CN104761567A - 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法 - Google Patents

一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104761567A
CN104761567A CN201410002060.7A CN201410002060A CN104761567A CN 104761567 A CN104761567 A CN 104761567A CN 201410002060 A CN201410002060 A CN 201410002060A CN 104761567 A CN104761567 A CN 104761567A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound shown
solvent
preparation
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410002060.7A
Other languages
English (en)
Inventor
张福利
倪国伟
杨哲洲
谭支敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, China State Institute of Pharmaceutical Industry filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CN201410002060.7A priority Critical patent/CN104761567A/zh
Publication of CN104761567A publication Critical patent/CN104761567A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Abstract

本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法。本发明公开的如式Ⅳ所示的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其包括下列步骤：（1）醇类溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式Ⅲ所示的化合物；（2）步骤（1）的反应结束后，反应体系不经后处理，直接与硫酸混合后，进行如下所示的成盐反应；或者，步骤（1）的反应结束后，反应体系与有机惰性溶剂混合后，再与硫酸混合，进行如下所示的成盐反应。本发明的制备方法，化合物手性纯度高、操作简单、成本低且适用工业化大生产。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法
技术领域
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷化学名为(S)-(2-氯苯基)-(6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐（1:1），其结构如式如下所示：
氯吡格雷是一种抑制血小板聚集类药物，通过与血小板细胞膜上二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板的活化，进而产生抗血栓作用。该药由法国赛诺菲公司研制开发，1997年经FDA批准上市，商品名为“波立维”，剂型为片剂，每片中含98mg硫酸氢氯吡格雷，相当于75mg氯吡格雷。
US4847265和US6429210中分别报道了氯吡格雷及其药用盐型以及硫酸氢氯吡格雷的两种药用晶型为晶型Ⅰ、Ⅱ。US5204469、CN100491382和WO2007094006中报道了氯吡格雷的关键中间体S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的制备方法，其制备方法为采用S-邻氯苯甘氨酸甲酯与对甲苯磺酸2-噻吩乙酯在无机碱作用下，在有机溶剂中反应后与再盐酸成盐酸盐。在该反应中，S-邻氯苯甘氨酸甲酯不稳定，在反应溶剂中较易消旋，导致产物的手性纯度降低，需通过重结晶精制来确保手性纯度。同时该反应时间较长，约40小时。
CN10154019401与clopidogrel的合成（华东理工大学硕士学位论文，2011,P21～26）中报道了氯吡格雷的关键中间体S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的制备方法，其制备方法为采用未经游离的S-邻氯苯甘氨酸甲酯的L-酒石酸盐与对甲苯磺酸2-噻吩乙酯在少量水催化下，直接缩合反应，反应时间缩短至20小时以内。虽然省去了游离步骤，但由于水的存在，在工业化大生产的过程中，产物手性纯度出现明显下降的情况，给工业化生产带来风险。
US5204469、CN100491382、WO2007094006和CN10154019401中报道的硫酸氢氯吡格雷的制备是先将氯吡格雷的关键中间体S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛或多聚甲醛在无水甲酸、水或醇中，加入催化量的盐酸，发生分子内曼尼希关环反应，制得氯吡格雷的盐酸盐，后经游离，萃取两步，提取氯吡格雷，将其溶于丙酮中与硫酸反应制得硫酸氢氯吡格雷。该步反应产物的获得需经过游离，萃取，成盐步骤，操作较为繁琐，反应成本高。其合成路线如下所示：
因此，硫酸氢氯吡格雷制备方法的现有技术存在改进空间。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有的抗血小板药物硫酸氢氯吡格雷及其中间体的制备方法中存在的化合物手性纯度低、成本高、反应时间长、操作繁琐和不适用工业化大生产的缺陷，而提供了一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法。本发明的制备方法，化合物手性纯度高、操作简单、成本低且适用工业化大生产。
本发明提供了一种如式Ⅳ所示的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其包括下列步骤：
（1）醇类溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式Ⅲ所示的化合物；
（2）方法一：步骤（1）的反应结束后，反应体系不经后处理，直接与硫酸混合后，进行如下所示的成盐反应，制得如式IV所示的化合物；
