NO175259B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser

Info

Publication number
NO175259B
NO175259B NO894287A NO894287A NO175259B NO 175259 B NO175259 B NO 175259B NO 894287 A NO894287 A NO 894287A NO 894287 A NO894287 A NO 894287A NO 175259 B NO175259 B NO 175259B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
added
diazepine
reaction
compound
compounds
Prior art date
Application number
NO894287A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894287D0 (no
NO175259C (no
NO894287L (no
Inventor
Kazuo Okano
Shuhei Miyazawa
Richard Stephen John Clark
Shinya Abe
Tetsuya Kawahara
Naoyuki Shimomura
Osamu Asano
Hiroyuki Yoshimura
Mitsuaki Miyamoto
Yoshinori Sakuma
Kenzo Muramoto
Hiroshi Obaishi
Koukichi Harada
Hajime Tsunoda
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO894287D0 publication Critical patent/NO894287D0/no
Publication of NO894287L publication Critical patent/NO894287L/no
Priority to NO923459A priority Critical patent/NO301072B1/no
Publication of NO175259B publication Critical patent/NO175259B/no
Publication of NO175259C publication Critical patent/NO175259C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser og deres farmakologisk tålbare salter derav.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
I de senere år har en blodplateaktiveringsfaktor (heretter omtalt som PAF) tiltrukket seg mye oppmerksomhet og dens sammenheng med forskjellige sykdommer er nå avklaret. Man antar nå at PAF ikke bare deltar ved inflammasjon, men også ved DIC, endotoksinsjokk, astma, ulkus i fordøyelseskanalen, hepatitt og avstøtningsreaksjoner i forbindelse med organ-transplantasjon. I tillegg har man rettet oppmerksomheten mot PAF som en mediator i forbindelse med allergiske reaksjoner.
På bakgrunn av dette har man gjort undersøkelser på forbindelser med anti-PAF-aktivitet. Blant disse forbindelsene, har f. eks. en 1,4-diazepinforbindelse med anti-PAF-virkning f.eks. blitt foreslått i japansk patentsøknad nr. 63-33382. Et tilfredsstillende anti-PAF-middel som særlig er egnet for allergiske reaksjoner slik som astma, er ennå ikke utviklet.
Følgelig har man fortsatt undersøkelsene og studiene med hensyn til 1,4-diazepinderivater som ikke bare har en utmerket PAF-inhiberende aktivitet, men også aktivitet over en lengre tidsperiode.
Etter grundige og langvarige studier har man som et resultat funnet at ovennevnte formål kan oppnås med 1,4-diazepinderivater som er angitt i det følgende eller farmakologiske tålbare salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser med formel (I):
hvori R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er et hydrogenatom eller en Ci-C^-alkylgruppe, X er
en gruppe med formelen
Y er
(1) en C3-C6-cykloalkylgruppe,
(2) en C2-C6-alkynylgruppe, (3) en gruppe med formelen CN (4) en gruppe med formelen NC-(CH2)p-, hvori p er et helt tall fra 1 til 6, (5) en gruppe med formelen og farmakologisk tålbare salter derav, som er kjennetegnet ved at en karboksylsyre hvori Y er som angitt over eller dens reaktive syrederivat og en forbindelse med formel (III)
hvori R<1> og R<2> er som angitt over, underkastes en kondensasjonsreaksjon til å gi den tilsiktede forbindelse med formel
(I' ')
hvori Y, R<1> og R2 er som angitt over,
og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmakologisk tålbare salter derav.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser" eller salter derav kan anvendes i et farmasøytisk preparat i en farmakologisk effektiv mengde sammen med en farmakologisk tålbar bærer. En metode for behandling av en sykdom mot hvilken anti-PAF-aktivitet er effektiv, omfatter tilførsel av en farmakologisk effektiv mengde av forbindelsen eller et salt derav som angitt over. Sykdommen kan være en allergisk sykdom slik som astma.
1,4-diazepinforbindelsene med generell formel (I) har god og vedvarende PAF-inhiberende virkning sammen med høy sikkerhet.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser uventet bedre anti-PAF-virkning enn kjente 1,4-diazepinforbindelser, noe som vil beskrives i det følgende.
De farmakologisk tålbare salter av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er vanlige anvendbare ufarlige salter slik som f.eks. uorganiske salter som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater og lignende, organiske salter slik som acetater, maleater, succinater, metansul-fonater og lignende, og salter av aminosyrer slik som arginin, asparginsyre, glutaminsyre og lignende.
Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse har asymmetrisk karbon i molekylet og forbindelsene kan være i form av en rekke stereoisomerer. De individuelle isomerer og blandinger derav er alle innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse. Isomerene kan oppnås ved hjelp av vanlig anvendte metoder. Dessuten kan noen av forbindelsene også danne hydrater.
Forbindelsene fremstilles ved hjelp av vanlige prosedyrer, idet typiske fremgangsmåter er beskrevet i det følgende.
FREMSTILLINGSEKSEMPEL
Forbindelsene hvori X har formelen
fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjerna: eller dens reaktive syrederivat
Mer spesielt, underkastes en karboksylsyre med den generelle formel (VI) eller dens reaktive derivat og forbindelsen med den generelle formel (III) for en kondensasjonsreaksjon til å gi den tilsiktede forbindelse med den generelle formel (I'')-
Denne kondensasjonsreaksjon gjennomføres på vanlig måte. De reaktive derivater omfatter: syrehalider slik som syreklorid-er, syrebromider og lignende, syreazidér, N-hySroksybenzo-triazol, aktive estere slik som N-hydroksysuccinimid, sym-metriske syreanhydrider, syreanhydrider i blanding med alkaliemetallkarbonater, p-toluensulfonsyre og lignende. Reaksjonen gjennomføres ved oppvarming med eller uten løs-ningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen, f.eks. benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, kloroform, karbontetraklorid, dimetylformamid eller lignende, for å gi f.eks. en dehaloge-neringsreaksjon. Bedre resultater oppnås når reaksjonen gjennomføres i nærvær av uorganiske salter slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaustisk soda og lignende eller organiske baser slik som trietylamin, pyridin, pyrimidin, dietylanilin og lignende.
Når frie karboksylsyrer anvendes, oppnås bedre resultater for reaksjonen i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som dicykloheksylkarbodiimid, 1,1'-karbonyldiimidazol eller lignende.
Utgangsforbindelsen (III) som anvendes i ovennevnte fremstillingseksempel kan f.eks. fremstilles i henhold til følgende prosedyre:
hvori R<1>, R<2> henholdsvis har de samme betydninger som angitt over. R<3> er klor og R<4> er metyl. I ovennevnte reaksjon underkastes tioaminforbindelsen med den generelle formel (IX) en hydrolysereaksjon for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (III).
Reaksjonen gjennomføres på vanlig måte hvori forbindelsen med den generelle formel (III) kan oppnås ved oppvarming i nærvær av f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumetoksyd, natriummetoksyd, kaliumetoksyd, kaliummetoksyd eller lignende. Et løsningsmiddel kan anvendes i forbindelse med ovennevnte reaksjon, f.eks. et alkoholløsningmiddel slik som metylalkohol, etylalkohol, eller lignende, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller et vannholdig løsningsmiddel.
