡啶-4-基>丁氧基]_ 苯基}-1Η-苯並咪唑； 5,7-二甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1_甲基·六氫吡啶基)_丁 氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑；100 5-氯_7-甲基·2_{2-甲基·3_[4仆甲基_六氫吡啶|基)_ 丁氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； 101 6备7_甲基_2_{2_甲基-3-[4仆甲基_六氫吼唆_4_基)_ 丁氧基]•苯基}-1Η-苯並咪唑； 102 6-氟·7·甲基·2·{3-[3·(1_甲基·六氫㈣·4_基氧基)_丙氧 基]-苯基}-1Η_苯並咪唑；及 176 {2_(5_氟-4-曱基_1Η-苯並咪唾_2_基>5-[3_(1_甲基·六氮 11比唆-4-基)-丙氧基]-苯基卜甲_。 ‘ 、根據程式1至/所概述之合成方法所製造之其中w 為N的化合物及此等化合物之實例係提供如下： 實例 化合物 〃 · 103 6_氯-4_甲基-2_{6-[3-(4-甲其丄知 V T I、、虱吡畊_1-基、Λ丙盞其1-吡啶-3_基}_1札苯並咪唑； 丞/内虱基J 104 4_ 甲基-2-{6-[3_(4_ 甲基_ 3-基}.苯㈣唾；氧比井小基)_丙氧基]“比务 97 5 98 99
10 15
105 5-氟-4-曱基-2-{6-[3_(夂甲基_六氯 吼畊_1·基)-丙氧基]· *30- 20 A7 200526637 九、發明說明（29) ’ 吡啶-3-基}-111-苯並咪唑； 106 4-曱基-2-{6-[3-(1_甲基-六氮11比咬-4-基)-丙氧基]-11比11 定- 3-基}-111-苯並咪唑； ， 107 4,5_二甲基-2-{6-[3-(l -曱基-六鼠11比σ定-4 -基）-丙氧基]_ 5 吡啶-3-基}-111-苯並咪唑； 108 4-乳-2-{6-[3-(1-甲基-六鼠σ比咬-4-基）-丙氧基]_°比咬-3-基}-1仏苯並咪唑； 109 6-乳-4-甲基-2-{4-甲基_6-[3_( 1 -甲基六風口比咬_4-基)_ 修 丙氧基]_°比咬-3-基}_1Η_苯並味11 坐， 10 110 4•甲基_2 -{4_甲基-6-[3-(1•甲基-六氮°比咬-4_基）丙氧 基]-吡啶-3-基}-111-苯並咪唑； 111 5-氣-4_曱基-2-{4-曱基-6·[3-(1-曱基-六鼠口比咬-4-基）_ 丙氧基]-吡啶-3-基}-111-苯並咪唑； 、 112 4,5-二曱基-2-{4-甲基-6_[3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丙 15 氧基]-吡啶-3-基}-111-苯並咪唑； 113 4,6-二甲基-2-{4-曱基-6·[3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丙 着 氧基]-吡啶-3-基}_111-苯並咪唑； 114 4-氣-2_{4-甲基_6-[3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3_基}-111-苯並咪唑； 20 115 2-{4-氯-6-[3·(1-甲基-六氫吡啶-4·基)_丙氧基]-吡啶-3- 基}_5_氟-4-曱基-1Η-苯並咪唑； 116 2-{4-敦-6-[3-(1_甲基-六氮口比咬_4-基)-丙氧基1_11比咬-3-基}_4_甲基-1Η-苯並咪唑； 117 6-氯-2_{4-氯-6-[3-(1-曱基-六氮吼σ定-4-基)-丙氧基]比 -31- 200526637 A7 B7 九、發明說明（30) ’ 啶-3-基卜4-甲基-1H-苯並咪唑； 118 2_{4_氯-6-[3-(卜曱基-六氫吡啶-4-基l·丙氧基]-吡啶-3-基}_4,6·二甲基-1H-苯並咪唑； 119 2-{4-甲氧基-6-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]•吡 5 啶_3-基}-4-甲基-1H-苯並咪唑； 120 5-氟-2-{4-甲氧基-6-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-丙氧 基]比咬-3-基}-4-甲基-1H-苯並17米唾； 121 5-氟-4_甲基-2-{6_[3-(1-甲基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-φ 丙氧基]-。比11定-3-基}-111-苯並味嗤’ 10 122 4甲基-2-{6-[3-(1-甲基_1，2,3,6-四氫吡啶冰基）_丙氧 基]-吼唆-3-基}-111-苯並坐； 123 6-氯_4_ 曱基-2-{6-[3_(1_ 甲基_1，2,3,6_四氫吡啶_4_基）-丙氧基]-σ比唆-3-基}-11*1-苯並味ϋ坐’ 124 4,5_二曱基-2-{6-[3_(1-甲基-1，2,3,6-四氫吡咬-4-基)-丙 15 氧基]-吡啶苯並咪峻； ， 125 4,6-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2,3,6·四氣υ比咬-4·基)丙 馨 氧基]•吡啶-3-基}-出_苯並咪嗤； 126 5-氯-4_甲基-2-{6-[3_〇甲基-1，2,3,6-四氫吡啶冰基）-丙氧基]比咬-3-基}-111-本並味11 坐’ 20 127 5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(卜甲基-六氫吼啶-4-基)-丙氧基]- 4-吼嘻咬-1-基甲基比唆各基卜1仏苯並咪σ坐； 128 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶冰基>丁氧基]·吡啶-4-基}_4_甲基-1Η·苯並咪唑； 129 2-{5·漠_2-[4-(1-甲基-六氫α比咬-4_基)-丁氧基]-吼咬-4- -32- A7 200526637 九、發明說明（3〇 ’ 基}-5-氣-4-甲基-1H-苯並味17坐， 130 2-{5_>臭-2-[4-(1-曱基-六氮吼咬_4_基)-丁氧基]比咬-4-基}-6-氯-4-曱基-111-苯並味峻， 131 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4_基)-丁氧基]-吡啶-4- 5 基}-4,6-二曱基-1Η-苯並咪唑； 132 2-{5->臭-2-[4-(1-曱基-六氮^1比咬-4-基)-丁氧基]-17比咬-4-基}-4,5-二甲基-1Η-苯並咪唑； 133 2_{5->臭·2_[4-( 1 -曱基-六氮α比咬-4-基)-丁氧基、比咬-4- 鲁 基}-5-氣-4-曱基-1Η-苯並味σ坐， 10 134 2-{5->臭-2_[4-( 1 -甲基-六氮σ比咬-4-基)-丁氧基]·u比咬-4- 基卜5-第三丁基-1Η-苯並咪唑； 135 5 -第二丁基-2-{2-[4-(1-曱基-六氮11比咬-4-基）-丁氧基]-吡啶-4-基}-111-苯並咪唑； 136 2-{5-風I-2-[4-(1-甲基-六氮批咬-4-基）-丁氧基]-^比唆-4_ 15 基}-5-氣-4·曱基-1H-苯並口米17坐， 137 2-{5-亂-2-[4-( 1 -甲基-六氮ϋ比唆-4-基）-丁氧基]-σ比咬_4_ ❿ 基卜4,5-二曱基_1Η_苯並咪唑； 138 4,6_二曱基_2-{2-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)_ 丁氧基]-吡啶-4-基}-111-苯並咪唑； 20 139 4-甲基-2-{2-[4_(4_曱基-六氫吡畊-1-基)-丁氧基]-吡啶- 4-基}-1只-苯並咪唑； 140 4,5-二曱基-2-{2-[4-(4-甲基-六氮1：I比σ井_l-基)_丁氧基]-吡啶-4-基}-lH-苯並咪唑； 141 5-氣 _4_ 甲基-2-{2_[4-(4-曱基-六氮 基)-丁氧基]_ -33- A7 200526637 B7 九、發明說明（32) · 口比12定-4-基} -1 H_苯並味ϋ坐， 142 6-氯_4_曱基-2-{2-[4-(4-曱基-六氮11比ϋ井-1-基)-丁氧基]_ 吡啶-4_基}-111-苯並咪唑； 143 5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基 _[1，4]二吖啐-1-基）-丁氧 5 基]•吡啶-4-基}-111-苯並咪唑； 144 4,5-二甲基 _2-{2-[4-(4-甲基-[1，4]二吖啐-1-基）-丁氧 基]-吡啶_4-基}-111-苯並咪唑； 145 4,6-二甲基-2_{2-[4-( 1-甲基-六氮口比唆-4-基）_丁氧基]- 鲁 吡啶_4-基}-111-苯並咪唑； 10 146 4_曱基-2_{2-[4-(1-甲基·六氮σ比咬-4-基)-丁氧$基]-11比咬_ 4-基}-111_苯並咪唑； 147 5-氟-4-曱基-2_{2-[4_(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶_4-基}-111-苯並咪唑； 148 4-氯-2-{2-[4-(1·甲基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4- 15 基卜1H-苯並咪唑； 149 4,5 -二甲基-2 -{2-[4-( 1 ·甲基·六鼠1:1比唆-4 -基）-丁氧基]- 鲁 11比咬-4-基}-1Η-苯並味σ坐， 150 6·乳-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-六虱0比°定-4-基）-丁氧基]_ 吡啶_4-基}-111-苯並咪唑； 20 151 5-氣-4-曱基-2·{2-[4_(1-曱基-六氮°比咬-4-基)-丁氧基]_ 吡啶_4-基}-111-苯並咪唑； 152 5-第三丁基-2-[2-(4·六氫吡啶-4-基-丁氧基）-吡啶-4-基]-1Η-苯並咪唑； 153 4,6-二曱基-2_[2-(4-六氮外b11 定-4-基· 丁氧基）-ΰ比咬-4- -34- A7 B7 200526637 九、發明說明（33 ) 基]-1H-苯並咪唑； 154 2-{2-[4-(1-乙基-六氫吡啶冬基）-丁氧基]-吡啶-4-基}- 4,5_二甲基-1H-苯並咪唑； ， 155 4,6-二曱基-2-{3-甲基-2-[4-(l-曱基·六氫吡啶-4-基)-丁 5 氧基]-吡啶-4-基}-111-苯並味吐； 156 4-曱基-2-{3-甲基-2-[4-(l -甲基·六氫吡咬-4-基）-丁氧 基]•吡啶-4-基}-111-苯並咪坐； 157 6-氯-4·甲基·2·{3-甲基-2-[4-(l-曱基-六氫吡啶-4-基）-# 丁氧基]-吡啶-4-基卜1H-苯並咪唑； 10 158 2-{3-氯-2-[4-(l -甲基-六氫吡咬冰基)-丁氧基]吡咬冰 基}-4-曱基-1H_苯並咪唑； 159 2-{3_氯_2-[4-(1-甲基六氫口比咬基)·丁氧基定-心 基}-4,5-二甲基-1Η-苯並咪唑； 160 4-氣_2_{3_氯-2·[4-(1-甲基-六氫比咬冰基)_丁氧基]』比 15 啶-4-基}-111-苯並咪唑； 161 2_{3·氯-2-[4·(1-甲基-六氫吡唆基丁氧基]•吡唆冰 # 基}_5_氟_4_甲基-1Η-苯並咪唑； 162 2_{3_氯_2-[4-(1-甲基-六氫吡啶基>丁氧基]吡啶-4-基}-4,6_二甲基-1Η-苯並咪吐； 20 1 6 3 6-氯_2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶基)_丁氧基]_吡 啶-4_基}-4-甲基-1Η-苯並咪唑； 164 5-氣_2-{3-氯-2-[4-(1-曱基-六氳11比唆_4-基)_3氧基Η比 啶-4-基}-4-甲基-1Η-苯並咪唑； 165 5_氟_4_曱基-2-{5-甲基-2·[4-〇甲基六氫吡啶-4_基)- -35- A7 200526637 九、發明說明（34) ' 丁氧基]-ΰ比咬-4-基}-111-苯並米111 坐， 166 5-氣_6_氣-2-{5-甲基-2·[4-(1_甲基-六氮11比咬-4-基)_丁 氧基]•吡啶_4_基卜1Η_苯並咪唑； 167 5 -第二丁基-2 - {5 -甲基-2-[4-( 1 -曱基-六鼠σ比咬-4-基)-丁 5 氧基]-吼咬-4-基} -1Η-苯並味嗤， 168 4,5-二曱基-2-{5-甲基-2_[4_(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丁 氧基]-吡啶-4_基}-111-苯並咪唑； 169 2-{5-氣-2-[4_( 1 -甲基-六氮11比咬_4_基)·丁氧基]-ϋ比咬-4-基}-4,6-二甲基-1Η-苯並咪唑； 10 170 5-氯-2-{5-氯-2_[4·(1-甲基·六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡 啶-4-基}-111-苯並咪唑； 171 5-氯-2-{5-氣-2-[4-(1-甲基-六氮σ比咬-4-基）_ 丁氧基]比 啶_4-基}-6-氟-1Η-苯並咪唑； 172 5 -第二丁基-2-{5 -氯-2-[4_(1·曱基-六氮σ比咬-4-基)-丁氧 15 基]-吡啶-4-基}-111-苯並咪唑； 、 173 2-{5-溴-2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4- φ 基}-4-氯-1Η-苯並咪唑； 174 2-{5-溴-2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氯-6-氟-1Η-苯並咪唑； 20 175 2-{5->臭-2-[4_(1-曱基-六氮0比咬-4-基)-丁氧基]-°比咬-4- 基}-5-氯-1Η-苯並咪唑；及 177 {4-(4,6-二曱基-1Η-苯並咪唑-2-基)-6_[4-(1·甲基-六氫 11比咬-4-基)-丁氧基]比ϋ定-3-基}•曱醇。 製藥組成物之具體例及根據本發明化合物之用法係以 -36- A7 B7 200526637 九、發明說明（35) 包括本文巾所說明之化合物及其組合之製藥組成物 用法來提供。 用來治療或預防一個體由Η*受體所傳介之狀況之製 藥組成物的具體例包括一治療有效量之至少一種選自式 5及(II)化合物，其鏡像異構物，非對映立體異構物^旋 物，其製藥上可接受的鹽類，醯胺類及酯類之h4受體調 節劑，進一步包括一製藥上可接受之載體。 σ 用來抑制一個體白血球募集之製藥組成物的具體例包 括一治療有效量之至少一種選自式（I)及(11)化合物，其鏡 10像異構物，非對映立體異構物，消旋物，其製藥上可接受 的鹽類，醯胺類及酯類之白血球募集抑制劑，進_步包括 一製藥上可接受之載體。 抗發炎組成物的具體例包括一治療有效量之至少一種 選自式（I)及(II)化合物’其鏡像異構物，非對映立體異構 is 物，消旋物，其製藥上可接受的鹽類，醯胺類及酯類之抗 發炎化合物，進一步包括一製藥上可接受之載體。 用來治療或預防一個體發炎之方法的具體合七包括將— 含有治療有效量之至少一種選自式（I)及(η)化合物，其鏡 像異構物，非對映立體異構物，消旋物，其製藥上可接受 2〇的鹽類，醯胺類及酯類之抗發炎化合物的製藥組成物給藥 至一產生發炎反應之個體上，包括之方法中該發炎回應為 至少下列狀況之一的回應：發炎疾病，過敏疾病，皮膚 病，自體免疫疾病，淋巴疾病，皮膚搔癢，及免疫缺陷疾 病0 -37- A7 200526637 B7 九、發明說明（36) 用來治療或預防一個體發炎之方法的具體例包括將— 含有治療有效量之至少一種選自式(I)及(II)化合物，其鏡 像異構物，非對映立體異構物，消旋物，其製藥上可接受 的鹽類，醯胺類及酯類之抗發炎化合物的製藥組成物給藥 5至一產生發炎反應之個體上，包括之方法中該發炎回應為 化學療法的回應。 用來治療或預防一個體發炎之方法的具體例包括將— 含有治療有效量之至少一種選自式⑴及(II)化合物，其鏡 像異構物，非對映立體異構物，消旋物，其製藥上可接受 10的鹽類，醯胺類及酯類之抗發炎化合物的製藥組、成物給藥 至一產生發炎反應之個體上，包括之方法中至少下列中之 一者滿足：該發炎回應為對化學刺激之回應；該發炎回應 為對感染之回應；該發炎回應為一對該個體言屬異物之侵 入者的回應；該發炎回應為對免疫刺激之回應；該發炎回 15應為對非免疫刺激之回應；該發炎回應為對至少下列狀況 之一的回應：過敏，氣喘，慢性阻塞性疾病（C0PD)，動 脈粥樣硬化，類風濕性關節炎，多發性硬化，炎症性腸 病’及更特別的，其中，該炎症性腸病為至少一種況氏疾 病及潰癌性結腸炎，牛皮癬，過敏性鼻炎，硬皮病，自體 20免疫性甲狀腺疾病，免疫傳介性糖尿病，及狼瘡；該 回應為對至少下列狀況之一的回應··重症肌無力，自體免 f性神經病，且更特別較其中該自體免疫性神經病為古 t巴立神經病，自體免疫性葡萄膜炎，自體免疫性溶血 性貧血，惡性貧A，自體免疫性血小板減少症，顯動脈 -38- 200526637 A7 A7 B7 九、發明說明（37 ) . 炎’抗磷脂症候群，血管炎，且更特別的是其巾艿血管炎 為韋格拿肉芽腫病，貝瑟疾病，疱疹樣皮炎，尋常性天疱 瘡，白癜風，原發性膽汁性肝硬變，自體免疫性肝炎，自 體免疫性卵巢炎，自體免疫性睪丸炎，腎上腺之自體免疫 5性疾病，多肌炎，皮肌炎，脊椎關節炎，且更特別的是其 中該脊椎關節炎為強直性脊椎炎，及蘇耿症候群；該發炎 回應為急性發炎；該發炎回應為過敏性發炎；且該發炎回 應為慢性發炎。根據本發明對於發炎回應之給藥包括至少 _ 於檢測到發炎之前，進行，及之後中之一者的時間點給 10藥0 調節H4受體之方法的具體例包括將一仏受^體暴露於 至少一種選自式(I)及(II)化合物，其鏡像異構物，非對映 立體異構物，消旋物，其製藥上可接受的鹽類，醯胺類及 醋類之化合物，包括之方法中其中至少滿足下列中之一 I5者·該至少一種化合物係用作為受體拮抗劑以調節H4受 體，且該至少一種化合物係用作為受體部分激動劑以調節 ⑩ h4受體。 如果給藥多於一種活性試劑，例如式（I)或（H)化合 物’該治療有效量可為一聯合有效量。 20 本發明可舉例說明為一種製藥組成物，其係藉由將至 少一種選自式⑴及(II)化合物，其鏡像異構物對映立 體異構物，消旋物，其製藥上可接受的鹽類，醯胺類及酯 類之化合物的苯並味唾化合物，與一製藥上可接受之載體 調和而製成。本發明可舉例說明為一製備一製片紐成物之 -39- 200526637 A7 B7 九、發明說明（38) 製法，其包括將至少一叙、阳 異構物，非對映立體異=自式⑴及(11)化合物，其鏡像 鹽類，酿胺類及西，構消旋物，其製藥上可接受的 。可=:::化—合物，與-製 5 式⑴：(二—實其例其^ 消旋物，其製筚上龍/象異構物，非對映立體異構物， 的苯並味唾化合二類及輯類之化合物 之㈣_搞 I備用來>口療任何於本文中所指出 10 炎。本發明之藥品的用途；此等狀況中之一種為發 15 入物，鮮像羼二/列為包括至少—種選自細及⑻化 :口構物，非對映立體異構物，毅物，其製 文的鹽類’酿胺類及s旨類之化合物的苯並味吐化 &物的組成物於治療或預絲何於本文中所指出之狀況中 之-種之醫藥品的用途；此等狀況巾之—種為發炎。 根據本發明之化合物可根據精於此方面技藝者之方法 及/或根據本發明之製法製備，例如那些於下^程式及實 例中說明者及藉由基礎或綜合方法製備。本文了得到 各種化合物，可使用的起始物質為攜有最想要的取代基， 雖然反應程式中可適當的經保護或未經保護。起始物質可 由市售來源或藉由精於此方面技藝者所已知之方法來合 成。或者，於最想要的取代基時，可能必須使用一適當的 基團，其必須於整體反應程式攜帶並適當的被一想要的取 代基代替。任何含有對掌中心之產物可藉由習用方法而分 成其等之鏡像異構物。那些通常精於此方面技藝者可改 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（外） 戒採用本文中所提供之指示以製備根據本發明之化合物。 本文中所闡述之具體例，當化學上具意義時，包括， “固ί多個步驟’例如，水解，卣化，保護，及去保護。 鑤由本文中及通常精於此方面技藝者所提供之教示 5成這些步驟。 於製備本發明化合物之任何製法期間，可龜必須及/ 威想要保€於任何有關分子上之敏感性或反應性基團。此 外’根據本發明之化合物可藉由使用保護基來改變，·此等 _ 化合物’先質’或前藥亦在本發明之範圍内。此可由習用 1〇之保濩基團來達成’例如，那些於，，於有機化學中之保護 基團’中由 J.F.W·麥歐密，Plemim press，1973 ;及 τ w 袷林&P.G.M.伍茲，”於有機合成法中之保護基團，，，第三 版’約輪威力父子公司刊印，】999中所揭示者。該保護 基團可於一方便隨即之階段用已知於技藝中之方法移除。 15 程式1 、
200526637 A7 B7 5 10 九、發明說明（40 ) 程式2
. κ (II) /閱程式1及2 ’其等係揭示下列註示及附記。下列 有關程式1及2中所說明步驟之起始物質係市售可得者或 精於此方面技藝者可輕易獲得者。 15 20 合物係藉由將一適當經取代之二胺基苯 縮合而用一適當經取代之节_v，)或(『)進行 位醚取代時(程' s物（當节搭(IV’)對於駿基團具有一對 於醛基團具有二’或形成式(II)化合物（當苄醛(IV”)對 氧化劑包括空氣間位醚取代時(程式2))。此步驟中適當的 有類似氧化炉^，Na2S2〇5，〇xone，及於化學上相容之具 此縮合反\2化劑’及其混合物。 溶劑中進行。於一經加熱之介質中於一化學上相容之 15〇。〇，更宜為反應介質溫度範圍宜為由約40。(：至約 氧化劑包括二約8〇t：至約i〇〇°C。於此步驟冲適當的 一4燒，THF，苯並三氟，甲苯，二氣乙 -42- 200526637 A7 B7 * 九、發明說明（41) · 烷。DMA，及DMS0，宜為DMF，及其混合物。 適當之經取代的节酸(IV，)及(IV，，)可根^已#於技藝 中之過程製備。於一製備過程中，係將一適當經取代之經 基节酸與-適當經取代之部分進行反應而形成連接於化合 5物（no及(IV，，)之趟。與適當經取代之4_經基节搭進行反 應可形成化合物(IV，），且與一適當經取代的3_經基节醛 進行反應可形成化合物(IV，，）。 、關於下列程式3至6，說明於下列步驟中之起始物質 鲁 為市售可得者或為可由那些精於此方面技藝者所容易取 10 得0 程式3
15 (V) (VII) V、 特別的醛(IV’)可如程式3所示製備。將一適當的第一❿ 醇（V)用一鹼，例如，氫化鈉，氫化鉀，第三丁醇鉀，或 二異丙基醯胺(LDA)，於一極性溶劑，例如，DMF或THF 中處理而製備。較好的條件包括於DMF中用氫化鈉。然 2〇後將產生的烷氧化物用一經適當取代之6-氯_菸鹼腈處理 而形成式(VII)之芳基醚。該反應可於不加熱時表行或於加 熱至約60 C時進行。當r5為η時，式(VII)化合物可再進 行反應而於位置上增加非氫取代基。將式(VII)化合物用一 強鹼，例如，LDA，2,2,6,6-四曱基六氫吡啶鋰(LTMP)， -43- 200526637 A7 B7 九、發明說明（42 ) 10
或雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（LHMDS)，於約-78°C及約-50 C之低溫範圍間，於一溶劑，例如，thF，二乙醚，戍 甲苯中處理。較好之條件包括於THF中使用LDA戋 LTMP。將產生的鋰化物用—適當的親電子試劑，於約_ 78 C及至溫之溫度之間處理。較好的親電子試劑為曱基蛾 及/、乳乙燒。然後，當r為氯時，其他的取代基可用親 核取代法弓丨導至該乜置。適當的親核試劑包括烷氧化 物及第一及第二胺類。於一特別的具體例中，較佳的親核 試劑為甲醇化物。一旦該所要的取代基就定位，則將式 (νπ)^合物上之腈官能性用一適當的還原劑，你:士，二異 丁基氫化鋁，於一溶劑，例如，甲苯或THF中予以還 原，而形成式(IV，)之醛，其中，w為]Si。 程式4
^至於程式4，將一適當的式(VIII)第一醇與式(IX)經適 20當取代之孓氣吡啶進行反應而生成式（X)之吡啶醚類，如 蘀式53所示。較好的反應條件為於DMF中使用氫化鈉。 备R為氫時，其他的取代基可藉由將式(X)之醚類與一強 受阻鹼進行反應接著與一適當的親電子試劑進行反應，如 稃式3所不。較好的親電子試劑為甲基碘及六氯乙烷。一
-44- 200526637 A7 B7 九、發明說明（43) 旦該所要的取代基就定位，則將式(X)化合物如程式3中 之說明經由腈之還原反應而還原為式（IV”)之醛，其中，W 為N如所示。較好的還原劑包括二異丁基氫化銘。 程式5
至於程式5，將式(XI)之二鹵素吡啶，其中，Hal為 C1或Βι·，與式（V)或（VIII)之第一醇利用前述條件進行反 20 應而形成式(XII)之吡啶醚。然後將產生的3-鹵素吡啶藉由 使用適當的烧基鋰試劑，於一適當溶劑，例如，THF或二 乙醚中進行反應，接著用一甲醢基相當物，例如、DMF， N-曱醯基六氫吡啶，或氯甲酸乙酯予以驟冷而轉化為相關 之式（XIII)3•曱醯基吡啶。或者，式（XII)之3-鹵素吡啶可 -45- A7 200526637 九、發明說明（44) · 根據於程式3及4中說明之直接鋰化法及甲醯基、捕捉過程 而轉化為式(XIV)之醛。式(XIV)之醛，其中，Hal為Br， 可再經由一三步驟順序而得到式(XV)之搭。之後，將酸首 先予以保護成適當基團，例如乙縮醛。然後將該溴化物經 5由齒素-金屬交換法，利用一烷基鋰試劑並予以親電子捕 捉，如同於上現階段程式中所說明者，進行反應以導入取 代基E。較佳之親電子試劑包括甲基峨及六路乙烧，以製 備式(XV)化合物，其中，E分別為甲基或氯。然後，將式 # (XIII)，（XIV)，及(XV)之醛如上述程式1及2製成本發明 10 之化合物。 程式6
(XVII) 至於程式6,式（XIV)之醛可經由還原性胺化反應利 20用一適當的還原劑，例如，NaCNBH3或Na(OA\；3)BH於 一適當溶劑，例如，1，2-二氯乙烷或曱醇中轉化為式(χνι) 之胺基甲基類似物。任意的添加物包括醋酸或一路易士 酸，例如，ZnCb。然後，可將式(χΥΙ)之胺類藉由進行前 述鹵素-金屬交換法及驟冷過程而轉形為式（χνπ)之醛。 -46- 200526637 A7 B7 九 發明說明（μ) 式（XVII)之醛可拇 雖然製備U式1製成本發明之化合物。 合物化合物之方法可生成立體&構物之混 如，藉由可藉由習用技藝分離，例如，解析，例 5學解析，例如對映立體異構物鹽類，包括其變數之動力 =化動力的解析，有擇性結晶，生物轉化，酵 右遥人4、、及製備性色層分離法。該化合物可以藉由鏡像 、去或藉由解析法製成消旋型式，或者個別的鏡像 異，物胃化合物可例如藉由標準技藝，例如，藉由用- 任思的活性酸，例如（-)-二·對甲苯醯基-D-酒石酸及/或(+)_ 10 — γ對甲苯醯基_L-酒石酸之鹽生成，接著藉由分級結晶法 及游離驗之再生作用而生成非對映立體異構物對，而被解 析成為其等之組成鏡像異構物。該化合物亦可藉油形成非 對映立體異構酯類或醯胺類，接著色層分離法及移除對掌 性輔助劑。或者，該化合物可用一對掌性HPLC管柱來分 15 離〇
為了提供更簡明的說明，本文中一些定量的表示中未 受限的使用’’約，，一詞。應瞭解的是，無論，，約，，一詞是否有 月媒使用’本文中每一定量係指確實的給定值，且其亦指 此等給定值之可根據此方面之一般技藝合理推論得到的近 2〇似值，包括由於此等給定值之實驗及/或測量條件的近似 值。 只4受體於免疫細胞，包括一些白血球及肥大細胞， 之表現建立其於免疫及發炎疾病之範圍内（例如，過敏， 慢性，或急性發炎）治療干涉之重要標的。特別的h4受體 -47- 200526637 A7 B7 九、發明說明（46) ， 配合基被期望可用來治療或預防各種哺乳類疾病狀態。 因此，根據本發明，該所揭示之化合物，無論為h4 受體之部分激動劑或拮抗劑，及組成物可用來改善，治 療，及預防與下列狀況及疾病有關之症狀：發炎疾病，過 5敏疾病，皮膚病，自體免疫病，淋巴疾病，及免丨疫缺陷疾 病，包括上述更特別的狀況及疾病。該所揭示之化合物亦 可於化學治療中或於治療搔癢上用作為輔助劑。 本發明之觀點包括⑷包含選自式(I)及(II)化合物，其 馨 鏡像異構物，非對映立體異構物，消旋物，其製藥上可接 10 受的鹽類，醯胺類及酯類之一個苯並咪唑化合物，及一如 本文所述之較佳的化合物，及一製藥上可接受的載體；（b) 一包裝藥其包含（1)一包含至少一種選自式⑴及(Η)化合 物，其鏡像異構物，非對映立體異構物，消旋物，其製藥 上可接受的鹽類，醯胺類及酯類之一個苯並咪唑化合物的 I5製樂組成物’及一製樂上可接受的载體，及(2)該用來治 療或預防由Η*所傳介之疾病或狀況之組成物給藥的指 _ 示。 本發明之具體例係提供治療患者由〜所傳介之狀況 之方法，該方法包括將製藥上有效量之包含至少一種選自 2〇式(I)及(II)化合物，其鏡像異構物，非對映立體異構物， 消旋物，其製藥上可接受的鹽類，醯胺頬及酯類之一個苯 並咪嗤化合物的組成物給藥至一患者’且其他所揭示或較 佳的化合物。於這些狀況時’牵涉到Η4受體之作用。例 如，本發明之特點為於-患者治療由Η4所傳介.之狀況的 -48- 200526637 A7 B7 九、發明說明（47) 方法，該方法包含將製藥有效之h4-拮抗量之包含至少一 種選自式⑴及(II)化合物，其鏡像異構物，非對映立體異 構物，消旋物，其製藥上可接受的鹽類，醯胺類及酯類之 一個苯並咪嗤化合物的組成物給藥至患者。如本文中所使 5用者’’’治療”一疾病’及文法上相關之用詞，係指除去或 者改善其等之根源或效應。用詞，例如，”抑制，，，及文法 上相關之用詞，疾病或事件之發作，以及，，預防”一疾病或 狀況，及文法上相關之用詞，係指預防，延遲或降低此等 發作之可能性。一個拮抗劑之效應亦可藉一相反的激動劑 10來生成。相反激動效應說明了 一化合物具活性的切斷一展 現基本活性之受體的特性。基本活性可於被迫過度表現該 人類H4受體之細胞中確認。基本活性可藉由檢測eamp '/辰度或於藉著在用cAMP-刺激劑，例如福考啉(f〇rsk〇un) 處理之後測量報導者基因對於cAMP濃度之敏感性來測 15疋。過度表現H4報導者之細胞於用福考咐處理過之後較 未表現之細胞顯示出較低的cAMP濃度。行為如同Η*激 動劑之化合物於1^_表現細胞中會依劑量降低福考啩_^激 cAMP之濃度。行為如同H4拮抗劑之化合物會阻斷幵4_、數 動劑所誘發之對於CAMP的抑制或相反激動劑_所^發 20 之對於cAMP的提高。 W赞 本發明之其他具體例包括所涵蓋之化合物其為 組織胺扎受體官能之抑制劑，於生體内或於試管内發貝 或發炎回應之抑制劑，哺乳類組織胺Η*受體蛋白' 之調節劑，於生體内或於試管内多形核白血球活動力= 200526637 A7 B7 九、發明說明（48) 制劑，或上述各項之組合型，以及包含使用所揭示化合物 以治療，預防，及診斷的有關方法。 “單位劑量，，一詞及其等文法上相等之型式於本文中係 用來指稱適於人類患者及其他動物用作為單一劑量之可物 理性分離之單位，每一單位中含有經計算以產生所要藥理 效應之預定有效之藥理量的活性組成份。本發明新穎單位 劑量型式之說明係由活性組成份之特性，及技藝中調配此 等活性組成物以供人類及其他動物治療使用之固有限制來 決定。 10 供該製藥„組成物可依習用製藥職形劑及調配藥技術! 適菖單位劑里型式之實例為旋劑，，， 末’粉末包’顆粒，糯米紙囊劑等，任：劑:片: c數包’以及液態溶液，及懸浮液。某些液壓化 15 劑可=而其他液態型式之具體例則為非水性。⑼ 罝i式可為她劑，糖聚，膠囊，旋劑 、 於製造藥片或錠劑時通常使用之那 1 搬粉，葡萄糖，甲基纖維素，硬崎=\例如，礼糖’ ^ 例如，黃4膠及甲基纖維素usp，则 讀之Sl02，聚乙_钱_，硬 口服賦形劑包括乙醇，丙三醇，^料的液臭 需要與稀釋劑(例如，碳酸納及碳有:::::: 舞’及乳糖)，崩散劑(例如，玉米殿二及7 劑’潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，硬脂酸:2朊匕土米 (例如’澱粉及明膠)，增稠劑(例如，石J二= 20 A7 200526637 B7 九、發明說明（49) * 香味劑，染劑，防腐劑等藉由此方面技藝中製備劑量型式 之一般技術予以混合。可以有塗層且係包括，例如，單硬 脂酸丙三酯及/或二硬脂酸丙三酯。口服用膠囊包括硬明 膠，其中該活性組成份係與一固態稀釋劑混合，及軟明 5 膠，其中該活性組成份係與水或油，例如花生油，液態石 蠟，或橄欖油混合。 非經腸胃給藥之劑量型式可用水或其他無菌載體製 備。非經腸胃給藥之溶液可包裝於適合再分開為各別劑量 _ 之容器中。於肌肉内，腹膜内，皮下，及靜脈使用時，通 10 常是將本發明化合物加至一無菌水性溶液或懸浮液中，予 以緩衝至一適當的pH及等滲壓。適當的水性載體包括林 格氏溶液及等滲氣化納。水性懸浮液中可包括懸浮劑，例 如，纖維素衍生物，藻朊酸鈉，聚乙烯吡咯啶酮，及黃蓍 膠，及濕潤劑，例如，卵磷脂。水性懸浮液中適當的防腐 15 劑包括對羥基苯曱酸乙酯及正丙酯。非經腸胃給藥之配劑 包括製藥上可接受的水性或非水性溶液，分散液，懸浮 · 液，乳濁液，及無菌粉末以供其等之製備。載體，實例包 括水，乙醇，多元醇（丙二醇，聚乙二醇），蔬菜油，及可 供注射之有機醋類，例如，油酸乙酯。流動性可藉由使用 20 塗層，例如，卵填脂，表面活性劑而維持，或維持適當的 顆粒大小。固態劑量型式之載體包括(a)填料或增充劑，（b) 黏合劑，（c)濕潤劑，（d)崩散劑，（e)溶液阻滞劑，（f)吸收 促進劑，（g)吸附劑，（h)潤滑劑，⑴緩衝劑，及⑴推進 劑0 -51- 200526637 A7 B7 九、發明說明（5〇) 組成物中亦可含有佐劑，例如，防腐劑，溼)間劑，乳 化劑，及分散劑。抗微生物劑，例如，對苯，氯丁醇，笨 酚，及山梨酸；等滲劑，例如，糖或氯化鈉；延長吸收 劑，例如，單硬脂酸鋁及明膠；及吸收促進劑。 5 物理上可接受的載體係熟知於此方面技藝者。液態栽 體之實例為溶液，其中，根據本發明之化合物係形成溶 液，乳濁液，及分散液。相容的抗氧化劑，例如，曱基璧手 苯及丙基對苯可出現在固態及/或液態組成物中，作為_ 子脫硫設備。 10 根據本發明之製藥組成物可包括典型的使用於乳濁矣且 成物中之適當乳化劑。此等乳化劑係揭示於標準公開案 中，例如，Η· P·菲樂，1989，Lexikon der Hilfsstoffe fQr Pharmazie，Kosmetic und agrenzende Gebiete，Cantor ed
Aulendorf，Germany，及於製藥賦形劑之手冊。1986，美國 I5製樂聯盟’華盛頓’ DC ’及英國製藥協會，偷敦，英 國，其等係合併於本文中作為參考。膠凝劑亦可添加於根 據本發明之組成物中。膠凝劑之實例為聚丙烯酸衍生物， 例如，卡波姆(carbomers)，且更特別為各種型式之卡波頗 (carbopol)，其典型的係以以由約〇·2%至約2%之量使用。 2〇懸浮液可製成乳液，油膏，包括不含水之油膏，>含水於油 之乳濁液，含油於水之乳濁液，乳濁凝膠，或凝膠。 可預期的是本發明化合物可藉由口服或非經腸胃途徑 給藥，包括經由靜脈，肌肉内，腹膜内，皮下的，直腸 的，池内的，陰道的，膀胱内的，局部或區域的給藥，及 200526637 A7 B7 九、發明說明（5i) · 藉由吸入（頰側或鼻，宜為喷劑型式）給艉。於口服給藥 時，本發明化合物通常係以錠劑，膠囊，或以溶液或懸浮 液之型式提供。其他給藥方式包括控制釋出之鶊劑，例 如，皮下植入及皮膚敷料。 5 本發明化合物之有效劑量可藉由習用方法探知。任何 特定患者之特定劑量濃度將依照因子之數目而定，包括狀 況之嚴重性，需要治療之症候群的種類，給藥的途徑，患 者之體重，年齡，及一般狀況，以及其他醫藥品之給藥。 · 通常，可預期的是該每曰劑量（無論係以單一劑量或 10 以分散之劑量給藥）之範圍係由每日約0.01毫克至約1000 毫克，更常為由每曰約1毫克至約500毫克，且最常為由 每曰約10毫克至約200毫克。如以每單位體重之劑量表 示，典型的劑量為約0.0001毫克/公斤及約15毫克/公斤 之間，尤其為約0.01毫克/公斤及約7毫克/公斤之間，最 15 特別為約0.15毫克/公斤及約2.5毫克/公斤之間。 預期之口服劑量範圍包括每日由約0力01至500毫克/ _ 公斤，更特別為由約0.05至約100毫克/公斤，以1-4次 之分別劑量。本發明之一些化合物之口服劑量範圍係由每 日約0.05至約50毫克/公斤，然而其他者為由每日約0.05 20 至約20毫克/公斤。浸劑劑量之範圍為由約1.0至約1·0 X 1〇4微克（公斤·分）之抑制劑，與製藥載體於由數分鐘至數 天之範圍期間掺合。於局部給藥時，本發明化合物可以由 約0.1至約10%之藥物對載體之濃度與製藥載體混合。膠 囊，錠劑或其他配劑（例如，液體及塗膜錠劑）為在0.5及 -53- 200526637 A7 B7 九、發明說明（52) * 200 毫克之間’例如，i，3 , 5，1〇，15，25，％，5〇 毫 克，60毫克，及1〇〇毫克之間且可根據所揭示之方法給 藥。母日劑量係著重於，例如，以正常體重之成人言，1〇 毫克及5000毫克之間。
5 tM 一般實驗 NMR 光譜係於一 Bruker 型式 DPX400(400MHz)或 DPX5〇0(5〇OMHz)光譜儀取得。下列iH NMr數據之格式 φ 為：四甲基矽烷參考之下游的化學位移PPm(多重性，偶 10合參數J (Hz)，積分）。
質譜係於一 Hewlett Packard (Agilent)系列 1100 MSD 上用電喷灑離子化作用（ESI)如所指明之正性或負性型式 得到。分子式之”計算值，，為化合物之單同位素質量。
純化方法1 :逆相HPLC 15 HPLC維持時間係用下列方式及條件而以分鐘記錄。 儀器： Agilent HP-1100 φ 溶劑： 乙腈(0.05% TFA)/H20(0.05% TFA) 流速： 0.75毫升/分鐘 梯度： 1分鐘於1% H20 ; 7分鐘線形斜面至99% 20 H2〇 ; 4 分鐘於 99% H20。 管柱· Zorbax Eclipse XDB-C8 (5 um，4·6 X 150 mm)
溫度： 35°C 波長·· 於220 nM及254 nM之雙重偵測。 純化方法2 :正常相色層分離法 -54- A7 200526637 九、發明說明（53) 將2-芳基苯並咪唑於矽膠上用二氯甲烷，然後用於二 氯甲烷之10%甲醇，且隨即用於二氯甲烷之10%(2·0 Μ於 甲醇之氨）洗提進行色層分離純化。反應混合物負載於矽 膠上未處理。 5實例1 ^
2-{2-氣-4-[3-(4-甲基-六氮0比°井-1-基)-丙氧基]-苯基}-4,5-二 10 甲基-1H_苯並咪唑 一般過程1 A.2-氮_4-(3_氯-丙氣基苄醛 將1-溴-3-氯丙烷(2.55克，16.2毫莫耳，1.0當量）添 加至一含有2-氯-4-羥基苄醛(2.54克，16.2毫Η耳，1·〇 15 當量）及K2C03(4.48克，32.4毫莫耳，2.0當量）於乙腈(41 毫升）之溶液中。將混合物於65°C加熱達18小時，然後冷 卻至室溫並經由矽藻土過濾。將濾出液於減壓下濃縮而得 到粗產物，將其藉由管柱色層分離法(矽膠，5%醋酸乙酯 於己烷）予以純化而得到3.19克無色油（66%)。iH NMR 20 (400 MHz，CD3OD) : 10·3 (s，1H)，7.87 (d，J = 8·0 Hz, 1H)，7·10 (d，J = 4·0 Hz，1H)，7·03 (dd，J = 8·0, 4·0 Hz，1H)， 4·23 (t，J = 8.0 Hz，2H)，3·76 (t，J = 8·0 Hz，2H)，2·31 — 2·22 (m，2H)。 一般過程2 ^ -55- 200526637 A7 B7 九、發明說明（54) · 6.2-氣-4-『3-(4_甲基-六氮口比口井_ 1 -基)-丙氣基1_爷齡 將Ν-甲基六氫吡畊(2.16克，21.5毫莫耳，2.0當 量），2-氯-4-(3•氯-丙氧基)_苄醛(3.19克，10.8毫莫耳， 1.0當量），K2C03(4.46克，32·3毫莫耳，3.0當量），及 5 ΚΙ (1.02克，5.38毫莫耳，0·5當量）於90°C時於正丁醇 (22毫升）中攪拌18小時。將反應混合物與水一起攪拌且 然後用醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃史·物乾燥 (Na2S04)，過濾並濃縮，得到粗產物，將其藉由方法2予 ⑩ 以純化而得到2.04克(63%)橙色油。1H NMR(400 MHz， 10 CD3OD) : 10·3 (s，1H)，7·86 (d，J = 8·0 Hz，1Η)，7·08 (d，J =2·0 Hz，1H)，7·00 (dd，J = 8·0, 2·0 Hz，1H)，4·15 (t，J = 8·0 Hz，2H)，3.00 - 2.30 (br s，10H)，2.29 (s，3H)，2.05 - 1.90 (m， 2H) 〇 一般過程3 15 C. 2-{2·Μι"4-[3-(4-ψ Mi ^ 1" ^ I* 4,5-二甲基-1H-茉並哚唑 · 將2-氣-4-[3-(4-曱基-六氮基）-丙氧基]-节酸 (91.5毫克，0.31毫莫耳，1.0當量)及3,4-二甲基·苯-1，2-二胺(42毫克，0·31毫莫耳，1·0當量)與含於DMF(0.25M) 20 之Na2S205(76毫克，0·40毫莫耳，1·3當量)於90°C—起 攪拌12小時。將反應混合物根據方法2直接負載於矽膠 上並純化，其得到98毫克（76%)標的化合物。MS(電喷 灑）·· C23H29C1N40之計算值412.20 ; m/z實測值 413·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·68 (br s， -56- A7 200526637 B7 九、發明說明（55) 1H), 7.33 (br s5 lH), 7.15 (d? J =： 2.5 Hz5 1H)? 7.07 (d5 j ^ 8.7, 2·5 Hz，1H)，7·〇3 (dd，J = 8·7，2·5 Hz, 1H)，4.13 (t5 j > 6·1 Hz，2H)，2·6〇 一 2·39 (m，13H)，2·39 (s，3H)，2.30 (s，3¾) 2·05 - 1.95 (m，2H)。 ’ 5實例2
