CS209897B2 - Method of making the new substituted 2-piperazinyl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno /2,3c/-1,4-diazepines - Google Patents

Method of making the new substituted 2-piperazinyl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno /2,3c/-1,4-diazepines Download PDF

Info

Publication number
CS209897B2
CS209897B2 CS784821A CS482178A CS209897B2 CS 209897 B2 CS209897 B2 CS 209897B2 CS 784821 A CS784821 A CS 784821A CS 482178 A CS482178 A CS 482178A CS 209897 B2 CS209897 B2 CS 209897B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
triazolo
formula
alkyl
thieno
chlorophenyl
Prior art date
Application number
CS784821A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Weber
Adolf Langbein
Claus Schneider
Erich Lehr
Karin Boeke
Franz J Kuhn
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19772732921 external-priority patent/DE2732921A1/de
Priority claimed from DE19772732943 external-priority patent/DE2732943A1/de
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Priority to CS801312A priority Critical patent/CS209899B2/cs
Priority to CS801311A priority patent/CS209898B2/cs
Publication of CS209897B2 publication Critical patent/CS209897B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález popisuje nové substituované 1-piperazinyl-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepiny obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, ' hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě methyl-, methoxy-, nitro- nebo halogensubstituovanou fenylovou skupinu, pyridylovou nebo pyridinylovou skupinu, nebo· zbytek vzorce R4—G0—,
R2 představuje atom fluoru, chloru nebo bromu,
R3 · znamená atom chloru, atom bromu nebo· alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy · uhlíku, fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, způsob jejich výroby a jejich použití jako účinných látek v léčivech.
Z přímých nebo rozvětvených alkylových skupin s 1 až 17 atomy uhlíku, ve významu symbolů R4, jsou výhodné příslušné skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výrazem „halogen“ se označují atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Dialkylaminoalkylovým zbytkem se míní zbytek · dimethylaminomethylový, dimethylaminoethylový, dlethylaminomethylový nebo diethy lamino · ethylový,
Substituent na · fenylovém kruhu může zaujímat polohu o-, m- nebo p-.
Pyridylový zbytek může být napojen na dusíkový atom piperazinového jádra polohou 2, 3 nebo< 4.
V souhlase s vynálezem je možno· shora uvedené nové sloučeniny připravit tak, že se triazolo-thienodiazepiny obecného vzorce ll
ve kterém
R2 a R3 mají shora uvedený význam a
Hal představuje atom halogenu, nechají reagovat s piperažiny obecného vzorce III /~\ J HN N-R \___z (III) ve kterém
R1 má shora uvedený význam.
Reakce sloučenin obecného vzorce II s piperazinem obecného vzorce III se provádí buď · bez rozpouštědla, nebo ve výševroucích rozpouštědlech, jako v benzenu, toluenu, dioxanu, tetrahydrofuranu, chlorovaných uhlovodících, jako v tetrachlormethanu nebo methylenchloridu, s výhodou za varu použitého· rozpouštědla. Reakční doba závisí na použitých výchozích látkách a může se pohybovat nd několika málo minut do několika hodin.
Představuje-li Ri shora definovánu alkylovou skupinu, je možno odpovídající sloučeninu · obecného· vzorce I, ve kterém · Ri znamená · atom· · vodíku, běžným způsobem alkylovat. Jako alkylační činidla se s výhodou · používají příslušné alkylhalogenidy, · dialkylsulfáty nebo estery toluensulfonové kyseliny. Jako· rozpouštědla se v daném případě používají například tetrahydrafuran, dimethylformamid nebo nižší alkoholy, alkklaci · je však možno provádět i v nepřítomnosti rozpouštědla.
V případě zavádění hydroxyalkylového zbytku se doporučuje reakce s odpovídajícím alkylenoxidem.
Ty výsledné· produkty obecného vzorce I, ve · kterém Ri znamená atom vodíku, shora definovanou alkylovou, hydroxyalkylovou, halogenalkylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, tvoří stabilní soli rozpustné ve vodě. K přípravě solí se hodí všechny kyseliny tvořící fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami, jako halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina · askorbová, kyselina maleinová, kyselina mravenčí, kyselina salicylová, kyselina methansulfonová nebo toluensulfonová.