Når R<1> er et hydrogenatom, R2 er en metylgruppe og R<4> er en metylgruppe i ovennevnte utgangsforbindelse (III), kan fremstillingsprosessen mer spesielt beskrives som følger: hvori markeringen "<*>" er et asymmetrisk karbonatom og (XVIII) omfatter de respektive enantiomerer.
De respektive trinn som er angitt over' er kort<*> vist i det følgende.
(Første trinn)
2-brompropionylbromid med formelen (XI) underkastes kondensasjonsreaksjon med forbindelsen med den generelle formel (X) på vanlig måte for å oppnå forbindelsen med den generelle formel
(XII).
Denne reaksjon gjennomføres i et to-fasesystem (under Schotten-Bauimann-betingelser) av et organisk løsningsmiddel slik som f.eks. toluen, benzen, xylen og lignende i nærvær av enten alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende eller en base slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller lignende.
Alternativt kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base omfattende et amin slik som trietylamin, pyridin eller lignende, et alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende eller et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende i et inert løsningsmiddel slik som f.eks. diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, toluen, benzen, xylen, dimetylformamid eller lignende.
(Andre trinn)
I dette trinn tilføres ammoniakkgass til forbindelsen med den generelle formel (XII) på vanlig måte for å oppnå forbindelsen (XIII). Denne reaksjon bør foretrukket gjennomføres ved lave temperaturer fra f.eks. 30 - 100°C. Reaksjonen gjennomføres i løsningmiddelfrie betingelser eller ved anvendelse av et passende inert løsningsmiddel som velges fra etere slik som tetrahydrofuran, dioksan og lignende, etylacetat, kloroform, metanol, etanol, pyridin og dikloretan.
(Tredje trinn)
I dette trinn, underkastes forbindelsen med den generelle formel (XII) en dehydratiseringsreaksjon på vanlig måte som fører til ringdannelse for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (XIV).
En av prosedyrene er spesielt beskrevet. Forbindelsen oppløses i et passende inert løsningsmiddel slik som f.eks. benzen, toluen, xylen, pyridin eller lignende, hvortil en ekvivalent av en sur katalysator slik som eddiksyre, silikagel eller lignende tilsettes. Mens man fjerner vannet som er dannet under reaksjonen ved anvendelse av en dehydrator eller ved hjelp av et Dean Stark-apparat, oppvarmes reaksjonssystemet.
(Fjerde trinn)
I dette trinn tilsettes fosforpentasulfid til forbindelsen med den generelle formel (XIV) for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (XV). Reaksjonen gjennomføres i et løsnings-middel slik som pyridin, dimetoksyetan, diglym, tetrahydrofuran, toluen, benzen, xylen eller lignende. Reagenset kan, bortsett fra fosforpentasulfid, være Lauson-reagenset, (2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid). I noen tilfeller, gjennomføres reaksjonen i nærvær av en base slik som natriumhydrogenkarbonat.
(Femte trinn)
Dette trinn omfatter reaksjonen hvori acetohydrazid omsettes med forbindelsen med den generelle formel (XV) til å gi ringdannelsesreaksjonen, hvorved man oppnår en forbindelse med den generelle formel (XVI). Reaksjonen gjennomføres ved oppvarming av acetohydrazid i et inert løsningsmiddel slik som f.eks. dioksan, dimetoksyetan, diglym eller lignende eller under løsningsmiddelfrie betingelser. Alternativt omsettes hydrazidhydratet i et løsningmiddel slik som metanol eller etanol og det oppnådde hydrazid omsettes til etylortoacetat til å gi det tilsiktede produkt. Alternativt kan hydrazidet ytterligere omsettes med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid og det oppnådde produkt dehydratiseres til å gi forbindelsen
(XVI).
(Sjette trinn)
I dette trinn hydrolyseres forbindelsen med den generelle formel (XVI) på vanlig måte for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (XVII). Reaksjonen gjennomføres i henhold til kjente prosedyrer. Oppvarmingen i nærvær av kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, natriumetoksyd, natriummetoksyd, kaliumetoksyd, kaliummetoksyd eller lignende resulterer f.eks. i forbindelsen med den generelle formel (XVII). For denne reaksjon kan man anvende løsningsmidler som omfatter alkoholløsnings-middelet slik som etylalkohol eller metylalkohol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller vannholdige løsningsmidler.
Et særlig eksempel på oppnåelse av forbindelser med den generelle formel (XVII) ved hjelp av ovennevnte reaksjons-serier er vist i det innledende eksempel gitt i det følgende hvori R<3> er et kloratom.
Forbindelsen med den generelle formel (XVII) er en ny forbindelse og et viktig mellomprodukt for oppnåelse av sluttforbindelsene med god anti-PAF-aktivitet. Mer spesielt, utviser sluttforbindelsene som er fremstilt gjennom mellomproduktet (dvs. forbindelsene med den generelle formel (I) hvori R<1> er et hydrogenatom og R<2> er metylgruppe) uventet høyere anti-PAF-aktivitet enn kjente 1,4-diazepinforbindelser. Således er forbindelsene med den generelle formel (III), hvori R<1> er et hydrogenatom og R<2> er en lavere alkylgruppe, særlig en metylgruppe, verdifulle som mellomprodukter.
Mellomproduktene har asymmetriske karbonatomer og optiske isomerer er derfor tilstede. I henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan dl-produkter om ønsket oppløses til optisk aktive produkter.
Oppløsningen kan gjennomføres i trinnet med forbindelsen med den generelle formel (XIII) hvori et optisk oppløsende middel slik som (+)- eller (-)-vinsyre, (+)- eller (-)-kamfersyre, (+)- eller (-)-dibenzoylvinsyre, (+)- eller (-)-kamfersulfon-syre, (+)- eller (-)-mandelsyre eller lignende kan anvendes for oppløsningen. Alternativt kan oppløsningen.gjennomføres i trinnet med forbindelsene med generell formel (III) eller
(XVII) ved anvendelse av et optisk oppløsende middel slik som dibenzoyl-D-vinsyre eller dibenzoyl-L-vinsyre. Ytterligere er oppløsning mulig i trinnet med forbindelsene med den generelle formel (XIII), (XVII) eller (III) når man anvender en kolonne for oppløsning av optiske isomerer slik som f.eks. chiral polyamidsilikagel HPLC (elueringsmiddel: tetrahydrofuran-heksan).
Andre forbindelser enn de som er beskrevet kan oppnås på samme måte idet de respektive utgangsmaterialer forandres.
Virkningene av forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er beskrevet mer spesielt ved hjelp av følgende forsøkseksempel.
FORSØKSEKSEMPEL
PAF-reseptorbindingsforsok for humane blodplater
(Metode)
Blodplater oppnås fra friske menn i henhold til en vanlig anvendt metode og suspenderes i en bindingsbuffer til en konsentrasjon på IO<8> blodplater/460 |ll (10 mM f osf atbuf f er-saltoppløsning (pH 7,0), med 0,1 % (vekt/volum) BSA og 0,9 nM CaCl2) . Blodplater (10<8>) i 460 \ il av bufferen ble tilsatt til polypropylenrør og preinkubert med testforbindelsene (20 , etter blanding, i seks minutter ved 37°C. Deretter ble 20 \ il av en bindingsbufferoppløsning av <3>H-PAF (endelig <3>H-PAF-konsentrasjon 0,6-1 nM) tilsatt til rørene som ble inkubert i seks minutter. Bindingsreaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 3 ml av en iskald vaskeløsning (saltløsning inneholdende 0,1 % (vekt/volum) BSA). Blodplater ble isolert ved vakuum-filtrering på glassfiltere (Whatman GF/C). Etter tørking av glassfilteret, ble radioaktiviteten på glassfilteret målt i en scintillator med en væskescintillasjonteller.
