JPS60215684A - 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１） 〔式中　Ｒ１およびＲ７は同一または異なって低級アル
キル基ｋ　：　Ｒ”およびＲ３は同一もしくは異なって
、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキル
、アルアルキル、アリールもしくは芳香族複素環式基金
：Ｒ４は置換されていてもよい、窒素原子を少なくとも
１つ以上含む複素環式基を；Ｒ５は置換されでいてもよ
いアリールまたは芳香族複素環式基ｋ　：　Ｒ６はエス
テル化されたカルボキシル基を：ムはアルキンンまたは
アルケニレン基金：８Ｆｉ芳香族炭化水素壌２価基もし
くは芳香族複素環２価基または結合手を：Ｄはアルキレ
ン基または結合手を：およびｎ１ｄｌ、２．３または４
をそれぞれ意味する〕 で表わされる新規な１．４−ジヒドロピリジン誘導体お
よびその塩類に関する。

そして、その目的とするところは、血管拡張作用のみな
らず血小板凝集抑制作用を有し、降圧剤、脳および心臓
循環障害治療剤並びに抗血栓剤として有用な新規々化合
物を提供することにある。

従来、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
ゾメチルエステル（一般名二二フエゾピン、米国特許第 ３６４４６２７号）および２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ゾカルぎン酸−３−（２−（Ｎ−ベンゾルーＮ−メ
チルアミン）エチル〕エステルー５−メチルエステル・
塩酸塩（一般名：ニカルゾビン、特公昭５５−４５０７
５号）などの１，４−ジヒドロビリジン訪導体が脳循環
障害や心臓循環障害の治療剤として有用であることが知
られていた。

しかし、これらはいずれも強い血管拡張作用を有するが
、脳および心臓循環障害の一因である血栓に対する作用
は十分なものとはいえなかった。

かかる状況下において、本発明者らは、従来知られてい
る１、４−ジヒドロピリジン誘導体のカルボキシル基に
、一般式 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、　Ｂ、Ｄお工びｎは前
記したと同様の意味全層する〕 で衣わされる基金導入した化合物、すなわち１一般式（
１）で表わされる１、４−ジヒドロビリジン銹導体およ
びその塩類が、血管拡張作用のみならず、浸れた血小板
凝集抑制作用をも　′有し、所期の目的を達成し得るこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明化合物について詳説する。

なお、本明細書甲で、「低級アルキル」とは、メチル、
エチル、ｎ−ゾロピル、イソゾロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチルまたはｔｅ　ｒｔ−グチルの
０１〜４アルキル基金、「アリール」とは、たとえに１
　フェニル、ナフチルなどの基を、「芳香族複素環式基
」とは、たとえば、チェニル、フリル、ピロリル、ピリ
ゾルなどの５員または６員芳香族複素環式基金、「アル
アルキル」とは、たとえば、ペンシル、フェネチルなど
のアリール−゛低級アルキル基金、「ハロゲン原子」と
は、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨワ素原子を意
味する。

Ｒ２およびＲ３の低級アルキル、アルア・ルキル、アリ
ールおよび芳香族複素環式基は、ノ・ログン原子、低級
アルキル、低級アルコキシ（たとえば、メトキシ、エト
キシ、ゾロ式キシなど）、ゾ（低級アルキル）アミノ（
たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）など
の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

また、Ｒ４の窒素原子を少なくとも１つ以上含む複素環
式基としては、たとえば、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリゾル、ピラジニル、ピリミゾニル、ピリ
ダゾニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル
、イミダゾリル、キノリゾニル、イソキノリル、シリニ
ル、ナフチリゾニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリ
ゾル、イミダゾピリゾル、イミダゾピペリゾルなどの窒
素原子含有５員もしくは６員、または縮合複素環式基な
どが挙けられ、これらは低級アルキル基で置換されてい
てもよい。

Ｒ５のアリール基および複素環式基としては、当該分野
で通常知られた基、たとえば、先に定義したアリール基
、チェニル、フリル、ピロリル、ピリゾルなどの５員ま
たは６員複素環式基が挙けられ、と扛らは、？・ログン
原子、ニトロ基、シアノ基、アシド基、低級アルキル基
、アルアルキル基、アリール基、芳香族複素環式基、ア
ルコキシ基（たとえば、メトキシ、エトキシ、ゾロ式キ
シ、ブトキシ々ど）、アルアルコキシ基（たとえば、ペ
ンシルオキシ、フエネチルメキシ、ｐ−クロロペンシル
オキシ、ｐ−メトキシペンシルオキシなど）、アリール
オキシ基（たとえば、フェノキシ、ナフトキシ、ｐ−メ
チルフェノキシなど）、アルキルチオ基（たとえば、メ
チルチオ、エチルチオ、ゾロビルチオ、ブチルチオなど
）、アリールチオ基（たとえば、フェニルチオ、ナフチ
ルチオ、ｐ−メチルフェニルチオなど）、アルアルキル
チオ基（たとえば、ベンシルチオ、フェネチルチオ、ｐ
−クロロベンシルチオ、ｐ−メトキシベンシルチオなど
）、アルコキシカルボニル基（たとえは、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ゾローキシカルボニルナ
ト）、アルキルスルボニル基（７’Ｃ，！＝、ｔｔｆ、
メタンスルホニル、エタンスルホニル、ゾロノｑンスル
ホニルナト）ナトの１つ以上の基で置換されていてもよ
い。