Shora popsaným způsobem je možno vyrobit například následující finální produkty, popřípadě ve formě fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami:
8-brom-6- (o-chlorf enyl) -1- [ N- (p-chlorf enyl ] piperazinyl · ] -4H-s-triazolo[ 3,4c jthieno [ 2,3 e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl ] -1- (N-f enylpiperaziny 1) -4H-s-triazol[ 3,4c ] thieno· [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-br om-6- (o-chlorfenyl) -1- [ N- (o-to ly 1) piperazinyl ] -4H-s4riazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl ) -1-[ N- (o-chlorf enyl) piperazinyl] -4H-s-triazolo· [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-br om-6- (o-chlorfenyl ] -1- [ N- (-methoxyf enyl ] piperazinyl ] -4H-s-triazolo [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl ] -1- [ N- (p-f luorf enyl ] piperazinyl ] -4H-s-triazolo [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl J-l-
- [ N- (2-hydroxyethyl ] piperazinyl ] -4H-s-triazolo [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-di!azepiln,
8-brom-6- (o-chlorfenyl ] -1-[ N- (o-nitrof enyl ] piperazinyl] -4H-s-triazolo [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6-(o-bromfenyl )-l-
- (N-f enylpiperazinyl ] -4H-s-triazol- [ 3,4c] thieno· [ 2,3e]-1,4-diazepin,
8-br om-6 - (o-bromfenyl ] -1- [ N- (2-pyridyl. ] piperazinyl ] -4H-s-triazolo[ 3,4c jthieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-br om-6- (o-chlorf enyl) -1- [ N- (3-pyridyl) piperazinyl] -4H-s-triazolo[3,4c]th'eno[2,3e]-l,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1- [ N- (4-pyridyy) piperazinyl ] -4H-s-triazolo[ 3,4c jthieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-fluorfenyl)piperazniyl-4H-s-triazolof 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-broml6l (o-chlorfenyl ] -1- (N-methylpiperazinyl ] -4-H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3 e ] -1,44liazepin,
8lbroml6l (o-chlorfenyl ] -1- (N- e thy lpipe raz rny i ) -4H-s-triaz-olo[ 3,4c ] thi eno [ 2,3e ] -1,4-^^i^^zepin,
8-br om-6- (o-chlorfenyl ] -1- (N-isopropylpiperazinyl ] ^H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3 e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6 - (o-bromf eny 1) -1-piperazinyl-4H-s-triazolo- [ 3,4c ] thieno[2,3e]-1,4-diazepin,
8-brom-6-( o-chlorfenyl )-l-
- [ N- (,β-hy droxyisopropyl) piperazinyl ] -4H-s-triazolo [ 3,4c ] thieno [2,3e ] -1,4-drazepin,
8-brom-6- [ o-chlorf enyl ) -1-
- [ N- (β-chlorethyl) piperazinyl ] -4H-s-triazolo [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-piperazinyl-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thienio [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- [ o-chlorf eny 1) -1-
- [ N- (ιβ-dimethylaminoethy 1) piperazinyl ] -4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl ] -1-
- [ N-dimethylaminomethyl) piperazinyl ] -4H-s-triazolo [3,4c] thieno [2,3e]-1,4-drazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-N-formylpiperazino-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin, l-(N-acetylpiperazino)-8-
-brom-6-( o-chlorfenyl )-4H-s-triazolo[ 3,4c Jítřeno [2,3 a] -1,4-diazepin, l-( N-acetylpiperazino)-8-
-ethyl-6- (o-chlorfenyl) -4H-s-triazolo[ 3,4c ]th;eno[2,3e]-1,4-diazepin,
1- (N-acetylpiperazino) -8-
-chlor-6- (o-chlorfenyl) -4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3 a ] -1,4-diazepin,
1- (N-acetylpiperazino )-8-
-brom-6-(o-f luorfenyl)-4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3c ] -1,4-diazepin, l-( N-acetylpiperazino)-8-brom-6- (o-bromf enyl) -4H-s-triazolo[ 3,4c ]th?eno[ 2,3e]-1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl ] -1-
- [ N- (χ-hydroxypmpyl) piperazinyl ] -4H-s-triazolo [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6-(o-chlorfenyl)-l- -
- (N-stearylpiperazřno) -4H-s-triazolo- [ 3,4c ] thieno [ 2,3 e ] -1,4-diazepin,
8-brom-l- (kaproy lpiperazino) -6-
- (o-chlorfenyl) -4H-s-triazolo- [ 3,4c ] th?eno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6-(o-chlorfenyl )~1-(N-benzoy lpiperazino)-4H-s-triazolo[3,4c] thieno [ Z,3e ] -1,4-diazeipin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-
- [ N- (p-f luorbenzoyl) piperazino ] -4H-s-triazolo [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-
- [ N- (o-chlorbenzoyl) piperazino ] -4H-s-triazolo [ 3.4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-
- (N-nikotinoylpiperazino) -4H-s-triazolo- [ 3,4c ]th?eno[ 2,3e]-1,4-diazepin,
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-
- (N-pikolinopiperazino) -4H-s-triazolo- [ 3,4c ]th:eno [ 2,3e ] -1,4-diazepin,
1-(N-ethoxykarbonylpiiperaziino)-8-brom-6- (o-chlorfenyl) -4H-s-triazolo[ 3,4c ]th?eno[ 2,3e]-1,4-diazepin.
8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1[ 3,4c ] tlr eno [ 2,3 e ] -1,4-diazepin,
Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé z literatury.
Výsledné látky shora uvedeného obecného vzorce I mají cenné terapeutické vlastnosti a lze je používat jako anxiolytika, trankvilizační činidla, sedativa a neuroleptika. Hlavní účinek může být u jednotlivých látek odlišný, takže některé z těchto sloučenin se používají převážně jako neuroleptika, jiné potom převážně jako uspávači prostředky apod.
Tak například sloučeniny, v nichž R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vykazují zejména anxiolytické účinky. Tyto sloučeniny mohou tvořit ve vodě rozpustné soli.
Sloučeniny s výše definovanou hydroxyalkylovou skupinou ve významu symbolu R1, které jsou ve formě solí rovněž rozpustné ve vodě, mají příznivý vliv na vztah spánku a bdění u koček, přičemž prodlužují fázi SWS (fáze pomalých vln — hluboký spánek), zkracující aktivní a relaxovaný bdělý stav a mírně prodlužují nebo nemění fáze REM [rychlý pohyb očí).
Deriváty s výše definovaným acylovým nebo heteroarylovým zbytkem ve významu symbolu R1 vykazují vedle vysloveně trankvilizační a anxiolytické složky účinku rovněž dobrý účinek při testu na krysách, přiněmž se zvířata aktivně vyhýbají nepříjemným podnětům, přičemž oba tyto typy účinku mají časově posunutá maxima. Nejprve se totiž projevují neuroleptický účinek a teprve později účinek anxiolytický. Rovněž z biochemických testů je možno usuzovat na neuroleptické vlastnosti acylpiperazinylových derivátů.
Nové sloučeniny jsou proto zvlášť vhodné к odstraňování psychomotorických stavů vzrušení a úzkosti, jaké se vyskytují například při schizofrenii, a dále к léčbě bolestivých stavů a poruch spánku různého· původu.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R1 zna209897 mená atom vodíku, shora definovanou alkylovou, hydroxyalkylovou, halogenalkylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, je kromě toho možno převádět na stabilní adiční soli s kyselinami rozpustné ve vodě, což umožňuje jejich parenterální podání a tudíž použití jako krátkodobých nebo ultrokrátkodobých narkotik.
Jako zvlášť účinné se projevily ty výsledné produkty obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo pyridylovou skupinu nebo zbytek vzorce R4—CO—, R2 představuje atom chloru, R3 znamená atom bromu a R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Následujícími metodami byla testována antikonvulzivní účinnost, trankvilizační účinnost a toxicita sloučenin podle vynálezu.
1. Antagonizování účinku pentetrazolu [Μ. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res. 7, 721 (1965)].
Zjišťuje se střední účinná dávka (EDso) testované sloučeniny, která ruší smrtící účinek dávky 125 mg/kg pentylentetrazolu u 50 % pokusných zvířat. Pentylentetrazol se podává intraperitoneálně za 1 hodinu po aplikaci testované sloučeniny.
2. Konfliktní situace (Inhibition of Passive Avoidance Test) [J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn. 149, 243 (1964)].
3. Dobrinův test (Discriminative Active Avoidance) [Ρ, B. Dobrin, Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 351—356 (1969) ].
Tento test dokládá možnou neuróleptickou účinnost testovaných sloučenin.
Krysy se nacvičí tak, aby po varovném signálu stiskly tlačítko. Pokud tlačítko nestisknou, dostanou do tlapek krátký bolestivý elektrický šok. Po aplikaci určité dávky neuroleptického činidla zvířata necítí potřebu tisknout tlačítko i když vědí, že bude následovat bolestivý podnět.
V následující tabulce je uvedena dávka testované sloučeniny v mg/kg, po jejíž aplikaci je četnost stisků tlačítka snížena o 50 procent.
4. Toxicita [Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99 (1949)].
Zjišťuje se střední letální dávka (LDso).
Jako pokusná zvířata se používají bílé myši (NMRI) o tělesné hmotnosti 20 až 25 g nebo bílé krysy (FW-49) o tělesné hmotnosti 140 až 200 g.
Testovaná sloučenina se podává orálně v suspenzi v olivovém oleji za pomocí jícnové sondy.
Výsledky shora popsaných testů (hodnoty zjišťovány graficky) jsou uvedeny v následující tabulce:
testovaná látka antagoni- Geller Dobrin LDso
zování (krysa) (krysa) (myš)
účinku pen- mg/kg mg/kg mg/kg
tetrazolu (myš) mg/kg
8-brom-6-( o-chlorf enyl)-
-1- [ N- (2-hydroxyethyl) piperazino ] -4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e )-1,4-diazepin 8-brom-6- (o-chlorf enyl ] - 1,5 4,8 17 1280*’
-1 - [ N- (2-pyridyl) pipera- látka
zino ] -4H-s-triazolo- je účinná
[ 3,4c] thieno [2,3e]-1,4- pouze po 1623*1
-diazepin 1- (N-acetylpiperazino )-8-brom-6- (o-chlorf enyl) -4H-s-trlazolo [ 3,4c ] thieno- 2,6 24 hodinách 6
[2,3e]-l,4-diazepin 0,5 5,1 <30 1280*’
IU
Legenda ** tato hodno-ta je přibližná, protože při dané dávce žádné zvíře neuhynulo
Jednotková dávka sloučenin podle vynálezu činí 0,05 - až 50' mg, s výhodou 0,1 až 25 miligramů (při orálním podání], denní dávka se polom pohybuje od 5 do 150 mg.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
8-brom-6- (o-chlorf enyl ] -1- [ N- (2-hydroxyethy 1) piperazinyl ] -4H-s -triazolo [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4- . -diazepin
Směs sestávající z 31 g (0,07 mol] 1,8-dibrom-6- (o-chlorf enyl) -4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]-l,4-diazepinu, 17 g (0,14 mol] N-(2-hydr·oxyethy1)piperazinu a 800' ml xylenu se 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ještě za tepla odsaje přes vrstvičku křemeliny a aktivního' uhlí, a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Získá -se 28,5 g (81% teorie) titulní -sloučeniny tající pokrystalizaci z ethylacetátu při 125 až 126 °C.
Báze se rozmíchá v malém množství alkoholu a přidá se k ní mírný nadbytek alkoholického chlorovodíku. Po- přidání malého množství etheru vykrystaluje ve vodě dobře rozpustný hydrochlorid titulní sloučeniny tající za rozkladu při 221 až 220 °C.
Analogickým způsobem se z výše zmíněné báze rozpuštěné v horkém alkoholu získají přidáním 1 mol kyseliny maleinové, kyseliny vinné, respektive kyseliny methansulfonové v kvantitativním výtěžku odpovídající soli s následujícími teplotami tání: maleát: 201 tartrát: 228 methansulf ornát: 241
Příklad 2
8-brom-6- (ochlorf enyl) -1-piperazinyl-4H-s-triazolo [ 3,4-c ] thieno- [ 2,3e ] -1,4-diazepin
4,5 g (0,01 mol) l,8-dibrom-6-(o-chlorfenyl ] -4H-s-triazo°J 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4až 202°C až 229°C až 242 °C
-diazepinu -se rozetře -s 1,8 g (0,02 mol) piperazinu a 15 minut se -zahřívá na 160 -°C. Ochlazená taveníina se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, vodná fáze -se oddělí - a methylenchloridová vrstva -se extrahuje 100 mililitry 2N kyseliny chlorovodíkové. Extrakt se zalkalizuje amoniakem -a reakční produkt se znovu vyjme methylenchloridem. Extrakt se vysuší a odpaří, načež -se odparek překrystaluje z ethylacetátu. Získá -se 3,8 g (82% teorie] žádané -sloučeniny - o teplotě tání 246 až 248 °C.
Působením alkoholického chlorovodíku se získá hydrochlorid tající za rozkladu při 240 stupních Celsia.
Příklad 3
8-brom-6- (o-chlorf eny 1) -1- (N-me thy lpipe г azínyl) -4H-s-triazolo[ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin
4,6 g (0,01 mol) 8-brom-6-(o-chlorfenyl]-l-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]-l,4-diazepinu se ve 200- ml tetrahydrofuranu 3 hodiny míchá při teplotě 40 až 50 stupňů Celsia s 1,2 ml (0,(^2 mol] methyljodidu. Sloupcovou chromatografii se z reakční -směsi izoluje titulní sloučenina ve výtěžku 3 g (63 % teorie), tající při 206 -až 208 stupních Celsia.
Hydrochlorid připravený - působením alkoholického chlorovodíku taje za rozkladu při 210 °C.
Příklad 4
8-br om-6- (o-chlorf enyl ] -1- [ N- (2-pyridyl ] piperazinyl ] -4H-s-triazolo [ 3,4c ] -thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepin g (0,04 mol] l,8-dibrom-6-(o-chlorfenyl) -4H-s-triazolo [ 3,4c Jthienof 2,3e ] -1,4-diazeplnu -se- spolu s 13,4 g (0,08 mol) N-(2-pyridyl)piperazinu a 150- ml xylenu 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vyloučený N-( 2-pyridy 1) piperazin-hydrobromid se odsaje. Ve filtrátu je obsažena titulní sloučenina, která se izoluje odpařením filtrátu a vyčistí -se překrystal ováním z - ethanolu.
V^itěžek produktu tajícího při 215 až 216 stupních Celsia činí 13,2 g (61% teorie).
Shora popsanými postupy se připraví rovněž následující sloučeniny -obecného vzorce
I:
Ri teplota tání
PC) příklad číslo·
R2
Rs
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Br Br
F Br
Cl C2H5
Cl Br
Cl Br
Cl Cl
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Cl Br
Cl C2H5
Cl Cl
Cl Br
Cl Cl
Cl Cl
—CO—CHs —CO—O—C2H5 —COH
Cl·
OCH$
H—
CH3—
CH3
Z —CH2—CH2—N \
CH3
C1—CH2—CH2—
H —CH2—CH—OH
I
CH3 —CH2—CH2—CH2—OH
CH3—CO—
CH3—CO—
CH3— (CH2)16—CO—
CH3— (CH2)4—CO—
CH3— (CH2)15—CO—
247 až 249
216 až 218
205 až 215
248 až' 249
241 až 242
134 až 135
218 až 222
240 až 241
262 až 263
264
187 až 169
240 až 242
180 až 182
224 až 228
216 až 217
180 až 162 (rozklad)
222 až 224
196 až 197
294
311 až 312
247 až 248
220' až 224
222 až 225
126 až 128
173 až 175
126 až 128

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových substituovaných l-piperazinyl-4H-s-triazolo-[3,4c]thieno[2,3e]-l,4-diazepinů obecného vzorce ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo- dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě methyl-, methoxy-, nitro- nebo halogensubstituovanou fenylovou skupinu, pyridylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, nebo· zbytek vzorce· R4—CO—,
    R2 představuje atom fluoru, chloru nebo bromu,
    R3 znamená atom chloru, atom bromu · nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a
    R4 představuje atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu nebo· pyridylovou skupinu, a fyziologicky snášitelných adičních solí těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo shora definovanou · alkylovou, hydroxyalkylovou, halogenalkylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, s kyselinami, vyznačující se tím, že se · triazolo-thienodiazepiny obecného vzorce π z
    (ll) ve kterém
    R1 má shora uvedený význam, načež se výsledné produkty · obecného· vzorce I, v nichž R1 znamená atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou, · hydroxyalkylovou, halogenalkylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, popřípadě převedou na fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného· obecného· vzorce I, ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě methyl-, methoxy-, nitro- nebo· halogensubstituovanou fenylovou skupinu, pyridylovou nebo· pyrimidinylovou skupinu, a
    R2 a R3 mají význam jako v bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny shora · uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R2, R3 a Hal mají význam jako v bodu 1, nechají reagovat s piperaziny shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém R1 má v tomto bodu uvedený význam.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce IA (IA) ve kterém
    R2, R3 a R4 mají význam jako· v bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém· R2, R3 a Hal mají význam jako v bodu 1, nechají reagovat s piperaziny obecného vzorce IIIA
    Η N-CO-R^ \___t (IhA) ve kterém
    R4 má shora uvedený význam.
    ve kterém
    R2 a R3 mají shora uvedený význam a
    Hal představuje atom halogenu, nechají reagovat s piperaziny obecného· vzorce III 1
    HN j-R1 \___z (III)
CS784821A 1977-07-21 1978-07-19 Method of making the new substituted 2-piperazinyl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno /2,3c/-1,4-diazepines CS209897B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS801312A CS209899B2 (en) 1977-07-21 1980-02-26 Method of making the new substituted 1-piperazinyl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno/2,3e/ -1,4-diazepines
CS801311A CS209898B2 (cs) 1977-07-21 1980-02-26 Způsob výroby nových substituovaných l-piperazinyl-4H-s-triazolo- [ 3,4c ] thieno [ 2,3e ] -1,4-diazepinů

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772732921 DE2732921A1 (de) 1977-07-21 1977-07-21 Neue substituierte 1-acyl-piperidino- bzw. -piperazino-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4- diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE19772732943 DE2732943A1 (de) 1977-07-21 1977-07-21 Neue substituierte 1-piperazinyl- 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209897B2 true CS209897B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=25772369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS784821A CS209897B2 (en) 1977-07-21 1978-07-19 Method of making the new substituted 2-piperazinyl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno /2,3c/-1,4-diazepines

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4180573A (cs)
EP (1) EP0000479B1 (cs)
JP (1) JPS5422395A (cs)
AT (1) AT363949B (cs)
AU (1) AU515885B2 (cs)
CA (1) CA1087182A (cs)
CH (1) CH642374A5 (cs)
CS (1) CS209897B2 (cs)
DD (1) DD137934A5 (cs)
DE (1) DE2860404D1 (cs)
DK (1) DK150306C (cs)
ES (2) ES471886A1 (cs)
FI (1) FI63033C (cs)
FR (1) FR2398070A1 (cs)
GB (1) GB2001972B (cs)
GR (1) GR65022B (cs)
HU (1) HU176485B (cs)
IE (1) IE47336B1 (cs)
IL (1) IL55169A (cs)
IT (1) IT1107490B (cs)
LU (1) LU80002A1 (cs)
NL (1) NL7807762A (cs)
NO (1) NO149889C (cs)
NZ (1) NZ187915A (cs)
PH (1) PH14236A (cs)
PL (1) PL115061B1 (cs)
PT (1) PT68330A (cs)
RO (1) RO75609A (cs)
SE (1) SE439920B (cs)
SU (2) SU725564A3 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2830782A1 (de) * 1978-07-13 1980-01-24 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
CA2143246C (en) * 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12303A (en) * 1973-02-08 1979-01-16 Hoffmann La Roche Thienotriazolodiazepine derivatives
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
US3894025A (en) * 1974-03-21 1975-07-08 Upjohn Co 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds
JPS5747916B2 (cs) * 1974-05-13 1982-10-13
DE2503235A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen
DE2533924C3 (de) * 1975-07-30 1979-05-03 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen
DE2531678C3 (de) * 1975-07-16 1979-06-28 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
AT363949B (de) 1981-09-10
PL208542A1 (pl) 1979-06-04
FI63033B (fi) 1982-12-31
DE2860404D1 (en) 1981-02-26
US4180573A (en) 1979-12-25
FR2398070A1 (fr) 1979-02-16
SE439920B (sv) 1985-07-08
GR65022B (en) 1980-06-16
IT7850381A0 (it) 1978-07-19
FI63033C (fi) 1983-04-11
ES472812A1 (es) 1979-02-16
EP0000479A1 (de) 1979-02-07
AU3820978A (en) 1980-01-24
NO782499L (no) 1979-01-23
PT68330A (de) 1978-08-01
JPS6254114B2 (cs) 1987-11-13
NO149889C (no) 1984-07-11
CA1087182A (en) 1980-10-07
DK325178A (da) 1979-01-22
FR2398070B1 (cs) 1982-05-21
NL7807762A (nl) 1979-01-23
PH14236A (en) 1981-04-09
DK150306C (da) 1987-11-09
SU725564A1 (ru) 1980-03-30
IE47336B1 (en) 1984-02-22
IL55169A0 (en) 1978-09-29
ES471886A1 (es) 1979-02-01
SU725564A3 (en) 1980-03-30
JPS5422395A (en) 1979-02-20
NO149889B (no) 1984-04-02
DD137934A5 (de) 1979-10-03
FI782025A7 (fi) 1979-01-22
DK150306B (da) 1987-02-02
EP0000479B1 (de) 1981-01-07
HU176485B (en) 1981-03-28
GB2001972A (en) 1979-02-14
LU80002A1 (de) 1979-09-06
IE781456L (en) 1979-01-21
RO75609A (ro) 1981-01-30
IT1107490B (it) 1985-11-25
ATA498978A (de) 1981-02-15
NZ187915A (en) 1980-10-08
CH642374A5 (de) 1984-04-13
GB2001972B (en) 1982-01-06
AU515885B2 (en) 1981-05-07
SE7808019L (sv) 1979-01-22
SU793402A3 (ru) 1980-12-30
PL115061B1 (en) 1981-03-31
IL55169A (en) 1982-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3299067A (en) 2-[1&#39;-(benzyl and phenyl)-4&#39;-piperazinyl]-pyrimidine derivatives
SK279292B6 (sk) Benzimidazolové deriváty 5-ht1a a 5-ht2 antagonist
DD224593A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-[-2,5-pyrrolidindion-1-yl]alkyl]piperazinderivaten
GB2071095A (en) Heterocyclic compounds processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3758479A (en) Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines
EP0988306A1 (de) 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno 2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP1025100B1 (de) 3-substituierte tetrahydropyridopyrimidinon-derivate, ihre herstellung und verwendung
HU197576B (en) Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances
DE3615180C2 (de) Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
PL112911B1 (en) Process for preparing novel 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones
DE69230125T2 (de) Tricyclische triazolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
US3904641A (en) Triazolothienodiazepine compounds
NZ206906A (en) Substituted pyridazines and pyrimidines and pharmaceutical compositions
CS209897B2 (en) Method of making the new substituted 2-piperazinyl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno /2,3c/-1,4-diazepines
GB1567313A (en) 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives
PL141846B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/thiazoles
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
WO1999007711A1 (de) 3-substituierte 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5] thieno[2,3-d] pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung als 5ht-antagonisten
PL141540B1 (en) Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide
EP1023296B1 (de) 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3&#39;,4&#39;:4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
US4460587A (en) 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US3838122A (en) 2-heterocyclic-1,3-benzodiazepines
US3414563A (en) Certain 3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
KR20010101440A (ko) 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도