方法二：步骤（1）的反应结束后，反应体系与有机惰性溶剂混合后，再与硫酸混合，进行如下所示的成盐反应，制得如式IV所示的化合物；
其中，步骤（1）中，所述的曼尼希关环反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明特别优选下列方法和条件：醇类溶剂中，在催化剂的作用下，将如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式Ⅲ所示的化合物。
步骤（1）中，所述的醇类溶剂可为本领域常规使用的醇类溶剂，较佳地为C1～C5的烷基醇（优选C1～C5的一元烷基醇）。所述的C1～C5的烷基醇较佳地为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种，更佳地为甲醇和/或异丙醇。所述的催化剂较佳地为质量分数为95%～98%的硫酸。所述催化剂的用量以能催化反应进行即可，较佳地，与如式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为0.1:1～1.1:1。所述的如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛的摩尔比较佳地为1:3～1:10。所述的醇类溶剂的用量以不影响反应的进行即可，较佳地，所述的醇类溶剂与如式Ⅱ所示的化合物的体积质量比为2～10mL/g。所述的反应的温度较佳地为60～110℃，更佳地为70～90℃。所述的曼尼希关环反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以如式Ⅱ所示的化合物消失时为反应终点，所述的反应的时间较佳地为5～15小时。
步骤（2）中，方法二中，所述的有机惰性溶剂目的以如式IV所示的化合物析出晶体，较佳地为酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮和/或2-丁酮。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃。所述的醇类溶剂较佳地为异丙醇、正丁醇和异丁醇中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的有机惰性溶剂与如式Ⅱ所示的化合物的体积质量比较佳地为6～20mL/g。
步骤（2）中，方法一和/或方法二中，所述的硫酸可为本领域常规市售的硫酸，较佳地所述的硫酸的质量分数为95%～98%。所述的硫酸与如式Ⅱ所示的化合物的摩尔比较佳地为0.1:1～1.1:1。所述的成盐反应的温度较佳地为0～30℃。所述的成盐反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以如式Ⅲ所示的化合物消失时为反应终点，所述的反应的时间较佳地为3～20小时。
步骤（2）中，方法一中，所述的成盐反应结束后，较佳地还包括后处理步骤。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将步骤（2）中成盐反应的反应液与有机惰性溶剂混合后，析晶，即可。在所述的析晶之前可以播入晶种，所述的晶种可以为晶型Ⅰ的晶种，也可以为晶型Ⅱ的晶种，本发明优选播入晶型Ⅰ的晶种。所述的有机惰性溶剂较佳地为酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮和/或2-丁酮。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃。所述的醇类溶剂较佳地为异丙醇、正丁醇和异丁醇中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的有机惰性溶剂的用量以析出如式Ⅳ所示的化合物即可，较佳地，所述的有机惰性溶剂与如式Ⅱ所示的化合物的体积质量比为6～20mL/g。所述的析晶的时间温度较佳地为室温。所述的析晶的时间较佳地为10～12h。
步骤（2）中，方法二中，所述的成盐反应结束后，较佳地还包括后处理步骤。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：向步骤（2）中成盐反应的反应液中播入晶种，析晶，即可。所述的晶种可以为晶型Ⅰ的晶种，也可以为晶型Ⅱ的晶种，本发明优选播入晶型Ⅰ的晶种。
所述的如式Ⅳ所示的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其还可进一步包括下列步骤：有机溶剂中，将如式Ⅰ所示的化合物与硫酸进行如下所示的成盐反应，制得所述的如式Ⅱ所示的化合物；
其中，所述的硫酸可为本领域常规市售的硫酸，较佳地为质量分数为95%～98%的硫酸。所述的有机溶剂可为本领域常规所述的有机溶溶剂，较佳地为醇类溶剂、酯类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂较佳地为C1～C5的烷基醇（优选一元烷基醇）。所述的C1～C5的烷基醇较佳地为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种；更佳地为异丙醇。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮和/或2-丁酮。所述的硫酸与如式Ⅰ所示的化合物的摩尔比较佳地为0.5:1～1.5:1。所述的有机溶剂与如式Ⅰ所示的化合物的体积质量比较佳地为4～10mL/g。所述的成盐反应的温度较佳地为20～60℃，更佳地为25～40℃。所述的成盐反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以如式Ⅰ所示的化合物消失时为反应终点，所述的反应的时间较佳地为5～10小时。
所述的如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，其还可以进一步包括下列步骤：无溶剂条件下，在缚酸剂的作用下，将如式a所示的化合物与如式b所示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得如式Ⅰ所示的化合物；
所述的如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，较佳地包含下列步骤：无溶剂条件下，在缚酸剂的作用下，氮气保护的情况下，将如式a所示的化合物与如式b所示的化合物进行缩合反应，制得如式Ⅰ所示的化合物。