Ｒ６のエステル化されたカルボキシル基におけるエステ
ル形成基としては、当該分野で知られたエステル形成基
、たとえば、低級アルキル基、メトキシエチル、メトキ
シエチル、エトキシエチル、プローキシエチル、ブトキ
シエチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基、メチ
ルチオエチル、エチルチオエチル、ゾロピルチオエチル
、ブチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アル
キル基、ＮｌＮ−ジメチルアミノエチル、刃、ＰＩ−７
エチルアミノエチル、Ｎ、Ｎ−ゾプロビルアミノエチル
などのＮ、Ｎ−ゾ（低級アルキル）アミノ−低級アルキ
ル基、Ｎ−ベンゾルーＮ−メチルアミノエチル、Ｎ−（
４−クロロベン’／／ｌ／）−Ｎ−メチルアミノエチル
、Ｎ−ペンシル−Ｎ−メチルアミノゾロピルなどのＮ−
（置換）アリール−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルア
ミノー低級ア歩キル基、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミ
ンエチルなどのＮ−アリール−Ｎ−低級アルキルアミノ
ー低級アルキル基、Ｎ、Ｎ−ゾベンゾρアミノエチルな
どのＮ、ＩＪ−ゾ（アリール−低級アルキル）アミノ−
低級アルキル基などの基が挙げられる。

ＡおよびＤのアルキレン基としては、たとえば、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、ヘキサメチレン、オクタメ
チレン、ノナメチレン、デカメチレン、ゾロピレン、エ
チルエチレンなどの０１〜１ｏアルキレン基が挙げられ
、Ａのアルケニレン基としては、たトエハ、ビニレン、
ゾロペニＶン、メチルビニレンなどの０２〜４アルケニ
レン基が掌けられる。Ｂの芳香族炭化水素環２価基およ
び芳香族複素環２価基としては、たとえば、ベンゼン、
ナフタレンなどおよびチオフェン、フラン、ピロール、
ピリシンなどの５員または６員芳香族複素猿の２価基が
挙げられる８また、一般式（１）の１，４−ジヒドロビ
リシン誘導体の塩としては、医薬として許容゛される塩
でめればよく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸などの鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、ツマ／Ｌ−１１１
２、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アス、Ｑラギン酸
などの有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸などのスルホン醒との塩などの無機酸および有機
酸との塩が挙げられる。

そして、本発明化合物には光学異性体が存在するが、ｄ
−１ｌ−異性体およびラセミ体はいずれも本発明に包含
され、また幾何異性体および互変異性体が存在する場合
、これら異性体およびそれらの混合物のいずれも本発明
に包含される。さらに、本発明化合物に関する全ての水
和物および結晶形も本発明に包含される。

本発明の一般式（１）で表わされる１、４−ゾヒド目ピ
リシン銹導体およびその塩類は、たとえば、つぎに示す
方法によって製造することができる。

製法ｌ。

Ｒ１−ＣＨｏ　−１−Ｒ７−０：ＯＨＲ’晶２ （ｎ）　（１） 製法２゜ 〔上記式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８，Ｒ藝、Ｒ
７、ＡＸ　ＢＸ　Ｄおよびｎけ前記したと同様の意味を
有し、Ｒ８は水素原子、有機シリルまたは有機リン基を
示す〕 Ｒ８における有機シリルおよび有機リン基としては水ま
たはアルコールなどで処理すれば容易に脱離する性質を
有するものであればよく、たとえば、（ＯＨｓ）ｓ８１
−　、（ＯｉＨｓ）ｚＰ−１（ＣｚＨｓＯ）２Ｆ−など
の基が挙げられる。

°製法１．は一般式（１１）、（１）および（ＩＶ）の
化合物を、通常、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒あ
るいは水の存在下または不存在下に反応させる。ここで
用いられる有機溶媒としてはたとえば、メタノール、エ
タノール、イソゾロノＱ／−ル、ツタノール、エチレン
グリコール、メチルセロソルブなどのアルコール類、ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、１．２−ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなど
のエーテル類、アセトニトリρなどのニトリルａ、ｂ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類などが挙けられ、これらの有機溶媒
あるいけ水は２種以上を混合して使用してもよい。

