PT86726B - Processo para a preparacao do enantiomero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo - Google Patents

Processo para a preparacao do enantiomero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo Download PDF

Info

Publication number
PT86726B
PT86726B PT86726A PT8672688A PT86726B PT 86726 B PT86726 B PT 86726B PT 86726 A PT86726 A PT 86726A PT 8672688 A PT8672688 A PT 8672688A PT 86726 B PT86726 B PT 86726B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
acid
tetrahydro
acetone
pyridyl
enantiomer
Prior art date
Application number
PT86726A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86726A (pt
Inventor
Alain Badorc
Daniel Frehel
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26225786&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT86726(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8702025A external-priority patent/FR2612929B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PT86726A publication Critical patent/PT86726A/pt
Publication of PT86726B publication Critical patent/PT86726B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

presente invento é reU tivo ao processo de preparação do enantiomero dextrôgiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridi1) (2-cloro feni1)-acetato de metilo.
composto do invento cor responde â formula (I) seguinte:
na qual o carbono C * é um carbono assimétrico. Com efeito, esta formula representa tanto a molécula dextrogira reiviii dicada com o seu enantiômero levógiro. A mistura racémica corresponde â esta formula foi descrita no pedido de paten_ te francesa publicado sob o no.2.530.247.
Designar-se a seguir por
Id o enantiômero dextrogiro reivindicado de acordo com o invento e como II o enantiomero levogiro.
Sabe-se que o poder rotatorio de um composto depende do solvente em que é medido, e da sua concentração neste solvente. 0 isomero dextrogiro de acordo como invento tem um poder rotatório positivo em solução no metanol.
I
De maneira inesperada, ape nas o enantiomero dextrogiro Id apresenta uma actividade anti-agregante plaquetária, ficando o enantiomero levogiro II inactivo. Por outro lado, o enantiomero levogiro 1^ inac tivo ê o menos bem tolerado dos dois enantiomeros.
invento diz respeito, de igual modo, aos sais de adição dos compostos de formula (Id) com os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
composto (Id) ê um óleo, enquanto que o seu cloridrato se apresenta sob a forma de um pó branco. Os produtos oleosos são, em geral, dificeis de purificar, e prefere-se utilizar para a preparação de composições farmacêuticas, produtos cristalinos que podem, geralmente, ser purificados por recristalização.
Constatou-se todavia, no caso presente, que certos sais do composto (Id) precipitam, em geral, sob a forma amorfa e/ou são higroscópicos, o que forma delicada a sua manipulação a nivel industrial
Foram preparados, portanto, sais de ácidos carboxilicos clássicos em farmácia, tais como, de ácidos acético, benzoico, fumárico, maleico, citri_ co, tartárico, gentísico, mentanossulfonico, etanossulfónico, benzenossulfónico, e laurilsulfónico, assim como o sal do acido dobesílico (P.F.=70°), e o do ácido para-toluenossulfonico (P.F.=51°C), cuja purificação se verificou ser deH cada.
Descobriu-se entre os sais de ácidos orgânicos e minerais do isomero dextrogiros do composto de formula Id, sais que cristalizam facilmente, não são higroscópicos e são suficientemente hidrossoluveis, para que o seu emprego como princípios activos de medicamento seja particularmente vantajoso.
presente invento diz respeito, por conseguinte, mais particularmente, ao hidrogenossulfato, ao taurocolato, e ao bromidrato do enantiómero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno (3,2-c) piridil)(2-clorofeni1)-acetato de metilo.
Estes sais são preparados de um modo clássico por acção do acido correspondente sobre a base em solução num solvente em que ele precipitam espontaneamente, ou depois da adição de um não solvente do sal.
isomero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno) (3,2-c)piridil)(2-cloro fenil)-acetato de metilo pode ser preparado por salificação do composto racemico por um acido ópticamente activo num solvente, recristalizações sucessivas do sal, até â obtenção de um produto de poder rotatorio constante, em seguida, libertação do isomero dextrógiro do seu sal por uma base: se for caso disso, isomero dextrogiro é salificado com um acido farmaceuticamente aceitavel.
acido ópticamente activo pode ser vantajosamente o acido 10-canfossulfonico levogiro.
Pode-se utilizar um único solvente para a salificação e recristalização: neste caso, a acetona é perfeitamente adequada.
acido 10-canfossulfonico levogiro quiral, de formula (IIp), é feito reagir, num solvente inerte, com a mistura racémica de formula (I), segundo o esquema reaccional seguinte:
A salificação pode ser realizada em solventes, tais como álcoois, cetonas, dimetil_ formamida. 0 sal precipita espontaneamente ou é isolado por precipitação por meio de um sal ou por evaporação do solvente. Forma-se uma mistura, de dois diastereoisomeros de formula (Illa). Através de recristalizações sucessivas num solvente como a acetona, o precipitado é enriquecido em sal do isomero dextrogiro do composto (I). Depois de cada recristalização o poder rotatorio /í<_7d do precip^ tado é medido a 20°C no metanol, a uma concentração compreeii dida entre 1,5 e 2 g/100 ml. Desde que /^7D não evolua mais, liberta-se a base de formula (1^) a partir do sal (Illa), por acção de uma base, tal como, o hidrogenocarbonato de sodio ou de potássio em meio aquoso a temperaturas compreendidas entre 5°C e 20°C.
A evaporação do filtrado da 12 recristalização IV depois da filtração dos cristais do sal precipitado (Illa) dá uma mistura enriquecida em sal de enantiomero (Ip). A alcalinização desta mistura de sais diastereoisomêricos, com uma base fraca, tal como, hidro genocarbonato de sodio ou de potássio, em solução aquosa, a temperaturas compreendidas entre 5°C e 20°C, conduz a uma mistura de dois enantiomeros (Id) + (Ip), enriquecida no enantiómero levogiro (Ip).
Faz-se reagir esta mistura (Id) + (Ip) enriquecida no enantiomero (Ip) com o acido 10-canfossulfónico dextrogiro, que nos designaremos como (IId), num solvente, segundo o esquema reaccional seguinte:
(Id) + (Ιχ) + com dl) maioritário
Illb
A mistura dos sais diastereoisoméricos (Illb) cristalina, obtida, é recristalizada em acetona até que o poder rotatorio D do precipitado seja constante. Determina-se como anteriormente o poder rotatorio [oçl D do sal diastereoisomerico (Illb), depois de cada recristalização.
A libertação do estereoisomero (1^) do seu sal é efectuada de um modo clássico, como a do composto (Id).
acido 10-canfossulfonico levogiro (11^) pode ser obtido a partir do 10-canfossulfonato de amonio comercial de formula (V) segundo o esquema reaccional:
resina permutadora
----------------->
de iões
Cromatografa-se uma solução aquosa do sal de amonio (V) sobre uma resina Amberlite IRN-77. Depois da liofilização do eluato, recupera-se o acido 10-canfossulfonico de formula (IIj?).
conjunto do processo esta esquematizado a seguir:
(I) + (Ilf) acetona (Illa)-d Solução ( tvI alcalinização^
- — *NaHC03 aquoso (ld) + (l£)maioritário +(IId) acetona recristalização acetona
V (Illa) puro alcalinização
NaHCC>3 aquoso (Illb) recristalização acetona
V
enantiómero dextro'giro (Illb) puro alcalinização
NaHCO^ aquoso □
enantiómero levogiro
Cada um dos enantiómeros (1^) e (Ip) puro pode ser salificado seguindo os métodos clássicos: por exemplo, os cloridratos, são preparados por adição de uma solução de gás clorídrico em éter dietílico a uma solução de (1^) ou (Ip) em éter dietílico.
Determinação da pureza enantiomerica dos enantiómeros dextro giro (Id) e Levógiro (Ip)
Foram empregues dois métodos:
-espectroscopia de RMN de protões com junção de terra rara quiral.
- cromatografia liquida de pressão elevada utilizando uma fase estacionaria quiral.
a) espectroscopia RMN do protão com junção de terra rara quiral. A pureza enansiomerica (pureza optica) foi deterI 1 ' minada por espectroscopia de H-RMN 60 MHz, na presença do complexo quiral de terra rara, segundo o método descrito por G.M.WHITESIDES et al., (J. Am. Chem. Soc. 1974,96, 1038) | Sobre o produto racemico (I), o hidrogénio fixado sobre o centro de assimetria em oU da função ester, aparece como um singeleto (deslocamento químico c' = 4,87 ppm, em CDClg como solvente). A junção do complexo de terra rara Eu(tfc)g /tris(3-trifluorometilhidroximetileno-d-canforato) de európio (111)7 na sonda, con tendo a solução de racemico (I) em CDClg, conduz ao desdo»
bramento do singeleto inicial em dois singeletos bem separa_ dos correspondendo ao protão de cada um dos enantiomeros (1^) e (Ip). Para uma relação molar complexa de terra rara composto (I) = 0,4 a separação entre os dois singeletos é de 6Hz.
Foi utilizado o mesmo pro cesso que tinha sido utilizado para o racemico (I) com cada um dos dois enantiómeros preparados (Id) e (Ip). 0 deslocamento químico, mais fraco corresponde ao protão do enantiomero dextrogiro (Id) e o deslocamento químico mais elevado ao enantiómero levogiro (Ip). A precisão do método foi determinada comparando os espectros de 3H-RMN (60 MHz) obtidos com ou sem junção do complexo de terra rara, para cada um dos dois enantiomeros (Id) e (Ip), puros ou em mistura com quantidades crescentes de outro enantiómero. Constatou-se que era possível detectar facilmente, mais de 5% em peso de um dos enantiomeros em mistura com o outro.
b) cromatografia liquida de pressão elevada utilizando uma fase estacionaria quiral.
estudo foi conduzido com uma cromatografia liquida HP-1084, utilizando um detector UV a 215 nm. A fase estacionaria quiral era da silica DEAE (10 microns), enxertada com uma 1-alfa-glicoproteina acida (0,4 χ 100 mm) (ENANTIOPAC R-LKB). A fase móvel era constituída por uma mistura aquosa de tampão fosfato (NaH2P04/Na2HP04)-8mM, contendo 0,1M de NaCl, ajustado ao pH = 7,4 e contendo 15% de isopropanol(v/v). 0 debito foi fixado em 0,3 ml/minuto e a temperatura de coluna foi mantida em cerca de 18-20°C. Nestas condições o enantiómero dextrogiro (Id) tem um tempo de retenção de 45 minutos e o
enantiomero levogiro (Ip) tem um tempo de retenção de 35 minu tos.