Prosent inhibering beregnes i henhold til følgende ligning og verdien for IC bestemmes ved interpolering fra figuren.
Total binding: radioaktivitet av binding i fravær av kald PAF
eller testforbindelser
Ikke-spesifikk binding: radioaktivitet av binding i nærvær
av IO-<5> M PAF
Disse resulatene er vist i tabell (1).
Ikke-spesifikk binding: radioaktivitet (dpm) etter inku
ber ing med 10-<5> M kald PAF.
Resultatene er vist i tabell 1.
Markeringen "<*>" indikerer asymmetriske karbonatomer og markeringene " ( + )" og " (-) " indikerer spesifikk rotasjon.
Som vist i tabell 1, er det klart at disse forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen har anti-PAF-aktivitet. Det er dessuten funnet at forbindelsene har en sterkere og lengre virkende anti-PAF-aktivitet og er sikrere enn kjente forbindelser. Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse har således en stor fordel. Følgelig vil forbindelsene være effektive i forbindelse med terapi og profylakse av alle sykdommer som er formidlet av PAF. Typiske sykdommer hvor forbindelsene er anvendbare som et terapeutisk og profylaktisk middel omfatter allergiske sykdommer, astma, trombose, cerebral apopleksi (cerebral blødning, cerebral trombose), hjerteinfarkt, (angina pectoris), human disseminert intravaskulært koagulasjons-syndrom (DIC), tromboflebitt, glomerulær hepatitt, anafylak-tisk sjokk, blødningssjokk og lignende. Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er særlig anvendbare som et anti-allergimiddel og et anti-astmamiddel.
Når disse forbindelser tilføres som et anti-PAF-middel, kan de tilføres oralt i form av tabletter, pulver, granuler, kapsler, sirup eller lignende. De kan alternativt tilføres parenteralt i form av stikkpiller, injeksjoner, eksternt eller i form av drypp. Forbindelsene tilføres foretrukket oralt.
Dosen kan avhenge av sykdomstype, graden av symptom og alder. Når forbindelsene tilføres oralt, vil doser fra
0,001 - 10 mg/kg, foretrukket fra 0,01 - 0,5 mg/kg være fordelaktige.
For fremstilling av doser som anvendes peroralt og parenteralt, kan dette gjennomføres ved anvendelse av vanlige farmasøytisk tålbare tilsetningsmidler. For fremstilling av injeksjoner eller drypp, tilsettes pH-modifiserende midler, bufferoppløsninger, stabilisatorer og oppløsningsmidler til hovedsubstansen om nødvendig. Blandingen kan om nødvendig frysetørkes til fremstilling av injeksjoner for subkutan, intramuskulær, intravenøs eller drypp-tilførsel.
EKSEMPLER
I det følgende er det gitt typiske eksempler på forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.
Det skal bemerkes at fremstilling av utgangsforbindelser eller substanser er beskrevet som undereksempler.
UNDEREKSEMPEL 1
6-(2-klorfenyl)-3-(1-cyano-l-aretyletoksykarbonyl)-11-m-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin
(1) Syntese av 1-cyano-l-metyletylfenylkarbonat 1,40 g (9 mmol) fenylklorformat ble dryppet inn i en pyridin-oppløsning (20 ml) av 0,85 g (10 mmol) acetoncyanohydrid under avkjøling på is etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Etter avsluttet reaksjon, ble løsningsmiddelet avdestillert for å oppnå en rest som ble oppløst i kloroform etterfulgt av vasking med 1 N saltsyre og en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning med påfølgende tørking med magnesiumsulfat. Det oppnådde produkt ble renset med silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: etylacetat: n-heksan = 1:49), idet man dermed kvantitativt oppnådde den tilsiktede forbindelse i form av et fargeløst faststoff. (2) Syntese av 6-(2-klorfenyl)-3-(1-cyano-l-metyletoksy-karbonyl)-ll-metyl-2, 3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin
0,15 g 1-cyano-l-metyletylfenylkarbonat og 0,15 g 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1, 2,5]-triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazepin ble oppløst i kloroform til en jevn blanding hvoretter løsnings-midlet ble avdestillert. Den oppnådde blanding ble omrørt i et bad ved en temperatur på 120°C i en time. Etter avkjøling og rensing ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel:kloroform:metanol = 99:1) ble 0,18 g av det tilsiktede produkt oppnådd i form av en amorf substans.
• <1>H-NMR (90MHz, CDC13) 6
1.77(6H,s). 1.80 - 2.20(2H,m). 2.68(3H.s). 3.10 -
3.60(2H,m), 4.22(lH.m). 4.50 - 4.88(2H.m), 5.60(lH.m).
7.35(4H,m)
FABMS (M+H<+>) m/z:481
EKSEMPEL 1
6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-3-cyklopropankarbonyl-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-SH-pyrido-[4', 3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin
90 mg cyklopropankarbonylklorid ble oppløst i 4 ml N-metyl-formamid, hvortil en N,N-dimetylformamidoppløsning (6 ml) av 150 mg 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3,:4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin og 210 mg trietylamin ble tilsatt dråpevis ved -60°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillering, ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning tilsatt,' etterfulgt av ekstraksjon med klorform og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Dette ble avfiltrert og etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon, ble den oppnådde rest underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: MeOH:CH2Cl2 = 1:99) idet man oppnår 140 mg av tittelforbindelsen (utbytte 79 %).
• <1>H-NMR (90MHz, CDC13) <5 :
0.4 - 1.3 (m.4H), 1.4 - 2.7(m, 3H), 2.67(s.3H). 2.8 -
5.8(m, 6H), 71. - 7.6(m. 4H).
MS m/z (Pos, Fab): 438(M+H)<+>
EKSEMPEL 2
6-(2-klorfenyl)-3-cyklopropankarbonyl-8,ll-dimetyl-2# 3, 4, 5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-tri-azolo- [4,3-a][1,4]-diazepin
100 mg 6-(2-klorfenyl)-3-cyklopropankarbonyl-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4 ', 3 ' : 4, 5 ]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-tri-azolo-[4,3-a][1,4]-diazepin ble oppløst i 4 ml N,N-dimetylformamid hvortil 54 mg natriumhydrid (55 %) og 0,5 ml metyl-bromid ble tilsatt etterfulgt av omrøring i en time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann og oppløsningen ble nøytralisert med eddiksyre. Deretter ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk og den oppnådde rest ble ekstrahert med 20 ml'diklormetan. Oppløs-ningen ble tørket med vannfri magnesiumsulfat hvoretter løsningsmiddelet ble fjernet etterfulgt av rensing ved silikagel-kolonnekromatografering (400 mesh, 10 g) for å oppnå tittelforbindelsen.