10 基-1H·苯並味嗤 、 Α·3-(1-甲基i吡咬_4_基)-丙_〗-醇 於一含有1N氫化鋁鋰於THF(40毫莫耳）之回流溶液 中將一含有N七004-六氫吡啶丙酸(3·〇克，η·6毫莫耳) 於THF(30毫升）之溶液逐滴加入。將反應混合物加熱3小 15時然後冷卻至室溫。於再度冷卻至0。(：時，將水(1.5毫升) 缓缓加入，並將反應混合物於15分鐘内予以回暖至室 溫。將混合物再次冷卻至0°c，並將1〇%Na〇H(15毫升） 緩緩加入。於15分鐘内予以回暖至室溫時，將混合物再 次冷卻至0°C並再加入水(4.5毫升）。將產生的声合物於 2〇 18分鐘内予以回暖至室溫，且然後經由一矽藻土墊過 濾。將濾出液於減壓下濃縮，並將殘質藉由方法2予以純 化而得到1.9克（100%)呈一黃色油之3-(1_曱基_六氫吡啶_ 4·基)-丙-1-醇。MS(電喷灑）·· c9Hl9N〇之計算值15715 ; m/z 實測值 158.1 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3OD): -57- 200526637 A7 B7 九、發明說明（56) · 3.45 - 3.41 (m，2H)，2·77 - 2·74 (m，2H)，1.89 〜ι·85 (m， 2H)，1·64 — 1·61 (m，2H)，1·47 - 1·43 (m，2H)，1·21 — ι·12 (m，5Η)。 Β·2 -亂·4-『3-(1-甲基-六氮ρ比唆_4-基丙氣基1-节齡 5 於一用冰冷卻之含有2-氯-4-羥基_苄醛(507毫克，3.2 毫莫耳，1.0當量），三苯基膦（1.02克，3.9毫莫耳，h2 當量），及3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)_丙·1_醇(508毫克， 3.9毫莫耳，1.2當量)於THF(15毫升)之溶液中加入偶氮 籲 二羧酸二乙酯(DEAD ; 0·6毫升，3.2毫莫耳，1·〇當量）。 1〇將反應混合物予以回暖至室溫並攪拌16小時。將混合物 用水稀釋並用醋酸乙醋萃取三次。將合併之萃出物乾燥 (NajO4)並濃縮。藉由方法2純化得到768毫克(8〇%)所 要的搭。MS(電喷灑）·· C16H23N02之計算值261.17 ; m/z 實測值 262.2[M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13) : 9·85 15 (s，1Η)，7·80 (d，J = 8·6 Ηζ，2Η), 6·97 (d，J = 8·6 Ηζ，2Η)， 4·01 (t，J = 6·4 Ηζ，2Η)，2·84 - 2·82 (m，2Η)，2·25 (s，3Η)， · 1·92 - 1·78 (m，4Η)，1·71 - ΐ·69 (m，2Η)，1·41」1·37 (m, 2Η)，1·29 - 1·26 (m，3Η)。 £^τ·_{2_氣-4-丨3-(1-甲基啶畊_4_某氰早卜苹華卜 20 4-甲基-1H-茉並咪唑 將2:氯-4-[3仆曱基·六氫錢冬基)丙氧基]·节酸及 3-甲基-本-1，2· —扣與Na2S205於DMF中於90°C授拌12 小時。將反應混合物藉由方法2純化而得到129毫克 (73%)標的化合物。MS(電喷灑）：C23H28ClN3〇之計算值 -58- 200526637 A7 B7 九、發明說明（57 ) 397.19，m/z 實測值 398·4[Μ+Η]+。NMR (400 MHz， CD3OD) · 7.69 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.46 - 7·35 (m，1H)， 7·17 - 7·13 (m，2H)，7·06 - 7·01 (m，2H)，4·06 (t，J = 6·4 Hz, 2H)，2·95 - 2·85 (m，2H)，2.59 (s，3H)，2·27 (s，3H)，2·10 -5 1.95 (m，2Η)，1·86 - 1·76 (m，4Η)，ι·5〇 一 ι·49 (m，2Η)， 1·32 - 1·25 (m，3H) 〇 ^ 實例3
2-{2_氯-4_[3_(4-曱基-六氫吼^.基)·丙氧基]_苯基}_5三 氟甲氧基_111-苯並咪唑 此化合物係藉由一般過程3中說明之方法用2_氯-4_ [3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-丙氧基]•苄醛(2〇〇毫克，〇68 15毫莫耳，L〇當量），‘三氟甲氧基·苯-1，2·二蒎（119毫 克，0.62毫莫耳，0.92當量）及叫帥训7毫克，〇 88 春 毫莫耳，1.3當篁）製備。藉由方法2進行純化得到72毫 克(23%)標的化合物。MS(電喷灑）：C22H24C1N4〇2之計算 值 468.15 ; m/z 實測值 469·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 20 MHz，CD3OD) : 7.82 (d· J = 8·7 Ηζ，1Η)，7.69 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7·55 (s，1H)，7·23 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7·21 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.1 (dd，J = 8.6，2·2 Hz，1H)，4·17 (t，J = 5 7 Hz 2H)，2.88 - 2.38 (m，10H)，2.32 (s，3H)，2.10 一 ι·95 (m， 2H)。 -59- 200526637 A7 B7 九、發明說明（58) 實例4
5 5-第三丁基-2-{3_氯_4_[3-(4_ 甲基·二吖 基]-苯基}-1Η-苯並咪唑 丙氧
10 此化合物係藉由實例1 一般過程3中 氯一 4-[3普甲基-[M]〕丫啤小基)_丙氧基]^邮^ = 0.20毫莫耳，1.0當量），4-第三丁基-苯_u_二胺（33毫 克，0.20毫莫耳，1.0當量），及ΝΜ2〇5(5〇毫克，〇2< 笔莫耳，U當篁）製備。藉由方法2進行純化得到31毫 克（34%)標的化合物。MS(電喷灑）：C26H35ClN4〇之計算 值 454.25 ; m/z 實測值 455·3[Μ+Η]+。4 NMR (4〇〇 MHz，CD3OD) ·· 8·12 (d，J = 2·2 Ηζ，1Η)，7·98 (dd，J = 8.6, 15 2·3 Ηζ，1Η)，7·6 (s，1Η)，7·52 (d，J = 8·5 Ηζ，1Η)，7·37 (dd，J =8·6, 1·8 Hz, 1Η)，7·22 (d，J = 8·7 Ηζ，1Η)，4·19 (t，J = 6·0
Hz，2H)，2.84 - 2.74 (m，10H)，2·40 (s，3H)，2·08 7 1·97 (m， 2H)，1·90 - 1·83 (m，2H)，1·41 (s，9H)。 實例5
5-第三丁基-2-{3-氣-4-[3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-丙氧基]-苯基}-1Η_苯並咪唑 -60- 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（59) 此化合物储由實例2㈣c中說明之方法用3_甲 基-4-[3仆曱基.六氫吼咬I基)-丙氧基]-麵⑼6毫克， 〇·36毫莫耳，L〇當量），4-第三m，2_二胺(59毫 ^ ’ 〇·36 毫莫耳，1,0 當量），及 Na2S205(89 毫克，〇·47 5毫莫耳’ 1·3當量）製備。藉由方法2進行純化得到ιΐό毫 克（77%)標的化合物。Ms(電喷灑）·· C27H37N3〇之計算值 419.29 ; m/z 實測值 420·2[Μ+Η]+。lH NMR (4〇〇 MHz，
CD3OD) : 7.9G . 7·82 (m，2H)，7.6G - 7.5G (m，1H)，7·52 -7·40 (m，1H)，7·33 (dd，J = 8·5, 1·8 Hz，1H)，7·02 (d，J = 9·1 1〇 Hz，1H)，4.07 (t，卜 6·2 Hz，2H)，2·92 - 2·85 (m，.2H)，2·30 (s，3H)，2·28 (s，3H)，2·10 - 2.G0 (m，2H)，1·90 - 1·8〇 (m， 2H)’ 1·80 - 1·70 (m，2H)，1·55 - 1·45 (m，2H)，1·49 (s，9H)， 1·49 - 1·26 (m，3H)。 ’ ’ 實例6 15
4,5-二甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基_六氫吡畊小基）_丙 基]•苯基}-1Η-苯並味嗤 此化合物係藉由實例1 一般過程3中說明之>法用 甲基_4_[3-(4·甲基-六氫吼〇井七基)_丙氧基]彳酿⑽. 克’ 0.65毫莫耳，1.0當量），3,4_二甲基·苯山^二帅 毫克，0.65毫莫耳，L0當量），及ν^2〇5(161毫克 0.85毫莫耳，1.3當量）製備。藉由方法2進行純化得$ -61- 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（60 ) 192毫克(75%)標的化合物。MS(電喷灑）：C24H32N40之計 算值 392.26 ; m/z 實測值 393·5[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·95 · 7.85 (m，2Η)，7.35 一 (m，1Η)， 7·08 -7·00 (m，2H)，4·12 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2·64 - 2·37 (m， 5 16H)，2·29 (s，6H)，2·10 _ 2·00 (m，2H)。 實例7
10 5_第三丁基_2_{3-[4·(4_曱基-六氫吼σ井基）_ 丁氧基]•苯 基}_1仏苯並咪唑 此化合物係藉由實例1 一般過程3中說明之方法用3-[4-(4_曱基-六氫吼σ井小基)-丁氧基]-节搭(53毫克，〇19毫 15莫耳’ 1·〇當量）’4_第三丁基-苯-1，2·二胺(32毫克，〇 19 毫莫耳，1.0當量），及Na2S205(48毫克，〇·25毫莫耳， 1.3當量）製備。藉由方法2進行純化得到75毫克(92%)標 的化合物。MS(電喷灑）：C26H36N4O之計算值420.29 ; m/z 實測值 421·2[Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD): 20 7.68 - 7.56 (m，3H)，7·54 (br d，Η = 8·2 Hz，1H)，7·44 - 7·36 (m，2Η)，7·02 (dd，J = 8·2, 2·2 Ηζ，1Η)，4·07 (t，J = 6·1 Ηζ， 2Η)，3·00 - 2·26 (m，10Η)，2·26 (s，3Η)，1.85 - 1·75 (m，2Η)， 1·75 - 1·65 (m，2Η)，1·40 (s，9Η)。 實例8 -62- 200526637 九、發明說明（6i)
5 5_第三 丁基-2·{3-[4_(4-曱基-[1，4]二 口丫啤-1-基)-丁 氧基]•苯 基}-111·苯並咪唑 A.3-(4-氣-丁氣基苄醛 此中間體係藉由一般過程1中說明之方法用3-羥基- · 苄醛(2.0克，16.4毫莫耳，1.0當量），1-溴-4-氯丁烷（1.62 10 毫升，16.4毫莫耳，1.0當量），及K2C03(4.53克，33毫 莫耳，1.0當量）製備。進行純化得到2.57克(79%)所要的 產物。4 NMR (400 MHz，CDC13) : 9·98 (s，1H)，7·47-7·43 (m，2Η)，7·40 - 7·37 (m，1Η)，7·27 — 7.25 (m，1Η)，4·09 -4·03 (m，2H)，3.66 - 3.58 (m，2H)，2.03 - 1·93 (m，4H)。 15 Β·5 -第二丁基-2-「3-(4 -氣-丁氣基)笨基1-1 Η·笨並口米ϋ坐 此中間體係藉由一般過程3中說明之方法用3-(4-氯- _ 丁氧基)-苄醛(500毫克，2.52毫莫耳，1·0當量），4-第三 丁基-苯-1，2-二胺(414毫克，2·52毫莫耳，1·0當量），及 Na2S205(622毫克，3.3毫莫耳，1·3當量）製備。將反應混 20 合物負載於矽膠管柱上並藉由閃蒸色層分離法予以純化 (25%醋酸乙酯於己烷）而得到348毫克(40%)所要的產物。 iH NMR (400 MHz，CDC13) : 7·72 _ 7·48 (m，4H)，7·47 — 7·35 (m，2Η)，7·08 — 7·03 (m，1Η), 4 17 — 4 10 (m，2Η)， 3·70 - 3·64 (m，2H)，2·03 - 1·96 (m，4H)，1·41 (s，9H) 〇 -63- 200526637 A7 B7 九、發明說明（62) - 弟士-丁基_2-(3-『4-(4-甲基二 y丫泮-1·某丁氣基 1· 笨基丨-1H-装並味4 此化合物係藉由一般過程2中說明之方法用5-第三丁 基-2-[3-(4_氣_丁氧基)_苯基]-1H-苯並咪唑(51·2毫克，〇·15 5宅莫耳，L0當置），Ν-曱基_南_六氫u比υ井（19微升，0.15 毫莫耳’ 1.0當量），K2C〇3(40毫克，〇·3〇毫莫耳，2.0當 量），及KI(12毫克，〇·〇8毫莫耳，〇.5當量）氣備。藉由 方法2進行純化而得到19毫克(23%)標的化合物。MS(電 _ 喷灑）：C27H38N4〇之計算值434.30 ; m/z實測值 10 435·5[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) : 7.66 · 7.62 (m，3H)，7·52 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7·45 — 7·35 (m，1H)，7·37 (dd，J = 8·6, 1·8 Ηζ，1Η)，7·06 — 7·02 (m，1Η)，4·11 (t，J = 6·2 Hz，2H)，2·78 - 2·75 (m，4H)，2·69 - 2·65 (m，4H)，2·60 - 2·55 (m，2H)，2·32 (s，3H)，1·85 - 1·79 (m，4H)，1·75 一 168 15 (m，2H)，1·40 (s，9H)。 實例9
W、' 2〇 (1-{3-[4-(5·第三丁基·1Η-苯並味嗤-2-基)-2-氯-苯氧基]•丙 基}_吡洛唆-3-基)_二甲胺 此化合物係藉由實例1 一般過程3中說明之方法用5_ 第三丁基-2_[3-(4-氯-丁氧基)_苯基]-1H-苯並咪唑（2〇6毫 克，0.55毫莫耳，1.0當量），二甲基-吡咯啶_3_基_胺（125 -64- A7 200526637 九、發明說明（63) ， 毫克’ 1.09毫莫耳，2.0當量），K2C03(227毫克，1.64毫 莫耳’ 3.0當量），及KI(46毫克，〇·27毫莫耳，〇·5當量） 製備。藉由方法2進行純化而得到137毫克（55%)標的化 合物。MS(電喷灑）：c26H35C1N40之計算值454.25 ; m/z 5 實測值 455·5[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8.11 (d，J = 2·2 Hz，1H)，7·97 (dd，J = 8·6, 2·2 Hz，1H)，7·58 (br s， 1Η)，7·65 - 7·45 (m，1Η)，7·36 (dd，J = 8·6, 1·7 Ηζ，1Η)，7·24 (d，J = 8·7 Hz，1H)，4·21 (t，J = 6·0 Hz，2H)，3·04 — 2·99 (m， # 1H)，2·91 - 2.65 (m，4H), 2.56 - 2.49 (m，，1Η)，2.36 - 2 29 10 (m，1H)，2.24 (s，6H)，2·10 - 1·99 (m，3H)，1·79 - 1·70 (m， 1Η)，1·40 (s，9Η)。 實例10
基}_6_甲基_1Η·苯並咪唑 5-氯-2·{3-氯冰[Η4-甲基-[M]二吖啐小基）_丙氧基]_苯籲
H 1之一般過程3中說明之方法用 【，4]—吖啐-1-基）_丙氧基_苄醛（61毫 當量），4·氣-5-甲基_苯_1，2_二胺 耳 ’ 1.0 當吾、，《 L 此化合物係藉由實例1之一般過程3 3-氯-4-[3·(4-甲基_[1，4]二吖啐雨 λ 〇MS(雷嗜潘、：r—H28Cl2N4〇 當量），及Na2s205(48毫克， 。藉由方法2進行純化而得到
20克’ 0.20毫莫耳’ 1.0當量），4_氣-5-甲基 (31毫克，0·20毫莫耳，1.0當量），及Na2& 0.25毫莫耳，i.3當量）製備。藉由方法2進; 7· 1毫克（8%)標的化合物。ms(雷嗜潘、· r ] 計算值 446.16 ; m/z -65- 200526637 A7 B7 九、發明說明（64) ， MHz，CD3OD) : 7·96 (d,卜 2·2 Hz，1H)，7 83 ⑽，；=8 6， 2·2 Hz，1H)，7·45 (s，1H)，7·34 (s，1H)，7·1〇 (d，j = 8·7 Hz 1H)，4.08 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2.76 - 2.64 (m，l〇H)，2·36 (s，’ 3H)，2·30 (s，3H)，1·96 〜L88 (m，2H)，i 8〇 一 i 乃加 5 2H)。 ’ 實例11
10 2_{3_氣-4-[3-(4-甲基-六氫吼σ井小基)_丙氧基]_苯基卜 基-1Η-苯並咪唑
此化合物係藉由實例i之一般過程3中說明之方法用 3-氟-4-[3-(4-甲基-六氫吡啡-丨—基兴丙氧基_苄醛(94毫克， 0.34毫莫耳，L0當量），3_甲基务^二胺（42毫克， I5 0·34毫莫耳，1.0當量），及Ν_〇5(84毫克，〇 44毫莫 耳，1·3當量）製備。藉由方法2進行純化而得到毫克 (100%)標的化合物。MS(電噴灑）：c22h27FN40之計算值 382.22 ; m/z 實測值 383·2[Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz， CD3OD) : 7·86 - 7·78 (m，2H)，7·40 - 7.37 (m，1H)，7.12 -20 6·97 (m，3H)，3·99 (t，J = 6·1 Hz，2H)，3·00 — 2·30 (m，13H)， 2·25 (s，3H)，1·94 - 1·90 (m, 2H)。
-66- 200526637 A7 B7 九、發明說明（65) # 5-曱基-2-{4-[3-(4-甲基-六氳吡u井-1-基)_丙氧基卜萘-丨-基^ 111_苯並咪唑 土 _ 此化合物係藉由實例1之一般過程3中說明之方法用 4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_丙氧基-萘_1_搭（63毫克， 5 0.20愛莫耳’ 1.0當量），4-甲基-苯_1，2_二胺(24毫克， 0.20毫莫耳’ 1.0當量）’及Na2S2〇5(49宅克，〇·26毫莫 耳’ 1.3當量）製備。將所要的產物由反應混合物中用方法 1分離出來且隨即藉由方法2進行純化而得到54.6毫克 Φ (66%)標的化合物。MS(電喷灑）：之計算值 10 414.24 ; m/z 實測值 415·62[Μ+Η]+。NMR (400 MHz， CD3OD) : 8·48 (d，J = 8·0 Hz，1H)，8·10 (d，J = 8·4 Hz，1H)， 8·0 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7·78 - 7·65 (m，4H)，7·50 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·21 (d，J = 8·2 Hz，1H)，4·43 (t，J = 6·0 Hz，2H)， 3·40 (br s，4H)，3·30 - 3·00 (m，6H)，2·88 (s，3H)，2·59 (s， 15 3H)，2·36 - 2·30 (m，2H)。 實例13 #
4-[3-(5-第三丁基-1H-苯並咪唑-2_基)-苯氧基]小(4_甲基六 鼠吼ΰ井-1 -基)-丁 -1 -嗣 Α·3-[4·(4-甲基-六氮吼0井_1_基)-4-嗣棊· 丁氣基1-辛酸 於0°C時，將1-(3·二甲基胺基丙基)-3-乙基-破化二亞 -67- 20 200526637 A7 ' . B7 九、發明說明（66) ’ 胺(EDCI ; 1·18克，6.14毫莫耳，ι·3當量)及卜經基苯並 二唾水合物(ΗΟΒΤ ; 701毫克，5.19毫莫耳，1 1當量)加 至一含有4-(3-甲醢基-苯氧基)-丁酸(981毫克，4 72毫莫 耳’ 1·〇當量）及N_曱基六氫吡畊(π毫克，5.19毫莫 5耳，I·1當量）於二氯甲烷之溶液中。將反應混合物予以回 暖至室溫並擾拌2·0小時且然後倒至水中。將混合物用醋 酸乙酯萃取三次。將合併之萃出物乾燥(Na2S〇4)，過濾， 並於減壓下濃縮。將粗殘質藉由管柱色層分析法（矽膠， φ 5%MeOH於二氯曱燒）進行純化而得到847毫克(62%)所要 10 的產物。1H NMR (400 MHz，CD3〇D) : 9.72 (s，1H)， 7·29 — 7·23 (m，2H)，7·22 — 7·19 (m，1H)，7·05 — 6·98 (m， 1Η)，3·87 (t，J = 6·1 Hz, 2Η)，3·43 - 3·31 (m，4Η)，2·39 (t，J =7·2 Hz，2H)，2·27 - 2·17 (m，4H)，2·08 (s，3H)，1·92 - 1·80 (m，2Η)。 15 Β·4_-[3„-(5二第I丁基-1H_茉並哚唑_2_基私茉氣基甲基- 六氣吼12井-1_某）-丁 _〗-西同 · 此化合物係藉由於一般過程3中說明之方％用3-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-4-酮基·丁氧基]-苄醛(81.2毫克， 0.28毫莫耳，ΐ·〇當量），4_第三丁基-苯-1,2-二胺(46毫 20 克，〇·28 毫莫耳，ι·〇 當量），及 Na2S205(69 毫克，0·36 毫莫耳’ 1·3當量）製備。藉由方法2進行純化而得到77 毫克（64%)標的化合物。MS(電喷灑）：C26H34N402之計算 值 434.27 ; m/z 實測值 435·0[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.69 - 7.62 (m，3Η)，7.54 (d，J = 8·6 Ηζ， -68- A7 B7 200526637 九、發明說明（67) 1H)，7·45 - 7·37 (m，2H)，7·06 (dd，J = 8·2, 2·2 HUH)，4·13 (t，J = 6·1 Ηζ，2Η)，3·70 — 3·50 (m，4Η)，2·62 (t，J = 7·3 Hz 2Η)，2·49 - 2·40 (m，4Η)，2·32 (s，3Η)，2·16 - 2·09 (m，2Η)’ 5實例14
5-氯-2-[3-氯-4-(3-六氳吡畊-1-基·丙氧基)_苯基]_6_氟- 10 苯並咪嗤 Α·4_{3_[2_ 氣-4-(5-亂-6-乱-1Η-苯 # 沛 u坐-2_ 莘♦氣真] 基}-六氲吡畊-1-羧酸第三丁酯 此化合物係藉由於實例1 一般過程3中說明之方法
4-[3-(2-氯-4-曱醯基-苯氧基 > 丙基]_六氫吡畊_丨_鲮酸第三 I5 丁醋（1.0克，2.6毫莫耳，1·〇當量），4_氯-5_象_苯·丨2_二 胺(似毫克，2.6毫莫耳，i.O當量），及Na2S2〇5_ ^ 克’ 3.4毫莫耳，1.3當量)製備。藉由方法2進行純 得到256毫克（15%)標的化合物。Ms(電 之計算值522.16 ; _實測值3 20 [M+Na]+ 〇 氣-4-(.3.::.六 笨並口米口坐 於室溫時將TFAd.O毫升)添加至一 (5-氯各__苯並紗2-基)_笨氧基]，基卜六氫、比糾: •69- 200526637 A7 B7 九、發明說明 羧酸第三丁酯（52.7毫克，0.10亳莫耳)於二氯甲烷（1 〇古 升)之懸浮液中’並將反應混合物攪拌50分鐘。將混合= 於減壓下濃縮’並將固體殘質用二氯甲烷清洗四次了^的 化合物以TFA鹽之型式定量得到。ms(電喷灑） 5 C2〇H21C12FN40 之計算值 422.11 ; m/z 實測值 423·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) : 8·17 (d，J ：= 2·3 Hz，1H)，8·03 (dd，J = 8.7, 2·3 Hz，1H)，7·81 (d，J 1 6·4 Hz，1H)，7·59 (d，J = 8·7 Hz，1H)，7·36 (d，J = 8·8 Hz，1H)， 4·33 (t，J = 5·8 Hz，2H)，3·50 — 3·47 (m，4H)，3·36 (br s，4H)，， 10 3·25 (t，J = 7·4 Hz，2H)，2·33 - 2·26 (m，2H)。 實例15
15 5_第三丁基-2-{3-甲基-4_[3-(4·曱基-六氫吡畊-ΐ·基丙氧 基]•苯基}_1H-苯並咪唑 此化合物係藉由於實例1 一般過程3中說明之方法用 3-曱基-4-[3-(4_曱基-六鼠吼哎_1-基)-丙氧基]-节搭(516毫 克，1·87毫莫耳，1·〇當量），4-第三丁基-苯_1，2_二胺(307 20毫克，1.87毫莫耳，1·〇當量），及Na2S205(461毫克， 2·43毫莫耳，1.3當量）製備。藉由方法2進行純化而得到 633毫克(81%)標的化合物。MS(電喷灑）：C26H3r：Ni4〇之計 算值 420.29 ; m/z 實測值 421.5 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz，CD3〇D) : 7.90 - 7.85 (m，2H)，7.65 - 7.40 (m，2H)， A7 B7 200526637 九、發明說明（69) 7·33 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.04 (d，J = 8·1 Hz，1H)，4·14 一 4·11 (m，2H)，2·90 — 2·28 (m，16H)，2·06 — 2.03 (m，2H)， 1.39 (s, 9H) 〇 實例16
2-{2_氣-4_[3_(1-曱基-六虱比咬_4_基)-丙氧基]-苯基卜4,6-二 φ 甲基-1Η-苯並咪唑 10 此化合物係藉由於實例2步驟c中說明之方法用2- 氯-4-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]•苄醛（ι〇6毫克， 0.36毫莫耳，1.0當量），3,5-二甲基·苯-L2-二胺(49毫 克，0·36毫莫耳，1.0當量），及Na2S205(88毫克，0.47 毫莫耳’ 1.3當量）製備。藉由方法2進行純化而得到128 15毫克（87%)標的化合物。MS(電喷灑）：C24H3〇CiN30之計 算值 411.21 ; m/z 實測值 412·4[Μ+Η]+。咕 NMR (400 _ MHz，CD3OD) : 7·68 (d，J = 8·5 Ηζ，1Η)，7.21 (br s，1Η)， 7·12 (d，J = 2·4 Ηζ，1Η)，7·01 (dd，J = 8.7, 2·5 Ηζ，1Η)， 6·90 (s，1Η)，4·05 (t，J = 6·3 Ηζ，2Η)，2·92 一 2·88 (m，2Η): 20 2·54 (s，3Η)，2·43 (s，3Η)，2·29 (s，3Η)，2·09 - 2·03 (m，2Η)，’ 1.85 - 1·76 (m，4Η)，1·47 - 1·11 (m，5Η) 〇 下列於實例17-56中之化合物係用如上舉例之一般過 程1，2及3製備。 實例17 -71- A7 B7
200526637 九、發明說明（70) 2-{2-氣-4-[2-曱基-3-(4-甲基-六鼠1 2 3 4 5 6 7比ϋ井-1-基）-丙氧基]-苯 5 基}-4-曱基-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H29C1N40之計算值412.20 ; m/z實測值 413·2[Μ+Η]+。屮 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.75 - 7.65 (m，1H)，7·50 - 7·35 (m，1H)，7·20 - 7·13 (m，2尽)，7.15 - · 7·02 (m，2H)，4·06 (dd，J = 9.2, 4·5 Hz，1H)，3·94 (dd，J = 9·2， 10 6·0 Hz，1H)，2·80 - 2·35 (m，13H)，2·35 - 2.20 (m，4H)，2·28 (d，J = 4·5 Ηζ，3Η) 〇 實例18
-72- 1 -氯-2-{3-氯_4-[3-(4-甲基-六氮口比7井-1_基)-丙氧基]-苯基}- 2 6-甲基_1Η-苯並咪唑 3 MS(電喷灑）：C22H26C12N40之計算值432.15 ; m>z實測值 432·8[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) ·· 8·19 (d，J = 20 2·2 Ηζ，1Η)，8·05 (dd，J = 8·6, 2·2 Hz，1H)，7·66 (br s，1Η)， 4 7·55 (br s，1H)，7.32 (d，J = 8·7 Hz，1H)，4·30 (t，J = 6·0 Hz， 5 2H)，3.00 2.43 (m，13H)，2·42 (s，3H)，2.18 - 2·14 (m， 6 2H)。 7 實例19 200526637 A7 B7 九、發明說明（71)
5 6-氯-2_{2_氯-4-[3-(4-甲基-六氫吼呼-1-基)-丙氧基]_苯基卜 4_甲基-1H-苯並咪唑 MS(電喷灑）·· C22H26CI2N4O之計算值432.15 ; m/z實測值 433· 1 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.70 (br s， 1Η)，7·42 (br s，1H)，7·17 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7·08 (br s，1H)， 10 7·05 (dd，J = 8·7, 2·5 Hz，1H)，4·13 (t，J = 6·14 Hz，2H)，3.00 2·40 (m，13H)，2.30 (s，3H)，2.03 — 1.98 (m，2H)。 實例20
5-第三丁基-2-{3_氯-4-[3-(4_曱基-六氫n比α井-i_基)_丙氧基]_ 苯基}-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）·· C25H33C1N40之計算值440.23 ; m/z實測值 441·0[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·31 (d，J = 20 2·2 Hz，1H)，8·17 (dd，J = 8·6, 2·2 Hz，1H)，7·78 (br s，1H)， % 7·69 (br s，1H)，7·55 (dd，J =8·6, 1·7 Hz，1H)，7·42 (d，J = 8·7 Hz，1H)，4.40 (t，J = 6·0 Hz，2H)，3·00 - 2·55 (m, 10H)，2·51 (s，3H)，2·35 - 2·22 (m，2H)，1·59 (s，9H)。 實例21 200526637 A7 B7 九、發明說明（72)
5-氯-2-{3-氟_4-[3-(4-甲基-六虱11比ϋ井_1_基)-丙氧基]•苯基卜 5 1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C21H24C1FN40之計算值402.16 ; m/z實測值 403·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·86 7.83 (m，2Η)，7·64 (d，J = 1·9 Ηζ，1Η)，7·60 (d，J = 8·7 Hz，m)， ·
7·39 (dd，J = 8·7，1·9 Ηζ，1Η)，7·33 - 7.29 (m，1Η)，4·21 (t，J 10 = 5.9 Hz, 2H)? 3.20 - 2.77 (m9 10H)? 2.76 (s5 3H), 2.10 - 2·03 (m，2H)。 實例22
2-{2-氯-4_[3_(4-甲基_[1，4]二口丫哞-1-基)_丙氧基]-苯基}-4,6· 籲 二甲基-1H-苯並咪唑 MS(電喷灑）·· C24H31C1N40之計算值426.22 ; m/z實測值 427.2[M+H]+ 〇 !H NMR (400 MHz ^ CD3OD) ： 7.58 (d9 J = 20 8·6 Hz，1H)，7·11 (s，1H)，7·03 (d，J = 2·5 Hz，1H)，6·91 (dd， J = 8·7, 2·5 Hz，1H)，6.80 (s，1H)，3·99 (t，J = 6·1 Hz，2H), 2·75 — 2·58 (m，10H)，2·45 (s, 3H), 2·32 (s，3H)，2·30 (s, 3H), 1·89 - 1·85 (m，2H)，1·78 - 1·74 (m，2H) 〇 、 實例23 -74- A7 B7
200526637 九、發明說明（73 ) 5 -氣-6-曱基-2-{3-[4-(4-甲基-六氫吼。井-1-基）_丁氧基]-苯 5 基}-111_苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H29C1N40之計算值412.20 ; m/z實測值 413·1[Μ+Η]+。屯 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.60 - 7.56 (m，3H)，7·44 - 7·37 (m，2H)，7·03 — 7·00 (m，1H)，4·05 (t，J · =6·1 Ηζ，2Η)，3·00 — 2·30 (m，13Η)，2·27 (s，3Η)，1·82 — 10 1·73 (m，2Η)，1·72 - 1·67 (m，2Η)。13C NMR (TFA 鹽，100 MHz，CD3OD): 161·0，154·0，138·5，131·9，131·7，131·3， 130·2，120.0，118·2，116·7，116·2，113·4, 68·7, 58·0, 54·2， 51·7, 44·2, ·27·8, 23·5, 20·8。 實例24
5_氣_6-氟-2-{3-氟-4-[3-(4•甲基·六氫吼畊-1-基)-丙氧基]-苯 基}-111-苯並咪唑 20 MS(電喷灑）：C21H23C1F2N40 之計算值 420.15 ; m/z 實測 值421·2[M+H]+。1HNMR(400 MHz，CD3OD):7·80-7·75 (m，2H)，7·66 (d，Η = 6·4 Hz，1H)，7·45 (d，J = 8·9 Hz， 1Η)，7·27 (t，J = 9·3 Ηζ，1Η)，4·21 (t，J = 8·0 Ηζ，2Η)，3·25 (br s，4Η)，3·02 (br s，4Η)，2·90 (t，J = 7.8 Hz, 2Η)，2·81 (s， -75- 200526637 A7 B7 九、發明說明（74) 3Η)，2·12-2·05(πι，2Η)〇 實例25
2- {3-亂-4-[3-(4-甲基-六氮吼。井-1 -基)丙氧基]-苯基}- 5_甲 基-1H-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C22H27FN40之計算值382.22 ; m/z實測值 383·3[Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7S5 - 7.80 10 (m，2H)，7·57 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·49 (s，1H)，7·38 — 7·34 (m，2Η)，4·22 (t，J = 5·9 Ηζ，2Η)，3·24 (br s，4Η)，2·95 (br s， 4H)，2.84 (t，J = 7·2 Hz，2H)，2·77 (s，3H)，2·46 (s，3H)， 2·12 — 2·05 (m, 2H)。 實例26
5,6-二氣·2-{3 -氣-4_[3-(4-曱基六氮σ比^-1_基)-丙氧基]-苯 基}-111-苯並咪唑 20 MS(電喷灑）：C21H23F3N40之計算值404.18 ; m/z實測值 405·2[Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.79 — 7.73 (m，2H)，7·50 — 7·45 (m，2H)，7·28 - 7·22 (m，1H)，4·18 (t，J =5·9 Ηζ，2Η)，3·04 — 2·83 (m，10Η)，2·76 (s，3Η)，2·10 — 2·03 (m，2Η)。 -76- 200526637 A7 B7 九、發明說明（75) 實例27
5 2 -{3 -氣-4·[3_(4-曱基·六氮ϋ比σ井-1 -基)-丙氧基]-苯基}-1 H_苯 並味唾 MS(電喷灑）：C21H25FN40之計算值368.20 ; m/z實測值 369·3[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·88 7.81 (m，2Η)，7·71 - 7·66 (m，2Η)，7·52 - 7·48 (m，2Η)，7·37 (t，J 10 = 8·8 Ηζ，1Η)，4·22 (t，J = 6·0 Hz, 2Η)，3·04 - 2·76 (m，13Η)， 2·10 - 2·03 (m, 2Η)。
實例28 15 2-{2_氯-4-[3-(4-曱基-[1，4]二^|/畔-1-基)-丙氧基]-苯基}_4,5-二甲基_1H_苯並咪唑 MS(電喷灑）：C24H31C1N40之計算值426.22 ; m/z實測值 427·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.75 7·65 20 (m，1Η)，7·40 _ 7·25 (m，1Η)，7·15 (d，J = 2·5 Ηζ，1Η)，7·07 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7.04 (dd，J = 8.6, 2·5 Hz，1H)，4.13 (t，J =6·1 Hz，1H)，2.85 — 2.70 (m，10H)，2.51 (br s，3H)，2.42 (s， 3H)，2·40 (s，3H)，2·02 - 1·96 (m，2H)，1·88 — 1·86 (m， 2H)。13C NMR (100MHz，CD3OD) : 13·7, 19·4, 24·2, 26·9, -77- 200526637 A7 B7 九、發明說明（76) 45.0, 50.9, 54.7, 55·4, 55·9, 56·6, 67·4, 112.2, 115.2, 117.7, 118.9, 123·7, 128·8, 133·6, 134·5, 134·7, 135·2, 135.5, 148·9, 163.5。 實例29
5,6_二甲基{3-[4-(4-曱基-六氮吼11井-1-基）-丁氧基]苯 10 基}-111·苯並咪唑 。 HPLC ·· Rt=5.96。MS(電喷灑）：C24H32N40 之計算值 392.26 ; m/z 實測值 393·3[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz， CD3OD) : 7·57 - 7·50 (m, 3H)，7·48 (s，2H)，7.23 - 7·20 (m， 1Η)，4·08 (t，J = 5·8 Hz, 2Η), 3.16 (br s，4Η)，3·01 (br s，4Η)， 15 2·82 - 2.79 (m，2H), 2.71 (s，3H)，2·38 (s，6H)，1·85 - 1·74 (m，4H)。 實例30
2-{2-氣-4-[3-(4-曱基-六氮。比11井-1-基)-丙氧基]苯基}-4,6-二 甲基_1H-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H29C1N40之計算值412.20 ; m/z實測值 413·4[Μ+Η]+。A NMR (400 MHz，CD3OD) ·· 7·68 (d，J = 200526637 A7 B7 九、發明說明（77) 8·5 Hz，1H)，7·21 (br s，1H)，7.15 (d，J = 2·5 Hz，1H)，7·03 (dd，J = 8·7, 2·5 Hz，1H)，6.90 (s，1H)，4·13 (t，J = 6·2 Hz， 2H)，2·70 — 2·40 (m，16H), 2·96 (s，3H)，2·06 — 1·98 (m, 2Η)。 5實例Μ