A precisão da determinação da pureza optica dos dois enantiomeros foi estimada cromatografando cada um dos dois enantiomeros (Id) e (Ip) preparados, quer isoladamente, quer em mistura com quantidades crescentes do outro enantiomero. Constatou-se que era possível detectar facilmente:
- 2% (peso/peso) de enantiomero (Id) no enantiome- ro (Ip)
- 4% (peso/peso) de enantiomero (Ip) no enantiomero (Id).
Nestas condições, pode-se concluir que a pureza optica dos dois enantiomeros (Id) e (Ip) obtidos segundo os exemplos, é, pelo menos, igual a 96% para o enantiomero dextrogiro (Id) e, pelo menos, igual a 98% para o enantiomero levogiro (Ip).
Os exemplos, não limitativos, que se seguem são dados a titulo de ilustração do presente invento.
I
Exemplo 1
Sais do alfa-(4,5,6.7-tetra-hidro-5-tieno-(3.2-c)-piridil)(-2-clorofeni1)-acetato de metilo dextrogiro
a) Acido 10-canforossulfonico levogiro
Prepara-se uma coluna de resina Amberlite IRN-77. que se trata com a passagem de acido clorídrico 1N. e lava-se esta coluna de resina acidificada com água, abundantemente. Dissolve-se o 10-canforossulfonato de amonio levogiro no minimo de agua e deposita-se sobre a coluna de resina, previamente preparada. Elui-se com água. As fracções de eluição contendo o acido são liofilj_ zadas.
Cristais brancos, p.f. = 198°C; /V 7^° = -20,53 ’ D (C: 2,075 g/100 ml. água).
b) sal do acido 1-10-canfossulfonico do alfa-(4,5,6,7tetra-hidro-5-tieno(3.2-c)piridil-) -(2-clorofen i 1) -acetato de metilo (SR 25990B).
Dissolve-se 32 g (0.0994 mole) do alfa-(4.5.6,7-tetra-hidro-5-tieno(3.2-c)pir1 di1 -(2 clorofeni1)-acetato de metilo racemico em 150 ml de acetona. Adiciona-se 9.95 g (0.0397 mole) do acido 10-canforossulfon£ co mono-hidratado levogiro. 0 meio homogeneo é deixado à temperatura ambiente. Depois de 48 horas, dá-se a aparição de alguns cristais. Concentra-se o meio reaccional até 50 ml e abandona-se 24 h à temperatura ambiente. Os cristais obtidos são filtrados, lavados em acetona e secos (Rdt: 55% em relação ao racemico de partida). Cristais brancos, P.f. = 165°C /cL_7q° = +24,67 (C= 1,58 g/100 ml; metanol).
Os cristais obtidos anteriormente sao redissolvidos no mínimo de acetona fervente (50 ml). Os cristais obtidos, depois do arrefecimenti, sao filtrados, lavados em acetona e secos (rendimento: 88%). Cristais brancos p.f.=165°C /~θό_7ρθ = +24,75 (C = 1,68 g/100 ml; metanol).
c) Alfa-(4.5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil-(2-clorofeni1)-acetato de metilo dextrogiro
Dissolve-se 12 g (0,022 mo le) do produto de puro obtido em b) no minimo de agua. Depois de arrefecer até 5°C. alcaliniza-se a solução aquosa obtida, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Extrai-se a fase aquosa alcalina com diclorometano. Os extractos orgânicos são secos sobre sulfato de sodio anidro. A evaporação do solvente deixa um óleo incolor (rendimenti quantitativo). Oleo /~o67 p = +51,52 (C = 1,61 g/100 ml; metanol).
d) Cloridrato do alfa-(4.5,6.7-tetra-hidro-5-tieno (3 .2-c)piridil(2-clorofeni1)-acetato de metilo (dextrogiro) (SR 25990A).
Dissolve-se 7g (0,0228 mole) de alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3s2-c)piridil)-15-
(2-clorofeni1)-acetato de metilo dextrogiro em 100 ml de éter dietílico. Adiciona-se 30 ml de uma solução de HC1N em éter dietílico e filtra-se os cristais obtidos. Os cristais são lavados em éter dietílico e secos (rendimento: 94%).
Crsitais brancos P.F.= 117°C /cZ_72g =+62,23 (C = 1 ,82 g/100 ml; metanol).
e) Hidrogenossulfato do alfa-(4,5,6,7,-tetra-hidro-5-tieno(3,2c) (piridi1) (2-clorofeni1)-acetato de metilo dextrogiro (SR 25990C).
Adiciona-se 800 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio a uma suspensão de 200 g de SR 25990B em 800 ml de diclorometano. Depois da agitação a fase organica é decantada seca sobre suj_ fato de sodio e o solvente é eliminado sob pressão reduzida.
residuo é dissolvido em 500 ml de acetona arrefecido em gelo e adiciona-se, gota a gota, 20,7 ml de acido sulfurico concentrado (93,64%-d-1,83). 0 precipitado aparecido é isolado por filtração e lavada com 1000 ml de acetona, em seguida, é seco em estufa em vacuo e 50°C.
Obtem-se, assim 139 gramas de cristais brancos, analiticamente puros de ponto de fusão 184°C. Formula bruta: CθΗ 1 gClN02S.H2S04 /θΑ72ρ * =+55,10 (C = 1,891 g (100 ml, metanol)
f) Bromidrato de alfa(-4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3 ,2-c) piridi1)(2-cloro-feni1)acetato de metilo dextrogiro (SR 25990D).
Adiciona-se 150 ml de uma solução aquosa de bicarbonato de sodio a uma suspensão de 20g de SR 25990B em 200 ml de diclorometano. 0 residuo obt/ do, depois da separação da fase organica, secagem e evaporação do solvente é dissolvido em 150 ml de eter dietilico > ou di-isopropi1ico, e adiciona-se, gota a gota, 4,4 ml de solução aquosa de acido bromídrico a 48% (p/v). 0 precj_ pitado formado é isolado. Depois da secagem, obtem-se
14,4 g de cristais de ponto de fusão 111°C (rendimento 99%).
13,4 g destes cristais são recristalizados numa mistura de eter isopropílico (100 ml) e isopropanol (150 ml) para dar 10,2 g de bromidrato analiticamente puro : P.f. = 140°C; formula bruta O^H^Cl NO2S. HBr /“ϋί/72θ=+59,23 (C=2,09g )/100 ml, metanol).
g) Taurocolato do alfa-(4,5 ,6,7-tetra-hidro-5-tieno) (3,2-c)piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo dextrogiro /SR 25990E).