• <1>H-NMR (90MHz, CDC13) 6 :
0.55 - 1.15 (m, 4H), 1.45 - 2.5(m. 3H), 2.10(d. J=6.8
Hz,3H), 2.66(s, 3H), 2.8 - 4.8(m,3H), 4.26(q. J=6.8Hz, 1H), 4.8 -
5.2(m.lH), 7.05 - 7.65(rn,4H)
MS m/z(Pos. Fab): 452(M+H)<+>
EKSEMPEL 3
6-(2-klorfenyl)-3-cyklobutankarbonyl-ll-metyl-2,3,4,5-tetra-hydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin
50 mg cyklobutankarboksylsyre, 70 mg 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat og 150 mg 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetra-hydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin ble oppløst i 8 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 100 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under avkjøling på is, etterfulgt av omrøring i ti minutter og omrøring ved 4°C over natten. Deretter, etter ytterligere omrøring ved romtemperatur i omtrent en time, ble uoppløselig substans fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble avdestillert. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Den oppnådde løsning ble underkastet filtrering og løsningsmiddelet ble avdestillert, og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: MeOH:CH2Cl2 = 1:99) til å gi 180 mg av den tilsiktede forbindelse (utbytte 98 %).
<1>H-NMR (90MHz, CDC13) <5 :
1.4 - 2.5(m, 9H), 2.67(s, 3H), 2.8 - 5.9(m,6H). 7.1 -
7.6(m,4H)
MS m/z(Pos. Fab): 452(M+H)<+>
UNDEREKSEMPEL 2
6-(2-klorfenyl)-3-(1-cyano-l-metyletoksykarbonyl)-7,11-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4##3':4,5]-tieno-[ 3, 2-f][1, 2,4]-triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazepin
0,24 g natriiimhydrid (60 %) ble tilsatt til en oppløsning av 1,12 g av forbindelsen oppnådd i undereksempel 1 i N,N-dimetylformamid (3 ml) under avkjøling på is, hvorpå blandingen ble omrørt i 13 minutter. Deretter ble 0,37 ml metyl-bromid tilsatt til oppløsningen som ble omrørt ved avkjøling på is i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i en time. Etter endt reaksjon, ble vann tilsatt, etterfulgt av ekstrahering med kloroform og tørking med magnesiumslilf at. Resten som ble oppnådd etter filtrering og konsentrering ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 99:1), idet 0,19 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.
- <1>H-NMR (90MHz, CDC13) 5 :
1.76(s,6H), 1.80 - 2.20(m.2H). 2.lO(d,3H). 2.66(s,3H). 3.0 -
3.9(m,2H), 4.24(q,lH), 4.3 - 4.9(m,2H). 7.35(m.4H).
FABMS[M+H<+>] m/z: 495
EKSEMPLENE 4- 8
På samme måte som i det ovennevnte undereksempel 2 ble følgende forbindelser fremstilt.
EKSEMPEL 4
6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-3-(fenyletylkarbonyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-tri-azolo-[4, 3-a] [1,4]-diazepin
• <1>H-NMR (90MHz. CDC13) å :
1.67 - 2.40(m.2H). 2.68(s,3H), 3.04 - 5.80(m,6H), 7.12 -
7.60(m,9H)
• FABMS(M+H<+>) m/z: 498
EKSEMPEL 5 '
6-(2-klorfenyl)-3-(3-cyano-l-oksopropyl)-ll-metyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-tri-azolo- [4, 3-a] [1,4]-diazepin
• 'H-NMR(90 MHZ, CDC13) <5 :
1.16 - 2.38(m,2H), 2.42 -2.79(m,4H). 2.67(s,3H), 3.20 -
5.72(m,6H), 7.31(m,4H)
• FABMS (M+H<+>) m/z:451
EKSEMPEL 6
6-(2-klorfenyl)-3-(2-cyano-l-oksoetyl)-ll-metyl-2,3,4, 5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3<#>:4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-tri-azolo- [4, 3-a] [1,4]-diazepin
• <1>H-NMR(90 MHZ, CDC13) 6 :
1.60 - 2.35(m,2H), 2.66(s,3H), 3.20 - 5.76(m.8H),
7.30(m,4H)
■ FABMS (M+H<+>) m/z:437
EKSEMPEL 7
6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-3-(l-okso-4-pentyl)-2,3,4,5-tetra-hydro- 8H-pyr ido- [ 4' , 3 ': 4, 5 ] - tieno- [ 3,2 - f ] [ 1, 2 4 ] -triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin
■ 1 H-NMR(90 MHZ. CDCI3) <5 :
1.54 - 2.18(m,2H). 1.96(m.lH), 2.44 - 2.65(m,4H),
2.71(s,3H), 2.88 - 5.76(m,6H). 7.42(m,4H)
• FABMS (M+H<+>) m/z:450
EKSEMPEL 8
6-(2-klorfenyl)-3-cykloheksankarbonyl-ll-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4<*>,3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-tri-azolo- [4, 3-a] [1,4]-diazepin
■ ' H-NMR (90 MHz, CDC13) <5 :
0.7 - 2.7(rn,13H), 2.67(s,3H), 2.8 -5.8(m.6H), 7.1 -
7.6(m.4H)
• MS m/z(Pos. FAB):480(M+H)<+>
UNDEREKSEMPEL 3
6-acetyl-2-(2-brompropionylamino)-3-(2-klorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin
13,3 g toluen og 3,66 1 vann ble tilsatt til 600 g 2-amino-3-(2-klorbenzoyl)-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin, hvortil 301 g natriumhydrogenkarbonat ytterligere ble tilsatt. Under oppvarming til 60°C, ble 301 ml 2-brompropionylbromid tilsatt dråpevis til løsningen. Videre ble 170 g natriumhydrogenkarbonat og 170 ml 2-brompropionylbromid tilsatt for å fullføre reaksjonen. Etter avkjøling til romtemperatur, ble 500 g natriumhydrogenkarbonat tilsatt hvoretter den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med etylacetat, etterfulgt av kombinering med den organiske fase, vasking med vann og
tørking med vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk og den oppnådde faste substans ble vasket med eter til å gi 800 g av det tilsiktede produkt.
'H-NMR(90 MHz. CDCla) 6 :
1.7 - 2.4(m.2H). 1.99(d. J=7.2Hz. 3H). 2.06 and 2.12(hver S. total 3H), 3.25 - 3.7(m.2H). 4.41(q. J=7.2Hz.
1H), 4.4 - 4.8(m,2H). 7.0 - 7.5(m.4H)
UNDEREKSEMPEL 4
6-acetyl-2-(2-aminopropionylamino)-3-(2-klorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin
(fremgangsmåte A)
841 g 6-acetyl-2-(2-brompropionylamino)3-(2-klorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin ble oppløst i 0,72 1 dikloretan og 1,08 1 etylacetat hvortil amoniakkgass ble innført ved -10°C. Blandingen fikk reagere i en autoklav ved 100°C i en time. Etter endt reaksjon, ble overskudd av amoniakkgass fjernet og reaksjonsløsningen ble helt over i 3 N HCl under avkjøling på is. Etter ekstrahering med etylacetat, ble den vandige fase nøytralisert med en mettet vandig natriumkarbonatløsning, etterfulgt av en ytterligere ekstrak- '. sjon med kloroform. Den oppnådde organiske fase ble vasket med en mettet vandig saltoppløsning, hvorpå den ble tørket med vannfri magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk til å gi 6,3 6,8 g av den tilsiktede forbindelse.