2-{2_氯-4_[3-(4-甲基-[1，4]二吖啐小基)_丙氧基]-苯基}-4-10 甲基-1Η_苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H29C1N40之計算值412.20 ; m/z實測值 413·4[Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.72 - 7.69 (m，1H)，7·50 — 7·35 (m，1H)，7.18 — 7·13 (m，2H)，7·06 — 7.03 (m，2H)，4·14 (t，J = 6·1 Hz, 2H)，2·85 — 2·70 (m，10H)， 15 2·59 (s, 3H)，2·40 (s，3H)，2·02 — 1·96 (m，2H)，1·89 — 1·85 (m，2Η)。 實例32
5-第三丁基-2-{2-氣-4-[3-(4-甲基·六氫吡畊-1-基)-丙氧基]-苯基}·1Η-苯並咪唑 > MS(電喷灑）：C25H33C1N40之計算值440.23 ; m/z實測值 441·5[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·76 (d，J = 200526637 A7 B7 5 九、發明說明（7〇 實例33 8·7 Hz，1H)，7·62 — 7·53 (m，2H)，7.38 (dd，J = 8·6, 2·0 Hz, 1Η)，7·15 (d，J = 2·5 Hz, 1Η)，7·04 (dd，J = 8·7, 2·5 Ηζ，1Η)， 4·13 (t，J = 6·1 Hz，2H)，2·80 - 2·20 (m，13H)，2·06 - 1·96 (m， 2Η)，1·40 (s，9Η)。
2-{3·甲氧基-4-[3-(4-甲基-六氮吼口井-1-基)-丙氧基]•苯基}-10 5-三氟甲基-ΙΗ-苯並咪唑
HPLC : Rt=6.30。MS(電喷灑）：C23H27F3N402 之計算值 448.21 ; m/z 實測值 449·2[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD) : 7·93 (s，1H)，7·79 (d, J = 8·6 Hz，1H)，7·69 - 7.66 (m，3Η)，7·11 (d，J = 9·0 Ηζ，1Η)，4·16 (t，J = 5·6 Ηζ，2Η)， 15 3·90 (s，3Η)，3·45 - 3·39 (m，7Η)，3·21 - 3·18 (m，3Η)，3·18 (s，3Η)，2·21 - 2·17 (m，2Η)。 實例34
5-氣-2-{3-氣-4-[3_(4-甲基-六氮口比11井-1-基)_丙氧基]-苯基}_ 6_氟-1H-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.41。MS(電喷灑）：C21H23C12FN40 之計算值 436·12 ; m/z 實測值 437·2[Μ+Η]+。咕 NMR (4CO MHz， -80· 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（79 ) CD3OD) : 7·98 (d，J = 2·3 Hz，1H)，7·87 (dd，J = 8·7, 2·3 Hz， 1Η)，7·63 (d，J = 6·4 Ηζ，1Η)，7·41 (d，J = 8·8 Ηζ，1Η)，7·17 (d，J = 8·7 Hz，1H)，4·19 (t，J = 5·7 Hz, 2H)，3·39 (br s，4H)， 3·25 - 3·20 (m，4H)，3.09 (t，J = 7·3 Hz，2H)，2·83 (s，3H)， 5 2.19-2.15 (m，2H)。
實例35 10 5，6-二氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-六氮0比12井-1-基)-丙氧基]-苯 基}-111_苯並咪唑 HPLC ·· Rt=6.64。MS(電喷灑）：C21H23C13N40 之計算值 452.09 ; m/z 實測值 453·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz， CD3OD) : 7·74 (s，2H)，7·60 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7·08 (d，J = 15 2·4 Ηζ· 1H)，6·94 (dd，J = 8·5，—2.4JIz，1H)，4·00 (t，J = 5·8
Hz，2H)，3·43 (br s，7H)，3·19 (t，J = 7·7 Hz，2H)，3·05 - 3·04 (m，1H)，2·74 (s，3H)，2·10 — 2·02 (m，2H)。 實例36
5-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基·六氮吼。井_1_基)-丙氧基]-苯基}-1H_苯並咪唑 HPLC : Rt=6,09。MS(電喷灑）·· C21H24C12N40 之計算值 -81- 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（80) 、 418.13 ; m/z 實測值 419·2[Μ+Η]+。屯 NMR (500 MHz， CD3OD) : 7·76 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7·73 (dd，J = 1·9, 0·4 Hz， 1Η)，7.69 (dd，J = 8·8, 0·4 Ηζ，1Η)，7·47 (dd，J = 8·8，1·9 Ηζ， 1Η)，7·23 (d，J = 2·5 Ηζ，1Η)，7·09 (dd，J = 8·8, 2·5 Ηζ，1Η)， 5 4·15 (t，J = 5·9 Ηζ，2Η)，3·45 (br s，4Η)，3·34 (br s，4Η)， 3·16 - 3·12 (m，2Η)，2·85 (s，3Η)，2·18 - 2·12 (m，2Η)。 實例37
5-氯-2·{2-氯-4-[3-(4-甲基-六氮1^比0井-1-基)-丙氧基]•苯基Ιό-氟-1Η-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.36。MS(電喷灑）：C21H23C12FN40 之計算值 436.12 ; m/z 實測值 437·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz， 15 CD3OD) ·· 7·78 (d，J = 6·4 Hz，1H)，7.73 (d，J = 8·8 Hz，1H)， 7·55 (d，J = 8·7 Hz，1H)，7·19 (d，J = 2·5 Hz，1H)，7·06 (dd，J =8·8, 2·5 Hz，1H)，4.14 (t，J= 5·8 Hz，2H)，3.46 (br s，4H)， 3·37 (br s，3H)，3.22 - 3·20 (m，1H)，3·18 - 3·14 (m，2H)， 2·86 (s，3H), 2·19 - 2·13 (m，2H)。 20 實例38
5 -氯-2-{3-曱基-4-[3-(4-曱基-六氫吼口井-1-基)-丙氧基]-苯 200526637 A7 九、發明說明（81) · 基}-111-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.20。MS(電喷灑）：C22H27C1N40 之計算值 398.19 ; m/z 實測值 399·2[Μ+Η]+。ΐ NMR (500 MHz， CD3OD) ·· 7·88 (dd，J = 8·7, 2·3 Hz，1H)，7·83 — 7·82 (m，1H)， 5 7·68 (d，J = 1·6 Hz，1H)，7·63 (d，J = 8·9 Hz，1H)，7·46 (dd，J =8·7, 1·9 Hz，1H)，7·14 (d，J = 8·7 Hz，1H)，4·16 (t，J = 6·0 Hz，2H)，3·24 (br s，4H)，2·95 (br s，4H)，2·88 — 2·85 (m，2H), 2.77 (s，3H)，2.26 (s5 3H)，2·11 - 2·05 (m，2H)。 _ 實例39
10 2-{3_氣-4-[3-(4-甲基-六氮11比σ井-1-基)-丙氧基]•苯基}-5-甲 基-1H-苯並咪唑 15 HPLC : Rt=5.93。MS(電喷灑）：C22H27C1N40 之計算值 398·19 ; m/z 實測值 399·3[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD) ·· 8·10 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7·97 (dd，J = 8·7, 2,4 Hz， 1H)，7·56 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·48 (s，1H)，7·34 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·31 (d，J = 8·8 Hz，1H)，4·24 (t，J = 5·8 Hz，2H)， 20 3.34 (br s，4H)，3·14 (br s，4H)，3.02 - 2·99 (m，2H)，2·80 (s， 3H)，2.45 (s，3H)，2.18 - 2.12 (m，2H)。
實例40 83- 200526637 A7 B7 九、發明說明（82 ) ， 5,6-二氯-2-{3-氯-4-[3_(4-甲基-六氮口比17井-1-基)-丙氧基]_苯 基}-111-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.69。MS(電喷灑）·· C21H23C13N40 之計算值 452·09 ; m/z 實測值 453·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz， 5 CD3OD) ·· 8·08 (d，J = 2·3 Hz，1H)，7·95 (dd，J = 8·7, 2·3 Hz, 1H)，7·81 (s，2H)，7·26 (d，J = 8·8 Hz，1H)，4·25 (t，J = 5·7 Hz，2H)，3·55 (br s，8H)，3·36 — 3·32 (m，2H)，2·90 (s，3H)， 2.31 - 2.25 (m，2H) 〇 · 實例41
5·氯-6-甲基-2 -{3-甲基-4-[3_(4-曱基-六鼠σ比11井-1 -基)-丙氧 基]-苯基卜1H-苯並咪唑 v
15 HPLC : Rt=640。MS(電喷灑）：C23H29C1N40 之計算值 412.20 ; m/z 實測值 413·2[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD) : 7·87 (dd，J = 8·6, 2·5 Hz，1H)，7.82 — 7·81 (m，1H)， 7·69 (s，1Η)，7·58 (s，1Η)，7·14 (d，J = 8·7 Ηζ，1Η)，4·15 (t，J =6.0 Hz，2H)，3.20 (br s，4H)，2.85 (br s，4H)，2.83 - 2·79 20 (m，2H)，2.75 (s，3H)，2.46 (s，3H)，2·26 (s，3H)，2·08 - 2·03 (m，2Η)。
-84- 200526637 A7 B7 九、發明說明（83) · 2-{2-氯-4-[3-(4-曱基-六氮吼口井-1_基)-丙氧基]-苯基卜5-甲 基_1H-苯並咪唑 HPLC : Rt=5.92。MS(電噴灑）：C22H27C1N40 之計算值 398.19 ; m/z 實測值 399·3[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， 5 CD3OD) : 7·87 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7·72 (d，J = 8·5 Hz，1H)， 7·64 (s，1Η)，7·48 (d，J = 8·5 Ηζ，1Η)，7·36 (d，J = 2·4 Ηζ， 1H)，7·23 (dd，J = 8.8, 2.4 Hz, 1H)，4·26 (t，J = 5·8 Hz，2H)， 3.60 (br s，4H)，3·51 (br s，4H)，3.31 - 3·27 (m，2H)，2·98 (s， · 3H)，2.58 (s，3H)，2·31 - 2.26 (m，2H)。 10 實例43
N— 15 5_氣-2-{3_氯_4-[3-(4-甲基-六氮吼口井-1 -基)-丙氧基]-苯基}_ ΙΗ-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.15。MS(電喷灑）：C21H24C12N40 之計算值 418·13 ; m/z 實測值 419·2[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD) : 8·07 (d，J = 2·3 Hz，1H)，7·94 (dd，J = 8·7, 2·3 Hz， 20 1H)，7·63 (d，J = 1·7 Hz，1H)，7·59 (d，J = 8·7 Hz，1H)，7·38 (dd，J = 8·7，1·9 Hz，1H)，7·24 (d，J = 8·8 Hz，1H)，4·22 (t，J =5·8 Hz，2H)，3·42 (br s，4H)，3·29 (br s，4H)，3.15 — 3·10 (m，2H)，2.84 (s，3H)，2.21 - 2.15 (m，2H)。 實例44 -85- 200526637 A7 B7 九、發明說明（84)
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-六氳吼0井-1-基）_丙氧基]_苯基卜5-三 5 氟甲基-1H-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.53。MS(電喷灑）：C22H24C1F3N40 之計算值 452.16 ; m/z 實測值 453·2[Μ+ΗΓ。咕 NMR (500 MHz， CD3OD) : 8·12 (d，J = 2·3 Hz，1H)，7·99 (dd，J = 8.7, 2·3 Ηζ， φ 1Η)，7·90 (s，1Η)，7·75 (d，J = 8·5 Ηζ，1Η)，7·61 (4 J = 8·6 10 Hz，1H)，7·26 (d，J = 8·8 Hz，1H)，4·22 (t，J = 5·8 Hz，2H)， 3·37 (br s，4H)，3·21 (br s，4H)，3.08 - 3.05 (m，2H)，2.82 (s， 3H)，2·19 - 2·14 (m，2H) o 實例45
5-氯_6-氟-2_{3 -甲基-4_[3-(4-曱基-六氫吼_·1·基)-丙氧基]-苯基卜1H-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.34。MS(電喷灑）：C22H26C1FN40 之計算值 20 416.18 ; m/z 實測值 417·1[Μ+Η]+。咕 NMR (500 MHz， CD3OD) : 7·85 (dd，J = 8·6, 2·3 Hz，1Η)，7·80 - 7.79 (m，1H)， 7·72 (d，J = 6·3 Ηζ，1Η)，7·51 (d，J = 8·6 Ηζ，1Η)，7·10 (d，J =8·7 Hz，1Η)，4·14 (t，J = 6·0 Hz，2H)，3·20 (br s，8H)， 2·85 — 2·81 (m，2H)，2·76 (s，3H)，2·25 (s，3H)，2·09 — 2·04 -86- 200526637 A7 B7 九、發明說明（85 ) (m，2H)。 實例46
5·甲基·2-{3-甲基·4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)_丙氧基]-苯 基}_111-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.13。MS(電喷灑）：C23H3〇N40 之計算值 籲 378.24 ; m/z 實測值 379·2[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， 10 CD3OD) : 7.87 (d，J = 8·6 Hz, 1H)，7·82 - 7·81 (m，1H)，7·54 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·46 (s，1H)，7·32 (d，J = 8·4 Hz，1Η)， 7·14 (d，J = 8·6 Hz，1H)，4·16 (t，J = 6·0 Hz，2H)，3.29 (br s5 4H)，3.06 (br s，4H), 2·96 — 2·93 (m，2H)，2·79 (s，3H)，2·46 (s，3H)，2·26 (s，3H)，2·14 — 2.08 (m，2H)。 15 實例47
2-{3-氣·4_[3-(4-曱基-六氫批畊-1-基)-丙氧基]-苯基卜1H-苯 20 並咪唆 HPLC : Rt=5.70。MS(電喷灑）：C21H25C1N40 之計算值 384.17 ; m/z 實測值 385·2[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD) : 8·13 (d, J = 2·3 Hz，1H)，8·00 (dd，J = 8·7, 2·3 Hz， 1Η)，7·72 — 7·67 (m，2Η)，7·53 — 7·48 (m, 2Η)，7·33 (d，J = -87- 200526637 A7 B7 九、發明說明（86) 8·8 Hz，1H)，4.25 (t，J = 5·9 Hz，2H)，3.30 (br s，4H)，3.06 (br s，4H)，2.96 — 2·92 (m，2H)，2.79 (s，3H)，2·15 — 2·10 (m， 2H)。 實例48 ,
2-{3 -甲基-4-[3-(4-曱基-六鼠。比1:1 井-1-基)-丙氧基]-苯基}-1 Η- 鲁 苯並咪唑 10 HPLC : Rt=5.89。MS(電喷灑）：C22H28N40 之計算值 364.23 ; m/z 實測值 365·2[Μ+Η；Γ。4 NMR (500 MHz， CD3OD) : 7·90 (dd，J = 8·5, 2·5 Hz，1H)，7·85 — 7·84 (m，1H)， 7·70 - 7·66 (m，2Η)，7·52 - 7·47 (m，2Η)，7·15 (d，J = 8·6 Ηζ， 1Η)，4·16 (t，J = 6·0 Ηζ，2Η)，3·23 (br s，4Η)，2·96 (Dr s，4Η)， 15 2.87 — 2·84 (m，2Η)，2·77 (s，3Η)，2·27 (s，3Η)，2·11 — 2·05 (m，2Η) 〇 · 實例49
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-六氮吼11井-1-基)-丙氧基]-苯基}-111-苯 並咪唑 HPLC : Rt=5.68。MS(電喷灑）：C21H25C1N40 f 計算值 384·17 ; m/z 實測值 385·3[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， -88- 200526637 A7 B7 九、發明說明（87) CD3OD) : 7.78 (d，J = 8·8 Hz，1H), 7·77 - 7·74 (m，2H)， 7·56 - 7·53 (m，2Η)，7.27 (d，J = 2·4 Ηζ，1Η)，7.12 (dd，J = 8.8, 2.4 Hz, 1H)，4.16 (t，J = 5·9 Hz，2H)，3·44 (br s，4H)， 3·32 (br s，4H)，3·14 — 3·11 (m，2H)，2.84 (s，3H)，2·18 — 5 2.12 (m，2H)。 實例50
10 5_氯-6-氟-2-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-丙氧 基]-苯基卜1H-苯並咪唑
HPLC : Rt=6.15。MS(電喷灑）：C22H26C1FN402 之計算值 432.17 ; m/z 實測值 433·2[Μ+Η]+。NMR (400 MHz， CD3OD) : 7·75 - 7·73 (m，1H)，7·61 — 7·58 (m，2H)，7·52 (d， 15 J = 8·5 Hz，1H)，7·09 - 7·07 (m，1H)，4·16 (t，J = 5·6 Hz，2H)， 3.88 (s，3H)，3.48 (br s，8H)，3·25 - 3.22 (m，2H)/ 2·86 (s， 3H)，2·22 — 2·19 (m，2H)。 實例51
2-{3_氯-4-[3_(4-甲基-六氫外1^井_1-基)-丙氧基]-苯基}_5-甲 氧基-1H-苯並咪唑 HPLC : Rt=5.85。MS(電喷灑）：C22H27C1N402 之計算值 -89- 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（8〇 414.18 ; m/z 實測值 415·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz， CD3OD) : 8·08 (d，J = 2·3 Hz，1H)，7·94 (dd，J = 8.7, 2·3 Hz， 1Η)，7·56 (d，J = 8·9 Ηζ，1Η)，7·30 (d，J = 8·8 Ηζ，1Η)，7·14 (d，J = 2·0 Hz，1H)，7·10 (dd，J = 9·0, 2·3 Hz, 1H)，4·26 (t，J 5 = 5·7 Hz，2H)，3·82 (s，3H)，3·52 (br s，8H)，3·30 — 3·26 (m， 2H)，2·88 (s，3H)，2·29 — 2.22 (m，2H)。 實例52
10 5 -第三丁基-2-{3，5-二漠-4-[3-(4-甲基-六氮吼喷-1-基)-丙氧 基]•苯基}-1Η-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.81。MS(電喷灑）：C25H32Br2N40 之計算值 562.09 ; m/z 實測值 563·1[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， 15 CD3OD) : 8·31 (s，2H)，7·70 - 7.62 (m，3H)，4·17 (t，J = 5·8 Hz，2H)，3·37 (br s，4H)，3.20 (br s，4H), 3·18 — 3·15 (m，2H)， 2·82 (s，3H)，2·22 - 2·16 (m，2H)，1.34 (s，9H)。 實例53
2_{2-甲氧基-4-[3-(4-曱基-六氫咐^井-1_基)_丙氧基]_苯基}_ 5-三氟甲基-1H-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.34。MS(電喷灑）：C23H27F3N402 之計算值 90- 200526637 A7 B7 九、發明說明（89) 448.21 ; m/z 實測值 449.3[M+H]+。咕 NMR (500 MHz， CD3OD) : 8·11 - 8·08 (m，2H)，7·96 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7·83 (d，J = 8·6 Hz，1H)，6·89 - 6·87 (m，2H)，4·28 (t，J = 5·8 Hz， 2H)，4·17 (s，3H)，3·58 (br s，4H)，3·49 (br s，4H)，3·30 -5 3.27 (m，2H)，2·97 (s，3H)，2.31 - 2.35 (m，2H)。 實例54
10 2_{2-氯_4_[3-(4-甲基-六氳吼呼_1_基)-丙氧基]-苯基}-5_三 氟甲基-1H-苯並咪唑
HPLC : Rt=6.47。MS(電喷灑）：C22H24C1F3N40 之計算值 452.16 ; m/z 實測值 453·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz， CD3OD) : 8·09 (s，1Η)，7·93 (d，J = 8·7 Hz，1H)，7·85 — 7·80 15 (m，2Η)，7·29 (d，J = 2·3 Ηζ，1Η)，7.15 (dd，J = 8·8, 2·5 Ηζ， 1H)，4.20 (t，J = 5·8 Hz，2H)，3·62 (br s，8H)，3.40 - 3·36 (m， 2H)，2·93 (s，3H)，2.29 - 2·20 (m，2H)。 〇 Ν-/ 實例55 /
2-{3-[3_(4-曱基-六氫吡啡-1-基)-丙氧基]_苯基卜ιΗ-苯並咪 91- A7 200526637 九、發明說明（9〇) HPLC : R严5.51。MS(電喷灑）：C21H26N40 之計算值 350.21 ; m/z 實測值 351·2[Μ+Η]、屯 NMR (400 MHz， CD3OD) : 7·75 - 7·72 (m, 2H), 7·70 -7·60(ιη，2Η)，7·54-7·51 (m，3H)，7.26 - 7·24 (m，1Η)，4·16 (t，J = Hz，2H)， 5 3·35 (br s，4H)，3·19 (br s，4H)，3·05 - 3·01 (m，2H)，2·81 (s， 3H)，2.14 — 2.10 (m，2H)。 實例56
(2-{3-[4-(4-曱基-六氮咐^井-1-基)-丁氧基]-苯基}-1Η-苯並哺 唾-5-基)-苯基-甲嗣 HPLC ·· Rt=6.36。MS(電喷灑）·· C29H32N402 之計算值 15 468.25 ; m/z 實測值 469·3[Μ+Η]+ 〇 NMR (400 MHz，
CD3OD) : 8·11 (s，1Η)，7·90 — 7·77 (m，4H)，7·72 — 7·65 (m， 3H)，7·58 - 7·52 (m，3H)，7·23 - 7·20 (m，1H)，4·15 (t，J = 5·7 Hz，2H)，3.57 (br s，8H)，3·26 - 3·21 (m，2H)，2·95 (s， 3H)，1·96 - 1·93 (m，4H)。 20 下列於實例57-71中之化合物係根據實例2中說明之 過程製備。
實例57 -92- 200526637 A7 B7 九、發明說明（91) 6-氯-2-{2-氯-4-[3-(1·曱基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基卜 4-曱基-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H27C12N30之計算值431.15 ; m/z實測值 432·1[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·69 (d，J = 5 8.0Hz，lH)，7.42(brs，lH)，7.14(d，J = 4.0Hz，lH)，7.07 — 7·05 (m，1H)，7·02 (dd，J = 8·0, 4·0 Hz，1H)，4·04 ft，J = 8·0 Hz，2H)，2.95 — 2.85 (m, 2H)，2·58 (s，3H)，2·28 (s5 3H)， 2·10 - 2.00 (m，2H)，1·84 — 1·75 (m，4H)，1·46 — Ml (m， 2H)，1·22 — 1.35 (m，3H) 〇 10 實例58
5-第二丁基-2-{3-氣-4-[3-(1-甲基-六氮0比咬·4-基)-丙氧基]-15 苯基}_1H-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C26H34C1N30之計算值439.24 ; 實測值 440·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·10 (d，J = 2·2 Hz，1H)，7·97 (dd，J = 8·6, 2·2 Hz，1H)，7·58 (br s，1Η)， 7.52 - 7·45 (m，1H)，7·36 (dd，J = 8·6, 1·7 Hz，1H)，7.21 (d，J 20 = 8.7 Hz, 1H)，4.14 (t，J = 6·2 Hz，2H)，2.93 — 2.85 (m，2H)， 2.28 (s，3H)，2.11 — 2.00 (m，2H)，1·92 — 1.83 (m，2H)， 1·82 — 1·74 (m，2H)，1·52 - 1·45 (m，2H)，1·42 - 1·20 (m， 12Η) 〇 實例59 -93- 200526637 九、發明說明（92)
2-{2·氯-4-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基}_4,5_二 5 曱基-1H-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C24H3〇C1N30之計算值411.21 ; m/z實測值 412·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·73 7·63 (m，1Η)，7·31 (br s，1Η)，7·13 (山 J = 2·5 Ηζ，2Η)，7·07 (d，J _ =8·2 Hz，1H)，7·02 (dd，J = 8·7, 2·5 Hz, 1H)，4·06 (t，J = 6·3 10 Hz，2H)，2.93 — 2·89 (m，2H)，2·51 (s，3H)，2·40 (s，3H)，2·29 (s，3H)，2·00 - 2.15 (m，2H)，1·86 - 1.77 (m，4H)，1.48 -1·42 (m，2H)，1·35 - 1.24 (m, 3H)。 實例60
5 -氯曱基-2-{4-[3-(l -曱基·六氮σ比咬-4-基）·丙氧基]-苯 基}-111-笨並咪唑 HPLC : Rt=6.84。MS(電喷灑）：C23H28C1N30 之計算值 20 397·19 ; m/z 實測值 398·5[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD) : 7·95 (d，J = 9.0 Hz，2H)，7·67 (s，1H)，7·57 (s，1H)， 7.12 (d，J = 9.0 Hz，2H)，4·05 (t，J = 6·3 Hz，2H)，3·42 (d，J = 10.4 Hz, 2H)? 2.92 - 2.86 (m5 2H)? 2.89 (s, 3H)5 2.45 (s? 3H), 1.96 - 1.93 (m，2H)，1·82 - 1·77 (m，2H)，1·60 - 1·52 (m， -94- 200526637 A7 B7 九、發明說明（93 ) 1H)，1·45 - 1.30 (m，4H) 〇 實例61
5-氯-2-{4-[3_(l-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1Η-苯 並咪吐 ^ HPLC : Rt=6.62。MS(電喷灑）：C22H26C1N30 之計算值 φ 383.18 ; m/z 實測值 384·5[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， 10 CD3OD) : 7·96 (d，J = 9·0 Hz，2H)，7·66 (d，J = 2.0 Hz，1H)， 7·61 (d，J = 8·7 Hz，1H)，7·42 (dd，J = 8·7, 1·9 Hz，1H)，7·12 (d，J = 9.0 Hz，2H)，4·05 (t，J = 6·3 Hz，2H)，3·43 — 3·40 (m， 2H)，2·92 - 2·86 (m，2H)，2·76 (s，3H)，1·96 - 1·93 (m，2H)， 1·82 — 1·76 (m，2H)，1·60 - 1·51 (m，1H)，1·46 - 1·30 (m， 15 4H)。
實例62 ci 2〇 5-氣-6-氟-2-{4·[3_(1-曱基-六氫吼啶-4-基)-丙氧基]苯基}_ 1H-苯並咪唑 HPLC : Rt=6.80。MS(電喷灑）：C22H25C1FN30 之計算值 401.17 ; m/z 實測值 402.5[M+H]+。咕 NMR (500 MHz， CD3OD) : 7.93 (d，J = 9·0 Hz，2H)，7·71 (d，卜 6·3 Hz，1H)， -95- A7 200526637 九、發明說明（94) 7·49 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7·08 (d，J = 9·0 Hz，2H)，4·03 (t，J = 6·3 Hz，1H)，3·44 — 3·40 (m，2H)，2·92 — 2,86 (m，2H)，2·76 (s，3H)，1.96 - 1·93 (m，2H)，1·82 - 1·76 (m，2H)，1·60 -1·51 (m，1Η)，1·43 - 1·29 (m，4Η)。 5實例63
5_第三丁基-2-{4-[3-(l -甲基-六氮12比唆-4-基）-丙4氣基]-本 10 基丨-ΙΗ-苯並咪吐 HPLC : Rt=7.16。MS(電喷灑）：C26H35N30 之計算值 405.28 ; m/z 實測值 406·6[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD) : 8·09 (d，J = 9·0 Hz，2H)，7·70 (s，1H)，7·71 (s，2H)， 7·25 (d，J = 9·0 Ηζ，2Η)，4·16 (t，J = 6·3 Ηζ，2Η)，3·58 - 3·52 15 (m，2Η)，3·03 - 2·97 (m，2Η)，2·87 (s，3Η)，2·06 — 2.03 (m， 2Η)，1·93 _ 1·87 (m，2Η)，1·71 - 1·63 (m，1Η)，1·57 - 1·49 (m，4Η)，1·44 (s，9Η) 〇 實例64
5-曱基-2-{4-[3·(1-曱基·六氫咐啶-4-基)_丙氧基]-苯基ΗΗ- 苯並味峻 HPLC : Rt=6.53。MS(電喷灑）：C23H29N30 之計算值 A7 200526637 九、發明說明（95) · 363.23 ; m/z 實測值 364·5[Μ+Η]+。NMR (500 MHz， CD3OD) : 7·96 (d，J = 9·0 Hz，2H)，7·53 (d，J = 8·1 Hz，1H)， 7·47 (s，1H)，7·33 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.14 (d, J = 9.0 Hz， 2H)，4.05 (t，J = 6·2 Hz，2H)，3.44 - 3.41 (m，2H)，2.92 -5 2·86 (m，2H)，2·76 (s，3H)，2·45 (s，3H)，1·96 - 1·92 (m，2H)， 1·82 - 1·76 (m，2H)，1·60 - 1·50 (m，1Η)，1·45 - 1·33 (m， 4Η)。 實例65 φ
2-{4-[3-(l-曱基-六氫咐咬-4-基)-丙氧基]-苯基苯並11 米 口坐 HPLC ·· Rt=6.28。MS(電喷灑）：C22H27N30 之計算值 15 349·22 ; m/z 實測值 350·5[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD) : 8·00 (d，J = 8·9 Hz，2H)，7·70 — 7·66 (m，2H)， φ 7·51 — 7·47 (m，2Η)，7·15 (d，J = 8·9 Ηζ，2Η)，4·06 (t，J = 6·2 Ηζ，2Η)，3·43 - 3·40 (m，2Η)，2·92 - 2·85 (m，2Η), 2·76 (s， 3Η)，1·96 - 1·93 (m, 2Η)，1·82 - 1·77 (m，2Η)，1·60 - 1·50 20 (m，1Η)，1·45 - 1·33 (m，4Η)。 實例66
-97- 200526637 A7 B7 九、發明說明（96) 6-氯·2·{2_氟-4-[3-(l-曱基-六氫吼咬-4-基)-丙氧基]•苯基}· 4-甲基-1H-笨並0米唾 MS(電喷灑）：C23H27C1FN30之計算值415.18 ; m/z實測值 416·3[Μ+Η；Γ。咕 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·02 (s，1H)， 5 7·41 (s，1Η)，7·07 - 7·02 (m，1Η)，6·96 — 6·85 (m，2Η)，4·06 (t，J = 6·3 Ηζ，2Η)，2·93 - 2·83 (m，2Η)，2·60 (s，3Η)，2.26 (s， 3Η)，2·07 - 1·97 (m，2Η)，1·89 - 1·71 (m，4Η)，1·49 - 1·40 (m，2Η)，1·38 - 1·22 (m，3Η)。 實例67
10 5-氟-2-{2-甲基-4-[3-(1 -曱基-六氳吡啶-4-基）-丙氧基]-苯 基}_1沁苯並咪唑 15 MS(電喷灑）：C23H28FN30之計算值381.22 ; m/z實測值 382·3[Μ+Η]、NMR (400 MHz，CD3OD) ·· 7·61 - 7.52 (m，2H)，7·29 (dd，J = 9·1, 2·3 Hz，1H)，7·09 - 7·01 (m，1H)， 6·96 - 6·86 (m，2H)，4·04 (t，J = 6·4 Hz，2H)，2·95 - 2·82 (m， 2Η)，2·52 (s，3Η)，2.28 (s，3Η)，2·08 — 1·96 (m，2Η), 1·88 — 20 1·72 (m，4Η)，1·51 - 1·40 (m，2Η), 1·38 - 1·19 (m，3Η)。 實例68
-98- 200526637 A7 B7 九、發明說明（97) · 4-氯-2-{2-甲基-4_[3-(1-曱基-六負i ϋ比咬-4-基）_丙氧基]-苯 基}-111-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H28C1N30之計算值397.19 ; m/z實測值 398·3[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.56 (d，J = 5 8·5 Hz，1H)，7.54 (d，J = 7·7 Hz，1H)，7.31 - 7·20 (m，2H)， 6.93 (d，J = 2·3 Hz，1H)，7.90 (dd，J = 8·5, 2·5 Hz，1H)，4·04 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2·94 - 2·84 (m，2H)，2·51 (s5 3ti)，2·28 (s， 3H)，2.09 — 1·97 (m，2H)，1·89 - 1.72 (m，4H)，1·52 - 1·40 · (m，2Η)，1·37 - 1·21 (m，3Η)。 10 實例69
15 6-亂-4-甲基-2-{2-曱基-4-[3-(1-曱基-六氮比唆-4-基)-丙氧 基]-苯基卜m-苯並咪唑 φ MS(電喷灑）：C24H3〇C1N30之計算值411.21 ; m/z實測值 412·4[Μ+Η]+。NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.54 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.42 (br s，1H)，7·09 — 7·05 (m，1H)，6·94 (d，J 20 = 2·3 Hz，1H)，6·90 (dd，J = 8·4, 2·4 Hz，1H)，4.06 (t，J = 6·3
Hz，2H)，2.96 - 2·86 (m，2H)，2.59 (s，3H)，2·49 (s，3H)，2·29 (s，3H)，2·10 — 2·00(ιη，2Η)，1·90—1·75(ιη，4Η)，1·52 — 1·43 (m，2H)，1·38 - 1·23 (m，3H)。 實例70 -99- A7 200526637 B7
九、發明說明（98 ) 5-氯-2-{2-氯-4-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基卜 5 6-氟-1H-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C22H24C12FN30 之計算值 435.13 ; m/z 實測 值 436·3[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·78 (d，J =8·7 Hz，1H)，7·70 (d，J = 6·6 Hz，1H)，7·46 (d，J = 9·3 Ηζ， φ 1H)，7·14 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7·04 (dd，J = 8·7, 2·5 Hz，1H)， 10 4·06 (t，J = 6·4 Hz，2H)，2.93 — 2·84 (m5 2H)，2·28 (s，3H)， 2·09 - 1.96 (m，2H)，1·87 — 1·71 (m，4H)，1·49 — 1·39 (m， 2Η)，1·35 - 1·22 (m，3Η) 〇 實例71