I Cromatografa-se sobre res/ na amberlite IRN 77, o sal de sodio do acido, taurocólico, eluindo-se com âgua. As fracçóes obtidas são 1iofi1izadas.
| Basifica-se 3 g (0,0054 mole) do SR 25990B com 200 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio e extrai-se em diclorometano. A fase organica é decantada, seca sobre sulfato de sodio e evaporada até â secura. A base obtida é retomada por 30 ml de isopropanol; adiciona-se a esta solução 2,8 g (0,0054 mole) de acido taurocólico dissolvido em 100 ml de isopropanol. Deixa-se sob agitação 'a temperatura ambiente durante uma noite, depois evapora-se ate à secura. 0 residuo é concretizado no éter. Obtem-se 3,5 g de cristais beges. P.F. = 120°C /^720 = +39,53 (1 ,791 g) 100 ml de metanol) C1gC1N02S. C2gH^gN0jS; análise (C, N, H) conforme.
Exemplo 2
Sais do alfa-(4,5,6,7-tetra)-hidro-5-tieno(3,2-c)-piridil(2-clorofeni1)-acetato de metilo levógiro.
a) Sal do acido d-10-canfossulfónico (SR 25989B).
Evapora-se o solvente da solução acetonica obtida no exemplo 1-b, depois da separação do SR 259908. Reforma-se o residuo pela água e éter dietilico. A fase etérea é decantada. A fase aquosa é arrefecida a 5°C e alcalinizada com uma solução aquosa satu rada de bicarbonato de sodio.
Extrai-se a fase aquosa alcalina com éter dietilico. Os extractos etéreos são juntos e secos sobre sulfato de sodio anidro.
A evaporação deixa um óleo que se purifica por filtração sobre uma camada de silica (eluente: éter dietílico).
Recupera-se um óleo incolor composto com uma mistura de cerca de 65% do enantiómero levogiro e 35% do enantiómero dextrogiro proporções determi nadas por espectroscopia de H-RMN (60 MHz) com a junção de um complexo de terra rara quiral.
Dissolve-se 16,66 g (0,0517 mole) da mistura assim obtida em 70 ml de acetona. Adiciona-se a esta 7,77 g (0,0310 mole) do acido 10-canforossulfónico mono-hidratado dextrogiro. 0 meio homogéneo é deixado durante uma noite à temperatura ambiente. Os cristais obtidos são filtrados, lavados em acetona e são secos (Rdt:44% em relação â mistura).
Os cristais obtidos são dissolvidos no mínimo de acetona em refluxo (60 ml). 0 precipitado obtido depois do arrefecimento â temperatura ambiente é filtrado, lavado em acetona e seco. Cristais brancos, p.f. = 167°C, 720 = -24,85 (C = 1,79 g/100
D ml, metanol).
b) Alfa (4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c) piridil)-(2cloro-feni1 )-acetato de metilo levogiro.
Dissolve-se 11,3 g (0,0204 mole) do 10-canforossulfonato, obtido em a), no mínimo de água. Depois de arrefecer até 5°C, alcaliniza-se a solt[ ção aquosa obtida com uma solução aquosa saturada de hi-
drogenocarbonato de sodio. Extrai-se a fase aquosa alcalina com diclorometano. A solução organica é seca e o solven te é evaporado. Isola-se um óleo incolor (rendimento quan titativo).
Oleo /^72{J = -50,74 (C = 1 ,58 g/100 ml, metanol).
c) cloridrato do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno (3,2-c)-pirid)-(2-clorofeni1)-acetato de metilo levogiro (SR 25989 A).
Preparou-se segundo o modo operatorio descrito no exemplo 1d). Rendimento: 94%. Cristais brancos: p.f. = 117°C /<JÓ7g° = -62,56 (C = 1 ,80 g/
100 ml metanol).
d) Hidrogenossulfato do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5- tie no(3 ,2-c)piridi1(2-clorofeni1)-acetato de metilo levogiro (SR 25989 C).
Basifica-se 70 g (0,126 mole) de canforossulfonato SR 25989 B obtido segundo a) referido anteriormente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio, na presença de diclorometano. A fase organica é decantada, seca sobre sulfato e evaporada até ficar à secura.
Ao residuo retomado por 300 ml de acetona, adiciona-se gota a gota, 7,2 ml (0,126 mole) de acido sulfurico concentrado. Depois da agitação, filtra-se os cristais formados e lava-se em acetona. Obtem-se 47,8 g de cristais brancos. P.f. = 182°C /“o6 7 20 = 51,61 (c= 2,044 g/100 ml, metanol). Analise (C,H,N) conforme.
Estudo Farmacológico
A actividade antiagregante e a toxicidade dos novos compostos foram comparados âs da mistura racemica, descrita na patente francesa no.82.12599 (publicação no.2.530.247).
No que se segue, descreve-se os resultados deste estudo que poe em evidencia uma outra vantagem, do invento, a saber, os sais do isomero dextrogiro têm um melhor indice terapêutico do que o sal da mistura racemica; com efeito, o isomero levogiro não apresen ta praticamente actividade antiagregante plaquetaria e a sua toxicidade é francamente superior â do seu homologo dextrogiro.
As actividades antiagregantes plaquetaria e antitrombótica dos compostos foram estudados em ratazanas pelos métodos clássicos.
Determinou-se ex-vivo, a actividade sobre a agregação das plaquetas induzida pelo ADP ou pelo colagénio.
Os produtos em solução I no etanol (200 mg/ml) diluídos em água contendo goma arábica (5%-p/v) foram administrados por via oral a lotes de 5 ratazanas fêmeas de raça CD-COBS, pesando 250-300g, à razão de 10 ml de suspensão por quilograma, duas horas antes do levantamento sanguíneo antecipado.
Os levantamentos antecipados sobre citrato de sodio em solução aquosa a 3,8% (1 vol/
volumes de sangue) foram efectuados, sobre os animais anes tesiados com éter dietílico, por punção na aorta abdominal.
plasma rico em plaquetas foi, em seguida, isolado por centrifugação a 200 g durante 10 minutos.
A agregação é induzida pela adição de 2 ^ul de solução agregante para 400 jjI de plasma rico em plaquetas. As soluções agregantes utilizadas foram: uma solução aquosa de ADP comercializada por Boehringer Manheim de concentração de 500 jjM (concentração final 2,5 juM) e uma solução de colagenio comerciaH zado por sigma (tipo 1) a 0,25 g/100 ml em ácido acético I a 3% (v/v) (concentração final 12,5 ^ug/ml).
A agregação das plaquetas foi seguida, segundo o método descrito por G.V.R. Born em D Nature 194, p.927 (1967), com um agregómetro Coultronies à temperatura de 37°C, com uma agitação de 900 tpm.
Para a agregação no ADP, o agregómetro fornece uma curva representando a agregação plaquetaria medida por uma mutação de densidade optica.
1 A altura desta curva é definida como a altura da agregação. A percentagem de agregação é a relação entre a altura de agregação medida e a altura correspondente a 100% de agregação χ100. A percer^ tagem de inibição é determinada pela relação:
Altura de agregação testemunha - Altura de agregação produzida
Altura da agregação testemunha
Os resultados obtidos sobre a agregação no ADP, para o cloridrato de mistura racemica, (PCR 4099/), os hidrogenossulfatos dos isomeros dextrogiro (SR 25990 C) e levogiro (SR 25989 C) por um lado, o PCR 4099 e os cloridratos dos isomeros dextrogiro (SR 25990 A) e levogiro (SR 25989 A), por outro lado estão indicados no Quadro I:, demonstram que o isomero levogiro é inactivo e que o isomero dextrogiro é, pelo menos, tão activo , como o racémico.
-23QUADRO I
Quantidade % de agre- % de p * *
Produto Dose mg/kg P.O. de base administrada gação Inibição
Testemunhas 42,4 +/-1,5
PCR 4099 4,40 3,84 29,8 +/-2,4 30 0,01
(racémi- 8,97 7.69 17,2 +/-2,2 59 0,001
co ) 17,9 15,38 11,1 +/-2,3 74 0,001
SR 25989C 20 15,38 41,0 +/-1,5 3 n . s
40 30,76 37,1 +/-1,7 1 3 n . s
SR 25990C 1 , 25 0,96 39,4 +/-1,3 7 n . s
2 , 5 1,92 28,4 +/-2,3 33 0,01
5 3 , 84 14,0 +/-1,6 67 0,001
1 0 7,69 8,5 +/-1,6 80 0,001
Testemunhas 33,8 +/-2,3
SR 25990E 1 0 3,84 9,6 +/-3 72 0,001
20 7,69 4 +/-1,6 88 0,001
Altura *** de agregação
Testemunhas 103 +/-5
PCR 4099 2 , 5 2,14 86 +/-5 1 7 0,05
(racémi- 5 4,28 72 + /-8 30 0,05
co) 12,5 10,71 32 +/-9 69 0,001
SR 259Ô9A 25 22,46 101 +/-1 2 n . s
SR 25990A 2 . 5 2,25 67 +/-7 35 0,01
5 4,49 26 +/-5 75 0,001
12,5 11,23 19 + /-4 02 0,001
25 22,46 11 + /- 1 89 0,001
* média dos resultados +/- desvio padrão médio (DPM) * teste de Student *** altura de agregação em mm: média +/- DPM (n = 5)
n.s. não significativo.
Para a agregação em colagenio a percentagem de inibição é a diferença dos declives das curvas representando a variaçõa de densidade óptica em função do tempo para a testemunha e o produto a testar dividido pelo declive para a testemunha, multiplicado por 100. Os resultados que figuram neste Quadro II, demonstram ainda que apenas o isomero dextrogiro é activo, enquan to que os sais têm actividades comparáveis.
Produto °°®e mg/kg
P.O p * *
Quantidade de base admi- Inclinação % ininistrada biçao
Testemunhas 4 , 8 +/-0.3
P C R 4 0 9 9 4,48 3,84 3 , 6 +/-0,2 25 0 , 05
(racémi- 8,97 7 , 69 2 , 7 +/-0,3 44 0,01
cos) 17,9 15,38 1 , 5 +/-0,3 69 0,001
SR 25989C 20 15,38 4 , 3 +/-0.2 1 0 n . s
40 30,76 4 , 0 +/-0,2 1 7 n . s
SR 25990C 1,25 0,96 4 , 5 +/-0,3 6 n . s
2 , 5 1,92 4 , 1 +/-0,2 1 5 n . s
5 3 , 84 2 , 3 +/-0,1 52 0,001
1 0 7,69 1 , 7 ♦/-0,3 65 0,001
3 , 5 +/-0,1
Itestemunhas
SR 25990E 1 0 3 , 84 2 , 1 +/-0,5 40 0,05
20 7,69 1 , 4 +/-0,4 60 0,01
Testemunha 3 ,97 +/-0,29
PCR 4099 2 , 5 2,14 3,13 +/-0,33 2 1 n . s
(racémi- 5 4,28 2,94 +/-0,34 26 0 , 05
co)’ 12,5 10,71 2,19 +/-0,42 45 0,01
SR 259Θ9Α 25 22,46 4,32 +/-0,29 1 0 n . s
SR 25990A 2 . 5 2 . 25 3 , 05 + /-0 , 19 23 0,05
5 4,49 1 ,24 +/-0,22 69 0,001
12,5 11,23 0,86 +/-0,14 78 0,001
25 22,46 0,74 + /-0 , 13 8 1 0,001
** Teste de Student
n.s. não significativo
I
Estudou-se também a actividade antitrombótica dos compostos no teste da trombose venosa sobre a verruma descrita por Kumada T. e Coll. em Thromb. Res. 18, p.189 ( 1980).
As ratazanas fêmeas do mesmo tipo que as de anteriormente, â razão de 10 animais por lote, foram anestesiadas com éter dietilico e as suas veias cavas foram isoladas depois da incisão abdominal.
Introduziu-se no interior desta veia, precisamente mais abaixo da bifurcação renal descendendo na direcção das veias ilíacas, sem lesar a parede, uma verruma metalica constituída por uma bucha de massa de dentista de 21 mm de comprimento, comercializada por Dyna (frança), tamanho no.30; a verruma é implantada sobre uma extensão de 19 a 20 mm e excede em 1 mm o exterior e o fechou-se de novo o abdómem.
Os trombos formam-se rapidamente, e cinco horas mais tarde, sob anestesia com pentobarbital, o abdómen é reaberto e as ligaduras são postas por cima e por baixo da verruma que é retirada depois da incisão longitudinal da veia e o Thrombo isolado é pesado .
Os resultados que constam no quadro III mostram que o isomero levogiro é inactivo neste teste, contrariamente ao isomero dextrogiro e ao racemico.
ί
Produto Dose mg/kg P.O administrí da Quantidade Peso Variação P * *
de a- base dos trombos
Testemunhas 3,9 +/-0,3
PCR 4099 4,48 3,84 2,17 +/-0,24 44 0,001
(racémi- 8,97 7,69 1,39 +/-0,15 64 0,001
co) 17.9 15,38 1,00 +/-0,19 74 0,001
SR 25909C 4 0 30,76 4,17 +/-0,42 -7 n . s
SR 25990C 1 . 25 0,96 3,11 +/-0,32 20 n . s
2 , 5 1,92 2,29 +/-0,22 4 1 0,01
5 3,84 1,71 +/-0,24 56 0,01
1 0 7 .69 1,26 +/-0,19 67 0,01
20 15,38 1,20 +/-0,13 69 0,01
Testemunhas 3,78 +/-0,36
SR 25990E 1 0 3,84 1,48 +/-0,15 60 0,001
20 7,69 1,18 +/-0,15 68 0,001
* = peso dos Trombos em mg +/- desvio padrão medio
P = Teste U de Kruskal-Wal1 is.
-28Para o estudo toxicológico, os compostos foram administrados por via oral sob a for ma de suspensão num mesmo volume de âgua adicionada de goma arábica a 10% (p/v) a lotes de 10 ratazanas fêmeas de raça Sprague Dawley, pesando 120 a 135 gramas em jejum.
numero de mortos foi determinado 14 dias após a administração do produto a estudar. As doses letais então determinadas, expressas em peso do sal administrado, figuram no quadro IV;
estes resultados mostram, por um lado, que a toxicidade da mistura racemica está próxima da do isomero levogiro enquanto que o isomero dextrogiro é francamente menos toxico e, por outro lado, a toxicidade depende da natureza do acido utilizado para a salificação.
QUADRO IV
PRODUTOS
D 90 Dose letal absoluta
D 50 ( )
PCR 4099 (racémico) · 13 18 16 15 (1448-1747) 1979 2000
SR 25989 A 1259 1702 (1443-1797) 2299 2000
SR 25990 A 3055 43 16 (3569-5705) 6 137 5000
SR 25990 c 2257 259 1 (2372-2805) 2974 4 000
SR 25990 D 2634 4268 (3581-6012) 6914 5000
( ) = intervalo de confiança i
Ο estudo farmacologico que tendo vindo a ser exposto pôs em evidencia as interessan tes propriedades inibidoras da agregação plaquetaria do composto Id e a ausência de actividade do seu isomero Ip.
medicamento do invento pode estar presente para a administração oral sob a forma de comprimidos, comprimidos drageifiçados, capsulas, gotas, granulados ou xarope.
Também pode estar presente para a administração rectal, sob a forma de supositorios e para a administração parentérica sob a forma de soluto injectavel.
Cada dose unitaria contem, vantajosamente,de 0,001 g a 0,100 g do derivado do invento, podendo as doses administráveis diariamente, variar de 0,001 g a 0,500 g de principio activo em função da idade do doente e da gravidade da afecção tratada.
Apresenta-se a seguir, a titulo de exemplos não limitativos, algumas formulações farmacêuticas do invento.
1) Comprimidos principio activo ..................... 0,010 g excipiente: lactose, açúcar, areado, amido de arroz, acido alginico, estearato de magnésio
-302) Comprimidos drageifiçados
principio activo
0,005 g excipiente : estearato de magnésio, amido de milho, goma arábica, goma laca, açúcar branco, glucose, cera branca, cera de carnavba, parafina, coccina nova
3) capsulas principio activo ................. 0,025 g excipiente: estearato de magnésio, amido de milho, lactose
4) soluto injectavel principio activo .............. 0,050 g solvente isotonico q.s. 3 ml
5) Supositorios principio activo .................. 0,0 30g trigliceridos semi-sinteticos q.s.p. (supositorios)
Pelas suas interessantes propriedades inibidoras de agregação plaquetaria, intervindo no mecanismo de formação das tromboses arteriais e veno sas. o medicamento do invento é utilmente administrado no tratamento e prevenção dos problemas plaquetarios, devido as circunstancias e circuitos sanguíneos extracorporais ou consecutivos, âs complicações de ateroma.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇOES
    1-.- Processo para a preparação do isómero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil) (2-clorofeni1)-acetato de metilo e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se salificar o alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c) piridil) (2-clorofeni1)-acetato de metilo racêmico por meio de um acido opticamente activo num solvente, se efectuar recrsitalizações sucessivas do sal até â obtenção de um produto de poder rotatório constante, depois se libertar o isomero dextrogiro do seu sal através de uma base, e se for caso disso se efectuar a sua salificação com um ácido farmaceuticamente aceitavel.
  2. 2a.- Processo de acordo coma a reivindicação 1, caracterizado por o acido opticamente activo ser o ácido 10-canforossulfónico levógiro.
  3. 3a.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por as recristalisações serem efectuadas em acetona.
  4. 4a.- processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a salificação ser efectuada em acetona.
    I
    -325â.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o acido farmaceuticamente aceitavel ser o acido clorídrico, o ácido sulfúrico, o acido bromidrico ou o ácido taurocólico.
PT86726A 1987-02-17 1988-02-09 Processo para a preparacao do enantiomero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo PT86726B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8702025A FR2612929B1 (fr) 1987-02-17 1987-02-17 Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
FR878716516A FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1987-11-27 Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86726A PT86726A (pt) 1988-03-01
PT86726B true PT86726B (pt) 1992-05-29

Family

ID=26225786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86726A PT86726B (pt) 1987-02-17 1988-02-09 Processo para a preparacao do enantiomero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4847265A (pt)
EP (1) EP0281459B1 (pt)
JP (1) JPH0645622B2 (pt)
KR (1) KR960003615B1 (pt)
AR (1) AR243891A1 (pt)
AT (1) ATE121745T1 (pt)
AU (1) AU597784B2 (pt)
CA (1) CA1336777C (pt)
CS (1) CS274420B2 (pt)
CY (1) CY2087B1 (pt)
DE (2) DE3853643T2 (pt)
DK (1) DK173636B1 (pt)
ES (1) ES2071621T4 (pt)
FI (1) FI87216C (pt)
FR (1) FR2623810B2 (pt)
HK (1) HK1000093A1 (pt)
HR (1) HRP920923B1 (pt)
HU (2) HU197909B (pt)
IE (1) IE66922B1 (pt)
IL (1) IL85294A (pt)
LU (1) LU90324I2 (pt)
LV (1) LV5804B4 (pt)
MA (1) MA21184A1 (pt)
MX (1) MX9203026A (pt)
MY (1) MY103198A (pt)
NL (1) NL990002I1 (pt)
NO (2) NO165924C (pt)
NZ (1) NZ223475A (pt)
OA (1) OA08808A (pt)
PH (1) PH25960A (pt)
PL (1) PL156689B1 (pt)
PT (1) PT86726B (pt)
RO (1) RO99191B1 (pt)
SI (1) SI8810231A8 (pt)
TN (1) TNSN88012A1 (pt)
YU (1) YU46748B (pt)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065421A (en) * 1957-05-21 1962-11-20 John M Hart Radio-telephone communication system having means for automatic direct dispatch between mobile stations
US3009149A (en) * 1957-09-30 1961-11-14 Mcdonald Ramsey Automatic dial radio telephone system
US3105118A (en) * 1960-04-13 1963-09-24 Ericsson Telefon Ab L M Mobile radio stations interconnected with a wire telephone system
US4906756A (en) * 1988-05-10 1990-03-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
HU225503B1 (en) 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2779726B1 (fr) * 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
PT1087775E (pt) 1998-06-17 2005-11-30 Bristol Myers Squibb Co Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
IN191030B (pt) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
MXPA03006133A (es) * 2001-01-24 2004-05-04 Cadila Healthcare Ltd Proceso para preparar clopidogrel.
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
MXPA04006088A (es) * 2001-12-18 2004-09-27 Teva Pharma Polimorfo de sulfato de hidrogeno de clopidogrel.
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
AR039570A1 (es) 2002-04-16 2005-02-23 Schering Corp Antagonistas de los receptores de trombina
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) * 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
WO2004048385A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Instytut Farmaceutyczny A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
EP1606231A1 (en) * 2003-02-03 2005-12-21 Nadkarni, Sunil Sadanand Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
EP1603920A1 (en) * 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
US6858734B2 (en) * 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
EP1618111B1 (en) * 2003-04-25 2014-12-24 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
WO2005003138A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 EGIS Gyógyszergyár Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
KR101155679B1 (ko) * 2003-07-02 2012-06-13 에지스 지오기스제르기아르 니일바노산 무코도 레스즈베니타르사사그 혈소판 응집 억제제 약물의 결정성 다형체를 제조하는 방법
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
AU2008200919B2 (en) * 2003-09-11 2009-05-21 Generics (Uk) Limited Novel crystalline polymorphs of clopidogrel
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
US8907090B2 (en) * 2003-11-03 2014-12-09 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing different forms of (S)-(+)-Clopidogrel bisulfate
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
WO2005080890A1 (de) * 2004-02-24 2005-09-01 Siegfried Generics International Ag Pharmakologisch akzeptierbare salze von clopidogrel
US7629465B2 (en) * 2004-03-05 2009-12-08 Ipca Laboratories Ltd. Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EP1732932B1 (en) * 2004-04-09 2012-03-21 Hanmi Holdings Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
WO2005100364A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Novo Mesto Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i
ZA200608569B (en) * 2004-04-20 2007-12-27 Sanofi Aventis Polymorphic forms of methyl (+)-(S)-alpha- (2-chlorophenyl)-6, 7-dinydrothieno[3,2-C] pyridine-5(4H) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide
ZA200608035B (en) * 2004-04-20 2008-07-30 Sanofi Aventis Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US20050288343A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
EP1750701A1 (en) * 2004-06-01 2007-02-14 IVAX Pharmaceuticals s.r.o. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
CZ20041048A3 (cs) * 2004-10-18 2005-11-16 Zentiva, A. S Způsob výroby klopidogrelu
EP1674468A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-28 Ratiopharm GmbH Polymorphs of clopidogrel hydrobromide
CA2567806C (en) * 2005-02-15 2011-04-26 Usv Limited Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
EP1851231A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
EP1888037A2 (en) * 2005-05-10 2008-02-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
WO2007032023A2 (en) * 2005-07-12 2007-03-22 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
EP1934229B1 (en) * 2005-09-05 2012-09-26 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
EP1926736A4 (en) * 2005-09-21 2010-08-25 Chong Kun Dang Pharm Corp NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
KR100783286B1 (ko) * 2005-09-26 2007-12-06 주식회사종근당 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물
DE102005060690B4 (de) * 2005-12-15 2008-09-25 Capsulution Nanoscience Ag Salze von Clopidogrel mit Polyanionen und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR20070094230A (ko) * 2006-03-17 2007-09-20 한미약품 주식회사 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
JP5844028B2 (ja) 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
RU2008146758A (ru) * 2006-04-27 2010-06-10 Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата
EP1931682A2 (en) * 2006-08-03 2008-06-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
EP2064217B1 (en) * 2006-09-04 2011-01-19 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
EP1900358A1 (en) * 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
KR100978498B1 (ko) * 2006-10-17 2010-08-30 최중헌 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
CA2673228A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
KR20090086903A (ko) * 2007-04-18 2009-08-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 개선된 클로피도그렐의 제조 방법
KR20150041173A (ko) 2007-04-27 2015-04-15 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
US20100297621A1 (en) * 2007-06-20 2010-11-25 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
