SE439920B - Substituerade 1-piperazinyl-triazolo-tieno-1,4-diazepiner och farmaceutiska preparat derav - Google Patents
Substituerade 1-piperazinyl-triazolo-tieno-1,4-diazepiner och farmaceutiska preparat deravInfo
- Publication number
- SE439920B SE439920B SE7808019A SE7808019A SE439920B SE 439920 B SE439920 B SE 439920B SE 7808019 A SE7808019 A SE 7808019A SE 7808019 A SE7808019 A SE 7808019A SE 439920 B SE439920 B SE 439920B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alkyl
- chlorophenyl
- diazepine
- bromo
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7808019-9 en rak eller grenad alkylrest med l-3 kolatomer. Ifråga om den raka eller grenade alkylresten med l-17 kolatomer (R4) föredrages rester med l-6 kolatomer.
“Halogen" avser halogenatomerna fluor, klor, brom och jod.
Uttrycket "dialkylaminoalkyl" innefattar dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietylaminometyl eller dietylaminoetyl.
Substituenten i fenylringen kan stå i o-, m- eller p-ställning, Pyridylresten kan i 2-, 3- eller 4-ställning vara förbunden med piperazinkvävet.
Man kan erhålla de nya föreningarna a) genom omsättning av triazolo-tieno-diazepiner med den allmänna formeln Hal //N\\N S N / “TI |l <1” ° C::=N _ _.R2 2 vari R och R3 har ovan angiven betydelse och Hal betecknar en halogenatom, med piperaziner med den allmänna formeln HN' 'N-al (III) 1808019-9 vari Rl har ovan angiven betydelse, eller b) genom dehydrering av föreningar med den allmänna formeln R1_ /_\N._/N\N \ 3 S N / R- (Iv) vari Rl, R2 och R3 har ovan angiven betydelse.
Sådana föreningar, vari Rl betecknar resten R4 - CO - , kan ytterligare erhållas genom c) acylering av en förening med den allmänna formeln 3 S N R.__ I I (v) vari resterna R2 och R3 har ovan angiven betydelse.
Omsättningen av föreningar med den allmänna formeln II med en piperazin med formeln III sker antingen utan lösningsmedel eller i högkokande lösningsmedel, såsom bensen, toluen, dioxan, vaoao19-ap tetrahydrofuran, klorkolväten, såsom tetraklorkolväte eller metylenklorid, företrädesvis vid det använda lösningsmedlets koktemperatur. Reaktionstiden beror på det använda utgångs- materialet och kan uppgå till några minuter till flera timmar.
Dehydreringen av föreningar med den allmänna formeln IV sker med användning av lämpliga dehydreringsmedel, såsom t.ex. halogen eller även av föreningar av de högre oxidationsstegen av krom eller mangan, exempelvis ett kromat, ett bikromat eller ett permanganat.
Lämpliga lösningsmedel för omsättningen med en halogen är klorkolväten, såsom kloroform eller metylenklorid. 0xidatio~ nen med de omnämnda föreningarna av krom eller mangan sker i lösningsmedel, såsom aceton, tetrahydrofuran eller dioxan.
Beroende på oxidationsmedlets art ligger reaktionstemperaturen i allmänhet mellan OOC och det använda lösningsmedlets kok- temperatur.
Om Rl betecknar en alkylrest, kan en förening med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar en väteatom, alkyleras på sedvan- ligt sätt. Som alkyleringsmedel användes företrädesvis alkyl- halogenider, dialkylsulfater eller estrar av toluensulfonsyra; härvid användes lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, dimetyl- formamid eller lägre alkoholer, alkyleringen kan dock även ske utan tillsats av lösningsmedel.
När en hydroxialkylrest skall införas, lämpar sig omsättning med en alkylenoxid.
Acylering av föreningar med formeln I, vari Rl betecknar väte, _mcd,en karbonsyrahalogenid resp. -anhydrid kan sko med använd- ning av ett överskott av acyleringsmedel eller även i ett lämpligt inert lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, bensen, toluen eller xylen. I vissa fall har det visat sig lämpligt att tillsätta en organisk eller oorganisk bas, exempelvis pyridin, trietylamin, pottaska eller kaliumbikarbo- 7808019-9 nat för att uppfånga syran. Reaktionstemperaturen och reaktionstiden kan variera inom vida gränser beroende på det använda utgångsmaterialet. Reaktionstemperaturen kan exempelvis ligga mellan rumstemperatur och det använda lös- ningsmedlets resp. acyleringsmedlets kokpunkt; reaktionstiden kan uppgå till några minuter till flera timmar.
Sådana slutprodukter med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar väte, alkyl, hydroxialkyl, halogenalkyl eller dial- kylaminoalkyl, bildar stabila vattenlösliga salter. För salt- bildning lämpar sig alla syror, som bildar fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter, såsom halogenvätesyror, sva- velsyra, fosforsyra, salpetersyra, cyklohexylsulfaminsyra, citronsyra, vinsyra, askorbinsyra, maleinsyra, myrsyra, sali- cylsyra, metan- eller toluensulfonsyra.