<X>H-NMR (90 MHz, CDC13) 6:
1,48 (d,J=6,8 Hz,3H), 1,6 - 2,3 (m,4H), 2,07 og 2,12 (hver S, total 3H), 3,25 - 4,0 (m,3H), 4,35 - 4,75 (m,2H), 7,0
- 7,6 (m,4H)
(fremgangsmåte B)
10 g 2-amino-3-(2-klorbenzoyl)-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-C]-pyridin ble oppløst i 150 ml kloroform ved romtemperatur. 17 g alanylkloridhydroklorid ble tilsatt litt etter litt til oppløsningen over en periode på en time ved omrøring og ved romtemperatur. Etter endt reaksjon, ble 150 ml vann tilsatt til blandingen. Omrøring ble gjennomført i 30 minutter. Den vandige fase ble fjernet. Kloroformfasen ble behandlet ved 150 ml vann for ekstraksjon. De to vandige faser ble samlet til en fase som ble vasket med kloroform. Den vandige fase ble nøytralisert med natriumbikarbonat og . ekstrahert med kloroform, og den oppnådde fase<*> ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet og for å oppnå 10,1 g av den tilsiktede forbindelse i form av et gult pulver.
UNDEREKSEMPEL 5
8-acetyl-5-(2-klorfenyl)-3-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,3-f][1,4]-diazepin-2-on
636,8 g 6-acetyl-2-(2-aminopropionylamino)-3-(2-klorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin ble oppløst i 2,3 1 toluen, 637 ml pyridin og 94,3 ml eddiksyre og behandlet med tilbakeløp i et døgn mens vann fjernes fra reaksjonssystemet. Etter fjerning av reaksjonsløsningen ved destillasjon, ble benzen tilsatt, hvorpå man avkjøler og filtrerer krystallene
og oppnår 300 g av den tilsiktede forbindelse."
-H-NMR (90 MHz, CDCl3) 8:
1,3 - 2,6 (m,2H), 1,76 (d,J=6,8 Hz,3H), 2,06 og 2,12
(hver S, total 3H), 2,8 - 4,1 (m,2H), 3,87 (q,J=6,8 Hz,lH), 4,1 - 5,1 (m,2H), 7,1 - 7,5 (m,4H), 9,0 - 9,5 (bs,lH)
UNDEREKSEMPEL 6
3-metyl-5-(2-klorfenyl)-8-tioacetyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-pyrido- [4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,4]-diazepin-2-tion
2,88 g 3-metyl-5-(2-klorfenyl)-8-acetyl-6,7,8^-tetrahydro-lH, 3H-pyrido- [4 ' ,3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,4]-diazepin-2-on ble oppløst i 3 1 dimetoksyetan hvortil 186 g natriumhydrogenkarbonat og 364 g fosforpentasulfid ble tilsatt, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i tre timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom Celite, hvoretter løsningsmiddelet ble
avdestillert under redusert trykk. Metanol og diklormetan ble tilsatt til den oppnådde rest i små mengder for adsorpsjon på silikagel, etterfulgt av tørking og rensing ved tørr-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: diklormetan:metanol =
98:2), idet man oppnådde 300 g av den tilsiktede forbindelse.
UNDEREKSEMPEL 7
6-(2-klorfenyl)-3-tioacetyl-8,ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin
4,81 g 3-metyl-5-(2-klorfenyl)-8-tioacetyl-6,7,&,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,4]-diazepin-2-tion ble oppløst i 70 ml dioksan hvortil 660 g acetohydrazid ble tilsatt etterfulgt av oppvarming ved 100°C. Etter avkjøling, ble blandingen konsentrert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved kolonnekromatografering (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 98:2), idet 750 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.
UNDEREKSEMPEL 8
6-(2-klorfenyl)-8,ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-(4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin
281 g 6-(2-klorfenyl)-8,ll-dimetyl-3-tioacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-tri-azolo- [4, 3-a] [1, 4] -diazepin ble oppløst i en liter metanol, hvortil 0,81 liter 4 N natriumhydroksyd ble tilsatt etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp. Etter avkjøling, ble reaksjons-løsningen utsaltet og ekstrahert med kloroform, hvorpå løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 95:5), idet 142 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.
<1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :
1.1 - 2.3(m.3H), 2.10(d,J=6.8Hz,3H), 2.45 - 3.3(m.2H).
2.66(s.3H), 3.85 - 4.1(m.2H). 4.26(q,J=6.8Hz,1H), 7.1 -
7.6(m,4H)
UNDEREKSEMPEL 9
(-)-6-(2-klorfenyl) - 8,11-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin
86 g (±)-6-(2-klorfenyl)-8,ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin og 45,86 g dibenzoyl-D-tartarat ble oppløst under oppvarming i 980 ml etanol og 365 ml vann og fikk stå ved romtemperatur. De oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med eter, etterfulgt av frigivelse ved hjelp av en vandig fortynnet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahering med diklormetan to ganger. Den oppnådde organiske fase ble vasket med en mettet vandig saltløsning og tørket med vannfri magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk til å gi 11,0 g av den tilsiktede forbindelse.
Filtratet hvorfra tartaratet var samlet ved filtrering, ble ytterligere underkastet en lignende prosedyre som angitt over, idet man oppnådde 11,3 g av den tilsiktede forbindelse.
[a]D<26> -23 , 5° (C = 1, EtOH)
UNDEREKSEMPEL 10
(+)-6-(2-klorfenyl)-8,ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4*,3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazepin
På samme måte som i undereksempel 9, ble dibenzoyl-L-vinsyre anvendt for å oppnå den tilsiktede forbindelse.
• [a]D<26> -17 , 56° (C = 0,02, EtOH)
EKSEMPEL 9
(+)-6-(2-klorfenyl)-3-cyklopropankarbonyl-8,11-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin
5 g (-)-6^- (2-klorfenyl) -3-cyklopropankarbonyl-8,11-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin ble oppløst i 70 ml diklormetan, hvortil 1,42 g trietylamin ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 1,4 g cyklopropankarbonylklorid under avkjøling på is. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsløsningen vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter med en mettet saltløsning, etterfulgt av tørking med vannfri magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 98:2), og 4,2 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.
0.55 - 1.15(m,4H), 1.45 - 2.5(m.3H), 2.10(d,J=6.8Hz,3H),
2.66(s,3H), 2.8 - 4.8(m,3H), 4.26(q,J=6.8Hz.1H). 4.8 -
5.2(m,lH), 7.05 - 7.65(m,4H)
MS m/z(pos,Fab): 452(M+H)<+>
[ a ]<2>£ +4.97° (C=l, EtOH)
[ a } zg + 14.91° (C=l, CHC13)
UNDEREKSEMPEL 11
1-cyklopropankarbonyl-4-hydroksypiperidin
20 g 4-hydroksypiperidin ble oppløst i 400 ml diklormetan hvortil 24 g trietylamin ble tilsatt. Ved -60°C, ble 100 ml av en diklormetanløsning inneholdende 20,7 g cyklopropankarbonylklorid ytterligere tilsatt. Etter endt reaksjon, ble reak-sjonsløsningen ekstrahert med kloroform under utsaltingsbetingelser og tørket med vannfri magnesiumsulfat, og løs-ningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved anvendelse av silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: dikloretan), idet 32 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd (utbytte 96 %).
