JP5873003B2 - IgGデコイ受容体融合タンパク質の血液脳関門送達のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、2009年3月18日出願の米国仮出願第61/161,320号(出典明示により全体として本明細書の一部とする)の利益を請求する。
腫瘍壊死因子受容体(TNFR)などの標的受容体の可溶性細胞外ドメイン(ECD)は、ヒトの疾患において治療作用を有する。受容体ECDは、内因性リガンド、例えば、腫瘍壊死因子(TNF)−αを封鎖し、それにより、内因性リガンドの内因性標的受容体へのアクセスを遮断する外因性デコイ(decoy)受容体として作用する。デコイ受容体は、脳疾患の強力な新規治療となる可能性があった。しかしながら、デコイ受容体は、他の巨大分子薬物のように、血液脳関門(BBB)を横断しない。かくして、今日までに、組み換えデコイ受容体の全身投与によって脳障害患者を治療することはできなかった。
本明細書には、BBBを横断してIgG−受容体ECD(デコイ受容体)融合タンパク質を対象のCNSへ送達するための組成物および関連する方法が記載される。特に、該方法は、受容体ECDおよびBBBの表面に発現される受容体の細胞外ドメインに結合する抗体を含む二官能性デコイ受容体融合抗体の治療上有効量を全身投与することによって、デコイ受容体のCNSへの送達を可能にする。
(ii)受容体細胞外ドメインに融合した免疫グロブリン軽鎖、および免疫グロブリン重鎖の両方
をコードする単一タンデム発現ベクターを真核細胞中に安定に組み込むことを含む、二官能性デコイ受容体融合抗体を製造する方法であって、該コードされた免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖がBBB上に発現された受容体に対する抗体由来であるところの方法が提供される。いくつかの具体例において、該BBB上に発現された受容体は、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、インスリン様成長因子(IGF)受容体、レプチン受容体、またはリポタンパク質受容体である。いくつかの具体例において、該コードされた受容体細胞外ドメインは、TNF−α受容体、TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)受容体、アポトーシスのTNF様弱インデューサー(TWEAK)受容体、IL−6受容体、血管内皮成長因子受容体、またはエフリン受容体由来である。いくつかの具体例において、該TNF−α受容体由来の受容体細胞外ドメインは、免疫グロブリン重鎖または免疫グロブリン軽鎖のカルボキシル末端に共有結合される。いくつかの具体例において、該TNF−α受容体由来のコードされた受容体細胞外ドメインは、免疫グロブリン重鎖のカルボキシル末端に共有結合される。
本明細書に挙げられた全ての出版物、特許、および特許出願は、出典明示により、あたかも個々の出版物、特許または特許出願が詳細かつ個々に出典明示により本明細書の一部とされることが示されたかの如く、同程度まで本明細書の一部とされる。
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲で示される。本発明の特徴および利益のより良い理解は、発明の本質を利用する実例となる具体例を示す下記の詳細な説明、および添付の図面を参照して得られるであろう。
I.序文
II.いくつかの定義
III.血液脳関門
IV.BBBを横断する輸送のためのデコイ受容体融合抗体
V.組成物
VI.核酸、ベクター、細胞および製造
VII.方法
VIII.実施例
IX.配列
AA アミノ酸
BBB 血液脳関門
BCA ビシンコニン酸
BGH ウシ成長ホルモン
CDR 相補性決定領域
CHO チャイニーズハムスター卵巣
CMV サイトメガロウイルス
DC 希釈クローニング
DHFR ジヒドロ葉酸還元酵素
ECD 細胞外ドメイン
ED50 50%飽和をもたらす有効用量
FR フレームワーク領域
FS フランキング領域
FWD 順方向
HC 重鎖
HIR ヒトインスリン受容体
HIRMAb HIRに対するMAb
HIRMAb HC HIRMAbの重鎖
HIRMAb LC HIRMAbの軽鎖
HIRMAb−TNFR HIRMAbおよびTNFR ECDの融合タンパク質(ここに、TNFRがHCカルボキシル末端に融合する)
HT ヒポキサンチン−チミジン
IgG 免疫グロブリンG
IGF インスリン様成長因子
LC 軽鎖
MAb モノクローナル抗体
MAH マウス抗−ヒトIgG
MTX メトトレキサート
MW 分子量
N アスパラギン
nt ヌクレオチド
ODN オリゴデオキシヌクレオチド
orf オープンリーディングフレーム
pA ポリ−アデニル化
PAGE ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PBS リン酸緩衝化セーライン
PBST PBSおよびTween−20
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
pI 等電点
R 受容体
REV 逆方向
RNase A リボヌクレアーゼA
RT 逆転写
RT 室温
SDM 部位特異的変異誘発
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
Ser セリン
SFM 無血清培地
TH トロイの木馬
TNF 腫瘍壊死因子
TNFR TNF受容体
TV タンデムベクター
UTV ユニバーサルTV
VH 重鎖の可変領域
VL 軽鎖の可変領域
遺伝子操作されたデコイ受容体は、特に受容体ECDがヒト免疫グロブリンG、例えばIgG1のFcフラグメントのアミノ末端に融合される場合、強力な新規治療剤である。Fcフラグメントは、2つの定常領域鎖からなる二量体タンパク質である。ほとんどの受容体は膜内で二量体を形成するので、受容体ECDのFcフラグメントへの融合により、受容体タンパク質の天然二量体コンフィギュレーションが可能となる。デコイ受容体のよく記載される一例は、TNFαデコイ受容体−Fc融合タンパク質である。TNFαデコイ受容体−Fc融合タンパク質は、プロ炎症性サイトカイン、TNFαを封鎖し、それにより、その内因性リガンドによる内因性TNFRの活性化を阻害する能力のために、末梢性炎症疾患の強力な生物学的治療剤である。しかしながら、TNFR:Fc融合タンパク質は、CNS疾患のために処方することはできない。
「抗体」なる語は、天然または部分合成もしくは全合成免疫グロブリンをいう。該用語は、また、抗原結合ドメインである結合ドメインまたは抗原結合ドメインに相同性の結合ドメインを有するいずれかのポリペプチドまたはタンパク質を包含する。CDR移植(grafted)抗体もまた、該用語によって意図される。