本反応において、一般式〇）および（Ｉｌの化合物の使
用量は、一般式（ＩＶ）の化合物に対しそれぞれ０．５
〜２．０倍モ／Ｌ／カ好ましい。また、反応温度は３０
〜１５０℃、反応時間は１〜２４時間が好ましい。

製法２．は通常の力〃ボン散のアミド化反応と同様に実
施され、たとえば、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒
の存在下または不存在下、一般式（ｔ’ｌの化合物と一
般式（１）の化合物もしくはその塩とを、縮合剤の存在
下に反応させるか、または、一般式（ロ）の化合物と一
般式（■１）の化合物のカルｌキシル基における反応性
誘導体もしくはその塩とを脱酸剤の存在下もしくは不存
在下に反紀、させる、ここで用いられる有機溶媒として
は、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン
などのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類などが挙けられ、これらの有機溶媒は
２穐以上を混合して使用してもよい。また、縮合剤とし
ては、たとえば、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボシイミドなどの１１　、
　Ｎ’−ジ置換カルボシイミド、Ｎ、０−ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド、Ｎ−エトキシカ／Ｌ／ダニ
ルー２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンなどの脱
水剤力とが挙げられる。また、一般式（ＶＩ）の化合物
の力ｙ＆キシル基における反応性誘導体としては、たと
えば、酸ハロゲン化物（たとえば、酸クロリド、酸ゾロ
ミドなど）、酸無水物（たとえば一般式（Ｖｌ）の化合
物の２分子間対称酸゛無水物など）、混合酸無水物（た
とえば、炭酸モエチルと ｍチルなｎ混合酸無水物、活性−スチ ル（ｆｃ　トエｔｌ：、’／　＝　トロフェニルエステ
ル、シアノメチルエステル、サクシンイミドエステルな
ど）、活性酸アミド（たとえば、イミダゾールなどとの
アミド）などが挙げられる。

さらにまた脱酸剤としては、たとえばトリエチルアミン
、ゾメチρアニリン、ビリシン、水酸化アルカリなどが
挙げられる。本反応における一般式（■）の化合物もし
くはそのカルボキシル基における反応性誘導体の塩とし
ては、たとえは、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸もしくは
ギ酸、酢酸、ゾロピオン酸などの有機酸などの酸、また
はナトリウム、カリウムなどのアルカリ金搗、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、トリメチル
アミン１、トリエチルアミン、ピリシンなどの有機塩基
との塩が挙げられる。

本反応において、一般式（Ｖｌ）の化合物もしくはその
カルボキシル基における反応性誘導体またはその塩の使
用量は、一般式（ト）の化合物に対して０．５〜２倍モ
ルが好ましく、必要に応じて縮合剤を０．５〜２倍モル
、脱酸剤を１倍モル以上使用してもよい。なお、脱酸剤
全溶媒として兼ねさせることもできる。反応温度は−２
０〜−５ｏｃ１反応時間は５分〜５時間が好ましい。

本方法の出発物質は、たとえば次の方法によって製造す
ることができる。

すなわち、製法１．０一般式（ＩＶ）の化合物は、次の
反応式に従って、一般式（ｖＪＩ）の化合物を、一般式
（Ｖｌの化合物もしくはそのカルボキシル基における反
応性誘導体またはその塩とを、製法２．で説明したと同
様の反応条件で、反応させて一般式（■）の化合物とな
し、ついでこれにジケテンなどを、たとえば、Ｊ、Ｏｂ
ｅｍ、　８ｏｃ、　。

９７．１９７８（１９１０）などに記載の条件で、反応
させることによル製造される。

（ＶＩＤ　（Ｖｌ） （■） 一−−→（Ｉｖ） 〔式中、Ｒ２、ＢＳ　、Ｒ４、Ａ、ＢＸＤおよびｎは前
記したと同様の意味を有する〕 また、製法１．の一般式（２）の化合物は、一般式（Ｉ
Ｘ）、 Ｒ７Ｃｏ　ａＨ２ｕ”　（ＩＸ） 〔式中　Ｒ６およびＲ７け前記したと同様の意味を有す
る〕 の化合物にアンモニア金、たとえｉｆ、Ｊ、ＡＩｎ。

○ｂｅｍ、８ｏｃ、、６７　、１０１９　（１９４５）
などに記載の条件で反応させることにより製造される。

さらにまた、製法２．の一般式（１）の化合物は、Ｏｈ
ｅｍ、Ｐｂａｒｍ、Ｂｕｌ’１．．２７　、１４２６−
１４４０（１９７９）および同２８．２６０９−２６１
３（１９３０）に記載の方法によって製造することがで
きる。