2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-六氮口比咬-4-基)·丙氧基]-苯基卜3Η_茶 並[l，2-d]咪唑 MS(電喷灑）：C26H28C1N30之計算值433·19 ; m/z實測值 20 434·3[Μ+Η]+。屯 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·52 - 8·44 (m，1Η)，7·97 (d，J = 8·2 Ηζ，1Η)，7·78 (d，J = 8·6 Ηζ，1Η)， 7.74 (s，2H)，7·64 — 7·57 (m，1H)，7·53 - 7·47 (m，1H)，7.15 (d，J = 2·5 Hz，1H)，7·02 (dd，J = 8·6, 2·5 Hz，1H)，4·01 (t，J =6·3 Hz，2H)，2·89 — 2.78 (m，2H)，2·25 (s，3H)，2·03 - 1·90 -100- A7 200526637 B7 九、發明說明（"） (m，2H)，1·83 — 1.64 (m，4H)，1·43 — 1.33 (m，2H)，1·33 — 1·18 (m，3Η)。 下列於實例72-81中之化合物係根據實例1中說明之過程 製備。 5實例72
4,6-二甲基-2_{2-曱基-4-[3-(4-甲基-六氮吼。井_ 1 -基）_丙氧 10 基]-苯基}-1Η_苯並咪唑 MS(電喷灑）：C24H32N40之計算值392.26 ; m/c實測值 393·3[M+H]+ 〇 屯 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.51 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7·20 (s，1H)，6·92 — 6.70 (m，3H)，4·07 (t，J = 6·1 Hz，2H)，2.72 - 2.40 (m，19H)，2·30 (s，3H)，2.02 - 1.98 15 (m，2H)。
實例73
20 2-{2_氣_4-[3-(4-曱基-六氫。比畊_1-基)_丙氧基]苯基}_4-曱 基-1H-苯並咪唑 、 MS(電喷灑）：C22H27C1N40之計算值398.19 ; m/z實測值 399·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.72 — 7.67 (m，1H)，7·41 (s，1H)，7·18 — 7·13 (m，2H)，7·07 — 7·02 (m， -101- 200526637 at B7 九、發明說明（100) 2H)，4·13 (t，J = 6·1 Hz, 2H)，2·80 - 2.40 (m，13H)，2·30 (s， 3Η)，2·05 — 1·98 (m，2Η)。 實例74
2-{2·氯-4-[3_(4·曱基-六氮11比。井-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-氣-4-甲基-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C22H26C1FN40之計算值416.18 ; m/z實測值 10 417·1 [M+H]+ 〇 屮 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.76 - 7.65 (br s，1Η)，7·47 — 7·33 (br s，1H)，7·17 (d，J = 2·5 Hz，1H)， 7·07 - 7·00 (m，2Η)，4·13 (t，J = 6·1 Ηζ，2Η)，2·68 - 2·40 (m， 13Η), 2·32 (s，3Η)，2·08 - 1·97 (m，2Η)。 實例75
2-{2-氣-4-[3_(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-丙氧基]-苯基}-3Η-萘 並[l-2-d]咪唑 20 MS(電喷灑）：C25H27C1N40之計算值434.19 ; m/z實測值 435·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·49 (s，1H)， 7·93 (d，J = 8·1 Ηζ，1Η)，7·74 - 7·68 (m，3Η)，7·60 - 7·55 (m， 1Η)，7·48 — 7·43 (m，1Η)，7·07 (d，J = 2·5 Ηζ，1Η)，6·90 (dd， J = 8.7, 2·5 Ηζ，1Η)，3·92 (t，J = 6·1 Ηζ，2Η)，2·62 — 2·30 (m， -102- 200526637 A7 B7 九、發明說明（101) 10H)，2.22 (s，3H)，1.89 - 1·，81 (m，2H) 〇 實例76
6-{2-氯-4-[3_(4-甲基·六氳吼口井-1_基）-丙氧基]_笨基卜5H_ [1，3]二畤茂並[4’，5, ： 4,5]-苯並[l，2_d]咪唑 MS(電喷灑）·· C22H25CIN4O3之計算值428.16 ; m/z實測值 _ 429·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) ·· 7·74 (d，J = 10 8·7 Hz，1H)，7·13 (d，J = 2·5 Hz，1H)，7·07 - 6·97 (m，3H)， 5·98 (s，2H)，4·11 (t，J = 6·2 Hz，2H)，2·74 - 2·36 (m，10H)， 2·31 (s，3H)，2·07 - 1·96 (m，2H)。 實例77
6_氣-2_{2_氯-4-[3-(4_甲基_[1，4]二吖啐-1_基）-丙氧基]-苯 基卜4-甲基-1H-苯並嗦11 坐 MS(電喷灑）：C23H28C12N40之計算值446.16 ; m/z實測值 20 447·1[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·72 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7·44 (br s，1H)，7.18 (d，J = 2·5 Hz，1Η)，7·10 -7·08 (m，1H)，7·05 (dd，J = 8·7, 2·5 Hz，1H)，4·14 (t, J = 6·1 Hz, 2H)，2.83 — 2.78 (m，4H)，2.75 - 2.69 (m，6H)，2·60 (s, 3H)，2·39 (s，3H)，2·04 — 1·96 (m，2H)，1·90 — 1·84 (m， -103- 200526637 A7 B7 九、發明說明（1〇2) 2H) 〇 實例78
2-{3-氯-4-[3-(4-曱基-[1，4]二吖啐-1-基)-丙氧基；μ苯基}-4-曱基-1Η-苯並咪唑
MS(電喷灑）：C23H29C1N40之計算值412.20 ; m/z實測值 413·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·19 (d，J = 10 2·2 Hz，1H)，8·04 (dd，J = 8·6, 2,2 Hz，1H)，7·42 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7.22 (d，J = 8·7 Hz，1H)，7.18 - 7·11 (m，1H)，7·04 (d，J = 7·2 Hz，1H)，4·19 (t，J = 6·0 Hz，2H)，2·84 - 2·66 (m， 10H)，2·62 (s，3H)，2·36 (s，3H)，2·08 - 1.98 (m，2H)，1.89 - 1·82 (m，2Η)。 15實例79
2〇 4,6·二曱基-2_{3-[4_(4-甲基_[1，4]二吖啐_1_基)_丁 氧基]苯 基}-111-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C25H34N4O之計算值406.27 ; m/z實測值 407·2[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·75 - 7·70 (m，1Η)，7·69 - 7·64 (d，J = 7·7 Hz, 1Η)，7·46 - 7·40 (m，1Η), -104- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l〇3) 7.23 (br s，1H)，7·04 (m，1H)，6·90 (br s，1Η)，4·12 0，J = 6·2 Hz，2H)，2·83 - 2.75 (m，4H)，2·73 - 2.65 (m，4H)，2.63-2·54 (m，5H)，2·44 (s，3H)，2·35 (s，3H)，1·89 - 1.79 (m，4H)， 1·76 - 1·68 (m，2H)。 5實例80
5_氣_2-{4-[3-(4-甲基-六氫1^比11 井-1_基)-丙氧基]-苯基卜ih_苯 10 並哺嗤 實例81 ^
15 2-{4-[3_(4-曱基·六氫比畊-1-基)_丙氧基]•苯基}-1Η-苯並味 η坐 實例82
V
{2-(6•氣_4_甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）-5-[3·(1 -曱基-六氫吼 啶-4-基 > 丙氧基]_苄基}_二甲胺 二甲基胺基甲某-笼酚 於室溫時將2-溴_5-經基-苄搭(5·〇克，24·9毫莫耳， «105- 200526637 A7 B7 九、發明說明（104) . 1·〇當量）及2·0Μ含於THF之二甲胺(31毫升，62毫莫 耳’ 2.5當量)於二氯乙燒(5〇毫升）中授拌1〇小時。將三 乙醯氧基氫硼化鈉（15·8克，75毫莫耳，3·〇當量）加入， 並將混合物攪拌3.0小時然後倒至濃水性NaHC〇3中。將 5水性混合物用氯仿萃取三次並將合併之萃出物乾燥 (NajO4)，過濾，並於減壓下濃縮。將殘質藉由方法2予 以純化而得到2· 12克（38%)標的化合物。iH NMR (400 IVIHz，CD3OD) : 7·36 (dd，J = 8.6, 1·8 Hz，1H)，6·91 - 6·90 φ (m，1Η)，6·67 - 6·62 (m，1Η)，3·53 (d，J = 1·3 Ηζ，1Η)，2·30 10 (m，6H)。 Ρ·_{?__Ί5-ΠΗ1-甲幕-六氳吡啶_4_某)_丙氣基[苄某 胺 於〇C時將三乙胺（1·57毫升，113毫莫耳，、18當量） 添加至一含有3-(1-甲基-六氫吼咬4-基)-丙-1-醇（989亳 15克’ 6·3毫莫耳，L0當量）及曱烷磺醯氯(683微升，8·8亳 莫耳，1·4當量）於二氣甲烷（12毫升)之溶液中。將反應混 合物予以回暖至室溫並攪拌12小時且然後倒至飽和水^ ·
NaHC〇3中。將含水混合物用10%含於氯仿之2-丙醇萃取 三次並將萃出物乾燥(NaJCU)，過濾，並於減壓下濃縮。 2〇將^質溶解於乙腈(21毫升）中並將4-溴-3-二曱基胺基 基苯酌^1·44克，6·3毫莫耳，1·0當量)及碳酸铯(4·1克， 12·6毫莫耳’ 2·0當量）加入。將混合物於室溫攪拌12小 時，然後回暖至4〇t達2.0小時，然後至5(TC達1·〇小 夺且最後至60 C達1 ·5小時。將混合物倒至遭水性 •106· 200526637 A7 B7 九、發明說明（105) 5
NaHC〇3中並用醋酸乙酯萃取三次並用氯仿萃取一次。將 合併之萃出物乾燥(NasSCXO，過濾，並於減壓下濃縮。藉 由方法2予以純化而得到814毫克(40%)標的化合物。lH NMR (400 MHz，CD30D) : 7·45 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7·〇5 (d，J = 3·1 Hz，1H)，6·78 (dd，J = 8·8, 3.1 Hz，1H)，3·98 (t，J =6.4 Hz，2H)，3·58 (s，2H)，2.93 - 2.86 (m, 2H)，2·31 (s，6H)， 2.29 (s，3H)，2·10 - 1.98 (m，2H)，1.86 - 1.73 (m 4H/ 1.49^-1.22 (m? 5H)〇 ， 10 15 20 甲基rlH-苯並。米崎：2-基六.σ| 丙氧基1_芊某二甲脸 … 於-78°C，將1.7M含於戊烷之第三丁基鋰（3幻^ :’ 6·5毫莫耳，3·〇 #量）添加至一含有⑸臭〜5识 土 氫吡啶_4_基)丙氧基]-苄基卜二甲胺（8〇1毫克，2 毫莫耳’ μ t量）於THF⑽毫升）之溶液中並將溶液姻 刀鐘。然後將溶液回暖至〇t，攪拌5分鐘么然後异 =至-78C。將DMF(1.68毫升，217毫莫耳，1〇漫 加入並將混合物攪拌3〇分鐘。將 .田里 萃取將水性混合物用醋酸乙酿 壓下^ ^物乾燥⑽观），過濾、，並於減 克k甲基胺基甲基-HH1 221愛 ^胺ΓΛ㈣他核相之㈣㈣麵。將該粗二 (110宅克)溶解於DMF中並將5翕Q w # 土 J T- 丁1肘5-氟-3_甲基-苯-1，2_二胺（54
•107- A7 200526637 九、發明說明（106) * 毫克，0.34毫莫耳)及Na2S205(85毫克，0·45毫莫耳)加 入。將混合物加溫至90°C並攪拌3小時。將反應混合物 藉由方法2予以純化而得到15.2毫克之標的化合物。 MS(電喷灑）·· C26H35C1N40之計算值454.25 ; m/z實測值 5 455·5[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8.07 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7·47 — 7·42 (m，1Η)，7·07 - 6·97 (m, 3H), 4·04 (t，J = 6·4 Hz, 2Η)，3·58 (s, 2Η)，2·93 - 2·82 (m，2Η), 2·56 (s， 3Η)，2·43 (s，6Η)，2·27 (s，3Η)，2·06 — 1·93 (m，2ίΐ)，1·87 — φ 1·70 (m，4Η)，1·49 - 1·40 (m，2Η)，1·36 - 1·21 (m，3Η)。 10實例83 、
{2-(5 -氣-4-曱基-1Η_苯並味σ坐-2-基）-5-[3-(1-曱基-六風°比 15 咬-4-基)-丙氧基]-节基}-二曱胺 該標的化合物係如實例77中說明者製備。MS(電喷 灑）：C26H35FN40之計算值438.28 ; m/z實測值 439·5[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) ·· 8.06 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7·43 - 7·40 (m，1H)，7·06 (dd，J = 8·6，2·6 Hz， 20 1H)，7·03 — 6·95 (m，2H)，4·06 (t，J = 6·4 Hz，2H)，3·69 (s， 2Η)，2·89 — 2·86 (m，2H)，2.49 (s，3Η)，2·44 (s，6H)，2.27 (s， 3H)，2·07 - 1·96 (m，2H)，1.89 - 1.72 (m，4H)，1.51 - 1.41 (m，2H)，1·39 - 1·22 (m，3H)。 實例84 -108- 200526637 A7 B7
4_{3_[4-(6-氯_4_甲基_1H-苯並咪唑·2^)冬曱基_苯氧基]_ 丙基}-[1，4]_ 二 <畔_5-酮 蛾-或農基)_2_甲基-苄醛 九、發明說明（1〇γ)
將1->臭-3_氯丙烧(5.03克，32.0毫莫耳，1.0當量）添 加至一含有2_甲基-4-羥基苄醛(4·35克，32.0毫莫耳，ι·〇 當量）及Κ{〇3(8·8克，64.0毫莫耳，2·〇當量)於乙腈(75 1〇毫升）之溶液中。將混合物於65。〇加熱達16小時，然後冷 :至室溫並經由矽藻土過濾。將濾出物濃縮並將殘質藉由 =柱色層分離法（矽膠，10%醋酸乙酯於己烷）予以純化而 得到5·58克(82%)4-(3-氣-丙氧基)-2_甲基-苄醛。於一含有 心(3"·氯-丙氣基)-2-甲基-苄醛於丙酮（1〇〇毫升）之回流溶液 15 ，天期間將KI(58克）逐份的加人。將混合物冷卻至
=皿並，水加入。將水性混合物用醋酸乙酯萃取三次並將 ^併之萃出4勿乾燥(ΝΜ〇4)，過濾，並濃縮。將殘質藉由 :柱色層分離法(矽膠，5%醋酸乙酯於己烷）予以純化而得
到6·13克（77%)之標的化合物。iH nmR (400 MHz， 2〇 ^〇3〇1)) · W·1 (s，1H)，7 75 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.84 (dd，J 8·6, 2·5 Hz，ih)，6·74 (d，J = 2·2 Hz，1H)，4·11 (t，J = 5·8 ^ 2H)^ 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (m, -109. A7 B7 200526637 九、發明說明（l〇8 ) 基1-丙基二吖啐-5-鼠 5 10 15 20 於室溫時，於一含有5-酮基-[1，4]二吖啐―卜竣酸第二 丁酯（3·0克，14.0毫莫耳，1·〇當量）於DMF(45毫升）之經 攪拌的溶液中加入60%氫化鈉（560毫克，14〇毫莫耳二 當量）。攪拌3〇分鐘之後，將一含於DMF(5毫升）呈 溶液狀之4-(3·蛾-丙氧基)-2-甲基·节酸:(4.26克，14.0毫莫 耳，1·〇當量）加入。將混合物攪拌16小時且然後倒至水 中並用醋酸乙酯萃取。將合併之萃出物乾燥(Na2S〇4)，過 濾，並濃縮。將殘質藉由管柱色層分離法(矽膠，5_50%醋 酉文乙酉曰於己燒）予以純化而得到4-[3-(4-甲酿基_3_甲基•苯 氧基)-丙基]-5-酮基_[1，4]二吖啐-1-羧酸第三丁酯與數種未 經確認之產物的混合物。將此不純之混合物（2〇〇毫克）， 5-氣-3-甲基-苯_1，2_二胺(8〇·ι毫克），及Na2s2〇5(97毫克） 於9(TC時於DMFa〇毫升）中攪拌3小時。冷卻至室溫之 ，，將反應混合物負载於石夕膠上且藉由方法2予以純化而 得到4 {3-[4-(6-氯冰甲基-1H-苯並口米唾-2-基)-3-甲基-苯氧 ，基} 5_酮基_[1，4]_二|2丫啐_1-叛酉复第三丁醋與數種未 之產物的混合物。將此混合物溶解於二氯曱烧 毫升）巾並於室溫攪拌1㈣。將反應混 古石夕膠上且藉由方法2 T以純化而得到91·0毫 值42^的化合物。MS(電喷灑）：C23H27C_2之計算 值 426.18 , m/7 杳、η， 广 Ζ 實測值 427.4[Μ+Η]+。ιΗ 泣狀（400 MHz，CD3〇D) : 7 sw」 7 nQ _ 7 μ , (d，J = 8.5 Hz，冚)，7.42 (br s, 1H)， • ^), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = -110- A7 B7 200526637 九、發明說明（1〇9) 8.5, 2·5 Hz, 1H)，4.10 (t，J = 6·1 Hz, 2H)，3.67 - 3·56 (m， 4H)，2·98 - 2·89 (m，4H)，2·72 - 2·66 (m，2H)，2·59 (s，3H)， 2.50 (s，3H)，2·12 - 2·01 (m，2H)。 實例85
4-{3-[4-(5-第三丁基-1H-苯並咪唑-2-基)-3-曱基-苯氧基]-丙基曱基-[1，4]-二口丫畔-5-綱 10 將4-{3-[4-(6-氯-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-3-甲基-苯 氧基]-丙基卜[1，4]-二吖啐-5-酮(95毫克，0.22毫莫耳，1.0 當量）及37%水性曱醛(35微升，0·44毫莫耳，2.0當量）於 室溫時於二氯乙烷中攪拌1.0小時。將三乙醯氧基氫化鈉 (139毫克，0.66毫莫耳，3·0當量）加入，並將混合物攪拌 15 1.0小時然後倒至飽和水性NaHC03中。將水性混合物用 醋酸乙酯萃取三次並將合併之萃出物乾燥（Na2S04)，過 濾，並濃縮。將殘質藉由方法2予以純化而得到34毫克 (35%)之標的化合物。MS(電喷灑）：C27H36N402之計算值 448.28 ; m/z 實測值 449·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz， 20 CD3OD) ·· 7·62 (br s，1H)，7.56 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·53 (d, J =8.5 Hz, 1H)，7·38 (dd，J = 8·6, 1·7 Hz，1H)，6.95 (d，J = 2.3 Hz, 1H)，6·92 (dd，J = 8·5, 2·5 Hz，1H)，4·09 (t，J = 6·0 Hz， 2H)，3·65 - 3.59 (m，4H)，2·73 - 2.59 (m，6H)，2.52 (s，3H)， 2·38 (s，3H)，2·11- 2.02 (m，2H)，1·43 (s，9H)。 -111- 200526637 A7 B7 九、發明說明（no) 實例86
5 5_第三丁基-2_{2-甲基·4-[3_(2-甲基-六氫吡啡-1-基）-丙氧 基]•苯基}-1Η_苯並咪唑 標的化合物係如實例84中所說明者，用3-甲基-六氫 吡畊_1_羧酸第三丁酯代替5-酮基-[1，4]二吖啐-1-羧酸第三 丁酯而製備。MS(電喷灑）： C26H36N40之計算值420.29 ; 10 m/z 實測值 421·5[M+H]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·66 - 7·49 (m，3H)，7·38 (dd，J = 8·6, 1·8 Hz，1H)，6·95 (d，J =2·2 Ηζ，1Η)，6·91 (dd，J = 8·4, 2·5 Ηζ，1Η)，4·12 (t，J = 6·2 Ηζ，2Η)，3·10 - 2·82 (m, 5Η)，2·60 - 2·32 (m，7Η)，2·09 -1·89 (m，2Η)，1·43 (s，9Η)，1·10 (d，J = 6·0 Ηζ，3Η)。 15實例87
5-第三丁基-2-{2-甲基-4-[3-(2-甲基_六氫吡畊^-基）—丙氧 20 基]苯基}-1Η-苯並咪唑 標的化合物後根據實例85中口 ^
-112- A7 200526637 B7 九、發明說明（in) CD3OD) : 7·69 - 7.47 (m，3H)，7·38 (dd，J = 8·6, 1·9 Hz，1H)， 6·95 (d，J = 2·3 Ηζ，1Η)，6·91 (dd，J = 8·5, 2·4 Ηζ，1Η)，4·11 (t，J = 6·2 Hz, 2Η)，3·10 — 2·94 (m，2Η)，2·84 - 2·70 (m，2Η)， 2·56 - 2·39 (m，6Η)，2·31 一 2·19 (m，4Η), 2·09 - 1·88 (m， 5 3Η)，1·43 (s，9Η)，1·12 (d，J = 6·3 Hz, 3Η)。 實例88
ίο 15 20 6·氯-4-甲基-2-[2-甲基-4-(3·六氫吡啶-4-基·丙氧基)·苯基]· 1Η-苯 口坐 於0C時於一含有（3-羥基-丙基)_六氫吡啶_丨_羧酸第三 丁酯（4.00克，16.4毫莫耳，〗.〇當量）及三乙胺（3 4〇毫 升’ 24.6毫莫耳’ 1.5當量)於二氣甲烷之溶液中加入甲烷 磺醯氯(1.53毫升，19.7毫莫耳，h2當量）。將溶液回暖 至至/孤並授拌1.0小時然後倒至飽和水性NaHC〇3中。將 水性混合物用氣仿萃取三次並將合併之萃出物乾燥 (Na2S04) ’過濾，並濃縮。將殘質進行管柱色層分離法 (石夕膠’ 10/〇甲醇於二氯甲燒）。將部分純化之4_(3_甲燒續 酿氧基-丙基六氫吼H邊酸第三丁醋（漏毫克，i % 毫莫耳，1.0當量)與4-經基_2_甲基_节搭(212毫克，I% 宅莫耳’ 1.0當量）及碳酸鏠（1.01克’ 3 12毫莫耳，2 〇卷 量)於乙腈中於代時，麟達4天。將混合物經由石^ 土過遽並㈣出液濃縮。將粗物質藉由管柱色層分離法 -113- 200526637 A7 B7 九、發明說明（11〇 (石夕膠，25%醋+酸乙醋於己燒）予以部分純化。將4_[3-(4_f 醯基-3-甲基-笨氧基)_丙基]_六氫吡啶羧酸第三丁酯（146 毫克，0.41笔莫耳，；[·〇當量），5备3_甲基υ，2_二胺 (63毫克’ 〇·41毫莫耳，丨〇當量），及他282〇5(1〇〇毫 5克’ 〇·53毫莫耳’ I·3當量)於9〇。〇時於DMF中攪拌2.5 小時。將混合物冷卻至室溫並將水(75毫升)加入而形成一 淡褐色沉澱。藉由過濾法收集固體曱基_ 1H-苯並咪唑-2·基)_3_甲基-苯氧基>丙基卜六氫吡啶4_羧 酸第三丁酯’溶解於一含有二氯甲烷(2〇毫升）及三氟醋 10酸（1力毫升）之溶液中，並於室溫攪拌1.5小時。將反應混 合物直接負载於矽膠上並根據方法2予以純化，如此得到 52·1毫克標的化合物。MS(電噴灑）：C23H28C1N30之計算 值 397.19 ; m/z 實測值 398·3[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.55 (d，J = 8·4 Ηζ，1Η)，7.42 (br s，1Η)， 15 7·10 — 7·07 (m，1H)，6·96 — 6·95 (m，1H)，6.91 (dd，J = 8·5, 2·4 Hz，1H)，4·09 (t，j = 6·2 Hz，2H)，3·45 — 3·39 (m，2H)， 3·06 — 2·96 (m，2H)，2·59 (s，3H)，2·50 (s，3H)，2·07 — 1·99 (m，2Η)，1·93 - 1·84 (m，2Η)，1·76 - 1·64 (m，1Η)，1·59 -1·50 (m，2Η)，1·48 - ΐ·36 (m，2Η)。 20 實例89
5-氟-4-曱基-2-[2-甲基-4-(3-六氫吡啶-4-基-丙氧基)-苯基]- -114- A7 B7 200526637 九、發明說明（1Π ) 1H-苯並咪唑 標的化合物係如實例88中說明者製備。MS(電喷 灑）·· C23H28FN3O之計真值381.22 ; m/z實測值 382·4[Μ+Η]+。β NMR (400 MHz，CD3〇D) : 7·56 (d，J = 5 8·5 Hz，1H)) 7·44 — 7·38 (m，1H)，7·09 - 7·02 (m〉JH)，6·96 (d，J = 2·3 Hz，1H)，6·91 (dd，J = 8·4, 2·5 Hz，1Η)，4·09 (t，J =6·2 Hz，2H)，3·44 — 3·36 (m，2H)，3·06 — 2·95 (m，2H)，2·52 (d，J = 1·6 Hz，3H)，2·50 (s，3H)，2·08 — 1·98 (m，2H)，1·94 一 1.83 (m，2Η)，1·77 — 1·65 (m，1Η)，1·59 - 1.50 (m，2Η)， 10 1·48 - 1·35 (m，2Η) 〇 實例90
l5 6-氯-2_{4-[3-(1-乙'基_六氫σ比啶·4_基）_丙氧基]-2二曱基-苯 基}-4-甲基-1Η_苯並咪唾 標的化合物係如實例中說明者，但用乙醛代替水 性甲搭而製備。Ms(電喷灑）：c25H32C1N3〇之計算值 425.22 ; m/z 實測值 426 4[M+H]+。iH nmR (400 MHz， 20 CD3OD) ·· 7·53 (d，J = 8 5 Hz，1H)，7 41 (br s，1Η)，7·09 -7·04 (m，1H)，6·93 (d，J = 2.2 Hz，1H)，6.89 (dd，J = 8·4, 2·4 Hz，1H)，4·04 (t，J == 6·3 Hz，2H), 3·05 - 2·94 (m，2H)，2·59 (s，3H)，2·49 (s，3H)，2·45 (q，J = 7·2 Hz，2H)，2·05 一 1·94 (m，2Η)，189 174 (m，4Η)，1·50 - 1·21 (m，5Η) J.13 (t，J -115- 200526637 A7 B7 九、發明說明（1H ) =7·2 Hz，3H) 〇 實例91
{2-[3-氯-4-(4-曱基-1H-苯並咪唑1基)_苯氧基]_乙基卜甲 基_(1_曱基六氫吼咬_4_基)_胺 Φ Ή2-溴-乙氧基)_2_氳-节 10 將i，2-二溴乙烧(5.5毫升，64.0毫莫耳，5.0當量）添 加至一含有2-氯-4-羥基-苄醛(2·〇克，12.8毫莫耳，1.0當 量）及K2C〇3(4.0克，29.0毫莫耳，2.25當量）於乙腈(13 毫升）之混合物中。將混合物於回流中加熱達16小時，冷 卻至室溫，並經由矽藻土過濾。將濾出液濃縮得到粗產 15物，將其藉由管柱色層分離法(矽膠，5%醋酸乙酯於己烷） 予以純化而得到2·28克(72〇/〇)標的化合物。iH NMR (4〇〇 φ MHz，CD3〇D) : 10.3 (d，J = 0·7 Hz，1H)，7.90 (4 J = 8.8 Hz，1H)，7·13 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7·06 (ddd，J = 8.8, 2·5, 0·7 Hz，1H)，4·48 - 4·42 (m· 2H)，3·78 - 3·74 (m，2H)。 2〇 Β· 2-亂-4-{2-[甲基-(1-甲基-六氮p比唆_4-基)-胺基1-乙氧幕 节搭 將K2CO3(2.10克，15毫莫耳，3.0當量）添加至一含 有4-(2-溴·乙氧基)-2-氣-¥醛（1.24克，5.0毫莫耳，1·〇當 量）及甲基-(1·曱基·六氫口比唆-4-基)-胺（1·28克’ 10·0毫莫 -116- 200526637 A7 f BJ 1
九、發明說明（U5) J 耳，2.0當量）於^丁醇之溶液中並將溶液加溫至9(rc。 於攪拌16小時之後，將混合物倒至水中並用醋酸乙酯萃 取兩次。將殘質藉由方法2予以純化而得到467毫克 (30%)標的化合物。iH NMR (400 MHz，CD3OD) : 10.3 (s， 5 1Η)，7·89 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7·13 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7·05 (dd，J = 8·8, 2.4 Hz, 1H)，4.21 (t，J = 5·5 Hz，1H)，3.00 — 2·88 (m，4H)，2·57 - 2·47 (m，1H)，2·41 (s，3H)，2·29 (s，3H)， 2·11 - 2·01 (m，2H)，1·91 - 1·82 (m，2H)，1·68 - 1·58 (m， · 2Η) 〇 10 CU3-氯-4-(4-甲基-1Η-笨並口来嗤-2-某V苯氧H· △篡}-曱基-Π-甲基-六氲吡啶-4-基V胺 此化合物係藉由一般過程3中說明之方法用2-氯-4-{2-[曱基-(1-甲基-六氫。比啶_4·基)-胺基;I-乙氧基i苄醛(62.2 毫克，0.20耄莫耳，ΐ·〇當量），3_曱基-苯j，2-二胺(26毫 I5克，0.20毫莫耳，ΐ·〇當量），及他2心〇5(5〇毫克，〇 26 毫莫耳，1.3當量）製備。藉由方法2予以純化而得到29 φ 毫克（35%)標的化合物。MS(電噴灑）：C23h29C1N4〇之計 算值 412.20 ; m/z 實測值 413·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz ’ CD3OD) : 7·73 (d，J = 8·6 Ηζ，1Η)，7·49 - 7.40 (m， 20 1Η)，7·22 - 7·14 (m，2Η)，7·11 — 7·04 (m，2Η)，4·18 (t，J = 5·5 Ηζ，2Η)，3·00 - 2·92 (m，4Η)，2·62 (s，3Η)，2·56 - 2·48 (m，1Η)，2·41 (s，3Η)，2.28 (s，3Η)，2·11 - 1·99 (m，2Η)， 1·92 - 1·81 (m，2Η)，1·70 - 1·55 (m，2Η)。 ’ 實例92 -117- 200526637 A7 B7 九、發明說明（ll6 10 15 20
N— 6-氯斗甲基_2_ {2-甲基-4-[2-( 1 _甲基-六氫吼咬·4_基氧基)_ 乙氧基]_苯基}_1 H-苯並ϋ米u坐 乙氧基["某-六“確酸鹽 於〇°C時，將1.0M含於己垸之二異丁基紹氮化物(2〇 ，2〇毫莫耳’ 2.9當量）添加至一含有M-U-氣 ^ 累[4 5]癸烧（1 0克，7·0毫莫耳’ L〇當量）於甲苯(2〇 ^ 之溶液中。將該溶液加溫至8〇t：並攪拌12小時。將 ▲ ^(20毫升），飽和水性酒石酸鉀鈉（2〇毫升），及1〇%於 ，方之2-丙醇（100毫升)加入並將混合物攪拌3〇分鐘。將 =仿層分離並將含水混合物用1〇%於氯仿之2_丙醇(25毫 ⑼）萃取五次。將合併之萃出物乾燥（Na2S〇4)，過濾，並 ^辰縮而得到粗2·(六氫吡啶_4_基氧基）_乙醇之白色固體。 字該固^體溶解於二氯乙烷(20毫升）中並將37%水性甲醛 〇·60毫升，6·9毫莫耳)加入。於攪拌30分鐘之後，將三 乙醯氧基氫硼化鈉（2.〇4克，9·6毫莫耳）加入並將混合物 Λ c •5小時。將反應混合物用飽和水性NaHC〇3(20毫 稀釋並用10%於氯仿之2-丙醇(80毫升）萃取六次。將 合併之萃出物乾燥(Na2S04) ，過濾，並濃縮而得到2-(1-曱 基/、氫吼啶_4_基氧基）_乙醇。將殘質溶解於二氯曱烷 中冷卻至〇t：，並將吡啶(463微升，5.7毫莫耳）及對曱 毫升 -118- 200526637 A7 B7 九、發明說明（ln) 笨石頁醯氯（1·1克，5·7毫莫耳）加入。將該溶液回暖至室溫 並攪拌16小時。將反應混合物於減壓下濃縮並將殘質藉 由方法2予以部分純化。將產生的物質，甲苯_4_磺酸2_ (1-甲基-六氫吡啶_4_基氧基乙酯，添加至一含有4_羥基_ 5 2-曱基·苄醛(275毫克，2 〇毫莫耳)及K2C〇3(699毫克， 5·1。毫莫耳）於DMF之混合物中。將該混合物加熱至 100C並攪拌16小時。於冷卻至室溫之後，將混合物倒至 水中並用醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃出物乾燥
(Na2S〇4) ’過濾，並濃縮。將粗產物藉由方法2予以純化 1〇而知到409毫克標的化合物。1H NMR (400 MHz， CD3〇D) · 10·10 (s，1Η)，7·80 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7.72 (d，J - 8·2 Hz，2H)，7·26 (d，J = 7·9 Hz，2H)，6·96 (dd，卜 8·6, 2·4 Hz’ 1H)’ 6·88 (d，J = 2·1 Hz，1H)，4·27 - 4·22 (m，2H), 3·90 - 3.85 (s，3H)，2.65 (s，3H)，2.39 (s，3H)，2·07 - 1·83 (m, 15 4H) 〇 鉀基六氳吡啶 _4_ 基氣 羞_)-乙氧基1：蓋基卜1¾笨並唑π色 此化合物係藉由於一般過程3中所說明之方法用4_ [2_(4_曱醯基_3_曱基·苯氧齡乙氧基]小甲基六氫咐鍵曱 2〇苯·4·績酸鹽(47·5毫克，〇11毫莫耳，1〇當量），5_氯各 甲基-笨-1，2-二胺(27毫克，〇17毫莫耳，ι·6當量），及 Na2S2〇5(42毫克，〇·22毫莫耳，21當量）而製備。藉由方 法2進行純化而得到2〇毫克(46%)標的化合物。MS(電喷 灑）· C23H28C1N302之計算值413.19 ; m/z實測值 -119- 200526637 A7 B7 九、發明說明（ll8 ) 414·3[Μ+Η]+ 〇 屯 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.55 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7·42 (br s，1H)，7·08 - 7·05 (m，1Η)，6·98 (d， 2·3 Hz，1H)，6·93 (dd，J = 8.5, 2.5 Hz，1H)，4.21 - 4.17 (m， 2H)，3·88 - 3·83 (m，2H)，3·57 - 3·47 (m5 1H)，2.81 - 2.67 5 (m，2Η)，2·59 (s，3Η)，2·50 (s，3Η)，2·33 — 2·20 (m，5H)， 2.02 - 1.90 (m，2H)，1·76 - 1·60 (m，2H)。 實例93
6-氣_4_曱基_2_{2_曱基·4_[3_(1-甲基·1，2,3,6-四氫口比咬-4- 基)·丙氧基]_苯基}_1Η·苯並咪唑 13_(1•甲幕J 73,6-四氤吡啶-4-摹醇 於〇C時將氫硼化鈉（5.7克，151毫莫耳，1·5當量） 15添加至一含有4-(3-羥基-丙基)-1-曱基-吡錠碘化物(28克， 100.4毫莫耳，lo當量)於乙醇(2〇〇毫升）之溶液中。將反 應混合物，予以冷卻至室溫，攪拌3〇分鐘且然後倒至水 中。將水性溶液用醋酸乙酯萃取並將萃虫液乾燥 (NajO4)，過濾，並濃縮而得到15·2克（97%)標的化合 2〇 物。1H NMR (400 MHz，CD3〇D): 5.46 _ 5.41 (m，1Η), 3·56 (t，J - 6.6 Hz，2H), 2·98 - 2·91 (m, 2H)，2.60 (t，J = 5·9 Hz，2H)，2·35 (s，3H)，2.21 - 2·14 (m，2H)，2·12 - 2·04 (m， 2H)，1·71 — ΐ·62 (m，2H)。 这士甲幕·1，2ϋ，氫吼啶_4_基丙囊篡1_节 A7 B7 200526637 九、發明說明（119) 於0°C時，將對曱苯磺醯氯(3.85克，2〇.2古 ， 1.4當量）添加至-含有3仆甲基]，2,3,6_四氯= 丙-i醇(2.24克，i4.5毫莫耳，μ當量）及吼_ 10 15 升，20.2毫莫耳，L4當量）於二氯甲燒(5〇毫升)之溶二 中。將反應混合物，予以冷卻至室溫’攪拌12小時且然 後倒至水中。將水性混合物用二氯甲烷萃取並將萃出液^ 燥（NasSO4)，過濾，並濃縮。將殘質於矽膠上 層分離法，甲醇於二氣甲坑)並將產生二 有4-經基-2_曱基-苄搭（639毫克，4.69毫莫耳）及 Κ2〇〇3(1.62克’ 11 ·7笔莫耳）於DMF之混合物中並加溫至 100 C。於攪拌16小時之後，將混合物予以冷卻至室溫並 經由一石夕藻土墊過濾。將矽藻土用醋酸乙酯潤濕，並將濾、 出液濃縮。將殘質藉由方法2予以純化而得到356毫克 (9%)標的化合物。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 10.1 1H)，7·78 (d，J = 8·6 Hz，1H)，6·92 (dd，J = 8·6, 2·4 Hz，1H)， 6·84 (d，J = 2·1 Ηζ，1Η)，5·49 — 5.43 (m，1Η)，4·09 (t，J = 6·3 Hz, 2H)，2·97 - 2·91 (m，2H)，2·65 - 2.57 (m，5H)，2·35 (s， 3H)，2·25 - 2.16 (m，4H)，1·99 - 1.88 (m，2H)。 C.6_氣_4·甲基_2_{2-甲基-4-Γ3-Π -甲基_1·2,3,6_四兔 口比咬-4-基丙氧基1-笨基丨-1Η-笨並0来嗤 此化合物係藉由一般過程3用2_曱基-4-[3-(1-甲基-1，2,3,6_四氫吡啶-4-基）_丙氧基]-苄醛（50毫克，0.18莫 耳’ 1.0當量）’ 5_氣_3_甲基-苯-1，2_二胺(29毫克，0.18毫 -121- 20 200526637 A7 B7 " 九、發明說明（120 ) ， 莫耳，1·〇當量），及Na2S2〇5(45.2毫克，0·24毫莫耳， 1·3當量）製備。藉由方法2予以純化而得到15·7毫克 (21%)標的化合物。MS(電喷灑）：C24H28C1N30之計算值 409.19 ; m/z 實測值 410·4[Μ+Η]+。咕 NMR (4tf〇 MHz， 5 CD3OD) : 7·53 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7·41 (br s，1H)，7·08 -7·04 (m，1H)，6·93 (d，J = 2·3 Hz，1H)，6.89 (dd，J = 8·5, 2·5 Hz，1H)，5·49 — 5·44 (m，1H)，4·04 (t，J = 6·3 Hz，2H), 2·96 — 2·91 (m，2H)，2.64 - 2·56 (m，5H)，2·49 (s，3H)，2·35 (s，3H)， · 2·28 - 2·16 (m，4Η)，1·96 - 1·88 (m，2Η)。 10 實例94
5-氣-4-甲基·2·{2_甲基-4-[3-(l-甲基-1，2,3,6_四氮口比唆-4-15 基)-丙氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑 此標的化合物係如實例93中說明者製備。MS(電喷 灑）：C24H28FN30之計算值393.22 ; m/z實測值 394·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·54 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7·39 (br s，1H)，7·05 - 6·95 (m，1H)，6·94 (d，J 20 = 2·4 Hz，1H)，6.90 (dd，J = 8·5, 2·5 Hz，1H)，5·50 - 5·46 (m， 1H)，4.06 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2·99 — 2·94 (m，2H)，2·65 — 2·59 (m，2H)，2·53 - 2·47 (m，6H)，2·36 (s，3H)，2·27 - 2·18 (m，4H)，1·98 - 1.90 (m，2H)。 、 實例95 -122- 200526637 A7 B7 九、發明說明（m)
