SE439920B - Substituerade 1-piperazinyl-triazolo-tieno-1,4-diazepiner och farmaceutiska preparat derav - Google Patents
Substituerade 1-piperazinyl-triazolo-tieno-1,4-diazepiner och farmaceutiska preparat deravInfo
- Publication number
- SE439920B SE439920B SE7808019A SE7808019A SE439920B SE 439920 B SE439920 B SE 439920B SE 7808019 A SE7808019 A SE 7808019A SE 7808019 A SE7808019 A SE 7808019A SE 439920 B SE439920 B SE 439920B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alkyl
- chlorophenyl
- diazepine
- bromo
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 53
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004911 1,4-diazepines Chemical class 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000002716 ataractic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical compound [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005853 β-dimethylaminoethyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7808019-9 en rak eller grenad alkylrest med l-3 kolatomer. Ifråga om den raka eller grenade alkylresten med l-17 kolatomer (R4) föredrages rester med l-6 kolatomer.
“Halogen" avser halogenatomerna fluor, klor, brom och jod.
Uttrycket "dialkylaminoalkyl" innefattar dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietylaminometyl eller dietylaminoetyl.
Substituenten i fenylringen kan stå i o-, m- eller p-ställning, Pyridylresten kan i 2-, 3- eller 4-ställning vara förbunden med piperazinkvävet.
Man kan erhålla de nya föreningarna a) genom omsättning av triazolo-tieno-diazepiner med den allmänna formeln Hal //N\\N S N / “TI |l <1” ° C::=N _ _.R2 2 vari R och R3 har ovan angiven betydelse och Hal betecknar en halogenatom, med piperaziner med den allmänna formeln HN' 'N-al (III) 1808019-9 vari Rl har ovan angiven betydelse, eller b) genom dehydrering av föreningar med den allmänna formeln R1_ /_\N._/N\N \ 3 S N / R- (Iv) vari Rl, R2 och R3 har ovan angiven betydelse.
Sådana föreningar, vari Rl betecknar resten R4 - CO - , kan ytterligare erhållas genom c) acylering av en förening med den allmänna formeln 3 S N R.__ I I (v) vari resterna R2 och R3 har ovan angiven betydelse.
Omsättningen av föreningar med den allmänna formeln II med en piperazin med formeln III sker antingen utan lösningsmedel eller i högkokande lösningsmedel, såsom bensen, toluen, dioxan, vaoao19-ap tetrahydrofuran, klorkolväten, såsom tetraklorkolväte eller metylenklorid, företrädesvis vid det använda lösningsmedlets koktemperatur. Reaktionstiden beror på det använda utgångs- materialet och kan uppgå till några minuter till flera timmar.
Dehydreringen av föreningar med den allmänna formeln IV sker med användning av lämpliga dehydreringsmedel, såsom t.ex. halogen eller även av föreningar av de högre oxidationsstegen av krom eller mangan, exempelvis ett kromat, ett bikromat eller ett permanganat.
Lämpliga lösningsmedel för omsättningen med en halogen är klorkolväten, såsom kloroform eller metylenklorid. 0xidatio~ nen med de omnämnda föreningarna av krom eller mangan sker i lösningsmedel, såsom aceton, tetrahydrofuran eller dioxan.
Beroende på oxidationsmedlets art ligger reaktionstemperaturen i allmänhet mellan OOC och det använda lösningsmedlets kok- temperatur.
Om Rl betecknar en alkylrest, kan en förening med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar en väteatom, alkyleras på sedvan- ligt sätt. Som alkyleringsmedel användes företrädesvis alkyl- halogenider, dialkylsulfater eller estrar av toluensulfonsyra; härvid användes lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, dimetyl- formamid eller lägre alkoholer, alkyleringen kan dock även ske utan tillsats av lösningsmedel.
När en hydroxialkylrest skall införas, lämpar sig omsättning med en alkylenoxid.
Acylering av föreningar med formeln I, vari Rl betecknar väte, _mcd,en karbonsyrahalogenid resp. -anhydrid kan sko med använd- ning av ett överskott av acyleringsmedel eller även i ett lämpligt inert lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, bensen, toluen eller xylen. I vissa fall har det visat sig lämpligt att tillsätta en organisk eller oorganisk bas, exempelvis pyridin, trietylamin, pottaska eller kaliumbikarbo- 7808019-9 nat för att uppfånga syran. Reaktionstemperaturen och reaktionstiden kan variera inom vida gränser beroende på det använda utgångsmaterialet. Reaktionstemperaturen kan exempelvis ligga mellan rumstemperatur och det använda lös- ningsmedlets resp. acyleringsmedlets kokpunkt; reaktionstiden kan uppgå till några minuter till flera timmar.
Sådana slutprodukter med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar väte, alkyl, hydroxialkyl, halogenalkyl eller dial- kylaminoalkyl, bildar stabila vattenlösliga salter. För salt- bildning lämpar sig alla syror, som bildar fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter, såsom halogenvätesyror, sva- velsyra, fosforsyra, salpetersyra, cyklohexylsulfaminsyra, citronsyra, vinsyra, askorbinsyra, maleinsyra, myrsyra, sali- cylsyra, metan- eller toluensulfonsyra.
Enligt de ovannämnda förfarandena kan exempelvis följande , slutprodukter erhållas, eventuellt i form av ett fysiologiskt fördragbart syraadditionssalt: 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿N-(p-klorfenyl)-piperazinyl7-4H-s- -triazolo¿§,4g]tieno¿É,3efl,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-(N-fenyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4ç]tieno¿É,3e/1,4-diazepin, 8-bronr6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(o-tolyl)-piperazinyl7-4H-s- -triazolo¿É,4g]tieno¿ï,3e7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(o-klorfenyl)-piperazinyl7-4H-s- -triazolo¿É,4çftieno¿2,3e7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l~¿N-(2-metoxifenyl)-piperazinyl7-4H- -s-triazololš,4q]tieno¿ï,3e/1,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(p-fluorfenyl)-piperazinylf-4H- -s-triazolo¿É,4q7tieno¿ï,3ç/l,4-diazepin, 7808019-9 8-bromr6-(o-klorfenyl)-l-¿Ü-(2-hydroxietyl)-piperaziny;7¥4H- -s-triazolo¿É,4q7tieno¿É,3ç7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-LE;(0-nitrofenyl)-piperazinyL/-4H-s- -triazolo¿§,4g]fieno¿§,3g7l;4-diazepin, 8-bromr6-(o-bromfenyl)-l-(N-fenyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo- -¿§14g7fieno¿§,3ç/1,4-diazepin, 8-brom-6-(o-bromfenyl)-l-¿Ü-(2-pyridyl)-piperaziny;7-4H-s- -triazQ1o¿â,4g7fieno¿ë,3g71,4-aiazepin, 8-klor-6-(o-klorfenyl)-l-[NF(3-pyridyl)-piperazinyL7-4H-s- -triazo1o¿É,4ç7iieno¿§,3gfl,4-diazepin, _ 8-brom-§-(opklorfenyl)-l-¿ñ-(4-pyridyl)-piperazinyL7~4H-s- -triazolo¿§,4ç7tieno¿§,3ç7l,4-diazepin, 8-brom-6-(0-fluorfenyl)-piperazínyl-4H-s-triazolo¿§,4ç7Ä -tieno¿É,3ç7l,4-diazepin, 8-metyl-6-(o-klorfenyl)-l-(N-metyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo- -¿š,4g7tieno¿ï,3g71,4-aiazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-(N-etyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo- -¿š,4qZtieno¿2,3q]1,4-aiazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-(N-isopropyl-piperazinyl)-4H-s- -triazoloáš,4q7fieno¿É,3q7l,4-diazepin, 8-bromf6-(o-bromfenyl)-l-piperazinyl-4H-s-triazolo¿É,4ç/- -tieno¿§,3Q7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(Å?-hydroxiisopropyl)-piperaziny;f- -4H-s-triazolo¿§,4q/fienoáfi,3ç]1,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi¥(/3-kloretyl)-piperazinyL7-4H-s- -triazololš,4gftieno¿§,3ç]l,4-diazepin, 7808019-9 8-klor-6-(o-klorfenyl)-l-piperazinyl-4H-s-triazolo¿3,4Q]¥ieno- -¿§§3Qfl,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-éfi-(/3-dimetylaminoetyl)-piperazinyL/l -4H-s-triazoloáš,4g]tieno¿É,3ç7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿Û-(dimetylaminometyl)-piperazinyL]- -4H-s-triazolo¿§,4q7tieno¿É,3g7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-fi-formylpiperazino-4H-s-triazolo- -¿'§ , 437tien0/j , :gl , ßz-aiazepin, l-(N-acetylpiperazino)-8-brom-6-(0-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿§,4g7tieno¿fi,3ç7l,4-diazepin, 1-(N-acetylpiperazino)-8-etyl-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4g/tieno¿2,3g7l,4-diazepin, l-(N-acetylpiperazino)-8-klor-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4q/fieno¿?,3ç7l,4-diazepin, 1-(N-acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-fluorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4g7{ieno¿É,3§7l,4-diazepin, l-(N-acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-bromfenyl)-4H-s-triazolo- -¿§,4g]Eieno¿É,3§7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-áfi-(af-hydroxipropyl)-piperaziny!7- -4H-s-triazoloáå,4§7tieno¿É,3š71,4-diazepin, 8-brom~6-(o-klorfenyl)-l-(N-stearylpiperazino)-4H-s-triazolo- -¿ï,4g/Eieno¿§,3§]l,4-diazepin, 8-brom~l-(N~kaproylpiperazino)-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -_/_'š, fzjtienofi, 39221, 4-aiazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-(N-bensoylpiperazino)-4H-s-triazolo- -[3', Llçjtieno/jâ , sqíl , ll-aiazepin , '78.Û8019-9 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(p-fluorbensoyl)-piperazinq7?4H-s- -triazo1o¿ï,4g7tieno¿2,3§fl,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿ñ-(0-metylbensoyl)-píperazin§]-4H-s- -triazoloáš,4g7fieno¿§,3e7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(o-klorbensoyl)-piperazing7-4H-s- -triazolo[É,4§7tieno¿§,3e7l,4-diazepin, ' 8-bromf6-(o-klorfenyl)~l-¿É-(o-klorbensoyl)-piperazinQ7-4H-s- triazolo¿É,4g7tieno¿É,3e]l,4-diazepin, 8-bromr6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(p-nitrobensoyl)-piperazing]-4H-s- -triazolo¿§,4ç7tieno¿ï,3e7l,4-diazepin, 8-bromföf(o-klorfenyl)-l-(N-nikotinoyl-piperazino)-4H-s- -triazolojï,4g/Eieno¿§,3e7l,4-diazepin, 8-bromf6-(o-klorfenyl)-l-(N-yikolinoyl-piperazinoë-4H-s- -triazolo¿§}4§7tieno¿É,3e]l,4-diazepin, 1-(N-etoxikarbonyl-piperazino)-8-brom-6-(o-klorfenyl)-4H-s- -triazoloífi,4g7Eieno¿2,3§7l,4-diazepin.
Utgångsföreningárna med den allmänna formeln II är kända från litteraturen. Utgångsföreningarna med den allmänna formeln IV erhålles genom omsättning av föreningar med formeln (VI) 7808019-9 vari R2 och R3 har ovan angiven betydelse och Hal betecknar en halogenatom, med ett piperazinderivat med den allmänna formeln II under de vid a) angivna betingelserna och efter- följande utbyte av ring-syraatomen mot en kväveatom, såsom exempelvis beskrivits i den tyska patentansökan P 25 31 678.
Utgångsföreningarna med den allmänna formeln V kan exempelvis erhållas genom omsättning av motsvarande substituerade l-halo- gen-4H-s-triazolo¿É,4ç7tieno¿?,3e7l,4-diazepiner med en pipera- zin eller genom dehydrering av en l-piperazinyl-4H-s-triazolo- -Åï,4q7tieno¿ï,3e75,6-dihydro-1,4-diazepin, såsom beskrivits i det föregående.
Slutprodukterna med den allmänna formeln I uppvisar värdefulla terapeutiska egenskaper och kan användas som anxiolytika, trankiliseringsmedel, sedativa och neuroleptika. Huvudeffekten kan vara olika hos de enskilda föreningarna, så att tyngdpunk- ten hos vissa föreningar ligger på det neuroleptiska området och hos andra föreningar på det sömnbefrämjande området, osv.
Exempelvis visar föreningar, vari Rl betecknar en lägre alkyl- gruPP, Speciellt anxiolytiska egenskaper. De kan bilda salter OCh är som sådana vattenlösliga.
De likaledes i saltform vattenlösliga föreningarna med hydroxi- alkyl har en gynnsam effekt på sömn-vaken-förhållandet hos kattor, varvid SWS (slow wave sleep, djupsömnen) förlänges, det aktiva och relaxerade vakentillståndet förkortas och REM-faserna (rapid eye movement) ökas något eller förblir oförändrade.
Derivat vari Rl = acyl och heteroaryl har förutom de utpräglade trankiliserande och anxiolytiska komponenterna även god effekt på straffundvikningsreaktionen (active avoidance) hos råttor och visar här båda verkningskvaliteterna i tidsmässigt för- skjutna maxima. Härvid träder först den neuroleptiska egen- skapen och senare den anxiolytiska egenskapen i förgrunden. Även med biokemiska metoder erhåller man bevis på neuroleptiska 7808019-9 egenskaper hos acyl-piperazinyl-föreningarna.
De nya föreningarna lämpar sig därför i synnerhet för att upphäva psykomotoriska irritations- och ångesttillstånd, som exempelvis uppträder vid schizofreni, samt för behandling av kramptillstånd och sömnrubbningar av olika slag.
Föreningar, vari Rl betecknar väte, alkyl, hydroxialkyl, halogenalkyl eller dialkylaminoalkyl, kan dessutom överföras i stabila vattenlösliga syraadditionssalter, varigenom en paren- teral dosering och därigenom en användning av dessa föreningar som kort- resp. ultrakortnarkotika möjliggöres.
Som speciellt verksamma har sådana slutprodukter med den allmänna formeln I visat sig vara, vari Rl betecknar väte, alkyl eller hydroxialkyl, fenyl eller pyridyl eller resten R4 - CO - , R2 betecknar klor, R3 betecknar brom och R4 betecknar väte eller metyl.
Enkeldosen för substanserna enligt uppfinningen ligger vid 0,05-50, företrädesvis 0,l-25 mg (oralt) och 5-150 mg som dags- dos.
De enligt uppfinningen erhållna föreningarna kan användas ensamma eller i kombination med andra aktiva substanser enligt uppfinningen, eventuellt även i kombination med ytterligare farmakologiskt aktiva substanser såsom spasmolytika eller /3-receptorblockerare. Lämpliga användningsformer är exempel- vis tabletter, kapslar, suppositorier, lösningar, safter, emulsioner eller dispergerbara pulver. Tabletter kan exempelvis framställas genom blandning av den eller de aktiva substanserna med kända hjälpsubstanser, exempelvis inerta utspädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller mjölksocker, desinte- greringsmedel, såsom majsstärkelse eller alginsyra, bindemedel, såsom stärkelse eller gelatin, smörjmedel, såsom magnesium- stearat eller talk, och/eller medel för ernående av en depå- effekt, såsom karboxipolymetylen, karboximetylcellulosa, cellu- losaacetatftalat, eller polyvinylacetat. Tabletterna kan även '7808019-9 ll bestå av flera skikt.
På motsvarande sätt kan dragëer framställas genom att man över- drar analogt med tabletterna framställda kärnor med sedvanliga inom dragêbeläggning använda medel, exempelvis kollidon eller schellack, gummi arabicum, talk, titandioxid eller socker.
För ernående av en depåeffekt eller för att undvika inkompati- bilitet kan kärnan även bestå av flera skikt. På samma sätt kan även dragêhöljet för ernående av en depåeffekt bestå av flera skikt, varvid de ovan vid tabletterna omnämnda hjälp- substanserna kan användas.
Safter av de aktiva substanserna resp. kombinationerna av aktiva substanser enligt uppfinningen kan ytterligare innehålla ett sötningsmedel, såsom sackarin, cyklamat, glycerin eller socker, samt ett smakförbättrande medel, t.ex. aromämnen, såsom vanilj eller orangeextrakt. De kan dessutom innehålla suspen- derhjälpmedel eller förtjockningsmedel, såsom natriumkarboxi- metylcellulosa, vätmedel, exempelvis kondensationsprodukter av fettalkoholer med etylenoxid, eller skyddsämnen, såsom p-hydroxi- bensoater.
Injektionslösningar framställes på sedvanligt sätt, t.ex. genom tillsats av konserveringsmedel, såsom p-hydroxibensoater eller stabilisatorer, såsom alkalisalter av etylendiamintetraättik- syra, och fylles i injektionsflaskor eller ampuller.
Kapslar innehållande en eller flera aktiva substanser resp. kombinationer av aktiva substanser kan exempelvis framställas genom att man blandar den aktiva substansen med inerta bärare, såsom mjölksocker eller sorbit, och inkapslar i gelatinkapslar.
Lämpliga suppositorier kan exempelvis framställas genom att man blandar därför avsedda bärarmedel, såsom neutralfetter eller polyetylenglykol resp. dess derivat.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturen avser Celsius-grader. 7808019-9 12 Exempel 1. 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-Åfif(2-hydroxietyl)~piperaziny17>4H-s- -triazolo¿§,4q7tieno¿É,3e7l,4-diazepin. 0,07 mol = 31 g l,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazololä,4q]- -tieno¿É,3e7l,4-diazepin, 17 g (0,l4 mol) N-(24hydroxietyl)- -piperazin och 800 ml xylen kokades 24 timmar under återflöde.
Man avsög reaktionsblandningen medan den fortfarande var varm över kiselgur-kol och indunstade filtratet i vakuum. Återstoden upptogs i metylenklorid och lösningen tvättades med vatten.
Efter torkning och indunstning erhöll man 28,5 g = 81 % av det teoretiska av titelföreningen med smältpunkt 125-1260 (ur ättikester).
Basen suspenderades med en liten mängd alkohol och försattes med ett litet överskott alkoholhaltig saltsyra. Efter tillsats av eter kristalliserade den väl vattenlösliga hydrokloriden av titelföreningen, smältpunkt 211-2200 (sönderdelning).
På analogt sätt erhåller man ur den i het alkohol lösta basen genom tillsats av 1 mol maleinsyra, vinsyra resp. metansulfon- syra motsvarande salter i kvantitativt utbyte.
Maleat: smältpunkt 201-2020 Tartrat: smältpunkt 228-2290 Metansulfonatz smältpunkt 241-2420 Exempel 2. . 8-brom~6-(o-klorfenyl)-l-piperazinyl-4H-s-triazolo¿§,4q7- -tieno[É,3eZfl,4-diazepin. - _ 0,01 mol = 4,5 g l,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triaro1o- -ÄÉ,4q7tieno¿É,3e7l,4-diazepin revs med 0,02 mol F 1,8 g pipe- razin och upphettades 15 minuter till 1600. Den kallnade smältan fördelades mellan metylenklorid och vatten. Efter avskiljning av vattenfasen extraherades metylenkloridskiktet med 100 ml 2 n saltsyra. Extraktet ställdes alkaliskt med ammoniak och reaktionsprodukten upptogs på nytt i metylenklo- rid. Efter torkning och indunstning erhöll man ur ättikester 3,8 g = 82 % av det teoretiska av den önskade föreningen med smältpunkt 246-2480. 7808019-'9 13 Med alkoholhaltig saltsyra erhåller man hydrokloriden med smältpunkt 2400 (sönderdelning).
Exemgel 3. 8-bromr6-(o-klorfenyl)-l-(N-metylpiperazinyl)-4H-s-triazolo- -/3,4-c7-tieno-12,3-§7ël,4-diazepin. 4,6 g (0,0l mol) 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l~piperazinyl-4H-s- -triazolo-¿É,4-_]-tieno-[Ü,3-ef-l,4-diazepin omrördes i 200 ml tetrahydrofuran med 1,2 ml (0,02 mol) metyljodid 3 timmar vid 40-500. Titelföreningen kunde avskiljas kolonnkromatografiskt.
Utbytet uppgick till 3 g = 63 % av det teoretiska, smältpunkt 206-2080. Den med alkoholhaltig saltsyra erhållna hydrokloriden hade en smältpunkt av 2100 (sönderdelning).
Exemgel 4. 8~brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(2-pyridyl)-piperazinyL7-4H-s- -triazolo-ÅÉ,4-g7-tieno-12,3-e?-1,4-diazepin. 0,04 mol = 19 g l,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazo1o- -¿É,4-Q?-tieno-¿§,3-e7¥l,4-diazepin kokades med 0,08 nwl = 13,4 g N-¿§yridyl-(2L]lpiperazin och 150 ml xylen 24 timmar under âterflöde. Den utfallande N-¿§yridyl-(21]-piperazin- hydrobromiden avsögs. I filtratet fanns titelföreningen, vilken man isolerade och renade efter indunstning och omkristallisa- tion ur etanol. utbyte: 13,2 g = 61 t av det teoretiska, smältpunkt 215-21s°.
Exemgel 5. 8-brom-6-(o-k1orfenyl)-l-(N-metylpiperazínyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4~c7-tieno-12,3-ef-l,4-diazepin. 3,5 g (0,075 mol) l,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿§,4-Q7-tieno-¿§,3-e7¥4,l-oxazepin kokades med 2 ml metyl- piperazin och 100 ml xylen 4 timmar under återflöde. Man avsög och indunstade filtratet i vakuum. Återstoden upptogs i metylen- klorid, tvättades med vatten, torkades, indunstades och bring- ades till kristallisation med isopropyleter.
Man erhöll 2,9 g = 80 % av det teoretiska 8-brom-6~(o-klor- fenyl)-l-(N-metylpiperazinyl)-4H-s-triazolo-ÅÉ,4-g7-tieno- '7808019-9 14 <¿í,3-Q/L4,1-oxazepin med smältpunkt 150-1s3°. 2,4 g (0,005 mol) av oxazepinen omrördes med 20 ml koncentre- rad bromvätesyra 30 minuter vid rumstemperatur. Man hällde blandningen på 200 ml.isvatten och ställde den ammoniakalisk under iskylning. Därefter upptogs_produkten i metylenklorid, lösningen torkades och indunstades till 30 ml. Härtill satte .man 2,5 ml tionylklorid-och omrörde.2 timmar vid rumstempera- tur. Reaktionsblandningen indunstades därefter till torrhet och återstoden försattes med 30 ml metanol, som dessförinnan mättats med ammoniak. Man upphettade.l5 minuter i autoklav till 60q, förångade metanolen, upptog produkten i metylen- klorid och tvättade ur saltet med vatten. Ur metylenklorid- fasen erhöll-man dihydroföreningen, som utan rening utrördes med 100 ml aceton och l g pulveriserat kaliumpermanganat 4 timmar vid rumstemperatur. Man avsög brunstenen och erhöll slutligen ur filtratet l,2 g'= 50 É av det teoretiska av titelföreningen med smältpunktí206-2080.
.Exemoel-6. l-(N-acetylpiperazino}-8-brom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- M-¿3,4ç7tieno¿2,3g71,4-diazepin. 4,6 g (0,0l mol).8-brom-6-(0-klorfenyl)-l-piperazino-4H-s- -triazolo¿§,4q7tieno¿ï,3efl,4-diazepin-omrördes i 100 ml ättik- syraanhydrid 20 minuter. Man hällde reaktionsblandningen på is och gjorde den alkalisk med ammoniak. Acetylföreningen upptogs i metylenklorid, metylenkloridfasen torkades och återstoden ,bringades genom etertillsats till kristallisation. utbyte: 3,8 g = 76 % av det reøretiska, smäitpunkt 247-249°.
Exemgel 7. 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-(N-etoxikarbonylpiperazino)-4H-s- -triazoloßä,4c7tieno¿É,3§7l,4-diazepin. 4,6 g (0,0l mol) 8-brom-6-(0-klorfenyl)-l-piperazino-4H-s- -triazolo¿§§4gftieno¿É,3e7l,4-diazepin omrördes i 100 ml tetra- hydrofuran med 2 ml klormyrsyraetylester 30 minuter vid rums- temperatur. Man indunstade, hällde_på vatten och metylenklorid, gjorde blandningen alkalisk med ammoniak och kromatograferade 7808019-9 återstoden från den torkade metylenkloridfasen.
Utbyte: 4,8 g = 91 % av det teoretiska, smältpunkt 216-2180.
Exempel 8. l-(N-formylpiperazino)-8-brom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4c7tieno/Ü,3e7l,4-diazepin. 4,6 g (0,0l mol) 8-brom-6-(0-klorfenyl)-l-piperazino-4H-s- -triazolo¿§,4g7tieno[§,3§7l,4-diazepin kokades i 100 ml myr- syra 3 timmar under återflöde. Man hällde blandningen på is, gjorde den alkalisk med 2 n natriumhydroxid, upptog formyl- föreningen i metylenklorid och upparbetade såsom i exempel 6.
Utbyte: 3,9 g = 80 % av det teoretiska, smältpunkt 205~2l5°. 7808019-9 16 Enligt de ovan beskrivna metoderna erhölls följande föreningar med den allmänna formeln I: Exempel- H2 H5 Rl I Smp. C nr 9 cl Br @_ 240 _ 249 lo cl Br Q 241 - 242 H5 11 cl Br ~ @_ 154 - 135 W B cl 12 cl Br @_ 218 - 222 cl Br »F_@_ 240 _- 241 14 cl .Br 262 - 265 Cl Br Q - 264 N02 16 Br Br @_ 167 - 169 17 F Br H - 240 - 242 la cl calls 0145 - lao - 162 cnš 19 Cl BI- _CH _CH _N 22l+ - 228 2 2 H 3 cl Br ccl-crxz-CHZ- 215 ~ 217 21 cl cl H 160-162 (sönder deln . ) 7808019-9 17 :Exârlrqaxpel H2 H3 Rl sm? °C 22 Cl BI' - CHZ - EH - OH 222 - 2214» H3 23 Cl BI' -CHZ-CHZ-CHZ-OH 196 - 197 24 ' c1 Br - co - 294 c1 Br F«<::>>-co - 511 -_512 26 c1 Br ~ Co _ 247 - 248 \ / N 27 c1 c2H5 CH3 - co - 220 - 224 c1 c1 cH3 - co - 222 - 225 29 c1 Br cH5-(cH¿)l6-co- 126 - 128 c1 c1 cH5-(cH2)¿-co- 173 - 175 51 cl c1 cH3-(cH2)15-co- 126 - 128 7808019-9 l8 Beredningsexempel. a) Dragëer l dragêkärna innehåller: Aktiv substans enligt uppfinningen 1,0 mg Mjölksocker 28,5 mg Majsstärkelse 19,0 mg .Gelatin I 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Framställning: Blandningen av den aktiva substansen med mjölksocker och majs- stärkelse granuleras med en l0 %ig vattenhaltig gelatinlösning genom en sikt med maskvidden l mm, torkas vid 400 och dríves ännu en gång genom en sikt. Det så erhållna granulatet blandas med magnesiumstearat och pressas. De så erhållna kärnorna över- drages på sedvanligt sätt med ett hölje, som påföres med hjälp av en vattenhaltig suspension av socker, titandioxid, talk och gummi arabicum. De färdiga dragëerna poleras med bivax.
Dragë-slutvikt: 100 mg b) Tabletter Aktiv substans enligt uppfinningen 0,5 mg Mjölksocker 50,0 mg Majsstärkelse 43,5 mg Löslig stärkelse 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg l00,0 mg Framställning: Den aktiva substansen och magnesiumstearatet granuleras med en vattenlösning av den lösliga stärkelsen, granulatet torkas och blandas noggrant med mjölksocker och majsstärkelse. Bland- ningen pressas därefter till tabletter med vikten l00 mg, som vardera innehåller 0,5 mg aktiv substans. 7808019-'9 19 c) ëuggositorier l suppositorium innehåller: Aktiv substans enligt uppfinningen 5,0 mg Suppositoriemassa 1.695,0 mg Framställning: Den finpulveriserade substansen inröres med hjälp av en dopp- homogenisator i den smälta och till 400 kylda suppositorie- massan. Massan hälles vid 350 i lätt för-kylda formar. d) Ampuller (injektionslösningar) Sammansättning: Aktiv substans enligt uppfinningen 0,5 viktdelar Natriumpyrosulfit 1,0 viktdelar Dinatriumsalt av etylendiamintetra- ättiksyra 0,5 viktdelar Natriumklorid 8,5 viktdelar Dubbeldestillerat vatten ad 1.000,0 viktdelar Framställning: Den aktiva substansen och hjälpsubstanserna löses i en till- räcklig mängd vatten och bringas med den erforderliga mängden vatten till önskad koncentration. Lösningen filtreras och fylles under aseptiska betingelser i 1 ml ampuller. Till sist sterili- seras ampullerna och förslutes. Varje ampull innehåller 0,5 mg aktiv substans. 7808-019-9 Farmakologiska undersökningsresultat a) Testbeskrivning: Till testen användes albino-möss (NMRI) med en kroppsvikt av 20-25 g resp. albino-råttor (FW49) med en kroppsvikt av 140-200 g.
Testsubstanserna suspenderades i olivolja resp. i vatten och infördes i samtliga fall med svalgsond i magen. l.
Klättergallerz Dos i mg/kg, vid vilken 50 % av djuren inte längre för- mår hålla sig kvar på undersidan av ett horisontellt klättergaller. (Kondziella, W-, Arch. int. Pharmacodyn. låg, 277 (1964)).
Roterande stav: Dos i mg/kg, vid vilken 50 % av djuren inte längre kan hålla sig kvar på en roterande stav. (Dunham, N.W. och Miya, T.S., J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. §§, 208 (1957)).
Muskamptest (Isolation induced fight): Den dos, vid vilken aggressiviteten hos vuxna, under 3-4 veckor isolerat i mörker hållna mushannar gentemot unga mushannar hämmas hos 50 % av djuren. (Wirth, Göss- wald, Hörlein, Risse und Kreiskott, Arch. int. Pharma- codyn. llâ, l-31 (1958)).
Pentetrazolantagonism: Den dos, vid vilken den letala effekten av 125 mg/kg pentylentetrazol, som administreras intraperitonealt 1 timme efter tillförsel av testsubstansen, upphäves 7808019-9 21 hos 50 % av djuren. (M.I. Gluckmann, Curr. Ther. Res., 1, 721 (1965)).
. Konfliktsituation (Inhibition of Passive Avoidance): Den dos, vid vilken djuren, som befinner sig i en kon- fliktsituation, tio gånger trycker på en knapp för att erhålla ett foderpiller, trots att en samtidigt inkopp- lad signal visar att tillsammans med foderpillret sker en bestraffning i form av en elektrisk stöt. (J. Geller, Arch. int. Pharmacodyn., lig, 243 (1964)). 6. LD50: Den dos, vid vilken 50 % av djuren överlever. (Litch- field och Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. gg, 99 (1949)).
De angivna värdena fastställdes grafiskt i samtliga test. 7808019~9 22 TABELL T e s t WB 1100 we 1102 DOS 2405682 We 852 US-PS 3 89 Fören. A Krav 5 025 Fören. 7Krav 9 B Klättergaller MÜS Enso 'ng/RS 24 s> zo .Roterande stav Mus ED50 mg/kg 12 > 20 Kampmus Enfiøymg/kg ”O,8: 12,8 1,9 Péntetrazol Mus ED50 sms/ke 2,5 1,0 42 J*50 sGe1ler Råtta DTIO mg/kg '5,3 6,7 wfio Mus ms/Rs }*2560 > 2550 1800 We 1100: 8-Brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿Û-(2*hYdr0Xietyl)“PiPeraZïnYl7;4H' S-triaz01o¿3,4g7tieno¿í,3g7ï,4-diazepifl We ll02: 8-Brom-6-(0-klorfenyl)-l-Åfil(2-pyridyl)-piperazinyLfl4H-s- triazolo¿§,4ç7kieno¿É,3ç]l,4-diazepin 7808019-9 23 We 852: 8-Klor-6-(o-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo[í,4q7tieno¿§,Bef- 1,4-diazepin Förening A: 8-Klor-l-LÄÄ(2-hydroxietyl)-piperazing716-fenyl-4H-s-tria- zolo¿ï,3a7-[ï,{7-bensodiazepin Förening B: 8-Klor-l-piperazino-6-fenyl-4H-s-triazolo¿Ã,3a7-Ål,g7~benso- diazpin b) Tolkning av försöksresultaten: I talrika farmakologiska undersökningar har det visat sig att verksamma ataraktika av substansklassen diazepiner visar en mycket god effekt vid pentetrazoltest. Därför anses idag i allmänhet resultaten av provning på pentetra- zolantagonism som ett väl reproducerbart kriterium för denna substansklass och användes som urvalstest.
Då de med A och B betecknade jämförelsesubstanserna i detta test visat sig övervägande svagt verksamma, under- kastades de inte något ytterligare test.
Vid försöken med klättergaller och roterande stav, i vilka den icke önskade störningen av motorikkoordinationen prövas, visade sig föreningarna enligt föreliggande uppfinning vara överlägsna. En stor fördel med We 1100 ligger dock i den för denna substansklass betydande vattenlösligheten av 0,5 %. Denna vattenlöslighet möjliggör parenteral använd- ning av föreningen, t.ex. till förmedicinering före opera- tiva ingrepp. 7808019-9 24 Den andra föreningen We ll02 enligt föreliggande uppfin- ning är visserligen inte vattenlöslig. I motsats till de kända bensodiazepinerna har den ringa global inverkan på sömn-vaken-förhållandet på katt; djup- och REM-sömnlatensen förändras inte. En utpräglad sömninduktion erhålles inte, REM-sömnandelen minskas inte.
Ordet "REM-sömnlatens" (Latency of REM sleep) avser tids- perioden från insomnandet till början av den första REM- sömnfasen.
"REM" utgör en förkortning av "Rapid Eye Movement".
REM-sömn är en viktig beståndsdel i den naturliga sömnen och man antager att denna utgör drömfaserna. Vid till- försel av starkt dämpande och lugnande medel, exempelvis opiater, förkortas REM-sömnfaserna och därigenom störes sömnmönstret. Det är därför mycket viktigt för ett atarak- tikum att detta inte, eller i endast mycket ringa grad, påverkar de naturliga sömnfaserna.
Claims (6)
1. Nya substituerade l-piperazinyl-4H-s-triazoloŧ,4g7- tieno¿§,3e7l,4-diazepiner med den allmänna formeln fal-N' N ,/N\N \._/ . S / R3"'|{ nl (I) á:==N 2 R vari Rl betecknar väte, rak eller grenad Cl_3-alkyl, halogen- C l-3 alkyl, eventuellt med metyl, metoxi, nitro eller halogen -alkyl, hydroxi-Cl_3-alkyl eller di-Cl_3-alkylamino- substituerad fenyl,eller pyridyl eller pyrimidinyl eller resten R4-CO-, R2 betecknar väte, fluor, klor eller brom, R3 betecknar klor, brom eller Cl_3~alkyl, och R4 betecknar väte, alkyl med l-17 kolatomer, alkoxi med l-2 kolatomer, fenyl, tolyl, metoxifenyl, halogenfenyl, nitro- fenyl eller pyridyl.
2. l 8-Brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿Ü-(hydroxietyl)-piperazinyl7- 4H-s-triazolojä,4ç7tieno¿ï,3e71,4-diazepin och dess fysiolo- giskt fördragbara syraadditionssalter. Bfligt kravet1.
3. 8~Brom-6-(o-klorfenyl)-l-[Ü-(2-pyridyl)-piperazinyl7- 4H-s-triazoloiš,4q7tienoL§,3e7l,4-diazepin. &fligt|q¶Vet1_
4. 8-Brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿Ü-(2-hydroxipropyl)-pipera- zinylf-4H-s-triazolo¿š,4q7tieno[§,3e7l,4-diazepin och dess fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter.En11gtlqavet L 7soso19-9 ~af~ 26
5. 8-Brom-6-(o-klorfenyl)-l-[fi-(2-hydroxiisopropyl)- piperazinyl7Ä4H-s-triazolojä,4q?tieno¿§,3e7l,4-diazepin och dess fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter. Bfligt h¶Vet1_
6. Farmaceutiska preparat, innefattande föreningar med den allmänna formeln (I) 113__(S (I) AI I 6 C===N vari Rl betecknar väte, rak eller grenad Cl_3-alkyl, halogen- Cl_3-alkyl, hydroxi-Cl_3~alkyl eller di-Cl_3-alkylamino- alkyl, eventuellt med metyl, metoxi, nitro eller halogen substituerad fenyl, eller pyridyl eller pyrimidinyl eller resten R4-CO-, R2 betecknar väte, fluor, klor eller brom, betecknar klor, brom eller Cl_3-alkyl, och R4 betecknar väte, alkyl med l-l7 kolatomer, alkoxi med l-2 kolatomer, fenyl, tolyl, metoxifenyl, halogenfenyl, nitro- fenyl eller pyridyl, eventuellt i form av syraadditions- I salterna, i kombination med sedvanliga hjälp- och/eller bärarsubstanser till användning som irritations- och W w ångestdämpande medel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772732943 DE2732943A1 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Neue substituierte 1-piperazinyl- 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE19772732921 DE2732921A1 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Neue substituierte 1-acyl-piperidino- bzw. -piperazino-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4- diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7808019L SE7808019L (sv) | 1979-01-22 |
| SE439920B true SE439920B (sv) | 1985-07-08 |
Family
ID=25772369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7808019A SE439920B (sv) | 1977-07-21 | 1978-07-20 | Substituerade 1-piperazinyl-triazolo-tieno-1,4-diazepiner och farmaceutiska preparat derav |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4180573A (sv) |
| EP (1) | EP0000479B1 (sv) |
| JP (1) | JPS5422395A (sv) |
| AT (1) | AT363949B (sv) |
| AU (1) | AU515885B2 (sv) |
| CA (1) | CA1087182A (sv) |
| CH (1) | CH642374A5 (sv) |
| CS (1) | CS209897B2 (sv) |
| DD (1) | DD137934A5 (sv) |
| DE (1) | DE2860404D1 (sv) |
| DK (1) | DK150306C (sv) |
| ES (2) | ES471886A1 (sv) |
| FI (1) | FI63033C (sv) |
| FR (1) | FR2398070A1 (sv) |
| GB (1) | GB2001972B (sv) |
| GR (1) | GR65022B (sv) |
| HU (1) | HU176485B (sv) |
| IE (1) | IE47336B1 (sv) |
| IL (1) | IL55169A (sv) |
| IT (1) | IT1107490B (sv) |
| LU (1) | LU80002A1 (sv) |
| NL (1) | NL7807762A (sv) |
| NO (1) | NO149889C (sv) |
| NZ (1) | NZ187915A (sv) |
| PH (1) | PH14236A (sv) |
| PL (1) | PL115061B1 (sv) |
| PT (1) | PT68330A (sv) |
| RO (1) | RO75609A (sv) |
| SE (1) | SE439920B (sv) |
| SU (2) | SU725564A3 (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2830782A1 (de) * | 1978-07-13 | 1980-01-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| ES2037013T3 (es) * | 1986-01-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas. |
| CA2143246C (en) * | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| US3894025A (en) * | 1974-03-21 | 1975-07-08 | Upjohn Co | 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds |
| JPS5747916B2 (sv) * | 1974-05-13 | 1982-10-13 | ||
| DE2503235A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen |
| DE2531678C3 (de) * | 1975-07-16 | 1979-06-28 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2533924C3 (de) * | 1975-07-30 | 1979-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen |
-
1978
- 1978-06-26 FI FI782025A patent/FI63033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 EP EP78100263A patent/EP0000479B1/de not_active Expired
- 1978-06-28 DE DE7878100263T patent/DE2860404D1/de not_active Expired
- 1978-07-07 GR GR56728A patent/GR65022B/el unknown
- 1978-07-11 AT AT0498978A patent/AT363949B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 US US05/924,149 patent/US4180573A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-17 PH PH21384A patent/PH14236A/en unknown
- 1978-07-18 RO RO7894710A patent/RO75609A/ro unknown
- 1978-07-18 CH CH772878A patent/CH642374A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-19 LU LU80002A patent/LU80002A1/de unknown
- 1978-07-19 IL IL55169A patent/IL55169A/xx unknown
- 1978-07-19 IT IT50381/78A patent/IT1107490B/it active
- 1978-07-19 SU SU782638749A patent/SU725564A3/ru active
- 1978-07-19 CS CS784821A patent/CS209897B2/cs unknown
- 1978-07-20 NL NL7807762A patent/NL7807762A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-20 PT PT68330A patent/PT68330A/pt unknown
- 1978-07-20 AU AU38209/78A patent/AU515885B2/en not_active Expired
- 1978-07-20 SE SE7808019A patent/SE439920B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 PL PL1978208542A patent/PL115061B1/pl unknown
- 1978-07-20 DD DD78206830A patent/DD137934A5/xx unknown
- 1978-07-20 CA CA307,798A patent/CA1087182A/en not_active Expired
- 1978-07-20 NO NO782499A patent/NO149889C/no unknown
- 1978-07-20 IE IE1456/78A patent/IE47336B1/en unknown
- 1978-07-20 DK DK325178A patent/DK150306C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 NZ NZ187915A patent/NZ187915A/xx unknown
- 1978-07-20 ES ES471886A patent/ES471886A1/es not_active Expired
- 1978-07-20 JP JP8889078A patent/JPS5422395A/ja active Granted
- 1978-07-20 GB GB7830584A patent/GB2001972B/en not_active Expired
- 1978-07-20 HU HU78BO1726A patent/HU176485B/hu unknown
- 1978-07-21 FR FR7821744A patent/FR2398070A1/fr active Granted
- 1978-08-24 ES ES472812A patent/ES472812A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-04 SU SU792746903A patent/SU793402A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0254245B1 (de) | Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CA1125749A (en) | 5h-2,3-benzodiazepine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| EP0315698B1 (en) | Thieno(triazolo)diazepine compounds and medicinal application of the same | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| US4199588A (en) | 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| US3957783A (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US4192803A (en) | 5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives | |
| DE69230125T2 (de) | Tricyclische triazolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung | |
| US3904641A (en) | Triazolothienodiazepine compounds | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| SE439920B (sv) | Substituerade 1-piperazinyl-triazolo-tieno-1,4-diazepiner och farmaceutiska preparat derav | |
| IE47146B1 (en) | Pyrrolo (2,1-b) (3)benzazepine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4508716A (en) | [1,2]-Fused 1,4-benzodiazepine compounds, process for their preparation and compositions containing them | |
| US4686219A (en) | 11-(Piperazin- or homopiperazin-1-yl)-5H-imidazo-(2,1-C)(1,4)benzodiazepines useful as anti-allergics | |
| US4001412A (en) | 1-Substituted-1,2-dihydrothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-one derivatives | |
| GB2029408A (en) | 4H-s-Triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e] 1,4-diazepines | |
| DE2460776C2 (de) | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte | |
| EP0076017B1 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor | |
| KR830000328B1 (ko) | 치환된 4H-S-트리아졸로[3, 4c] 티에노[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 | |
| Denny et al. | . alpha.-(Ureidomethylene) lactones and derived 5-(hyroxyalkyl) uracils | |
| WO1981000568A1 (en) | Benzodiazepinones,a process for their preparation,their use and medicaments containing them | |
| US4495183A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines for treatment of depression | |
| FI71935B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner med antidepressiv verkan | |
| DE3717068A1 (de) | 4-substituierte 10-cyanmethylen-pyrrolo(4,3-e)-benzo-azepine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7808019-9 Effective date: 19890727 Format of ref document f/p: F |