上記製法１．および製法２．で得られる一般式（１）の
化合物は、抽出、島田、カラムクロマトグラフィーなど
の通常の方法によって単離精製することができ、また必
要に応じて、自体公知の塩形成反応に付して、所望の塩
類とすることができる。

つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用を示す。

被検物質 ニカρゾ・ピン ０ＫＹ−１５８１ １、血管拡張作用 −Ｅ　／Ｌ−モット（Ｈａｒｔｌｌ１７系、雄、５００
〜７００ｔ。

一群３匹）の心臓を摘出して、Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ
の潅流装置に取り付けた。約０゜５％脱フィブリン血を
添加し、９５％Ｏｓおよび５％Ｃ０２から成る混合ガス
を通気したＫｒｅｂｓ　ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ液を潅
流させ、被検物質をジメチルスルホキシドおよび？リオ
キシエチｋ　’ＡＭ肪散グリセライド〔商品名：　Ｃｒ
ｅｍｏｐｂｏｒ　−［１；Ｌ、シグマ社製〕の谷１０％
（容ｉ）含有水溶液で１■／−微塵に調整し、生理食塩
水で目的濃度に稀釈して、大動脈に逆行性に挿入したカ
ニユーレ直前のゴム管よＪ　Ｏ，１１ｔ１を容量で投与
した。ついで、大動脈から冠血管を層流して流出する液
量を滴数計（万能滴数計：夏目製作所製）にて測定した
。なお、被検物質添加前に比して流量が５０５６増加す
る用ｊｋ　ｋ　ＦＬＤｓｏ値としてめた。その結果全表
−１に示す。

以下余白 表−１ ２，トロンボキサン合成酵素阻害作用 （１）　ｉｎ　ｖｉｔｒｏマロンゾアルデヒド（ＭＤＡ
）産生抑制作用ウサギ（日本白色種、雄、２．５〜３．
５ＫＰ、一群３匹）の１．１　ｘ　ｌｏ惨／ｄの多血小
板血漿（ＦＲｒ）１．８ｍｅに被検物質溶液〔ジメチル
スルホキシドおよびＯｒｅｍＯｐｈＯｒの各１０％〔容
Ｘ＞含有水溶液で１０　Ｍに調整し、生理食塩水で目的
濃度に稀釈した〕０．２ｄｋ加え、３７℃で２分間ゾレ
インキユペーションする。ついで、１９ｍＭアラキドン
酸す）　ＩＪウム０．１　ｄ　’に加え、６分間反応さ
せた後、インドメタシンを加えて反応を停止させる。反
応液を除蛋白処理し、ＴＢＡ　（チオ／ＳＡ／ビッル酸
）試薬と反応させた後、Ｄ−シタノール３１ｎｌで抽出
する。この抽出液を比色定量（λ＝５３２ｎｍ）ｌ、て
ＭＤＡ産生量ｔ−１１Ｊ定する。

同一個体から得た乏血／Ｊ％板血漿（ＰＰＰ）について
も同様に操作してＭＤＡ産生量を測定し、次式からＭＤ
Ａ産生抑制率をめ、４０％抑制する被検物質濃度〔工０
４０（ロ）〕をめた。

×１００ （Ｉｔ）シクロオキシゲナーゼ阻害作用トリス−塩酸緩
衝液（ｐＨ７，７）にウサギ（日本白色種、雄、２．５
〜３．５　Ｆ９、一群３匹）腎髄質ミクロゾームＩＱ、
エピネフイリン７、５　ｍＭ　、グルタチオン５ｍＭお
よび被検物質溶液〔ジメチルスルホキシドおよびＯｒｅ
ｍｏｐｈｏｒを最終濃度として各０．０１％（容量）含
む〕１００μｊを加え全量を１−とする。ついで、１４
０　−アラキドン酸ナトリウム（１６ｍＭ。

０．０４μＣ１）のエタノール溶ｇ、を加え、１５分間
インキュベーションする。次いで、ＩＮ−塩酸を加えて
反応を停止させ、酢酸エチル１．５−で抽出する。抽出
液を減圧下に濃縮し、薄層クロマトグラフィー〔メルク
社製シリカゲル６０　Ｆ２５４、展開溶媒；酢酸エチル
：アセトン：酢酸＝９０：１０：１（容量比）〕で展開
する。Ｐｌ、の分画を分取し、液体シンチレーションカ
ウンターでＰＧチ生成量を測定した。シクロオキシゲナ
ーゼ阻害作用はコントロールのＰＧｌの生成量に対する
抑制率からめた。その結果を表−２に示す。