其中，所述的缚酸剂可为本领域常规所述的缚酸剂，较佳地为无机碱。所述的无机碱可为本领域常规所述的无机碱，较佳地为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾和磷酸氢二钾中的一种或多种。所述的缚酸剂与如式a所示的化合物的摩尔比较佳地为1.5:1～5:1。所述的如式a所示的化合物与如式b所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1.0～1:1.5。所述的缩合反应的温度较佳地为60～110℃，更佳地为70～90℃。所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以如式a所示的化合物消失时为反应终点，所述的反应的时间较佳地为10～15小时。
所述的如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，较佳地，其还可以进一步包括下列步骤：无溶剂条件下，在缚酸剂的作用下，将如式a所示的化合物与如式b所示的化合物进行缩合反应，制得如式Ⅰ所示的化合物后，将缩合反应结束后的反应液，与有机溶剂混合后，经萃取或者过滤的操作，得含有如式Ⅰ所示的化合物的溶液，再与硫酸混合，进行成盐反应，制得如式Ⅱ所示的化合物。其中，所述的成盐反应的方法和条件均同前所述。所述的有机溶剂可为本领域常规所述的有机溶溶剂，较佳地为醇类溶剂、酯类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂较佳地为C1～C5的烷基醇（优选一元烷基醇）。所述的C1～C5的烷基醇较佳地为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种；更佳地为异丙醇。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮和/或2-丁酮。
本发明还提供了一种如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤：醇类溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式Ⅲ所示的化合物；
所述的如式Ⅲ所示的化合物的制备方法和条件均同前所述。
本发明还提供了一种如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，将如式Ⅰ所示的化合物与硫酸进行如下所示的成盐反应，制得所述的如式Ⅱ所示的化合物；
所述的如式Ⅱ所示的化合物的制备方法和条件均同前所述。
本发明还提供了一种如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤：无溶剂条件下，在缚酸剂的作用下，将如式a所示的化合物与如式b所示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得如式Ⅰ所示的化合物；
所述的如式Ⅰ所示的化合物的制备方法和条件均同前所述。
本发明还提供了一种如式Ⅱ所示的化合物；
本发明的制备方法，其合成路线较佳地如下所示：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，所述的室温为10～30℃。
本发明中，所述的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ是指硫酸氢氯吡格雷的两种药用晶型。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的制备方法，以S-邻氯苯甘氨酸甲酯与对甲苯磺酸2-噻吩乙酯无溶剂中反应制备S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯，避免底物S-邻氯苯甘氨酸甲酯的产生部分消旋的问题，确保产物的手性纯度大于99%；同时节省溶剂，降低成本。
2、本发明的制备方法，操作简便，更适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中的硫酸氢氯吡格雷的晶型I可购自深圳信立泰药业股份有限公司或者参照US6429210中实施例1B记载的制备方法制得。
实施例1
1.1S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯硫酸盐的制备
将S-邻氯苯甘氨酸甲酯（20g,0.10mol），对甲苯磺酸2-噻吩乙酯（28.3g,0.10mol）和碳酸钾（30.5g,0.22mol）无溶剂混合，氮气保护，加热至60℃。反应15h原料消失，加入水和乙酸乙酯分出有机层，乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸出部分乙酸乙酯，制得S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的乙酸乙酯溶液。
冰浴下，向S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的乙酸乙酯溶液中，滴加浓硫酸（10g,0.1mol），然后于25℃下反应3h。过滤，洗涤，干燥得白色粉末状固体（23.9g,66.5%），S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯与硫酸的比例为2:1。
元素分析测定值C:50.04%,H:4.75%,N:3.89%，计算值C:50.20%,H:4.77%,N:3.90%，ee值99.1%。
1.2硫酸氢氯吡格雷的制备
取S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯硫酸盐（20g,0.028mol）溶于40mL的甲醇中，加入多聚甲醛（8.4g），加入质量分数为95%的浓硫酸（0.28g,0.0028mol），加热至回流。反应7h，原料消失。降至室温，加入150mL的丙酮，冰浴下，滴加浓硫酸（2.8g,0.028mol），播入晶型Ⅰ的晶种，于20℃下搅拌10h，过滤，洗涤，50℃真空干燥20h，得白色颗粒状固体，即硫酸氢氯吡格雷（17.6g,75.4%）。
实施例2
2.1S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯硫酸盐的制备
将S-邻氯苯甘氨酸甲酯（50g,0.25mol），对甲苯磺酸2-噻吩乙酯（84.7g,0.30mol）和碳酸氢钠（105.0g,1.25mol）无溶剂混合，氮气保护，加热至90℃。反应12h原料消失，加入异丙醇，搅拌0.5h，滤除无机盐，蒸出部分溶剂，制得S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的异丙醇溶液。