5 6-氣-7-曱基-2-{3-[4-(1-曱基-六氮比咬-4-基）-丁氧基]-苯 基}-1小苯並咪唑 > Α.3-Γ4-Π-甲基-六氳吡啶_4_基)_丁氣基1-苄腈 將4_(1_甲基-六氫吡啶-4-基)_丁-1-醇(0.747克，4.37 · 毫莫耳，1·0當量），3_羥基-节腈(0.52克，4·37毫莫耳， 10 1.0當量），及聚合物-支撐之三苯基膦(2.3克，8.73毫莫 耳，2.0當量）懸浮於THF(40毫升）中。將混合物於Ν2中 攪拌並冷卻至0°C。將二異丙基偶氮二羧酸酯（1.72毫升， 8.73毫莫耳，2.0當量）經由注射器逐滴加入。6小時之 後，將混合物過濾並濃縮。將產生的粗油藉由方法2進行 15 純化而得到0.84克（71%)標的化合物。MS(;喷灑）： C17H24N20 之計算值 272.19 ; m/z 實測值 273·4[Μ+Η]+。 _ 咕 NMR (400 MHz，CD3C1) : 7·38 - 7·33 (m，1Η)，7.24 -7·20 (m，1H)，7·14 - 7·09 (m，2H)，3·96 (t，J = 6·4 Hz, 2H)， 2.88 - 2·80 (m，2H)，2·26 (s，3H)，1.94 - 1·84 (m，2H)， 20 1·82 — 1·73 (m，2H), 1·72 — 1.64 (m，2H)，1·52 — 1·42 (m， 2Η)，1·34 - 1·17 (m，5Η) 〇 Β.3_「4-Π-甲基-六氫吡啶_4_基)_丁氣基1_苄醛 於〇°C時，將1.5Μ含於曱苯之二異丁基鋁氩化物 (4.63毫升，4.63毫莫耳，1.5當量）添加至一含有3-[4-(1- -123- 200526637 A7 B7 > 九、發明說明（m) 曱基-六氳吡啶基）_ 丁氧基]_节腈(Ο』4克，3 〇9毫莫 耳’ 1.0當篁)於曱苯(5·〇毫升)之經擾拌的溶液中。於3小 時之後，將甲醇(9.0毫升)及i 〇Μ之H2s〇4(1〇毫升)遂滴 加入。於授拌30分鐘之後，將丨嶋之Na〇H(10毫升）加 5入，接著加入飽和水性酒石酸鉀鈉（4〇毫升）及二氯甲烷 (100毫升）。將溶液用氣仿（5〇毫升）萃取三次並將合併之 萃出液用鹽水清洗，乾燥(Na2S04)，過濾、，並濃縮。將該 粗油藉由方法2進行純化而得到ο·%克(66%)之標的化合 · 物。1H NMR (400 MHz，CDC13) : 9·97 (s，1Η)，7·46 - 7·43 10 (m，2Η)，7·39 — 7·37 (m，1Η)，7·19 - 7·15 (m，1Η)，4·02 (t，J =6·6 Ηζ，2Η)，2·86 - 2·80 (m，2Η)，2·25 (s，3Η)，1·92 - 1·83 (m，2Η)，1·83 - 1·75 (m，2Η)，1·73 - 1·63 (m，2Η)，1·54 -1·44 (m，2Η)，1·34 - 1·18 (m，5Η)。 C.6-氟-7-甲基-2-{3-丨4-(1-甲基-六氡吼难-4-基丁氣基1-笨 15 基卜1H-笨並咪唾 此化合物係藉由一般過程3中所說明之方法用3-[4- · (1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-苄醛(20毫克，0.07毫莫 耳，1.0當量），4-氟-3_曱基-苯_1，2_二胺（12毫克 0.09毫 莫耳，1.0當量）及Na2S205(18毫克，0·10毫莫耳，1.3當 20 量）製備。藉由方法2進行純化而得到28.7毫克(54%)標的 化合物。MS(電喷灑）：C24H3〇FN30之計算值395.24 ; m/z 實測值 396·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.72 -7·62 (m，2H)，7·47 — 7·32 (m，2H)，7·08 — 6·94 (m，2H)， 4·07 (t，J = 6·3 Ηζ，2Η)，2·90 — 2·80 (m，2Η)，2·53 (s，3Η)， -124- 200526637 A7 B7 % 九、發明說明（123 ) 2.24 (s，3H)，2.04 - 1·92 (m，2H)，1.85 - 1.66, (m，4H)， 1·59 - 1·47 (m，2H)，1·39 - 1·17 (m，5H)。 下列於實例96-101中之化合物係根據實例95中說明 之過程製備。
7-甲基·2-{3-[4-(1-甲基-六氫吡啶_4_基)-丁氧基]•苯基}_1H_ 10 苯並哺嗤 MS(電喷灑）：C24H31N30之計算值377.25 ; m/k實測值 378·4[Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·86 - 7·71 (m，2Η)，7·44 (br s，1Η)，7·29 - 7·22 (m，1Η)，7·26 - 7·09 (m， 1Η)，7·02 (d，J = 7·3 Ηζ，1Η)，6·89 (dd，J = 8·2, 1·8 Ηζ，1Η)， 15 3·59 (t，J = 6·4 Ηζ，2Η)，2·82 (m，2Η)，2·52 (br s，3Η)，2·25 (s，3Η)，1·89 (m，2Η)，1·63 - 1·47 (m，4Η)，1·28 — 1.07 (m， 7Η) 〇
6,7-.一曱基-2-{3-[4-(1-甲基-六氮吼咬·4-基）-丁氧基]-苯 基}-111-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C25H33N30之計算值391.56 ; m/z實測值 實例97 -125« 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（m) 392·5[Μ+Η]+。NMR (400 MHz，CD3OD) ·· 7·73 * 7·61 (m，2H)，7·46 — 7·36 (m，1H)，7·36 — 7·25 (m，1H)，7·09 — 6·98 (m，2H)，4.08 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2·93 - 2·82 (m，2H), 2·53 (s，3H)，2·38 (s，3H)，2·26 (s，3H)，2·08 - 1·97 (m，2H)， 5 1·86 - 1·68 (m，4H)，1.60 - 1·47 (m，2H)，1·39 - 1·17 (m，
5Η) 〇 實例98 ci 5 -氣-7-曱基-2·{3-[4-(1-曱基•六氮响咬-4-基）-丁氧基]-苯 基}-111-苯並咪唑
MS(電喷灑）：C24H30ClN3O之計算值411.21 ; mb實測值 412·4[Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD) ·· 7.73 - 7.62 15 (m，2H)，7.47 - 7·38 (m，2H)，7·09 - 7.02 (m，2H)，4·09 (t，J 二 6.3 Hz，2H)，2·91 - 2·81 (m，2H)，2·68 (s，3H)，2·24 (s，3H)， φ 2·05 - 1.93 (m，2H)，1·87 - 1.67 (m，4H)，1·60 — 1·48 (m， 2Η)，1·39 — 1·18 (m，5Η) 〇
5,7·二甲基-2-{2_曱基-3-[4-(1_甲基-六氮吼唆-4-基）-丁氧 基]-苯基}-1Η-苯並咪唑 -126- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l25) MS(電喷灑）：C26H35N30之計算值405.28 ; m/z實測值 406·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·30 7·23 (m，1Η)，7·19 (s，1Η)，7·16 — 7.11 (m，1Η)，7·07 — 7·01 (m, 1Η)，6·89 (s，1Η)，4·04 (t，J = 6·4 Ηζ，2Η)，2·89 — 2·80 (m， 5 2Η)，2·54 (s，3Η)，2·43 (s，3Η)，2·29 (s，3Η)，2·23 (s，3Η)， 2·04 - 1·91 (m，2Η)，1·88 — 1·77 (m，2Η)，1·77」1·68 (m， 2Η)，1·61 — 1·49 (m，2Η)，1·40 — 1·17 (m，5Η)。
實例100 5-氯-7-曱基-2-{2-曱基·3-[4-(1-曱基-六氮吼咬-4-基)-丁氧 基]-苯基}-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）·· C25H32C1N30之計算值425.22 ; m/z實測值 15 426·4[Μ+Η]、咕 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.40 (s，1H)， 7·33 — 7·24 (m，1H)，7·17 - 7·10 (m，1H)，7·10 - 7·02 (m, 2H)，4.04 (t，J = 5·6 Hz，2H)，2.91 - 2.80 (m，2H)，2·56 (s， 3Η)，2·28 (s，3Η)，2·24 (s，3Η)，2·04 - 1·92 (m，2Η)，1·89 -1·65 (m，4Η)，1·63 - 1·48 (m，2Η)，1·41 - 1·16 (m，5Η) 〇 2〇 實例101
Ν 一 -127- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l26) 6-氣·7-甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1 -甲基-六鼠π比咬-4-基)-丁氧 基]-苯基}-1Η·苯並咪唑 MS(電喷灑）：C25H32FN30之計算值409.25 ; m/z實測值 410·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·43 - 7·33 5 (s，1Η)，7·30 (t，J = 7·8 Ηζ，1Η)，7·16 — 7·10 (s，1Η)，7·10 — 6·96 (m，2Η)，4·05 (t，J = 5·4 Ηζ，2Η)，2·91 — 2·81 (m，2Η)，
2·49 (s，3Η)，2·29 (s，3Η)，2·25 (s，3Η)，2·07 — 1·94 (m，2Η)， 1·89 - 1·67 (m，4Η)，1·63 - 1·49 (m，2Η)，1·41 1·16 (m， 5Η) 〇 10 實例102
15 6-氟-7-曱基-2-{3-[3-(1-曱基-六氫α比咬-4-基氧基)-丙氧基]· 苯基}-1Η-苯並咪唑
邕3-丨3-(1-曱基-六皇^比啶-4-基氣某)-而氧某1-节η耷 於〇°C時將二異丙基偶氮二羧酸酯（〇·67毫升，3.41毫 莫耳，2.0當量）經由注射器逐滴添加至一含有3-(^甲基_ 六氫吼咬-4-基氧基)-丙1-醇(295毫克，1.7毫莫耳，1·〇當 20量）及聚合物-支撐之三苯基膦（1.14克，3.41毫莫耳，2.0 當量）於THF(40宅升）之混合物中。於6小時之後，將混 合物經由一多孔玻璃過濾並將濾出液濃縮。將粗油藉由方 法2進行純化而得到187毫克(40%)標的化合物。MS(電 喷灑）：C16H22N202之計算值274 17 ; m/z實測值 -128- A7 200526637 B7 九、發明說明（l27) 275·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CDC13) : 7·4υ - 7·33 (m， 1Η), 7·25 — 7·21 (m，1Η)，7·17 — 7·10 (m，2Η)，4·09 (t，J = 6·2 Hz，2H)，3·61 (t，J = 6·2 Hz，2H)，3·34 - 3.25 (m，1H)， 2·73 - 2.61 (m，2H), 2·26 (s，3H)，2·17 - 2.00 (m，4H)， 5 1·94 一 1·84 (m，2H)，1·68 - 1·55 (m，2H) 〇 Β·6-氣-7-甲基甲基-六口比咬-4 -基氣基丙氣 基1，笨基}_1Η·笨並咪口坐 於〇°C時，將1.5Μ含於甲苯之二異丁基鋁氫化物 (1.02毫升，1.02毫莫耳，1.5當量）添加至一含有3-[3-(1-10 曱基-六氫吡啶-4-基氧基)-丙氧基]-苄腈(0.187克，0.68毫 莫耳，1.0當量）於曱苯(5.0毫升）之經攪拌的溶液中。於3 小時之後，將甲醇(9毫升）及1 Μ之H2SO4(10毫升）加 入。將混合物攪拌30分鐘，然後將1.0M之NaOH(10毫 升）加入，接著加入飽和水性酒石酸钟納（40毫升）及二氯 15曱烷（100毫升）。於攪拌30分鐘之後，將混合物用氯仿 (50毫升）萃取三次並將合併之萃出液用鹽水清洗，乾燥 (Na2S04)，過濾，並濃縮。將殘質藉由方法2進行純化而 得到106毫克3-[3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基氧基)-丙氧基]-苄腈及數種其他未確認之產物的混合物。將一含有粗3-20 [3-(1-甲基-六氫批啶-4-基氧基)-丙氧基]-苄腈(5S毫克）， 4·氟-3-甲基-苯-1，2_二胺(27毫克），及Na2S205於DMF之 溶液於90°C攪拌18小時。將反應混合物直接負載於矽膠 上並根據方法2進行純化，如此得到28.7毫克標的化合 物。MS(電喷灑）：C23H28FN302之計算值397.22 ; m/z實 -129- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l28) 測值 398·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 7·64 ’ 7·53 (m，2H)，7.38 - 7.25 (m，2H)，7.00 - 6.85 (m，2H)，4·06 (t，J = 6·1 Hz，2H)，3·6〇 一 3·52 (m，2H)，3·33 - 3·19 (br S， 1H)，2.58 (br s，2H)，2·42 (s，3H)，2 17 — 2 〇3 (m，5H)， 2·01 - 1·90 (m，2H)，i86 — ! 72 (m，2H)，i 6〇 一 i 42 (m， 2H) 〇 實例103
基·六氣菸鹼月杳 於氮氣壓下’將6〇%氫化鈉(379毫克，9.48毫莫耳’ 15 1.5當量)逐份的添加至一含有3_(4_甲基_六氯吼针基)一 丙+醇⑽克’ 6·32毫莫耳’ μ當量）於DMF(6〇毫升) 之經擾拌的混合物中。一旦最初的起泡停止將混合物於 6〇t：加熱達1小時然後冷卻至m後將—含有卜氣於 鹼腈(876毫克，6·32毫莫耳，L0當量)於DMF(5毫升)之 20溶液加入並將混合物授拌16小時。將反應混合物於德和 水性NaHCOWO亳升)及氯仿(60毫升)之間分佈。將有機 層乾燥(NaJO4)’過濾，並濃縮而得到粗混合物將其藉 由管柱色層分離法(矽膠，0_10%(2.0]^氨於甲醇)於二 烷）予以純化而得到776毫克(47%)灰棕色固體電喷 -130- 200526637 A7 B7 九、發明說明（129) 灑）· Ci4H2GN4〇之計算值260.16 ; m/z實剛值 261.3[M+H]+ 〇 NMR (400 MHz ^ CDC13) ： 8.47 (dd5 J ^ 2.3, 0.8 Hz，1H)，7·77 (dd，J = 8·6, 2·3 Hz，1H)，6·80 (dd，J ^ 8·6, 0·8 Hz，1H)，4·41 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2·76 _ 2·35 (m 5 10H)，2·29 (s，3H)，2·01 - 1.95 (m，2H)。 ’ 玲4-11-(4-1基^氫吡咬-1-基丙氧篡1-吡咬_3-甲齡 於氮氣壓下，將1M含於己烷(2·79毫升，2·79毫莫 耳，1.5當里）之二異丁基銘氫化物逐滴的添加至一含有心 [3-(4-甲基-六氫吡畊-丨-基)·丙氧基菸鹼腈(486毫克，186 10毫莫耳，I·0當量）於甲苯(20毫升)之冷卻的（0。〇溶液中。 將混合物回暖至室溫並攪拌2小時。將曱醇（5毫升）加 入，接著加入1 M H2S〇4(1〇毫升）。於攪拌30分鐘之 後，將溶液用飽和水性NaHC〇3中性化，用飽和水性酒石 酸鉀鈉（10毫升)稀釋，並再攪拌3〇分鐘或直到澄清。將 I5混合物用氯仿（3 X 50毫升）萃取並將合併之萃出物乾燥 (NajO4) ’並濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱色層分離 法（矽膠，0-10〇/〇(2 IV[氨於甲醇）於二氯曱烷）予以純化而 得到^225耄克(46〇/0)無色殘質。MS(電喷灑）：Ci4H2iN3〇2 之计算值 263.16 ; m/z 實測值 264 2[m+h]+。ih nmr (400 20 MHz，CDC13): 9.94 (1H，s)，8.61 (d，J = 2·3 Hz，1H)，8·06 (dd，J = 8.6, 2,3 Hz，1H)，6·82 (d，J = 8·6 Hz，1H)，4·46 (t，J -6.6Hz，2H)，2.64-2J3(m，10H)，2.29(s，3H)，2.03- 1·96 (m，2H)。 C.L氯_4_甲基fi吡丙氣基[吡 -131- A7 200526637 九、發明說明（13〇) 17定-3-基}-1Η-笨並口米口坐 此化合物係藉由於一般過程3中說明之方法用6-[3-(4-甲基-六氳吡啶-1-基）-丙氧基]-吡啶-3-甲醛（49毫克， 〇·17毫莫耳，1.0當量），5-氯-3-曱基-苯-1，2-二胺(27毫 5 克，0.17毫莫耳，1·0當量），及Na2S205(42毫克，0.22 毫莫耳，1.3當量）製備。藉由方法2進行純化而得到54 毫克（79%)標的化合物。MS(電喷灑）：C21H26C1N50之計 算值 399.18 ; m/z 實測值 400·3[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8.75 (s，1Η)，8.25 (dd，J = 8·2，2·4 Ηζ， 10 1Η)，7·49 二 7·32 (m，1Η)，6·91 (s，1Η)，6·71 (d，J = 8·7 Ηζ， 1H)，4.28 (t，J = 6·7 Hz, 2H)，2·67 - 2.31 (m，13H)，2·26 (s， 3H)，1·98 - 1.87 (m，2H) 〇 下列於實例104-105中之化合物係根據實例103中說 明之過程製備。
15 實例104 4-甲基_2·{6-[3-(4-甲基-六氮11比u井_ 1 -基）-丙氧基]-°比咬-3-基}-111_苯並咪唑 20 MS(電噴灑）：C21H27N50之計算值365.47 ; m/z實測值 366·2[Μ+Η]+。 實例105
-132- 200526637 A7 B7 九、發明說明（Ul) 5·氟·4-甲基-2-{6_[3_(‘甲基-六氫吡畊―丨-基卜丙氧基]_吡啶_ 3-基}-111-苯並咪唉 MS(電喷灑）：之計算值383·46 ; m/z實測值 384·2[Μ+Η]+。 5 實例106
4-甲基-2-{6-[3-(1 _甲基-六氫吡啶冰基）_丙氧基Η比啶_3_ 10 基} 1 Η_苯並味啥 -133- 200526637 A7 B7 九、發明說明（吻） 2·3, 0·8 Hz，7 π 8·6, 0·8 Ηζ，1Η) 4 ⑽，J — 8·6, 2·3 Hz, 1H)，6·80 (dd，J = 2H)，2·25 (s，3h: ·34 (t，卜 6·6 Hz，2H)，2·96 - 2·82 (m， 0.89 - 0.81 (m，2h)別""丨·68 (m，7H)，h37 — h34 (m，2H)， 5 Β.6-Γ3-Π- ^ (3.70毫升，3.7〇’^\ 1M含於己烷之二異丁基鋁氫化物 6-『3-α-甲其亳莫耳，h5當量）逐滴的添加至一含有 2.47毫莫‘二氧二比f4-基)_丙氧基]-於鹼腈_毫克， 10中。將混合物回二)於甲本(20宅升)之冷卻的(〇。〇溶液 加入，接著加並餅2小時。將甲醇(5毫升） 後，將溶液用餘和 =〇4(10毫升）。於授拌30分鐘之 酸卸納（10毫升)稀釋，並用飽和姆酒石 混合物用氣仿（3 χ 5 見# 刀、里或直到澄清。將 15 (Na2S04)，並濃_ 升）萃取並將合併之萃出物乾燥 7 辰鈿。將粗產物藉由管杈色 / 膠，〇-1〇%(2 M氨於甲 色層刀離法（矽 598 ^(92〇/〇)^^^ 值脱 MHz ’ CDCl3) : 9.87 (br s，1H)，8 53 (d，=: -134- 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（⑴） 此化合物係藉由於一般過程3中說明之方法用6-[3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-3-甲醛（100毫克， 0.38毫莫耳，1·0當量），3-曱基-苯·1，2-二胺(46毫克， 0.38毫莫耳，1.0當量），及Na2S205(94毫克，0.50毫莫 5 耳，1.3當量）製備。藉由方法2進行純化而得封35毫克 (25%)標的化合物。MS(電喷灑）：C22H28N40之計算值 364.23 ; m/z 實測值 365·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz， CD3OD) : 8·77 (s，1H)，8·23 (dd，J = 8·7, 2·3 Hz, 1H)，7·25 (m，1H)，7·12 (t，J = 7·5 Hz，1H)，7·04 - 6·98 (m，1H)，6·74 10 (d，J = 8·7 Hz，1H)，4·34 (t，J = 6·6 Hz, 2H)，2·84 - 2·76 (m， 2H)，2·73 - 2·34 (br s，3H)，2·23 (s，3H)，1·92 - 1·83 (m，2H)， 1·81 - 1·62 (m，4H)，1·39 - 1·17 (m，5H)。 下列於實例107-108中之化合物係根據實例106中說 明之過程製備。 15 實例107
20 4,5-二甲基-2-{6_[3-(l -甲基-六鼠°比咬-4_基）·丙乳基]-11比0定- 3-基}_111-苯並咪唑 MS(電喷灑）·· C23H3〇N40之計算值378.24 ; m/z實測值 379·4[Μ+Η]+。 實例108 -135- 200526637 A7 B7 九、發明說明（I34)
4-氯-2-{6-[3-(l-曱基-六氮吼咬-4-基)-丙氣基]-17比咬-3-基}-5 1H_苯並咪唑 MS(電噴灑）：C21H25C1N40之計算值384.17 ; m/z實測值 385·3[Μ+Η]、 實例109 ·
-136- A7 200526637 九、發明說明（135) 縮而得到粗殘質，將其藉由方法2予以純化而得到120毫 克（57%)標的化合物。MS(電喷灑）：C16H23N30之計算值 273.18 ; m/z 實測值 274·4[Μ+Η]+。W NMR (400 MHz， CDC13) : 8·39 (s，1H)，6·67 (s，1H), 4·31 (t，J = 6·7 Hz，2H)， 5 2.90 - 2·79 (m5 2H)，2.48 (s，3H)，2·28 (s，3H)，1.95 - 1.63 (m，6H)，1·40 - 1·20 (m，5H)。 Β·4_曱基_6-[3-Π-甲基-六氤吡啶-4-基丙氣某1-吡啶-3-甲 m 於〇°C時，將1·5 Μ含於曱苯之二異丁基鋁氳化物 10 (1.26毫升，1.90毫莫耳，2.0當量）添加至一含有4-曱基-6-[3-(1-曱基-六氫吡唆-4-基)_丙氧基]-終驗腈(260毫克， 〇·95毫莫耳，1·〇當量)於甲苯（10毫升)之溶液中。將混合 物回暖至室溫並攪拌2小時。將甲醇(2毫升)加入，接著 加入1 ·0Μ Η4〇4(3毫升）。於攪拌30分鐘之後，將溶液 15用飽和水性NaHCCh中性化，用飽和水性酒石酸鉀鈉（1〇 毫升)稀釋’並再授拌30分鐘或直到證清。將混合物用氣 仿(3 X 15冑升)萃取並將合併之萃出物乾燥_8〇4)，過 濾，並濃縮。而得到200毫克粗產物，其未經進一步純化 即使用。1H NMR (400 MHz，CDC13) : 10.0 (s，1χ) 8 47 (s 20 1H), 6.57 (s, 1H), 4.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H)，2.59 (s，3H)，2.25 (s, 3H)，1.92 - 1.66 (m，6H)，143 _ 1·22 (m，5H)。 C.4-曱基-2]6-「3企甲基-六氫吼咬_4A^氣某^比咬_3_ 基} 1 Η-苯推口半4 200526637 A7 B7 九、發明說明（m) 此化合物係藉由於一般過程3中說明之方法用‘甲 基_6_[3-(1 -曱基-六氫吡啶4-基）-丙氧基吡啶甲醛（6〇 毫克’ 0.22毫莫耳，ι·〇當量），5_氯-3-甲基·苯-丨，二胺 (34宅克’ 0·22宅莫耳，1·〇當1)及Na2S2〇5(54毫克， 5 〇·29毫莫耳，1.3當量）製備。藉由方法2進行純化而得到 27毫克(30%)標的化合物。MS(電噴灑）：C23h29C1N4〇之 計算值 412.20 ; m/z 實測值 413·4[Μ+Η]+。咕 NMR (40〇 MHz，CD3OD) : 8.77 (s，1Η)，8.23 (dd，J = 8·7, 2·3 Ηζ，1Η)， · 7·25 (m，1Η)，7·12 (t，J = 7·5 Ηζ，1Η)，7·04 — 6·98 (m，1Η)， 10 6·74 (d，J = 8·7 Hz，1H)，4·34 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2·84 — 2·76 (m，2H)，2·73 - 2·34 (br s，3H)，2·23 (s，3H)，1.92 - 1·83 (m， 2H)，1.81 - 1·62 (m，4H)，1·39 - 1.17 (m，4H) 〇 下列於實例110-114中之化合物係根據實例109中說 明之過程製備。 15實例110
20 4-甲基-2-{4-甲基-6-[3·(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-吡 啶_3_基卜ΙΗ-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H3〇N40之計算值378.24 ; m/z實測值 379·5[Μ+Η]+。 實例111 -138- 200526637 a? B7 九、發明說明（Π7)
5 -氣-4-甲基-2-{4-曱基-6-[3-(1-曱基·六氮σ比咬-4-基)-丙氧 5 基]-吡啶-3-基}_111_苯並咪唑 MS(電喷灑）·· C23H29FN40之計算值396.23 ; m/z實測值 397·4[Μ+Η]、
實例112
4,5_二曱基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-六氮σ比唆-4-基）-丙氧 基]吡啶-3-基}-111-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C24H32N40之計算值392.26 ; m/7實測值 15 393·5[Μ+Η]+ 〇 實例113
2〇 4,6_二甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-六氮σ比咬-4-基）-丙氧 基]•吼咬-3 -基} -1Η·苯並喃唆 MS(電喷灑）：C24H32N40之計算值392.26 ; m/z實測值 393·5[Μ+Η]+ 〇 實例114 -139- A7 200526637 九、發明說明（l38)
4_氯-2-{4_甲基-6-[3-(l -甲基-六氯比咬-4-基）-丙氧基]-σ比 5 啶-3-基卜1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）·· C22H27C1N40之計算值398.19 ; m/z實測值 399·3[Μ+Η]+。 實例115 參
2-{4-氣-6-[3-(1-曱基-六氮11比咬-4-基）-丙氧基]-1：|比咬-3_基}-5-氟-4-甲基-1Η-苯並咪唑 Α.4-氣-6_f3_( 1 -甲基六氮p比唆-4-基丙氣基1-於驗月眚 15 於-78°C時，將1.6M含於己烷之正丁基鋰（1.45毫 升，2.32毫莫耳，1·2當量）添加至一含有2,2,6今四曱基- 籲 六氫吡啶(0.31毫升，2.32毫莫耳，1.2當量）於THF(10毫 升）之經攪拌的溶液中。10分鐘之後，將反應混合物回暖 至（TC達45分鐘再冷卻至-78°C。將一含有6-[3-(1-甲基-20 六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-菸鹼腈(500毫克，1.93毫莫耳， 1·〇當量）於THF(10毫升）之溶液加入。於-78°C攪拌1小 時之後，將混合物用含於THF(2毫升）之六氯乙烷(0.05毫 升，0.84毫莫耳，1.1當量）處理並回暖至0°C。繼續攪拌 1.5小時。之後於0°C用碳酸氫鈉（10毫升)驟冷。將混合 -140- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l39) 物回暖至室溫並用氯仿(2 X 20毫升）萃取。將合併之萃出 物乾燥(Na2S04)，過濾，並濃縮而得到粗殘質，將其藉由 方法2予以純化而得到380毫克（67%)標的化合物。 MS(電噴灑）：C15H2〇C1N30之計算值293.13 ; m/z實測值 5 294·5[Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz，CDC13) : 8·43 (s，1H)， 6·87 (d，1Η)，4·35 (t，J = 6·7 Ηζ，2Η)，2·97 — 2·88 (m，2Η)， 2.33 (s，3H), 2.05 - 1·94 (m，2H)，1·83 — 1.67 (m，5H)， 1·43 - 1.23 (m，4Η) 〇 廷·2-{4-氣-6-丨3-(1-甲基-六氫吼咬-4-某V丙氣基令吡咬-3-1〇 基}-5-氟-4-甲基-1H-策並咪唑 於Ot：時，將1.5M含於曱苯之二異丁基鋁氫化物 (1.72毫升’ 2.60宅莫耳’ 2.0當量）添力0至一含有4_氯·6_ [3-(1-甲基-六氳σ比υ定-4-基)-丙氧基]-終驗腈(380毫克，1.30 毫莫耳，1.0當量）於甲苯（10毫升)之溶液中。將混合物回 15暖至室溫並攪拌2小時。將甲醇（5毫升）加入，接著將 1.0Μ之H2S〇4(5毫升)加入。於攪拌30分鐘之後，將溶 液用飽和水性NaHC〇3中性化，用飽和水性酒石酸鉀鈉 (10宅升)稀釋’並再擾拌30分鐘或直到澄清。將混合物 用礼仿（3 X 15宅升）卒取並將合併之萃出物乾燥 2〇 (NajO4)，並濃縮，得到132毫克粗產物，其未經純化即 使用。此粗混合物(33毫克，0.11毫莫耳，ro當量）如一 般過程3中說明者與4_氟-3-甲基-苯_1,2_二胺（16毫克， 0·11毫莫耳，1.0當量）及Na2S2〇5(27毫克，〇 14毫莫 耳，1.3當篁）一起使用。藉由方法2進行純化而得到12 A7 200526637 九、發明說明（14〇) 毫克(26%)油性殘質。MS(電喷灑）：C22H26C1FN40之計算 值 416.18 ; m/z 實測值 417·3[Μ+Η]+。4 KMR (400 MHz，CD3OD) ·· 8.48 (s，1Η)，7·41 (dd，J = 8·7, 4·3 Ηζ，1Η)， 7·46 - 6·99 (m，2H)，4·36 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2·91 - 2·82 (m， 5 2Η)，2·50 (s，3Η)，2·25 (s，3Η)，2·06 —1·95(ιη，2Η)，1·88- 1·69 (m，4Η)，1·47 — 1·18 (m，5Η)。 下列於實例116-118中之化合物係根據實例115中說 明之過程製備。 實例116
2 -{4 -乳-6-[3-(l -曱基-六虱°比淀-4 -基）-丙氧基]-17比咬-3 -基}-4-曱基-1H-苯並咪唑 15 MS(電喷灑）：C22H27C1N40之計算值398.19 ; m/z實測值 399·3[Μ+Η]、
實例117 6·氯-2-{4-氣-6_[3-(1-曱基-六鼠11比唆-4-基)-丙氧基j-11比唆-3-基}_4_曱基-1H-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C22H26C12N40之計算值432.15 ; m/z實測值 433·3[Μ+Η]+ 〇 200526637 九、發明說明 實例118 A7 B7 141
2-{4-氯-6_[3-(l-甲基-六虱11比咬-4-基）_丙氧基]-〇比咬-3_基}-5 4,6-二曱基-1H-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H29C1N40之計算值412.20 ; m/z實測值 413·4[Μ+Η]+。
實例119 2-{4-甲氧基-6-[3-(1-曱基-六氮1[1比咬-4-基)-丙氧基]-1：2比咬-3-基}-4-曱基-1Η_苯並咪唑 於回流溫度時’將一含有4-氯-6-[3-(1-曱基-六氮11比 15 啶-4-基)-丙氧基]-菸鹼腈(實例115)於曱醇(0.2M)之溶液用 甲醇鈉(4當量）處理4小時。將混合物冷卻至室溫，用飽 和水性NaHC03稀釋，並用氯仿萃取。將有機萃出物乾燥 (Na2S04)，過濾，並濃縮得到4-甲氧基-6-[3-(l-甲基-六氫 吡啶-4-基)-丙基菸鹼腈(100%)，將此中間體根據實例15 20而轉化為標的化合物。MS(電喷灑）：C23H3GC1N402之計算 值 394.24 ; m/z 實測值 395·4[Μ+Η]+。
實例120 -143- 200526637 A7 B7 九、發明說明（Μ2) 5-氟-2-{4-甲氧基_6_[3_(1-甲基-六氫吼唆-4-基)-丙氧基]-11比 啶-3-基}-4·甲基^过-苯並咪唑 標的化合物係根據實例119中說明之過程製備。 MS(電喷灑）· C23jj29FN4〇2之計算值412.23 ; m/z實測值 5 413·4[Μ+Η]+。 實例121
10 5-氟-4-甲基甲基el，2,3,6-w氫吡啶_4·基)-丙氧 基]-吡啶基HH-笨並咪唑 上四氤吡啶_4_某V丙氣基ML驗廬 於氮氣壓下，將60%氫化鈉(433毫克，1〇·8毫莫耳， L5 §量）逐份的添加至一含有3_(1_甲基-1，2,3,6-四氫吡啶_ I5 4·基)-丙小醇（1 23克，7 %毫莫耳，1」當量)於dMF(5〇 毫升）之經授拌的混合物中。一旦最初的起泡停止，將混 φ 合物於60°C加熱達1小時然後冷卻至室溫。然後將一含 有氯菸鹼腈(1.0克，7·21毫莫耳，ι·〇當量）於DMF(5 毫升）之溶液加入並將混合物攪拌16小時。將反應混合物 2〇 2飽和水性NaHC〇3(1〇毫升)及鹽水（1〇毫升)驟冷。將混 口物用氣仿（2 X 50毫升）萃取。將合併之萃出物乾燥 (Na2S〇4) ’過濾，並濃縮而得到粗殘質，將其藉由方法2 予以純化而得到143克(77%)標的化合物。ms(電喷灑）：
Cl5Hl9N3〇 之計算值 257·15 ; m/z 實測值 258·3[Μ+Η]+。 *144' A7 B7 200526637 九、發明說明（143) 、 ifi NMR (400 MHz，CDC13) : 8·46 (dd，J = 2 4, 0·6 Ηζ，1Π)， 7·76 (dd，J = 8.7, 2·4 Hz，1H)，6·80 (dd，J = 8·7, 0·6 Hz，1H)， 5·44 - 5.39 (m，1H)，4·35 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2·92 - 2.87 (m， 2H)，2·51 (t，J = 5·8 Hz，2H)，2·34 (s，3H)，2·18 - 2·08 (m， 5 4H)，1·96 - 1·83 (m，2H) 〇 Β·6_『3-(·1—二甲基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基V丙氧莘比咬_3-甲 m 於氮氣壓下，將1·0 Μ含於己烷之二異丁基鋁氫化 _ 物(8.34毫升，8.34毫莫耳，1.5當量）逐滴的添加至一含 10有6_[3_(1_甲基-1，2,3,6·四氫吡啶-4-基）-丙氧基]_菸鹼 腈(1.42耄克’ 5.56毫莫耳，1·〇當量)於甲苯(4〇毫升)之 冷卻的（〇°C)溶液中。將混合物回暖至室溫並授拌2小 時。將曱醇(5毫升）加入，接著加入1〇 μ h2S04(1〇毫 升）。於擾摔30分鐘之後，將溶液用飽和水性NaHC〇3中 I5性化，用飽和水性酒石酸鉀鈉（25毫升）稀釋，並再攪拌 30分鐘或直到澄清。將混合物用氣仿(3 χ 5〇毫升）萃取並 _ 將合併之萃出物乾燥(NajO4)，過濾，並濃縮而得到129 克產物，其未經純化即使用。1H NMR (4〇〇 MHz， CDC13): 9·93 (s，1H)，8.60 (d，J = 2·3 Hz，1H)，8·05 (dd，卜 2〇 8·7, 2·3 Hz，1H)，6·81 (d，J = 8·7 Hz，1H)，5·45 - 5·39 (m， 1H)，4·40 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2·92 — 2 86 (m，2H)，2 54 二 2·48 (m，2H)，2·30 (s，3H)，2·18 - 2·09 (m，4H)，2·98 - 1·84 (m，2Η)。 曱基·1，2,3·6-四翁毗度某 -145- 200526637 A7 B7 九、發明說明（1Φ〇 氧基比咬_3_基}_1!^-苯祐_地 此化合物係藉由於—般過程3中說明之方法用6_[3_ (y甲基-1，2,3二6-四氫吼咬冰基)_丙氧基]_π比咬_3_甲即⑼ 宅克’ 0.39毫莫耳’ 1.〇當量），4_υ_甲基-苯_12_二胺 5 (66毫克，0.39毫莫耳，L0當量)及Na2S2〇5(96毫克， 0.51毫莫耳，1.3當量）製備。藉由方法2進行純化而得到 24毫克（16%)標的化合物。MS(電喷灑）·· c22H25FN40之計 算值 380.20 ; m/z 實測值 381·4[Μ+Η]+。咕 NMR (400 · MHz，CDC13) : 11·8 - 1〇·8 (br s，1Η)，8·86 - 8·58 (m，1Η)， 10 8·24 (dd，J = 8·7, 2·5 Hz，1H)，7·58 — 7·36 (m，0·5Η)，7·21 — 7·03 (m，0·5Η)，6·93 (t，J = 9·9 Ηζ，1Η)，6·73 (d，8·7 Ηζ， lH)，5.42 - 5.33 (ni，lH)，4.29(t，J = 6.7Hz，2H)，2.92-2·81 (m，2Η)，2·58 — 2·44 (m，4Η)，2·36 - 2·26 (m，4Η)， 2·18 - 2·02 (m，4Η)，1·93 — 1·82 (m，2Η)。 15 下列於實例122-126中之化合物係根據實例121中說 明之過程製備。 · 實例122
4-曱基-2-{6-[3-(l-甲基-1，2,3,6-四氩吡啶-4-基)-丙氧基]-吡 啶-3-基}-111_苯並咪唑 MS(電喷灑）：C22H26N40之計算值362.21 ; m/z實測值 363·4[Μ+Η]+。 -146- 200526637 A7 B7 九、發明說明（M5) 實例123
5 6-氯-4-甲基-2-{6_[3-(l-甲基-1，2,3,6-四氳吡啶-4-基）-丙氧 基]-吼咬-3-基} -1H-苯並味嗤 MS(電喷灑）：C22H25C1N40之計算值396.17 ; m/z實測值 397·4[Μ+Η]+。 · 實例124
4,5-二甲基-2_{6_[3_(1_甲基-1，2,3,6-四氳吡啶-4二基）-丙氧 基]-吼咬-3 -基} -1Η-苯並哺°坐 15 MS(電喷灑）：C23H28N40之計算值376.23 ; m/z實測值 377·4[Μ+Η]+。 實例125
Η 20 4,6 -二甲基-2-{6_[3·(1-曱基_1，2,3,6·四氮11比咬-4 -基）丙氧 基]_11比咬_ 3 -基} 1Η-苯並α米11 坐 MS(電喷灑）：C23H28N40之計算值376.23 ; m/k實測值 377·4[Μ+Η]、 -147- 200526637 A7 B7 九、發明說明（Μ) 實例126 10 15 20
CI
5_氯_4_ 曱基·2]Η3·(1·甲基-1，2,3,6-基]魏_3-基}邮苯並咪唑MS(t-tm)：c22H25C1N4〇 之計算值 397·4[Μ+Η]+ 〇 實例127 四氫咄啶-4-基）-丙氧 396·17 ; m/z 實測值
0 5-氟_4·甲基r 咯咬卜3♦甲基-六氮吼❹·基)-丙氧基]如比 τ 1_咄啶_3_基卜1H_苯並咪唑 j ^六氫吡啶-4-基、两. 於氮氣壓^^ 1.5春旦將60%氩化鈉（764亳克，19.1毫莫耳， 丙]-田醇^2 0 Γ的添加至一含# 3_(1_甲基·六氫吡啶冰基)_ 之經 /克，12·7毫莫耳，h0當量）於DMF(100毫升) 漫見拌的混合物中。一旦最初的起泡停止，將混合物於 加熱達1小時然後冷卻至室溫。然後將一含有2,5_二 溴吡啶(3·0克，12.7毫莫耳，1.0當量）於DMF(7毫升）之 /谷液加入並將混合物擾拌16小時。將反應混合物用飽和 水性NaHC〇3(25毫升)及鹽水(25毫升)驟冷。將混合物用