BBBは、脳および脊髄の毛細管を形成する内皮細胞を一緒に固める密着な結合によって形成される(Pardridge, 2008, Bioconj Chem, 19: 1327−1338)。ヒトの脳において、400マイルの脳毛細管が存在する。BBBをイン・ビボで形成する脳毛細管内皮原形質膜を横断する電気抵抗は、いずれの生物膜と同様に高い。血液と器官との間の遊離溶質交換のための通常の細胞間隙および細胞間経路は、CNSには存在しない。結果的に、血液中の薬物は、2つのメカニズム、すなわち、(i)小型分子の高い脂溶性のための自由拡散、および(ii)内因性BBBトランスポーターを介する輸送のうちの1つだけを介して脳にアクセスすることができる。デコイ受容体組成物のためのBBB薬物送達問題の解決に対する1のアプローチは、BBB内のある特定の内因性輸送システムにアクセスできるように、デコイ受容体を再操作することである。本明細書に記載の方法は、本明細書に記載のデコイ受容体融合抗体組成物の全身投与後、機能的デコイ受容体が末梢血からCNS中へBBBを横断できるようにする。本明細書中に記載の方法は、BBB上の表面に発現された発現受容体(例えば、ヒトインスリン受容体)を利用して、所望の二官能性受容体ECD−BBB受容体融合抗体を末梢血からCNS中へ輸送する。
一の態様において、本発明は、重鎖免疫グロブリンまたは軽鎖免疫グロブリンのアミノ酸配列に共有結合した受容体ECD(例えば、ヒトTNF−α受容体ECD)のアミノ酸配列を含有する二官能性デコイ受容体融合抗体を利用する組成物および方法を提供する。かかる二官能性デコイ受容体融合抗体は、BBB上に発現された受容体および該受容体ECDのリガンドに結合することができる。該組成物および方法は、BBBを横断して末梢血からCNS中へデコイ受容体を輸送するのに有用である。
顕著なことには、本明細書に記載の二官能性デコイ受容体融合抗体は、高い割合で、それらの分離した構成タンパク質の活性、すなわち、BBB受容体AbのBBB受容体、例えば、ヒトインスリン受容体ECDに対する結合、およびデコイ受容体ECD(例えば、TNF−α受容体)の同族(cognate)リガンドに対する結合を保持する。
デコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体のBBBを横断する輸送は、標準的な方法によってBBB受容体Abを単独でBBBを横断して輸送する場合と比較してもよい。例えば、動物モデル、例えば、非ヒト霊長類のような哺乳動物によるデコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体の薬物動力学および脳への取り込みを用いてもよい。同様に、デコイ受容体リガンド結合を決定するための標準的なモデル(例えば、ELISA)を用いて、デコイ受容体ECD単独の機能およびデコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体の一部としての機能を比較してもよい。例えば、TNFαのHIRMAb−TNF−デコイ受容体融合タンパク質に対する結合 対 TNF受容体(TNFR)−II:ヒトIgG1 Fc融合タンパク質(TNFR:Fcと称する)に対する結合を明らかにする実施例4を参照のこと。BBB受容体に関する結合アフィニティーをまた、デコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体 対 BBB受容体Ab単独に関して比較することができる。例えば、実施例4を参照のこと。
本発明は、また、核酸、ベクター、細胞、および製造方法を提供する。いくつかの具体例において、本発明は、本明細書に記載のポリペプチドをコードする核酸、例えば、(i)重鎖免疫グロブリンおよび該重鎖免疫グロブリンとフレーム内の受容体細胞外ドメインをコードする第1の配列、(ii)軽鎖免疫グロブリンおよび該軽鎖免疫グロブリンとフレーム内の受容体細胞外ドメインをコードする第2の配列、または(iii)(i)または(ii)の相補性配列を含む核酸を提供する。該上記の核酸によってコードされる重鎖および軽鎖免疫グロブリンは、BBB受容体、例えば、ヒトインスリン受容体、トランスフェリン受容体、インスリン様成長因子(IGF)受容体、レプチン受容体、またはリポタンパク質受容体に対する抗体由来である。いくつかの場合、該コードされる受容体ECDは、TNF−α受容体、TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)受容体、アポトーシスのTNF様弱インデューサー(TWEAK)受容体、IL−6受容体、血管内皮成長因子受容体、またはエフリン受容体由来である。いくつかの場合、該コードされる受容体のアミノ酸配列は、外来受容体の一つ由来のECDのアミノ酸配列に対し、少なくとも約80%、85%、90%、95%、または少なくとも約80%〜約100%のうちの他のパーセント同一である。いくつかの場合、該核酸は、ヒト、マウス、ラット、またはブタTNF−α受容体の細胞外ドメインに対し、少なくとも約80%、85%、90%、95%、または少なくとも約80%〜約100%のうちの他のパーセント同一のアミノ酸配列を含むECDをコードする。いくつかの具体例において、第1の配列は、配列番号4または7に相当するアミノ酸配列に対し、少なくとも約80%、85%、90%、95%、または少なくとも約80%〜約100%のうちの他のパーセント同一のアミノ酸配列をコードする。他の具体例において、第2の配列は、配列番号6に相当するアミノ酸配列に対し、少なくとも約80%、85%、90%、95%、または少なくとも約80%〜約100%のうちの他のパーセント同一のアミノ酸配列をコードする。
本明細書に記載のデコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体のいずれかを全身投与することによって、デコイ受容体をBBBを横断して送達するための方法が本明細書中に記載される。いくつかの具体例において、受容体細胞外ドメインのアミノ酸配列に共有結合した重鎖免疫グロブリンまたは軽鎖免疫グロブリンのアミノ酸配列を含む二官能性デコイ受容体融合抗体であって、BBB上に発現された受容体および該受容体細胞外ドメインのリガンドに結合する該融合抗体を含む医薬組成物を対象に全身投与することによって、CNS疾患を治療するために、本明細書に記載の組成物を投与する。いくつかの場合、治療されるべきCNS疾患は、急性CNS疾患、例えば、局所脳虚血、全脳虚血、外傷性脳損傷、または脊髄損傷である。いくつかの場合、治療されるべきCNS疾患は、慢性CNS疾患である。いくつかの具体例において、慢性CNS疾患は、神経変性CNS疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、ピック病、結節硬化症、カナバン病、レット症候群、脊髄小脳失調症、フリードライヒ失調症、視神経萎縮、または網膜変性である。
インスリン様成長お因子(IGF)受容体、レプチン受容体、またはリポタンパク質受容体に対する抗体を含有し、該デコイ受容体は、TNF−α受容体、TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)受容体、アポトーシスのTNF様弱インデューサー(TWEAK)受容体、IL−6受容体、血管内皮成長因子受容体、またはエフリン受容体由来のECDを含有する。いくつかの具体例において、投与されるべき該デコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体は、TNF−α受容体−ヒトインスリン受容体Ab融合抗体である。
対象が自己免疫、炎症疾患、または神経系に影響を及ぼすアレルギー疾患(例えば、Allanら(2003), Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 358(1438):1669−1677参照)に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のデコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体(例えば、TNF−α受容体ECD−BBB受容体Ab融合抗体)をいずれかの組合せにおいて1以上の下記の治療剤、すなわち、免疫抑制剤(例えば、タクロリマス(tacrolimus)、シクロスポリン(cyclosporin)、ラパマイシン(rapamicin)、メトトレキサート(methotrexate)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、アザチオプリン(azathioprine)、メルカプトウリン(mercaptopurine)、マイコフェノラート(mycophenolate)、またはFTY720)、グルココルチコイド(例えば、プレドニソン、コルチゾンアセテート、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、デクサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン(triamcinolone)、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾンアセテート、デオキシコルチコステロンアセテート、アルドステロン)、非スイテロイド性抗炎症薬(例えば、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、2−アリールプロピオン酸、N−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ(coxibs)、またはスルホンアニリド)、Cox−2−特異的阻害剤(例えば、バルデコキシブ(valdecoxib)、セレコキシブ(celecoxib)、またはロフェコキシブ(rofecoxib))、レフルノミド(leflunomide)、金チオグルコース、金チオマレート、オーロフィン(aurofin)、スルファザラジン(sulfasalazine)、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、TNF−α結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ(infliximab)、エタネルセプト(etanercept)、またはアダリムマブ(adalimumab))、アバタセプト(abatacept)、アナキンラ(anakinra)、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、または抗コリン作用剤と一緒に使用することができる。
対象が多発性硬化症に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のデコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体(例えば、インターロイキン(IL)−6デコイ受容体ECD−BBB受容体Ab融合抗体)をいずれかの組合せにおいて1以上の下記の例示的多発性硬化症治療剤、すなわち、インターフェロンβ−1a、インターフェロンβ−1b、グラチラマーアセテート(CopaxoneR(登録商標))、ミトキサントロン(NovantroneR)、低用量ナルトレキソン、ナタリズマブ(Natalizumab)(TysabriR)、SativexR、エイムスプロ(Aimspro)(ヤギ血清)、トリメスタ(Trimesta)(経口エストリオール)、ラキニモド(Laquinimod)、FTY720(フィンゴリモド(Fingolimod))、MBP8298、NeuroVaxR、TovaxinR、レビムン(Revimmune)、CHR−1103、BHT−3009、BG−12、クラドリビン(Cladribine)、ダクリズマブ(daclizumab)(Zenapax)リツキシマブ(Rituximab)(Rituxan)、シクロホスファミド、キャンパス(Campath)、ファムプリジン(Fampridine)−SR、MN−166、テムシロリマス(Temsirolimus)、またはRPI−78Mと一緒に使用することができる。
対象が認知症に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のデコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体(例えば、TNF関連アポトーシス誘導性リガンド受容体(TRAIL−R)ECD−BBB受容体Ab融合抗体)をいずれかの組合せにおいて認知症を治療するための1以上の薬剤または方法と一緒に使用することができる。認知症を治療するための治療剤/治療の例は、限定するものではないが、FlurizanTM(登録商標)(MPC−7869,r フルルビプロフェン(r flurbiprofen))、メマンチン(memantine)、ガラタミン(galantamine)、リバスチグミン(rivastigmine)、ドネジピル(donezipil)、タクリン(tacrine)、Aβ1−42免疫療法、レスベラトロール(resveratrol)、(−)−エピガロカテキン−3−ガラート、スタチン、ビタミンC、またはビタミンEを包含する。
対象が血栓塞栓性障害(例えば、卒中)に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、1以上の他の抗血栓塞栓剤とのいずれかの組合せにおいて、本明細書に記載のデコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体(例えば、アポトーシスのTNF様弱インデューサー(TWEAK)受容体デコイECD−BBB受容体Ab融合抗体)を用いて該対象を治療することができる。抗血栓塞栓剤の例は、限定するものではないが、血栓溶解剤(例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーター)、ヘパリン、チンザパリン(tinzaparin)、ワーファリン(warfarin)、ダビガトラン(dabigatran)(例えば、ダビガトランエテキレート(dabigatran etexilate))、因子Xa阻害剤(例えば、フォンダパリヌクス(fondaparinux)、ドラパリヌクス(draparinux)、リバロキサバン(rivaroxaban)、DX−9065a、オタミキサバン(otamixaban)、LY517717、またはYM150)、チクロピジン(ticlopidine)、クロピドグレル(clopidogrel)、CS−747(プラスグレル(prasugrel),LY640315)、キシメラガトラン(ximelagatran)、またはBIBR 1048を包含する。
NP 001057のアミノ酸23−257に対応するヒトTNFR−II細胞外ドメイン(ECD)を、表2に記載のオリゴデオキシヌクレオチド(ODNs)を用いるポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によってクローン化し、ヒトU87グリア細胞から単離したポリA+RNAの逆転写からcDNAを得た。該TNFR cDNAを、25ng ポリA+RNA−由来のcDNA、0.2μM 順方向および逆方向ODNプライマー(表Iの各々、配列番号1および配列番号2)、0.2mM デオキシヌクレオシドトリホスフェート、および50μl Pfuバッファー中の2.5U PfuUltra DNAポリメラーゼを用いるPCRによってクローン化した。Mastercycler温度サイクラー中、95℃で2分間の開始変性工程、次いで、95℃で30秒間の変性を30サイクル、55℃で30秒間のアニーリング工程、および72℃で1分間の増幅工程を用いて増幅を行い、次いで、72℃で10分間、最終インキュベーションを行った。PCR産物を0.8%アガロースゲル電気泳動中で分析し、ヒトTNFR cDNAに対応する〜0.6kbの予想される主要単一バンドを生じた(図2A)。TNFR ECDのアミノ酸配列は、クローン化したTFR ECD cDNAのヌクレオチド配列から推定し、Leu23−Asp257を含んでいた(NP 001057)。
重鎖(HC)およびTNFR ECDの融合タンパク質を発現する発現プラスミドをpCD−HIRMAb−TNFRと称する。ヒトTNFR−II ECD(NP 001057)のアミノ酸Leu23−Asp257に対応する成熟ヒトTNFR cDNAを該pCD−HIRMAb−HC発現プラスミド(図2B)のHpaI部位に挿入することによって該プラスミドを操作して、pCD−HIRMAb−TNFRを製造した(図2B)。該pCD−HIRMAb−HCプラスミドは、キメラHIRMAbのHCをコードし、該プラスミドおよび軽鎖(LC)発現プラスミドpHIRMAb−LCを用いるCOS細胞のデュアルトランスフェクションにより、キメラHIRMAbの一過性発現を可能にする。TNFR順方向(FWD)PCRプライマー(表I)は、「CA」ヌクレオチドを導入して、オープンリーディングフレームを維持し、かつ、HIRMAb HCのCH3領域のカルボキシル末端とそのシグナルペプチドを差し引いたTNFR ECDのアミノ末端との間に、Ser−Ser−Serリンカーを導入する。該TNFRモノマーの各HCのカルボキシル末端への融合は、図1に示される。該設計は、該TNFRを、TNFR ECDの好ましいコンフォメーションである二量体コンフィギュレーションに立体的に限定し、受容体ダイマーとして結晶化する(Chanら(2000), Immunity, 13:419−422)。該TNFR逆方向(REV)PCRプライマー(表I)は、TNFR ECDタンパク質の末端のアスパラギン酸の直後に、終止コドン「TGA」を導入する。該操作されたpCD−HIRMAb−TNFR発現ベクターは、DNA配列決定によって確認された。
COS細胞は、μg DNA:uL リポフェクタミンの比率1:2.5でリポフェクタミン2000を用いて、pCD−HIRMAb−LCおよびpCD−HIRMAb−TNFR(ここに、pCD−HIRMAb−LCは、HIRMAb−TNFR融合タンパク質中に組み込まれた同じ軽鎖であるキメラHIRMAbの軽鎖をコードする発現プラスミドである)でデュアルトランスフェクトした。トランスフェクション後、該細胞を無血清培地中で培養した。COS細胞を最初、ヒトIgG特異的ELISAで発現をスクリーニングするために、6ウェルクラスター皿に播種した。次いで、10xT500フラスコ中、トランスフェクトしたCOS細胞の培養のために、該トランスフェクションをスケールアップした。馴化した無血清培地を3日目および7日目に収集した。該融合タンパク質をタンパク質Aアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
本発明の作業において、デコイ受容体のアミノ末端は、IgG鎖のカルボキシル末端に融合される。予想外にも、該コンフィギュレーションは、二官能性デコイ受容体−BBB受容体Ab融合抗体を生じた。
ヒトWEHI−13VAR細胞(CRL−2148)をAmerican Type Culture Collection(Manassas,VA)から得、TNFα細胞毒性のバイオアッセイとして用いた(Espevik and Nissen−Meyer, (1986), J. Immunol. Methods, 95:99−105)。該細胞を24ウェルクラスター皿に、10%胎仔ウシ血清(FBS)を含有するRPMI−1640培地中300,000細胞/ウェルで播種した。一晩培養後、該培地の半分を吸引除去し、200μlの新鮮なRPMI−1640培地、50μl/ウェルの10μg/mLのアクチノマイシンD(最終濃度=1.0μg/mL)、および最終濃度が1〜100pg/mLのヒト組み換えTNFαで置き換えた。いくつかのウェルにおいて、TNFαをウェルに加える前の30分間、TNFαを組み換えTNFR:Fc、またはHIRMAb−TNFR融合タンパク質に複合体化させた。該TNFR:FcまたはHIRMAb−TNFR融合タンパク質の最終濃度は、1.4nMであった。加湿インキュべーター中、37℃で一晩(20時間)インキュベーション後、該培地にチアゾイルブルーテトラゾリウムブロミド(MTT)を最終濃度0.5mg/mLまで補足した。37℃で3時間インキュベーション後、可溶化溶液(48%イソプロパノール、2% 1N HCl)の添加によって、該反応を停止した。570nmおよび650nmでの吸光度を測定し、A570−A650差をコンピューターで計算した。MTTは、健康細胞中のミトコンドリアによって、ホルマザン結晶に酸化され、該反応は、細胞の生存に反比例する。アクチノマイシンDの不在下で、該TNFαは、1−100pg/mL濃度にて、細胞に対して毒性ではなかった。しかしながら、アクチノマイシンDの存在下で、TNFαのこれらの濃度は、ED50値 5−10pg/mLヒトTNFαを伴う用量依存性細胞毒を生じた(図8)。しかしながら、該TNFαの細胞毒効果は、1.4nM濃度のTNFR:Fc融合タンパク質またはHIRMAb−TNFR融合タンパク質と共に該サイトカインを共インキュベーションすることによって遮断された(図8)。これは、該TNFRデコイ受容体がHIRMAbのカルボキシル末端への融合にかかわらず、生物学的に活性であることを示す。