表−２ 傘１０　Ｍでの抑制率 （ｉ）ｅｘ　ｖｉｖｏ　ＭＤム産生抑制作用−夜絶食さ
せたラット（ウィスター系、雄、３００〜３５０ｔ、一
群４匹）に被検物質溶液〔ジメチルスルホキシドおよび
Ｃにｍｏｐｂｏｒの各１ｏ％（容量）含有水溶液で５　
Ｑ　／ゴ濃度に調製し、ついで、水で目的濃度に稀釈す
る〕を経口投与し、１時間後に腹部大動脈からクエン酸
採血する。ｌＸｌ０’／−のＰＲＰ２ｍｌをｌ）と同様
に処理してＭＤＡ産生抑制率をめた。その結果を表−３
に示す。

衣−３ ３、抗血栓作用（マウス肺梗塞モデルに対する作用） Ｇ　、　Ｄｉｍｉ　ｎｎ　ｏおよびＭ、　Ｊ、　８１１
Ｖｅｒらの方法（Ｊ、　Ｐｂａｒｍａｃｄ、Ｆｉｘｐ、
　Ｔｂｅｒａｐ、　、２２５（Ｌ）５７−６０（１９８
３）：ＩＫ準じて行った。すなわち、マウスに２（１り
と同様に調製した被検物質溶液を経口投与し、１時間後
にコラ−ダン（１５０μが−）、エピネフイリン（１０
０μＭ）の混液０．１ｍｆｆ１静脈内投与し、死亡およ
び１０分以上の麻痺例の出現予防効果を調べた。その結
果を表−４に示す。

以下余白 表−４ １余白 ４、　急性毒性 マウス（ＩＣＲ系、雄、４週令）Ｋおける被検物質１の
静脈内投与によるＬＤ５．値は３０′ｑ／Ｌｙ以上であ
った。

以上の結果から、本発明化合物は優れた１１１１管拡張
作用、トロンボキサン合成酵素阻害作用にもとすく血小
板凝集抑制作用および抗血栓作用を有し、しかも低毒性
であることが容易に理解できる。

従って本発明化合物社、血管拡張剤、降圧剤、抗血栓剤
、カルシウム拮抗剤などとして有用な化合物である・ 本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自体または
医薬上許容さ扛得る賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤
を適宜混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末または
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与できる
投与量は経口投与の場合、通常成人１日当９１０〜６０
０■程度で、これを１回または数回に分けて投与される
が、年令、体重および症状に応じて連室選択される。

以下本発明をさらに詳細に説明するために、参考例、製
造例および製剤例を挙けるが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

参考例１ （１１９−（１−イミダゾリル）ノナン酸・塩酸塩３．
７ｆを塩化チオニル３７−に溶解させ、Ｎ、Ｎ−ゾメナ
ルホルムアミド１滴を加えて加熱還流下に２時間反応さ
せる。ついで、減圧下に過剰の塩化チオニルを留去すれ
は、９＝（１−イミダゾリル）ノナン酸クロリド・塩酸
塩が残留物として得られ、これを塩化メチレン３０ゴに
溶解させる。

（２）　２−べ＼ンゾルアミノエタノール２．３４ｆを
塩化メチレン３０ｄＫ添加し、これに水冷下、Ｎ、Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド７、４　ｍを加
えて室温で３０分間攪拌させる。ついで、この反応液に
（１）で得られた塩化メチレン溶液を一１０〜５℃で滴
下した後、室温で１時間反応させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物を酢酸エテル８０―および水５０
＠ｔの混合溶媒に溶解させ、２Ｎ−塩酸を用いてｐＨｌ
Ｋ１１４整した後、３０分間攪拌する。ついで、水層を
分取し、これに酢酸エテル１００ｄを加え、ＩＮ−水酸
化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に訓整し。

ｋ後、有機層を分取する。有機層を水５０ｆｎｌおよび
飽和食塩水５０ｄで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２
００：沼田溶媒、クロロホルム／エタノール混合液（容
量比：３０／１））で精製すれは、Ｎ−ベンゾルーＮ−
（２−ヒドロキシエチル）−８−（１−イミダゾリル）
ノナン酸アミド２、５　ｆ　（収率４９％）を油状物と
して得る。