-148- A7 200526637 B7 九、發明說明（147) ’ 氯仿(2 X 30毫升）萃取。將有機萃出物乾燥(Na2S04)，過 濾，並濃縮而得到一粗殘質，將其藉由方法2予以純化而 得到3.31克（88%)標的化合物。4 NMR (400 MHz， CDC13) : 8·18 - 8·13 (m，1H)，7·65 - 7·58 (m，1H)，6·65 -5 6·60 (m，1H)，4.21 (t，J = 6·7 Hz，2H)，2·87 — 2.80 (m5 2H)， 2·26 (s，3H), 1·94 - 1·62 (m，6H)，1·43 - 1·17 (m，5H) 〇 Β· 5->臭-2-「3-(1-甲基-六氮口比咬-4-基)-丙氣基l-口比g定-4-甲齡 將一含有5->臭-2_[3-(1-曱基-六風吼咬-4-基)-丙氧基]- 鲁 吡啶（1.2克，3.85毫莫耳，1.0當量）於THF(15毫升）之溶 10 液逐滴的添加至一 2.0 Μ含於庚烷/THF之LDA(4.05毫 升，8.07毫莫耳，2.0當量）之冷卻的（-78°C)溶液中。於 30分鐘之後，將DMF(1.49毫升，19.2毫莫耳，5.0當量） 逐滴加入並將混合物於-78°C再攪拌20分鐘然後回暖至 〇°C並用飽和水性NaHC03(5毫升)驟冷。將混合物回暖至 15 室溫並用氯仿（2 X 30毫升）萃取。將合併之萃出物乾燥 (Na2S04)，過濾，並濃縮而得到1.10克粗油，其未經純化 _ 即使用。1HNMR(400 MHz，CDC13) ·· 10·3 (s，1H)，8.39 (s， 1Η)，7·15 (s，1Η)，4·31 (t，J = 6·7 Ηζ，2Η)，2·87 2 2.75 (m， 2Η)，2·28 (s，3Η)，1·97 - 1·60 (m，6Η)，1·43 - 1·15 (m， 20 5Η) 〇 C·5- >臭-2-『3-(1 -甲基·六览口比口定-4-基丙氣基1-4-°比洛口定-1 基曱基-吡啶 將三乙醢氧基氫硼化鈉（156毫克，0.74毫莫耳，3.0 當量）添加至一含有5-溴-2-[3_(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丙 -149- A7 200526637 九、發明說明（Η8) 氧基;|-吼交斗甲卿5毫克，〇25毫莫 .〇公 咯咬(0.05毫升，0.62毫莫耳，2量 二^ π比 升）之混合物中。於24小時之徭里）虱乙烷（5毫 广、 時後’將混合物用飽和水性 出物乂广化並用祕(2 X15毫升)萃取。將合併之萃 ===遽’並濃縮，-粗油產物二 法2予以純化而得到38毫克白色固體。 4〇_z，CDa3):8.15(s，1H)，69G( = .7HZ，2H)，3.65(s，2H)，2.87_ 2 77 (m2H)26上 (m，4H)，2·25 (s，3H)，1.95 - 1 62 ία ·53 10 15 20 5Η)。 62 (^1〇Η), 1.42 - 1.20 (m5 =氣^力下，將正丁基鋰(2 75m於己燒，〇 升o.n宅莫耳，u #量）逐滴添加至一含有 (1-甲基·六氫吼唆-4-基）_丙氣美1 4 、 _ (38薹古請1 比略咬*基曱基，啶 (38笔克，〇·ι〇耄莫耳，1〇當量）於 卻（_78。〇的溶液中。於1〇分鐘 （宅升）之經冷 ^ 刀鐘之後，將DMF(〇〇7吝 升’1·00毫莫耳當量)加入。將溶液回暖至， 飽和水性顯叫2毫升)料，细㈣(2 χ = 合併之萃出物乾燥(Na2s04)，過濾，並濃篇而得到 氟此)殘質立即溶解於DMF(2毫升)中並用4-乱甲基_本-1，2-二胺（15毫升，0.11毫莫耳，U ♦旦以 =a2S2〇5(25毫克，〇.13毫莫耳，13當量)根據—般田過里 處理。藉由方法2予以純化而得到1G毫克(22%)標的化合 -ISO- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l49) 物。MS(電喷灑）：C27H36FN50之計算值465.26 ; m/z實測 值 466·5[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·81 (s， 1Η)，7·42 (dd，J = 8·7, 4·3 Ηζ，1Η)，7·01 (dd，J '10·3，8·8 Ηζ，1Η)，6·95 (s，1H)，4·40 (t，J = 6·6 Ηζ，2Η)，3·79 (s，3Η)， 5 2·94 - 2,81 (m，2Η)，2·77 - 2·66 (m, 4Η), 2·51 (s, 3Η)，2·25 (s，3Η)，2·00 - 1·92 (m，6Η)，189 — 1·70 (m，4Η), 1·46 - 1·19 (m，5Η)。 實例128
2-{5-溴-2-[4-(1-曱基_六氫吡啶基卜丁氧基>吼咬_4_基ι 4-曱基-1Η-苯並咪唑 15 演_2二氫吡啶_4_^V丁氣基1-吡啶 於氮氣壓下’將60%氫化鈉（1·26毫克，6.81毫莫 耳’ 1·5當量）逐份的添加至一含有‘(I—曱基·六氫吡啶_4_ 基)-丁-1_醇(3·98克，623毫莫耳，i」當量)於DMF(100 毫升）之經攪拌的溶液中。一旦最初的起泡停止，將混合 2〇物於60°C加熱達1小時，然後冷卻至室溫。然後將一含 有2,5-二溴吡啶（5毫克，21.1毫莫耳，1.0當量）於 DMF(50毫升）之溶液加入並將混合物攪拌16小時。將混 合物於飽和水性NaHC03(l〇〇毫升)及氣仿(200毫升)之間 刀佈。將氣仿層乾燥(Na2S〇4)，過滤’並濃縮而得到粗混 -151- 200526637 A7 B7 九、發明說明（15〇) 合物，將其藉由管柱色層分離法（矽膠，〇-1〇%(2 Μ象於 曱醇）於二氯曱烷）予以純化而得到2.73克（40%)白色国 體。MS(電喷灑）：C15H23BrN20之計算值326.1 ; m/z實剩 值 327·3[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CDC13) : 8·17 (山 J 5 = 2·5 Hz，1H)，7·63 (dd，J = 7·6, 2·5 Hz，1H)，6·63 (d，J < 8·8
Hz，1H)，4·24 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2·91 — 2·80 (m，2H)，2·27 (s，3H)，1.98 — 1.88 (m，2H)，1·79 — 1·63 (m，4H)，/ 1·38 (m，2H)，1·34 - 1·20 (m，5H)。 6.5->臭-2_丨4-(1-甲基·六鱼i ρ比咬-4-某丁氣基1-ρ比咬-4-10 將一含有5-溴-2-[4-(1•曱基-六氫吡啶_4_基)-丁氧基]一 吡啶（1·13克，3.47毫莫耳，1.0當量）於THF(15毫扑）之 溶液逐滴的添加至一 2·0 Μ含於庚烷/THF之LDA(3.47毫 升，6.94毫莫耳，2.0當量）之冷卻的（-78。〇溶液中。於 30分鐘之後，將DMF(1.07毫升，13.9毫莫耳，4.0當量） I5 逐滴加入並將混合物於-78°C再攪拌20分鐘。將,混合物面 暖至〇°C並將飽和水性NaHC03(5毫升)加入。於回暖至室 溫之後，將混合物用氯仿(2 X 20毫升）萃取。將合併之萃 出物乾燥(Na2S〇4)，過滤，並濃縮而得到1.34克粗橘色 油，其未經純化即使用。1H NMR (400 MHz，CDC13): 20 1〇·3 (s，1H)，8·39 (s，1H)，7·14 (s，1H)，4.31 (t，J = 6·7 Hz， 2H)，2·89 - 2.79 (m，2H)，2.28 (s，3H)，1.96 - 1·63 (m，9H)， 1.43 - 1·20 (m，4H)。 —C.2-{5 -溴_2_『4-(l -甲某-六氳p比唆-4-基）-丁氣基1-批咬-4-基甲基-1H-苯养味p坐 A7 200526637 B7 九、發明說明（151) · 此化合物係藉由一般過程3中所說明之方法用5-溴-2-[4-(1-曱基-六氮吼咬-4-基）-丁氧基]曱酸（100宅 克，0·28毫莫耳，1.0當量），3-甲基-苯_1，2_二胺(38毫 克，0.31毫莫耳，1.1當量）及Na2S2O5(70毫克，0.37毫 5莫耳，L3當量）製備。藉由方法2進行純化而得到25毫 克(20%)標的化合物。MS(電喷灑）：C23H29BrN40之計算 值 456.15 ; m/z 實測值 466·5[Μ+Η]+。屯 NMR (400 MHz，CDC13) : 10.6 - 10.3 (br s, 1Η)，8·45 - 8·28 (m, 1Η)， · 7·76 — 7·62 (m，2Η)，7,25 - 7·21 (m，1Η)，7·19 — 7·07 (m， 10 1Η)，4·29 (t，J = 6·7 Ηζ，2Η)，2·87 - 2·77 (m，2Η)，2·76 - 2·63 (m，3Η)，2·25 (s，3Η)，1·95 - 1·61 (m, 7Η)，1·53 — 1·39 (m，2Η)，1·35 - 1·15 (m，4Η) 〇 下列於實例129-135中之化合物係根據實例'128中說 明之過程製備。 15 實例129
20 2-{5_>臭-2-[4-(1-曱基-六氮吼咬_4_基)-丁氧基]·。比咬-4-基}- 5-氟-4-曱基-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H28BrFN50之計算值474.14 ; m/z實測值 477·4[Μ+Η]+。 實例130 -153- 200526637 A7 B7 九、發明說明（I52)
5 2-{5->臭-2-[4-(l-曱基-六氮σ比唆-4-基)-丁氧基]-11比咬-4-基}- 6-氯-4-甲基-1Η-苯並味。坐 MS(電喷灑）：C23H28BrClN50之計算值490.1 ; m/z實測值 493·4[Μ+Η]+。 φ 實例131
2-{5->臭-2-[4-(1-甲基-六氮吼唆-4-基)-丁氧基]-σ比咬-4-基}-is 4,6-二曱基-m-苯並咪唑
MS(電喷灑）：C24H31BrN40之計算值470.17 ; m/z實測值 471·4[Μ+Η]+ 〇
實例132 2-{5_>臭-2-[4-(1-曱基-六氮11比咬_4_基)-丁氧基]比咬-4-基}-4,5-二曱基-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C24H31BrN40之計算值470.17 ; m/z實測值 -154- 20 200526637 九、發明說明（I53) 471·4[Μ+Η]+。 實例133
2-{5->臭-2-[4-(1-甲基-六風0比唆-4-基)-丁氧基]_τι比咬-4-基}-5-氯_4-甲基-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H28BrClN40 之計算值 490.11 ; m/z 實測 值 493·4[Μ+Η]+。
10 實例134 2-{5-漠_2-[4-(1-甲基-六氫11比咬_4_基)-丁氧基]-吼咬·4_基}-15 5_第三丁基-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C26H35BrN40之計算值498.20 ; m/z實測值 50L4[M+H]+ 〇
實例135 5-第三丁基-2-{2·[4-(1-甲基-六氫吼唆-4-基)-丁氧基]-吼咬一 4-基}_111-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C26H36N4O之計算值420.29 ; m/z實測值 155- 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（I54) 421·5[Μ+Η]+ 〇 實例136
2-{5-氯·2-[4_(1-甲基-六鼠口比咬-4-基)-丁氧基]-ΰ比咬-4-基}-5-氣-4-曱基-1Η-苯並味ϋ坐 Α.5-亂-2-Γ4-( 1 -甲基-六览口比唆-4-基V 丁氣基1-口比 10 於氮氣壓下，將60%氫化鈉（573毫克，14.3毫莫耳， 1.5當量）逐份的添加至一含有4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丁-1-醇（1·5克，8·77毫莫耳，1.0當量)於DMF(10毫升） 之經攪拌的溶液中。一旦最初的起泡停止，將混合物於 60°C加熱達1小時，然後冷卻至室溫。然後將一含有2,5-15 二氯吡啶（1.42毫克，9.55毫莫耳，1.1當量）於DMF(10 毫升）之溶液加入並將混合物攪拌4小時。將混合物於飽 鲁 和水性NaHCO3(20毫升)及氯仿(40毫升)之間分佈。將氣 仿層乾燥(Na2S04)，過濾，並濃縮而得到粗混合物，將其 藉由管柱色層分離法(矽膠，〇-1〇%(2 Μ氨於曱醇)於二氣 20 曱烷）予以純化而得到1.62克(65%)白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) : 8.07 (dd，J = 2·5, 0·4 Ηζ，1Η)，7·51 (dd, J = 8·8, 2·7 Hz, 1Η)，6.67 (dd，J = 8·8, 0·4 Ηζ，1Η)，4·27 (t，J =6·6 Hz, 2Η)，2·86 - 2·78 (m，2Η)，2·26 (s，3Η)，1·94 - 1·60 (m，7Η)，1·52 - 1·37 (m，2Η)，1·35 - 1·14 (m，4Η)。 -156- A7 200526637 九、發明說明（155) * Β·5-氧-2_Γ4-( 1 ·甲基-六览口比咬_4_基)-丁氣基口比咬-4-甲齡 將一含有5-氯-2-[4-(1-甲基六氳吡啶-4-基)·丁氧基]-吡啶（1.62克，5.74毫莫耳，1·0當量）於THF(15毫升）之 溶液逐滴的添加至一 2·0 Μ含於庚烷/THF(5.74毫升， 5 11·5毫莫耳，2.0當量）之LDA之冷卻的（-78°C)溶液中。 於30分鐘之後，將DMF(2.22毫升，28.7毫莫耳，5.0當 量）逐滴加入並將混合物於-78°C再攪拌20分鐘。將混合 物回暖至0°C並用飽和水性NaHC03(5毫升)驟冷。將混合 拳 物回暖至室溫並用氣仿(2 X 20毫升）萃取。將合併之萃出 1〇 物乾燥(Na2S04)，過濾，並濃縮而得到968毫克粗殘質， 其未經純化即使用。4 NMR (400 MHz，CDCIJ· 10.4 (s， 1Η)，8·26 (s，1H)，7·13 (s，1Η)，4·31 (t，J = 6·6 Hz，2H)， 2·87 — 2·80 (m，2Η)，2·25 (s，3Η)，1·99 - 1·60 (m, 7Η)， 1·51 - 1·38 (m，2Η)，1·43 - 1·20 (m，4Η)。 15 -亂甲基-六氮口比咬-4-基）· 丁氣基口比唆-4_ 基氟-4-甲基_1Η-笼棱_峰 · 此化合物係藉由一般過程3中所說明之方法用5-氯-2-[4-(1•曱基-六氫吡啶-4-基）-丁氧基]-吼啶·4_甲醛(45毫 克，〇·15毫莫耳，ΐ·〇當量），4-氟-3-甲基_苯_1，2_二胺(23 2〇毫克，0·17毫莫耳，當量）及Na2S205(37毫克，〇.20 毫莫耳，1.3當量）製備。藉由方法2進行純化耑得到12 毫克（18%)標的化合物。MS(電喷灑）：C23H28C1FN40之計 算值 430.19 ; m/z 實測值 431·4[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8.30 (s, 1Η)，7.45 (dd，J = 8.9, 4·5 Ηζ，1Η)， -157- A7 B7 200526637 九、發明說明（W) 7·22 — 7·19 (m，1H)，7·〇7 (dd，J = 1〇·2, 8·9 Hz，1H)，4·31 (t， J = 6·6 Ηζ，2Η)，2·88 一 2·81 (m，2Η)，2·53 (s，3Η)，2·24 (s， 3Η)，2·05 - 1·90 (m，2Η)，1·84 - 1·66 (m，4Η)，1·55 - 1·42 (m，2Η)，1·37 - 1·15 (m，5Η)。
5 實例137 2-{5-氣-2-[4-(1-曱基-六氫吼咬_4_基)_丁氧基]-吡咬-4-基Ι-ίο 4,5-二甲基-1Η-苯並咪唑 此標的化合物係根據於實例136中說明之方法製備。 MS(電喷灑）：C24H31C1N40之計算值426·22 ; m/z實測值 427·4[Μ+Η]+ 〇 實例138
4,6-二曱基-2-{2-[4-(4-甲基-六氫吡畊^-基兴丁氧基ρ吡啶_ 4-基}-1Η-苯並咪ϋ坐 20 二 1-基V丁氫篡1-篡菸鹼賠 於〇c時，將氫化鈉（60%分散於油，0·70克，17·4毫 莫耳，1.2當量）添加至一含有‘(4-曱基-六氫吡畊基)_ 丁-1-醇(2·5克，14.5毫莫耳，1.0當量)於DMF(25毫升) 之溶液中。將混合物回暖至室溫並攪拌1小時再冷卻至 200526637 A7 B7 九、發明說明（157) ^ 〇C。將一含有2_亂-異於驗赌(2·〇ΐ克，ΐ4·5毫莫耳，1 〇 當量）於DMF(12毫升）之溶液逐滴加入。將混合物於室溫 攪拌18小時。將反應物用水(5毫升）稀釋並將飽和水性 NaHC〇3(25毫升)加入。將混合物用氯仿(3 X 25毫升）萃 5取，並將合併之萃出物濃縮。藉由方法2進行純化而得到 1·〇7克不純之化合物。MS(電喷灑）：Ci5H22N4〇之計算值 274.18 ; m/z 實測值 275·4[Μ+Η]+。 包4，__6_二甲基·2·{2-『4_(4-甲基-六丁氳某1·地 · ίο 於〇。°時，將I·5 Μ含於甲苯之二異丁基鋁氫化物 (3.9宅升’ 5.86宅莫耳’ 1.5當量）添加至一含有2_[4-(4_ 曱基·六風吼°井-1-基)-丁氧基]-異終驗腈於曱苯(5 〇毫升）之 溶液中。於3小時之後，將甲醇（9毫升）及1〇M之 HsSOWlO毫升）加入。將混合物攪拌3〇分鐘，且然後將 I5 1·〇Μ之NaOH(10毫升）加入，接著加入飽和水性酒石酸鉀 鈉(40毫升)及二氣甲烧（1〇〇毫升）。於攪拌3〇分兹之後， _ 將混合物用氣仿(3 X 50毫升）萃取並將合併之萃出物用鹽 水清洗，乾燥(NajO4)，過濾，並濃縮。將殘質藉由方法 2部分純化而得到240毫克3-[3·(1-甲基-六氫吡啶冰基氧 20基)-丙氧基]_节醛及數種其他未經確認之產物的混合物。 於90¾時，將部分的3-[3-(1-甲基-六氫吡啶基氧基)_丙 氧基>苄醛（40毫克），3,5-二甲基-苯-1，2_二胺（176毫 克），及Na2S205(32毫克)於DMF(4毫升）中擾拌達a小 時。將反應混合物直接負載於矽膠上並藉由方法2進行純 -159- A7 200526637 九、發明說明（I58) 化，得到19毫克標的化合物。MS(電喷灑）：C23H31N50 之計算值 393.25 ; m/z 實測值 394·5[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·26 (d，J = 5·4 Ηζ，1Η)，7·63 (d，J = 5.5 Ηζ，1Η)，7·49 (s，1Η)，7·25 (br s，1Η)，6·95 (s，1Η)，4·38 (t，J 5 = 6·3 Ηζ，2Η)，2·76 - 2·33 (m，16Η)，2·32 - 2·24 (s，3Η)， 1·92 - 1·79 (m，2Η)，1·79 - 1·66 (m，2Η)。 下列於實例139-142中之化合物係根據實例138中說 明之過程製備。 實例139
4-甲基_2-{2-[4·(4-曱基-六鼠ϋ比井-1 -基）_ 丁氧基]-11比咬-4-基}-111-苯並咪唑 15 MS(電喷灑）：C22H29N50之計算值379.24 ; m/z實測值 380·4[Μ+Η]+ 〇 實例140
4,5-二曱基·2-{2-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-111-苯並咪唑 MS(電喷灑）·· C23H31N50之計算值393.25 ; m/z實測值 394·5[Μ+Η]+。 200526637 A7 B7 九、發明說明（I59) 實例141
5 5-氣-4-曱基-2_{2-[4-(4-甲基-六鼠口比11 井-1-基)-丁氧基]-。比咬- 4-基}-111-苯並咪唑
MS(電喷灑）：C22H28FN50之計算值397.23 ; m/z實測值 398·4[Μ+Η]+。 10 實例142
6-氯-4-曱基-2-{2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-111-苯並咪唑
15 MS(電喷灑）：C22H28C1N50之計算值413.20 ; m/z實測值 414·4[Μ+Η]+。 實例143
5-氟-4-曱基-2_{2-[4-(4-曱基-[1，4]二吖啐-1_基)-丁氧基Ρ比 啶-4-基}-111_苯並咪唑 Α.2-丨4-(4-甲基-「Ml二吖唓-1-基丁氣基1-異菸鹼腈 -161- 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（16〇) 將Κ^〇3(38·0克，謂毫莫耳，3 〇當量)及_(13 9 克，92·6毫莫耳，ι·〇當量）添加至一含有卜甲基七⑷二 科(21·3克，IK毫莫耳，2·〇當量）及4务丁_丨_醇 克，92·6耄莫耳，1.0當量）於1-丁醇（2〇〇毫升）之溶液 5中。將混合物加溫至95它並攪拌36小時。然後將混合物 冷卻至室溫，用水稀釋，並用氣仿（3 χ 1〇〇毫升）萃取。 將合併之萃出物用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4),過濾，並濃 縮。藉由方法2進行純化而得到9 3克4-(4-甲基414]二 吖啐_1_基)_丁_1_醇及少量未經確認的不純物。將部分不純 10的醇(5·〇克）溶解於DMF(50毫升）中並冷卻至。將氫 化鈉（60%分散於油，ι·29克，32.2毫莫耳，1·2當量）加 入。將混合物回暖至室溫，攪拌丨小時，且然後再冷卻至 〇C。將一含有2-氣·異終驗腊(3.72克，26.8毫莫耳，1.〇 當量）於DMF(25毫升）之溶液逐滴加入。將混合物於室溫 15攪拌18小時，然後用水(25毫升）及飽和水性NaHC03(100 毫升)稀釋，並用氯仿(3 X 100毫升）萃取。將合併之萃出 物用鹽水清洗，乾燥(Na2S04)，過濾，並濃縮。藉由方法 2進行純化而得到標的化合物（1·〇克）。MS(電喷灑）： C16H24N40 之計算值 288.20 ; m/z 實測值 289·4[Μ+Η]+。 20 4 NMR (400 MHz，CDC13) : 8·28 (dd，J = 4·4 Ηζ，0·8 Ηζ， 1Η)，7·05 (dd，J = 3·9, 1·1 Ηζ，1Η)，6·96 (s，1Η)，4·33 (t，J = 6·6 Ηζ，2Η)，2·75 - 2·68 (m，4Η)，2·65 - 2·57 (m，4Η)，2·56 -2·49 (m，2Η)，2·35 (s，3Η)，1·84 - 1·74 (m，4Η)，1·66 - 1·55 (m，2Η)。 -162- 200526637 A7 B7 5 10 15 九、發明說明（W) Β·5-氣-4-曱基-2-{2_Γ4_Γ4-甲幕 口比咬-4-基}_111-苯#味嗤 一於（TC時’將L〇M含於甲苯之二異丁基紹氨化師2 毫升，5.2宅莫耳，L5當量)添加至一含有 [1，4]二件κ基>丁氧基]-異終驗腈〇.〇克，^ = 耳，1.0當量)於甲苯(5.0毫升)之溶液中。於3小時、 將甲醇(9毫升)及1.0M邮〇4(1〇毫升)加入。將混合 拌30分鐘，且然後將L0 MNa〇H(1〇毫升)加入接著加 入飽和水性酒石酸鉀鈉（40毫升)及二氣甲烷（1〇〇毫升）。 於攪拌30分鐘之後。將混合物用氣仿（3 χ 5〇毫升）萃取 並將合併之萃出物用鹽水清洗，乾燥(NajO4)，過滤，並 濃縮。將殘質藉由方法2進行純化而得到268毫克2_[4_ (4-甲基-[1，4]二吖啐-1-基）-丁氧基]-ϋ比唆《4·曱酸及數種其 他未經確認之產物。於90°C時，將部分不純的2-[4-(4-曱 基-[1，4]二吖啐-1-基)-丁氧基]-吡啶_4_甲醛(63毫定），4_氟_ 3_ 曱基-苯-1，2-二胺（30.3 毫克），Na2S205(53.4 毫克）於 DMF(3毫升）中攪拌18小時。將反應混合物直接負載於石夕 膠上並藉由方法2進行純化，如此得到5.0毫克標的化合 物。MS(電喷灑）：C23H3()FN50之計算值411.24 ; m/z實測 值 412·5[Μ+Η]+。屯 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·27 (dd， J = 4·8, 0·5 Hz，1H)，7·63 (dd，J = 4·0, 1·4 Hz，1H)，7·52 — 7·40 (m，2H)，7·10 — 7·01 (m，1Η)，4·27 (t，J = 6·3 Hz，2H)， 2·86 - 2·77 (m，4H)，2·77 - 2.68 (m，4H)，2·65 - 2·57 (m， 2Η)，2·53 (s，3Η)，2·37 (s，3Η)，1·90 - 1·66 (m，6Η) 〇
-163- 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（l62) 實例144
5 4,5-二曱基_2-{2-[4-(4-曱基-[1，4]二吖啐-1-基)-丁 氧基]-吡 啶_4-基}-111-苯並咪唑
此標的化合物係根據於實例143中說明之方法製備。 MS(電喷灑）：C24H33N50之計算值407.27 ; m心實測值 408·5[Μ+Η]+ 〇
10 實例145 4,6 -二曱基·2-{2-[4-(1_曱基·六氮ϋ比咬-4-基)-丁氧基]-吼咬-15 4-基}-111-苯並咪唑 Α.2-丨4-(1-甲基-六氮比唆-4-基丁氣基V異於驗月眚
於〇°C時，將氫化鈉（60%分散於油，0.28克，7.02毫 莫耳，1.2當量）添加至一含有4-(1-曱基-六氫吡啶-4·基)-丁-1-醇（1.0克，5.85毫莫耳，1.0當量）於DMF(25毫升) 20 之溶液中。將混合物回暖至室溫並攪拌1小時。然後將混 合物再冷卻至〇°C並將一含有2-氣-異菸鹼腈(0.81克， 5·85毫莫耳，1.0當量）於DMF(10毫升）之溶液逐滴加 入。將混合物於室溫攪拌18小時，然後用水(25毫升）及 飽和水性NaHC03(100毫升）稀釋。將混合物用氯仿（3 X -164- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l63 ) 100耄升）萃取，並將合併之萃出物濃縮。藉由方法2進行 純化而得到0·44克（28%)標的化合物。ms(電喷激）： C16H23N30 之計算值 273.18 ; m/z 實測值 274·4[Μ+Η]+。 4 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·28 (dd，J = 5·2, 0·7 Ηζ， 5 1Η)，7·05 (dd，J = 5·2, 1·3 Ηζ，1Η)，6.99 - 6.95 (m，1Η)，4·21 (t，J = 6.6Hz，2H)，2.88 - 2.79 (m，2H)，2.26(s，3H)，1.95-1.83 (m，2H)，1·81 - 1.59 (m，4H)，1·5ΐ 一 1 38 (m，2H)， 1·34 - 1.16 (m，5H) 〇 乒甲基-2-{2-f_4-(l-甲基·立丁氳篡1_毗 10 咬-4_基i-lH-苯# _崎 於〇°C時，將L0M含於甲苯之二異丁基鋁氫化物 (2.41宅升，2·41宅莫耳，1.5當量）添加至一含有2_[4_(卜 曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-異菸鹼腈(44〇毫克，161毫 莫耳，1·〇當量）於曱苯(5.0毫升）之經攪拌的溶液中。於3 I5小時之後，將甲醇（8毫升）及1·0Μ之H2S04(5毫升j加 入。將混合物攪拌30分鐘，且然後將l〇m之NaOH(1〇 毫升）加入，接著加入飽和水性酒石酸鉀鈉（4〇毫升）及二 氣甲烧（100毫升）。於攪拌30分鐘之後，將混合物用氯仿 (3 X 50毫升）萃取並將合併之萃出物用鹽水清洗，乾燥 20 (Na2S〇4)，過濾，並濃縮。將殘質藉由方法2進行部分純 化而得到318毫克含有2-(4-六氫吡啶-4-基-丁氧基吡咬_ 4-甲搭及數種其他未經續認之產物的混合物。於9〇。〇時， 將粗2-(4·六氫吡啶-4-基-丁氧基)_吡啶-4-甲醛（1〇〇毫克）， 3,5_二曱基-苯_1，2_二胺(70毫克），及Na2S2〇5(93毫克)部 -165- A7 200526637 九、發明說明（l64) 分於DMF(3毫升）中攪拌18小時。將反應混合物直接負 載於矽膠上並根據方法2進行純化，如此得到38毫克標 的化合物。MS(電喷灑）：C24H32N40之計算值392.26 ; m/z 實測值 393·4[Μ+Η]+。屯 NMR (400 MHz，CD3OD): 5 8·25 (d，J = 5·3 Hz，1H)，7·62 (dd，J = 4·5, 1·0 Hz，1H)，7·48
(s，1Η)，7·24 (s，1Η)，6·95 (s，1Η)，4·34 (t，J = 6·6 Hz, 2Η), 2·91 - 2·83 (m，2Η), 2·58 (s, 3Η), 2·43 (s，3Η)，2·25 (s，3Η), 2·07 - 1·95 (m，2Η)，1·86 - 1·69 (m，，5Η)，1·57 - 1·18 (m， 6Η) 〇 10 下列於實例146-151中之化合物係根據實例145中說 明之過程製備。 實例146
4_甲基-2-{2-[4-(1-甲基-六氮11比咬-4·基）_丁氧基]-吼咬-4-基}_111-苯並咪唑 MS(電喷灑）·· C23H3〇N40之計算值378.24 ; m/z實測值 20 379·4[Μ+Η]+ 〇
實例147 -166- 200526637 A7 B7 九、發明說明（165) 5 -氣-4-甲基-2-{2-[4-(1-曱基-六風吼咬>4_基）-丁氧基]比 啶苯並咪唑 MS(電噴灑）：C23H29FN40之計算值396.23 ; m/z實測值 387·4[Μ+Η]+。
5 實例148 ci
4_氯-2-{2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-10 1Η-苯並味11 坐 MS(電喷灑）：C22H27C1N40之計算值398.19 ; m/z實測值 398·4[Μ+Η]+。
實例149
4,5-二曱基-2-{2-[4-(1-甲基-六氮ΰ比咬_4_基)-丁氧基]-吼11 定-4-基卜1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C24H32N40之計算值392.26 ; m/z實測值 20 393·5[Μ+Η]+ 〇
-167- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l66) 6-氯-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-六鼠1 2 3 4 5 6 7比咬-4-基）-丁氧基]比 啶_4-基}-111-苯並咪唑 MS(電噴灑）：C23H29C1N40之計算值412.20 ; m/z實測值 413·4[Μ+Η]+。
5 -亂-4-曱基-2-{2-[4-(1-甲基-六風7比咬-4-基）-丁氧基]-口比 10 啶-4-基}-111-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C23H29C1N40之計算值412.24 ; m/z實測值 413·4[Μ+Η]+。
實例152
-168- 1 -第二丁基_2_[2-(4-六氮ϋ比唆-4-基-丁氧基)-7比咬-4-基]-1Η- 2 苯並味唾 3 標的化合物係根據於實例145中說明之方法，用4-20 (4-羥基-丁基)-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯代替4-(1-甲基-六 4 氫吡啶-4-基)-丁-1-醇來製備而得到4-{4-[4-(5-第三丁基- 5 1H-苯並味ϋ坐-2-基）-ΰ比咬-2-基氧基]-丁基}-六風吼咬-1 -叛 6 酸第三丁酯。然後將此中間體如實例14所說明者轉換為 7 標的化合物。MS(電喷灑）：C25H34N40之計算值406.27 ; 200526637 a? B7 九、發明說明（I67) m/z 實測值 407.5[M+H]+。 實例153
4,6-二曱基-2-[2-(4-六氫吡啶-4-基-丁氧基）_吡啶-4-基]-1H- 苯並咪唑
該標的化合物係根據於實例152中說明之過程製備。 MS(電喷灑）：C23H3〇N40之計算值378.24 ; m/z實測值 10 379·5[Μ+Η]+。
實例154
15 2-{2-[4-(1-乙基-六鼠σ比咬基)-丁氧基]·σ比咬-4-基卜4,5-二 甲基-1Η-苯並咪唑 該標的化合物係根據實例90中說明之方法製備。 MS(電喷灑）·· C25H34N40之計算值406.27 ; m/?實測值 407·4[Μ+Η]+。
20 實例155 4,6-二曱基-2_{3-甲基-2-[4-(1-甲基-六氮。比咬-4_基）_丁氧 -169- A7 200526637 九、發明說明（丨68) 基]_吼咬-4-基}-11^_苯並味唾 A·3·甲基氫吼啶丁氣某1_里鈦路1 於乂中^將二^/义四甲基六氫吡咬仏:^毫升，；^^ 毫莫耳，1.5當量）及THF(50毫升）添加至一用烘箱烘乾之 5燒瓶中。將此燒瓶冷卻至-78°C並將正丁基鐘(2.5M於己 烧，5.03毫升，12.6毫莫耳，1·5當量）加入。將混合物回 暖至0C達1小時，且然後再冷卻至-78。〇。將一含有2_ [4-(1·甲基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-異菸鹼腈(2·3克，8.38 毫莫耳，1.0當量）於THF(15毫升)之溶液逐滴加入並將產 10生的混合物於-78C授拌1小時。將含於THF(丨〇毫升)之 甲基供（1.30克’ 9·22毫莫耳，1·1當量）逐滴加入。於i 小時之後，將反應物用飽和水性NaHCCb驟冷，回暖至室 溫，用氯仿稀釋並用飽和水性NaHC〇3清洗。將有機層乾 燥(NaJO4) ’過濾’並濃縮。藉由方法2進行純化而得到 15 405毫克3-曱基-2·[4-(1_曱基-六氫吡咬_4_基)_ 丁氧基]_異 於驗赌及其他未經確認之產物的混合物。MS(電喷灑）： C17H25N30 之計算值 287·20 ; m/z 實測值 288·4[Μ+Η]+。 TV4,6·二甲幕-2-{3_甲幕_2-|"4·(1-曱基-六鱼ρ比啤_4_基丁 t 蓽卜pfck咬笨並。米吨 20 於〇°C時，於一含有不純3-曱基-2-[4-(1-甲基-六氫吡 咬-4-基)-丁氧基l·異终驗腈(283毫克）之經攪拌的溶液中加 入含於曱苯（I·32毫升）之1.5M二異丁基鋁氫化物。於3 小時之後，將曱醇(8毫升)及1.0M H2S04(5毫升)加入。 將混合物攪拌30分鐘，然後將1·〇Μ NaOH(10毫升）加 -170- A7 200526637 B7 九、發明說明（169) * 入，接著加入飽和水性酒石酸鉀鈉（40毫升）及二氯甲烷 (100毫升）。於攪拌30分鐘之後，將混合物用氯仿（3 X 50 毫升）萃取並將合併之萃出物用鹽水清洗，乾燥 (Na2S04)，過濾，並濃縮。將殘質藉由方法2部分純化而 5 得到180宅克2-(4-六氮11比咬-4-基-丁氧基)-11比咬-4-甲酸及 數種其他未經確認之產物的混合物。於90°C時，將部分 不純的2-(4-六氮吼咬-4-基-丁氧基)-咐咬_4_曱酸（19.5宅 克），3,5_二甲基-苯_1，2_二胺(9.2 毫克），及 Na2S205(16.6 φ 毫克)於DMF(3毫升）中攪拌達18小時。將反應混合物直 10 接負載於矽膠上並藉由方法2進行純化，得到9.4毫克標 的化合物。MS(電喷灑）：C25H34N40之計算值406·27 ; m/z 實測值 407·5[Μ+Η]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD): 8.06 (dd，J = 5.3, 0·4 Hz，1H)，7·23 (s，1H)，7·13 认 J = 5·3 Hz，1H)，6.94 (s5 1H)，4·36 (t，J = 6·4Ήζ，2H)，2·92 - 2·81 15 (m，2Η)，2·56 (s，3Η)，2·43 (s，3Η)，2·33 (s，3Η)，2·24 (s，3Η)， 2·07 - 1.94 (m，2Η)，1·87 - 1·67 (m，4Η)，1·60 - 1·46 (m， _ 2Η)，1·40- 1·15 (m，5Η) 〇 下列於實例156-157中之化合物係根據實例155中說 明之過程製備。 20 實例156
4-曱基甲基·2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡 -171- A7 200526637 九、發明說明（m) 啶_4-基}-111-苯並咪唑 MS(電喷灑）·· C24H32N40之計算值392.26 ; m/z實測值 393·4[Μ+Η]+。
實例157 6-氣-4-曱基-2-{3 -甲基_2-[4-( 1 -甲基-六風吼唆-4-基)-丁氧 基]•吡啶-4-基}-111-苯並咪唑
10 MS(電喷灑）：C24H31C1N40之計算值426.22 ; m/z實測值 427·4[Μ+Η]+。 實例158 15 2-{3-氯-2-[4-(1-曱基-六氮ϋ比唆-4-基)_ 丁氧基]_u比唆-4-基}- 4-甲基-1H-苯並咪唑 該標的化合物係如實例155中說明之方法，但用六氣 乙烷代替曱基碘而製備。MS(電喷灑）：C23H29C1N40之計 算值 412.20 ; m/z 實測值 413·4[Μ+Η]+。 20 下列於實例159-164中之化合物係根據實例158中說 明之過程製備。
實例159 -172- 200526637 A7 B7 九、發明說明（m) 2-{3-氯-2·[4-(1_甲基-六氮。比咬-4-基)-丁氧基]比咬-4·基}-4,5-二曱基-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C24H31C1N40之計算值426.22 ; m/z實測值 427·4[Μ+Η]+ 〇 5 實例160 ci
4-乳-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-六氮σ比唆-4-基)-丁氧基]-11比咬-4-10 基丨-ΙΗ-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C22H26C12N40之計算值432.15 ; m/z實測值 433·3[Μ+Η]+。
2·{3·亂-2-[4-(1-甲基-六氮吼咬-4-基)-丁氧基]-σ比唆_4_基}· 5-氣-4-甲基-1Η-苯並喃峻 MS(電喷灑）：C23H28C1FN40之計算值430.19 ; m/z實測值 20 431·4[Μ+Η]+ 〇
實例162 -173- 200526637 A7 B7 九、發明說明（m) 2-{3-氯-2·[4-(1-曱基-六氮吼咬·^·-基)_丁氧基]_口比咬-4-基}-4,6-二曱基-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C24H31C1N40之計算值426.22 ; m/z實測值 427·4[Μ+Η]+。
6-氯-2-{3-氯-2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-10 基}·4-甲基-1Η-苯並味11 坐 MS(電喷灑）·· C23H28C12N40之計算值446.16 ; m/z實測值 446·4[Μ+Η]+ 〇 實例164
5-亂-2-{3-氯-2·[4·(1-甲基-六氮°比咬-4·基)·丁氧基]_ϋ比咬-4-基卜4_甲基-1Η_苯並17米°坐 MS(電喷灑）：C23H28C12N40之計算值446.16 ; m/z實測值 20 446·4[Μ+Η]+。 實例165