ヒトU87グリア細胞からクローン化された該デコイ受容体の235AA TNFR配列(AA465〜699,配列番号4)内に、174および210位置に多形が存在する。該HIRMAb−TNFR重鎖(配列番号4)の638位置のアルギニン(Arg)は、235AA TNFR ECDのArg−174に対応する。メチオニン(Met)が該ヒトTNFR配列(GenBank AAA36755)の174位置に見出されるので、該Arg−174は天然のR174M多形である。R638M部位特異的変異誘発(SDM)を周知の方法によって実施でき、配列番号7に示されるように、Arg−638をMet−638に変換する。該HIRMAb−TNFR重鎖(配列番号4)の674位置のリジン(Lys)は、235AA TNFR ECDのLys−210に対応する。該ヒトTNFR配列(GenBank AAA36755)のグルタミン酸(Glu)が210位置に見出されるので、該Lys−210は天然のK210E多形である。K674E部位特異的変異誘発(SDM)を周知の方法によって実施でき、配列番号7に示されるように、Lys−674をGlu−674に変換する。pCD−HIRMAb−TNFR発現ベクターのTNFR−R638M多形(配列番号7)での操作は、周知の部位特異的変異誘発法を用いて、ヒトTNFR−R638M FWD(表3、配列番号8)およびヒトTNFR−R638M REV(表3、配列番号9)ODNプライマーを用いるSDMによって実施される。同様に、pCD−HIRMAb−TNFR発現ベクターのTNFR−K674E多形での操作は、ヒトTNFR−K674E FWD(表3、配列番号10)およびヒトTNFR−K674E REV(表3、配列番号11)ODNプライマーを用いるSDMによって実施される。
HIRMAb−TNFR融合タンパク質は、図1に示されるように、2つの重鎖(HC)および2つの軽鎖(LC)からなる。したがって、宿主細胞は、HC遺伝子およびLC遺伝子の両方で永続的にトランスフェクトされなければならない。さらに、宿主細胞は、トランス遺伝子挿入部位の周囲の増幅を有する細胞系統の単離を可能にする遺伝子で永続的にトランスフェクトされなければならない。これは、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)をコードしている遺伝子で宿主細胞をトランスフェクション後の、メトトレキサート(MTX)での細胞系統の選択を用いて達成される。したがって、最終的には製造のためのマスター・セル・バンク(Master Cell Bank)をもたらす単一細胞における3つの遺伝子全ての高産生を得る必要がある。3つの遺伝子全ての高い発現を保証するために、タンデムベクター(TV)と呼ばれる一片のDNAを図9に概説されるように操作した。pTV−HIRMAb−TNFRと称するHIRMAb−TNFR融合タンパク質のためのTVの遺伝子操作は、pTV−HIRMAbのHpaI部位へのTNFR ECD cDNAの挿入によって完了した。該TNFR ECD cDNAは、カスタムODNsおよびpCD−HIRMAb−TNFR(図2B)を鋳型として用いるPCRによって生成された。pTV−HIRMAbは、HIRMAb HCオープンリーディングフレームの3’末端に独特のHpaI制限酵部位を有するキメラHIRMAbをコードするタンデムベクターである。pTV−HIRMAbは、HIRMAb LCおよびHC遺伝子のタンデム発現カセットを含有し、各カセットは、イントロンを有するCMVプロモーターによって駆動し、各カセットは、ウシ成長ホルモン(BGH)ポリアデニル化(pA)配列によって終了する。pTV−HIRMAbは、また、ネズミジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)のための第3の発現カセットを含有し、それは、SV40プロモーターによって駆動し、B型肝炎ウイルス(HBV)pA配列によって終了する。HIRMAb−TNFR HC発現カセットは、イントロンを有するCMVプロモーター、9ntの全Kozak部位(GCCGCCACC)、2,100ntのHIRMAb HC−TNFR融合タンパク質オープンリーディングフレーム、およびBGH pA配列からなる。図9に示されるタンデムベクターによってコードされる699 AA HIRMAb−TNFR HCタンパク質は、配列番号4におけるものと同一であり、19アミノ酸IgGシグナルペプチド(AA1〜19、配列番号4)、442アミノ酸HIRMAb HC(AA20〜461、配列番号4)、3アミノ酸リンカー(Ser−Ser−Ser)、およびそのシグナルペプチドを差し引いた235アミノ酸ヒトTNFR−II ECD(AA465〜699、配列番号4)からなる。該重鎖融合タンパク質の予測分子量は、グリコシル化を差し引いて、73,900Daであり、予測等電点(pI)は8.45である。該融合タンパク質のTNFR ECD部分の推定アミノ酸配列は、22個のシステイン残基を含み、2個のN−結合コンセンサスグリコシル化部位をTNFR ECD内のAsn−149およびAsn−171に含んだ(配列番号4)。図9に記載のタンデムベクターによって産生されるHIRMAb−TNFR融合タンパク質は、2つの融合重鎖(AA20−699、配列番号4)および2つの軽鎖(LC)からなる。LC発現カセットは、イントロンを有するCMVプロモーター、9ntの全Kozak部位(GCCGCCACC)、705ntのHIRMAb LC融合タンパク質オープンリーディングフレーム、およびBGH pA配列を含む。図9に示されるタンデムベクターによってコードされる214AA HIRMAb−LCタンパク質は、配列番号6におけるものと同一であり、20アミノ酸IgGシグナルペプチド(AA1〜20、配列番号6)、および214アミノ酸HIRMAb LC(AA21〜234、配列番号6)からなる。
無血清培地(SFM)適応性DG44チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、エレクトロポレーターを用いて、PvuIで線形化後の5μgのpTV−HIRMAb−TNFRでエレクトロポレーションした。5 x 106細胞を200μLのリン酸緩衝化セーライン(PBS)および0.2cmキュベット中、方形波および160ボルトを用いて、該DNAでエレクトロポレーションした。細胞をCHO無血清培地(SFM)中に懸濁し、4x96ウェルプレート中で培養した。安定なトランスフェクタントの選択は、エレクトロポレーションの2日後、0.54mg/ml G418を用いて開始した。トランスフェクトタントのコロニーが明らかになったとき、すなわち、21目に、ヒトIgG ELISAのために、上清のアリコートを採取した。陽性コロニーを単離し、さらなる特徴付のために個々に培養した。DG44細胞は、内因性DHFRを欠き、内因性葉酸合成に関して、栄養分、ヒポキサンチンおよびチミジン(HT)に依存する。該TVを有するトランスフェクト細胞は、外因性DHFRを発現する。トランスフェクト細胞系統は、さらに、HT−欠損培地中に置くことによって選択された。トランス遺伝子挿入部位周囲の増幅を有する系統は、細胞を、20nM MTXで開始する増加濃度のMTXに付すことによって選択された。80−160nM MTXにて細胞系統の安定化後、1ウェルあたり1細胞の限界希釈クローニング(DC)によって、高生産性クローンを単離し、DCの各ラウンドにて全部で4000個のウェルに播種し、高容量マイクロプレートディスペンサーおよびマイクロプレートウォッシャーを用いるヒトIgG ELISAを用いて、培地IgGを測定した。クローン化した細胞を、軌道振盪機上の125mLのプラスチック角瓶中、1−2百万細胞/mLの生存細胞密度にて増殖させ、IgG ELISAによる測定の場合、無血清培地中約10mg/LのヒトIgGレベルを生産した。