冰浴下，向S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的异丙醇溶液中，滴加浓硫酸（12.5g,0.125mol），然后于40℃下反应4.5h。过滤，洗涤，干燥得白色粉末状固体（64.3g,71.5%），S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯与硫酸的比例为2:1。
元素分析测定值C:50.21%,H:4.65%,N:3.76%，计算值C:50.20%,H:4.77%,N:3.90%，ee值99.5%。
2.2硫酸氢氯吡格雷的制备
取S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯硫酸盐（50g,0.07mol）溶于500mL异丙醇中，加入多聚甲醛（6.3g），加入浓硫酸（3.5g,0.035mol），加热至80℃。反应8h，原料消失。降至室温，冰浴下，滴加浓硫酸（5.6g,0.056mol），播入晶型Ⅰ晶种，于10℃下搅拌12h，过滤，洗涤，50℃真空干燥20h，得白色颗粒状固体，即硫酸氢氯吡格雷（46.9g,80.1%）。
实施例3
3.1S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯硫酸盐的制备
将S-邻氯苯甘氨酸甲酯（50g,0.25mol），对甲苯磺酸2-噻吩乙酯（105.9g,0.375mol）和磷酸氢二钾（130.6g,0.75mol）无溶剂混合，氮气保护，加热至110℃。反应9h，原料消失，加入2-丁酮，搅拌0.5h，滤除无机盐，蒸出部分溶剂，制得S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的2-丁酮溶液。
冰浴下，向S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的2-丁酮溶液中，滴加浓硫酸（19.0g,0.19mol），然后于30℃下反应5h。过滤，洗涤，干燥得白色粉末状固体（69.1g,77.1%），S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯与硫酸的比例为2:1。
元素分析测定值C:50.25%,H:4.69%,N:3.82%，计算值C:50.20%,H:4.77%,N:3.90%，ee值99.3%。
3.2硫酸氢氯吡格雷的制备
取S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯硫酸盐（50g,0.07mol）溶于250mL的甲醇中，加入多聚甲醛（16.8g），加入浓硫酸（2.1g,0.021mol），加热至回流。反应10h，原料消失。降至室温，加入500mL的乙酸乙酯，冰浴下，滴加浓硫酸（6.3g,0.063mol），播入晶型Ⅰ晶种，于30℃下搅拌11h，过滤，洗涤，50℃真空干燥20h，得白色颗粒状固体，即硫酸氢氯吡格雷（46.5g,79.4%）。
实施例4
4.1S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯硫酸盐的制备
将S-邻氯苯甘氨酸甲酯（50g,0.25mol），对甲苯磺酸2-噻吩乙酯（91.8g,0.325mol）和碳酸钾（51.8g,0.375mol）无溶剂混合，氮气保护，加热至95℃。反应13h，原料消失，加入异丙醇，搅拌1h，滤除无机盐，蒸出部分溶剂，制得S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的异丙醇溶液。
冰浴下，向S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的异丙醇溶液中，滴加浓硫酸（15.0g,0.15mol），然后于30℃下反应4h。过滤，洗涤，干燥得白色粉末状固体（63.1g,70.3%），S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯与硫酸的比例为2:1。
元素分析测定值C:50.31%、H:4.79%、N:3.68%，计算值C:50.20%、H:4.77%、N:3.90%，ee值99.2%。
4.2硫酸氢氯吡格雷的制备
取S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯硫酸盐（50g,0.07mol）溶于500mL的异丙醇中，加入多聚甲醛（12.6g），加入浓硫酸（8.1g,0.081mol），加热至90℃。反应6h，原料消失。降至室温，冰浴下，滴加浓硫酸（1.4g,0.014mol），播入晶型Ⅰ晶种，于10℃下搅拌10h，过滤，洗涤，50℃真空干燥20h，得白色颗粒状固体，即硫酸氢氯吡格雷（48.1g,82.3%）。
实施例5
5.1S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯硫酸盐的制备
将S-邻氯苯甘氨酸甲酯（50g,0.25mol），对甲苯磺酸2-噻吩乙酯（84.7g,0.3mol）和磷酸氢二钾（130.6g,0.75mol）无溶剂混合，氮气保护，加热至85℃。反应15h，原料消失，加入正丁醇，搅拌1h，滤除无机盐，蒸出部分溶剂，制得S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的正丁醇溶液
冰浴下，向S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯的正丁醇溶液中，滴加浓硫酸（17.5g,0.175mol），然后于60℃下反应6h。过滤，洗涤，干燥得白色粉末状固体（65.8g,73.4%），S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯与硫酸的比例为2:1。
元素分析测定值C:50.34%,H:4.75%,N:3.85%，计算值C:50.20%,H:4.77%,N:3.90%，ee值99.1%。
5.2硫酸氢氯吡格雷的制备
取S-2-(噻吩乙氨基)-2-(氯苯基)乙酸甲酯硫酸盐（50g,0.07mol）溶于100mL的甲醇中，加入多聚甲醛（16.8g），加入浓硫酸（1.4g,0.014mol），加热回流。反应11h，原料消失。降至室温，加入1L的甲基叔丁基醚，冰浴下，滴加浓硫酸（7.0g,0.07mol），播入晶型Ⅰ晶种，于25℃下搅拌12h，过滤，洗涤，50℃真空干燥20h，得白色颗粒状固体，即硫酸氢氯吡格雷（44.1g,75.4%）。

Claims (13)

1.一种如式Ⅳ所示的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
（1）醇类溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式Ⅲ所示的化合物；
