Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych 1-piperazynylo-4H-sym- -triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]l,4-dwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, hydroksyaj.kilowa lub dwualkiloaminoalkilowa, ewentualnie podstawiona grupa metylowa, me- toksylowa, nitrowa lub chlorowcem grupe fe- nylowa lub grupe pirydylowa albo pirymi- dynylowa lub grupe o wzorze R*-CO-, R2 ozna¬ cza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu R3 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe alki¬ lowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—17 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, grupe fenylowa, tolilowa, metoksy- fenylowa, chlorowcofenylowa, nitrofenylowa lub pirydylowa.We wzorze ogólnym 1 wystepujace okreslenie „Alkil", o ile nie jest inaczej podane, równiez w wyrazeniach „hydroksyalkil" i „chlorowcoalkil" oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla. W prostych lub rozgalezio¬ nych grupach alkilowych o 1—17 atomach wegla (R4) szczególnie wyrózniane sa grupy o 1—6 ato¬ mach wegla. „Chlorowiec" oznacza atomy chlo¬ rowca takie jak atom fluoru, bromu, chloru i jodu.Pod grupami dwualkiloaminoalkilowymi nalezy rozumiec grupe dwumetyloaminómetylowa, dwu- metyloaminoetylowa, dwuetyloaminometylowa lub dwuetyloaminoetylowa. Podstawnik w pierscieniu 10 15 30 2 fenylowym moze wystepowac w pozycji orto, meta lub para. Grupa pirydylowa moze byc zwiazana z azotem piperazyny w pozycji 2,3 lub 4.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje triazolo-tieno-dwuazepin o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R* maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, z pipe¬ razyna o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma zna¬ czenie podane wyzej.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z pipe¬ razyna o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie albo bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku wysoko- wrzacym, takim jak benzen, toluen, dioksan, tetra- hydrofuran, chloroweglowodory, takie jak cztero¬ chlorek wegla lub chlorek metylenu, zwlaszcza w temperaturze wrzenia stosowanego kazdorazowo rozpuszczalnika. Czas reakcji zalezy od stosowa¬ nych materiaów wyjsciowych i moze wynosic od paru minut do wielu godzin.O ile R1 oznacza grupe alkilowa, wówczas zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru moze byc. w znany sposób alkilowany.Jako srodek alkilujacy sluza zwlaszcza halogenki alkilowe, siarczany dwualkilowe lub estry kwasu toluenosulfonowego, jako rozpuszczalnik stosuje sie tetrahydrofuran, dwumetyloformamid lub nizsze alkohole, mozna jednak alkilowanie prowadzic równiez bez dodatku rozpuszczalnika.W przypadku wprowadzania grupy hydroksyal- kilowej poleca sie reakcje z tlenkiem alkilenu. 115 0613 115 061 4 Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza wodór, grupe alkilowa, hydroksy- alkilowa, chlorowcoalkilowa lub dwualkiloamino- alkilowa, tworza stabilne, rozpuszczalne w wodzie sole. Do tworzenia soli nadaja sie wszystkie kwasy, które tworza fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas cyk- kloheksylosulfaminowy, kwas cytrynowy, kwas wi¬ nowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas mrówkowy, kwas salicylowy, kwas metano- lub toluenosulfonowy.Za pomoca poprzednio opisanych sposobów moz¬ na otrzymywac na przyklad nastepujace produkty koncowe, ewentualnie w postaci fizjologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami: 8-bromo - 6-(o-chlorofenylo)-l [N -(p-chlorofenylo)- -piperazynylo] - 4 H- sym-triazolo[3, 4-c]tieno[2, 3-e]- - 1,4-dwuazepine, 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-(N-fenylo - piperazy- nylo)-4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-dwuaze¬ pine, 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-[N-(o-tolilo)- pipera- zynylo]-4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l, 4-dwu- azepine, 8-bromo -6 -(o-chlorofenylo)-l-[N-(o-chlorofenylo)- piperazynylo]-4H- sym-triazolo [3,4-c]tieno[2;3-e]-1,4- -dwuazepine 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)'- l-[N-(2 - metoksyfeny- lo) - piperazynylo] -4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno [2,3-e] - -1,4-dwuazepine, S-bromo-e-Co-chlorofenyloJ-l-tN^-Cp-fluorofenylo)- -piperazynylo] - 4 H- sym-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]- -dwuazepine, 8 - bromo-6-(o-chlorofenylo)- l-[N-(2-hydroksyety- lo)-piperazynylo]- 4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]- -1,4-dwuazepine 8 - bromo - 6-(o-chlorofenylo)- l-[N-o-nitrofenylo)- -piperazynylo]- 4 H - sym-triazolo [3,4-c]tieno[2, 3-e]- - 1,4-dwuazepine, 8-bromo - 6-(o-bromofenylo)-l-[N-fenylo-piperazy- nylo]-4 H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-dwuaze¬ pine, 8-bromo-6-(o-bromofenylo)-l-[N-2-pirydylo)-pipe- razynylo]-4 H-sym-triazolo[3,4-c]tieno [2,3-e] 1,4-dwu¬ azepine, 8-chloro-6-(o-chlorofenylo)-l-[N-(3-pirydylo)-pipe- razynylo]-4 H-sym - triazolo[3,4-c]tieno [2,3 - e] - 1,4- -dwuazepine, 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-[N-(4-pirydylo)-pipe- razynylo] - 4 H - sym - triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4- -dwuazepine, 8-bromo-6-(o-fluorofenyloJ-piperazynylo-4H-sym- -triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e] -1,4-dwuazepine, 8 - metylo - 6-(o-chlorofenylo)-l-(N-metylo-pipera- zynylo)-4 H-sym-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-dwu¬ azepine, 8 - bromo-6-(o-chlorofenylo)- l-(N-etylo - piperazy¬ nylo)-4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-dwuaze- pine, 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-(N-izOpropylo - pipe- razynylo]-4H -triazolo [3,4-c] tieno[2,3-e]-1,4 - dwuaze- pine, ;,:;_ 8 - bromo - 6 - (o-bromofenylo)-l-piperazynylo-||i~ -sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-dwuazepine, S 8 - bromo-6 -(o-chlorofenylo)-l-[N-(jff-hydroksyizO- propylo)-piperazynylo]-4H-triazolo [3,4-c] tieno[2,3-e] - -1,4-dwuazepine, 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-[N - (/? - chloroetylo)- 5 -piperazynylo] - 4H - sym - triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e] - -1,4-dwuazepine, 8 - chloro - 6 - (o-chlorofenylo)- l-piperazynylo-4H- -sym-triazolo[3,4-c]tieno [2,3-e]-1,4-dwuazepine, 8 - bromo - 6-(o-chlorofenylo)- l-[N-(/?-dwumetylo- io aminoetylo) - piperazynylo] - 4H-sym-triazolo[3, 4-c]- tieno [2,3-e]-1,4-dwuazepine, 8 - bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-[N-(dwumetyloami- nometylo) - piperazynylo] - 4 H - sym-triazolo [3, 4-c]- tieno[2,3-e]-1,4-dwuazepine, 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-N - formylopiperazy- no - 4H - sym - triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-dwuaze¬ pine, 1 - (N - acetylopiperazyno) - 8-bromo-6-(o-chlorofe- nylo)-4 H-sym-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-dwuaze- 20 pine, 1 - (N - acetylopiperazyno)-8-etylo-6-(o-chlorofeny- lo)-4H-sym - triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-dwuazepi- ne, 1 - (N - acetylopiperazyno) - 8-chloro-6-(o-chlorofe- 25 nylo) - 4H-sym-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-dwuaze¬ pine, 1 - (N - acetylopiperazyno) - 8-bromo-6-(o-fluorofe- nylo) - 4H-sym-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-dwuaze¬ pine, 30 . 1 - (N - acetylopiperazyno)- 8-bromo-6-(o-bromofe- nylo) - 4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-dwuaze- pine, 8 - bromo-6 -(o-chlorofenylo)-l-(N-(y-hydroksypro- pylo) - piperazynylo) - 4 H - sym-triazolo [3, 4-c]tieno- 35 [2,3-e]-l,4-dwuazepine, 8 - bromo - 6 -(o-chlorofenylo)-l-(N-stearylopipera- zyno)-4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-dwuazepine, 8-bromo-l-(N-kaproilopiperazyno)-6 - (o - chlorofe- nylo)-4H-symtriazolo[3,4-c]tieno [2,3-e] - 1,4-dwuaze¬ pine, 8 - bromo - 6-(o-chlorofenylo)-l-(N-benzoilopipera- zyno)- 4H-sym-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]- 1,4-dwuaze- Pine, 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l - [N-(p - fluoróbenzo- ilo) - piperazyno]- 4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]- -1,4-dwuazepine, 8 - bromo-6 -(o-chlorofenylo)-l-[N-(o-metylobenzo- ilo) - piperazyno]-4 H-sym-triazolo[3,4-c]tieno [2,3-e]- -1,4-dwuazepine, 8 - bromo - 6-(o-chlorofenylo)-l-[N-(o-chlorobenzo- ilo) - piperazyno]- 4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]- -1,4-dwuazepine, 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-[N-(p-nitrobenzoilo)- piperazyno] -4H - sym-triazolo[3,4-c]tieno[2, 3-e]-1,4- -dwuazepine, 8-bromó-6-(o-chlorofenylo)-1-[N-nikotynoilo-pipe- razyno] - 4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-dwu- azepine^ 8 - bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-(N-pikolinoilo-pipe- 60 razyno) - 4 H-sym-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-dwu- azepine, 1 - (N-etoksykarbonylo-piperazyno)- 8-bromo-6-(o- chlorofenylo) - 4H-sym-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4- n -dwuazepine,115 061 Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, sa zna¬ ne z literatury.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne i mozna je stosowac jako srodki przeciwlekowe, srodki uspo¬ kajajace, usmierzajace i neuroleptyczne. Glówne dzialanie moze byc rózne u poszczególnych zwiaz¬ ków, tak ze punkt ciezkosci moze wystepowac w dzialaniu neuroleptycznym, a u innych zwiazków w dzialaniu powodujacym sen.Na przyklad zwiazki, w których R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, wykazuja w szczególnosci dzialanie przeciwlekowe. Moga one tworzyc sole, rozpuszczalne w wodzie.Równiez w postaci soli rozpuszczalne zwiazki z grupa hydroksyalkilowa maja dobry wplyw na zatrzymanie snu-czuwania u kotów, przy czym SWS (gleboki sen) zostaje przedluzony aktywny i zrelaksowany stan czuwania zostaje skrócony i fazy REM szybki ruch oka zostaje malo powiek¬ szone lub nie zmienione.Pochodne, w których R1 oznacza grupe acylowa lub heteroarylowa wykazuja oprócz wybitnego dzialania uspokajajacego i przeciwlekowego rów¬ niez dobre dzialanie na reakcje unikania kary (aktywne unikanie) u szczurów, a nawet obie wlas¬ ciwosci dzialania wykazuja tu znikomo przesu¬ niete maksyma. Wystepuje przy tym najpierw wlasciwosc neuroleptyczna, a dopiero pózniej dzia^ lanie przeciwlekowe na pierwszym planie. Równiez w biologicznych metodach otrzymuje sie wskazów¬ ki dotyczace neuroleptycznych wlasciwosci zwiaz¬ ków acylo-piperazynylowych.Nowe zwTiazki nadaja sie przeto szczególnie do hamowania psychomotorycznych stanów podniece¬ nia i stanów lekowych, które wystepuja, np. w schizofrenii, oraz do traktowania stanów skurczo¬ wych i zaburzen wszelkiego pochodzenia zwiaza¬ nych ze snem.Zwiazki, w których R1 oznacza wodór, grupe alkilowa, hydroksyalkilowa, chlorowcoalkilowa lub dwualkiloaminoalkilowa, mozna przeprowadzic w stabilne, rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami, przez co mozliwe jest stosowanie ich pozajelitowo i wskutek tego mozliwe jest stosowa¬ nie tych zwiazków jako krótkich wzglednie ultra¬ krótkich srodków narkotyzujacych.Szczególnie aktywnymi okazaly sie takie pro¬ dukty koncowe o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub hydro¬ ksyalkilowa, grupe fenylowa lub pirydylowa lub grupe o wzorze R4-CO-, R2 oznacza chlor, R3 ozna¬ cza brom i R4 oznacza wodór lub grupe metylowa.Dawka jednostkowa substancji otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosi 0,05—50, zwlasz¬ cza 0,1—25 mg (doustnie), a dawka dzienna wynosi 5—150 mg.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sub¬ stancje mozna stosowac same lub w polaczeniu równiez z innymi substancjami czynnymi, otrzy¬ manymi sposobem wedlug wynalazku, a równiez ewentualnie w polaczeniu z innymi farmakolo¬ gicznie czynnymi substancjami, takimi jak srodki spazmolityczne lub blokujace ^-receptory. Odpo¬ wiednimi formami uzytkowymi, sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki, emulsje, lub dys¬ pergujace proszki. Tabletki otrzymuje sie, np. pzez zmieszanie substancji czynnej lub substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi,- 5 np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapniowy, fosforan wapniowy lub cukier mlekowy, z srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, z srod¬ kami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, io z srodkami nadajacymi poslizg, takimi jak steary¬ nian magnezowy lub talk i/lub srodkami do osiag¬ niecia efektu przedluzonego dzialania, takimi jak k&rboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, fta- lan acetylocelulozy lub polioctan winylu. Tabletki li moga skladac sie równiez z kilku warstw.Drazetki wytwarza sie przez powlekanie, analo¬ gicznie do tabletek wytworzonych rdzeni, zwykle stosowanymi do powlok drazetek srodkami, np. kolidonem lub szelakiem, guma arabska talkiem, 20 dwutlenkiem tytanu lub cukru. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub zapobiezenia niezgodnosci rdzen moze sie równiez skladac z kilku warstw. Podobnie, powloka drazetek dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania moze 25 skladac sie z kilku warstw, przy czym stosuje sie substancje pomocnicze wymienione wyzej przy tabletkach.Soki zawierajace substancje czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku lub polaczenie sub- 30 stancji czynnych, moga zawierac dodatkowo srodki slodzace, takie jak sacharyna, cykloaminian, glice¬ ryna lub cukier oraz srodek polepszajacy smak, np. srodki aromatyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga one zawie- 31 rac pomocnicze srodki zawieszajace lub zageszcza¬ jace, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, srodek zwilzajacy, np. produkt kondensacji alko¬ holi tluszczowych i tlenkiem etylenu, lub substan¬ cje konserwujaca, taka jak p-hydroksybenzoesan. 4g Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób z dodatkiem, np. srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, takiego jak sól metalu alkalicznego kwasu etylenodwuamino- czterooctowego i napelnia sie nimi flaszki injek- 45 cyjne lub ampulki.Zawierajace substancje czynna lub kilka .sub¬ stancji czynnych lub kompozycje substancji. czyn¬ nych kapsulki wytwarza sie, np, przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnym nosnikiem, takim M jak cukier mlekowy lub sorbit, napelnienia ta mieszanina kapsulek zelatynowych i zamkniecie.Czopki sporzadza sie, np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej z przeznaczonym do tego nosni¬ kiem, takim jak obojetny tluszcz lub glikol poli- etylenowy lub jego pochodne, stapia i odlewa w odpowiednich formach.Przyklad I. 8 - bromo - 6-(o-chlorofenylo)-1- - [N - (2-hydroksyetylo) - piperazynylo] -4 H-sym-tria- zolo [3,4-c] tieno [2,3-e]- 1,4-dwuazepina. 0,07 mola = 31 g l,8-dwubromo-6-(o-chlorofenylo)- 4 H-sym-triazolo[3, 4-c]tieno[2, 3-e]-l,4-dwuazepiny, 17 g (0,14 mola) N-(2-hydroksyetylo)-piperazyny i 800 ml ksylenu ogrzewa sie do wrzenia przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna. Mieszanine re- 65 akcyjna odciaga sie jeszcze goraca przez zel krze- 60115 061 8 mionkowy-wegiel i przesacz odparowuje W prózni.Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór przemywa woda. Po wysuszeniu i odpa¬ rowaniu otrzymuje sie 28,5 g = 81°/o wydajnosci teoretycznej zwiazku tutulowego, o temperaturze topnienia: 125—126°C (z octanu etylu).Zasade zawiesza sie w malej ilosci alkoholu i zadaje malym nadmiarem alkoholowego roztworu kwasu solnego. Po dodaniu eteru dobrze krystali¬ zuje rozpuszczalny w wodzie chlorowodorek zwiaz¬ ku tytulowego, o temperaturze topnienia: 211— 220°C (rozklad).W analogiczny sposób otrzymuje sie z rozpusz¬ czonej w goracym alkoholu zasady przez dodanie 1 mola kwasu maleinowego, winowego lub meta- nosulfonowego odpowiednie sole z wydajnoscia ilosciowa. Maleinian topnieje w temperaturze 201— 202°C, winian topnieje w temperaturze 228—229°C, a metanosulfonian topnieje w 241—242°C.Przyklad II. 8 - bromo - 6 - (o-chlorofenylo-1- -piperazynylo-4H-sym-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4- -dwuazepina. 0,01 mola=4,5 g l,8-dwubromo-(o-chlorof«nylo)- -4H - sym-triazolo[3,4-c]tieno[2, 3-e]-l,4-dwuazepiny rozciera sie z 0,02 mola=1,8 g piperazyny i ogrze¬ wa przez 15 minut do temperatury 160°C. Oziebio¬ ny stop zadaje sie chlorkiem metylenu i woda. Po oddzieleniu fazy wodnej warstwe tlenku metylenu ekstrahuje sie 100 ml 2 n kwasu solnego. Ekstrakty alkalizuje sie amoniakiem i produkt reakcji znowu rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje sie z octanu etylu 3,8 g = 82% wydajnosci teoretycznej i pozadanego zwiazku, o temperaturze topnienia: 246—248°C.Alkoholowym roztworem kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek, o temperaturze topnienia: 240°C (rozklad).Przyklad III. 8 - bromo-6 -(o-chlorofenylo)-l- -(N- metylopiperazynylo)-4 H-sym-triazolo[3,4-c]tie- no[2,3-e]-l,4-dwuazepina. 4,6 g (0,01 mola) 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l- -piperazynylo-4H-sym-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e] -1,4- -dwuazepiny w 200 ml tetrahydrofuranu miesza sie z 1,2 ml (0,02 mola) jodku metylu przez 3 godziny w temperaturze 40—50°C. Zwiazek tytulowy od¬ dziela sie za pomoca chromatografii kolumnowej.Wydajnosc wynosi 3 g, to jest 63% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 206—208°C.Otrzymywany z alkoholowego roztworu kwasu sol¬ nego chlorowodorek topnieje w temperaturze 210°C (rozklad).Przyklad IV. 8 - bromo-6-(o-chlorofenylo)-l- -[N - (2 - pirydylo) - piperazynylo]-4H - sym-triazolo- [3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-dwuazepina. 0,04 mola=19 g l,8-dwubromo-6-(o-chlorofenylo)- -4 H-sym-triazolo[3, 4-c]tieno[2, 3-e]-l, 4-dwuazepiny z 0,08 mola=13,4 g N-(pirydylo-2)-piperazyny i 150 ml ksylenu ogrzewa sie do wrzenia przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna. Wytracony bro- mowodorek N-(pirydylo-2)-piperazyny odciaga sie.W przesaczu znajduje sie zwiazek tytulowy, który po odparowaniu i przekrystalizowaniu z etanolu wyodrebnia sie i oczyszcza. Wydajnosc: 13,2 g = = 61% wydajnosci teoretycznej. Temperatura top¬ nienia: 215—216°C.Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki koncowe: 40 45 50 55 10 15 20 25 30 Przyk¬ lad V~ VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII i XXVIII XXIX xxx R2 ~cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Br F Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R8 |~Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br C2H5 Br Br Cl Br Br Br Br Br C2H5 Cl Br Cl Cl ! R1 CH3-CO- C2H5-OCO- HCO- wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 4 H- CH3- wzór 11 C1-CH2-CH2- H wzór 12 -CH2-CH2-CH2- -OH wzór 13 wzór 14 wzór 15 CH3-CO- CH3-CO- CH3-(CH2)i6-CO- CH3-(CH2)4-CO- CH3-(CH2)i5-CO- Tempera- tura topnienia | °C 247—249~ 216—218 2G5—215 . 248—249 241—242 134—135 218—222 240—241 262—263 264 167—169 240—242 180—182 224—228 216—217 160—162 (rozklad) 222—224 196—197 294 311—312 247—248 220—224 222—225 126—128 173—175 126—128 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych podstawionych 1- -piperazynylo-4 H-sym-triazolo [3,4-c] tieno [2,3-e] -1,4- -dwuazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupa alkilowa, chlorowcoalkilowa, hydroksyalki- lowa lub dwualkiloaminoalkilowa, ewentualnie podstawiona grupa metylowa, metoksylowa, nitro¬ wa lub chlorowcem grupe fenylowa lub grupe pi- rydylowa lub pirymidynylowa lub grupe o wzorze R4-CO-, R2 oznacza wodór, fluor, chlor lub brom, R3 oznacza chlor lub brom lub grupe alkilowa i R1 oznacza wodór, grupe alkilowa o 1—17 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, grupe fenylowa, tolilowa, metoksyfenylowa, chlo- rowcofenylowa, nitrofenylowa lub pirydylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca wprowa¬ dza sie w reakcje z piperazynami o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R1 ma znaczenie podane wyzej, i o ile R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, hydroksyalkilowa, chlorowcoalkilowa lub dwual¬ kiloaminoalkilowa, otrzymane produkty koncowe o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami.115 061 ! 6 Us Ó r-R' WZÓR 1 Hal-y -N ^ Ti u N v ON rrV-R' HN N-Rl Wzór 3 o CH- Wzór 5 O OCH3 Wzór 4 o Cl Wzór 6 WZÓR 2 Wzór 7 Wzór 8\z 001 *ua3 S8'SI (SI+06) 80fr 'z 'oav-2Q 'd'Z 'jejoZO SI J(?ZM &°-0 VIJOZM £1 JQZM oo-O H0-H0-*H0 U JWM CHD^ N~CH0~CH3 ^'_ ?Ln_? 01 J9ZM 6J9ZM 30N .-& -& T90 SIT PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL