NO166367B

NO166367B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner.

Info

Publication number: NO166367B
Application number: NO870240A
Authority: NO
Inventors: Werner Stransky; Karl-Heinz Weber; Gerhard Walther; Albrecht Harreus; Jorge Casals Stenzel; Gojko Muacevic; Wolf-Dietrich Bechtel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1987-01-20
Publication date: 1991-04-02
Also published as: PT84149B; PH27029A; EP0230942A3; US4900729A; CA1314880C; DK28787A; NO870240D0; PT84149A; NO166367C; AU594739B2; AU6784587A; EP0230942A2; PL263736A1; NO870240L; YU6687A; GR3004475T3; DK28787D0; IL81322A0; FI870192A0; KR870007180A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye tieno-1,4-diazepiner. De nye forbindelsene har den generelle formel

R^kan være hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metoksy,

halogen, fortrinnsvis klor eller brom;

for n > 0

I?2 kan være halogen, hydroksy,

hvor R4og R5som kan være like eller forskjellige, kan være hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med

morfolin, furan eller indol, idet karbonkjeden kan være avbrutt av nitrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylkarbonylgruppe med 1-4 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en aminogruppe som eventuelt er enkelt- eller dobbeltsubstituert med en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, fenylkarbonyl, eventuelt substituert med acetyl eller amino, fenylsulfonyl, eventuelt substituert med acetylamino, eller

tolylsulfonyl, en alkylsulfonylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller

R4og R5sammen med nitrogenatomet danner en morfolin-, 4,4-dimetyloksazol-, piperidin-, 2,6-dimetylmorfolin-, 4-metyl-piperazin-, imidazol-, triazol-, pyrazol-, pyrrol- eller 3,3-dimetyloksazol-ring;

R2kan være tolylsulfonyloksy;

R2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkylsulfonyloksy-gruppe med 1-4 karbonatomer;

R2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkylkarbonyloksygruppe med 1-4 karbonatomer;

R2kan være

hvor

R6står for en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4

karbonatomer; og

R2kan være

hvor

R8og Rg sammen med nitrogenatomet utgjør en morfolino-gruppe;

R2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkoksygruppe med

1-4 karbonatomer eller fenyloksy;

R2kan være en imidorest valgt fra

for n større eller lik 0,

R2kan være -CH=0; -C00H;

1*2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkoksykarbonylgruppe med 1-4 karbonatomer, idet det forutsettes at når R' er hydrogen,

R3er o-klorfenyl,

X og Y begge er nitrogen,

da kan ikke R2Zn være metoksykarbonyletyl;

R2kan være en rest med den generelle formel (forutsatt at

X er CH når Z er en lineær alkylgruppe)

hvor R10og R^isom kan være like eller forskjellige, kan bety hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller

RlO°g Rnsammen med nitrogenatomet kan bety en morfolino-gruppe, eller

R2kan være en 4,4-dimetyl-2-oksazolin-2-yl-gruppe;

R3kan bety fenyl, hvor fenylringen fortrinnsvis i 2-stilling,

kan være substituert én eller flere ganger med halogen,

spesielt klor eller brom, eller metoksy;

R° kan bety hydrogen;

R' kan bety hydrogen eller metyl;

X,Y kan bety, uavhengig av hverandre, C- R-^ eller N, men ikke samtidig begge C-^, med R^=H eller metyl,

eller Y gruppen C-COOR*, hvor R*=alkyl med 1-4 C-atomer

eller hydrogen, og X=nitrogen,

Z kan bety en forgrenet eller uforgrenet alkyl- eller alkenylgruppe med n-karbonatomer, hvor Z eventuelt ytterligere kan være substituert med fenyl eller alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer; og

n kan bety et av tallene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8,

i form av deres frie base eller fysiologiske akseptable syreaddisjonssalter.

Om intet annet er angitt, betyr halogen et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.

Som alkylgrupper foretrekkes om intet annet er angitt: metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og t-butyl, hvorav metylgruppen er spesielt viktig. Foretrukket alkoksygruppe er metoksy.

De nye forbindelsene med den generelle formel Ia kan oppnås etter kjente fremgangsmåter fra tilsvarende tienodiazepintioner med den generelle formel II eller ved variasjon av funksjonelle grupper i sidekjeden av allerede foreliggende heteroazepin-skjelett.

De nye forbindelsene med den generelle formel Ib oppnår man ved reduksjon av forbindelser med den generelle formel Ia. Omsetningen foretas med kjente reduksjonsmidler i organiske oppløsningsmidler, f.eks. med sink i en blanding av iseddik og et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, eller ved hjelp av litiumaluminiumhydrid (om R2ikke reduseres).

Forbindelser med den generelle formel Ib, hvor R° betyr en alkyl- eller acylgruppe, lar seg fremstille etter kjente fremgangsmåter av de tidligere nevnte forbindelser ved alkylering eller acylering.

Fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia

hvor R2betyr -COOR<*>, en estergruppering med den tidligere angitte definisjon, fortrinnsvis R' = lavere alkyl og spesielt foretrukket metyl og etyl, eller R2= OH, fortrinnsvis beskyttet som eddiksyreester, er farmakologisk virksomme og utgjør samtidig viktige mellomforbindelser for fremstilling av ytterligere R2-funksjonaliserte heteroazepiner med den generelle formel Ia, resp. Ib.

Forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R2er -COOR<*>, betegnes i fortsettelsen også som formel I.

Forbindelser med den generelle formel Ia med en til-kondensert triazolring kan fremstilles på vanlig måte fra de tilsvarende tieno-1,4-diazepin-tioner med den generelle formel

(R2= -COOR<*>, (fortrinnsvis R<*>= lavere alkyl) eller R2Znbetyr en alkyldikarbonsyremetyl- eller -etylester med 1-10 karbonatomer i alkylkjeden eller R2= OCOCH3eller S02NR8R9).

En forbindelse med formel II kan således enten

a) omsettes med et syrehydrazid med den generelle formel

eller

b) overføres med hydrazin i en forbindelse med den generelle formel

og deretter omsettes med et syrehalogenid, fortrinnsvis et syre-klorid, med den generelle formel eller med en ortoester med den generelle formel

hvor R' betyr en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis metyl eller etyl.

Omsetningen av tionet II med et syrehydrazid III etter fremgangsmåte a) skjer i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. dioksan, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller et egnet hydrokarbon som f.eks. benzen eller toluen ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. Isoleringen av sluttproduktene skjer etter kjente fremgangsmåter, f.eks. ved krystallisasjon.

Omsetningen av tionet II med hydrazin etter fremgangsmåte

b) skjer i inerte organiske oppløsningsmidler som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, halogenerte hydrokarboner, f.eks.

metylenklorid, eller egnede hydrokarboner, ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.

De derved dannede hydrazin-1,4-diazepiner kan isoleres etter vanlige fremgangsmåter eller også opparbeides videre direkte. Den videre omsetning med et syrehalogenid V eller en ortoester VI, foregår i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. halogenerte hydrokarboner, cykliske eller alifatiske etere, men kan også skje direkte uten oppløsningsmiddel. Isoleringen av sluttproduktet Ia skjer etter kjente metoder, eksempelvis ved krystallisasjon.

Syntese av heteroazepiner med den generelle formel Ia, hvor X betyr en CH-gruppe og Y betyr nitrogen, skjer på kjent måte fra tionet II ved omsetning med et aminoalkyn med den generelle formel VII, hvor R1Xbetyr hydrogen eller en alkylgruppe, fortrinnsvis hydrogen, hvorved bruk av hydroklorider for heteroazepin-ringslutningen gjør hydrolyseømfintlige R2-grupper tilgjengelige.

Etter denne fremgangsmåte kan det fremstilles forbindelser med den generelle formel Ia, hvor betyr alkyl, fortrinnsvis en metylgruppe. En annen fremgangsmåte består i omsetning av tionet II med et a-aminoaldehyd-alkylacetal eller a-aminoketon-alkylketal med den generelle formel VIII etter følgende synteseskj ema:

hvor R^betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en cyklopropylgruppe og R* betyr en lavere alkylgruppe.

Analogifremgangsmåter for syntese av et acetal eller ketal med den generelle formel VIII og en analogifremgangsmåte for ringslutning er beskrevet i Sveitsisk patentskrift nr. 580.099.

Forbindelser med den generelle formel Ia, hvor X betyr nitrogen og Y betyr CH, kan oppnås ved dekarboksylering av forbindelser med den generelle formel

Forbindelser med den generelle formel Ic oppnås eksempelvis fra diazepintioner med den generelle formel II ved omsetning med isocyaneddiksyreestere. Analogifremgangsmåter for fremstilling av egnede forbindelser med den generelle formel Ic er for eksempel beskrevet i Nederlandsk patentsøknad 78 03 585.

Forbindelser med den generelle formel Ia som inneholder en t1,5-a]-tilknyttet imidazolring, kan eksempelvis også fremstilles analogt med fremgangsmåten beskrevet i DE-OS 25 40 522.

Forbindelser med den generelle formel Ia hvor R^betyr klor eller brom, fremstilles fra forbindelser hvor R^= hydrogen ved omsetning med klor eller brom i pyridin.

De tilsvarende alkoksyforbindelser oppnår man f.eks. av en av de tidligere nevnte klor- resp., bromforbindelser ved omsetning med det tilsvarende alkoholat.

Fortrinnsvis innføres imidlertid restene R^for halogen og alkoksy først etter at det fullstendig funksjonaliserte heteroazepin Ia er oppbygget etter den beskrevne metode.

De ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, resp. Ia, skjer ut fra tionet II, hvor den funksjonelle rest R2ikke angripes under de anvendte reaksjonsbetingelsene eller hvor denne kan beskyttes ved tilsvarende beskyttelsesgrupper. Dette inntrer spesielt når R2er en esterfunksjon, en alkylkarbonyloksygruppe, substituert dioksolanyl eller når R2= R8RgNS02-.

Diazepintioner med den generelle formel II lar seg således fremstille på følgende måte.

Analogt med den av Gewald et al., Chem. Ber. 98, 3571

(1965), ibid 99, 94 (1966) beskrevne fremgangsmåte, oppnår man ved å gå ut fra de tilsvarende funksjonaliserte aldehyder eller ketoner med den generelle formel a ved omsetning med det tilsvarende acetofenon b, de funksjonaliserte tiener c. Etter kjente fremgangsmåter overføres disse ved bromacetylering og påfølgende omsetning med ammoniakk i de cykliserte 1,4-diazepinonene som deretter overføres med fosforpentasulfid eller Lawesson reagens<R>i tionet med den generelle formel II.

Synteseskjerna I

R2betyr fortrinnsvis en karboksylsyreester, f.eks. en karboksyl-syremetyl- eller etylester, en alkylkarbonyloksygruppe eller en aminosulfonylgruppe.

De nødvendige omega-funksjonaliserte aldehydene a for denne fremstilling, kan eksempelvis oppnås ved reduktiv ozonspaltning av cykliske enoletere (L. Claisen, Ber. dtsch. chem. Ges. 40. 3907 og V. Schmid et P. Grafen, Liebigs Ann. Chem. 656, 97

(1962) , egnede fettsyre-derivater så som eddiksyre-oleylester eller egnede umettede heterocykliske forbindelser. Ozoniseringen utføres fortrinnsvis i metylenklorid eller eddikester ved -78°C opp til +20°C, fortrinnsvis mellom -40°C og -20°C.

Ytterligere en fremstillingsmetode er angitt i det følgende reaksj onsskj ema

Omsetningen av aldehydene a fører på kjent måte, som angitt i Synteseskjema I, etter K. Gewald et al., Chem. Ber. 98, 3571

(1965) og Chem. Ber. 9_9, 94 (1966) til aminotiofen-derivatene c.

2-halogenacetylaminotiofen-derivatene som oppstår ved den videre omsetning av c med et halogenacetylhalogenid, kan enten isoleres eller overføres som råprodukt via 2-aminoacetylamino-tiofen-derivatet i diazepinonet d som deretter reagerer med fosforpentasulfid eller Lawesson-reagens<R>til tionet med den generelle formel II.

Er Zn en forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe, som eventuelt er substituert med aryl, fortrinnsvis fenyl eller dobbeltsubstituert med R2, kan oppbyggningen av forgreningen skje på det omega-funksjonaliserte aldehyd-trinn eller etter fullføring av det fullstendig oppbygde heteroazepin etter kjente metoder.

Dersom Zn er dobbelt-funksjonalisert, kan de funksjonelle gruppene være bundet til det samme karbonatom eller til forskjellige karbonatomer.

Karboksylsyreesterne (R2= COOR<*>R<*>= C1-C4alkyl) med den generelle formel Ia er verdifulle utgangsforbindelser I for innføring av ytterligere funksjonelle grupper.

Ved å gå ut fra esterne kan de tilsvarende karboksylsyrer med den generelle formel Ia oppnås ved hydrolyse, f.eks. i alkoholisk vandig kalilut, f.eks. med KOH i etanol, ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Karboksylsyreamider med den generelle formel Ia kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter, f.eks. av de tilsvarende karboksylsyrer eller karboksylsyre-ekvivalenter ved omsetning med et primært eller sekundært amin, eventuelt ammoniakk, med den generelle formel

Overføringen i et karboksylsyreklorid eller syreanhydrid eller omsetning av syren i nærvær av karbonyldiimidazol, sulfonyldiimidazol eller cykloheksylkarbodiimid er å foretrekke.

Omsetningen av den frie syre med aminet skjer i nærvær av et karbodiimid som f.eks. cykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller sulfonyldiimidazol i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller halogenerte hydrokarboner, ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Reaksjonen mellom aminet og et syrehalogenid eller syreanhydrid foregår ved at aminet omsettes i et inert oppløsnings-middel, f.eks. dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller et egnet hydrokarbon så som toluen, ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, med syrehalogenidet eller syreanhydridet, hvorunder et syrebindende middel som natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller en tertiær organisk base, eksempelvis pyridin eller trietylamin eventuelt tilsettes.

Er aminet en væske, kan omsetningen også foregå i et overskudd av aminet uten løsningsmiddeltilsetning.

Syrehalogenidet, resp. syreanhydridet, oppnås på vanlig måte fra den frie syre, f.eks. ved omsetning av syren med et tionyl-halogenid, resp. ved omsetning av et alkalisalt av syren, med acetylklorid eller klormaursyreklorid.

I stedet for reaksjonen med et amin, kan også omsetningen foretas med et aminosyre-derivat.

Estere med den generelle formel Ia, spesielt metyl- eller etylesteren, kan omdannes til den tilsvarende alkohol ved selektiv reduksjon av esterfunksjonen. Reaksjonen utføres under invers tilsetning av reduksjonsmidlet, f.eks. litiumaluminat eller natriumborhydrid (invers aktivering), under tradisjonelle reaksjonsbetingelser, f.eks. i inerte organiske oppløsnings-midler, f.eks. etere som tetrahydrofuran ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Karbamater den generelle formel Ia, hvor R2= R5NHCOO - oppnås ved reaksjon av tilsvarende alkoholer eller aminer med det ønskede isocyanat i organiske oppløsningsmidler, som f.eks. tetrahydrofuran eller metylenklorid, ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis ved de høyere temperaturer, under tilsetning av en base, fortrinnsvis DABCO (1,4-diazabicyklo(2,2,2)oktan.

Forbindelser hvor R2er alkyl- eller arylkarbonyloksy, fremstilles fra de tilsvarende alkoholer med den generelle formel Ia ved omsetning med en syre-ekvivalent avledet av en karboksylsyre med den generelle formel

hvor R er en arylrest eller fortrinnsvis en forgrenet eller uforgrenet alkylrest med 1-8 karbonatomer, hvor karbonkjeden kan være avbrutt av nitrogen, oksygen eller svovel. Herunder kan de samme reaksjonsbetingelsene som ved fremstillingen av syreamidene, benyttes.

Ut fra karboksylsyrene med den generelle formel Ia, hvor

R2= COOH, kan karboksylazidene fremstilles etter kjente fremgangsmåter. Disse kan deretter overføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i dioksan, ved Curtius-omleiring til isocyanatene. Isocyanatene kan etter tradisjonelle fremgangsmåter omdannes til primære aminer og, som ovenfor beskrevet, til uretaner.

Ved å gå ut fra forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R2= OH, oppnår man ved reaksjon med alkyl- resp. fenyl- sulfonsyrehalogenider, forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R2utgjør en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe. Omsetningen skjer i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid med sulfonsyrehalogenider under tilsetning av syrebindende midler, som f.eks. trietylamin.

De således oppnådde mesylater er egnede utgående grupper og er gjenstand for nukleofil substitusjon. Tilsvarende funksjonaliserte forbindelser med den generelle formel Ia, f.eks. R2= CH3SO3-, kan omsettes med primære eller sekundære aminer med formel

eller en imidorest, som definert ovenfor, f.eks. ftalimid. Man oppnår derved forbindelser med den generelle formel Ia hvor R2har gruppen NR4R5eller en imidorest.

Omsetningen foretas i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, mellomiromtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis ved de høyere temperaturer.

Ved å gå ut fra de ovennevnte mesylater oppnår man forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R2betyr en alkyloksyrest, ved omsetning med de tilsvarende alkoholater, enten i et overskudd av alkohol som oppløsningsmiddel, eller i inerte oppløsningsmidler, som f.eks. dioksan, mellom romtemperatur og oppløsningsmiddelblandingens kokepunkt, fortrinnsvis mellom 60 og 80°C.

Forbindelser med den generelle formel Ia hvor R2= NH2oppnås analogt etter kjente fremgangsmåter ved å spalte det tilsvarende ftalimid.

De således oppnådde primære eller sekundære aminene kan etter kjente fremgangsmåter omsettes med karboksylsyre-ekvivalenter avledet av karboksylsyrer med den generelle formel hvor R har betydningen R^q, til forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R4eller R5betyr en alkylkarbonylgruppe. Oksydasjonen av alkoholer fører til et kjedeledd kortere aldehyder.

Forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R2er en heterocyklisk ring, som f.eks. oksazolin, tiazolin eller imidazolin, oppnås eksempelvis fra de tilsvarende karboksylsyrer med den generelle formel Ia ved omsetning med et bis-funksjonalisert amin, f.eks. en aminoalkohol, et aminomerkaptan eller et diamin, i nærvær av trifenylfosfin, tetraklormetan og en tertiær organisk base i acetonitril. Analogt med dette lar også de tilsvarende 6- og 7-leddede heterocykler seg fremstille. Reaksjonen skjer i temperaturområdet mellom 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis mellom 0°C og romtemperatur. Forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R2betyr en oksazolinrest, oppnår man fra de tilsvarende hydroksy-funksjonaliserte karboksylsyreamidene ved ringslutningsreaksjon med tionylklorid i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid.

For fremstilling av forbindelser med formel

hvor

R-^kan være hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metoksy,

halogen, fortrinnsvis klor eller brom;

for n > 0

R2kan være halogen, hydroksy, hvor R4og R5som kan være like eller forskjellige, kan være hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med morfolin, furan eller indol, idet karbonkjeden kan være avbrutt av nitrogen,

en forgrenet eller uforgrenet alkylkarbonylgruppe med 1-4karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en aminogruppe som eventuelt er enkelt- eller dobbeltsubstituert med en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,

fenylkarbonyl, eventuelt substituert med acetyl eller amino, fenylsulfonyl eventuelt substituert med acetylamino, eller tolylsulfonyl, en alkylsulfonylgruppe med 1-4 karbonatomer,

eller

R4og R5sammen med nitrogenatomet danner en morfolin-, 4,4-dimetyloksazol-, piperidin-, 2,6-dimetylmorfolin-, 4-metylpiperazin-, imidazol-, triazol-, pyrazol-, pyrrol-eller 3,3-dimetyloksazol-ring,

R2kan være tolylsulfonyloksy;

R2kan bety

hvor Rg står for en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller

hvor R8og R9sammen med nitrogenatomet utgjør en morfolino-gruppe;

R2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkoksygruppe med

1-4 karbonatomer eller fenyloksy;

R2kan være en imidorest valgt fra

eller 2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl;

for n større eller lik 0;

R2kan være -CH=0; -COOH;

R2kan være en rest med den generelle formel (forutsatt at X

er CH når Z er en lineær alkylgruppe)

hvor R1(5°g Rnsom k^1"1 være like eller forskjellige, betyr hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller

R10°g Rn sammen med nitrogenatomet betyr en morfolino-gruppe; eller

R2kan være en 4,4-dimetyl-2-oksazolin-2-yl-gruppe;

R3kan bety fenyl, hvor fenylringen fortrinnsvis i 2-stilling kan være substituert én eller flere ganger med halogen,

spesielt klor eller brom, eller metoksy;

R" kan bety hydrogen;

R' kan bety hydrogen eller metyl;

X,Y kan bety uavhengig av hverandre, C-R-^eller N, men ikke samtidig begge C-R1, med R^=H eller metyl,

eller Y gruppen C-COOR*, hvor R*= alkyl med 1-4 C-atomer eller hydrogen, og

X=nitrogen;

Z kan bety en forgrenet eller uforgrenet alkyl- eller alkenylgruppe med n-karbonatomer, hvor Z eventuelt ytterligere kan være substituert med fenyl eller alkoksykarbonyl med 1-4 C-atomer og;

n kan bety et av tallene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8,

behandles en utgangsforbindelse med den generelle formel I

hvor R1<=>hydrogen eller C1-C4alkyl;

Z, X, Y, R', n og R3er som tidligere definert og R er en Ci-C4alkylgruppe, eller en forbindelse med formel Ia, på følgende måte: 1) forbindelser med den generelle formel Ia med

R2=C00H

oppnås ved hydrolyse av forbindelser med formel I;

2) forbindelser med den generelle formel Ia med

R2=RioRllNCO-

oppnås ved omsetning av Ia med

R2=C00H

med et amin med formel

<HN>R10<R>11

eksempelvis i nærvær av sulfonyldiimidazol eller karbonyldiimidazol;

3) en forbindelse med den generelle formel Ia med

oppnås ved selektiv reduksjon av I, f.eks. med litiumaluminat eller natriumborhydrid; eller ved hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor R2betyr en alkylkarbonyloksyrest; 4) forbindelser med den generelle formel Ia med oppnås ved omsetning av alkoholen med formel Ia (R2= OH), f.eks. fremstilt etter 3), med et isocyanat med den generelle formel 5) forbindelser med den generelle formel Ia med R2=alkylkarbonyloksy, oppnås ved omsetning av alkoholen med formel Ia (R2= OH), f.eks. fremstilt etter 3), med en syreekvivalent av en karboksylsyre med formel hvor R betyr en forgrenet eller uforgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer; 6) forbindelser med den generelle formel Ia med R2=alkylsulfonyloksy eller tolylsulfonyloksy, oppnås ved omsetning av alkoholen med formel Ia (R2= OH), f.eks. fremstilt etter 3), med et alkyl- eller tolylsulfonylhalogenid under tilsetning av et syrebindende middel;

7) forbindelser med den generelle formel Ia med

eller R2= en imidorest som definert ovenfor, oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel I med R2= alkyl-sulf onyloksy , f.eks. fremstilt etter 6), med et amin med formel eller et imid som definert ovenfor; 8) forbindelser med den generelle formel Ia med

oppnås eksempelvis ved spaltning av en forbindelse med formel Ia med R2= en ftalimidrest, eller fra de tilsvarende isocyanater med formel Ia med R2= N=C=0, ved hydrolyse;

9) forbindelser med den generelle formel Ia med

hvor R4eller R5er alkyl- eller fenylkarbonyl, oppnås ved omsetning av et primært eller sekundært amin med formel Ia med R2=NR4R5hvor R4o<g>/eller R5er H, f.eks. fremstilt etter 7) resp. 8), med en karboksylsyreekvivalent avledet av en karboksylsyre med formelen 10) forbindelser med den generelle formel Ia med oppnås ved oksydasjon av alkoholen med formel Ia (R2= OH), f.eks. fremstilt etter 3), under kjedeforkortning fra n til n-1; 11) forbindelser med den generelle formel Ia hvor R2betyr en rest med formelen får man ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor R2er COOH, med et amin med formelen

i nærvær av trifenylfosfin, CC14og en base;

12) forbindelser med den generelle formel Ia hvor R2betyr en alkyloksyrest, oppnås eksempelvis ved omsetning

av mesylatet med formel Ia med R2=alkylsulfonyloksy,

f.eks. fremstilt etter 6), med de tilsvarende alkoholater;

13) forbindelser med den generelle formel Ia,

hvor R2betyr alkyloksykarbonyl, oppnås eksempelvis ved omsetning av en syreekvivalent av I, R2COOH, med de tilsvarende alkoholer; 14) forbindelser med den generelle formel Ia hvor

R2=halogen,

oppnås ved omsetning av tosylatet med formel Ia med R2=tolylsulfonyloksy, f.eks. fremstilt etter 6), med et

halogeneringsmiddel, f.eks. klor eller brom;

hvorpå eventuelt de oppnådde forbindelsene Ia, hvor R^hydrogen, omsettes i nærvær av en base med et halogeneringsmiddel, f.eks. klor eller brom, til en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor R-l er halogen, f.eks. klor eller brom;

hvorpå halogenforbindelsen med formel Ia med R1=halogen eventuelt overføres i en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor R1=alkoksy med 1-4 karbonatomer, ved omsetning med det tilsvarende alkoholat;

hvorpå en forbindelse med den generelle formel Ia eventuelt reduseres selektivt til en forbindelse med den generelle formel Ib med R°=hydrogen og derpå eventuelt alkyleres eller acyleres; og de oppnådde forbindelsene Ia eller Ib eventuelt overføres i akseptable syreaddisjonssalter.

Forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R2er et halogenatom, f.eks. jod oppnås fra en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor R2er en toluensulfonsyrerest, ved omsetning med et tilsvarende halogeneringsmiddel, f.eks. NaJ, i vannfrie oppløsningsmidler som f.eks. aceton.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har PAF-antagonistisk virkning. Som kjent er det ved PAF (blodplate-aktiverende faktor) tale om foslipidet acetyl-glyceryl-eter-fosforyl-kolin (AGEPC), som er kjent som sterk lipidmediator, som frigjøres fra dyrs og menneskers proinflammatoriske celler. Blant denne type celler finnes hovedsakelig basofile og neutrofile granulocytter, makrofager (fra blod og vev) samt trombocytter som er delaktige i betennelsesreaksjoner.

PAF oppviser ved farmakologiske eksperimenter bronkokonstriksjon, blodtrykkssenkning, opplesning av trombocytt-aggregasjoner samt en proinflammatorisk virkning.

Disse eksperimentelt påvisbare virkninger av PAF peker direkte eller indirekte på mulige- funksjoner av denne mediator i anafylaksien, i patofysiologien for astma bronkiale og generelt ved betennelse.

PAF-antagonister trengs både for å oppklare patofysiologiske funksjoner av denne mediator på dyr og mennesker og for å behandle patologiske tilstander og sykdommer som PAF er delaktig i. Eksempler på indikasjoner for en PAF-antagonist er beten-nelsesprosesser i trakea bronkialtreet (akutt og kronisk bronkitt, astma bronkiale) eller nyren (glomerulonefritt), anafylaktiske tilstander, allergier og betennelser i slimhud-

og hudområdet (f.eks. psoriasis) samt ved sjokktilstander betinget av sepsis, endotoksiner og forbrenninger. Andre viktige indikasjoner for en PAF-antagonist er lesjoner og betennelser i mave- og tarm-slimhudområdet, f.eks. gastritt, vanlig uleus pepticum, og særlig uleus ventriculi og uleus duodeni.

Forøvrig egner forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen seg til behandling av følgende tilstander: obstruktive lungelidelser, som f.eks. bronkial hyperreaktivitet, lungeveisbetennelser, som f.eks. kronisk bronkitt; hjerte-kretsløpssykdommer, som f.eks. polytraumer, anafylaksi, arteriosklerose, tarmbetennelser, EPH-gestoseødem-proteinuri-hypertensjon), sykdommer i det ekstrakorporale kretsløp, ischemiske lidelser, betennelser og immunologiske sykdommer, immunmodulasjon ved transplantasjoner av fremmed vev, immunmodulasjon ved leukemi; metastasespredning, f.eks. ved bronkial neoplasi, sykdommer i CNS, som f.eks. migrene, agarose-fobi (panic disorder). Dessuten viser de nye forbindelsene seg å

være cyto- og organo-protektive, f.eks. for neuroproteksjon, f.eks. ved levercirrhose, DIC (disseminert intravasal koaguler-ing) .

PAF-assosierte interaksjoner med vevshormoner (autocoid hormons), lymfokiner og andre mediatorer.

Den PAF-antagonistiske virkning av enkelte benzodiazepiner er kjent, sml. E. Kornecki et al., Science 226, 1454-1456 (1984). For Alprazolam ble det etter den nedenfor beskrevne metode målt en IK50(konsentrasjon ved en 50% aggregasjonshemming) på 14 pM, for Triazolam en IK50på 9 jjM. Disse forbindelser som har vist seg egnet som tranquillizers, resp. hypnotika, og er kommersielt tilgjengelige, er i mange tilfeller, på tross av god PAF-antagonistisk virkning, uegnet som terapeutisk PAF-antagonist på grunn av deres utpregede sedative virkning. Mange av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen mangler derimot den sedative virkning, samtidig som den PAF-antagonistiske virkning sammenlignet med de kjente benzodiazepinene, er vesentlig bedre.

Farmakologiske undersøkelsesmetoder

Den PAF-antagonistiske virkning av noen av forbindelsene med formel I ble undersøkt med hensyn til hemmingen av blodplate-aggregasjon in vitro og antagonisering av PAF-forårsaket bronkokonstriksjon på anestetiserte marsvin, med hensyn til blodtrykkssenkning hos anestetiserte rottet og urticaria hos rotte. Dessuten ble disse forbindelsene også testet med henblikk på mulige bivirkninger på sentralnervesystemet.

1. In vitro undersøkelser: hemming av blodplate- aqgregasionen For å bestemme den PAF-antagonistiske virkning av substansene ble det gjort bruk av in vitro indusert aggregasjon av human-trombocytter forårsaket av PAF. For å oppnå trombo-cyttrikt plasma (TRP) ble blodprøven tatt fra en ikke-stuvet vene ved hjelp av en plastsprøyte som inneholdt 3,8% natriumcitratoppløsning. Forholdet mellom natriumcitratopp-løsning og blod utgjorde 1:9. Etter forsiktig blanding ble citratblodet sentrifugert ved 150 x g (1200 omdr./min.) i 20 minutter. Målingen av trombocytt-aggregasjonen ble

deretter foretatt etter fremgangsmåten utarbeidet av Born & Cross, (G.V.R. Born & M. J. Cross, J. Physiol. 168, 178

(1963)) , hvorunder PAF under konstant omrøring av det trombocyttrike plasma ble tilsatt som aggregasjonsutløser.

De enkelte testsubstanser ble tilsatt i et volum på

10 pliter 2-3 minutter før aggregasjonsutløsningen.

Herunder utgjorde enten destillert vann, etanol og/eller dimetylsulfoksyd oppløsningsmidlet. Kontrolldoser inneholdt tilsvarende volumer av disse oppløsningsmidlene. Etter registrering av utgangs-absorbsjonen (2-3 minutter) ble aggregasjonen indusert med PAF (5 x 10~<8>M).

Til bedømmelse av effekten av substansene ble maksimum av den første aggregasjonsbølge benyttet. Den maksimale absorbsjonsgrad (= maksimal aggregasjon x 100%) indusert av PAF, ble samtidig undersøkt i et parallellforsøk (= kontrollprøve i en av tokanal aggregometerets kanaler) sammen med hver prøve av testforbindelsene ( kanal nr. 2) og benyttet som 100%-verdi.

Den aggregasjonsverdi som oppnås ved påvirkning av testforbindelsen angis i %.

Hver testsubstans ble undersøkt ved konsentrasjoner på 10~<3>til10-<8>M i et stikkprøveantall på n = 4 med henblikk på

en hemmende virkning på trombocytt-aggregasjon indusert av PAF. Deretter ble det satt opp en konsentrasjons-virknings-kurve på basis av tre konsentrasjoner og IK50-verdien (konsentrasjon ved en 50% aggregasjonshemming) bestemt. IK-verdiene av forbindelser med den generelle formel I

ligger i alminnelighet ved lavere verdier enn 9 pM.

2. In vivo undersøkelser

2.1. Antaqoniserincr av bronkokonstriksion bevirket av PAF

på anestetiserte marsvin

Spontant pustende hannmarsvin med en vekt på 300-450 g, ble forbehandlet peroralt med testforbindelsen eller et kontrollbæremiddel 1 time før en i.v. infusjon av PAF (30 ng/(kg x min.)). Forsøksdyrene ble deretter anestetisert intraperitonealt med 2 mg/kg uretan, hvorpå vena jugularis, arteria carotis og trakea ble kanylert. Hos kontrolldyrene induserer PAF-infusjonen en sterk vedvarende bronkokonstriksjon, som måles på basis av innåndningsvolum, Compliance og Resistance, og den induserer også en blodtrykkssenkning. Etter ca. 7-10 minutter inntrer døden. Ved hjelp av de beskrevne PAF-antagonistene kan pust- og blodtrykks-effektene, samt dødsfall, forhindres.

2.2Antaqoniserinq av blodtrvkkssenkning bevirket av PAF

hos anestetiserte rotter

Normotone, Wistar hannrotter, med en vekt på 200-250 g, ble anestetisert intraperitonealt med 2 mg/kg uretan. Arteria carotis og vena jugularis ble kanylert. En intravenøs PAF-infusjon (30 ng/(kg x min.)) induserer■hos kontrolldyrene en sterk, vedvarende blodtrykkssenkning. Denne kan i avhengighet av dosen, oppheves gjennom intravenøse injeksjoner (kumulativ administrasjon) av de beskrevne forbind eiser. Også peroral eller intravenøs administrasjon av forbindelsen før start av PAF-infusjonen kan gi en doseavhengig forhindring av den blodtrykkssenkende

virkning av de ovennevnte PAF-infusjoner.

2.3 Antagoniserinq av PAF- indusert urticaria hos rotte (Modifisert etter P.P. Koelzer & K.H. Wehr, Arzneim.-Forsch. 8, 181 (1958)).

En intrakutan injeksjon av PAF induserer urticaria som er et uttrykk for en PAF-betinget økning av kar-permeabiliteten.- Hos Wistar-hannrotter med en vekt på 250 ± 220 g, ble bukpelsen (kort) klippet bort. Deretter ble 1 ml/kg av en 1% trypanblått-oppløsning injisert gjennom en vene i halen. Symmetrisk til midtlinjen (linea alba) ble det på tre steder med en avstand på ca.1,5 cm foretatt intrakutane injeksjoner av fysiologisk koksaltoppløsning eller PAF-oppløsning (12,5-15,0 ng per injeksjonssted i 0,1 ml). Mens det ikke skjedde noen reaksjon i injeksjonsstedet for koksaltoppløsningen, bevirket PAF en hudreaksjon (urticaria), som ble synlig ved en blåfarving av for-skjellig intensitet - avhengig av PAF-dosen. Ved samtidig intrakutan administrasjon av de beskrevne forbindelser eller ved en intravenøs forbehandling, kunne disse PAF-induserte hudreaksjonene forhindres.

3. Virkning på sentralnervesystemet

Det er allment kjent at substanser av denne strukturtype forårsaker sentralnervøse effekter som imidlertid ikke er ønskelige hos forbindelser med PAF-antagonistiske virkninger. De beskrevne forbindelsene ble derfor undersøkt med henblikk på deres hypnogene og antikonvulsive virkninger samt deres innflytelse på lokomosjonen. En mulig hypnotisk virkning ble undersøkt på 400-450 g tunge marsvin. Doser opp til 200 mg/kg p.o. av disse forbindelsene var ikke i stand til å frembringe en hypnotisk eller sedativ virkning

på disse dyrene.

For å teste på en eventuell antikonvulsiv virkning, kan pentetrazol-antogonismen hos mus (20-25 g kroppsvekt) benyttes (M.I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7:721, 1965). Doser opp til 100 mg/kg p.o. av disse forbindelsene (1 time før pentetrazol) hadde herunder ingen innflytelse på mortaliteten forårsaket av pentetrazol

(125 mg/kg i.p., LD 100).

Virkningen på nattmotiliteten (lokomosjon) hos mus (20-25 g kroppsvekt) kan undersøkes i et "lysskranke-bur". Herunder måles antallet av avbrytningene av lysstrålene). Doser opp til 300 mg/kg p.o. av de ovennevnte forbindelsene viste ingen aktivitet.

I Tabell A er in vitro undersøkelsene med hensyn til hemmingen av blodplatene angitt slik som nedenfor beskrevet.

De nye forbindelsene med den generelle formel Ia og Ib kan gis topisk, oralt, parenteralt, transdermalt eller ved inhalasjon til varmblodige dyr. Forbindelsene foreligger herunder som virkestoff i vanlige administrasjonsformer, f.eks. i preparater som i det vesentlige består av et inert farmasøytisk bæremiddel og en effektiv dose av virkestoffet, som f.eks. tabletter, drasjeer, kapsler, oblater, pulvere, oppløsninger, suspensjoner, inhalasjonsaerosoler, salver, emulsjoner, siruper, suppositorier osv. En virksom dose av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen ligger ved peroral anvendelse mellom 1 og 50, fortrinnsvis mellom 3 og 20 mg/dose, ved intravenøs eller intramuskulær anvendelse mellom 0,01 og 50, fortrinnsvis mellom 0,1 og 10 mg/dose. Til inhalasjonsformål kan det benyttes oppløsninger som inneholder 0,01 til 1,0, fortrinnsvis 0,1 til 0,5% virkestoff.

De etterfølgende eksempler gir en nærmere belysning av oppfinnelsen: Eksempel 1: 2-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2 ,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]etan-l-sulfonsyre-N'-metylpiperazid 1.1. 3-(1,3-dioksolan-2-yl)-propan-l-sulfonsyre-N'-metylpiperazid

Til 23 g (0,13 mol) metansulfonsyre-N'-metylpiperazid oppløst i 200 ml vannfri tetrahydro-

furan, tilsettes dråpevis ved 0-5°C 87,5 ml av en 1,6 molar BuLi-oppløsning i heksan (0,14 mol),

hvorpå den resulterende suspensjon omrøres ved romtemperatur i ytterligere 90 minutter og deretter dråpevis tilsettes 23,4 g 2-(2-brometyl)-1,3-dioksolan (0,13 mol) i 200 ml vannfri tetrahydrofuran, hvorved en klar oppløsning oppstår.

Etter omrøring i 5 timer fordampes oppløsnings-midlet, hvoretter residuet tas opp i vann/metylenklorid og den vandige fase utristes flere ganger med metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen tørkes og oppløsningsmidlet fordampes. Det oljeaktige residuum filtreres over en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol (9:1) som eluent. Etter ny fordampning av løsningsmidlet blir det tilbake 20,7 g av den ønskede forbindelse som en lys olje.

(Utbytte 57% av det teoretiske).

1.2. 3-formyl-propan-l-sulfonsyre-N'-metylpiperazid

20,7 g (0,074 mol) 3-(1,3-dioksolan-2-yl)-propan-1-sulfonsyre-N'-metylpiperazid og 800 ml 2N svovelsyre omrøres i 30 minutter ved 80°C, avkjøles og bringes til pH 6,5-7 med kons. ammoniakk. Oppløsningen mettes deretter med koksalt og ekstraheres grundig med metylenklorid. Etter tørking og fordampning av opp-løsningsmidlet oppnås 13,2 g av aldehydet som lys olje.

(Utbytte 76% av det teoretiske).

1.3. 2-amino-3-(2-klorbenzoyl)-5-[2-(N'-metylpiperazinyl-sulf onyl) etyl]tiofen

10,1 g (0,056 mol) o-klorcyanoacetofenon og 18 g (0,056 mol) svovel anbringes i 10 ml dimetylformamid og tilsettes dråpevis 7,8 ml (0,056 mol) trietylamin. Derpå tilsettes dråpevis 13,2 g 3-formyl-n-propan-1-sulfonsyre-N'-metylpiperazid i 50 ml dimetylformamid, og den resulterende oppløsning omrøres i 30 minutter ved 70°C. Etter 12 timer helles reaksjonsblandingen på 100 ml isvann og ekstraheres med etylacetat. Etter

vasking, tørking og fordampning av oppløsningsmidlet blir det tilbake 18 g oljeaktig residuum som renses på en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel. Man oppnåd derved 15,0 g av tiofen-forbindelsen som en lys olje.

(Utbytte 63% av det teoretiske).

^-H-NMR (CDC13) S ppm 7,30-7,55 (4H. m, aryl-H) ; 7,14 (2H, s, bred, NH2); 6,18 (1H, s, tiofen-H); 3,18-3,43 (4H, m, piperazin (CH2)2-<N>)<;>3,07 (4H, s, S02CH2CH2);

2,33-2,61 (4H, m, piperazin (CH2)2-N-S02); 2,33 (3H,

s, N-CH3).

1.4. 2-bromacetylamino-3-(2-klorbenzoyl)-5-[2-(N'-metyl-piperazinylsulfonyl)etyl]-tiofen

14 g av forbindelsen fra Eksempel 1.3. og 4,6 ml trietylamin anbringes i 2 00 ml vannfri metylenklorid og tilsettes dråpevis 2,85 ml bromacetylbromid ved romtemperatur. Etter 4 timer blir reaksjonsblandingen tilsatt vann, gjort svakt alkalisk og ekstrahert med metylenklorid. Etter vasking og tørking avdampes oppløsningsmidlet ved en vannbad-temperatur på 3 0°C. Det oppnådde residuum (17,9 g) må straks omsettes

videre.

1.5. 2-aminoacetylamino-3-(2-klorbenzoyl)-5-[2-(N'-metyl-piperazinylsulfonyl) etyl] -tiof en

17,9 g (0,032 mol) av forbindelsen fra Eksempel 1.4. løses opp i 200 ml etylacetat, hvoretter det i 4 timer ledes inn ammoniakk. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur, vaskes flere ganger med vann, hvoretter den organiske fase tørkes og oppløsnings-midlet fordampes. Man oppnår 6,1 g av et oljeaktig residuum.

(Utbytte 39% av det teoretiske).

1.6. 2-[4-(2-klorfenyl)-tieno[3,2-f][1,4]diazepin-7-on-2-yl]-etan-l-sulfonsyre-N'-metylpiperazid 6,1 g (0,013 mol) av forbindelsen fra Eksempel 1.5. og 20 g kiselgel i 150 ml toluen kokes under tilbakeløps-kjøling og med påsatt vannfelle i 3 timer. Kiselgelen suges av og ekstraheres med varm metanol. Etter

opparbeidningen oppnås 5,3 g råprodukt som kromatograferes på kiselgel (eluent: metylenklorid/metanol 9:1). Man oppnår 2,6 g av diazepinonet (utbytte 44% av

det teoretiske) med smp. 135-138°C (acetonitril). 1.7. 2-[4-(2-klorfenyl)-tieno[3,2-f][1,4]diazepin-7-tion-2-yl]-etan-l-sulfonsyre-N'-metylpiperazid 2,6 g (0,0056 mol) av diazepinonet, 1,25 g fosforpentasulfid (0,0028 mol) og 1 g natriumhydrogenkarbonat omrøres i 2 timer i 30 ml diglyme ved 80°C. Reaksjonsblandingen helles over i 100 ml vann og det utfelte faststoff frafiltreres. Det oppnådde diazepintion (utbytte: 2,7 g, 100% av det teoretiske) omsettes videre uten rensing.

1.8. 2-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]tria-zolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]etan-l-sulfonsyre-N'-metylpiperazid

2,7 g (0,0056 mol) av forbindelsen fra Eksempel 1.7. og 0,3 ml (0,0062 mol) hydrazinhydrat omrøres ved romtemperatur i 1 time i 30 ml tetrahydrofuran. Etter fordampning av oppløsningsmidlet omrøres residuet med 10 ml ortoeddiksyretrietylester i 1 time ved 70-80°C.

Overskuddet av ortoester fordampes deretter, hvorpå residuet tas opp i 2N saltsyre og ekstraheres med eter og metylenklorid. Den vandige fase gjøres alkalisk og det utfelte tienotriazolodiazepin ekstraheres med metylenklorid. Etter inndampning og tørking oppnås 1,2 g råprodukt som kromatograferes på aluminiumoksyd, nøytral, aktivitetstrinn III med metylenklorid/metanol 95:5 som elueringsmiddel. Man oppnår 1,0 g (utbytte 35%) av tienotriazolodiazepinet med smp. 148-150°C. ^H-NMR (CDC13) S ppm 7,30-7,61 (4H, m, aryl-H); 6,48 (1H, s, tiofen-H); 4,95 (2H, s, 7-ring CH2); 3,00-3,47 (8H, m, piperazin-(CH2)2~<N>-S02»S02~CH2~CH2~); 2,72 (3H, s, triazol-CH3); 2,30-2,61 (4H, m, piperazin-(CH2)2-N); 2,32 (3H, s, piperazin-CH3).

Eksempel 2: , Eddiksyre-- f3- r4-( 2- klorfenyl)- 9- metyl- 6H- tieno- r3 , 2- f] [ 1. 2 . 4]-triazolof 4, 3- al[ 1. 4- ldiazepin- 2- vllpropylester}

2.1. 2-amino-3-(2-klorbenzoyl)-5-(3-acetoksypropyl)tiofen Analogt med Eksempel 1 syntetiseres 2-amino-3-(2-klor-benzoyl) -5- (3-hydroksypropyl) -tiof en ved å gå ut fra 5-hydroksypentanal. 1 g (0,0034 mol) av denne forbindelse oppløses under svak oppvarming i 40 ml etylacetat og etter innledning av hydrogenklorid i 20 minutter fortsettes omrøringen i 2 timer ved romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet fordampes, residuet tas opp i metylenklorid og vaskes med vann. Etter tørking og fordampning av oppløsningsmidlet, kromatograferes det oljeaktige residuum på kiselgel med metylenklorid/metanol9:1 som elueringsmiddel.

Man oppnår 0,75 g (utbytte 65% av det teoretiske) av den ovennevnte forbindelse.

■'■H-NMR (CDCI3) 5 ppm 7,24-7,54 (4H, m, aryl-H) ; 7,09 (2H, s, bred, NH2); 6,13 (1H, s, tiofen-H); 4,07 (2H, t, J=6 Hz, OCH2); 2,61 (2H, t, J=6 Hz, tiofen-CH2);

2,02 (3H, s, CH3C=0); 1,85 (2H, m, OCH2-CH2-).

2.2. Eddiksyre-{3-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propylester}

Ved å gå ut fra forbindelsen fra Eksempel 2.1. oppnås analogt med Eksempel 1 2-bromacetylaminoforbindelsen i 92% utbytte, 2-amino-acetylaminoforbindelsen i 86% utbytte, det cykliserte diazepinon i 76% utbytte, det tilsvarende diazepintion i 70% utbytte og tittelforbindelsen i 76% utbytte. Smp. 153-155°C.

Eksempel 3: 2-(3-hydroksypropyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

a) Syntese ut fra forbindelsen i Eksempel 2:

3,0 g (0,0072 mol) av forbindelsen i Eksempel 2 omrøres med

en ekvivalent kaliumhydroksyd i 40 ml etanol i 12 timer ved romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet fordampes i vakuum og residuet tas opp i metylenklorid. Etter vasking, tørking og fordampning av oppløsningsmidlet oppnås 2 g av tittelforbindelsen med smp. 155-160°C (utbyttte 74% av det

teoretiske).

b) Syntese ut fra 2-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3 ,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-etan-l-karboksylsyre metylester

2,5 g (0,0062 mol) av den tilsvarende metylester oppløses i 25 ml vannfri tetrahydrofuran og tilsettes i små porsjoner tilsammen 0,13 g (0,0034 mol) litiumaluminatpulver ved romtemperatur. Etter omrøring i 12 timer tilsettes under avkjøling 0,2 ml vann, deretter 0,2 ml 6N natronlut og så 0,4 ml vann, hvoretter blandingen omrøres grundig. Fast-stoffet suges av og filtratet kromatograferes, etter fordampning av oppløsningsmidlet, på kiselgel med metylen-

klorid/metanol (4:1) som elueringsmiddel. Spor av utgangsforbindelsen kan fraskilles ved HPLC-kolonnekromatografi med metylenklorid/metanol (4:1) som elueringsmiddel. Man oppnår 1,6 g av forbindelse 3 (utbytte 69% av det teoretiske). 1-H-NMR (CDC13) S ppm 7,30-7,52 (4H, m, aryl-H) ; 6,42 (1H,

s, tiofen H); 4,91 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,69 (2H, t, J=6 Hz, 0CH2); 2,88 (2H, t, 3=6 Hz, tiofen-CH2); 2,69 (3H, s, triazol-CH3); 1,91 (2H, m, OCH2CH2-); 1,78 (1H, s, bred,

OH) .

Utgangsforbindelsen 2-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-etan-l-karboksylsyre-metylester oppnås som følger:

2-amino-3-o-klorbenzoyl-5-(2-dikarbetoksyetyl)-tiofen

53,9 g (0,3 mol) o-klorcyanoacetofenon, 9,6 g svovel, 30,4 g (0,3 mol) trietylamin og 120 ml dimetylformamid tilsettes under omrøring, innledningsvis ved romtemperatur, 64,8 g (0,3 mol) dikarbetoksybutyraldehyd (D.T. Warner, J. Am. Chem. Soc. , 70, 3470 (1948); kp. 97°C/0,1 mbar), hvorved temperaturen stiger til 45-50°C. Blandingen omrøres 2-3 timer ved 60-70°C, avkjøles til romtemperatur og tilsettes 400 ml vann. Det dannede tiofenderivat ristes ut med tre 200 ml porsjoner metyl-tert-butylketon. Etter vasking med vann og tørking av den organiske fase, foretas inndampning og omkrystallisering av det krystallinske residuum fra isopropanol/vann 7:3. Utbytte: 90 g (74% av det teoretiske), smp. 96-98°C.

2-amino-o-klorbenzoyl-5-(2-karbometoksyetyl)tiofen

63 g (0,15 mol) av den ovenfor oppnådde forbindelse kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer med 120 ml etanol og 32,5 g kaliumhydroksyd i 50 ml vann. Blandingen inndampes i vakuum, fortynnes med 50 ml vann og surgjøres med HC1. Den utfelte klebrige syre utristes flere ganger med etylacetat. Ekstraktene tørkes og inndampes og residuet kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer med 300 ml toluen og 30 ml dimetylformamid. Etter inndampning til ca. 50 ml oppnås krystaller av monokarboksyl-syren.

Utbytte: 20,5 g. Den rensede syren smelter ved 170-173°C.

Råsyren omrøres sammen med 400 ml absolutt metanol og 0,4 ml konsentrert svovelsyre i 18 timer ved romtemperatur. Etter fordampning av metanolen helles blandingen på is og utristes med metylenklorid, hvorpå ny inndampning og utgnidning med isopropyleter gir 15 g ester med smp. 89-90°C.

2-bromacetylamino-3-o-klorbenzoyl-5-(2-karbometoksyetyl)tiofen

27,8 g (0,09 mol) av den ovenfor oppnådde ester suspenderes i 700 ml toluen og tilsettes10 g natriumbikarbonat i 57 ml vann. Under omrøring tilsettes 7,9ml bromacetylbromid litt etter litt ved 40-50°C, hvorpå omrøringen fortsettes i 30 minutter. Blandingen vaskes med vann og toluenfasen tørkes og inndampes i vakuum og bringes til krystallisasjon med isopropyleter. Utbytte: 35-37 g, smp. 104-106°C.

2-aminoacetylamino-3-o-klorbenzoyl)-5-(2-karbometoksyetyl)tiofen

35,8 g (0,08 mol) av den ovenfor oppnådde bromacetylfor-bindelse oppløses i 700 ml etylacetat, hvorpå det ledes inn tørr ammoniakk under omrøring i 2-3 timer ved romtemperatur. Blandingen får stå over natten og vaskes deretter med isvann, tørkes og inndampes, hvorved man oppnår 22-25 g oljeaktig aminofor-bindelse.

7-(2-karbometoksyetyl)-5-o-klorfenyl-tieno-1,4-diazepinon

21,3 g (0,056 mol) av den ovenfor oppnådde forbindelse opp-løses i 500 ml toluen og kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer med 75 g kiselgel med påsatt vannfelle. Kiselgelet frafiltreres og diazepinet ekstraheres med varm metanol. Etter inndampning av metanolen oppnås 12-15 g diazepin med smp. 160-162°C.

7-(2-karbometoksyetyl)-5-o-klorfenyl-tieno-1,4-diazepin-2-tion

10 g (0,03 mol) av den ovenfor oppnådde diazepinon omrøres

i 100 ml diglyme med 6,8 g fosforpentasulfid og 5 g natriumhydrogenkarbonat i 3 timer ved 70-80°C. Suspensjonen helles på is, omrøres 30-45 minutter, hvorpå krystallene frafiltreres. Etter tørking oppnås 10 g tion med smp. 185-186°C.

2-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]diazepin-2-y1]etan-l-karboksylsyremetylester

6,1 g (0,016 mol) av svovelforbindelsen løses opp i 100 ml tetrahydrofuran og omrøres etter tilsetning av 1 g hydrazinhydrat i 30 minutter ved 45-50°C. Inndampning i vakuum etterlater 5-5,2 g olje som krystalliserer med isopropyleter (smp. 175-177°C).

Hydrazinforbindelsen gir ved oppvarming til 80°C i 35 ml ortoeddiksyre-ester og inndampning fra metylenklorid/ester, 3 g av triazolodiazepinet med smp. 114-115°C.

Den samme forbindelse kan også oppnås fra tionet med eddiksyrehydrazid.

Eksempel 4

Éddiksyre-{7-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]heptylester}

Ifølge H.J. Bestmann et al., Chem. Ber. 104, 65 (1971) underkastes oleylacetat i metylenklorid ozonolyse ved -40°C, hvoretter det oppnådde ozonid spaltes reduktivt med den ekvi-valente mengde trifenylfosfin, hvorved grundig utgnidning med eter fører til utskillelse av det dannede trifenylfosfinoksyd. Spor av uomsatt trifenylfosfin kan felles ut som fosfoniumsalt med metyljodid i eteroppløsning. Adskillelsen av nonanalet fra det ønskede 9-acetoksynonanal skjer hensiktsmessig ved destil-lasjon i en kolonne med speilbelegg. Ved å gå ut fra 9-acetoksynonanal oppnår man analogt med Eksempel 1 aminotiofen-forbindelsen, 2-bromacetylaminoforbindelsen og 2-aminoacetyl-aminoforbindelsen i kvantitative utbytter, mens diazepinon-cykliseringen gir 76% utbytte, diazepintionet oppnås i 65% utbytte og eddiksyre-{7-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-heptylester} som olje i 33% utbytte.

"^H-NMR (CDC13) S ppm 7,26-7,58 (4H, m, aryl-H) ; 6,36 (1H, s, tiofen-H); 4,92 (2H, s, 7-ring-CH2); 4,06 (2H, t, J=6 Hz, 0CH2); 2,76 (2H, t, J=6 Hz, tiofen-CH2); 2,72 (3H, s, triazol-CH3); 2,05 (3H, S, CH3-C=0);1,15-1,86 (10H, m, 0CH2-(CH2)5-).

Eksempel 5: 2-metylpropionsyre-{3-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3, 2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propylester

0,5 g (0,0013 mol) 2-(3-hydroksypropyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (Eksempel 3), 0,12 g (0,0015 mol) pyridin og 0,2 g (0,0013 mol) isosmørsyreanhydrid omrøres i 4 timer ved 60°C. Etter videre omrøring i 12 timer ved romtemperatur tilsettes reaksjonsblandingen 20 ml vann og ekstraheres med eter. Etter tørking og fordampning av oppløsningsmidlet kromatograferes det oljeaktige residuum på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel, hvilket gir den ønskede tittelforbindelse med smp. 124-125°C i kvantitativt utbytte.

Eksempel 6: Metansulfonsyre-{3-[4-(2-klorfeny1)-9-metyl-6H-tieno[3 ,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propylester}

Til 3,9 g (0,0105 mol) 2-(3-hydroksypropyl)-4-(2klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (Eksempel 3) i 60 ml vannfritt metylenklorid tilsettes 1,7 g (0,015 mol) metansulfonsyreklorid, og blandingen tilsettes dråpevis ved 10°C 1,5 g (0,015 mol) trietylamin. Etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ekstraheres reaksjonsblandingen grundig med vann, hvorpå den organiske fase tørkes, oppløsnings-midlet fordampes og residuet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel. Man oppnår 3,8 g (utbytte 81% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 130-135°C.

Eksempel 7: 2-(3-jodpropyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

0,6 g (0,0011 mol) p-toluensulfonsyre-{3-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-propylester}, fremstillet analogt med Eksempel 6, og en opp-løsning av 0,2 g (0,0014 mol) vannfri natriumjodid i 15 ml

vannfri aceton omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, tas residuet opp i metylenklorid/- vann, hvoretter den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes, og oppløsningsmidlet fordampes slik at man oppnår 0,2 g (utbytte 3 6% av det teoretiske) av den amorfe tittelforbindelse.<1>H-NMR (CDC13) S ppm 7,30-7,67 (4H, m, aryl-H); 6,44 (1H, s, tiofen-H); 4,94 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,20 (2H, t, J=7 Hz),

CH2-J); 2,92 (2H, t, J=7 Hz, tiofen-CH2); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 2,12 (2H, m, JCH2<C>H2-).

Eksempel 8: 2-(7-N-ftalimidoheptyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

3,0 g (0,006 mol) metansulfonsyre-{7-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3 ,2-f ] [l',2 ,4]triazolo[4 ,3-a] [1,4]diazepin-2-yl]-heptylester} og 1,1 g (0,006 mol) ftalimid-kalium omrøres i vannfri dimetylformamid i 5 timer ved 60-70°C. Etter avkjøling heller man reaksjonsblandingen i 150 ml isvann, ekstraherer med metylenklorid og filtrerer etter tørking og inndampning over en liten, bred kiselgelsøyle under bruk av metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel. Ftalimid-forbindelsen dannes som en olje i kvantitativt utbytte.

1- H-NMR (CDCI3) S ppm 7,62-7,94 (4H, m, ftal-aryl-H) ; 7,26-7,55 (4H, m, aryl-H); 6,36 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (2H, s, 7-ring CH2); 3,52 (2H, t, J=6 Hz, N-CH2-); 2,75 (2H, t, J=6 Hz), tiofen-CH2); 2,69 (3H, s, triazol-CH3); 1,14-1,93 (10H, m,

N-CH2-(CH2)5-).

Eksempel 9: 2- (7-aminoheptyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f]-['1,2 ,4]triazolo[4 ,3-a] [l ,4]diazepin

31,7 g (0,057 mol) av ftalimidoforbindelsen i Eksempel 8 løses opp i 300 ml etanol og omrøres med 13,8 ml hydrazinhydrat (0,29 mol) i 20 timer ved romtemperatur. Det utfelte faststoff suges av, hvorpå filtratet inndampes og tas opp med 2N saltsyre. Ved ekstraksjon med metylenklorid kan den uomsatte utgangsforbindelse fjernes. Den vandige fase gjøres alkalisk og ekstraheres på nytt med metylenklorid. Etter tørking og fordampning av opp-

løsningsmidlet oppnås 14,2 g (utbytte 58% av det teoretiske) av aminoforbindelsen som en olje. •'•H-NMR (CDCI3) S ppm 7,28-7,63 (4H, m, aryl-H); 6,38 (1H, s, tiofen-H); 4,95 (2H, s, 7-ring-CH2)5 2,55-3,10 (6H, m, NCH2, tiofen-CH2, NH2); 2,72 (3H, s, triazol-CH3); 1,07-1,90 (10H, m, N-CH2-(CH2)5-).

Eksempel 10: 2-(7-acetylaminoheptyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f]-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Til 1,3 g (0,003 mol) av aminoforbindelsen i Eksempel 9 og 0,4 ml trietylamin (0,003 mol) i 35 ml vannfri metylenklorid tilsettes dråpevis 0,2 ml (0,003 mol) acetylklorid i 5 ml vannfri metylenklorid, hvorpå blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Etter vasking med vann, tørking og fjerning av oppløsningsmidlet, kromatograferes residuet på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5) som elueringsmiddel og det oppnås 1,1 g av acetylaminoforbindelsen (utbytte 77% av det teoretiske) som en olje.

1- H-NMR (CDCI3) 8 ppm 7,30-7,58 (4H, m, aryl-H); 6,37 (1H, s, tiofen-H); 5,67 (1H, s, bred, NH); 4,94 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,24 (2H, m, N-CH2); 2,76 (2H, t, J=6 Hz, tiofen CH2); 2,72 (3H, s, triazol-CH3); 1,98 (3H, s, CH3C=0); 1,21-1,83 (10H, m, N-CH2(CH2)5-).

Eksempel 11: 2- (3-(N-morfolinyl)propyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2,7 g (0,006 mol) av forbindelsen i Eksempel 6 og 2,6 g (0,030 mol) morfolin kokes under tilbakeløpskjøling i 50 ml dioksan i 6 timer, hvorpå oppløsningsmidlet fordampes og residuet tas opp i metylenklorid/vann. Den organiske fase vaskes grundig med vann, tørkes og befris for oppløsningsmiddel. Residuet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel. Man oppnår 1,3 g av morfolinforbindelsen (utbytte 50% av det teoretiske) med smp. 162-164°C.

Ved oppløsning av substansen i metanolisk saltsyre og utfelling med eter oppnås hydrokloridet av tittelforbindelsen med smp. 95°C (dekomp.).

Eksempel 12: 2-(6-formylheksyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Til 1,5 g (0,0075 mol) pyridinklorkromat i 20 ml metylenklorid tilsettes dråpevis 2,1 g (0,005 mol) 2-(7-hydroksyheptyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (fremstillet f.eks. av forbindelsen fra Eksempel 4 ved alkalisk hydrolyse) i 5 ml metylenklorid, hvorpå blandingen omrøres i ytterligere 90 minutter ved romtemperatur og opp-løsningen tilsettes 50ml eter. Den utfelte sorte, harpiksaktige olje omrøres flere ganger grundig med eter, hvorpå eteropp-løsningene samles og avsuges over kiselgur. Filtratet inndampes og residuet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel. Det oppnås 0,6 g (utbytte 29% av det teoretiske) av aldehydet som en farveløs olje.

%-NMR (CDC13) S ppm 9,77 (1H, t, J=<2 Hz, CHO); 7,25-7,59 (4H, m, aryl-H); 6,38 (1H, s, tiofen-H); 4,94 (2H, s, 7-ring-CH2); 2,76 (2H, t, J=6 Hz, tiofen-CH2); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 2,41 (2H, m, -CH2C=0); 1,17-1,90 (8H, 0=CCH2(CH2)4<->).

Eksempel 13

2-(3-acetoksypropyl)-4-(2-klorfenyl)-9-brom-6H-tieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

4 g (0,010 mol) 2-(3-acetoksypropyl)-4-(2-klorfenyl)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin i 60 ml vannfri kloroform, 1,9 g (0,012 mol) brom og 1,2 g (0,015 mol) pyridin omrøres i 2 0 timer ved romtemperatur. Deretter utristes reaksjonsblandingen grundig med vann, hvorpå den organiske fase tørkes og inndampes og residuet renses kromatografisk på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel. Det oppnås 2,3 g (utbytte 48% av det teoretiske) av 9-brom-forbindelsen som en olje. <1->H-NMR (CDCI3) § ppm 7,30-7,62 (4H, m, aryl-H); 6,43 (1H, s, tiofen-H); 4,90 (2H, s, 7-ring-CH2); 4,11 (2H, t, J=7 Hz, -0-CH2); 2,89 (2H, t, 3=1 Hz, tiofen CH2); 2,03 (3H, s, CH3C=0); 2,00 (2H, m, OCH2CH2-).

Eksempel 14

2-(3-hydroksypropyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f]imidazo[l,2-a][1,4]diazepin

Til 15 g (0,038 mol) 2-(3-acetoksypropyl)-4-(2-klorfenyl)-6H-7,8-dihydrotieno[3,2-f][1,4]diazepin-7-tion i 200 ml vannfri dioksan dryppes det ved romtemperatur inn 6,3 g (0,114 mol) propargylamin, hvorpå oppløsningsmidlet avdampes etter omrøring i 20 timer. Residuet tas opp i metylenklorid/vann og den organiske fase vaskes grundig med vann, tørkes og inndampes.

Det oppnådde råprodukt gnis ut med isopropyleter, hvorved det krystalliserer. Man oppnår 13,5 g 2-(3-acetoksypropyl)-4-(2-klorfenyl)-6H-7-propargylamino-tieno[3,2-f][1,4]-diazepin (utbytte 86% av det teoretiske) med smp. 122-124°C. 11 g (0,027 mol) av den således oppnådde mellomforbindelse og 55 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes i 10 minutter til 100°C på et forvarmet oljebad, hvoretter blandingen helles over på is og innstilles på pH 10 med konsentrert ammoniakk. Ekstraksjonen med metylenklorid gir 1,2 g residuum som tas opp i 100 ml metanol og omrøres med 0,2 g kaliumhydroksyd i 1 time ved 60°C. Etter fordampning av metanolen tas residuet opp i metylenklorid/vann og den organiske fase vaskes grundig med vann og tørkes. Opp-løsningsmidlet fordampes og residuet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel, hvorved 0,7 g av imidazo-forbindelsen (utbytte 7% av det teoretiske) med smp. 131-134°C oppnås.

<1>H-NMR (CDC13) S ppm 7,22-7,58 (4H, m, aryl-H); 6,89 (1H, q, J

= <1 Hz, imidazol-H); 6,38 (1H, s, tiofen-H); 4,77 (2H, s, 7-ring CH2); 3,68 (2H, t, 3=7 Hz, 0CH2); 2,86 (2H, t, 3=8 Hz, tiofen-CH2); 2,42 (3H, d, J=<1 Hz, imidazol, CH3); 1,88 (2H, m,

-OCH2-CH2-); 2,00 (1H, s, bred, OH).

Eksempel 14a

2-(2-metoksykarbonyletyl)-7-etoksykarbonyl-6-(2-klorfenyl)-6H-tieno[3,2-f]imidazo[l,5-a][l,4]diazepin

9,0 g (0,025 mol) 7-(2-metoksykarbonyletyl)-5-klorfenyl)-1,2-dihydro-3H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on (W.D. Bechtel & K.H. Weber, J. Pharmac. Sei., 74, 1265 (1985) med smp. 152-154°C suspenderes i 25 ml dimetylformamid og tilsettes 3,5 g kalium-tert-butylat under nitrogen. Etter omrøring i 10-15 minutter foretas avkjøling til -30°C og i løpet av 10-15 minutter tilsettes4,7g dietylklorfosfat.

Til denne oppløsning tilsettes en blanding tilberedt av

3,3 g kalium-tert-butylat og 3,3 g isocyanoeddiksyre-etylester ved -4 0°C i 22 ml dimetylformamid og temperaturen holdes i 2 timer på -10°C, hvorpå reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Under avkjøling tilsettes 2,5 ml iseddik og deretter 350 ml vann, hvoretter reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat. Etter vasking, tørking og inndampning av etylacetatfasen kromatograferes residuet over Si02. Eluatet fører etter eter-tilsetning til 4,0 g krystaller med smp. 139-140°C.

C22H20C1N3°4S (457,9)

Beregnet: C, 57,7; H, 4,40; N.9,18; Cl, 7,74; S, 7,00

Funnet: 58,0; 4,44; 9,04; 7,55; 6,87

Eksempel 14b

2-[2-(morfolin-4-yl-karbonyl)-etyl]-4-(2-klorfenyl)-6H-tieno-[3,2-f]imidazo[l,5-a][1,4]diazepin

3,5 g (0,0076 mol) av diesteren fremstillet ifølge Eksempel 14a kokes under tilbakeløpskjøling i 75 ml tetrahydrofuran med 0,75 g NaOH i 75 ml metanol og 4 0 ml vann i 1 time. Oppløsningen surgjøres med 2,6 ml iseddik og inndampes. Krystallene av dikarboksylsyren som utfelles etter tilsetning av 50 ml vann smelter ved 275°C under dekomponering.

Utbytte 3,0 g.

Denne forbindelse oppvarmes sammen med 100 ml 1,2 ,4-triklor-'benzen under nitrogen i 1 time. Det foretas filtrering og filtratet tilsettes petroleter, hvorved 2-(2-karboksyetyl)-forbindelsen utfelles. Fra denne karboksylsyre oppnår man analogt med Eksempel 3, morfolidet med smp. 158°C.

c22H2lClN402S (440,9)

Beregnet: C, 59,12; H, 4,80; N, 12,71; S, 7,27

Funnet: 60,12 4,91; 12,54; 7,06

Eksempel 14c

2-(2-dietylaminokarbonyletyl)-6-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno-[3,2-f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepin

Ved å gå ut fra 7-(2-metoksykarbonyletyl)-5-(2-klorfenyl)-1,2-dihydro-3H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-tion (W.D. Bechtel & K.H. Weber, J. Pharm. Sei., 74, 1265 (1985)) med smp. 190°C, oppnås analogt med synteseveien beskrevet i Eksempel 14, det tilsvarende dietylamid med smp. 201-203°C.

Eksempel 14d

2-[2-(morfolin-4-yl-karbonyl)-etyl]-6-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f]imidazofl,5-a][1,4]diazepin

Fra den ovenfor beskrevne karboksylsyre oppnås tittelforbindelsen ved å benytte morfolin i stedet for dietylamin.

Smp. 248-250°C.

Eksempel 14e

2-[1-(morfolin-4-yl-karbonyl)-prop-l-en-2-yl]-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

a) 48,8 g (0,2 mol) 2-acetylamino-3-(2-klorbenzoyl)-tiofen kokes under tilbakeløpskjøling med 500 ml acetanhydrid og 6 ml

85% fosforsyre i 1,5 timer under tilbakeløpskjøling. Etter inndampning i vakuum tilsettes residuet 200 ml vann og nøytraliseres med 40% natronlut. Krystallene avsuges og vaskes med vann, metanol og eter.

Utbytte: 49-51 g, smp. 228-230°C.

50,3 g av denne forbindelse i en oppløsning av 10 g KOH i 300 ml metanol tilsettes under nitrogen og omrøres i 1-2 timer ved romtemperatur. Blandingen nøytraliseres med 2N saltsyre, og aminoderivatet ekstraheres med metylenklorid. Etter kromatografi av residuet oppnås 43 g 5-acetyl-2-amino-3-(2-klorbenzoyl)tiofen med smp. 190-191°C.

b) 5,5 g (0,02 mol) av denne forbindelse tas, for å beskytte acetylgruppen, opp i 50 ml kloroform og omrøres etter tilsetning

av 2 ml 1,3-propanditiol ved romtemperatur under innledning av

tørr HCl-gass i 5 minutter. Deretter ekstraheres i rekkefølge med vann, fortynnet natronlut og deretter igjen med vann, hvorpå den organiske fase tørkes, oppløsningsmidlet fordampes og residuet kromatograferes over Si02(metylenklorid/etanol). Av residuet fra hovedfraksjonen oppnår man med eter 4,3 g krystaller med smp. 162-163°C.

Denne forbindelse kan som tidligere beskrevet (f.eks. Eksempel 3), på analog måte, omsettes til diazepinon (smp. 260°C), diazepintion (smp. 218°C) og triazolodiazepin (smp. 212°C).

c) For å fjerne beskyttelsesgruppen omrøres 9 g (0,02 mol) av triazolodiazepinet med 20 g kloramin T i 200 ml metanol i 2 timer

ved romtemperatur. Etter kromatografering over Si02(metylenklorid/etanol 98:2) oppnår man 3,5-4 g 2-acetyl-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.

3,6 g (0,01 mol) av denne forbindelse suspenderes i 5 ml benzen, og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 0,23 g natrium i 5 ml etanol som på forhånd er tilsatt 2,25 g fosforeddiksyre-trietylester. Blandingen holdes i 20 timer ved 40°C og blir deretter opparbeidet. Den oppnådde ester hydrolyseres med etanolisk kalilut. Etter surgjøring og opparbeidning oppnår man 1,4-1,6 g krystaller med smp. 296-298°C.

Denne karboksylsyre kan analogt med tidligere beskrevne eksempler overføres i morfolidet som har smp. 194-196°C.

Eksempel 14f

2-[2-(morfolin-4-yl-karbonyl)-pent-4-en-l-yl]-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

20 g (0,05 mol) 2-amino-3-(2-klorbenzoyl)-5-(2,2-dikarbo-etoksyetyl)-tiofen (W.D. Bechtel & K.H. Weber, J. Pharm. Sei., 74. 1265 (1985)) ble suspendert i 100 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen ble dråpevis tilsatt til 2,5 g natriumhydrid, suspendert i tetrahydrofuran (100 ml) og omrørt i 1 time ved 30°C. Etter tilsetning av 4,5 ml allylbromid (0,05 mol) ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter inndampet, hvoretter residuet ble tatt opp med metylenklorid og vasket med vann. Fra den organiske fase ble det oppnådd 13 g krystaller med smp. 151-152°C. 13 g (0,03 mol) av denne dikarboksylsyre-ester ble hydrolysert med 30 ml etanol, 6 ml vann og 3,8 g kaliumhydroksyd. Man oppnår 11,3 g dikarboksylsyre som dekarboksyleres ved oppvarming i 1 time i 20 ml DMF (120-130°C) og gir 6-7 g monokarboksylsyre med smp. 202-203°C.

Metylesteren som kan oppnås herfra er en olje. Denne brom-acetyleres, analogt med beskrivelsen ovenfor, amineres og cykliseres til diazepinonet. Smp. 162-165°C.

Diazepintionet som kan oppnås fra diazepinonet med fosforpentasulfid, smelter ved 179°C og gir triazolo-tieno-diazepin-karboksylsyren med smp. 207-208°C. Fra dette oppnår man morfolidet via imidazolidet som en seig olje etter den tidligere beskrevne metode.

Eksempel 14q

2-[2-benzyl-2-(morfolin-4-yl-karbonyl)-etyl]-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Ved å gå ut fra 2-amino-3-(2-klorbenzoyl)-5-(2,2-dikarbet-oksyetyl)-tiofen oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 14f ved omsetning med benzylklorid via følgende trinn: Diazepinon, smp. 158-161°C

Diazepintion, smp. 170-172°C

Triazolotienodiazepinkarboksylsyre, smp. 158-162°C.

Eksempel 14h

2-[2-(N,N-dietylaminokarbony1)-n-propy1]-4-(2-klorfenyl)-9-mety1-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-amino-3-(2-klorbenzoyl)-5-(2,2-dikarbetoksyetyl)-tiofen gir med metyljodid den tilsvarende C-metylforbindelse og videre tittelforbindelsen etter tidligere beskrevet syntesegang via følgende trinn:

Dikarboksylsyredietylester, smp. 181-182°C

Monokarboksylsyre, smp. 161-162°C

Diazepinonkarboksylsyremetylester, smp. 179-180°C Triazolotienodiazepinkarboksylsyremetylester som olje Tittelforbindelse (dietylamid), smp. 102-103°C.

Eksempel 14i

2-[2-(morfolin-4-yl-karbonyl)-n-propyl]-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Analogt med Eksempel14h oppnår man tittelforbindelsen ved

å benytte morfolin i stedet for dietylamin. Olje.

Eksempel 14i

2-(2-(N,N-dietylaminokarbonyletyl)-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-4,5-dihydro-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2,5 g (0,006 mol) dietylamid (fremstillet fra karboksyl-syren, W.D. Bechtel & K.H. Weber, J. Pharm. Sei., 74, 1265

(1985), med dietylamin og dicykloheksylkarbodiimid) omrøres sammen med 2 g sinkstøv, 50 ml iseddik og 50 ml metylenklorid i 15 timer ved romtemperatur. Deretter foretas filtrering over kiselgur, vasking med metylenklorid, hvorpå filtratet gjøres alkalisk med ammoniakk. Metylenkloridfasen skilles fra, vaskes med vann, tørkes og inndampes, hvoretter residuet kromatograferes over Si02. Man oppnår som hovedfraksjon 0,8 g olje.

Eksempel 14k

2-[2-(4,4-dimetyl-2-oksazolin-2-yl)-etyl]-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin 3 g (7,7 mmol) 2-[4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]etan-l-karboksylsyre, 0,69 g (7,7 mmol) 2-amino-2-metyl-propan-l-ol, 2,35 g (23 mmol) trietylamin og 4,8 g tetraklormetan omrøres i 15 ml pyridin/- acetonitril (1:1) ved romtemperatur. Blandingen tilsettes dråpevis i løpet av 2 timer en oppløsning av 6,2 g (23,6 mmol) trifenylfosfin i 15 ml av den ovenfor nevnte pyridin/acetonitril-blanding.

Etter 15 timer inndampes suspensjonen og residuet ekstraheres med eter/etylacetat-blandinger (1:1). Ekstraktene inndampes og det gjenværende residuum kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol (95:5). De rene fraksjonene inndampes, og ved omkrystallisasjon fra eter oppnår man 1,9 g (56%) av tittelforbindelsen med smp. 168°C.

C22H22C1N50S (439,97)

Beregnet: C, 60,05; H, 5,04; N, 15,92; Cl, 8,06; S 7,29 Funnet: 59,53; 5,08; 15,64; 8,11; 7,17

Eksempel 141

2-[3-(N-morfolinyl)-n-propyl]-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-4,5-dihydro-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

I, 2 g (0,0027 mol) 2-[3-(N-morfolinyl)-n-propyl]-4-(2-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin i 20 ml vannfri THF tilsettes dråpevis til en suspensjon av 0,1 g (0,0027 mol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml vannfri THF ved romtemperatur og kokes deretter under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen tilsettes 0,1 ml vann, 0,1 ml 15% natronlut og 0,3 ml vann, omrøres i 30 minutter, hvorpå det utfelte bunnfall suges fra. Filtratet inndampes, tas opp i metylenklorid, vaskes, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5) som elueringsmiddel. Man oppnår 0,16 g (utbytte 13%) av den ønskede forbindelse med smp. 135-138°C.

Eksempel 14m

2-(2-etoksykarbonyletyl)-3,9-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Ved å gå ut fra 5-(2-klorfenyl)-6-metyl-7-(2-etoksykarbonyl-etyl) -1 ,2-dihydro-3H-tieno[2 ,3-e] [1 ,4]diazepin-2-on oppnår man tittelforbindelsen analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3.

Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:

II, 6 g (0,073 mol) 5-okso-heksansyre-etylester omsettes etter Gewald med ekvimolare mengder o-klor-2-cyano-acetofenon og svovel under tilsetning av 6,7 ml dietylamin i 30 ml etanol i 5 timer ved 60°C. Residuet som oppnås ved inndampning av reaksjons-oppløsningen kromatograferes på en kiselgelsøyle med kloroform som elueringsmiddel. Det således oppnådde aminoketon overføres analogt med Eksempel 3 i tittelforbindelsen. Diazepinonet har et smeltepunkt på 173-176°C (toluen/eter).

C19H19C1N203S (390,9)

Beregnet: C, 58,38; H, 4 ,90; Cl, 9 ,07; N, 7,17; S, 8,20 Funnet: 58,08; 4,83; 8,94; 7,11; 8,14

I de etterfølgende tabeller benyttes følgende forkortelser: Et = etyl

Me = metyl

iPr = iso-propyl

t-Bu = tert-butyl

Ac = acetyl

Følgende ir.ellomforbindelser ble fremstillet analogt med fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene:

Analogt ned de tidligere beskrevne eksempler, kan f.eks. forbindelsene med den generelle formel I fremstilles:

I Tabell 9 er NMR-spektrene av utvalgte forbindelser med den generelle formel Ia/Ib oppført.

Tabell 9

Eksempel 15

irl-NMR (CDC13) 8 ppm: 7,23-7,62 (4H, m, aryl-H) ;6,36 (1H, s, tiofen-H); 4,92 (2H, s), CH2-7-ring); 3,62 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2); 2,77 (2H, t, J = 6 Hz, CH2-tiofen); 2,72 (3H, s, triazol-CH3); 2,07 (1H, s, bred, OH); 1,17-1,89 (10H, m, OCH2-(CH2)5-). Eksempel 19

<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 7,22-7,57 (4H, m, aryl-H); 6,44 (1H, s, tiofen-H); 4,95 (2H, s, 7-ring-CH2); 2,85 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2); 2,80 (2H, t, J = 6 Hz, NCH2); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 2,44 (2H, s, bred, NH2); 1,84 (2H, m, NCH2-CH2-).

Eksempel 22

<1->H-NMR (CDC13) 8 ppm: 7,22-7,87 (8H, m, aryl-H); 6,40 (1H, s, tiofen-H); 4,92 (2H, s, 7-ring-CH2); 4,06 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2); 2,87 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2); 2,67 (3H, s, triazol-CH3); 2,44 (3H, s, aryl-CH3); 2,01 (2H, m, -OCH2CH2-).

Eksempel 2 3

^H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 7,23-7,58 (4H, m, aryl-H); 6,37 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (2H, s, 7-ring-CH2); 4,21 (2H, t, J = 7 Hz, OCH2); 2,99 (3H, s, CH3S02); 2,75 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2); 2,70 (3H, s, triazol-CH3); 1,14-1,98 (10H, m, OCH2-(CH2)5). Eksempel 24

^•H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 7,22-7,84 (8H, m, aryl-H); 6,36 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (2H, s, 7-ring-CH2); 4,01 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2); 2,81 (2H, m, tiofen-CH2); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 2,49 (3H, s, aryl-CH3); 1,16-1,89 (10H, m, OCH2-(CH2)5).

Eksempel 2 6

<1->H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 7,30-7,59 (4H, m, aryl-H); 6,37 (1H, s, tiofen-H); 4,95 (2H, s, 7-ring-CH2); 4,06 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2); 2,77 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2); 2,72 (3H, s, triazol-CH3); 2,53 (1H, m, CH-C=0); 1,26-1,89 (10H, m, OCH2-(CH2)5-); 1,28 (6H, d, J = 5 Hz, (CH3)2-CH-).

Eksempel 27

%-NMR (CDC13) 8 ppm: 7,31-7,58 (4H, m, aryl-H); 6,37 (1H, s, tiofen-H); 4,94 (2H, s, 7-ring-CH2); 4,04 (2H, t, J = 6 Hz,

OCH2); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 2,77 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2)5 1,23-1,93 (10H, m, OCH2(CH2)5-);<1,>20 (9H, s,C(CH3)3). Eksempel 28

%-NMR (CDC13) S ppm: 7,31-7,59 (4H, m, aryl-H); 6,37 (1H, s, tiofen-H); 4,94 (2H, s, 7-ring-CH2); 4,69 (1H, s, bred, NH); 4,04 (2H, t, J = 7 Hz, OCH2); 2,78 (3H, d, J = 6 Hz, CH3N); 2,76 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 1,20-1.85 (10H, m, OCH2-(CH2)5-).

Eksempel 31

<1>H-NMR (CDC13) S ppm: 7,30-7,61 (4H, m, aryl-H); 6,44 (1H, s, tiofen-H); 4,94 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,59 (2H, t, J = 7 Hz,

N-CH2); 2,81 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2); 2,71 (7H, s, succin-CH2CH2-, triazol-CH3); 1,93 (2H, m, N-CH2CH2).

Eksempel 32

1-H-NMR (CDC13) S ppm: 7,62-7,95 (4H, m, ftalid-aryl-H) ; 7,28-7,56 (4H, m, aryl-H); 6,43 (1H, s, tiofen-H); 4,87 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,76 (2H, t, J = 6 Hz, N-CH2); 2,86 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2); 2,70 (3H, s, triazol-CH3); 2,06 (2H, m, N-CH2CH2-). Eksempel 33

^H-NMR (CDC13) S ppm: 7,28-7,58 (4H, m, aryl-H); 6,35 (1H, s, bred, NH); 6,35 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,92 (2H, s, imidazolidion-CH2); 3,46 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2); 2,75 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 1,13-1.86 (10H, m, N-CH2-(CH2)5).

Eksempel 34

<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 7,30-7,51 (4H, m, aryl-H); 6,44 (1H, s, tiofen-H); 4,98 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,51 (2H, t, J = 6 Hz,

N-CH2); 2,76 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2); 2,74 (3H, s, triazol-CH3); 2,71 (4H, s, succin-CH2); 1,23-1,74 (10H, m,

N-CH2-(CH2)5-).

Eksempel 35

%-NMR (CDC13) S ppm: 7,21-7,52 (4H, m, aryl-H); 7,27 (1H, t, J = 6 Hz, NH); 6,54 (1H, s, tiofen-H); 4,84 (2H, s, 7-ring-CH2); 4,47 (2H, d, J = 6 Hz, N-CH2); 2,66 (3H, s, triazol-CH3); 2,00 (3H, s, CH3-C=0).

Eksempel 36

%-NMR (CDC13) § ppm: 7,33-7,57 (4H, m, aryl-H); 6,54 (1H, t, J = 6 Hz, NH); 6,46 (1H, s, tiofen-H); 4,96 (2H, s, 7-ring-CH2);

3,32 (2H, q, J = 6 Hz, NH-CH2); 2,83 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2)5 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 1,98 (3H, s, CH3-CO); 1,88

(2H, m, N-CH2-CH2-).

Eksempel 39

^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 7,03-7,62 (5H, m, aryl-H og NH) ; 6,40 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,33 (2H, q, J = 6,5 Hz, CH2-NH); 2,94 (2H, s, CH2C=0); 2,82 (2H, m, CH2-tiofen); 2,70 (3H, s, triazol-CH3); 2,27 (6H, s, N-(CH3)2); 1,89 (2H, m,

N-CH2-CH2-).

Eksempel 41

%-NMR (CDCI3) S ppm: 7,25-7,60 (4H, m, aryl-H); 6,37 (1H, s, tiofen-H); 5,64 (1H, s, bred, NH); 4,94 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,23 (2H, m, N-CH2); 2,76 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 2,33 (1H, m, CH-C=0); 1,21-1,87 (10H, m,

N-CH2-(C<H>2)5)51,16 (6H, d, J = 8 Hz, (CH3)2-C).

Eksempel 43

<1>H-NMR (CDCI3) S ppm: 7,45-7,60 (4H, m, aryl-H); 7,17 (1H, s, bred, NH); 6,34 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (2H, s, 7-ring CH2); 3,27 (2H, q, J = 6,5 HZ, CH2<N>H); 2,94 (2H, S, CH2C<=>0); 2,71 (3H, S, triazol-CH3); 2,71 (2H, m, CH2-tiofen); 2,28 (6H, s, N(CH3)2); 1,21-1,88 (10H, m, (CH2)5).

Eksempel 45

^■H-NMR (CDC13) S ppm: 7,24-7,58 (4H, m, aryl-H); 6,38 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (2H, s, 7-ring-CH2); 2,79 (2H, t, J = 8 Hz,

N-CH2); 2,69 (3H, s, triazol-CH3); 1,24-2,49 (14H, m, piperidin-CH2, tiofen-CH2-CH2).

Eksempel 47

<i>H-NMR (CDCI3) S ppm: 7,19-7,59 (4H, m, aryl-H); 6,36 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,68 (2H, m, 2,6-morfolin-CH-); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 1,61-1,23 (6H, 2d, J = 6 Hz, 2,6-morfolin-CH3); 1,01-2,91 (18H, m, morfolin-NCH2/N-(CH2)7). Eksempel 48

%-NMR (CDCI3) S ppm: 7,24-7,56 (4H, m, aryl-H); 6,38 (1H, s, tiofen-H); 4,92 (2H, s, 7-ring-CH2); 2,80 (2H, t, J = 7 Hz,

N-CH2)52,70 (3H, s, triazol-CH3); 2,42 (8H, s, piperazin-CH2); 2,37 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2); 2,27 (3H, s, N-CH3); 1,86 (2H, m, N-CH2-CH2).

Eksempel 49

<1>H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 7,24-7,59 (4H, m, aryl-H); 6,36 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (2H, s, 7-ring-CH2); 2,74 (2H, t, J = 7 Hz,

N-CH2); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 2,44 (8H, s, piperazin-CH2); 2,28 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2); 2,27 (3H, s, N-CH3); 1,08-1.88 (10H, m, N-CH2-(CH2)5).

Eksempel 54

%-NMR (CDC13) S ppm: 7,20-7,73 (5H, m, aryl-H); 6,64 (1H, s, tiofen-H); 4,87 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,71 (4H, m, morfolin-0CH2); 2.89 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2); 2,69 (3H, s, triazol-CH3); 2,21-2,57 (6H, m, morfolin-N-CH2/tiofen-CH2); 1,90 (2H, m, N^CH2-CH2-).

Eksempel 56

%-NMR (CDC13) S ppm: 7,21-7,62 (4H, m, aryl-H); 6,92 (qu, J <

1Hz, CH=); 6,41 (s, 1H, tiofen-H); 4,81 (s, 2H, CH2-7-ring); 4,12 (t, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 2,86 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2-tiofen); 2,45 (d, J < 1 Hz, 3H, CH3-imidazol); 2,05 (s, 3H, CH3-C=0); 2,00 (m, 2H, OCH2CH2).

Eksempel 58

^H-NMR (CDC13) S ppm: 7,21-7,60 (m, 4H, aryl-H); 6,91 (qu, J < lHz, CH=); 6,35 (s, 1H, tiofen-H); 4,79 (s, 2H, CH2-7-ring); 4,06 (t(, J = 7 Hz, 2H, OCH2) ; 2,76 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2-tiofen) ; 2,46 (d, J = < 1Hz, 3H, CH3-imidazol); 2,05 (s, 3H, CH3C=0); 1,15-1,,91 (m, 10H, OCH2-(CH2)5-) .

Eksempel 65

<i>H-NMR (CDC13) S ppm: 7,21-7,64 (m, 4H, aryl-H); 6,43 (s, 1H, tiofen-H); 4,97 (s, 2H, CH2-7-ring); 2,84 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2-tiofen); 2,30 (t, J = 8 Hz, 2H, N-CH2); 2,72 (s, 3H, CH3-triazol);); 2,22 (s, 6H, N-(CH3)2); 1,81 (m, 2H, N-CH2CH2).

Eksempel 69

<1>H-NMR (CDC13) S ppm: 7,22-7,58 (4H, m, aryl-H); 6,36 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (2H, s, 7-ring-CH2); 2,74 (2H, t, J = 7 Hz, N-CH2); 2,71 (3H, s, triazol-CH3); 2,09-2,51 (6H, m, piperidin-CH2tiofen-CH2); 1,12-1,83 (16H, m, piperidin-CH2/N-CH2-(CH2)5). Eksempel 70

1H-NMR (CDC13): S 0 = 7,41 (4H, s, aryl-H); 6,30 (1H, s, tiofen-H); 4,77 (2H, s, CH2-7-ring); 3,61 (2H, t, J = 6Hz, OCH2); 3,41 (3H, s, OCG3); 2,95 (2H, t, J = 6Hz, tiofen-CH2);

1,85 (2H, m, OCH2CH2); 3,5 (1H, s, bred, OH).

Eksempel 71

^H-NMR (CDC13) S ppm: 7,21-7,60 (4H, m, aryl-H); 6,39 (1H, s, tiofen-H); 4,93 (s, 2H, CH2-7-ring); 2,79 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2-tiofen); 2,69 (s, 3H, CH3-triazol); 2,52 (qu, J = 7 Hz, 4H,

N-(CH2CH2); 2,54 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2-tiofen); 1,83 (m, 2H,

N-C<H>2CH2); 0,98 (t, J = 8 HZ, 6H, N-CH2CH3).

Eksempel 72

^H-NMR (CDC13) S ppm: 7,22-7,63 (m, 6H, aryl-H, pyrazol H 3/5); 6.38 (s, 1H, tiofen-H); 6,22 (t, J = 2 Hz, 1H, pyrazol H 4);

4,94 (s, 2H, CH2-7-ring); 4,17 (t, J = 6 Hz, 2H, N-CH2); 2,78 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2-tiofen); 2,71 (s, 3H, CH3-triazol); 2,26 (m, 2H, NCH2CH2-).

Eksempel 73

%-NMR (CDC13) S ppm: 7,22-7,66 (m, 6H, aryl-H, pyrazol H 3/5); 6.39 (s, 1H, tiofen-H); 6,25 (t, J = 2 Hz, 1H, pyrazol-H4); 4,97 (s, 2H, CH2-7-ring); 4,15 (t, J = 7 Hz, 2H, N-CH2); 2,78 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH2-tiofen); 2,72 (s, 3H, CH3-triazol); 1,08-2,05 (m, 10H, N-CH2(CH2)5-).

Eksempel 74

<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 7,29-7,62 (m, 4H, aryl-H); 6,67 (t, J = 2Hz, 2H, pyrrol-H 2/5); 6,39 (s, 1H, tiofen-H); 6,16 (t, J =

2 Hz, 2H, pyrrol-H/3/4); 4,98 (s, 2H, CH2-7-ring); 3,91 (t, J

= 7 Hz, 2H, N-CH2); 2,72 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2-tiofen); 2,72

(s, 3H, CH3-triazol); 1,07-2,06 (m, 10H, N-CH2(CH2)5).

Eksempel 77

^-H-NMR (CDC13) S ppm: 8,32 (s, 1H, NH-indol) ; 7,00-7,76 (m, 9H, aryl-H, indol-H); 6,35 (s, 1H, tiofen-H); 4,93 (s, 2H, CH2-7-ring), 3,09 (s, 4H, CH2CH2N); 2,68 (s, 3H, CH3-triazol); 2,45-2,94 (m, 4H, tiofen-CH2CH2N-); 1,07-1,92 (m, 11H, N-CH2(CH2)5<->,

NH) .

Eksempel 83b

<3->H-NMR (CDC13) S ppm: 7,03-7,62 (9H, m, aryl-H); 6,46 (1H, s, tiofen-H); 5,00, 4,87 (2H, AB-system, JAB = 15 Hz, CH2-ring); 4,10 (2H, m, OCH2); 2,93 (3H, s, CH3S02); 2,70 (3H, s, CH3-triazol); 2,81 (4H, m, CH2aryl, CH2-tiofen); 2,35 (1H, ra,

-CH-).

Eksempel 83d

•^H-NMR (CDCI3) S ppm: 6,67-7,60 (9H, m, aryl-H); 6,42 (1H, s, tiofen-H); 4,91 (2H, s, CH2-7-ring); 3,98 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2); 2,98 (2H, t, J = 6 Hz, CH2-tiofen); 2,65 (3H, s, CH3-triazol); 2,11 (2H, m, =CH2CH2-).

Eksempel 83e

■'•H-NMR (CDCI3) S ppm: 7,27-7,58 (4H, m, aryl-H); 6,41 (1H, s, tiofen-H); 4,95 (2H, s, CH2-7-ring); 3,39 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2)53,31 (3H, s, OCH3); 2,87 (2H, t, J = 6 Hz, CH2-tiofen); 2,71 (3H, s, CH3-triazol); 1,90 (2H, m, OCH2CH2).

Eksempel 83f

^H-NMR (CDCI3) S ppm: 8,31 (1H, s, bred, NH) ; 6,95-7,70 (9H, m, aryl-indolyl-H); 6,32 (1H, s, tiofen-H); 4,90 (2H, s, CH2-7-ring); 2,95 (4H, s, NHCH2CH2); 2,66 (3H, s, CH3-triazol); 2,52-2,92 (4H, m, NHCH2, CH2-tiofen); 1,82 (2H, m, NH-CH2CH2). Eksempel 83q

^■H-NMR (CDCI3) S ppm: 6,25 (2H, s, 2-aryl-H) ; 6,78 (1H, s, tiofen-H); 4,85 (2H, s, CH2-7-ring); 4,16 (2H, t, J = 6 Hz, 0CH2); 3,86; 3,89 (9H, 2s, 0CH3); 2,95 (2H, t, J = 6 Hz, CH2-tiofen); 2,72 (3H, s, CH3-triazol); 2,07 (3H, s, CH3-C=0); 2,06 (2H, m, OCH2CH2_). I Tabell 10 er NMR-spektra av utvalgte mellomforbindelser oppført.

Eksempel 98

^H-NMR (CDCI3) S ppm: 7,15-7,59 (4H, m, aryl-H); 6,14 (1H, s, tiofen-H); 5,60 (s, 1H, CH-N); 4,14 (s, 2H, CH2-7-ring); 3,67

(t, J = 7 Hz, 2H, 0CH2); 2,80 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2-tiofen); 2,70 (S, 3H, CH3-triazol); 1,58-2,24 (m, 4H, OCH2CH2, NH, OH). Eksempel 99

%-NMR (CDCI3) 5 ppm: 7,16-7,58 (m, 4H, aryl-H); 6,14 (s, 1H, tiofen-H); 5,61 (s, 1H, CH-N); 4,14 (s, 2H, CH2-7-ring); 4,08 (t, J = 7 Hz, OCH2); 2,80 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2-tiofen); 2,71 (s, 3H, CH3-triazol); 2,14 (s, bred, 1H, NH); 2,03 (s, 3H, CH3CO); 1,96 (m, 2H, OCH2CH2).

Eksempel 100

%-NMR (CDCI3) S ppm: 7,00-7,52 (m, 4H, aryl-H); 7,07 (s, 1H, tiofen-H); 6,56 (s, 1H, CH-N); 4,93/4,70 (AB-system, JAB = 15 Hz, 2H, CH2-7-ring); 4,12 (t, J = 6 Hz, 2H, 0CH2); 2,87 (t, J = 6 Hz,

2H, tiofen-CH2)52,61 (s, 3H, CH3-triazol); 2,28 (s, 3H,

CH3CO N); 2,07 (s, 3H, CH3CO 0=; 1,98 (m, 2H, OCH2CH2).

Tabell 10

Forbindelse nr. 1

%-NMR (CDCI3) S ppm: 7,29-7,54 (4H, m, aryl-H); 7,10 (2H, s, bred, NH2); 6,17 (1H, s, tiofen-H); 3,75 (4H, m, morfolin-0CH2); 3,24 (4H, m, morfolin-N-CH2); 3,06 (4H, s, S02-CH2).

Forbindelse nr. 3

<1>H-NMR (CDCI3) S ppm: 7,33-7,78 (5H, m, aryl-H); 6,97 (2H, s, bred, NH2); 6,56 (1H, s, tiofen-H); 4,09 (2H, t, J = 6 Hz, 0CH2); 2,66 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2); 2,04 (3H, s, CH3C=0); 1,89 (2H, m, -0-CH2CH2-).

Forbindelse nr. 5

<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 7,24-7,49 (4H, m, aryl-H); 7,07 (2H, s, bred, NH2); 6,09 (1H, s, tiofen-H); 4,05 (2H, t, J = 7 Hz, OCH2); 2,49 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2); 2,05 (3H, s, CH3C=0); 1,08-1,83 (10H, m, OCH2-(CH2)5).

Forbindelse nr. 5a

%-NMR (CDC13) S ppm: 6,93 (s, 2H, aryl-H); 6,64 (s, 1H, tiofen-H); 3,91; 3,92 (2 s, 9H, 3 OCH3); 3,71 (t, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 2,72 (t, J = 7 Hz, 2H, tiofen-CH2; 1,85 (m, 2H, OCH2CH2); NH2og OH sterkt utbredd.

Forbindelse nr. 5b

^■H-NMR (CDCI3) S ppm: 6,89 (s, 2H, aryl-H); 6,59 (s, 1H, tiofen-H); 4,09 (t, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,90; 3,89 (2s, 9H, 3-OCH3); 2.66 (t, J = 7 Hz, 2H, tiofen-CH2); 2,03 (s, 3H, CH3C=0); 1,88 (m, 2H, OCH2-CH2); NH2sterkt utbredd

Forbindelse nr. 5c

<3->H-NMR (CDCI3) S ppm: 7,19-7,52 (m, 4H, aryl-H); 7,07 (s, bred, 2H, NH2); 6,18 (s, 1H, tiofen-H); 3,16-3,96 (m, 3H, OCH2-CH); 2.67 (d, J = 6 Hz, CH2-tiofen); 2,51 (d, J = 3 Hz, 1H, CHOH); 2,19 (t, J = 4 HZ, 1H, CH20H).

Forbindelse nr. 5d

<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 7,09-7,67 (m, 9H, aryl-H); 6,97 (s, bred, 2H, NH2); 6,19 (t, J<lHz, 1H, tiofen-H); 5,93, 5,79 (2s, 1H,

O-CH-0); 3,56-4,53 (m, 3H, OCH2CH); 2,88 (dd, J = 6 Hz, <lHz, 2H, tiofen-CH2).

Forbindelse nr. 6

%-NMR (CDCI3) S ppm: 12,60 (1H, s, bred, NH); 7,24-7,61 (4H, m, aryl-H); 6,53 (1H, s, tiofen-H); 4,13 (2H, s, CH2Br); 3,68 (4H, m, morfolin-OCH2); 3,23 (4H, m, morfolin-N-CH2); 3,17 (4H, s, S02CH2CH2-).

Forbindelse nr. 7

%-NMR (CDCI3) 5 ppm: 12,70 (1H, s, bred, NH); 7,34-7,62 (5H, m, aryl-H); 6,84 (1H, s, tiofen-H); 4,11 (2H, s, CH2Br); 4,11 (2H, t, J = 7 Hz, 0CH2); 2,82 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2-); 2,04 (3H, s, CH3-C=0); 1,98 (2H, m, -OCH2CH2-).

Forbindelse nr. 8

%-NMR (CDCI3) S ppm: 12,66 (1H, s, bred, NH); 7,33-7,61 (4H, m, aryl-H); 6,46 (1H, s, tiofen-H); 4,14 (2H, s, CH2Br); 4,08 (2H, t, j!= 7 Hz, 0CH2); 2,78 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2); 2,03 (3H, s, CH3C=0); 1,93 (2H; m, OCH2-CH2-).

Forbindelse nr. 9

%-NMR (CDCI3) S ppm: 12,64 (1H, s, bred, NH) ; 7,31-7,44 (4H, m, aryl-H); 6,41 (1H, s, tiofen-H); 4,14 (2H, s, CH2Br); 4,05 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2); 2,68 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2); 2,04 (3H, s, CH3C=0); 1,02-1,83 (10H, m, 0CH2(CH2)5-). Forbindelse nr. 9d

<1>H-NMR (CDCI3) S ppm: 12,56 (1H, s, NH); 7,18-7,56 (4H, m, aryl-H); 6,48 (1H, s, tiofen-H); 4,11 (2H, s, CH2Br); 3,45-4,47 (3H, m, OCH2-CHO); 2,90 (2H, d, J = 6 Hz, CH2-tiofen); 1,40; 1,31 (6H, 2s, 2 CH3).

Forbindelse nr. 11

^H-NMR (CDC13) S ppm: 13,10 (1H, s, bred, NH-C=0); 7,30-7,86 (5H, m, aryl-H); 6,80 (1H, s, tiofen-H); 4,11 (2H, t, J = 7 Hz, 0CH2); 3,64 (2H, s, CH2C=0); 2,81 (2H, t, J = 7 Hz, tiofen-CH2); 2,04 (3H,: s, CH3C=0) ; 2,00 (2H, m, OCH2CH2-) ; 1,73 (2H, s, bred, NH2) . Forbindelse nr. 12

%-NMR (CDC13) S ppm: 12,24 (1H, s, bred, NH) ; 7,25-7,56 (4H, m, aryl-H); 6,41 (1H, s, tiofen-H); 4,07 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2); 3,67 (2H, s, CH2C=0); 2,74 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2); 2,00 (3H, s, CH3C=0); 1,92 (2H, m, OCH2CH2-): 1,78 (2H, s, bred, NH2). Forbindelse nr. 13

<1>H-NMR (CDCI3) S ppm: 13,60 (1H, s, bred, NH); 7,16-7,54 (4H,

m, aryl-H); 6,38 (1H, s, tiofen-H); 4,04 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2);

3,66 (2H, s, CH2-C=0); 2,65 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2); 1,87 (2H, s, bred, NH2); 2,04 (3H, s, CH3C=0); 1,23-1,72 (10H, m, OCH2-(CH2)5-).

Forbindelse 14

3-H-NMR (CDC13) S ppm: 9,29 (1H, s, bred, NH) ; 7,29-7,56 (4H, m, aryl-H); 6,31 (1H, s, tiofen-H); 4,48 (2H, s, 7-ring-CH2); 3,75 (4H, m, morfolin-OCH2); 3,23 (4H, m, morfolin-N-CH2); 3,14 (4H, s, -S02-CH2-CH2).

Forbindelse nr. 17

^H-NMR (CDCI3) S ppm: 10,03 (1H, s, bred, NH);7,17-7,56 (4H, m, aryl-H); 6,16 (1H, s, tiofen-H); 4,47 (2H, s, 7-ring-CH2); 4,02 (2H,t, J = 6 Hz, OCH2); 2,62 (2H, t, J = 6 Hz, tiofen-CH2); 2,02 (3H, s, CH3-C=0); 1,03-1,82 (10H, m, OCH2-(CH2)5~).

Forbindelse nr. 17c

%-NMR (CDCI3) S ppm: 9,33 (1H, s, bred, NH) ; 7,18-7,56 (4H, m, aryl-H); 6,25 (1H, s, tiofen-H); 4,46 (2H, s, CH2-7-ring); 3,45-4,37 (3H, m, OCH2-CH-0); 2,88 (2H, d, J = 6 Hz, CH2-tiofen); 1,40; 1,32 (6H, 2s, 2CH3).

Forbindelse nr. 17d

<1->H-NMR (CD3OD/CDCI3) 1 : 1): S 7,42 (4H, s, aryl-H); 6,29 (1H, s, tiofen-H); 4,35 (2H, s, CH2-7-ring); 3,53-3,87 (1H, m, CH-0); 3,45 (2H, d, J = 5Hz, OCH2); 2,52 (2H, m, CH2-tiofen); NH, OH, er oppløsningsmidlets blindtopp.

Eksempel 81

1-H-NMR (CDCI3) S ppm 7,26-7,67 (4H, m, aryl-H); 6,47 (1H, s, tiofen-H); 4,96 (2H, s, CH2-7-ring); 4,35 (1H, m, X-del av ABX-system, OCH); 4,08, 3,63 (2H, m, AB-del av ABX-system, 0CH2); 3,02 (2H, d, J=7 Hz, CH2-tiofen); 2,72 (3H, s, CH3-triazol); 1,43, 1,37 (6H, 2s, C(CH3)2).

Eksempel 82

^H-NMR (CDCI3) S ppm 7,11-7,71 (4H, m, aryl-H); 6,46 (1H, s, tiofen-H); 4,88 (2H, s, CH2-7-ring); 4,10 (2H, s, bred, 2 OH); 3,33-4,07 (3H, m, ABX-system, 0CH2-CH-0); 2,92 (2H, d, J=5 Hz, CH2-tiofen); 2,65 (3H, s, CH3-triazol).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner med den generelle formel R^kan være hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metoksy, halogen, fortrinnsvis klor eller brom; for n > 0 R2kan være halogen, hydroksy, hvor R4og R5som kan være like eller forskjellige, kan være hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med morfolin, furan eller indol, idet karbonkjeden kan være avbrutt av nitrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylkarbonylgruppe med1-4karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en aminogruppe som eventuelt er enkelt- eller dobbeltsubstituert med en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, fenylkarbonyl, eventuelt substituert med acetyl eller amino, fenyl- sulfonyl, eventuelt substituert med acetylamino, eller tolylsulfonyl, en alkylsulfonylgruppe med1-4 karbonatomer, eller R4og R5sammen med nitrogenatomet danner en morfolin-, 4,4- dimetyloksazol-, piperidin-, 2,6-dimetylmorfolin-, 4-metyl-piperazin-, imidazol-, triazol-, pyrazol-, pyrrol- eller 3,3-dimetyloksazol-ring; R2kan være tolylsulfonyloksy; R2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkylsulfonyloksy- gruppe med 1-4 karbonatomer; R2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkylkarbonyloksy gruppe med 1-4 karbonatomer; R2kan være hvor R5står for en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; og R2kan være hvor R8og R9sammen med nitrogenatomet utgjør en morfolino-gruppe; R2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller fenyloksy;Rp kan være en imidorest valgt fra for n større eller lik 0, R2kan være -CH=0; -C00H; R2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkoksykarbonylgruppe med 1-4 karbonatomer, idet det forutsettes at når R' er hydrogen, R3er o-klorfenyl, X og Y begge er nitrogen, da kan ikke R2Zn være metoksykarbonyletyl; R2 kan være en rest med den generelle formel (forutsatt at X er CH når Z er en lineær alkylgruppe)

hvor<R>^o og R^ som kan være like eller forskjellige, kan bety hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller R10og R21sammen med nitrogenatomet kan bety en morfolino-gruppe, eller R2kan være en 4,4-dimetyl-2-oksazolin-2-yl-gruppe; R3kan bety fenyl, hvor fenylringen fortrinnsvis i 2-stilling, kan være substituert én eller flere ganger med halogen, spesielt klor eller brom, eller metoksy; R° kan bety hydrogen; R' kan bety hydrogen eller metyl; X,Y kan bety, uavhengig av hverandre, C- R^. eller N, men ikke samtidig begge C-R^, med Ri=H eller metyl, eller Y gruppen C-COOR<*>, hvor R<*>=alkyl med 1-4 C-atomer eller hydrogen, og X=nitrogen, Z kan bety en forgrenet eller uforgrenet alkyl- eller alkenylgruppe med n-karbonatomer, hvor Z eventuelt ytterligere kan være substituert med fenyl eller alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer; og n kan bety et av tallene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, i form av deres frie base eller fysiologiske akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert vedat I) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel la, hvor Rlf R3, R', Z, X, Y og n er som tidligere definert og R2kan bety -COOR<*>hvor R*=alkyl, eller R2kan bety hydroksy, alkylkarbonyloksy, alkoksykarbonyl, 2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl eller R8R9NS02-, en tilsvarende forbindelse med den generelle formel A) dersom X og Y betyr nitrogen: a) omsettes med et syrehydrazid med den generelle formel R1-CONHNH2 eller b) overføres med hydrazin i en forbindelse med den generelle formel

og deretter omsettes med en syrehalogenid med den generelle formel Ri-COHal eller med en ortoester med den generelle formel RX - C (OR')3 hvor R' betyr en C1-C4alkylgruppe, eller B) dersom X betyr en C-H og Y betyr nitrogen: a) omsettes med et aminoalkyn med den generelle formel Rll~CEC"CH2~NH2 hvor Rnbetyr hydrogen eller en C1-C4alkylgruppe, eller b) omsettes med et a-aminoaldehyd-alkylacetal eller a-aminoketon-alkylketal med den generelle formel H2NCH2-CR1(OR')2 hvori Rx betyr en C^- C4-alkylgruppe; C) dersom X betyr nitrogen og Y betyr C-H: en forbindelse med den generelle formel dekarboksyleres, eller II) for fremstilling av forbindelser med formel hvor Ri kan være hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metoksy, halogen, fortrinnsvis klor eller brom; for n > 0 R2kan være halogen, hydroksy, hvor R4og R5som kan være like eller forskjellige, kan være hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med morfolin, furan eller indol, idet karbonkjeden kan være avbrutt av nitrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylkarbonylgruppe med 1-4 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en aminogruppe som eventuelt er enkelt- eller dobbeltsubstituert med en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, fenylkarbonyl, eventuelt substituert med acetyl eller amino, fenylsulfonyl eventuelt substituert med acetylamino, eller tolylsulfonyl, en alkylsulfonylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller R4og R5sammen med nitrogenatomet danner en morfolin-, 4,4-dimetyloksazol-, piperidin-, 2,6-dimetylmorfolin-, 4-metylpiperazin-, imidazol-, triazol-, pyrazol-, pyrrol-eller 3,3-dimetyloksazol-ring, R2kan være tolylsulfonyloksy; R2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkylsulfonyloksy- gruppe med 1-4 karbonatomer; R2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkylkarbonyloksy gruppe med 1-4 karbonatomer; R2kan bety

hvor R6står for en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller

hvor R8og R9sammen med nitrogenatomet utgjør en morfolino-gruppe; 1*2kan være en forgrenet eller uforgrenet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller fenyloksy; R2kan være en imidorest valgt fra

eller ;2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl; for n større eller lik 0; R2kan være -CH=0; -C00H; R2kan være en rest med den generelle formel (forutsatt at X er CH når Z er en lineær alkylgruppe) hvor R±oog H^lsom kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller R^O°9Rnsammen med nitrogenatomet betyr en morfolino- gruppe; eller R2kan være en 4,4-dimetyl-2-oksazolin-2-yl-gruppe; R3kan bety fenyl, hvor fenylringen fortrinnsvis i2-stilling kan være substituert én eller flere ganger med halogen, spesielt klor eller brom, eller metoksy; R" kan bety hydrogen; R' kan bety hydrogen eller metyl; X,Y kan bety uavhengig av hverandre, C- R1 eller N, men ikke samtidig begge C-R^ med R^H eller metyl, eller Y gruppen C-COOR*, hvor R*= alkyl med 1-4 C-atomer eller hydrogen, og X=nitrogen; I !Z kan bety en forgrenet eller uforgrenet alkyl- eller alkenylgruppe med n-karbonatomer, hvor Z eventuelt ytterligere kan være substituert med fenyl eller alkoksykarbonyl med 1-4 C-atomer og; n kan bety et av tallene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, behandles en utgangsforbindelse med den generelle formel I hvor R-^hydrogen eller C1-C4alkyl; Z, X, Y, R', n og R3er som tidligere definert og R er en C1-C4alkylgruppe, eller en forbindelse med formel Ia, på følgende måte: 1) forbindelser med den generelle formel Ia med oppnås ved hydrolyse av forbindelser med formel I; 2) forbindelser med den generelle formel Ia med oppnås ved omsetning av Ia med med et amin med formel

eksempelvis i nærvær av sulfonyldiimidazol eller karbonyldiimidazol; 3) en forbindelse med den generelle formel Ia med

oppnås ved selektiv reduksjon av I, f.eks. med litiumaluminat eller natriumborhydrid; eller ved hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor R2betyr en alkylkarbonyloksyrest; 4) forbindelser med den generelle formel Ia med oppnås ved omsetning av alkoholen med formel Ia (R2= OH), f.eks. fremstilt etter 3), med et isocyanat med den generelle formel 5) forbindelser med den generelle formel Ia med R2=alkylkarbonyloksy, oppnås ved omsetning av alkoholen med formel Ia (R2= OH), f.eks. fremstilt etter 3), med en syreekvivalent av en karboksylsyre med formel hvor R betyr en forgrenet eller uforgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer; 6) forbindelser med den generelle formel Ia med R2=alkylsulfonyloksy eller tolylsulfonyloksy, oppnås ved omsetning av alkoholen med formel Ia (R2= OH), f.eks. fremstilt etter 3), med et alkyl- eller tolylsulfonylhalogenid under tilsetning av et syrebindende middel; 7) forbindelser med den generelle formel Ia med eller R2= en imidorest som definert ovenfor, oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel I med R2= alkyl-sulf onyloksy , f.eks. fremstilt etter 6), med et amin med formel eller et imid som definert ovenfor; 8) forbindelser med den generelle formel Ia med oppnås eksempelvis ved spaltning av en forbindelse med formel Ia med R2= en ftalimidrest, eller fra de tilsvarende isocyanater med formel Ia med R2= N=C=0, ved hydrolyse; 9) forbindelser med den generelle formel Ia med hvor R4eller R5er alkyl- eller fenylkarbonyl, oppnås ved omsetning av et primært eller sekundært amin med formel Ia med R2=NR4R5hvor R4og/eller R5er H, f.eks. fremstilt etter 7) resp. 8), med en karboksylsyreekvivalent avledet av en karboksylsyre med formelen 10) forbindelser med den generelle formel Ia med

oppnås ved oksydasjon av alkoholen med formel Ia (R2= OH), f.eks. fremstilt etter 3), under kjedeforkortning fra n til n-l; 11) forbindelser med den generelle formel Ia hvor R2betyr en rest med formelen

får man ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor R2er COOH, med et amin med formelen

i nærvær av trifenylfosfin, CC14og en base; 12) forbindelser med den generelle formel Ia hvor R2betyr en alkyloksyrest, oppnås eksempelvis ved omsetning av mesylatet med formel Ia med R2=alkylsulfonyloksy, f.eks. fremstilt etter 6), med de tilsvarende alkoholater; 13) forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R2betyr alkyloksykarbonyl, oppnås eksempelvis ved omsetning av en syreekvivalent av I, R2COOH, med de tilsvarende alkoholer; 14) forbindelser med den generelle formel Ia hvor R2=halogen, oppnås ved omsetning av tosylatet med formel Ia med R2=tolylsulfonyloksy, f.eks. fremstilt etter 6), med et halogeneringsmiddel, f.eks. klor eller brom; hvorpå eventuelt de oppnådde forbindelsene Ia, hvor Ri=hydrogen, omsettes i nærvær av en base med et halogeneringsmiddel, f.eks. klor eller brom, til en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor R^er halogen, f.eks. klor eller brom; hvorpå halogenforbindelsen med formel Ia med Ri=halogen eventuelt overføres i en forbindelse med den generelle formel Ia, hvor Rl=alkoksy med 1-4 karbonatomer, ved omsetning med det tilsvarende alkoholat; hvorpå en forbindelse med den generelle formel Ia eventuelt reduseres selektivt til en forbindelse med den generelle formel Ib med R<0>=hydrogen og derpå eventuelt alkyleres eller acyleres; og de oppnådde forbindelsene Ia eller Ib eventuelt overføres i akseptable syreaddisjonssalter.