Enligt de ovannämnda förfarandena kan exempelvis följande , slutprodukter erhållas, eventuellt i form av ett fysiologiskt fördragbart syraadditionssalt: 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿N-(p-klorfenyl)-piperazinyl7-4H-s- -triazolo¿§,4g]tieno¿É,3efl,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-(N-fenyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4ç]tieno¿É,3e/1,4-diazepin, 8-bronr6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(o-tolyl)-piperazinyl7-4H-s- -triazolo¿É,4g]tieno¿ï,3e7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(o-klorfenyl)-piperazinyl7-4H-s- -triazolo¿É,4çftieno¿2,3e7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l~¿N-(2-metoxifenyl)-piperazinyl7-4H- -s-triazololš,4q]tieno¿ï,3e/1,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(p-fluorfenyl)-piperazinylf-4H- -s-triazolo¿É,4q7tieno¿ï,3ç/l,4-diazepin, 7808019-9 8-bromr6-(o-klorfenyl)-l-¿Ü-(2-hydroxietyl)-piperaziny;7¥4H- -s-triazolo¿É,4q7tieno¿É,3ç7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-LE;(0-nitrofenyl)-piperazinyL/-4H-s- -triazolo¿§,4g]fieno¿§,3g7l;4-diazepin, 8-bromr6-(o-bromfenyl)-l-(N-fenyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo- -¿§14g7fieno¿§,3ç/1,4-diazepin, 8-brom-6-(o-bromfenyl)-l-¿Ü-(2-pyridyl)-piperaziny;7-4H-s- -triazQ1o¿â,4g7fieno¿ë,3g71,4-aiazepin, 8-klor-6-(o-klorfenyl)-l-[NF(3-pyridyl)-piperazinyL7-4H-s- -triazo1o¿É,4ç7iieno¿§,3gfl,4-diazepin, _ 8-brom-§-(opklorfenyl)-l-¿ñ-(4-pyridyl)-piperazinyL7~4H-s- -triazolo¿§,4ç7tieno¿§,3ç7l,4-diazepin, 8-brom-6-(0-fluorfenyl)-piperazínyl-4H-s-triazolo¿§,4ç7Ä -tieno¿É,3ç7l,4-diazepin, 8-metyl-6-(o-klorfenyl)-l-(N-metyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo- -¿š,4g7tieno¿ï,3g71,4-aiazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-(N-etyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo- -¿š,4qZtieno¿2,3q]1,4-aiazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-(N-isopropyl-piperazinyl)-4H-s- -triazoloáš,4q7fieno¿É,3q7l,4-diazepin, 8-bromf6-(o-bromfenyl)-l-piperazinyl-4H-s-triazolo¿É,4ç/- -tieno¿§,3Q7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(Å?-hydroxiisopropyl)-piperaziny;f- -4H-s-triazolo¿§,4q/fienoáfi,3ç]1,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi¥(/3-kloretyl)-piperazinyL7-4H-s- -triazololš,4gftieno¿§,3ç]l,4-diazepin, 7808019-9 8-klor-6-(o-klorfenyl)-l-piperazinyl-4H-s-triazolo¿3,4Q]¥ieno- -¿§§3Qfl,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-éfi-(/3-dimetylaminoetyl)-piperazinyL/l -4H-s-triazoloáš,4g]tieno¿É,3ç7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿Û-(dimetylaminometyl)-piperazinyL]- -4H-s-triazolo¿§,4q7tieno¿É,3g7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-fi-formylpiperazino-4H-s-triazolo- -¿'§ , 437tien0/j , :gl , ßz-aiazepin, l-(N-acetylpiperazino)-8-brom-6-(0-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿§,4g7tieno¿fi,3ç7l,4-diazepin, 1-(N-acetylpiperazino)-8-etyl-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4g/tieno¿2,3g7l,4-diazepin, l-(N-acetylpiperazino)-8-klor-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4q/fieno¿?,3ç7l,4-diazepin, 1-(N-acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-fluorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4g7{ieno¿É,3§7l,4-diazepin, l-(N-acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-bromfenyl)-4H-s-triazolo- -¿§,4g]Eieno¿É,3§7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-áfi-(af-hydroxipropyl)-piperaziny!7- -4H-s-triazoloáå,4§7tieno¿É,3š71,4-diazepin, 8-brom~6-(o-klorfenyl)-l-(N-stearylpiperazino)-4H-s-triazolo- -¿ï,4g/Eieno¿§,3§]l,4-diazepin, 8-brom~l-(N~kaproylpiperazino)-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -_/_'š, fzjtienofi, 39221, 4-aiazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-(N-bensoylpiperazino)-4H-s-triazolo- -[3', Llçjtieno/jâ , sqíl , ll-aiazepin , '78.Û8019-9 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(p-fluorbensoyl)-piperazinq7?4H-s- -triazo1o¿ï,4g7tieno¿2,3§fl,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿ñ-(0-metylbensoyl)-píperazin§]-4H-s- -triazoloáš,4g7fieno¿§,3e7l,4-diazepin, 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(o-klorbensoyl)-piperazing7-4H-s- -triazolo[É,4§7tieno¿§,3e7l,4-diazepin, ' 8-bromf6-(o-klorfenyl)~l-¿É-(o-klorbensoyl)-piperazinQ7-4H-s- triazolo¿É,4g7tieno¿É,3e]l,4-diazepin, 8-bromr6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(p-nitrobensoyl)-piperazing]-4H-s- -triazolo¿§,4ç7tieno¿ï,3e7l,4-diazepin, 8-bromföf(o-klorfenyl)-l-(N-nikotinoyl-piperazino)-4H-s- -triazolojï,4g/Eieno¿§,3e7l,4-diazepin, 8-bromf6-(o-klorfenyl)-l-(N-yikolinoyl-piperazinoë-4H-s- -triazolo¿§}4§7tieno¿É,3e]l,4-diazepin, 1-(N-etoxikarbonyl-piperazino)-8-brom-6-(o-klorfenyl)-4H-s- -triazoloífi,4g7Eieno¿2,3§7l,4-diazepin.
Utgångsföreningárna med den allmänna formeln II är kända från litteraturen. Utgångsföreningarna med den allmänna formeln IV erhålles genom omsättning av föreningar med formeln (VI) 7808019-9 vari R2 och R3 har ovan angiven betydelse och Hal betecknar en halogenatom, med ett piperazinderivat med den allmänna formeln II under de vid a) angivna betingelserna och efter- följande utbyte av ring-syraatomen mot en kväveatom, såsom exempelvis beskrivits i den tyska patentansökan P 25 31 678.
Utgångsföreningarna med den allmänna formeln V kan exempelvis erhållas genom omsättning av motsvarande substituerade l-halo- gen-4H-s-triazolo¿É,4ç7tieno¿?,3e7l,4-diazepiner med en pipera- zin eller genom dehydrering av en l-piperazinyl-4H-s-triazolo- -Åï,4q7tieno¿ï,3e75,6-dihydro-1,4-diazepin, såsom beskrivits i det föregående.
Slutprodukterna med den allmänna formeln I uppvisar värdefulla terapeutiska egenskaper och kan användas som anxiolytika, trankiliseringsmedel, sedativa och neuroleptika. Huvudeffekten kan vara olika hos de enskilda föreningarna, så att tyngdpunk- ten hos vissa föreningar ligger på det neuroleptiska området och hos andra föreningar på det sömnbefrämjande området, osv.
Exempelvis visar föreningar, vari Rl betecknar en lägre alkyl- gruPP, Speciellt anxiolytiska egenskaper. De kan bilda salter OCh är som sådana vattenlösliga.
De likaledes i saltform vattenlösliga föreningarna med hydroxi- alkyl har en gynnsam effekt på sömn-vaken-förhållandet hos kattor, varvid SWS (slow wave sleep, djupsömnen) förlänges, det aktiva och relaxerade vakentillståndet förkortas och REM-faserna (rapid eye movement) ökas något eller förblir oförändrade.
Derivat vari Rl = acyl och heteroaryl har förutom de utpräglade trankiliserande och anxiolytiska komponenterna även god effekt på straffundvikningsreaktionen (active avoidance) hos råttor och visar här båda verkningskvaliteterna i tidsmässigt för- skjutna maxima. Härvid träder först den neuroleptiska egen- skapen och senare den anxiolytiska egenskapen i förgrunden. Även med biokemiska metoder erhåller man bevis på neuroleptiska 7808019-9 egenskaper hos acyl-piperazinyl-föreningarna.
De nya föreningarna lämpar sig därför i synnerhet för att upphäva psykomotoriska irritations- och ångesttillstånd, som exempelvis uppträder vid schizofreni, samt för behandling av kramptillstånd och sömnrubbningar av olika slag.
Föreningar, vari Rl betecknar väte, alkyl, hydroxialkyl, halogenalkyl eller dialkylaminoalkyl, kan dessutom överföras i stabila vattenlösliga syraadditionssalter, varigenom en paren- teral dosering och därigenom en användning av dessa föreningar som kort- resp. ultrakortnarkotika möjliggöres.
Som speciellt verksamma har sådana slutprodukter med den allmänna formeln I visat sig vara, vari Rl betecknar väte, alkyl eller hydroxialkyl, fenyl eller pyridyl eller resten R4 - CO - , R2 betecknar klor, R3 betecknar brom och R4 betecknar väte eller metyl.
Enkeldosen för substanserna enligt uppfinningen ligger vid 0,05-50, företrädesvis 0,l-25 mg (oralt) och 5-150 mg som dags- dos.
De enligt uppfinningen erhållna föreningarna kan användas ensamma eller i kombination med andra aktiva substanser enligt uppfinningen, eventuellt även i kombination med ytterligare farmakologiskt aktiva substanser såsom spasmolytika eller /3-receptorblockerare. Lämpliga användningsformer är exempel- vis tabletter, kapslar, suppositorier, lösningar, safter, emulsioner eller dispergerbara pulver. Tabletter kan exempelvis framställas genom blandning av den eller de aktiva substanserna med kända hjälpsubstanser, exempelvis inerta utspädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller mjölksocker, desinte- greringsmedel, såsom majsstärkelse eller alginsyra, bindemedel, såsom stärkelse eller gelatin, smörjmedel, såsom magnesium- stearat eller talk, och/eller medel för ernående av en depå- effekt, såsom karboxipolymetylen, karboximetylcellulosa, cellu- losaacetatftalat, eller polyvinylacetat. Tabletterna kan även '7808019-9 ll bestå av flera skikt.
På motsvarande sätt kan dragëer framställas genom att man över- drar analogt med tabletterna framställda kärnor med sedvanliga inom dragêbeläggning använda medel, exempelvis kollidon eller schellack, gummi arabicum, talk, titandioxid eller socker.
För ernående av en depåeffekt eller för att undvika inkompati- bilitet kan kärnan även bestå av flera skikt. På samma sätt kan även dragêhöljet för ernående av en depåeffekt bestå av flera skikt, varvid de ovan vid tabletterna omnämnda hjälp- substanserna kan användas.
Safter av de aktiva substanserna resp. kombinationerna av aktiva substanser enligt uppfinningen kan ytterligare innehålla ett sötningsmedel, såsom sackarin, cyklamat, glycerin eller socker, samt ett smakförbättrande medel, t.ex. aromämnen, såsom vanilj eller orangeextrakt. De kan dessutom innehålla suspen- derhjälpmedel eller förtjockningsmedel, såsom natriumkarboxi- metylcellulosa, vätmedel, exempelvis kondensationsprodukter av fettalkoholer med etylenoxid, eller skyddsämnen, såsom p-hydroxi- bensoater.