（2）方法一：步骤（1）的反应结束后，反应体系不经后处理，直接与硫酸混合后，进行如下所示的成盐反应，制得如式IV所示的化合物；
方法二：步骤（1）的反应结束后，反应体系与有机惰性溶剂混合后，再与硫酸混合，进行如下所示的成盐反应，制得如式IV所示的化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的曼尼希关环反应，其包括下列步骤：醇类溶剂中，在催化剂的作用下，将如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式Ⅲ所示的化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的醇类溶剂为C1～C5的烷基醇；所述的催化剂为质量分数为95%～98%的硫酸；所述的催化剂与如式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为0.1:1～1.1:1；所述的如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛的摩尔比为1:3～1:10。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，方法二中，所述的有机惰性溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；所述的有机惰性溶剂与如式Ⅱ所示的化合物的体积质量比为6～20mL/g；方法一和/或方法二中，所述的硫酸的质量分数为95%～98%；所述的硫酸与如式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为0.1:1～1.1:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式Ⅳ所示的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其还进一步包括下列步骤：有机溶剂中，将如式Ⅰ所示的化合物与硫酸进行如下所示的成盐反应，制得如式Ⅱ所示的化合物；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的硫酸的质量分数为95%～98%；所述的有机溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；所述的硫酸与如式Ⅰ所示的化合物的摩尔比为0.5:1～1.5:1；所述的有机溶剂与如式Ⅰ所示的化合物的体积质量比为4～10mL/g；所述的成盐反应的温度为20～60℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为C1～C5的烷基醇；所述的C1～C5的烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种；所述的酮类溶剂为丙酮和/或2-丁酮。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，其还进一步包括下列步骤：无溶剂条件下，在缚酸剂的作用下，将如式a所示的化合物与如式b所示的化合物进行如下所示的缩合反应；
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为无机碱；所述的缚酸剂与如式a所示的化合物的摩尔比为1.5:1～5:1；所述的如式a所示的化合物与如式b所示的化合物的摩尔比为1:1.0～1:1.5；所述的缩合反应的温度为60～110℃。
10.一种如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：醇类溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式Ⅲ所示的化合物；
所述的如式Ⅲ所示的化合物的制备方法的条件如权利要求1～4任一项所述。
11.一种如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：有机溶剂中，将如式Ⅰ所示的化合物与硫酸进行如下所示的成盐反应，制得如式Ⅱ所示的化合物；
所述的如式Ⅱ所示的化合物的制备方法的条件如权利要求5～7任一项所述。
12.一种如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：无溶剂条件下，在缚酸剂的作用下，将如式a所示的化合物与如式b所示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得如式Ⅰ所示的化合物；
所述的如式Ⅰ所示的化合物的制备方法的条件如权利要求8或9所述。
13.一种如式Ⅱ所示的化合物；
CN201410002060.7A 2014-01-02 2014-01-02 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法 Pending CN104761567A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410002060.7A CN104761567A (zh) 2014-01-02 2014-01-02 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410002060.7A CN104761567A (zh) 2014-01-02 2014-01-02 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104761567A true CN104761567A (zh) 2015-07-08

Family

ID=53643705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410002060.7A Pending CN104761567A (zh) 2014-01-02 2014-01-02 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104761567A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108707156A (zh) * 2018-08-03 2018-10-26 安徽省金楠医疗科技有限公司 硫酸氢氯吡格雷合成方法
CN109438467A (zh) * 2018-11-14 2019-03-08 四川青木制药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法
CN113121559A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847265A (en) * 1987-02-17 1989-07-11 Sanofi Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it
WO2007094006A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Lee Pharma Limited Process for preparation of clopidogrel bisulfate form 1
CN101845050A (zh) * 2010-06-01 2010-09-29 上虞京新药业有限公司 一种氯吡格雷的制备方法
CN103467486A (zh) * 2013-09-10 2013-12-25 宁夏康亚药业有限公司 一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847265A (en) * 1987-02-17 1989-07-11 Sanofi Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it
WO2007094006A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Lee Pharma Limited Process for preparation of clopidogrel bisulfate form 1
CN101845050A (zh) * 2010-06-01 2010-09-29 上虞京新药业有限公司 一种氯吡格雷的制备方法
CN103467486A (zh) * 2013-09-10 2013-12-25 宁夏康亚药业有限公司 一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108707156A (zh) * 2018-08-03 2018-10-26 安徽省金楠医疗科技有限公司 硫酸氢氯吡格雷合成方法
CN109438467A (zh) * 2018-11-14 2019-03-08 四川青木制药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法
CN109438467B (zh) * 2018-11-14 2021-03-26 四川青木制药有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法
CN113121559A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法
CN113121559B (zh) * 2019-12-31 2023-08-29 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103304437B (zh) 一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法
CN102659726B (zh) 一种决奈达隆的合成方法
CN104761567A (zh) 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法
CN108473524A (zh) 一种泰拉霉素的制备方法及其中间体
Sasaki et al. Mechanistic insight into the anomalous syn-selectivity observed during the addition of allenylboronates to aromatic aldehydes
CN102115439B (zh) 一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的制备方法
CN105218329A (zh) 一种列净类似物中间体及其制备方法
CN102070648A (zh) I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN103102254B (zh) 一种紫檀芪的合成方法
CN103709209A (zh) 异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法
CN103665063B (zh) 一种制备异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的方法
CN104193694B (zh) 一种制备帕瑞昔布钠中间体的方法
CN102757390B (zh) 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
CN101812071A (zh) 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法
CN101781221A (zh) 一种o-去甲基文拉法辛的制备方法
CN103694284B (zh) 一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备工艺
CN105541815B (zh) 一种卡格列净的制备方法
CN101148434B (zh) 十五碳三苯基膦盐的合成方法
CN103694285B (zh) 一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法
CN104447506A (zh) 2-乙酰基-9-烷基咔唑的制备方法
CN103694286B (zh) 制备异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的方法
CN103864730B (zh) 替比夫定关键中间体的制备工艺
CN102850327B (zh) 一种制备达比加群酯的中间体及其制备方法和应用
CN102260236A (zh) 一种香豆素类化合物的制备方法
CN103012141A (zh) （e）-3-羟基-5-（羟基苯乙烯基）-2-氯乙酸苯酯化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150708

RJ01 Rejection of invention patent application after publication