HIRMAbは、旧世界霊長類のインスリン受容体と交差反応するが、低級種のインスリン受容体を認識しないので、HIRMAb−TNFR融合タンパク質の脳浸透を成体アカゲザル(Rhesus monkey)において測定した。さらに、ヒトIgG1 Fc領域に融合した市販のTNFRデコイ受容体(TNFR:Fcと称する)をR&D Systemsから購入した。該TNFR:Fc融合タンパク質は、デコイ受容体融合タンパク質に関する当該分野の状況を示す。該TNFR:Fcは、いずれのBBB受容体に対しても特異性を示さず、BBBに浸透しないと予測される。しかしながら、該TNFR:Fc融合タンパク質のBBB輸送は、測定されたことがない。さらに、IgG分子がBBBを横断するという文献における証拠があり[Zlokovicら、A saturable mechanism for transport of immunoglobulin G across the blood−brain barrier of the guinea pig(モルモットの血液脳関門を横断する免疫グロブリンGの輸送のための飽和可能なメカニズム)、Exp. Neurol, 107, 263−270, 1990]、TNFR:Fc融合タンパク質は、ヒトIgG1の定常領域の大部分を含有するので、該タンパク質もまた、BBBを横断することを推測できた。脳への取り込み研究について、CHO−由来HIRMAb−TNFR融合タンパク質は、該TNFR:Fc融合タンパク質の非酸化的放射性ヨウ素化と平行して、トリチウム化された。該[3H]−HIRMAb−TNFRおよび[125I]−TNFR:Fc融合タンパク質を共に、アカゲザルに注射した。結果は、TNFR:Fc融合タンパク質はBBBを横断せず、BBB分子のトロイの木馬に融合後、TNFRの脳浸透における顕著な増加があることを実証する。また、霊長類の非脳器官における該融合タンパク質の取り込みを測定し、それは、該デコイ受容体のHIRMAbへの融合が該医薬のCNSに対する選択的標的化をもたらすことを示す。
器官PS積=[(%ID/g)/AUC]*1000
HIRMAb−TNFR融合タンパク質は、[3H]で放射能標識され、TNFR:Fc融合タンパク質は、[125I]で放射能標識され、これらのタンパク質を成体アカゲザルの静脈内に共注射した。血漿放射能のクリアランスを図12Aに示し、TCAにより沈澱性であった血漿放射能を図12Bに示す。PKパラメーターの概算のために、血漿クリアランスプロフィール(図12A)を双指数関数(Methods)にフィットさせ、それを各融合タンパク質につき、表4に示す。脳および末梢器官による該融合タンパク質の取り込みは、% I.D./100グラム組織として測定され、これらの値を表5に示す。該融合タンパク質の分布の脳体積(VD)は、毛細管除去(capillary depletion)法で測定され、ホモジネートについてのVD値、血管ペレット、および血管後上清を表6に示す。
該キメラHIRMAb HCの相補性決定領域(CDRs)およびフレームワーク領域(FR)を包含する該融合タンパク質のHCのドメイン構造を図10に示す。定常領域もまた、図10に示し、ヒトIgG1に由来する。CH1、ヒンジ、CH2、およびCH3ドメインを含むC領域のアミノ酸配列を図10に示す。キメラHIRMAb LCのCDRsおよびFRsを包含するLCのドメイン構造は、図11に示す。定常領域は、ヒトカッパLCに由来し、ヒトカッパ定常領域を含むアミノ酸配列を図11に示す。
腫瘍壊死因子(TNF)−αは、脳の急性および慢性障害において病原的役割を果たすプロ炎症性サイトカインである。TNF−αおよびTNFRのどちらも、脳虚血においてアップレギュレートされる(Lambertsenら(2007) Neurosci., 144:934−949)。TNFR細胞外ドメイン(ECD)の経頭蓋投与は、中大脳動脈閉塞(MCAO)モデルにおいて、梗塞のサイズを減少させる(Nawashiroら(1997), Brain Res., 778:265−271)。TNFR ECDは、血液脳関門(BBB)を横断しない大型分子なので、該可溶性デコイ受容体は、脳に直接注射しなければならない。脊髄損傷(SCI)において、ヒトIgG1 FcフラグメントおよびヒトTNFRタイプIIのECDの融合タンパク質のクモ膜下投与は、SCIに関連ずるニューロパシー疼痛を減少させる(Marchandら(2008), Eur. J. Pain, 1−12)。同様に、外傷性脳損傷(TBI)モデルにおけるTNFR−II:Fc融合タンパク質の経頭蓋投与は、治療的である(Knoblachら(1999), J. Neuroimmunol., 95:115−125)。しかしながら、TNFR:Fc融合タンパク質はBBBを横断しないので、TBIにおけるTNFR:Fc融合タンパク質の静脈内投与は、治療的ではない(Knoblachら(1999), J. Neuroimmunol., 95:115−125)。虚血または脳もしくは脊髄損傷などの急性脳障害のほかに、BBB輸送可能TNFR:Fc融合タンパク質の使用はまた、慢性神経変性においても治療的でありうる(Tweedieら(2007), Curr. Alzheimer Res., 4:375−378)。
デコイ血管内皮成長因子(VEGF)受容体(VEGF):Fc融合タンパク質は、操作し、発現させることができる(Holashら(2002), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:11393−11398)。VEGF:Fc融合タンパク質は、新規な血管成長のための成長因子である内因性VEGFを隔離すると予想される。かかる医薬は、脳癌を包含する癌における抗血管形成因子としての特定の使用を有しうる。しかしながら、VEGF:Fc融合タンパク質は、BBBを横断することが予測されない大型分子薬物である(Pardridge, (2008), Bioconj. Chem., (19:1327−1338)。IgG融合タンパク質、例えば、TNFRに関して図1に示されるような融合タンパク質として、VEGFRデコイ受容体を再操作することが必要である。VEGFのかかる形態は、内因性インスリン受容体上の輸送を介してヒトBBBに浸透するであろう。いったんBBBを横断すれば、次いで、MAb−VEGR融合タンパク質は、BBBの後ろに、脳内にVEGFを隔離し、脳癌における新規な血管成長を減少させるであろう。
アポトーシスの腫瘍壊死因子様弱インデューサー(TWEAK)は、TNF遺伝子ファミリーのメンバーである。TWEAK受容体は、Fn14と呼ばれる膜タンパク質である。可溶性Fn14デコイ受容体は、Fn14のECDがヒトIgG1 Fcフラグメントのアミノ末端に融合したFc融合タンパク質として操作されている。TWEAK:Fc融合タンパク質は、中大脳動脈閉塞モデルにおいて卒中のサイズを減少させ、TWEAK:Fc融合タンパク質は、該大型分子医薬はBBBを包含しないので、経頭蓋注射によって脳に投与されなければならない(Yepesら(2005), Am. J. Pathol., 166:511−520; Zhangら(2007), J. Cereb. Blood Flow Metab., 27:534−544)。しかしながら、ヒトにおける急性卒中治療を施すために、頭部に穴を開けることは実際的ではない。したがって、Fn14 ECDがBBB浸透性IgGのカルボキシル末端に融合した図1に示されるようなIgG−Fn14融合タンパク質として、Fn14デコイ受容体を再操作することが必要である。かかるタンパク質は、静脈内注射によって非侵襲性で与えることができ、次いで、BBBを横断して虚血脳中への受容体を介して輸送される。
リンホトキシンα(LTα)は、また、TNFαとしても知られ、リンホトキシンβ(Ltβ)と共に膜において、ヘテロ−三量体複合体を形成することができる。Ltβ複合体は、Ltβ受容体(LtβR)を活性化させて、細胞内シグナル変換現象および炎症カスケードを開始する。LtβR ECDは、デコイ受容体として作用し、内因性Ltβを隔離する場合があり、それは、脳疾患において治療的であることができる。LtβR:Fc融合タンパク質は、実験的脱髄において治療的であり(Plantら、2007)、ヒト脱髄、例えば、多発性硬化症において治療的でありうる。しかしながら、LtβR:Fc融合タンパク質は、ヒトBBBを横断することが予測されない。LtβRデコイ受容体は、図1に示されるようなMAb−LtβR融合タンパク質として再操作されることができる。かかる融合タンパク質は、BBBを横断し、BBBの後ろに、脳内で内因性Ltβを隔離するであろう。
TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)は、炎症性サイトカインであり、TRAIL受容体(TRAIL−R)への結合を介して作用する。TRAILは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)−1による脳におけるニューロンの感染後、後天性免疫不全症候群(AIDS)の認知症において病原的役割を果たす(Ryanら(2004), J. Neuroimmunol., 148:127−139)。AIDSまたはニューロAIDSの神経学的発現の治療に対する新規なアプローチは、可溶性TRAIL−Rデコイ受容体での、脳におけるTRAILの隔離でありうる。しかしながら、TRAIL−RのECDまたはそのFc融合タンパク質は、BBBを横断する輸送を欠くため、脳に浸透しないであろう。該問題は、TRAIL−Rデコイ受容体を図1に示されるようなMAb−TRAIL−R融合タンパク質として再操作することによって、解決することができた。MAb−TRAIL−R融合タンパク質は、BBBを横断する受容体介在性輸送を経験し、脳に侵入し、そこで、該融合タンパク質は、TRAILを脳内に隔離するであろう。
インターロイキン(IL)−6のような炎症性サイトカインは、脱髄疾患、例えば、実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)、または多発性硬化症において役割を果たしうる。IL−6受容体(IL−6R)は、可溶性IL−6Rデコイ受容体タンパク質の投与後、脳内で内因性IL−6の作用を抑制することができた。IL−6RのECDがヒトIgG1 Fcフラグメントのアミノ末端に融合したIL−6R:Fc融合タンパク質の投与は、EAEにおいて治療的である(Linkerら(2008), J. Neuroimmunol., 205:64−72)。しかしながら、多発性硬化症におけるIL−6R:Fc融合タンパク質の脳中への浸透は、イン・ビボでのBBBを介する輸送を欠くので、制限されうる。対照的に、図1に示されるようなMAb−IL−6R融合タンパク質は、受容体−媒介性輸送を介してBBBに浸透し、それにより、BBBの後ろに、脳においてIL−6を隔離することができた。
Claims (50)
- 標的受容体細胞外ドメインのアミノ末端に共有結合した重鎖免疫グロブリンまたは軽鎖免疫グロブリンのアミノ酸配列を含む二官能性デコイ受容体融合抗体であって、BBB上に発現された受容体および標的受容体細胞外ドメインのリガンドに結合する融合抗体。
- 該BBB上に発現された受容体がインスリン受容体、トランスフェリン受容体、インスリン様成長因子(IGF)受容体、レプチン受容体、またはリポタンパク質受容体である、請求項1記載の二官能性デコイ受容体融合抗体。
- 該BBB上に発現された受容体がインスリン受容体である、請求項2記載の二官能性デコイ受容体融合抗体。
- 該インスリン受容体がヒトインスリン受容体である、請求項3記載の二官能性デコイ受容体融合抗体。
- 該二官能性デコイ受容体融合抗体が、該ヒトインスリン受容体との結合に関して、配列番号4および6または配列番号6および7のアミノ酸配列を含む二官能性デコイ受容体融合抗体と競合する、請求項4記載の二官能性デコイ受容体融合抗体。
- 該標的受容体細胞外ドメインがサイトカイン受容体由来である、請求項1記載の二官能性デコイ受容体融合抗体。
- 該標的受容体細胞外ドメインがTNF−α受容体、TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)受容体、アポトーシスのTNF様弱インデューサー(TWEAK)受容体、IL−6受容体、血管内皮成長因子受容体、またはエフリン(ephrin)受容体由来である、請求項1記載の二官能性デコイ受容体融合抗体。
- 該標的受容体細胞外ドメインがTNF−α受容体細胞外ドメインを含む、請求項7記載の二官能性デコイ受容体融合抗体。
- 該TNF−α受容体細胞外ドメインが、配列番号4のアミノ酸465〜699のTNF−α受容体細胞外ドメインに対して少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項8記載の二官能性デコイ受容体融合抗体。
- TNF−α受容体細胞外ドメインが、重鎖免疫グロブリンまたは軽鎖免疫グロブリンのカルボキシル末端に融合している、請求項8記載の二官能性デコイ受容体融合抗体。
- TNF−α受容体細胞外ドメインが重鎖免疫グロブリンのカルボキシル末端に融合している、請求項8記載の二官能性デコイ受容体融合抗体。
- (i)重鎖免疫グロブリンおよび該重鎖免疫グロブリンとフレーム内の標的受容体細胞外ドメインをコードする第1の配列、
(ii)軽鎖免疫グロブリンおよび該軽鎖免疫グロブリンとフレーム内の標的受容体細胞外ドメインをコードする第2の配列、または
(iii)(i)または(ii)の相補性配列
を含む核酸であって、該重鎖および軽鎖免疫グロブリンがBBB受容体に対する抗体に由来し、該免疫グロブリンが該標的受容体細胞外ドメインのアミノ末端に共有結合している、核酸。 - 該コードされた標的受容体細胞外ドメインがTNF−α受容体、TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)受容体、アポトーシスのTNF様弱インデューサー(TWEAK)受容体、IL−6受容体、血管内皮成長因子受容体、またはエフリン受容体由来である、請求項12記載の核酸。
- 該コードされた標的受容体細胞外ドメインがTNF−α受容体由来である、請求項13記載の核酸。
- 該TNF−α受容体由来のコードされた標的細胞外ドメインが、重鎖免疫グロブリンまたは軽鎖免疫グロブリンのカルボキシル末端に融合している、請求項14記載の核酸。
- 該TNF−α受容体由来のコードされた標的細胞外ドメインが、重鎖免疫グロブリンのカルボキシル末端に融合している、請求項14記載の核酸。
- 該TNF−α受容体由来のコードされた標的細胞外ドメインが、配列番号4のアミノ酸465〜699のTNF−α受容体細胞外ドメインに対して少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14記載の核酸。
- 該BBB受容体に対する抗体が、ヒトインスリン受容体、トランスフェリン受容体、インスリン様成長因子(IGF)受容体、レプチン受容体、またはリポタンパク質受容体に対する抗体である、請求項12記載の核酸。
- (i)またはその相補体を含む、請求項12記載の核酸。
- さらに、免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸配列またはその相補配列を含み、ここに、該コードされた免疫グロブリン軽鎖がBBB受容体に対する抗体由来である、請求項19記載の核酸。
- (ii)またはその相補体を含む、請求項12記載の核酸。
- さらに、免疫グロブリン重鎖をコードする核酸配列またはその相補配列を含み、ここに、該コードされた免疫グロブリン重鎖がBBB受容体に対する抗体由来である、請求項21記載の核酸。
- 該第1の配列が配列番号4または7に対応するアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一のアミノ酸配列をコードし、または該第2の配列が配列番号6に対応するアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一のアミノ酸配列をコードする、請求項12記載の核酸。
- 高ストリンジェンシー条件下で、配列番号3または5のアミノ酸配列をコードする核酸にハイブリダイズする、請求項12記載の核酸。
- 請求項12記載の核酸を含む、核酸ベクター。
- (i)を含み、さらに、BBB受容体に対する抗体由来の軽鎖免疫グロブリンをコードする核酸配列を含むか、または
(ii)を含み、さらに、BBB受容体に対する抗体由来の重鎖免疫グロブリンをコードする核酸を含む、請求項25記載の核酸ベクター。 - 請求項25記載の核酸ベクターを含む細胞。
- 請求項26記載の核酸ベクターを含む細胞。
- 哺乳動物細胞である、請求項27記載の細胞。
- CNS疾患の治療のための医薬組成物の製造のための、標的受容体細胞外ドメインのアミノ末端に共有結合した重鎖免疫グロブリンまたは軽鎖免疫グロブリンのアミノ酸配列を含む二官能性デコイ受容体融合抗体の使用であって、該融合抗体がBBB上に発現された受容体および標的受容体細胞外ドメインのリガンドに結合するところの、使用。
- 該BBB上に発現された受容体がインスリン受容体、トランスフェリン受容体、インスリン様成長因子(IGF)受容体、レプチン受容体、またはリポタンパク質受容体である、請求項30記載の使用。
- 該BBB上に発現された受容体がインスリン受容体である、請求項31記載の使用。
- 該標的受容体細胞外ドメインがTNF−α受容体、TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)受容体、アポトーシスのTNF様弱インデューサー(TWEAK)受容体、IL−6受容体、血管内皮成長因子受容体、またはエフリン受容体由来である、請求項30記載の使用。
- 該標的受容体細胞外ドメインがTNF−α受容体由来である、請求項33記載の使用。
- 該CNS疾患が急性CNS疾患である、請求項30記載の使用。
- 該急性CNS疾患が全脳虚血、局所脳虚血、外傷性脳損傷、または脊髄損傷である、請求項35記載の使用。
- 該CNS疾患が慢性CNS疾患である、請求項30記載の使用。
- 該慢性CNS疾患が神経変性CNS疾患である、請求項37記載の使用。
- 該神経変性CNS疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、ピック病、結節硬化症、カナバン病、レット症候群、脊髄小脳失調症、フリードライヒ失調症、視神経萎縮、または網膜変性である、請求項38記載の使用。
- 該TNF−α受容体由来の標的細胞外ドメインが、重鎖免疫グロブリンまたは軽鎖免疫グロブリンのカルボキシル末端に共有結合している、請求項34記載の使用。
- 該TNF−α受容体由来の標的細胞外ドメインが重鎖免疫グロブリンのカルボキシル末端に共有結合している、請求項34記載の使用。
- (i)標的受容体細胞外ドメインに融合した免疫グロブリン重鎖、および免疫グロブリン軽鎖の両方、または
(ii)標的受容体細胞外ドメインに融合した免疫グロブリン軽鎖、および免疫グロブリン重鎖の両方
をコードする単一タンデム発現ベクターを真核細胞中に安定に組み込むことを含む、二官能性デコイ受容体融合抗体を製造する方法であって、該コードされた免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖がBBB上に発現された受容体に対する抗体由来であり、該免疫グロブリンが標的受容体細胞外ドメインのアミノ末端に共有結合しているところの、方法。 - 該単一タンデム発現ベクターが(i)をコードする、請求項42記載の方法。
- 該単一タンデム発現ベクターが(ii)をコードする、請求項42記載の方法。
- 該BBB上に発現された受容体がインスリン受容体、トランスフェリン受容体、インスリン様成長因子(IGF)受容体、レプチン受容体、またはリポタンパク質受容体である、請求項42記載の方法。
- 該BBB上に発現された標的受容体がインスリン受容体である、請求項45記載の方法。
- 該コードされた標的受容体細胞外ドメインがTNF−α受容体、TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)受容体、アポトーシスのTNF様弱インデューサー(TWEAK)受容体、IL−6受容体、血管内皮成長因子受容体、またはエフリン受容体由来である、請求項42記載の方法。
- 該標的受容体細胞外ドメインがTNF−α受容体由来である、請求項47記載の方法。
- 該TNF−α受容体由来の標的受容体細胞外ドメインが免疫グロブリン重鎖または免疫グロブリン軽鎖のカルボキシル末端に融合している、請求項48載の方法。
- 該TNF−α受容体由来の標的受容体細胞外ドメインが免疫グロブリン重鎖のカルボキシル末端に融合している、請求項48記載の方法。
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