Injektionslösningar framställes på sedvanligt sätt, t.ex. genom tillsats av konserveringsmedel, såsom p-hydroxibensoater eller stabilisatorer, såsom alkalisalter av etylendiamintetraättik- syra, och fylles i injektionsflaskor eller ampuller.
Kapslar innehållande en eller flera aktiva substanser resp. kombinationer av aktiva substanser kan exempelvis framställas genom att man blandar den aktiva substansen med inerta bärare, såsom mjölksocker eller sorbit, och inkapslar i gelatinkapslar.
Lämpliga suppositorier kan exempelvis framställas genom att man blandar därför avsedda bärarmedel, såsom neutralfetter eller polyetylenglykol resp. dess derivat.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturen avser Celsius-grader. 7808019-9 12 Exempel 1. 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-Åfif(2-hydroxietyl)~piperaziny17>4H-s- -triazolo¿§,4q7tieno¿É,3e7l,4-diazepin. 0,07 mol = 31 g l,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazololä,4q]- -tieno¿É,3e7l,4-diazepin, 17 g (0,l4 mol) N-(24hydroxietyl)- -piperazin och 800 ml xylen kokades 24 timmar under återflöde.
Man avsög reaktionsblandningen medan den fortfarande var varm över kiselgur-kol och indunstade filtratet i vakuum. Återstoden upptogs i metylenklorid och lösningen tvättades med vatten.
Efter torkning och indunstning erhöll man 28,5 g = 81 % av det teoretiska av titelföreningen med smältpunkt 125-1260 (ur ättikester).
Basen suspenderades med en liten mängd alkohol och försattes med ett litet överskott alkoholhaltig saltsyra. Efter tillsats av eter kristalliserade den väl vattenlösliga hydrokloriden av titelföreningen, smältpunkt 211-2200 (sönderdelning).
På analogt sätt erhåller man ur den i het alkohol lösta basen genom tillsats av 1 mol maleinsyra, vinsyra resp. metansulfon- syra motsvarande salter i kvantitativt utbyte.
Maleat: smältpunkt 201-2020 Tartrat: smältpunkt 228-2290 Metansulfonatz smältpunkt 241-2420 Exempel 2. . 8-brom~6-(o-klorfenyl)-l-piperazinyl-4H-s-triazolo¿§,4q7- -tieno[É,3eZfl,4-diazepin. - _ 0,01 mol = 4,5 g l,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triaro1o- -ÄÉ,4q7tieno¿É,3e7l,4-diazepin revs med 0,02 mol F 1,8 g pipe- razin och upphettades 15 minuter till 1600. Den kallnade smältan fördelades mellan metylenklorid och vatten. Efter avskiljning av vattenfasen extraherades metylenkloridskiktet med 100 ml 2 n saltsyra. Extraktet ställdes alkaliskt med ammoniak och reaktionsprodukten upptogs på nytt i metylenklo- rid. Efter torkning och indunstning erhöll man ur ättikester 3,8 g = 82 % av det teoretiska av den önskade föreningen med smältpunkt 246-2480. 7808019-'9 13 Med alkoholhaltig saltsyra erhåller man hydrokloriden med smältpunkt 2400 (sönderdelning).
Exemgel 3. 8-bromr6-(o-klorfenyl)-l-(N-metylpiperazinyl)-4H-s-triazolo- -/3,4-c7-tieno-12,3-§7ël,4-diazepin. 4,6 g (0,0l mol) 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l~piperazinyl-4H-s- -triazolo-¿É,4-_]-tieno-[Ü,3-ef-l,4-diazepin omrördes i 200 ml tetrahydrofuran med 1,2 ml (0,02 mol) metyljodid 3 timmar vid 40-500. Titelföreningen kunde avskiljas kolonnkromatografiskt.
Utbytet uppgick till 3 g = 63 % av det teoretiska, smältpunkt 206-2080. Den med alkoholhaltig saltsyra erhållna hydrokloriden hade en smältpunkt av 2100 (sönderdelning).
Exemgel 4. 8~brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿fi-(2-pyridyl)-piperazinyL7-4H-s- -triazolo-ÅÉ,4-g7-tieno-12,3-e?-1,4-diazepin. 0,04 mol = 19 g l,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazo1o- -¿É,4-Q?-tieno-¿§,3-e7¥l,4-diazepin kokades med 0,08 nwl = 13,4 g N-¿§yridyl-(2L]lpiperazin och 150 ml xylen 24 timmar under âterflöde. Den utfallande N-¿§yridyl-(21]-piperazin- hydrobromiden avsögs. I filtratet fanns titelföreningen, vilken man isolerade och renade efter indunstning och omkristallisa- tion ur etanol. utbyte: 13,2 g = 61 t av det teoretiska, smältpunkt 215-21s°.
Exemgel 5. 8-brom-6-(o-k1orfenyl)-l-(N-metylpiperazínyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4~c7-tieno-12,3-ef-l,4-diazepin. 3,5 g (0,075 mol) l,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿§,4-Q7-tieno-¿§,3-e7¥4,l-oxazepin kokades med 2 ml metyl- piperazin och 100 ml xylen 4 timmar under återflöde. Man avsög och indunstade filtratet i vakuum. Återstoden upptogs i metylen- klorid, tvättades med vatten, torkades, indunstades och bring- ades till kristallisation med isopropyleter.
Man erhöll 2,9 g = 80 % av det teoretiska 8-brom-6~(o-klor- fenyl)-l-(N-metylpiperazinyl)-4H-s-triazolo-ÅÉ,4-g7-tieno- '7808019-9 14 <¿í,3-Q/L4,1-oxazepin med smältpunkt 150-1s3°. 2,4 g (0,005 mol) av oxazepinen omrördes med 20 ml koncentre- rad bromvätesyra 30 minuter vid rumstemperatur. Man hällde blandningen på 200 ml.isvatten och ställde den ammoniakalisk under iskylning. Därefter upptogs_produkten i metylenklorid, lösningen torkades och indunstades till 30 ml. Härtill satte .man 2,5 ml tionylklorid-och omrörde.2 timmar vid rumstempera- tur. Reaktionsblandningen indunstades därefter till torrhet och återstoden försattes med 30 ml metanol, som dessförinnan mättats med ammoniak. Man upphettade.l5 minuter i autoklav till 60q, förångade metanolen, upptog produkten i metylen- klorid och tvättade ur saltet med vatten. Ur metylenklorid- fasen erhöll-man dihydroföreningen, som utan rening utrördes med 100 ml aceton och l g pulveriserat kaliumpermanganat 4 timmar vid rumstemperatur. Man avsög brunstenen och erhöll slutligen ur filtratet l,2 g'= 50 É av det teoretiska av titelföreningen med smältpunktí206-2080.
.Exemoel-6. l-(N-acetylpiperazino}-8-brom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- M-¿3,4ç7tieno¿2,3g71,4-diazepin. 4,6 g (0,0l mol).8-brom-6-(0-klorfenyl)-l-piperazino-4H-s- -triazolo¿§,4q7tieno¿ï,3efl,4-diazepin-omrördes i 100 ml ättik- syraanhydrid 20 minuter. Man hällde reaktionsblandningen på is och gjorde den alkalisk med ammoniak. Acetylföreningen upptogs i metylenklorid, metylenkloridfasen torkades och återstoden ,bringades genom etertillsats till kristallisation. utbyte: 3,8 g = 76 % av det reøretiska, smäitpunkt 247-249°.
Exemgel 7. 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-(N-etoxikarbonylpiperazino)-4H-s- -triazoloßä,4c7tieno¿É,3§7l,4-diazepin. 4,6 g (0,0l mol) 8-brom-6-(0-klorfenyl)-l-piperazino-4H-s- -triazolo¿§§4gftieno¿É,3e7l,4-diazepin omrördes i 100 ml tetra- hydrofuran med 2 ml klormyrsyraetylester 30 minuter vid rums- temperatur. Man indunstade, hällde_på vatten och metylenklorid, gjorde blandningen alkalisk med ammoniak och kromatograferade 7808019-9 återstoden från den torkade metylenkloridfasen.
Utbyte: 4,8 g = 91 % av det teoretiska, smältpunkt 216-2180.
Exempel 8. l-(N-formylpiperazino)-8-brom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4c7tieno/Ü,3e7l,4-diazepin. 4,6 g (0,0l mol) 8-brom-6-(0-klorfenyl)-l-piperazino-4H-s- -triazolo¿§,4g7tieno[§,3§7l,4-diazepin kokades i 100 ml myr- syra 3 timmar under återflöde. Man hällde blandningen på is, gjorde den alkalisk med 2 n natriumhydroxid, upptog formyl- föreningen i metylenklorid och upparbetade såsom i exempel 6.
Utbyte: 3,9 g = 80 % av det teoretiska, smältpunkt 205~2l5°. 7808019-9 16 Enligt de ovan beskrivna metoderna erhölls följande föreningar med den allmänna formeln I: Exempel- H2 H5 Rl I Smp. C nr 9 cl Br @_ 240 _ 249 lo cl Br Q 241 - 242 H5 11 cl Br ~ @_ 154 - 135 W B cl 12 cl Br @_ 218 - 222 cl Br »F_@_ 240 _- 241 14 cl .Br 262 - 265 Cl Br Q - 264 N02 16 Br Br @_ 167 - 169 17 F Br H - 240 - 242 la cl calls 0145 - lao - 162 cnš 19 Cl BI- _CH _CH _N 22l+ - 228 2 2 H 3 cl Br ccl-crxz-CHZ- 215 ~ 217 21 cl cl H 160-162 (sönder deln . ) 7808019-9 17 :Exârlrqaxpel H2 H3 Rl sm? °C 22 Cl BI' - CHZ - EH - OH 222 - 2214» H3 23 Cl BI' -CHZ-CHZ-CHZ-OH 196 - 197 24 ' c1 Br - co - 294 c1 Br F«<::>>-co - 511 -_512 26 c1 Br ~ Co _ 247 - 248 \ / N 27 c1 c2H5 CH3 - co - 220 - 224 c1 c1 cH3 - co - 222 - 225 29 c1 Br cH5-(cH¿)l6-co- 126 - 128 c1 c1 cH5-(cH2)¿-co- 173 - 175 51 cl c1 cH3-(cH2)15-co- 126 - 128 7808019-9 l8 Beredningsexempel. a) Dragëer l dragêkärna innehåller: Aktiv substans enligt uppfinningen 1,0 mg Mjölksocker 28,5 mg Majsstärkelse 19,0 mg .Gelatin I 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Framställning: Blandningen av den aktiva substansen med mjölksocker och majs- stärkelse granuleras med en l0 %ig vattenhaltig gelatinlösning genom en sikt med maskvidden l mm, torkas vid 400 och dríves ännu en gång genom en sikt. Det så erhållna granulatet blandas med magnesiumstearat och pressas. De så erhållna kärnorna över- drages på sedvanligt sätt med ett hölje, som påföres med hjälp av en vattenhaltig suspension av socker, titandioxid, talk och gummi arabicum. De färdiga dragëerna poleras med bivax.
Dragë-slutvikt: 100 mg b) Tabletter Aktiv substans enligt uppfinningen 0,5 mg Mjölksocker 50,0 mg Majsstärkelse 43,5 mg Löslig stärkelse 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg l00,0 mg Framställning: Den aktiva substansen och magnesiumstearatet granuleras med en vattenlösning av den lösliga stärkelsen, granulatet torkas och blandas noggrant med mjölksocker och majsstärkelse. Bland- ningen pressas därefter till tabletter med vikten l00 mg, som vardera innehåller 0,5 mg aktiv substans. 7808019-'9 19 c) ëuggositorier l suppositorium innehåller: Aktiv substans enligt uppfinningen 5,0 mg Suppositoriemassa 1.695,0 mg Framställning: Den finpulveriserade substansen inröres med hjälp av en dopp- homogenisator i den smälta och till 400 kylda suppositorie- massan. Massan hälles vid 350 i lätt för-kylda formar. d) Ampuller (injektionslösningar) Sammansättning: Aktiv substans enligt uppfinningen 0,5 viktdelar Natriumpyrosulfit 1,0 viktdelar Dinatriumsalt av etylendiamintetra- ättiksyra 0,5 viktdelar Natriumklorid 8,5 viktdelar Dubbeldestillerat vatten ad 1.000,0 viktdelar Framställning: Den aktiva substansen och hjälpsubstanserna löses i en till- räcklig mängd vatten och bringas med den erforderliga mängden vatten till önskad koncentration. Lösningen filtreras och fylles under aseptiska betingelser i 1 ml ampuller. Till sist sterili- seras ampullerna och förslutes. Varje ampull innehåller 0,5 mg aktiv substans. 7808-019-9 Farmakologiska undersökningsresultat a) Testbeskrivning: Till testen användes albino-möss (NMRI) med en kroppsvikt av 20-25 g resp. albino-råttor (FW49) med en kroppsvikt av 140-200 g.
Testsubstanserna suspenderades i olivolja resp. i vatten och infördes i samtliga fall med svalgsond i magen. l.
Klättergallerz Dos i mg/kg, vid vilken 50 % av djuren inte längre för- mår hålla sig kvar på undersidan av ett horisontellt klättergaller. (Kondziella, W-, Arch. int. Pharmacodyn. låg, 277 (1964)).
Roterande stav: Dos i mg/kg, vid vilken 50 % av djuren inte längre kan hålla sig kvar på en roterande stav. (Dunham, N.W. och Miya, T.S., J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. §§, 208 (1957)).
Muskamptest (Isolation induced fight): Den dos, vid vilken aggressiviteten hos vuxna, under 3-4 veckor isolerat i mörker hållna mushannar gentemot unga mushannar hämmas hos 50 % av djuren. (Wirth, Göss- wald, Hörlein, Risse und Kreiskott, Arch. int. Pharma- codyn. llâ, l-31 (1958)).
Pentetrazolantagonism: Den dos, vid vilken den letala effekten av 125 mg/kg pentylentetrazol, som administreras intraperitonealt 1 timme efter tillförsel av testsubstansen, upphäves 7808019-9 21 hos 50 % av djuren. (M.I. Gluckmann, Curr. Ther. Res., 1, 721 (1965)).
. Konfliktsituation (Inhibition of Passive Avoidance): Den dos, vid vilken djuren, som befinner sig i en kon- fliktsituation, tio gånger trycker på en knapp för att erhålla ett foderpiller, trots att en samtidigt inkopp- lad signal visar att tillsammans med foderpillret sker en bestraffning i form av en elektrisk stöt. (J. Geller, Arch. int. Pharmacodyn., lig, 243 (1964)). 6. LD50: Den dos, vid vilken 50 % av djuren överlever. (Litch- field och Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. gg, 99 (1949)).
De angivna värdena fastställdes grafiskt i samtliga test. 7808019~9 22 TABELL T e s t WB 1100 we 1102 DOS 2405682 We 852 US-PS 3 89 Fören. A Krav 5 025 Fören. 7Krav 9 B Klättergaller MÜS Enso 'ng/RS 24 s> zo .Roterande stav Mus ED50 mg/kg 12 > 20 Kampmus Enfiøymg/kg ”O,8: 12,8 1,9 Péntetrazol Mus ED50 sms/ke 2,5 1,0 42 J*50 sGe1ler Råtta DTIO mg/kg '5,3 6,7 wfio Mus ms/Rs }*2560 > 2550 1800 We 1100: 8-Brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿Û-(2*hYdr0Xietyl)“PiPeraZïnYl7;4H' S-triaz01o¿3,4g7tieno¿í,3g7ï,4-diazepifl We ll02: 8-Brom-6-(0-klorfenyl)-l-Åfil(2-pyridyl)-piperazinyLfl4H-s- triazolo¿§,4ç7kieno¿É,3ç]l,4-diazepin 7808019-9 23 We 852: 8-Klor-6-(o-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo[í,4q7tieno¿§,Bef- 1,4-diazepin Förening A: 8-Klor-l-LÄÄ(2-hydroxietyl)-piperazing716-fenyl-4H-s-tria- zolo¿ï,3a7-[ï,{7-bensodiazepin Förening B: 8-Klor-l-piperazino-6-fenyl-4H-s-triazolo¿Ã,3a7-Ål,g7~benso- diazpin b) Tolkning av försöksresultaten: I talrika farmakologiska undersökningar har det visat sig att verksamma ataraktika av substansklassen diazepiner visar en mycket god effekt vid pentetrazoltest. Därför anses idag i allmänhet resultaten av provning på pentetra- zolantagonism som ett väl reproducerbart kriterium för denna substansklass och användes som urvalstest.
Då de med A och B betecknade jämförelsesubstanserna i detta test visat sig övervägande svagt verksamma, under- kastades de inte något ytterligare test.
Vid försöken med klättergaller och roterande stav, i vilka den icke önskade störningen av motorikkoordinationen prövas, visade sig föreningarna enligt föreliggande uppfinning vara överlägsna. En stor fördel med We 1100 ligger dock i den för denna substansklass betydande vattenlösligheten av 0,5 %. Denna vattenlöslighet möjliggör parenteral använd- ning av föreningen, t.ex. till förmedicinering före opera- tiva ingrepp. 7808019-9 24 Den andra föreningen We ll02 enligt föreliggande uppfin- ning är visserligen inte vattenlöslig. I motsats till de kända bensodiazepinerna har den ringa global inverkan på sömn-vaken-förhållandet på katt; djup- och REM-sömnlatensen förändras inte. En utpräglad sömninduktion erhålles inte, REM-sömnandelen minskas inte.
Ordet "REM-sömnlatens" (Latency of REM sleep) avser tids- perioden från insomnandet till början av den första REM- sömnfasen.
"REM" utgör en förkortning av "Rapid Eye Movement".
REM-sömn är en viktig beståndsdel i den naturliga sömnen och man antager att denna utgör drömfaserna. Vid till- försel av starkt dämpande och lugnande medel, exempelvis opiater, förkortas REM-sömnfaserna och därigenom störes sömnmönstret. Det är därför mycket viktigt för ett atarak- tikum att detta inte, eller i endast mycket ringa grad, påverkar de naturliga sömnfaserna.
Claims (6)
1. Nya substituerade l-piperazinyl-4H-s-triazoloŧ,4g7- tieno¿§,3e7l,4-diazepiner med den allmänna formeln fal-N' N ,/N\N \._/ . S / R3"'|{ nl (I) á:==N 2 R vari Rl betecknar väte, rak eller grenad Cl_3-alkyl, halogen- C l-3 alkyl, eventuellt med metyl, metoxi, nitro eller halogen -alkyl, hydroxi-Cl_3-alkyl eller di-Cl_3-alkylamino- substituerad fenyl,eller pyridyl eller pyrimidinyl eller resten R4-CO-, R2 betecknar väte, fluor, klor eller brom, R3 betecknar klor, brom eller Cl_3~alkyl, och R4 betecknar väte, alkyl med l-17 kolatomer, alkoxi med l-2 kolatomer, fenyl, tolyl, metoxifenyl, halogenfenyl, nitro- fenyl eller pyridyl.
2. l 8-Brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿Ü-(hydroxietyl)-piperazinyl7- 4H-s-triazolojä,4ç7tieno¿ï,3e71,4-diazepin och dess fysiolo- giskt fördragbara syraadditionssalter. Bfligt kravet1.
3. 8~Brom-6-(o-klorfenyl)-l-[Ü-(2-pyridyl)-piperazinyl7- 4H-s-triazoloiš,4q7tienoL§,3e7l,4-diazepin. &fligt|q¶Vet1_
4. 8-Brom-6-(o-klorfenyl)-l-¿Ü-(2-hydroxipropyl)-pipera- zinylf-4H-s-triazolo¿š,4q7tieno[§,3e7l,4-diazepin och dess fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter.En11gtlqavet L 7soso19-9 ~af~ 26
5. 8-Brom-6-(o-klorfenyl)-l-[fi-(2-hydroxiisopropyl)- piperazinyl7Ä4H-s-triazolojä,4q?tieno¿§,3e7l,4-diazepin och dess fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter. Bfligt h¶Vet1_
6. Farmaceutiska preparat, innefattande föreningar med den allmänna formeln (I) 113__(S (I) AI I 6 C===N vari Rl betecknar väte, rak eller grenad Cl_3-alkyl, halogen- Cl_3-alkyl, hydroxi-Cl_3~alkyl eller di-Cl_3-alkylamino- alkyl, eventuellt med metyl, metoxi, nitro eller halogen substituerad fenyl, eller pyridyl eller pyrimidinyl eller resten R4-CO-, R2 betecknar väte, fluor, klor eller brom, betecknar klor, brom eller Cl_3-alkyl, och R4 betecknar väte, alkyl med l-l7 kolatomer, alkoxi med l-2 kolatomer, fenyl, tolyl, metoxifenyl, halogenfenyl, nitro- fenyl eller pyridyl, eventuellt i form av syraadditions- I salterna, i kombination med sedvanliga hjälp- och/eller bärarsubstanser till användning som irritations- och W w ångestdämpande medel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772732921 DE2732921A1 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Neue substituierte 1-acyl-piperidino- bzw. -piperazino-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4- diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE19772732943 DE2732943A1 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Neue substituierte 1-piperazinyl- 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7808019L SE7808019L (sv) | 1979-01-22 |
| SE439920B true SE439920B (sv) | 1985-07-08 |
Family
ID=25772369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7808019A SE439920B (sv) | 1977-07-21 | 1978-07-20 | Substituerade 1-piperazinyl-triazolo-tieno-1,4-diazepiner och farmaceutiska preparat derav |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4180573A (sv) |
| EP (1) | EP0000479B1 (sv) |
| JP (1) | JPS5422395A (sv) |
| AT (1) | AT363949B (sv) |
| AU (1) | AU515885B2 (sv) |
| CA (1) | CA1087182A (sv) |
| CH (1) | CH642374A5 (sv) |
| CS (1) | CS209897B2 (sv) |
| DD (1) | DD137934A5 (sv) |
| DE (1) | DE2860404D1 (sv) |
| DK (1) | DK150306C (sv) |
| ES (2) | ES471886A1 (sv) |
| FI (1) | FI63033C (sv) |
| FR (1) | FR2398070A1 (sv) |
| GB (1) | GB2001972B (sv) |
| GR (1) | GR65022B (sv) |
| HU (1) | HU176485B (sv) |
| IE (1) | IE47336B1 (sv) |
| IL (1) | IL55169A (sv) |
| IT (1) | IT1107490B (sv) |
| LU (1) | LU80002A1 (sv) |
| NL (1) | NL7807762A (sv) |
| NO (1) | NO149889C (sv) |
| NZ (1) | NZ187915A (sv) |
| PH (1) | PH14236A (sv) |
| PL (1) | PL115061B1 (sv) |
| PT (1) | PT68330A (sv) |
| RO (1) | RO75609A (sv) |
| SE (1) | SE439920B (sv) |
| SU (2) | SU725564A3 (sv) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2830782A1 (de) * | 1978-07-13 | 1980-01-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| ES2037013T3 (es) * | 1986-01-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| US3894025A (en) * | 1974-03-21 | 1975-07-08 | Upjohn Co | 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds |
| JPS5747916B2 (sv) * | 1974-05-13 | 1982-10-13 | ||
| DE2503235A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen |
| DE2531678C3 (de) * | 1975-07-16 | 1979-06-28 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2533924C3 (de) * | 1975-07-30 | 1979-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen |
-
1978
- 1978-06-26 FI FI782025A patent/FI63033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 EP EP78100263A patent/EP0000479B1/de not_active Expired
- 1978-06-28 DE DE7878100263T patent/DE2860404D1/de not_active Expired
- 1978-07-07 GR GR56728A patent/GR65022B/el unknown
- 1978-07-11 AT AT0498978A patent/AT363949B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 US US05/924,149 patent/US4180573A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-17 PH PH21384A patent/PH14236A/en unknown
- 1978-07-18 RO RO7894710A patent/RO75609A/ro unknown
- 1978-07-18 CH CH772878A patent/CH642374A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-19 IT IT50381/78A patent/IT1107490B/it active
- 1978-07-19 LU LU80002A patent/LU80002A1/de unknown
- 1978-07-19 CS CS784821A patent/CS209897B2/cs unknown
- 1978-07-19 SU SU782638749A patent/SU725564A3/ru active
- 1978-07-19 IL IL55169A patent/IL55169A/xx unknown
- 1978-07-20 NZ NZ187915A patent/NZ187915A/xx unknown
- 1978-07-20 NO NO782499A patent/NO149889C/no unknown
- 1978-07-20 SE SE7808019A patent/SE439920B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 PT PT68330A patent/PT68330A/pt unknown
- 1978-07-20 DK DK325178A patent/DK150306C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 JP JP8889078A patent/JPS5422395A/ja active Granted
- 1978-07-20 IE IE1456/78A patent/IE47336B1/en unknown
- 1978-07-20 NL NL7807762A patent/NL7807762A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-20 DD DD78206830A patent/DD137934A5/xx unknown
- 1978-07-20 CA CA307,798A patent/CA1087182A/en not_active Expired
- 1978-07-20 GB GB7830584A patent/GB2001972B/en not_active Expired
- 1978-07-20 HU HU78BO1726A patent/HU176485B/hu unknown
- 1978-07-20 PL PL1978208542A patent/PL115061B1/pl unknown
- 1978-07-20 AU AU38209/78A patent/AU515885B2/en not_active Expired
- 1978-07-20 ES ES471886A patent/ES471886A1/es not_active Expired
- 1978-07-21 FR FR7821744A patent/FR2398070A1/fr active Granted
- 1978-08-24 ES ES472812A patent/ES472812A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-04 SU SU792746903A patent/SU793402A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0254245B1 (de) | Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| CA1125749A (en) | 5h-2,3-benzodiazepine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| EP0315698B1 (en) | Thieno(triazolo)diazepine compounds and medicinal application of the same | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| US4199588A (en) | 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| US3957783A (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| JPH06184155A (ja) | ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよびそのアザ類似体、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬品および該医薬品の製造方法 | |
| US4192803A (en) | 5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives | |
| US3904641A (en) | Triazolothienodiazepine compounds | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| SE439920B (sv) | Substituerade 1-piperazinyl-triazolo-tieno-1,4-diazepiner och farmaceutiska preparat derav | |
| US4344946A (en) | 2,6-Diamino-benzo[1,2-d:5,4-d']bisthiazoles and salts thereof | |
| IE47146B1 (en) | Pyrrolo (2,1-b) (3)benzazepine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4686219A (en) | 11-(Piperazin- or homopiperazin-1-yl)-5H-imidazo-(2,1-C)(1,4)benzodiazepines useful as anti-allergics | |
| US4001412A (en) | 1-Substituted-1,2-dihydrothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-one derivatives | |
| GB2029408A (en) | 4H-s-Triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e] 1,4-diazepines | |
| DE2460776C2 (de) | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte | |
| EP0076017B1 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor | |
| KR830000328B1 (ko) | 치환된 4H-S-트리아졸로[3, 4c] 티에노[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 | |
| Denny et al. | . alpha.-(Ureidomethylene) lactones and derived 5-(hyroxyalkyl) uracils | |
| WO1981000568A1 (en) | Benzodiazepinones,a process for their preparation,their use and medicaments containing them | |
| US4495183A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines for treatment of depression | |
| FI71935B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner med antidepressiv verkan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7808019-9 Effective date: 19890727 Format of ref document f/p: F |