ＩＲ（フィルム）ｃｒｎ”　：　３３８０．２９３０、
６３Ｏ ＮＭＲ（ｄ’　−ＤＭＳＯ，塩酸塩）δ値：０．９２〜
２．０５　（１２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．７９（２１
’１．ｍ）、３．２９〜３．８５　（２Ｈ、ｍ　）、３
．８５〜４．８３（７Ｈ，ｍ）、７．０５〜８．０２　
（７Ｈ、ｍ　）、９．４２（１）Ｉ−＠　）、９．８０
（ｌＨ，ｂｍ） 同様にして２−　（Ｎ−ベンシルアミノ）−１−（２−
チェニル）エタノール ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ　”　：　３３９　ＯＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ／４　）δ値： ２．９２（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６Ｈ篤）、３．０５　（２
Ｈ，ｂ口λ３．８０（２ｍ（、＠）、５．００（ＩＨ，
ｔ、Ｊ＝６Ｈ寡）、６．８０〜７．１０　（２Ｈ，ｍ）
、７．１０〜７．５０　（６Ｔｌ　、　ｍ　）からＮ−
ペンシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（２−チェニル
）エテル）−８−（１−イミダゾリル）ノナン酸アミド
（油状〕を得る。

ＩＲ（フィルム）ｃｍ−”　：　３３５０．２９３０，
１６３５ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ　＋Ｄ鵞０）δ値：１．０
−２．０（１２Ｈ，ｍ）、２．３３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、３．４〜４．０　（４）Ｉ　−ｉｎ　）、４
−５６　（２Ｈ−ＡＢｑ　、Ｊ＝１５　Ｈｚ　）、５．
３２　（Ｉ　Ｈ＊　ｔ　ｅ　１＝＝６Ｈｚ　）、６．９
〜７．７　（１１Ｈ、ｍ　）参考例２ Ｎ−ベンゾルーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−８−（
１−イミダゾリル）オクチル−１−カル〆キサミド０．
８ｆをテトラヒドロフラン４−に溶解させ、トリエチル
アミンを１滴加える。この溶液にジケテン０２りとテト
ラヒドロンラン１ゴとから成る溶液を加熱還流下、２０
分を賛して滴下し、同温度で２時間反応させる。ついで
、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー〔和光シリカゲルｃ−２００：浴出溶媒
、クロロホルム／エタノール混合液（容量比：３０７１
　）　）で精製すれば、Ｎ−（２−アセトアセチルオキ
シエチル）−Ｎ−ペンシル−８−（１−イミダゾリル）
ノナン酸アミド０．８ｆ（収率８０．８％）を油状物と
して得る。

ＩＲ（）４ルム）　ｍ−”　：　２９３０．１７４５．
１７２０．１６４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ値： ３．４５（２Ｈ、ｓ入４．６８（２Ｈ，ｓ）、３．５０
〜４．５０（６■、ｌＸ１）、６．７７〜７．６２（８
Ｈ，ｍ）同様にして、つぎの化合物を得る。

Ｎ−〔２−アセトアセチルオキシ−２−（２−チェニル
）エテル）−Ｎ−ベンゾルー８−（１−イミダゾリル）
ノナン酸アミド（油状） ＩＲ（フィルム）ｍ　”　：　２９３０．１７４５．１
７２０、６４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ４，）δ値： １．０〜２．０（１２Ｈ，ｍ）、２．１〜２．５　（５
Ｈ、ｍ　）、３．４３（２）１．ｓ）、３．６〜４．１
　（４Ｈ，ｍ）、４．５６（２）Ｉ、ＡＢｑ、　Ｊ＝１
５Ｈｚ）、６．２〜６．７　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、６．８
〜７．６　（１１Ｈ、ｍ　） 製造例Ｉ Ｎ−（２−アセトアセナルオキシエチル）−Ｎ−ペンシ
ル−８−（１−イミダゾリル）ノナン酸アミド０．３ｆ
％３−アミノクロトン［２−（Ｎ−ベンゾルーＮ−メチ
ルアミノ）エチルエステル０．１７　ｆ／および３−ニ
トロベンズアルデヒド０，１ｆをエタノール１０−に溶
解させ、加熱還流下に９時間反応させる。

ついで、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルｃ−２００：溶
出浴媒、クロロホルム／エタノール混合液（容量比：３
０／１））で精製すれば、黄色油状の２．６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−シカルダン酸−３−［２−（Ｎ−ベンゾ
ルーＮ−（９−（１−イミダゾリル）ノナノイル〕アミ
ン〕エナル〕エステル−５−１：２−（Ｎ−ベンゾルー
Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル０．２９ｆ（収車５
２，２％）を得る。

ＩＲ（フィルム）ｏｎ−”： ２９２５．１６５０．１６３０． １５２０．１３５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ（／４　）δ値： ３．３０〜４．７５（１４Ｈ，ｍ）、５．２０（ＩＨ，
扇）、６．８８〜８．６５（１８Ｈ，ｍ） 同様にして、表−５の化合物を得る。