-174- 200526637 A7 B7 九、發明說明（173) ' 5-氟-4-甲基-2-{5_甲基-2-[4-(l-甲基_六氫吡啶-4-基>丁氧 基]-σ比唆-4_基}-1Η-苯並味唾 A.5-溴;基六氫.遗宣基卜丁氧其1_毗嘧 於〇°C時，將氫化鈉(60%分散於油，4·86克，122毫 5莫耳，1·4當量）添加至一含有4_(1_甲基-六氫吡啶-4-基)-丁-1-醇（14.9克，86.9毫莫耳，1 〇當量）於DMF(18〇毫升) 之溶液中。將混合物回暖至室溫達1小時，且然後再冷卻 至0°C。將一含有5-溴-2-氣-π比啶(2〇·6克，86.9毫莫耳， 1.0當量）於DMF(20毫升）之溶液逐滴加入，將误合物於 10室溫攪拌18小時，然後用水（100毫升）及飽和水性 NaHC〇3(250毫升)稀釋。將混合物用氯仿(3 X 1〇〇毫升） 萃取，並將合併之萃出物濃縮。藉由方法2進行純化而得 到8.82克與數種未經確認之不純物及5-溴-2-[4-(l-曱基-六氫吡啶-4-基）-丁氧基]-吡啶之混合物。MS(電喷灑）： 15 Ci5H23BrN20 之計算值 326.10 ; m/z 實測值 327·3[Μ+Η]+ 〇 Β···5_氣_4_甲基_2_{5_甲基-2-Γ4-Π·甲基-六氫吼喷-4-基丁 氣基1·吡啶-4-某卜1 Η-袈並唑4 於-78°C 時，將一含有 LDA(2.0M 於 THF，18·2 毫 2〇升，36.4毫莫耳，2.2當量）溶液於一用烘箱烘乾之100毫 升圓底燒瓶中逐滴加入一含有5_溴-2-[4-(1-甲基-六氫吡 咬_4_基)·丁氧基]-吼啶(5·4〇克，Μ·6毫莫耳，1〇當量)於 THF(20毫升）之溶液。將溶液於-78°C攪拌達45分鐘，且 然後將DMF(6.〇5毫升，82.8毫莫耳，5.0當量）逐滴加 -175- 200526637 A7 B7 * 九、發明說明（174) 入。將溶液用飽和水性NaHC03(25毫升)驟冷並用氯仿(3 X 50毫升）萃取。將合併之萃出物用鹽水清洗並,濃縮。將 粗殘質用乙醇(5毫升)稀釋並用亞硫酸氫鈉(2.1克)處理。 將所形成之沉澱物藉由真空過濾法收集並用二乙醚清洗。 5將固體用氯仿（50毫升)稀釋並用飽和水性NaHCO3(50毫 升）清洗。將有機層乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮而得到5-漠-2-[4_(1_甲基_六氫吡啶-4_基)_丁氧基]_吡啶·4_甲醛與數 種其他未經確認之產物的混合物。將含此粗混合物於甲醇 _ (15毫升)之溶液用濃h2S〇4(1毫升)處理並將產生的溶液 10授拌14小時。將混合物用飽和水性NaHC〇3(25毫升)稀 釋並用氯仿(3 X 25毫升）萃取。將合併之萃出物濃縮而得 到5-溴·4-二甲氧基甲基-2_[4-(l-甲基-六氫吡啶_4_基)_丁氧 基]-吡啶。將一含有吡啶(2 〇克，5 〇毫莫耳，1〇當量)於 THF(50毫升）之_78。〇溶液用正丁基鋰（2·5Μ於己烷，2.2 15毫升’ 5·5毫莫耳，i·1當量）處理。將溶液攪拌30分鐘， 且然後將甲基碘(0·312克，5·0毫莫耳，1〇當量)加入。籲 於3〇分鐘之後，將反應物用飽和水性NaHCO3(10毫升） 驟冷並用氯仿（3 X 25毫升）萃取。將合併之萃出物乾燥 (Na2S〇4)，過濾，並濃縮而得到4-二甲氧基-5H2-[4_ 2〇 (1-甲基_六氫吡啶_4-基)_丁氧基]_吡啶之粗混合物。將一含 有4-二甲氧基甲基_5_甲基-2-[4-(1_甲基-六氫吡哫冰基)_丁 氧基]-吼唆(0·64毫克）於THF(l〇〇毫升）之溶液用丨〇 M HC1(20宅升）處理並將混合物擾摔4小時。將混合物用飽 和水性NaHC〇3稀釋並用氣仿(3 X 100毫升）萃^。將合 -176- 200526637 A7 B7 九、發明說明（I75 ) 併之萃出物乾燥(Na2S04)，過濾，並濃縮而得到5-甲基-2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶_4_曱醛。於90°C 時，將部分之此醛（110毫克），4-氟·3-甲基·苯-1，2-二胺 (60毫克），及Na2S205(100毫克)於DMF(2毫升)中攪拌。 5 將反應混合物濃縮並藉逆相HPLC予以純化而得到標的化 合物。MS(電喷灑）：C24H31FN40之計算值410.25 ; m/z實 測值 411·5[Μ+Η]+。iHNMRGOOMHz，CD3OD) : 8.17(s，
1H)，7·54 — 7·43 (m，1H)，7·19 — 7·05 (m，2H)，4·34 (t，J = 6·4 Hz，2H)，3·53 - 3.43 (m，2H)，3·04 — 2.89 (m，2H)，2·84 10 (s，3H)，2·53 (s，3H)，2·43 (s，3H)，2.06 — 1·95 (m，2H)， 1·85 — 1·76 (m，2H)，1·64 - 1·29 (m，7H)。 下列於實例166-168中之化合物係根據實例165中說 明之過程製備。 實例160
5-風^-6-氣-2-{5-甲基·2-[4-(1-甲基-六氮口比咬-4·基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-111-苯並咪唑 20 MS(電喷灑）：C23H28C1FN40之計算值430·19 ; m/z實測值 431·4[Μ+Η]+。
實例167 -177- A7 200526637 九、發明說明（m) 5-第三丁基-2-{5-甲基-2-[4-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-丁氧 基]-吼咬-4-基} - 1H-苯並12米坐
MS(電喷灑）：C27H38N40之計算值434.30 ; m/z實測值 435·5[Μ+Η]+ 〇 5 實例168 4,5 -二曱基-2_{5_曱基-2-[4-(1-甲基_六氮11比咬-4-基）-丁氧 10 基]吡啶-4_基}-111_苯並咪唑； MS(電喷灑）：C25H34N40之計算值406.27 ; m/z實測值 407·5[Μ+Η]、
實例169 - 2-{5-風ι·2-[4-(1-甲基-六氮11比咬-4-基）-丁氧基]比唆-4-基}-4,6-二曱基·1Η_苯並咪唑 該標的化合物係如實例165中說明之方法，但用六氯 20 乙烷代替曱基碘而製備。MS(電喷灑）：C24H31C1N40之計 算值 426.22 ; m/z 實測值 427·4[Μ+Η]+。 下列於實例170-172中之化合物係根據實例169中說 明之過程製備。 實例170 200526637 A7 B7
九、發明說明（m) 5-亂_2-{5_乳-2-[4-(l-甲基六風°比咬·4_基）-丁氧基]-utb唆-4-5 基}_111-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C22H26C12N40之計算值432.15 ; m/z實測值 433·3[Μ+Η]+。
實例171 5-氯-2_{5-氯-2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-6_氟-1Η-苯並咪唑 15 MS(電喷灑）：C22H25C12FN40 之計算值 450·14 ; m/z 實測 值 451·3[Μ+Η]+。 實例172
20 5 -第二丁基-2-{5 -氯_2-[4-(1 -甲基-六氮11比咬-4-基)-丁氧基]- 口比唆-4-基} 1Η-苯並米u坐 MS(電喷灑）：C26H35C1N40之計算值454.25 ; m/z實測值 455·5[Μ+Η]+ 〇 下列於實例173-175中之化合物係根據實例128中說 -179- A7 200526637
九、發明說明（l78 ) 明之過程製備。 實例173 2_{5->臭-2-[4-(1-曱基-六氮σ比咬-4_基)-丁氧基]-σ比咬-4-基}-4-氯-1Η-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C22H26BrClN40 之計算值 476.10 ; m/z 實測 φ 值 477·3[Μ+Η]+。
10 實例174 2_{5->臭-2_[4_(1-曱基-六氮ΰ比咬-4-基)-丁氧基]比咬_4-基}-15 5-氣_6•鼠-1H-苯並米ϋ坐 MS(電喷灑）：C22H25BrClFN40 之計算值 494.09 ; m/z 實測 值 495·3[Μ+Η]+。 實例175
2-{5->臭_2-[4-(1-曱基-六氮口比咬-4-基)-丁氧基]-u比唆_4-基}-5-氯-1H-苯並咪唑 MS(電喷灑）：C22H26BrClN40 之計算值 476·10 ; m/z 實測 -180- 200526637 A7 B7 九、發明說明（179) 值 477·3[Μ+Η]+。 實例176
5 {2-(5-氟·4·曱基-1Η-笨並_ )-5-[3-(1-甲基-六氫吡 咬冰基)_丙氧基]•笨基卜甲_ Δ^:ΓΗ4_ 溴·3-nqj^^燒:基·笨^· 氫ρ比咬 10 於0。〇時，將三乙胺(9·41毫升，68毫莫耳，1·5當量） 添加至一含有3-(U曱基六氳吡啶^基介丙小醇(7〇7克， 45宅莫曰當量）及甲烧續醯氯(4·18毫升，54毫莫 耳，1.2當量）於二氣甲烷（1〇〇毫升）之溶液中。將反應混 合物予以回暖至室溫並攪拌30分鐘且然後倒至飽和水性 15 !SiaHC：03巾。將含水現合物用氯仿且然後用醋酸乙醋萃 取。將合併之萃出物乾燥(Na2S04)，過滤 ’並濃縮。將殘 φ 質溶解於乙腈(100毫升）中並將4-溴_3-[1，3]二畤烷-2-基-苯酚(11·7克，45毫莫耳，ΐ·〇當量)及碳酸铯(29.2毫克， 90毫莫耳，2.0當量）加入。將混合物於室溫攪拌12小 20時’然後回暖至50°C達1·0小時。將混合物倒至飽和水性 NaHC03中並用醋酸乙酯（2Χ)及氯仿萃取。將合併之萃出 物乾燥(Na2S04)，過濾，並濃縮。藉由方法2進行純化而 得到4.82克（27%)標的化合物。4 NMR (4〇{) MHz， CD3〇D) : 7·43 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7·19 (d，J = 3·1 Hz，1H)， -181- 200526637 A7 B7 九、發明說明（ISO ) 6.83(dd,J = 8.8,3.1Hz,lH),5.72(s,lH),4 27 4 1Q ^ 2H)，4.H) - 4.00 (m，2H)，3.97 (u = 6 4 Hz .瓜， 2.85 (m，2H)，2.28 (s，3H)，2.25 - 2.u (m，叫 2 ~ (m，2H)，1.85 - 1.72 (m，4H)，1.52 — i 21 加 6h) . ~ 1>97 B.2-{2-n』m 駐丨 3^^^^ 基1-笨基氟-4-甲基-1H-茇 10 15
於-78〇C時’將2.5M含於己燒之正丁基 55毫莫耳，4.4當量)添加至-含有4_[3_(4_演=升： 烷-2-基·苯氧基)_丙基]-1-曱基-六氫吡啶(4 82 L ’ J —$ 莫耳，L0當量)於THF(62亳升)之經鮮的溶·4= 生的橘色溶液攪拌30分鐘然後將dMf(9.6毫升， 屋 莫耳’ 10.0當量）加入。將溶液回暖至室溫並授拌 時然後再冷卻至-78°C並將飽和水性NaHC〇3加入。’將^ 合物回暖至室溫，倒至水中，並用醋酸乙酯萃取。將人^ 之萃出物乾燥(NhSO4)，過濾，並濃縮。將粗殘質藉 法2進行部分純化。於90°C時，將產生的2-[1，3]二噚烷_ 2·基-4-[3-(1·甲基-六氫吡啶_4_基> 丙氧基]_苄醛（491毫 克，1·41毫莫耳，1·〇當量）與4_氟甲基_苯-；1，2_二胺 (198毫克，1.41耄莫耳，ι·〇當量）及Na2s2〇5(35〇毫克， 1·84毫莫耳，1.3當量)於DMF(7〇毫升)攪拌2小時。將 混合物負載於矽膠上並藉由方法2進行純化而得到5〇9毫 克(77%)標的化合物。MS(電喷灑）：C27H34FN303之計算值 467.26 ; m/z 實測值 468·4[Μ+Η]+。屯 NMR (400 MHz， CD3OD) : 7·62 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7·44 — 7·37 (m，1H)，7·35 -182- 20 200526637 A7 B7 九、發明說明（m)
咬-4-基)·丙氧基1·萎嗣 將2_{2_[1，3]二号燒-2-基4 [3_g曱基六氫吡咬冰 基)-丙氧基]苯基}_5_氟冰甲基巧仏苯並咪唾(抓毫克)及籲 對甲苯續酸(1·0克)於一含有丙_(1〇毫升)及水(1〇毫升） 10之溶液中回流攪拌16小時。將溶液倒至飽和水性 NaHC〇3中並用醋酸乙酯萃取。將合併之萃出物乾燥 (Na2S〇4)，過濾、，並濃縮。將粗殘質（43·3毫克）之部分溶 解於乙醇(2.0毫升）中並將氫硼化鈉（3〇〇毫克）加入。將混 合物揽拌1.0小時且然後倒至飽和水性NaHC〇3中。將水 I5 性混合物用醋酸乙酯萃取並將合併之萃出物乾燥 (Na2S〇4)，過濾，並濃縮。將殘質藉由方法2進行純化而 _ 得到6.0毫克標的化合物。MS(電喷灑）：C24H3〇FN302之 計算值 411.23 ; m/z 實測值 412·4[Μ+Η]+。β >iMR (400 MHz，CD3OD) : 7·82 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7·43 - 7.33 (m， 20 1H)，7·14 - 7·10 (m，1H)，7·06 — 6·97 (m，2H)，4·72 (s，2H)， 4·09 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2·94 - 2·86 (m，2H)，2·52 (s，3H)， 2·29 (s，3H)，2·11 一 1.99 (m，2H)，1·91 - 1·74 (m，4H)， 1·52 - 1·42 (m，2H)，1·41 - 1·21 (m，4H)。 實例177 -183- 200526637 A7 10 15 九、發明說明（182) {4_(4,6-二甲基 _ih
4-基)· 丁氧基]·吼唆)並°米哇_2_基)各㈣1-甲基-六氫吼咬. 將514-二甲氧f田甲醇 丁氧基]-咄啶（〇 5 土甲基甲基-六氫吡啶_4_基) THF(0毫升）中# ，i·25毫莫耳，[Ο當量）溶解於 基鐘溶液㈣毫升^至_78〇。將2·5Μ含於己燒之正丁 、、交饬與妯 亳莫耳’ 1.2當量）逐滴加入。將 彳 見者分鐘’且然後將DMF(0.55毫升，1.25毫莫 耳丨·0田畺）加入。於1小時之後，將氫硼化鈉（38毫 克I·%宅莫耳，1·1當量）加入。將混合物予以回暖至-4〇C達30分鐘，然後用飽和水性NaHCO3(10毫升）驟
冷。將混合物用氯仿(3 X 30毫升）萃取，並將合併之萃出 物乾燥(Na2S04)，過濾，並濃縮而得到{4-二曱氧基甲基-H4_(l-甲基 六 氫口比咬-4-基)-丁氧基]·υ比咬_3_基}-甲醇之粗
混合物。將此粗物質（88毫克)溶解於THF(3毫升）中並將 1.〇 mhci(3毫开)於60°c 3小時期間逐份加入。將混合物 冷卻，將飽和水性NaHC〇3加入，並將混合物用氣仿（3 X 3〇毫升）萃取。將合併之萃出物乾燥(Na2S〇4)，過濾、，並 濃縮。於9(TC時’將產生的粗5_羥基曱基·2_[4-(1_甲基_ 六氫吡啶-4-基)-丁氧基Ρ比咬冰甲酸(33毫克）’ 3,5·二甲 基-笨-1，2-二胺(22毫克）’及1^82〇5(36毫克)於DMF(2 -184- 20 A7 B7 200526637 九、發明說明（l83) 毫升）中攪拌36小時。將反應混合物藉由方法2進行純化 而得到5.3毫克標的化合物。MS(電喷灑）：C25H34N402之 計算值 422.27 ; m/z 實測值 423·5[Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8·21 (s，1Η)，7.30 (s，1Η)，7·23 (br s，1Η)， 5 6.95 (br s，1H)，4·68 (s，2H)，4·34 (t，J = 6·4 Hz，2H)，2·95 — 2·82 (m，2H)，2.57 (s，3H)，2.44 (s，3H)，2·27 (s, 3H)，2·11 -1·98 (m，2Η)，1·86 - 1·68 (m，4Η)，1·57 - 1·44 (m，2Η)， L39- 1.15 (m? 5H) 〇 生物實例 10重_1且體人類組織胺H4受體之結合分析 將SK-N-MC細胞或COS7細胞瞬間用PH4R轉染並 於150cm2組織培養皿上生長。將細胞用食鹽水溶液清 洗’用細胞刮刀刮削並藉由離心法（1〇〇〇 rpm，S分鐘）收 集。藉由將細胞丸於20mM之Tris-HCl中用polytron組 I5織均化器以高速予以均化1〇秒鐘。將均漿於4°C時以 lOOOrpm離心5分鐘。然後將上層清液收集起來並於 以20,000 X g離心25分鐘。將最後的小丸再懸浮於 50mM之Tris-HCl中。將細胞膜用3h_組織胺（5-70nM)於 過量組織胺（10,000nM)存在或不存在之下培育。於室溫時 2〇進行培育達45分鐘。藉由快速過濾於whatmsn GF/C過 濾器上收集膜並用冰冷之50mM之Tris-HCl清洗4次。 然後將濾液乾燥，與閃爍劑混合並計算放射性。以表現人 類組織胺H4受體之SK-N-MC或COS7細胞來測量其他化 合物結合之親和力以及於各種濃度之欲測試之抑制劑或化 -185- 200526637 A7 B7 九、發明說明（184) 合物存在之下培育上述反應物而代替3H-配合基之結合。 為了用3H-組織胺研究競爭性結合，依據實驗性決定之KD 值5 nM及配合基濃度5 nM來計算Ki值，根據Y.-C.陳及 W.H·溥碩福（生物化學藥理學1973，22(23) : 3099-5 3108) ： KKIC5〇)/(1+([L]/(Kd)) 〇 結合分析結果 il K-(n 例 實 ^_o 11 1± 012345678901 111111111 11 2 2 8 0 4 7 7 6 635992592634854 612852242116168 M039437812 34 1 17 rMnll25787470027069917252 K 1111112683231183455113 例 5678901234567890123456 4444455555555556666666 表例 實 01234567890 9012345678900000000001 00 lx 11 Ί± lx 11 11 11 11 lx 11 11
Mo 3 3 cl n 273531 κ /V 17 6 1 例 實 588152165261 223453428123 4567890123456789012345 3333334444444444555555 H r-H ^ r-H r-H r-H r-H T—Η τ—Η
K-I 6 9 4 0 3 4 6 16 7 7 7 9 11 11 7# 11 -186- 200526637 A7 B7 c- 7890123456789012345678 6667777777777888888888 明 t£3 9 9 2 6 2 0 0 14 4 2 2 3118565648927 ^ 1111793299812336677788 發 3456789012345678901234 九 2222222333333333344444 06 9 2 8 2 1425366901 li 41 11 11 1i 12345678 Ί± 11 lx lx 11 1A 11 11
12 2 2 2 2 1 1 lx 1 1 1A 5 6 7 8 9 0 2 2 2 2 2 3 1 1 2 140176727 26414154596768747 6 7 8 9 0 5 5 5 5 6 666666666777 11 11 11 IX 11 11 11 IX 11 11 11 11 08193052 11 11 11 3 3 3 3 1± lx lx 11 11 2 3 6 4 4 3 4 5 6 7 7 7 7 7 7 析 分 性 化 紹 胞 細 大 肥 肥大細胞聚集於黏膜表皮為過敏性鼻炎及氣瑞之熟知 特徵。此外，已知肥大細胞之數目於數種發炎狀況時會增 加。有些是因為肥大細胞對於發炎位置之趨化性。此種對 5 於特定化合物之趨化性可於試管内模擬。將孔徑為8微米 之 Transwells(Costar，劍橋，MA)用 100 微升之 100 毫微 克/毫升人類纖維連接蛋白（Sigma)於室溫塗敷2小時。於 移除纖維連接蛋白之後，於1〇μΜ組織胺存在之下，將含 -187- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l86 ) 有5%BSA之600微升RPMI加至容器底部。為了測試各 種組織胺受體(HR)拮抗劑，將10μΜ及/或ΙμΜ該測試化 合物之溶液添加至容器上端及底部。將肥大細胞(2 X 1〇V 孔）加至容器上端。將平皿於37°C培育達3小時。將 5 Transwells移除並用流動血球計數器計算容器底部之細胞 達60秒鐘。因此得到HR抑制數據。 表現之細胞類剞分佈 RNA 係用一 RNeasy 組具（Qiagen，Valencia，CA)根 據製造者之指示由不同細胞製備。將全部的RNA由經純 10化之人類細胞中用RNweasy組具（Qiagen，Valencia，CA) 萃取出來並根據製造者之指示用RT反應組具(Invitrogen) 逆轉錄至cDNA。藉由RT-PCR用人類H4受體-專一之起 始物 5，-ATGACCAGATACTAATAGCACA 及 5，-CAGTCGGTCAGTATCTTCT 檢測 H4 受體 RNA 〇 H4 受體 15 之詳細PCR帶為1170bp。 結果 由該RT-PCR結果指出該H4_受體係表現在肥大細 胞，樹突狀細胞，嗜驗性白血球，及嗜伊紅白血球上。這 些正向結果與公開的文獻一致（例如，歐得等，辜岩等， 2〇及莫詩等於背景部分）。肥大細胞及嗜伊紅白血球於受影 響之組織上的聚集為為過敏性鼻炎及氣喘之主要特徵。由 於h4受體之表現係於這些細胞型式中發現，h4受體顯然 可以傳介肥大細胞及嗜伊紅白血球之滲透以回應組織胺。 下表係報告藉由RT-PCR之H4表現的細胞型式分佈。 -188 - 200526637 A7 B7 九、發明說明（l87) 物種 細胞類型 h4 人類 嗜伊紅白jk球 + 未成熟樹突狀細胞 + 成熟樹突狀細胞 + 肥大細胞 + 嗜鹼性白血球 + CD14+單核白血球 - CD4+ T細胞 + CD8+ T細胞 - B細胞 嗜中性白血球 - 小鼠/(大鼠） 嗜伊紅白血球 + 腹膜肥大細胞（大 鼠） + 骨髓衍生肥大細胞 + 未成熟樹突狀細胞 + 成熟樹突狀細胞 + 骨髓衍生巨噬細胞 - 腹膜巨噬細胞 - CD4+T細胞 CD8+ T細胞 - B細胞 讎 藉由組織胺HU受體拮抗劑對於嗜伊紅白血球形狀改變之 抑制作用 200526637 九、發明說明（m) 嗜伊紅白血球於過敏反應位置聚集乃過敏性鼻炎及氣 端之熟知特徵。此實例證明了組織胺山受體拮抗劑可以 阻斷人類嗜伊紅白血球於回應組織胺時之形狀改變回應。 形狀改變為進行嗜伊紅白血球趨化性之細胞特徵。 5 方法 人類粒細胞係由人類血液中藉由Ficoll梯度來分離。 將紅血球細胞係用5_1〇χ Qi峨η溶解緩衝液於室溫下溶 解5_7分鐘。將粒細胞收集起來並肖facs緩衝液清洗— 次。將細胞以2 X⑽細胞/毫升之密錢浮於—反應緩衝 1〇液中。為了藉由特定的組織胺受體抬抗劑來測試抑制性， 將90微升之細胞懸浮液(〜2 χ 1〇5細胞）用ι〇 _各種測 試化合物溶液中之-種來培育。於3G分鐘之後將u微 升各種濃度之組織胺加入。於1〇分鐘之後將細胞轉移至 冰中並用25G微升冰冷之固定緩衝液(2%曱齡）固定i分 15鐘。用-閘門自體螢光正向散射分析(gafs)來定量立形 狀改變。（S.A.拜雅等，Am j Respir 2002，165(12) : 1602-1609)。 [果-組織胺經由嗜伊紅自血麵狀改轡 B伊紅白血球之形狀改變係由於細胞支架的改變盆 20進行趨化性且因此為趨化性之測量法。下表+之㈣_ 組織胺可於嗜伊紅白血球中誘發出依賴劑量的形狀改變。 組織胺受體(HR)拮抗劑係用來分辨出那個組織胺受體應對 形狀改變負責。特別的組織胺Ηι受體(二笨海拉或H2 受體(瑞那提丁）不會改變由組織胺所誘發之形狀改變。然 •190- 200526637 A7 B7 九、發明說明（l89) 而，雙重HyH4拮抗劑（硫普醯胺(thioperamide))及一特定 之組織胺H4受體拮抗劑（(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-六 氫口比口井_1_基)-甲酮，Ki=5 nM)會分別以1.5及0·27 μ]ν[之 IC5〇抑制由組織胺所誘發之嗜伊紅白血球之形狀改變。
倍數改變 組 織 胺 (μΜ)： 10 1 0·1 0.01 0 > 無HR拮抗 劑 1.34 1.31 1.21 1.01 LOO ΙΟμΜ Η4 拮抗劑 1.09 1.05 1.05 1.01 LOO ΙΟμΜ Thiop 1.08 1.05 1.01 1.04 1.00 ΙΟμΜ Diphen 1.63 L50 1.18 1.03 LOO ΙΟμΜ Ranat 1.64 1.49 1.21 1·04 LOO 藉由組織胺H4受體拮抗劑對於嗜伊紅白血球趨化 制性 嗜伊紅白血球會聚集於過敏反應位置係過敏性鼻炎及 10 氣喘之熟知的特點。嗜伊紅白血球係由人類血液中用標準 方法純化出來。趨化性分析係係用transwells(Costar，劍 橋，MA)用100微升之1〇〇毫微克/毫升人類纖維連接蛋 白（Sigma)於室溫塗敷2小時。於移除纖維連接蛋白之 後，於組織胺(範圍為由1·25-20μΜ)存在之下，將含有5% 15 BSA之600微升RPMI加至容器底部。為了測試各種組織 -191- 200526637 A7 B7 九、發明說明（19G) 胺受體拮抗劑，將1〇μΜ該測試化合物添加至容器上端及 底部。將嗜伊紅白血球加至容器上端而組織胺或趨化性因 子將會置於容器下方。將平皿於37〇C培育達3小時。將 Transwells移除並用流動血球計數器計算容器底部之細胞 5達60秒鐘，或可藉由使用金姆森染色法定量。 中藉电ϋΑΜ-ii4斟於A酵世吝搪所誘發之膪膜态 的抑制性 業經證明組織胺H4受體拮抗劑可阻斷由酵母多糖(其 為釀酒酵母之細胞壁上的不溶性多糖組成份）所誘發之腹 10膜炎。其通常用來於老鼠中誘發腹膜炎且似乎以肥大細 胞-依賴的方式作動。本發明之化合物可依此等模式測試 以證明其等作為抗發炎試劑之用途。於時間0時，老鼠係 經由S.C·或ρ·〇·給與化合物或PBS。15分鐘之後，每隻老 鼠經由i.p·接受1毫克酵母多糖(Sigma)A。將老鼠於4小 I5時之後宰殺，並將腹膜腔用3毫升含有3mM EDTA之 PBS清洗。藉由取一等份（1〇〇微升）灌洗液並於特克溶液 (0.01%結晶紫於3%醋酸中）中以1 : 1〇稀釋。然後將樣品 渦動，並將10微升經染色之細胞溶液置於一諾柏血球計 中。用一光學顯微鏡(Olympus B061)進行差別細胞計數。 2〇由於其等之染色特點及其等細胞核及細胞質之表觀，多形 核白血球(PMN ; >95%嗜中性白血球）可輕易的確認。用 酵母多糖處理可提高嗜中性白血球之數目，其為一發炎回 應之代表。用Η#受體拮抗劑處理可阻斷此提昇。 於氣喘及過敏性鼻炎之動物模式中藉由H4受體括抗^ -192- A7 200526637 九、發明說明（19i) - 於肥大細胞趨化性的抑制性 利用一動物模式來測試所觀察到者，即肥大細胞聚集 以回應過敏性發炎以及其可被H4受體拮抗劑阻斷。本發 明化合物可於此模式測試以證明其等於治療過敏性鼻炎及 5 氣喘之用途。老鼠因腹膜内注射以卵白朊/明釁（10微克於 0.2毫升Al(OH)3，2%)於第0天及第14天。於第21天至 23天，將老鼠以PBS或卵白朊挑戰，並於第24天最後一 次挑戰之後24小時宰殺。將一段氣管移除並固定於福馬 修 林中。用石蠟包埋並進行氣管縱切，接著用甲苯胺藍將肥 10 大細胞染色。或者，將氣管冷;東於OCT中以供冷;東切 開，且將肥大細胞藉由IgE染色法確認。根據其等於各個 氣管斷片内之位置，肥大細胞係以次-黏膜或次-上皮來定 量，暴露於過敏原將提高次-上皮肥大細胞的數目，且此 效應係藉由h4受體拮抗劑來阻斷。 15 本發明之特徵及優異處為一般精於此方面技藝者所顯 而易見。根據所揭示，包括摘要，詳細說明，背景，實 g 例，及申請專利範圍，一般精於此方面技藝者應可對於各 種狀況及用途進行改良及適應。本文中所說明之公開案係 整個合併於本文中作為參考。這些其他的具體例亦涵蓋於 20 本發明之範圍内。 -193-

Claims (1)

  1. 8 8 8 8 A B c D 200526637 十、申請專利範圍 1. 一種式(I)或(II)化合物：
    W 為N或CR7 ; X 為N或CH ; Y 為 Ο，NR12，或 CR12R13 ; Z 為 N 或 CR14 ; 15 η 為 0，1 或 2 ; 各個R1—4獨立於其他取代基之定義而為Η，Cm烷基，C2_5 烯基，C2-5炔基，0：3_6環烷基，-Cm烷氧基，-Cm烷基 胺基’ -Ci_4烧基硫基’ -Ci_4烧基續酿基’ -〇C3-6壤烧 基，-OCH2Ph，氰基，-CF3，F，C卜 Br，I，硝基，-20 OCF3，-SCF3，-ORc，-SRC，-S(0)Rc，-S02Rc，-C(0)Re，苯基，苄基，苯乙基，-C(0)NRaRb，-C(0)0Rc，-NRaRb，-CH2NRaRb 或-CH2ORc ;其中，各 個Ra，Rb&Re獨立於其他取代基之定義而選自Η， 烷基，C3_6環烷基，苯基，（C3_6環烷基）Cm烷基-
    -194- 200526637 A8 B8 十、申請專利範圍 3 ，苄基及苯乙基，或Ra及Rb與其等所連接之氮一起形 成一個4-7員雜環HetCycl，其中該環UetCycl具有0 或1個選自Ο，S，>NH&>NC1_6烷基之其他雜原子， 且其中’於任何該Ri-4，Ra，Rb，RC，及該環HetCycl 5 ^任何苯基’苯乙基，苄基，烷基或環烷基部分係任 意的，且獨立於其他取代基之定義，被丨，2或3個選 自Cl-3烷基，自素，羥基，胺基，及c13烷氧基之取 代基所取代； 各個R5-7獨立於其他取代基之定義而為H，C16烷基，F， 1〇 α，Br，I，CF3，-〇Cf3，-OR。，-SRC，，讎 S〇2RC，Cl·4 烷氧基，氰基，硝基，-C(0)NRaRb，-C(O) 苯基，-(3(0)(^-6 烷基，_S(0)Cl-4 烷基，或-S〇2Ci 4 烷 基；或式(I)化合物中之R5及R6，與其等所連接之碳原 子一起形成一選自芳基，雜芳基，5_或6-員碳環，及 15 5-或6-員具有1或2個雜原子之雜環的環狀結構 Cycl，其中，該環狀結構Cycl係獨立於其他取代基之 疋義，被〇，1或2個選自Ci·3烧基，鹵素，經基，胺 基，及Cw烷氧基之取代基所取代；或式(π)化合物中 之R7及R6，與其所連接之碳原子一起形成一選自芳 20 基’雜芳基’ 5-或6-員碳環，及5·或6-員具有1或2 個雜原子之雜環的環狀結構Cyc2，其中，該環狀結構 Cyc2係獨立於其他取代基之定義，被〇，丨或> 2個選 自Cw烷基，鹵素，羥基，胺基，及Ci3烷氧基之取 代基所取代； -195- 8 8 8 A BCD 200526637 十、申請專利範圍 為Cl·6炫基’ Ci-4貌氧基，或〇H . 各個R9及R1G獨立於其他取代基 而 基，或R9及Ri〇—起形成一 56 „義而為Η或匕6姨 中顿料Μ「VT ㈣狀結構Cyc3，其 為一 5_或…員碳環或- 或&員 Cyc3獨立於其他取代基 〇、二d、'、口構 Cw烷基，鹵素，羥基，胺基，及c 苴 、 所取代· u燒氧基之取代基 R11為H，CM烷基； 10 各個R:= R:獨立於其:取代基之定義而為Η或。14烧 f子-起形成-經任意取代之環狀結構 15 %狀結構Cyc4為- 3_或6_員碳環或一 3_或6_員具有〇 或1個其他雜原子之雜環，或c=〇 ; R為Η，Cm燒基，qh，或c1-4燒氣基； 其鏡像異構物，非對映立體異構物’消旋物或其製藥上 可接受的鹽，醯胺，或酯； a ^ 但下列除外： 當Y為0或NR12，則z為冰4且R8不為〇H或c“烧氧 20基； 當 Z 為 N，Y 為 CR12R13 ;則 RM 均不為 c(〇)NH2。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，w為n或 CR7。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，X為n求CH。 -196- 8 8 8 8 A B c D 200526637 十、申請專利範圍 4·如申凊專利範圍第1項之化合物，其中，γ為CR12R13。 5·如申睛專利範圍第1項之化合物，其中，γ為CH2。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Z為n或CH。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，n=l或2。 5 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，n = 1。 9·如申睛專利範圍第丨項之化合物，其中，Ri係選自包含 下列者·Η ’甲基，乙基，異丙基，環丙基，F，d，Br， 氛基’苯基’羧基甲基，二甲基羧醢胺，及CH2OMe。 1〇·如申睛專利範圍第1項之化合物，其中，R1為Ή，甲 10 基，F，或 C1。 U·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2係選自包含 下列者·Η,甲基，乙基，異丙基，第三丁基，環丙基， cp3，ocf3 ’ F，α，Br，氰基，苯基，綾基甲基，二曱基 羧醯胺，及节醯基。 15 I2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2為H，F， ，甲基，CF3，〇CF3，或第三丁基。 13·如申睛專利範圍第1項之化合物，其中，r3係選自包含 下列者·Η，曱基，乙基，異丙基，第三丁基，環丙基， CFs ’ OCF3 ’ F ’ Cl ’ Br ’氰基，苯基，羧基曱基，二曱基 2〇叛酿胺，及节酿基。 14·如申請專利範圍第！項之化合物，其中，γ為H，f， C1，甲基，eh，〇CF3，或第三丁基。 15·如申叫專利範圍第1項之化合物，其中，r4係選自包含 下列者· Η，甲基，乙基，異丙基，環丙基，F，α，价， -197- 200526637 錳 C8 十、申請專利範圍 D8 氰基，苯基，羧基甲基，二甲基羧醯胺，及CH2OMe。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R4為Η，甲 基，f，或α 〇 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1·4中之一或 5 二個不為Η。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R5為Η，F， Cl，曱基，或乙基。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R5為F，C卜 曱基，羥基曱基，羥基乙基，吡咯啶基曱基，或二乙基胺 10 基甲基。 ώ 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R6為Η，F， Cl，或曱基。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R7為Η，F， Cl，或曱基。 15 22.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R5為C卜甲 基，或經基甲基。 23.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R8為Η，曱 基，或ΟΗ。 24·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R8為Η。 20 25.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R9及R10係各 自獨立選自包含下列者： a) Η， b) 甲基，乙基，丙基，異丙基，及 c) 二氟甲基。 -198- 8 8 8 8 A B c D 200526637 十、申請專利範圍 26·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R9及Ri〇各自 獨立為Η或甲基。 27·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Rll為η，甲 基，或乙基。 5 28·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Rll為甲基。 29·—種選自下列之化合物： 2-{2-氯-4-[3-(4-曱基-六氫吼畊-1-基)_丙氧基苯基卜4,5_二 甲基-1H-苯並咪α坐； 2_{2-乳-4-[3-(1•甲基-六氫吼咬-4-基)-丙氧基苯基卜4_甲基_ 10 1Η-苯並咪唑； 土 2_{2-氯-4-[3-(4·甲基-六氫吡畊_1_基)-丙氧基]_苯基卜5_三氟 甲氧基-1Η_苯並咪唑； — 5-第三丁基-2-{3-氯-4-[3-(4·曱基·Π，4]二吖啐丙氧基]_ 苯基}_1Η-苯並咪唑； I5 5-第三丁基-2-{3-氣-4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-丨—基卜丙氧基]_苯 基}-1^1-苯並咪峻； 4,5·二曱基-2-{3-曱基-4-[3-(4-甲基-六氫吡呼+基)·丙氧基 苯基卜1Η-苯並咪唑； 5-第三丁基·2-{Η4-(4-甲基-六氫吼啡小基)_丁氧基]_苯基卜 2〇 1Η-笨並咪唑； 5-第三丁基-2-{3-[4-(4-曱基_[1，4]二吖啐·1_基>丁氧基]笨 基卜1Η-苯並咪唑； (1·{3-[4-(5-第三丁基-1Η-苯並咪唑_2_基)_2-氣-笨氧基]_丙 基}-吡咯啶_3_基)-二甲胺；
    -199- 200526637 a8 B8 C8 十、申請專利範圍 D8 5_氯_2-{3_ 氯·4_[3_(4·甲基 _[M]〕丫啐+基)_ 丙氧 6-曱基-1H-苯並咪唑； 2-{3-氟_4_[3_(4·甲基·六氫対〈·基)_丙氧基]_苯基卜4_甲基_ 1H-苯並咪唑； 5 5曱基_2_{4-[3-(4·曱基-六氫吼和_基)_丙氧基革小基卜 1H-苯並咪唑； 4- [3-(5-第三丁基-1H-苯並咪唑-2_基}-苯氧基]-^(屯甲基-六 氮口比命-1 -基)-丁 -1 ·嗣， 5·氯-2-[3_氯冰(3_六氫吼+ 1_基_丙氧基苯基]各氣_1H苯 10 並咪嗤； 5- 第三丁基-2_{3-曱基-4_[3_(4_甲基·六氫㈣+基).丙氧基卜 苯基}-1Η-苯並咪唑； 2-{2·氯冬[3-(1-曱基-六氫吼咬冰基)丙氧基苯基}_4,6•二 曱基-1H-苯並咪唑； ’ 15 2-{2-氯-4-[2-甲基-3-(4-曱基-六氫吡f卜基)·丙氧基]_苯基卜 4·甲基-1H-苯並咪唑；