<1>H-NMR(90 MHz, CDCI3) 6 :
0.55 - 1.55(m,4H), 1.15 .- 2.15(m,5H), 2.4(bs,lH). 2.8 -
3.55(m,2H), 3.65 - 4.3(m,3H)
UNDEREKSEMPEL 12
l-cyklopropankarbonyl-4-piperidon
66 g oksalsyreklorid ble oppløst i 500 ml dikloretan hvortil 61 g dimetylsulfoksyd ble tilsatt dråpevis ved -67°C. 44 g 1-cyklopropankarbonyl-4-hydroksypiperidin oppløst i 200 ml diklormetan ble dråpevis tilsatt til ovennevnte løsning ved -67°C. Ved -67°C ble 131 g trietylamin ytterligere tilsatt hvorpå blandingen fikk vende tilbake til romtemperatur. Det oppnådde salt ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert en gang, hvoretter vann ble tilsatt til kon-sentratet etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Dessuten ble den vandige fase ekstrahert med kloroform og tørket på samme måte. Løsnings-middelet ble avdestillert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved anvendelse av silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: etylacetatrheksan = 3:7), idet 33 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd (utbytte 76 %) .
<1>H-NMR(90 MHz. CDC13) 6 :
0.65 - 1.2(m,4H), 1.6 - 2.0(m,lH), 2.49(t,J=6.1Hz.4H). 3.91(t, J=6.1Hz,4H) UNDEREKSEMPEL 13 2-amino-3-(2-klorbenzoy1)-6-cyklopropankarbony1-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin 33 g l-cyklopropankarbonyl-4-piperidon, 6,3 g svovel og 25,5 g 2-klorcyanoacetofenon ble oppløst i 330 ml N,N-dimetylformamid hvortil 20 g trietylamin ble tilsatt ved 60°C. Etter endt reaksjon, ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk og metanol ble tilsatt til den oppnådde rest for krystallisering. Krystallene ble filtrert og vasket med metanol til å gi 49,4 g av den tilsiktede forbindelse (utbytte 69 %) .
<1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :
0.55 - 1.15(m,4H). 1.4 - 2.0(m,3H). 3.35 - 3.75(m,2H). 4.3 - 4.7(m,2H), 7.0 - 7.7(m,4H) UNDEREKSEMPEL 14 2-(2-brompropiony1amino)-3-(2-klorbenzoyl)-6-cyklopropan-karbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin
450 ml toluen og 150 ml vann ble tilsatt til 21,83 2-amino-3-(2-klorbenzoyl)-6-cyklopropankarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin. 10,16 g natriumhydrogenkarbonat ble ytterligere tilsatt, hvortil 9,5 ml 2-brompropionylbromid ble tilsatt med oppvarming til 50 - 60°C. Dessuten ble en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10,6 g natriumhydrogenkarbonat og 150 ml vann) og 5 ml brompropionylbromid tilsatt for å fullføre reaksjonen. Etter endt reaksjon ble etylacetat tilsatt og reaksjonsløsningen ble vasket en gang med en mettet saltløsning og tørket med vannfri magnesiumsulfat, og løs-ningsmiddelet avdestillert under redusert trykk til å gi 29,9 g av den tilsiktede forbindelse (i et kvantitativt utbytte).
<1>H-NMR(90 MHz, CDCls) 6 :
0.55 - 1.2(m,4H), 1.6 - 2.2(m,3H). 1.99(d,J=7.2Hz.3H),
3.35 - 3.8(m,2H). 4.45 - 4.85(m,2H). 4.61(q,J=7.2Hz.1H), 7.0 -
7.6(rn,4H)
UNDEREKSEMPEL 17
2-(2-aminopropionylamino)-3-(2-klorbenzoyl)-6-cyklopropan-karbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin
23,04 g 2-(2-brompropionylamino)3-(2-klorbenzoyl)-6-cyklo-propankarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin ble oppløst i 65 ml 1,2-dikloretan og 65 ml etylacetat, hvortil ammoniakkgass ble tilført ved -15°C i en time. Denne oppløs-ning ble plassert i et forseglet rør og reagert ved 110°C i to timer. For å fullføre reaksjonen, ble ammoniakk igjen ført inn i løsningen ved -15°C i 30 minutter i de forseglede rør hvor reaksjonen ble fortsatt ved 110°C i 1,5 time. Etter avkjøling på is ble reaksjonsløsningen helt over i isavkjølt 2 N saltsyre hvortil etylacetat ble tilsatt og den vandige fase ble samlet. Natriumkarbonat ble tilsatt til den vandige fase under avkjøling på is slik at pH ble justert til 8, etterfulgt av ekstrahering med kloroform under utsaltingsbetingelser. Ekstraktet ble vasket med en mettet saltløsning og tørket med vannfri magnesiumsulfat etterfulgt av filtrering og konsentrering til å gi 12,97 g av den tilsiktede forbindelse (utbytte 64 %).
<l>H-NMR(90 MHz, CDC13) 6 :
0.45 - 1.2(m,4H), 1.48(d,J=7.2Hz,3H), 1.4 - 2.4(m,3H), 3.35 - 3.85(ra.2H). 3.74(q,J=7.2Hz.1H), 4.45 - 4.85(m.2H), 7.0 - 7.7(m.4H) UNDEREKSEMPEL 16 5-(2-klorfenyl)-8-cyklopropankarbonyl-3-metyl-6, 7,8,9-tetra-hydro-lH,3H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,4]-diazepin-2-on
12,95 g 2-(2-aminopropionylamino)-3-(2-klorbenzoyl)-6-cyklo-propankarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-C]-pyridin ble oppløst i 160 ml toluen og 90 ml pyridin hvortil 5,4 g eddiksyre ble tilsatt, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i fem timer. Etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon ble den benzen tilsatt og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering til å 2,96 g av den tilsiktede forbindelse. Modervæsken ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: etylacetat:heksan = 4:6) til å 3,84 g av den tilsiktede forbindelse.
• <1>H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 :
0.5 - 1.25(m,4H). 1.3 - 2.3(m.3H). 1.75(d.J=6.5Hz.3H).