以下余日 製造例２ ２．６−シメナルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロビリジン−３，５−ジカルボン酸−３−Ｃ
２−（Ｎ−ペンシルアミン）エテル〕エステルー５−エ
テルエステル〔黄色油状、ＩＲ（フィルム）ｃｒ＋＋−
”：３３４０．２９７０．１６８５．１５２５．１３４
５　）１．７ｆおよびトリエチルアミン１−を塩化メチ
レン１０ｍ７ＮＣ溶解させる。この溶液に、参考例１−
　（１１と同様にして、９−（１−イミダゾリル）ノナ
ン酸・塩酸塩０．８４９から得られ、＋９−　（１−１
ミダゾリル）ノナン酸クロリドの塩酸塩の塩化メチレン
浴液５−を−２０〜−１０℃で滴下し、室温で３０分間
反応させる。ついで、反応液に塩化メチレン５０ｄおよ
び水２５−を加え、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液を用
いてｐａ９に調整する。

ついで、有機層を分取し、水２５−および飽和食塩水２
５−で順次洗浄した後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
させ、減圧下に溶媒を留去する′。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００：
溶出溶媒、クロロホルム／エタノール混合ｉｃ容量比：
３０／１））で８製すれは黄色油状の２、６−Ｐ／チル
−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロビリ
ジン−３，５−ゾカルボン酸−３−（２−（Ｎ−ベンゾ
ルーＮ−［９−（１−１ミ〆ゾリル）ノナノイル〕アミ
ン〕エチル〕エステル−５−エチルエステル０．６ｆ（
収車２７．３％）を得る。

ＩＲ（フィルム）　ｃｍ’　−”　：　２９３０．１６
８５．１６２５、　１５２０、 ３５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ値： ３．３０〜４．７５（ＩＯＨ，ｍ）、５．１７（ＩＨ，
ｓ）、６．９０〜８．４０　（１３Ｈ，ｍ） 同様にして表−６の化合物を得る。

製造例３ （１１７−（１−イミダゾリル）へブタン酸・塩酸塩０
．３２を塩化チオニル３１ｎｌに溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１滴を加えて加熱還流下に２時間反
応させる。ついで、減圧下に過剰の塩化チオニルを留去
すれば、７−１−ｗミダゾリル）へブタン酸クロリドの
塩酸塩が残留物として得られ、これを塩化メチレン３ゴ
に溶解させる。

（２１２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ゾカルボン酸−
３−［２−（Ｎ−ペンシルアミノンエテル〕エステル−
５−エテルエステル０．５６Ｆを塩化メチレン５ｄＫ溶
解させ、これに水冷下、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド０．６ｄを加えて室温で３０分間攪拌
させる。ついで、この反応液に（１）で得られ六塩化メ
チレン溶液を−１０〜−５℃で滴下した後、室温で１時
間反応させる。さらに、反応液に塩化メチレン１０−お
よび水１０−を加えて、室温で３０分間攪拌させる。つ
いで、これをＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム水溶液を用い
てｐＨ９に調整し、有機層を分取した後、水１０−およ
び飽和食塩水１０−で順次洗浄し、無水硫酸す）　リウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマドグ２フイー〔和光シリカダルＣ−２０
０：溶出溶媒、クロロホルム／エタノール混合液（容量
比：３０／’１））で精製すれば、黄色油状の２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロビリジン−３，５−ゾカルボン酸−３−［Ｚ−［Ｎ
−ペンシル−Ｎ−（７−（１−イミダゾリル）ヘゾタノ
イル〕アミノ〕エテル〕エステル−５−エテルエステル
０．３ｆ（収率３５．４％）を得る。

ＩＲ（フィルム）鋼−１：２９２０．１６９０．１６３
０．１５２０、 ３４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　）δ値： ３．２５〜４．８８（１０Ｈ，ｒｎ　）、５．２０（Ｉ
Ｈ，＊）、６．６０〜８．８２（１３ＨＩｍ） 同様にしてつぎの化合物を得る。

２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ゾカルメン酸−３−［
２−［Ｎ−［４−（ｌ−イミダゾリル）ブタノイル）−
Ｎ−メチルアミノ〕エテル〕エステル−５−エテルエス
テル〔黄色油状〕 ＩＲ（フィルム）ロー１　：２９３０，１６９０．１６
２５、１５２０、 ３４５ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δ値： ２．９０Ｃ３Ｈ，ａ）、３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．９
０〜４５５　（６Ｈ＝　ｍ　）、５．１５　（Ｉ　Ｈ，
ｍ　）、６．８５〜８．３５　（８Ｈ、ｍ　） また同様にして２，６−ツメナルー４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ゾヒドロヒＩＪシンー３，５−ゾカ
ルｌン酸−３−（２−（Ｎ−（４−クロロペンシル）ア
ミノ〕エチル〕エステルー５−エテルエステル〔黄色油
状。ＩＲ（フィルム）ｃｍ−”　：　３３４０％　３０
２０．１６８５．１６１５．１５２５．１３５０）から
２，６−ソメナルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロビリジン−３，５−ゾカルボン酸−３−〔
２−（Ｎ−（４−クロロベンシル）、−Ｎ−（９−（１
−イミダゾリル）ノナン４ル〕アミノ〕エテル〕エステ
ル−５−エチルエステルヲ得ル。