    5- 氯-2·{3_氯冰[3_(4·曱基-六氫吼π井小基)_丙氧基]_苯基卜卜 甲基-1Η-苯並咪唑； 6- 氯-2-{2-氯·4-[3_(4-曱基-六氫吡畊_1β基>丙氧基]_苯基卜夂 20 曱基_1Η_苯並咪唑； 5·第三丁基-2-{3-氮-4-[3-(4-曱基-六氳吼__ι_基)_丙氧基]_笨 基}-111-苯並咪唑； 5-氯-2-{3-氟-4-[3-(4-曱基-六氫π比畊基)_丙氧基]·苯基卜 1Η-苯並咪唑； -200- 200526637 = C8 十、申請專利範圍 D8 2-{2-氯-4·[3·(4_甲基-[1，4]二u丫啐小基)·丙氧基]_苯基卜4 6_ 二甲基-1H-苯並咪唑； ’ 5-氯-6-甲基-2-{3-[4-(4-甲基-六氫吼啡+基)_ 丁氧基苯基卜 1H_苯並咪唑； 5 5_氯_6_氟·2·{3_氟_4-[3_(4-曱基-六氫吡畊]基)_丙氧基]苯 基}-111-苯並咪唑； 2-{3-氟-4-[3-(4-甲基六氫t井小基)_丙氧基]•苯基卜5_甲基· 1H-苯並咪唑； 5,6-二敗·2·{3·氟-4-[3-(4-甲基-六氫♦井+基丙氧基]_苯 10 基丨-ΙΗ-苯並咪唑； 2-{3|4-[3-(4-曱基-六氫吼呼七基丙氧基]-苯基}.苯 並咪唑； 2-{2_氯冬[3_(4-曱基_[M]二v丫哞+基)丙氧基]苯基卜& 二甲基-1H-苯並咪唑； ’ 15 5,6-二甲基_2-{3-[4-(4-曱基·六氫料]_基)_ 丁氧基]_苯 1H_苯並咪唑； 2-{2-氯-4-[3·(4-曱基-六氫吼呼+基)_丙氧基]_苯基》·4 6•二 曱基-1Η-苯並咪唑； ’ 2_{2_氯·4·[3·(4-甲基-D，4]:u丫哞小基).丙氧基]·苯基卜*-甲 20 基-1H-苯並咪唾； 5-第三丁基-2-{2-氣邻♦曱基_六氫吼私基)_丙氧 基}_111-苯並咪唑； 2-{3-甲氧基·4_[3_(4_曱基_六氫。终丨·基)_丙氧基]_苯基 二氣曱基-1Η-苯並味嗤； -201- 200526637 ^ C8 十、申請專利範圍 D8 5·氯_2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-六風11比11井-1-基)-丙乳基]•苯基}-6_ 氟-1H-苯並咪唑； 5,6_二氯-2-{2-氯_4-[3·(4-曱基-六鼠。比口井-1 -基)·丙乳基]-苯 基}-111-苯並咪唑； 5 5 -氯-2-{2-氯-4-[3-(4_曱基-六氮。比。井_1_基)-丙氧基]-苯基}_ 1Η-苯並咪唑； 5-氯-2_{2·氯-4-[3-(4-甲基-六虱。比。井-1-基)-丙氧基]-苯基}-6_ 氟-1Η-苯並咪唑； 5 -氯-2-{3 -曱基·4-[3-(4-甲基-六氫0比σ井-1 -基)-丙氧基]-苯基}_ 10 1Η-苯並咪唾； 2_{3_氯-4_[3-(4•曱基-六氮11比。井-1-基)-丙氧基]-苯基}-5 -甲基· 1Η_苯並咪唑； 5,6-二氣-2-{3 -氣_4_[3-(4-曱基_六鼠。比口井_1 -基)·丙氧基]-苯 基}-1^1_苯並咪唑； 15 5-乳-6-甲基-2_{3-甲基-4-[3-(4-曱基-六鼠0比°井_1-基)-丙乳 基]_苯基}-1Η-苯並咪唑； 2-{2-氣-4-[3_(4-曱基-六氮11比1[1井-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-曱基_ 1Η-苯並味峻； 5·乳-2-{3 -氯-4_[3_(4-曱基-六鼠吼ΰ井-1 -基)_丙氧基If苯基}_ 20 1H-苯並11 米0坐； 2-{3_氣-4-[3-(4_曱基-六鼠17比σ井_1_基)-丙氧基]-苯基}-5_二氣 甲基-1Η-苯並咪唑； 5 -乳_6_氣-2-{3-曱基-4-[3-(4-曱基-六風11比°井-1 -基)-丙氧基]_ 苯基}-1Η_苯並咪唑； -202- 200526637 B8 C8 十、申請專利範圍 D8 5-甲基-2-{3·曱基·4-[3-(4_甲基_六氫吡畊小基)·丙氧基]_苯 基}_111_苯並咪唑； 2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-六氫吼〇井-1-基> 丙氧基苯基苯 並咪唑； 5 2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-六氫。比畊_1_基)_丙氧基]-苯基卜1Η- 苯並咪唑； 2-{2-氯-4-[3-(4•曱基-六氫吡畊-1-基)_丙氧基]_苯基苯 並”米嗤； 5-氯-6-氟·2-{3-曱氧基-4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-丨-基)—丙氧 10.基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； 2-{3-氯-4-[3_(4-甲基-六氫吼。井小基)_丙氧基]_苯基卜5_甲氧 基-1H-苯並咪唑； 5-第三丁基-2-{3,5-二溴-4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-丨-基)·丙氧 基]•苯基}-1Η-苯並咪唑； 152-{2-甲氧基-4-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-丙氧基]-苯基卜5_ 三氟曱基-1H-苯並咪唑； 2·{2-氯-4-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1·基)·丙氧基]_苯基}-5_三氟 曱基_1Η-苯並咪唑； 2_{3-[3-(4-甲基-六氫吡_-1-基)-丙氧基]-苯基^η-苯並咪 20 唾； (2-{3_[4-(4-曱基-六氩吡畊小基)_ 丁氧基]-苯基卜1Η_苯並咪 唑-5-基)·苯基-曱酮； 6_氯-2_{2_氯-4_[3_(1·曱基-六氫吡啶·4_基)_丙氧基]-苯基卜4_ 曱基-1Η-苯並咪唑； - 203- 200526637 ^ C8 十、申請專利範圍 D8 5-第三丁基-2-{3-氯-4-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-苯 基}-111-苯並咪唑； 2-{2_氯-4-[3_(1_曱基-六氮σ比咬-4-基)_丙氧基]-苯基}-4,5-二 甲基-1Η-苯並咪唑； 5 6-氣-6-曱基-2-{4-[3-(1-甲基-六氮1^比咬-4-基)·丙氧基j-苯基}_ 1H-苯並咪唑； 5 -氣-2-{4-[3-(1 -甲基-六虱ϋ比咬-4-基)-丙氧基]-苯基} - 1H-苯 並咪唑； 5 -氯-6-亂-2-{4-[3-(1 _甲基-六氮11比咬-4-基)·丙氧基]-苯基}_ 10 1Η-苯並味ϋ坐； 5 -第二丁基-2-{4-[3-(1 -曱基-六氮ϋ比咬-4-基)-丙氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； 5- 曱基-2-{4-[3-(1 -曱基-六氮π比咬_4_基)-丙氧基]-苯基}_1Η- 苯並咪唑； 15 2-{4-[3-(1 -甲基-六鼠咐(咬-4-基)-丙氧基]-苯基}_ 1Η-苯並口米 唑； 6- 氯_2-{2-鼠-4-[3-(1-甲基-六氮11比咬-4-基)-丙氧基]-苯基}_4-曱基_1Η-苯並咪唑； 5 -氣-2-{2-甲基-4-[3-(1-曱基-六氮11比淀-4-基)-丙氧基]-苯基}_ 20 1H-苯並味11坐； 4-氣-2-{2-甲基-4-[3-(l-曱基-六虱11比咬-4-基)·丙氧基]•苯基}_ 1H-苯並咪唑； 6-氣-4-甲基-2_ {2·曱基-4-[3-(1-甲基-六氮u比咬-4-基)-丙氧 基]苯基}-1Η-苯並咪唑； - 204- 200526637 A6 B8 C8 D8 十、申請專利範圍 5- 氯_2-{2-氯_4-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基丙氧基]_苯基卜6_ 氟_1H-苯並u米唾； 2-{2-氯-4_[3_(l-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基p苯基卜311_萘 並[l，2-d]味唾； 5 4,6-二甲基_2-{2-甲基-4-[3-(4-曱基-六氫吡畊_；^基)_丙氧基]_ 苯基}-1Η-苯並味嗤；
    2-{2_氯_4_〇(4_甲基-六氫吡畊_1_基)_丙氧基]•苯基卜4_甲基-1H-苯並咪唑； ^ 2-{2_氯-4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-丙氧基]_苯基}_5_氟_‘ 10曱基-1H-苯並咪唑； 2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基丙氧基]_苯基卜3沁萘 並[l-2-d]味嗤； 6- {2-氯_4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)_丙氧基苯基卜5H_[13] 二畤茂並[4’，5, ： 4,5]-苯並[l，2_d]咪唑； ’ 15 6-氯-2·{2·氯·4·[3_(4·曱基·[Μ])丫啐+基)_丙氧基]_苯基卜 4-甲基-1Η-苯並咪唑；
    2·{3-氯_4·[3-(4-甲基·[Μ]二件丨如丙氧基]苯 基-1Η-苯並咪唑； 4,6-二甲基-2-{3·[4·(4-甲基彻二件!基)_ 20 基}-1沁苯並咪唑； 5_氯-2_{4_[3_(4_甲基-域吼私基).丙氧基]_苯基瓜笨 並咪唑； 2普[3_(4_ f基_六氫帅丨如丙氧基]苯基卜瓜苯並味 -205- 200526637 B8 C8 十、申請專利範圍 D8 {2-(6-氯-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-5-[3-(l-甲基_六氫吡啶_ 4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲胺； {2-(5-氟-4-甲基-1H·苯並咪唑-2-基)-5-[3<1_甲基_六氫吡啶一 4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲胺； 5 4·{3_[4-(6·氯-4-甲基_1H-苯並咪唑-2_基Χ3_曱基-苯氧基]_丙 基}-[1，4]_ 二吖啐-5-酮； 4- {3_[4-(5•第三丁基-1Η-苯並味峻-2·基)-3-甲基-苯氧基]-丙 基}_1_甲基-[1，4]-二吖啐_5_酮； 5_第二丁基_2·{2_曱基-4-[3·(2·甲基-六氫吼π井· 1_基)_丙氧基]_ 10 苯基}-1Η_苯並味嗤； 5- 第三丁基-2-{2-曱基-4-[3-(2-曱基-六氫吡畊+基)_丙氧基]_ 苯基}_1Η_苯並咪唑； 6- 氯-4-甲基-2-[2-甲基-4-(3-六氫吡咬-4-基-丙氧基>苯基]_ 1H-苯並味嗤； 15 5-氟-4-曱基-2-[2-曱基-4-(3-六氫吡唆-4-基-丙氧基)_苯基]· 1H-苯並咪唑； 6·氣_2_{4_1>(1-乙基六氫吡啶冰基)_丙氧基]1甲基苯基卜 4-曱基-1H-苯並咪唑； {2_[3_氯_4_(4_曱基_1H-苯並咪口坐_2_基)-苯氧基]-乙基j -曱基_ 2〇 (1-曱基-六氫吡啶-4-基)-胺； 6-氣-4-曱基-2-{2-曱基-4-[2-(l-甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-乙 氧基]-苯基}-1Η_苯並咪唑； 6-氟_4_曱基-2-{2-甲基-4-[3-(l-曱基·1，2,3,6_四氫吼咬-4-基) 丙氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； - 206- 2( 30526637 十、申請專利範圍 5- 氣_4-甲基-2-{2_甲基-4-[3-(1-甲基-1，2,3,6-四氣〇比咬-4-基)_ 丙氧基]-苯基}-1Η-苯並咪唑； 6- 氟-7-曱基-2_{3-[4-(1·甲基六氫吡啶_4_基)-丁氧基]苯基卜 1Η-苯並咪嗤； 7- 甲基-2-{3_[4-(1-甲基-六氩吡啶-4-基)_丁氧基]-苯基}_1Η-苯並咪嗤； 6,7-二甲基·2-{3-[4-(1•曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-苯基卜 1Η-苯並味n坐； 10 5-氯_7_甲基-2-{3-[4-(l-甲基-六氫吡啶冰基)-丁氧基]-苯基卜 1H-苯並味唾； 5,7_二甲基-2-{2-曱基_3-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4·基)_丁氧基]-苯基}_1H-苯並咪ϋ坐； 〜 5- 氯-7-曱基-2-{2-曱基-3-[4-(1-甲基-六氫吼咬-4-基)-丁氧 基]•苯基}_1Η-苯並咪唑； 15 8 8 8 8 A B c D 6氣-7_甲基_2_{2-曱基-3-[4-(1-甲基-六氮吼咬-4-基)-丁氧 基l·苯基MH-苯並咪唑； 6- 氟·7-甲基-2_{3-[3_(μ曱基-六氫吡啶_4_基氧基)_丙氧基卜苯 基}-111_苯並咪tr坐；及 {2·(5-氟冰甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)_丙氧基]-苯基卜甲_。 3〇· —種選自下列之化合物r 6-氯-4-甲基-2_{6-[3_(4-甲基-六氫吡畊小基>丙氧基p吡啶_ 3-基}-111-笨並咪峻； 4·曱基·2_{6-[3-(4•甲基-六氳吡畊-1-基)_丙氧基]-吡啶-3·基}- - 207- 20 200526637 錳 C8 十、申請專利範圍 D8 1H-苯並咪唑； 5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(4-曱基，六氫吡呼-1-基)-丙氧基]吡啶- 3- 基}-111-苯並咪唑； 4- 曱基·2_{6-[3-(1-甲基六氫吡啶冬基)_丙氧基]-吡咬_3_基}- 5 1Η-苯並咪唑； 4.5- 二甲基-2-{6-[3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-吡咬-3-基}-111-苯並咪唑； 4-氣-2·{6-[3-(1_甲基-六氫吡啶冬基)-丙氧基]-吡啶_3_基}-1Η-苯並咪唑； 10 6-氯-4_曱基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4_基)-丙氧 基]-吡啶-3-基}-111_苯並咪唑； 4- 甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1·甲基-六氫吡啶-4·基)-丙氧基]-吡 啶-3-基}-111-笨並咪唑； 5- 氟-4-甲基-2-{4-曱基-6-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧 I5 基]比淀-3-基}-111-苯並α米°坐， 4.5- 二甲基-2-{4·甲基-6-[3-(1-甲基·六氮12比咬_4_基)-丙氧基]_ 11比唆-3-基}_111-苯並味嗤； 4,6·二甲基_2-{4-甲基-6-[3-(卜甲基-六氫吡啶-4-基)_丙氧基]_ 吼^定-3-基}_111-苯並味嗤； 20 4-氣-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶· 3-基}-111-苯並咪唑； 2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-六氫υ比咬-4-基)-丙氧基]-吼咬_3-基}_5-亂-4-曱基_1Η-苯並味u坐; 2_{4_氯-6-[3-(1-甲基_六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}_‘ - 208- 200526637 as B8 C8 十、申請專利範圍 D8 甲基-1H-苯並咪唑； 6-氯·2·{4-氯-6-[3-(1 -甲基-六氮ϋ比咬-4·基)-丙氧基]-σ比咬-3-基}_4_甲基-1Η-苯並u米峻， 2-{4-氯-6-[3-(1·甲基-六氮ΰ比咬-4-基)-丙氧基]-吨咬_3_基}_ 5 4,6-二甲基-1Η-苯並咪唑； 2-{4-曱氧基-6-[3-(1-曱基-六氳吡啶-4-基)-丙氧基〗-吡啶-3-基}-4-甲基-1Η-苯並味ϋ坐， 5 -鼠-2-{4-曱氧基-6-[3-(1 -甲基-六虱σ比咬-4-基)-丙氧基]-11比 唆-3-基}-4_甲基-1Η-苯並口米0坐， 10 5-氣-4-甲基_2· {6-[3-(1 -曱基· 1，2,3,6-四鼠口比咬_4·基）_丙氧 基]-吼咬-3-基}-111_苯並味ϋ坐， 4- 曱基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2,3,6-四氩吡啶·4-基)-丙氧基]-吡 啶-3-基}_111-苯並咪唑； 6_氯-4-曱基-2-{6-[3-(1·曱基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-丙氧 15 基]-吡啶_3-基}_1：«·苯並咪唑； 4.5- 二甲基_2-{6_[3_(1-甲基-1，2,3,6·四氫吡啶-4_基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-111-苯並咪唑； 4.6- 二甲基·2-{6-[3-(1-甲基-1，2,3,6·四氫吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-111-苯並咪唑； 20 5-氯-4-甲基-2-{6-[3-(1-曱基-1，2,3,6_四氫吡啶-4_基)-丙氧 基]-吡啶-3-基卜1Η-苯並咪唑； 5- 氟-4-曱基-2_{6-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丙氧基]-4-吡咯 咬-1-基甲基比咬_3-基}-111_苯並1:1米ϋ坐， 2-{5 ->臭-2-[4-(1 -曱基六氮σ比咬-4-基)-丁氧基]比咬-4-基}_4_ 200526637 ^ C8 十、申請專利範圍 D8 曱基-1H-苯並咪唑； 2-{5-溴·2_[4_(1_甲基-六氫吡啶-4-基)·丁氧基]-吡啶冬基}-5-氟-4-甲基-1Η_苯並咪唑； 2-{5_溴·2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶冬基}-6-5 氣-4-曱基-1Η-苯並咪唑； 2_{5_溴-2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4,6-二曱基-1Η_苯並咪唑； 2·{5-溴-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]•吡啶-4-基}- 4.5- 二曱基-1Η-苯並咪唑； 10 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-六氳吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基卜5- 氯-4-曱基-1Η·苯並咪唑； 2-{5->臭-2-[4-(1-甲基·六氮0比咬-4-基)-丁氧基]-σ比咬-4-基}-5-第三丁基-1Η_苯並咪唑； 5-第三丁基-2-{2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4_基)-丁氧基]-吡啶-4-15 基}_111_苯並咪唑； 2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}_5-氟-4-甲基-1Η-苯並咪唑； 2-{5 -氯-2-[4-(1-曱基-六氮ϋ比唆-4-基)-丁氧基]-u比唆-4-基}- 4.5- 二甲基-1Η-苯並咪唑； 20 4,6-二甲基-2-{2-[4-(4-曱基-六風吼0井-1-基)-丁氧基]•口比唆-4- 基卜1Η·苯並咪唑； 4_甲基_2-{2_[4-(4-曱基-六氫吡畊小基)· 丁氧基]-吡啶-4-基}-1Η-苯並咪唑； 4.5- 二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-六鼠吼11井-1-基)-丁氧基]-口比。定-4- -210- 8 8 8 8 A B c D 200526637 十、申請專利範圍 基}-1仏苯並咪唑； 5- 氟_4·曱基-2-{2-[4-(4-甲基-六氫α比π井小基)_丁氧基]_吡咬_ 4-基}-111-苯並咪唑； 6- 氯-4-曱基-2-{2-[4-(4-甲基-六氳吡丁氧基]_吡唆_ 5 4-基}-111-苯並咪唑； 5_氟_4_曱基-2-{2-[4·(4-甲基-[1，4]二吖啐小基)_丁氧基p比 啶-4·基卜1Η-苯並咪唑； 4,5·二甲基_2·{2_[4-(4_甲基-[1，4]二吖啐_1_基)_ 丁氧基]_吡唆-4-基}-111-苯並咪唑； 10 4,6-二甲基-2_{2-[4-(1-甲基·六氫υ比唆_4_基)-丁氧基]-吼咬冬 基}-1沁苯並咪唑； 4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基_六氫吼咬-4-基)-丁氧基]_σ比咬-4-基}-1Η-苯並咪唑； 5_氟-4-甲基-2-{2-[4-(1-曱基·六氫σ比咬-4-基)-丁氧基]-π比咬-15 4 -基} -1Η-苯並味α坐， 4-氯-2·{2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]•吡啶-4-基}- 1Η-苯並咪唑； 4,5·二甲基-2-{2-[4-(1-曱基-六氫吡啶_4_基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-111-苯並咪唑； 20 6_氣_4_甲基-2_{2_[4-(1-甲基-六氫吡啶·4_基)-丁氧基]-吡啶_ 4- 基}-111-苯並咪唑； - 5- 氣-4-曱基-2-{2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)_丁氧基l·吡啶_ 4- 基}-111-苯並咪唑； 5- 第三丁基-2-[2-(4-六氫吡啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-基>1Η- -211- 200526637 as B8 C8 十、申請專利範圍 D8 苯並咪唑； 4.6- 二甲基-2-[2-(4-六氫吡啶-4-基_ 丁氧基)-吡啶-4-基]-1Η-苯 並咪唑； 2-{2-[4-(1-乙基-六氫吡啶-4·基)_丁氧基]•吡啶-4-基}-4,5-二 5 曱基-1H-苯並咪唑； 4.6- 二甲基-2-{3-曱基-2-[4-(l-曱基-六氫ϋ比咬-4-基)-丁氧基]_ 吡啶_4-基}-111-苯並咪唑； 4-甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基·六氫π比咬-4-基)_丁氧基]-π比 啶-4-基}-1沁苯並咪唑； 10 6-氣-4·甲基-2-{3-曱基-2-[4-(1-曱基-六氫吼咬-4-基)-丁氧 基]-咐咬-4-基}-111-苯並味嗤； 2-{3-氯-2·[4-(1-曱基-六氫咕唆-4-基)-丁氧基]_σ比咬_4-基}-4_ 甲基-1Η-苯並咪唑； 2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-六氫吼咬-4-基)-丁氧基]-吼唆_4-基}-15 4,5-二甲基_1Η_苯並咪唑； 4- 氯-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-六氫咐唆-4-基)-丁氧基]比咬-4-基}_111-苯並咪唑； 2·{3-氯-2-[4-(1-曱基-六氮η比咬-4-基)-丁氧基]•吼咬-4-基}-5-氟_4_曱基-1Η-苯並咪唑； 20 2-{3-氯-2·[4-(1-曱基六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡啶冬基}- 4.6- 二甲基-1Η-苯並咪唑； 6-氯-2_{3-氯-2-[4-(1-曱基-六氫u比咬-4-基)-丁氧基]-υ比咬-4-基}_4_甲基-1H-苯並咪唑； 、 5- 氯-2-{3-氯·2-[4-(1·甲基-六氫吡啶《4·基)-丁氧基>吡啶-4- .212- 200526637 as B8 C8 十、申請專利範圍 D8 基}-4-甲基-1H-苯並咪唑； 5·氣-4-曱基-2-{5-甲基-2-[4_(1 -甲基-六氮σ比咬-4-基)-丁氧 基]-吡啶-4-基}-111-苯並咪唑； 5 -氯_6-氣-2-{5·曱基-2-[4-(1-甲基-六虱吼咬-4-基)_丁氧基]· 5 吡啶-4-基}-1«：-苯並咪唑； 5-第二丁基-2 _ {5-曱基-2-[4-(1-曱基-六虱11比咬-4-基) 丁氧基]_ 吡啶_4-基}-1仏苯並咪唑； 4.5- 二甲基-2·{5-曱基-2·[4-(1-甲基-六風σ比唆_4_基)-丁氧基]· 吡啶-4-基}-111-苯並咪唑； 10 2-{5 -氯-2-[4-(1 _甲基-六氮吼咬-4-基)-丁氧基]比咬-4-基}_ 4.6- 二甲基-1Η-苯並咪唑； 5·氯-2-{5-氯-2-[4-(1-曱基-六氮^比咬-4-基)-丁氧基]-u比咬-4_ 基}-1沁苯並咪唑； 5-氯-2-{5·氯-2-[4-(l-曱基·六氮吼咬-4-基)-丁氧基比唆-4-15 基}_6_氟-1Η-苯並咪唑； 5-第三丁基-2-{5-氯-2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]-吡 啶_4-基}-111-苯並咪唑； 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-丁氧基]_吡啶-4-基卜4-氯-1Η-苯並咪唑； 20 2-{5->臭-2-[4-(1 -甲基-六氮σ比咬-4-基)_丁氧基]比咬-4-基}-5_ 氯氣-1Η-苯並哺17坐； 2-{5->臭_2-[4-(1-曱基-六氮口比咬-斗·基)-丁氧基]比咬-4-基}-5_ 氯-1Η-苯並咪唑；及 {4·(4,6·二曱基-1Η-苯並味峻-2-基)-6-[4-(1•曱基-六風σ比咬-4_ -213- 200526637 十、申請專利範圍 基)-丁氧基]-吼唆-3-基}-曱醇。 31· —種於一個體中治療或預防由Η*受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第1項之化合物的H4受體調節劑。 5 32· —種於一個體中治療或預防由H4受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第2項之化合物的H4受體調節劑。 33· —種於一個體中治療或預防由Η#受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申讀專利範 10圍第3項之化合物的H4受體調節劑。 34· —種於一個體中治療或預防由Η#受體所傳介之狀況的製 藥組成物’其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第4項之化合物的H4受體調節劑。 35· —種於一個體中治療或預防由Η#受體所傳介之狀況的製 15藥組成物’其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第5項之化合物的H4受體調節劑。 36· —種於一個體中治療或預防由Η*受體所傳介之狀況的製 藥組成物’其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第6項之化合物的H4受體調節劑。 、 37. -種於-個體中治療或預防由仏受體所傳介之狀況的製 藥組成物’其包括治療有效量之至少—種選自申請專利範 圍第7項之化合物的H4受體調節劑。 38. -種於-個體中治療或預防由Η#受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少—種選自中請專 -214- 8 8 8 8 A B c D 200526637 十、申請專利範圍 圍第8項之化合物的H4受體調節劑。 39· —種於一個體中治療或預防由Η*受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第9項之化合物的H4受體調節劑。 5 40· —種於一個體中治療或預防由H4受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第10項之化合物的H4受體調節劑。 41·一種於一個體中治療或預防由HU受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 10圍第11項之化合物的H4受體調節劑。 42· —種於一個體中治療或預防由H4受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申餐專利範 圍第12項之化合物的H4受體調節劑。 43· —種於一個體中治療或預防由Η#受體所傳介之狀況的製 15藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第13項之化合物的H4受體調節劑。 44·一種於一個體中治療或預防由HU受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第14項之化合物的H4受體調節劑。 20 45· —種於一個體中治療或預防由Η#受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第15項之化合物的H4受體調節劑。 46· —種於一個體中治療或預防由Η*受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範
    -215- 200526637 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 圍第16項之化合物的Η#受體調節劑。 47.-種於-個射治療_防由& 藥組成物，其包括治療有效量之以得，丨之狀況的氣 圍第Π項之化合㈣Μ體;^。—贿自巾請專利範 48·-種於-個射治療_防由Η4 狀 藥組成物，其包括祕有效量之^丨、Hi之狀，兄的裝 成欣 之至少一種選自申請專利範 圍第18項之化合物的Η*受體調節劑。 49.-種於-個體中治療或預防由①受 藥組成物’其包括治療有效量之至少之狀况的1 10 圍第19項之化合物的H4受體調節劑。％目甲吻專鄉 50·-種於-個體中治療或預防由Η4· 藥組成物，其包括治療有效量之至少一锸、：：：狀况的氣 至〜王夕一種選自申 圍第20項之化合物的Η4受體調節劑。 15
    51·-種於-個體中祕或預防由&受 況 藥組成物，其包括治療有效量之至,> 的氣
    圍第21項之化合物的Η#受體調節劑。 ^ 52. -種於-個體中治療或預防由私受 藥組成物，其包括治療有效量之至少=&兄的^ ^ 一種選自申請專利範 圍第22項之化合物的Η*受體調節劑。 53. -齡-個射治療或由&受體所傳介之狀況的製 樂組成物’其包括治療有效量之至少一種選自申請專利範 圍第23項之化合物的Η*受體調節劑。 54. -種於-個體中1或預防由μ體所傳介之狀況的製 樂組成物’其包括治療有效量之至少—種選自以專利範 -216- 20 200526637 as B8 C8 十、申請專利範圍 D8 圍第24項之化合物的Η4受體調節劑。 55.-種於-個體巾治療或肋由①受體所傳介之狀況的製 藥組成物，其包括治療有效量之至少—種選自㈣專利範 圍第25項之化合物的Η*受體調節劑。 =-種於-個體中治療或預防由④受體所傳介之狀況的製 藥組成物’其包括治療有效量之至少—種選自中請專利範 圍第26項之化合物的Η4受體調節劑。 5—7·-種於-個體中治療或預防由仏受體所傳介之狀況的製 10 15 樂組成物，其包括治療有效量之至少—種選自申請專利範 圍第27項之化合物的Η#受體調節劑。 -種於-铺巾治療_防由η4受體所傳权狀況的製 樂組成物’其包括治療有效量之至少—種選自申請專利範 圍第28項之化合物的Η4受體調節劑。 59.-種於-個體中抑制白血球募集的製藥組成物，其包括 治療有效量之至少-種選自中請專利範_ i項之化合物 的白血球募集抑制劑。 60.-種於-個體中抑翻血球募㈣製藥組成物，.;其包括 治療有效量之至少-種選自中請專利範圍第2項之化合物 的白jk球募集抑制劑。 2〇 61.-種於-個體中抑制白血球募集的製藥組成物其包括 治療有效量之至少-種選自申請專利範圍第3項之化合物 的白血球募集抑制劑。 62·-種於-個體中㈣白血球募集的製藥組成物，其包括 治療有效量之至卜種選自中請專·圍第4項之化合物 -217- 200526637 as B8 C8 十、申請專利範圍 D8 的白血球募集抑制劑。 63·—種於一個體中抑制白血球募集的製藥組成物，其包括 治療有效量之至少一種選自申請專利範圍第5項之化合物 的白血球募集抑制劑。 64·—種於一個體中抑制白血球募集的製藥組成物，其包括 冶療有效1之至少一種選自申請專利範圍第6項之化合物 的白血球募集抑制劑。 65·—種於一個體中抑制白血球募集的製藥組成物，其包括 10 15 20 治療有效量之至少-種選自申請專利範圍第7項之化合物 的白血球募集抑制劑。 66.-種於:個體中抑制白血球募集的製藥組成物，其包括 治療有效量m種選自申請專利範圍第8項之化合物 的白jk球募集抑制劑。 、種於b個體中抑制白血球募集的製藥組成物，其包括 治療有效量之至少—種選自中請專利範圍第9項之化合物 的白jk球募集抑制劑。 ^個體中抑制白▲球募集的製藥組成物，其包括 劑種選自申請專利範圍⑽ #的製藥組餘，其包括 的白血球募集抑制劑‘自申明專利範圍第u項之化合物 制白血球募集的製藥組成物，其包括 $ 一種選自申請專利範圍第12項之化合物 -218- 200526637 申請專利範圍 A8 B8 C8 的白血球募集抑制劑。 71.-種於-個體中抑制白血球募集的製藥組成物其包括 治療有效量之至少-種選自中請專利範㈣13衫化合物 的白J&L球募集抑制劑。 於Γ個體中抑制白血球募集的製藥組成物，其包括 =效里之至種選自中請專利範圍第Μ項之化合物 的白血球募集抑制劑。 10 仏療體|中抑制白血球募集的製藥組成物，其包括 =球^種選自申請專利範圍第陳化合物 治療ίΓ量二白血球募集的製藥組成物，其包括 的白企球募集抑制劑Λ自巾請專利範圍第16項之化合物 15 治療ίΓ量白血球募集的製藥組成物’其包括 的白企球募集抑^劑種選自中請專利範圍第17項之化合物 76·—種於一個體中抑告 20 治療有效量之至少—箱1白血球募集的製藥組成物，其包括 的白血球募集抑制劑。選自中請專利範圍第18項之化合物 77·—種於一個體中抑 治療有效量之至少一 血球募集的製藥組成物，其包括 的白血球募集抑^種選自f請專利範圍第19項之化合物 π.-種於一個體中 。 治療有效量之至少一白血球募集的製藥組成物，其包括 夕種選自申請專利範圍第20項之化合物 -219« 8 8 8 A B c D 200526637 十、申請專利範圍 的白血球募集抑制劑。 79一種於:個體中抑制白血球募集的製藥組成物，其包括 …療有效里之至4 -種選自中請專利難第項之化合物 的白血球募集抑制劑。 心血球錢㈣齡餘，其包括 W、效里之至少-種選自巾請專鄕圍第Μ項乏化合物 的白企球募集抑制劑。 !^^Tr個體中抑心血球募細製藥組成物，其包括 10 15 20 二白:一種選自申請專利範圍第23項之化合物 的白血球募集抑制劑。 制“球募集的製藥組成物，其包括 二白血IS隼永二一種選自申請專利範圍第24項之化合物 的白血球募集抑制劑。 、、Λ療有效量:Πι巾抑制自血球募集的製藥組成物，其包括 的白血球募集抑制劑。選自申4利範圍第25衫化合物 84·—種於一個體中抑 治療有效量之至少—種ϋ募制製藥組成物，其包括 的白血球募集抑制劑。^ 4專利範圍第％項之化合物 85·—種於一個體中抑 治療有效量之至少集的製藥組成物，其包括 的白血球募集抑制劑種—利範圍第”項之化合物 86·—種於一個體中如& i 治療有效量之至少球募集的㈣組成物，其包括 込自申請專利範圍第28項之化合物 -220- 8 8 8 8 A B c D 200526637 十、申請專利範圍 的白血球募集抑制劑。 87·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 申請專利範圍第1項之化合物的抗發炎化合物。 88·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 5申請專利範圍第2項之化合物的抗發炎化合物。 89·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 申請專利範圍第3項之化合物的抗發炎化合物。 9〇·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 申請專利範圍第4項之化合物的抗發炎化合物。 91·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 申請專利範圍第5項之化合物的抗發炎化合物。 92·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 申請專利範圍第6項之化合物的抗發炎化合物。 93·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 15申請專利範圍第7項之化合物的抗發炎化合物。 94·一種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 申請專利範圍第8項之化合物的抗發炎化合物。 95·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少二種選自 申請專利範圍第9項之化合物的抗發炎化合物。 2〇 96·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 申請專利範圍第10項之化合物的抗發炎化合物。 97·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 申請專利範圍第11項之化合物的抗發炎化合物。 98·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 -221- 200526637 as B8 no 十、申請專利範圍 D8 申請專利範圍第12項之化合物的抗發炎化合物。 99·一種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選自 申請專利範圍第13項之化合物的抗發炎化合物。 100·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 5自申請專利範圍第14項之化合物的抗發炎化合物。 101·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第15項之化合物的抗發炎化合物。 102·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第16項之化合物的抗發炎化合物。 ίο 1〇3·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第17項之化合物的抗發炎化合物， 104·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第18項之化合物的抗發炎化合物。 105·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 15自申請專利範圍第19項之化合物的抗發炎化合物。 106·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第20項之化合物的抗發炎化合物。 107·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第21項之化合物的抗發炎化合物。 2〇 108·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第22項之化合物的抗發炎化合物。 109·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第23項之化合物的抗發炎化合物。 11〇·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 -222- 8 8 8 8 A B c D 200526637 十、申請專利範圍 自申請專利範圍第24項之化合物的抗發炎化合物。 111·一種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第25項之化合物的抗發炎化合物。 112·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 5自申請專利範圍第26項之化合物的抗發炎化合物。 113·—種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第27項之化合物的抗發炎化合物。 114·一種抗發炎組成物，其包括治療有效量之至少一種選 自申請專利範圍第28項之化合物的抗發炎化合物。 10 H5.—種於一個體中治療或預防發炎之方法，其包括將一 製藥組成物給藥至一有發炎回應之個體上，該製藥組成物 中包含治療有效量之至少一種選自申請專利範圍第丨項之 化合物的抗發炎化合物。 116·如申請專利範圍第115項之方法，其中，該發炎回應 15為至少一種下列狀況之回應：發炎疾病，過敏疾病，皮膚 病，自體免疫疾病，淋巴疾病，皮膚搔癢，及免疫缺陷疾 病。 、 117.如申請專利範圍第115項之方法，其中，該發炎回應 為對化學療法之回應。 2〇 118.如申請專利範圍第115項之方法，其中’該發炎回應 為至少對於物理性刺激之回應及對於化學性刺激之回應中 之一種回應。 ^ 119.如申請專利範圍帛115項之方法，其中，該發炎回應 為對感染之回應。 ^ -223- A8 B8 C8 D8 200526637 十、申清專利範圍 120·如申請專利範圍第115項之方法，其中，該發炎回應 為對一物體侵入之回應，該物體對於該個體屬異物。 121·如申請專利範圍第115項之方法，其中，該發 為對免疫刺激之回應。 ' 122.如申請專利範圍第115項之方法，其中，該發 =對至少下列狀況之-種的回應：過敏，氣喘，慢性阻^ 疾病(COPD) ’祕雜硬化，喊濕 硬化，及炎症性腸病。 人夕發性 10 15 ^^申請專利範圍f 122項之方法，μ m 病至少為況氏疾病及潰瘍性結腸炎中之一種。 腸 124. 如申請專利範圍第lls項之方法，其中， 為對至少下列狀況之-種的回應··牛皮癣，過^性^，應 硬皮病，自體免疫性甲狀腺疾病，免疫傳介性糖尿病火及 狼瘡。 久 125. 如中請專利範圍第出項之方法，其中，該發炎回應 為對至少下列狀況之-種的回應：重症肌無二 性神經病。 免& 126. 如中請專利範圍第125項之方法，其巾，該自體免疫 性神經病為古藍-巴立神經病。 127. 如f請專利範圍第115項之方法，其中，該發炎回應 為對至少下列狀況之-種的回應：自體免疫性葡萄膜炎， 自體免疫性溶血性貧血，惡性貧血，自體免疫性血小板減 少症，顳動脈炎，抗磷脂症候群，及vasculitides。> 128. 如申請專利範圍第127項之方法，其中，該 -224- 20 200526637 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 vasculitides為韋格拿肉芽腫病。 129. 如申請專利範圍第115項之 5 為對至少下列狀況之一種的回應冼，其中，該發炎回應 炎，尋常性天祕，白瘋風，^ ^疾病，痕療樣皮 免疫性肝炎，自體免疫性印巢炎:十性肝硬變，自體 上腺之自體免疫性疾病，多肌炎 -免疫性睪丸炎，腎 130. 如申請專利範圍第129項皮肌炎，脊椎關節炎。 炎為強直性脊椎炎。 ’’其中’該脊椎關節 131·如申請專利範圍第115項之方 10 為至少對蘇耿症候群之回應。 ，其中，該發炎回應 132·如申請專利範圍第115項之 為至少對急性發炎；過敏性發炎·=其中，該發炎回應 應。 哪时^，及慢性發炎巾之-種回 15 於-個體中治療或預防由H4受體所傳介之狀況的 方法，其包括將-製藥組成物給藥至該個體， 物中包含治療有效量之至少一種選自申請專利 、、 之化合物的Η*受體調節劑。 $ ^ 134. -種調節H4受體之方法，其包括將仏受體暴露於至少 一種選自如中請專利範圍第1項之化合物的調節劑。 135. 如中請^利範圍第134項之方法，其中， 一種H4受體拮抗劑。 卩別马 136·如申請專利範圍第134項之方法，其中，誃 -種H4受體部分激_。 即劑為 -種於-個體抑制白血球募集之方法，其包括將一製 -225- 20 200526637 ^ C8 十、申請專利範圍 D8 藥組成物給藥至該個體，該製藥組成物中包含治療有效量 之至少一種選自申請專利範圍第1項之化合物的白血球募 集抑制劑。 -226- 200526637 ^ i 七、 指定代表圖： ~ (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    -3十
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