SI2178513T1 (sl) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Tabletni sestavki vsebujoäśi atazanavir
PT2170292E (pt) * 2007-06-22 2014-03-06 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Composições de comprimido contendo atazanavir
DE602008005316D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-14 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
EP2178512B1 (en) * 2007-06-22 2011-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
KR20090022616A (ko) * 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
CA2709262A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Generics [Uk] Limited New hplc method
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
ATE530172T1 (de) * 2008-02-26 2011-11-15 Lesvi Laboratorios Sl Pharmazeutische formulierungen mit clopidogrel
EP2258364A4 (en) 2008-04-01 2012-07-25 Astellas Pharma Inc PREVENTIVE AND / OR REMEDY AGENT FOR VASCULAR DISEASES
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
KR100990949B1 (ko) * 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
WO2010046476A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Sandoz Ag A process for the preparation of s-clopidogrel
AU2010233089B2 (en) 2009-04-10 2016-05-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR101743591B1 (ko) 2009-05-13 2017-06-20 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
CN101885730B (zh) * 2009-05-13 2012-07-04 连云港恒邦医药科技有限公司 抗血栓的化合物
CA2764172A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Schering Corporation A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
KR20120050437A (ko) 2009-06-25 2012-05-18 테트라, 시아 신규한 아세틸살리실산 염들
WO2011009020A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN102120744B (zh) * 2010-02-02 2013-01-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN101787033B (zh) * 2010-03-16 2011-08-31 天津市中央药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
EP2560644B1 (en) 2010-04-19 2016-06-29 Cadila Healthcare Limited A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
CN101863902B (zh) * 2010-06-29 2012-06-27 天津药物研究院 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102199160B (zh) * 2011-03-22 2016-06-22 浙江华海药业股份有限公司 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法
EP2675813A4 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Ipca Lab Ltd ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS
RU2014127884A (ru) 2011-12-09 2016-02-10 Вокхардт Лимитед Способы лечения сердечно-сосудистого нарушения
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104761567A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 上海医药工业研究院 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
KR102512494B1 (ko) 2017-06-30 2023-03-22 교와 가부시키가이샤 의약
CN110627808B (zh) * 2018-06-21 2022-04-01 江苏同禾药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
DE3736664A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL270677A1 (en) 1988-12-08
EP0281459A1 (fr) 1988-09-07
ES2071621T3 (es) 1995-07-01
NO880666L (no) 1988-08-18
JPH0645622B2 (ja) 1994-06-15
IL85294A (en) 1991-12-15
IL85294A0 (en) 1988-07-31
DK173636B1 (da) 2001-05-14
DK80088A (da) 1988-08-18
DK80088D0 (da) 1988-02-16
PT86726A (pt) 1988-03-01
KR960003615B1 (ko) 1996-03-20
HRP920923A2 (hr) 1994-04-30
KR880009969A (ko) 1988-10-06
SI8810231A8 (en) 1996-08-31
TNSN88012A1 (fr) 1990-07-10
ES2071621T4 (es) 2011-12-29
PL156689B1 (en) 1992-04-30
PH25960A (en) 1992-01-13
NZ223475A (en) 1989-05-29
AU1129288A (en) 1988-08-18
OA08808A (fr) 1989-03-31
DE19875053I2 (de) 2001-05-23
HU197909B (en) 1989-06-28
FI87216B (fi) 1992-08-31
CS96588A2 (en) 1990-09-12
US4847265A (en) 1989-07-11
CS274420B2 (en) 1991-04-11
NL990002I1 (nl) 1999-03-01
MA21184A1 (fr) 1988-10-01
IE880273L (en) 1988-08-17
LU90324I2 (fr) 1999-01-27
LV5804A4 (lv) 1997-02-20
YU23188A (en) 1989-08-31
FI880720A (fi) 1988-08-18
CY2087B1 (en) 2002-04-05
AU597784B2 (en) 1990-06-07
NO1999022I1 (no) 1999-10-11
EP0281459B1 (fr) 1995-04-26
HUT47291A (en) 1989-02-28
LV5804B4 (lv) 1997-08-20
NO880666D0 (no) 1988-02-16
MY103198A (en) 1993-05-29
MX9203026A (es) 1992-07-01
HK1000093A1 (en) 1997-11-21
RO99191B1 (ro) 1990-07-30
HU210538A9 (en) 1995-04-28
IE66922B1 (en) 1996-02-07
NO165924B (no) 1991-01-21
YU46748B (sh) 1994-04-05
DE3853643D1 (de) 1995-06-01
DE3853643T2 (de) 1995-11-30
FI87216C (fi) 1992-12-10
FI880720A0 (fi) 1988-02-16
FR2623810B2 (fr) 1992-01-24
FR2623810A2 (fr) 1989-06-02
NO165924C (no) 1991-05-02
CA1336777C (en) 1995-08-22
JPS63203684A (ja) 1988-08-23
HRP920923B1 (en) 2001-12-31
AR243891A1 (es) 1993-09-30
ATE121745T1 (de) 1995-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT86726B (pt) Processo para a preparacao do enantiomero dextrogiro do alfa-(4,5,6,7-tetra-hidro-5-tieno(3,2-c)piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo
FI106857B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten salisyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
WO1999000361A1 (en) Ace-inhibitor nitric salts
US20090075993A1 (en) Pharmaceutically effective compounds
JP6695361B2 (ja) 重水素化チエノピペリジン誘導体、調製方法、及びその使用
JP5695797B2 (ja) 新規抗血小板化合物の付加塩
PT87025B (pt) Processo para a preparacao de derivados de imidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU731173B2 (en) Crystalline pharmaceutical product
RU2168493C2 (ru) Производные l-аргинина, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей no-синтазу активностью
PT99232A (pt) Processo de preparacao de compostos de indeno-indolo de composicoes farmaceuticas, e de estabilizacao de compostos susceptiveis de deterioracao oxidadtiva
PT89494B (pt) Processo para a preparacao de 4-alquil-1,4-dihidropiridinas com actividade antagonista do factor activador de plaquetas
CN112778371B (zh) 一种噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
JPH0327312A (ja) 血小板凝集抑制剤
PT98851A (pt) Processo para a preparacao de derivados de diazepina uteis como agentes terapeuticos
PT99485B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de isoquinolina e de preparacoes farmaceuticas que os contem
JPS62240657A (ja) Ｎα−アリ−ルスルホニルアミノアシル−ｐ−アミジノフエニルアラニンアミド誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬及び該誘導体の合成のための中間体
DD272085A5 (de) Verfahren zur herstellung des rechtsdrehenden isomeren von alpha-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlor-phenyl)-essigsaeure--methylester
JPH01128971A (ja) ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19911118

TE3A Change of address (patent)

Owner name: SANOFI S.A.

Effective date: 19990205

PC3A Transfer or assignment

Free format text: 20011002 SANOFI-SYNTHELABO FR

PD3A Change of proprietorship

Owner name: SANOFI-AVENTIS, FR

Effective date: 20041115

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20080209