黄色油状 ＩＲ（フィルム）国−”　：２９３０．１６９０．１６
２５．１５２０．１３５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ値： ３．２０〜４．７０（１０Ｈ，ｍ）、５．１３（ＩＨ，
Ｉ）、６．６８〜８．３０　（１２Ｈ，ｍ　）製造例４ （１）［有］）−２−メチル−３−（４−（３−ピリゾ
ルメチル）フェニルコアクリル酸・塩酸塩０．２ｆを塩
化チオニル２ｔｄに溶解させ、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えて加熱還流下に３
時間反応させる。ついで、減圧下に過剰の塩化チオニル
を留去すれば、（Ｐ３−２−メチル−３−Ｃ４−（３−
ぎりゾルメチル）フェニルコアりリル酸クロリドの塩酸
塩が残留物として得られ、これを塩化メチレン３１１１
／！に溶解させる。

（２）２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１、４−ジヒドロぎりシン−３，５−ソカルｌン酸−
３−エテルエステル−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル０．２５ｔを塩化メチレン５−に溶解さ
せ、これに水冷下、Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル〕
アセトアミド０．１７−を加えて室温で３０分間攪拌さ
せる。

ついで、この反応液に、（１）で得られた塩化メチレン
溶液を−１０〜−５℃で滴下した後、室温で１時間反応
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸
エテル１０−および水１０−を加え、ＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液を用いてＰＨ９に調整し、有機層を分取す
る。この溶液を水１０ゴおよび飽和食塩水１０−で順次
洗浄した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフ１−〔和光シリカゲルＣ−２００
：溶出溶媒、ベンゼン／酢酸エテル混合液（容量比１７
３　）　）で精製すれば、黄色粉末の２゜６−ゾ）ｆル
ー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ゾカルｌン酸−３−エチルエステル−５
−［２−（Ｎ−（１−１ｓ−（４−（３−ビリゾルメチ
ル）フェニル〕メタクリロイル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
エテル〕エステル０．１７ｆ（収車４３．５％）を得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｔｙｎ　−”　：　２９４０．１６８
５．１６１０、１５２０、１３４５ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ値： １．１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０５（３Ｈ，
ｓ）、２．３６（６Ｈ，ｓ）、３．０１　（３Ｈ，ｓ　
）、３．３７〜４．６０（８■、ｍ）、５．１５（ＩＨ
，す、６．４６　（１）ｉ、　ｂａ）、６．８３〜８．
８０（１３１（，１ 製剤例 ２．６−ジメチル−４−（３−二トｐフェニル）−１，
４−ジヒドロピリシン−３，５−ゾカルボン酸−３−［
２−（Ｎ−ペンシル−Ｎ−（９−（１−イミダゾリル）
ノナノイル〕アミノ］エテル〕エステル−５−エチルエ
ステル２５”ｔを含有する錠剤を、下記添加剤を用いて
、自体公知の方法で＊ａする。

１０００錠について： 上記化合物　２５０ｔ セルロース　７００ｔ ラクトース　７８０ｔ トウモロコシ澱粉　７００ｔ ステアリン酸１グネシウム　２０ｆ 水　適量 以上 出願人　富山化学工業株式会社 ｍ＝） 代理人　弁理上布　賀　三　幸。

弁理上手　野　信夫濃　−コ Ｘ１１１．　１　′ Ｈニー゛：、、　。

し］−１とり５．土λ、（ 第１頁゛の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理ｔ４− ９号 Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ７は同一または異なって低級アル
   キル基を；Ｒ２およびＲ３は同一もし　３・くけ異なっ
   て、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
   、アルアルキル、アリールもしくは芳香族複素環式基を
   ；Ｒ４は置換されていてもよい、窒素原子を少なくとも
   １つ以上含む複素環式基を：Ｒ５は置換されていてもよ
   いアリールまたは芳香族複素環式基を：Ｒ６はエステル
   化されたカルボキシル基を；Ａはアルキレンまたはアル
   ケニレン基金；Ｂは芳香族炭化水素環２価基もしくは芳
   香族棲素珍２価基または結合手を；Ｄはアルキレン基ま
   たは結合手を；およびｎは１．２．３または４をそれぞ
   れ意味する〕 で表わされる１、４−ジヒドロビリジン誘導体およびそ
   の塩類。