2.8 - 5.25(m,5H), 7.0 - 7.65(m,4H)
UNDEREKSEMPEL 15
5-(2-klorfenyl)-8-cyklopropantiokarbonyl-3-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH, 3H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,4]-diazepin-2-tion
2,92 g 5-(2-klorfenyl)-8-cyklopropankarbonyl-3-metyl-6,7, 8, 9-tetrahydro-lH,3H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1,4]-diazepin-2-on ble suspendert i 60 ml 1,2-dimetoksyetan hvortil 1,78 g natriumhydrogenkarbonat og 3,92 g fosforpentasulfid ble tilsatt, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i fire timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom Celite og filterkaken ble vasket grundig med 30 % metanol-diklormetan og kombinert med filtratet. Det kombinerte filtrat ble konsentrert og underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: diklormetan) til å gi 1,03 av den tilsiktede forbindelse (utbytte 33 %).
tø-NMR (90 MHz, CDC13) 6 :
0,8 - 1,55 (m,4H), 1,6 - 2,75 (m,3H), 2,00 (d,J=6,l Hz,3H), 3,2 -5,2 og 5,6-6,2 (hver m, total 5H), 7,2 - 7,8
(m,4H)
MS m/z (Pos. FAB): 446 (M+H)<+>
UNDEREKSEMPEL 18
6-(2-klorfenyl)-3-cyklopropantiokarbonyl-8,ll-dimetyl-2,3,4, 5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-tri-azolo- [4, 3-a] [1,4]-diazepin
1,00 g 5-(2-klorfenyl)-8-cyklopropantiokarbonyl-3-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,4]-diazepin-2-tion ble oppløst i 40 ml dioksan hvortil 0,17 g acetohydrazid ble tilsatt etterfulgt av omrøring ved en temperatur på 90°C i ti timer og deretter 120°C i en time. 0,17 g acetohydrazid ble ytterligere tilsatt etterfulgt av ytterligere omrøring ved 120°C i en time for å fullføre reaksjonen. Etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 99:1) til å gi 280 mg av den tilsiktede forbindelse (utbytte 27 %) .
-H-NMR (90 MHz, CDCl3) 5:
0,75 - 1,75 (m,4H), 1,75 - 2,6 (m,3H), 2,10 (d,J=6,l Hz,3H), 2,67 (s,3H), 3,2 - 4,6 (m,2H), 4,26 (q,J=6,8 Hz,lH), 4,65 - 5,4 og 5,55-6,0 (hver m, total 2H), 7,0 - 7,65
(m,4H)
EKSEMPEL 10
6- (2-klorfenyl) -3-cyklopropantiokarbonyl-8, ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-tri-azolo- [4, 3-a] [1,4]-diazepin
100 mg 6-(2-klorfenyl)-3-cyklopropantiokarbonyl-8,11-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3 , 2-f ] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin ble oppløst i 10 ml diklormetan hvortil 10 ml 4N saltsyre ble tilsatt etterfulgt av ytterligere tilsetning av 1 ml av en vandig løsning inneholdende 30 mg natriumnitritt under omrøring. Løsningen ble avkjølt på is hvortil natriumkarbonat ble tilsatt for justering av pH til 8 etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan, vasking med en mettet saltløsning og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert og en konsentrert rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: diklor-metanrmetanol = 99:1), idet 69,9 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd (utbytte 72 %).
1 H-NMR(90MHz, CDCla) <5 :
0.55 - 1.15(m,4H), 1.45 - 2.5(m,3H), 2.10(d,J=6.8Hz,3H),
2.66(s,3H), 2.8 - 4.8(m,3H), 4.26(q,J = 6.8Hz,1H), 4.8 - 5.2
(m.lH), 7.05 - 7.65(m,4H)
MS m/z(Pos. FAB): 452(M+H)<+>
UNDEREKSEMPEL 19
3-cyklopropylpropionsyre
100 ml metanol, 100 ml tetrahydrofuran og 2 g 10 % palladium-karbon (inneholdende 50 % vann) ble tilsatt til 5,06 g etyl-3-cyklopropylakrylat etterfulgt av en hydrogeneringsreaksjon over natten ved normal temperatur og normalt trykk. Katalysa-toren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble avdestillert. 2 0 ml metanol, 2 0 ml tetrahydrofuran, 10 ml vann og 7 g natriumhydroksyd ble tilsatt resten og omrørt ved 8°C i 3,5 time. Løsningsmiddelet ble avdestillert hvortil vann ble tilsatt, etterfulgt av vasking med etylacetat. En vandig saltsyreløsning ble tilsatt til den oppnådde vandige fase
under avkjøling på is for å justere pH til 3, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform under utsaltingsbetingelser og tørking med vannfri magnesiumsulfat. Dette ble filtrert og etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: diklormetan) til å gi 1,8 g av den tilsiktede forbindelse .
• 'H-NMR(90MHz. CDC13) å :
0.65 - l.l(m.2H). 1.1 - 1.85(m.5H), 2.33(t. J=7.2Hz.2H).
8.9(bs.lH)
EKSEMPEL 11
6-(2-klorfenyl)-3-(3-cyklopropyl)-pyropionyl-ll-metyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][l,2,4]-tri-azolo- [4, 3-a] [1,4] -diazepin
50 mg 3-cyklopropylpropionsyre, 120 mg 6-(2-klorfenyl)-ll-metyl-2 ,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1, 2, 4]-triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazepin og 60 mg 1-hydroksy-benzotriazolmonohydrat ble oppløst i 8 ml N,N-dimetylformamid, hvortil 80 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under avkjøling på is. Etter omrøring i omtrent 10 minutter, ble blandingen ytterligere omrørt over natten ved 4°C. Deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i omtrent en time, hvoretter løsningsmiddelet ble avdestillert. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til det destillerte produkt som ble ekstrahert med kloroform og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert hvoretter resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: diklormetan:metanol) idet den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.
'H-NMR ( 90MHz , CDC13) <5 :
0.7 - 1.05(m.3H). 1.05 - 2.4(m,6H), 2.27(t, J=7Hz,2H), 2.67(s.3H), 2.8 - 5.9(m.6H), 7.1 - 7.55(m,4H) EKSEMPEL 12 6-(2-klorfenyl)-3-(4-cyanobutanoyl)-ll-metyl-2,3,4,5-tetra-hydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin
• 'H-NMR(CDC13) 6 :
1.4 - 2.3(m,4H), 2.3 - 2.65(m,4H), 2.67(s,3H), 2.8 - 5.S(m,6H), 7.1 - 7.6(m,4H)
MS m/z(Pos. FAB): 465((M+H)<+>
EKSEMPEL 13
6-(2-klorfenyl)-3-cyklobutankarbonyl-8,11-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-tri-azolo- [4, 3-a] [1,4]-diazepin
40 mg cyklobutankarboksylsyre og 120 mg 6-(2-klorfenyl)-8,ll-dimetyl-2 ,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a] [1, 4]-diazepin ble oppløst i 8 ml N,N-dimetylformamid hvortil 80 mg 1,3-dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under avkjøling på is etterfulgt av omrøring ved 4°C i ni timer og deretter ved romtemperatur i en time. Etter konsentrering ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt etterfulgt av ektraksjon med kloroform og tørking med vannfri magnesiumsulfat som deretter ble avfiltrert. Blandingen ble konsentrert og den oppnådde rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: metanol:diklormetan = 1:99) idet 120 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd (utbytte 82 %) .
<1>H-NMR(CDC13) S :
1.2 - 2.8(m,8H), 2.09(d,J=6.8Hz,3H), 2.65(s.3H), 2.85 -
3.8(m,3H). 3.8 - 4.6(m.2H). 4.25(q,J=6.8Hz,1H), 4.8 -
5.3(m,lH), 7.0 - 7.6(m.4H)
MS m/z(Pos. FAB): 466((M+H)<+>)
EKSEMPEL 14
6-(2-klorfenyl)-3-cyklopentankarbonyl-8,ll-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f][1,2,4]-tri-azolo- [4, 3-a] [1,4]-diazepin
50 mg cyklopentankarboksylsyre og 120 mg 6-(2-klorfenyl)-8,ll-dimetyl-2 ,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triazolo-[4,3-a] [1, 4]-diazepin ble oppløst i 8 ml N,N-dimetylformamid hvortil 80 mg 1,3-dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under avkjøling på is etterfulgt av "omrøring ved 4°C i ni timer og deretter ved romtemperatur i en time. Etter konsentrering, ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med kloroform og tørking med vannfri magnesiumsulfat som ble avfiltrert. Resten ble konsentrert og den oppnådde rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: metanol:diklormetan = 1:99) idet 100 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd (utbytte 73 %).
• <1>H-NMR(CDCI3) S :
1.1 - 2.1(m,8H). 2.10(d.J=6.8Hz,3H), 2.1 - 3.1(m.lH).
2.66(s,3H), 3.1 - 4.0(m.2H), 4.0 - 5.3(m,2H),
4.26(q,J=6.8HZ,1H), 7.1 - 7.6(m,4H)
MS m/z(Pos. FAB): 480((M+H)<+>)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser med formel (I):
    hvori R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe, X er en gruppe med formelen Y er , og (1) en C3-C6-cykloalkylgruppe, (2) en C2-C6-alkynylgruppe, (3) en gruppe med formelen (4) en gruppe med formelen NC-(CH2)p-, hvori p er et hplt tall fra 1 til 6. ^k^ «^^ ^^m vite ^ta ^^ ^^^ ^b*(5) en gruppe med formelen og farmakologisk tålbare salter derav, karakterisert ved at en karboksylsyre hvori Y er som angitt over eller dens reaktive syrederivat og en forbindelse med formel (III) hvori R<1> og R<2> er som angitt over, underkastes en kondensa-sjons reaksjon til å gi den tilsiktede forbindelse med formel (I' ' ) hvori Y, R<1> og R2 er som angitt over, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmakologisk tålbare salter derav.
NO894287A 1988-10-31 1989-10-27 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser NO175259C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO923459A NO301072B1 (no) 1988-10-31 1992-09-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27546088 1988-10-31
JP29706888 1988-11-24
JP31801688 1988-12-16
JP33162288 1988-12-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894287D0 NO894287D0 (no) 1989-10-27
NO894287L NO894287L (no) 1990-05-02
NO175259B true NO175259B (no) 1994-06-13
NO175259C NO175259C (no) 1994-09-21

Family

ID=27479049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894287A NO175259C (no) 1988-10-31 1989-10-27 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser

Country Status (15)

Country Link
EP (3) EP0606103B1 (no)
JP (1) JP2756004B2 (no)
KR (1) KR910009332B1 (no)
CN (1) CN1036520C (no)
AT (3) ATE213247T1 (no)
AU (1) AU621413B2 (no)
CA (1) CA2000985C (no)
DE (3) DE68929372T2 (no)
DK (1) DK540689A (no)
FI (1) FI95708C (no)
HU (1) HU217127B (no)
NO (1) NO175259C (no)
NZ (1) NZ231188A (no)
PH (1) PH27461A (no)
PT (1) PT92153B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4107521A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
ES2143993T3 (es) * 1991-12-11 2000-06-01 Yoshitomi Pharmaceutical Farmaco para tratar una enfermedad autoinmune.
TW219935B (no) * 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
AU666578B2 (en) 1992-07-13 1996-02-15 Cytomed, Inc 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
JP2523259B2 (ja) * 1993-06-30 1996-08-07 エスオーエンジニアリング株式会社 フォ―ハ―ス内のガラス温度制御方法
US5750565A (en) 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
CA2294139A1 (en) * 1997-06-25 1998-12-30 Nikken Chemicals Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same
FR2779652B1 (fr) * 1998-06-15 2001-06-08 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique
US7738074B2 (en) 2003-07-16 2010-06-15 Asml Netherlands B.V. Lithographic apparatus and device manufacturing method
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012151512A2 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
US10092574B2 (en) 2012-09-26 2018-10-09 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof
CN106687463B (zh) 2014-06-20 2019-04-09 星座制药公司 一种乙酰胺类化合物的晶型

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
EP0230942B1 (de) * 1986-01-21 1992-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine
PH30676A (en) 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE3724031A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3777541D1 (de) * 1986-11-17 1992-04-23 Yoshitomi Pharmaceutical Paf-antagonistische thienotriazoldiazepin-verbindungen und deren pharmazeutische anwendung.
EP0368175A1 (de) * 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
EP0407955A1 (de) * 1989-07-12 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Neue Hetrazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
CN1036520C (zh) 1997-11-26
HU217127B (hu) 1999-11-29
JP2756004B2 (ja) 1998-05-25
JPH02256682A (ja) 1990-10-17
PT92153A (pt) 1990-05-31
DK540689A (da) 1990-05-01
AU621413B2 (en) 1992-03-12
HUT53106A (en) 1990-09-28
FI894867A0 (fi) 1989-10-13
EP0367110A1 (en) 1990-05-09
ATE213247T1 (de) 2002-02-15
CA2000985A1 (en) 1990-04-30
ATE183187T1 (de) 1999-08-15
NO894287D0 (no) 1989-10-27
AU4376189A (en) 1990-05-03
DK540689D0 (da) 1989-10-30
DE68929372D1 (de) 2002-03-21
EP0606103B1 (en) 2003-03-12
FI95708B (fi) 1995-11-30
NO175259C (no) 1994-09-21
EP0606103A1 (en) 1994-07-13
KR900006342A (ko) 1990-05-08
DE68929049D1 (de) 1999-09-16
NO894287L (no) 1990-05-02
FI95708C (fi) 1996-03-11
EP0367110B1 (en) 1999-08-11
DE68929455T2 (de) 2004-01-08
EP0677524B1 (en) 2002-02-13
CN1121076A (zh) 1996-04-24
EP0677524A1 (en) 1995-10-18
PT92153B (pt) 1995-06-30
PH27461A (en) 1993-07-09
DE68929372T2 (de) 2002-10-02
DE68929049T2 (de) 2000-01-27
KR910009332B1 (ko) 1991-11-11
HU895609D0 (en) 1990-01-28
NZ231188A (en) 1991-06-25
ATE234306T1 (de) 2003-03-15
DE68929455D1 (de) 2003-04-17
CA2000985C (en) 2000-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175259B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser
DK170473B1 (da) S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser
CA1196330A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
EP0587473A1 (fr) Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l&#39;effet des radicaux libres
US4786645A (en) 1H, 3H-pyrrolo (1,2-C) thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
DK160820B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
NO157503B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater.
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
JPH06506448A (ja) 新規な活性化合物
JPH03505205A (ja) 縮合ピラゾル３―オキソ―プロパンニトリル誘導体及びその製造方法
CN116621742A (zh) 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
JPH0327534B2 (no)
IE53426B1 (en) Substituted thiazolo(3,2-a)pyrimidines and process for their preparation
JPH0635458B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US4882326A (en) Piperidine compounds and pharmaceutical uses thereof
US5578596A (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof
NO812527L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tiazolo-(3,2-a)pyrimidin.
RU2117670C1 (ru) Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
JP2971901B2 (ja) トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物
NO301072B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser
JP2971902B2 (ja) トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物
CA2090635A1 (en) Substituted phenylquinazoline derivatives
US4353918A (en) Dextrorotatory bicyclic thiadiaza compounds and pharmaceutical preparations containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees