FI89049B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tricykliska pyridinderivat och mellanprodukter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tricykliska pyridinderivat och mellanprodukter Download PDF

Info

Publication number
FI89049B
FI89049B FI854211A FI854211A FI89049B FI 89049 B FI89049 B FI 89049B FI 854211 A FI854211 A FI 854211A FI 854211 A FI854211 A FI 854211A FI 89049 B FI89049 B FI 89049B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
oxo
thieno
dihydro
quinolizin
Prior art date
Application number
FI854211A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI854211A0 (fi
FI89049C (fi
Inventor
Fernand Schneider
Ulrich Widmer
Ulf Fischer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI854211A0 publication Critical patent/FI854211A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89049B publication Critical patent/FI89049B/fi
Publication of FI89049C publication Critical patent/FI89049C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita ! 89049
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais- f 5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten pyri- *.
diinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi ?d ?c 10 /'\ /‘.g /Hb ΛΑ a jossa Q1 yhdessä typpiatomin kanssa merkitsee ryhmää, 15 jonka kaava on >N-CH2CH2- (a) tai >N-CH=CH- (c), Ra on fenyyliryhmä, jossa mahdollisesti on substituenttina halogeeni tai trifluorimetyyli, Rb ja Rc yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin kanssa merkitsevät kaavan >Ca-S-CH=CH- (h), >Ca-CH=CHS- (i) tai >Ca-CH=CH-CH=CH- (j) mukaista 20 ryhmää, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni, murtoviiva tarkoittaa lisäsidosta, Rd ryhmää, jonka kaava on -CO-fQ^^-R1 tai -CH2OOCNR2R4, q on luku 0 tai 1, A2 tarkoittaa alempaa alkyleeniä, Q2 happiatomia tai ryhmää -NR2-, R1 vetyä tai ryhmää -NR3R4, R2 vetyä tai alempaa 25 alkyyliä, R3 ja R4 kukin vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksialkyyliä, alempaa syaanoalkyyliä, alempaa halogee-nialkyyliä tai alempaa hydroksialkyyliä, tai yhdessä typpiatomin kanssa 4-6-jäsenistä tyydytettyä N-heterosyklis-tä ryhmää, jossa on mahdollisesti substituentteina yksi 30 tai kaksi alempi-alkyyli-, hydroksi-, alempi-alkoksi-, alempi-alkanoyylioksi-, alempi-hydroksialkyyli-, alempi-alkoksialkyyli-, alempi-alkanoyylioksialkyyli-, alempi-alkoksikarbonyyli-, karbamoyyli-, mono- tai di(alempi-alkyyli )karbamoyyli-, okso- tai alempi-alkyleenidioksiryh-35 mää, ja jossa voi olla rengasjäsenenä vielä happi- tai 2 89049 rikkiatomi tai ryhmä >N-R5, ja R5 merkitsee vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksialkyyliä, tai alempaa alka-noyyliä.
Näillä uusilla bi- tai trisyklisillä pyridonijoh-5 dannaisilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää sairauksien torjumiseen tai ehkäisemiseen. Niillä o erityisesti lihaksia rentouttava, sedät iivis-hypnoottinen, tuskaisuutta lievittävä ja/tai kouristuksen vastainen vaikutus ja sen mukaisesti niitä 10 voidaan käyttää lihasjännitysten, jännitystilojen, unettomuuden, tuskatilojen ja/tai kouristusten torjumiseen tai estämiseen.
Julkaisuissa Pharmazie 23 301-303 (1968), J. Org. Chem. 37, 1823-1825 (1972) ja Chem. Pharm. Bull. 22, 744-15 751 (1974) on kuvattu eräitä bisyklisiä pyridonijohdan naisia, nimittäin 1,3-disubstituoituja 4-okso-kinolitsii-nijohdannaisia, kemiallisina ydhisteinä. Julakisussa EP-A-0 044 573 kuvataa 7-fenyylikinolitsiineja välituotteina antipsykoottisten, antiemeettisten ja analgeettisten 7-20 fenyylikinolitsidiinien valmistuksessa. Farmakologisista ominaisuuksista ei ole mitään mainintaa.
Kaavan (I) yhteydessä ilmaisu "alempi" tarkoittaa tähteitä ja yhdisteitä, joissa on enintään sietsemän, ensisijaisesti enintään neljä hiiliatomia. Ilmaisu "alkyy-25 li" yksinään tai yhdistelmissä, kuten alkanoyylissä, al-kanoyylioksissa ja alkoksialkyylissä, tarkoittaa suora-ketjuisia tai sivuketjuisia, tyydytettyjä hiilivetytäh-teitä, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä ja t-butyyliä. Ilmaisu "alkoksi" tarkoittaa happiatomin 30 välityksellä sitoutuneita alkyyliryhmiä, kuten metoksia ja etoksia. Ilmaisu "hydroksialkyyli" tarkoittaa hydrok-sisubstituentin sisältäviä alkyyliryhmiä, kuten 2-hydrok-sietyyliä.
Ilmaisut "alkanoyyli" ja "alkanoyylioksi" tarkoit-35 tavat rasvahappotähteitä, kuten asetyyliä ja asetoksia.
3 89049
Ilmaisu "alkyleeni" tarkoittaa suoraketjuisia tai sivu-ketjuisia, tyydytettyjä hiilivetytähteitä, joissa on kaksi vapaata valenssia, kuten metyleeniä, 1,2-etyleeniä ja 1,3-propyleeniä. Ilmaisu "halogeeni" tarkoittaa neljää 5 muotoa fluori, kloori, bromi ja jodi.
Ilmaisu "4-6-jäseninen, tyydytetty N-heterosykli-nen ryhmä, jossa rnekaan jäsenenä voi lisäksi olla happi-tai rikkiatomi tai ryhmä >N-R5 ryhmä -NR3R4 mahdollisena merkityksenä tarkoittaa toisaalta heterosyklisiä ryhmiä, 10 joissa on vain yksi heteroatomi, nimittäin typpiatomi, jonka välityksellä ne ovat sitoutuneet, ja toisaalta heterosyklisiä ryhmiä, joissa on kaksi heteroatomia, nimittäin mainittu typpiatomi ja yksi happi- tai rikkiatomi tai toinen typpiatomi. Esimerkkejä niiden kaltaisista he-15 terosyklisistä ryhmistä, jotka voivat lisäksi olla mainitulla tavalla substituoituja, ovat: 2-(alempi alkoksial-kyyli)-1-atsetidinyyli, 3-(alempi alkoksi)-l-atsetidinyy-li, 3-hydroksi-l-atsetidinyyli, 2-(alempi hydroksialkyy-li)-l-atsetidinyyli, 2-(alempi alkanoyylioksialkyyli)-l-20 pyrrolidinyyli, 3-okso-l-pyrrolidinyyli, 2-(alempi alkok-sikarbonyyli )-l-pyrrolidinyyli, 3-(alempi alkoksi)-l-pyr-rolidinyyli, 3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli, 2-(alempi al-koksialkyyli)-1-pyrrolidinyyli, 2-(alempi hydroksialkyy-li)-l-pyrrolidinyyli, 2-(alempi hydroksialkyyli)-4-hyd-25 roksi-1-pyrrolidinyyli, 2-(alempialkoksialkyyli)-4-( alem pi alkoksi)-1-pyrrolidinyyli, 4-morfolinyyli, 2,6-di-(alempi alkyyli)-4-morfolinyyli, 4-tiomorfolinyyli, 1-pi-peratsinyyli, l-(alempi alkyyli)-4-piperatsinyyli, 1-.. . (alempi alkoksialkyyli)-4-piperatsinyyli, l-(alempi alka- 30 noyyli)-4-piperatsinyyli, 4-(alempi hydroksialkyyli)-1-piperidinyyli, 4-okso-l-piperidinyyli, 4-(alempi alkoksi )-l-piperidinyyli, 4-(alempi alkoksikarbonyyli)-1-pipe-ridinyyli, 4-hydroksi-l-piperidinyyli, 4-(alempi alkyyli-karbamoyyli)-l-piperidinyyli, 4-(alempi alkanoyylioksi)-35 1-piperidinyyli, 2-(alempi alkoksialkyyli)-1-piperidinyy- 4 89049 li, 2-(alempi hydroksialkyyli)-l-piperidinyyli, 3-(alempi alkoksi)-l-piperidinyyli, 4,4-(alempi alkyleenidiok-si)-l-piperidinyyli ja 3-hydroksi-1-piperidinyyli.
Symboli Q1 merkitsee yhdessä typpiatomin kanssa 5 ryhmää, jonka kaava on >N-CH2CH2- (a) tai >N-CH=CH- (c). Symboli Ra merkitsee ensisijaisesti fenyyliryhmää, jossa on mahdollisesti substituenttina m-halogeeni tai m-tri-fluorimetyyli, jolloin erityisen ensisijainen mahdollinen merkitys on fenyyli. Symbolit Rb ja Rc merkitsevät yhdes-10 sä a:11a merkityn hiiliatomin kanssa ensisijaisesti mahdollisesti halogeeni-substituentin sisältävää ryhmää, jonka kaava on >Ca-S-CH=CH- (h) tai >Ca-CH=CH-CH=CH- (j), erityisesti ryhmää, jonka kaava on >Ca-S-CH=CH- tai >Ca-CH=CCl-CH=CH-, jolloin murtoviiva merkitsee lisäsi-15 dosta. Eräässä ensisijaisessa suoritusmuodossa Q2 merkitsee happiatomia, R1 ryhmää -NR3R4, R3 alempaa alkoksial-kyyliä ja R4 vetyä tai alempaa alkyyliä tai R3 ja R4 yhdessä typpiatomin kanssa 4-, 5- tai 6-jäsenistä tyydytettyä N-heterosyklistä ryhmää, jossa mahdollisesti on subs-20 tituentteina yksi tai kaksi alempaa alkyyliryhmää ja ja mahdollisesti yksi hydroksi-, alempi alkoksi-, alempi hydroksialkyyli- tai alempi alkoksialkyyliryhmä, jossa voi renkaan jäsenenä olla vielä happiatomi. Erityisen ensisijaisessa suoritusmuodossa Q2 merkitsee happiatomia, 25 R1 ryhmää -NR3R4, R3 alempaa alkoksialkyyliä ja R4 vetyä tai alempaa alkyyliä tai R3 ja R4 yhdessä typpiatomin kanssa 1-atsetidinyyli-, 1-pyrrolidinyyli-, 1-piperidi-nyyli- tai 4-morfolinyyliryhmää, joissa on mahdollisesti substituentteina yksi tai kaksi alempaa alkyyliryhmää ja 30 mahdollisesti yksi hydroksi-, alempi alkoksi-, alempi hydroksialkyyli- tai alempi alkoksialkyyliryhmä. Aivan erityisen ensisijaisessa suoritusmuodossa Q2 merkitsee happiatomia, R1 ryhmää -NR3R4, R3 2-(alempi alkoksi)etyy-liä ja R4 vetyä tai alempaa alkyyliä tai R3 ja R4 yhdessä 35 typpiatomin kanssa 3-(alempi alkoksi)-1-atsetidinyyliä, 5 89049 3- (alempi alkoksi)-l-pyrrolidinyyliä, 2-(alempi alkoksi-alkyyli)-l-pyrrolidinyyliä, 2-(alempi hydroksialkyyli)-1-pyrrolidinyyliä, 4-hydroksi-l-piperidinyyliä, 4-(alempi alkoksi)-l-piperidinyyliä, 4-morfolinyyliä tai 2,6-di- 5 (alempi alkyyli)-4-morfolinyyliä.
Tämän keksinnön puitteissa aivan erityisen ensisijaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 10- kloori-6,7-dihydro-N-(2-metoksietyyli)-4-okso-3-fenyy- 11- 4H-bentso[a]kinolitsiini-l-karboksiamidi, 10 1—[(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]- kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-4-piperidinoli, (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsin-10-yyli)metyyli-4-morfoliinikarboksylaatti, 4- [(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso[a]- 15 kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-2,6-dimetyylimorfOliini, (S)-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsin-10-yyli)karbonyyli]-2-pyrrolidiinimetanoii, (S)-2-metoksimetyyli-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-[2,3-a]kinolitsin-10-yyli Jkarbonyyli]pyrrolidiini, 20 1-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolitsin-l- yyli)karbonyyli]-3-metoksipyrrolidiini, (S)—1—[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolit-sin-l-yyli)karbonyyli]-2-pyrrolidiinimetanoli, cis-4-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kino-25 litsin-10-yyli)karbonyyli]-2,6-dimetyylimorfoliini, 1—(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]-kinolitsin-l-yyli)-4-metoksipiperidiini, 1-[(10-kloori-3-fenyyli-4-okso-4H-bentso[a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-4-metoksipiperidiini, 30 N-etyyli-N-(2-metoksietyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno- [2,3-a]kinolitsiini-10-karboksiamidi, N-(2-metoksietyyli)-N-metyyli-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-[2,3-a]kinolitsiini-10-karboksiamidi, (R)-2-(metoksimetyyli)-1-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-35 [2,3-a]kinolitsin-10-yyli)karbonyyli]pyrrolidiini, 6 89049 1-[(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]-kinolitsin-1-yyli)karbonyyli]-3-metoksipyrrolidiini, 1-[(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]-kinolitsin-1-yyli)karbonyyli]-3-etoksipyrrolidiini, 5 (R)-3-metoksi-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kino- litsin-10-yyli)karbonyyli]pyrrolidiini, (S)-3-metoksi-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kino-litsin-10-yyli)karbonyyli]pyrrolidiini, (S)-1-[(10-kloori-6,7-dihydro-4-oksi-3-fenyyli-4H-bentso-10 [a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-2-(metoksimetyyli)pyrro- lidiini, 1-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolit-sin-10-yyli)karbonyyli]-3-metoksipyrrolidiini, 3-metoksi-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsin-15 10-yyli)karbonyyli)atsetidiini, (R) -1-[(10-kloori-4-oksi-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolit-sin-l-yyli Jkarbonyyli]-2-pyrrolidiinimetanoli, (S) -1-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolit-sin-l-yyli)karbonyyli]-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiini ja 20 (R)-l-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolit- sin-l-yyli)karbonyyli]-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiini.
Muita ensisijaisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat: 8-(m-fluorifenyyli)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno[2,3-a]ki-25 nokitsiini-10-karboksyylihappo-metyyliesteri, 4.5- dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsiini-10-karboksyylihappo-metyyliesteri, 4.5- dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsiini-10-karboksyylihappo-etyyliesteri, 30 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsiini- 10-karboksyylihappo-isopropyyliesteri, 4.5- dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsiini-10-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri, 8-(m-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno[2,3-a]ki-35 nolitsiini-10-karboksyylihappo-metyyliesteri, 7 89049 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kino-litsiini-l-karboksyypihappo-metyyliesteri ja 6,7-dihydro-3-fenyyli-4-okso-4H-bentso[a]kinolitsiini-l-karboksyylihappo-metyyliesteri.
5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on emäksinen substituentti, farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdisteen, jonka kaava on 10 ?= 6~ 15 jossa symboleilla Q1, Ra, Rb, Rc ja murtoviivalla on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida korotetussa lämpötilassa yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on 20 HC=C-Rd' (III) tai HgC-CH-Rd' (IV) joissa Rd' merkitsee syaanoa, nitroa tai ryhmää, jonka kaava on -CO-(Q2A2)q-R1, ja symboleilla q, A2, Q2 ja R1 on edellä mainittu merkitys, ja saatua sykloadditiotuotetta 25 käsitellään mahdollisesti vahvan emäksen kanssa, tai b) yhdisteen, jonka yleiskaava on ROOC-C(Ra)=CHR' (V) 30 jossa R merkitsee alempaa alkyyliä ja R* vetyä tai alempaa alkoksia, ja Railia on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida, R':n merkitessä vetyä, korotetussa lämpötilassa, tai R’:n merkitessä alempaa alkoksia, vahvan emäksen läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava 35 on β 89049 ?d Rc H2S An /Rb fi—J1 <VI> 5 jossa symboleilla Q1, Rb, Rc, Rd ja murtoviivalla on 10 edellä mainittu merkitys, ja saatu syklokondensaatiotuo-te, R':n merkitsessä vetyä, dehydrataan, tai c) karboksyylihappo, jonka yleiskaava on HOOC. Rc 15 XAwRb A >—4l da)
Ra 8 jossa symboleilla A1, Q1, Ra, Rb, Rc, m ja murtoviivalla 20 on edellä mainittu merkitys, esteröidään alkoholin kanssa, jonka yleiskaava on H0-A2-R1 (VII) 25 jossa A2:11a ja R1:llä on edellä mainittu merkitys, tai d) edellä olevan kaavan (Ia) mukainenkarboksyyli-happo, tai sen reaktiivinen johdannainen muutetaan amiinin kanssa, jonka yleiskaava on 30 HNR2-A2-R1 (IX) tai HNR3R4 (X) joissa symboleilla A2, R1, R2, R3 ja R4 on edellä mainittu merkitys, vastaavaksi amidiksi, tai e) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on vapaa 35 hydroksiryhmä, annetaan reagoida emäksen läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on 9 89049 R-X (XII) jossa R merkitsee alempaa alkyyliä, ja X on poistuva ryh-5 mä, tai f) lohkaistaan halogeenivetyä emäksen läsnäollessa yhdisteestä, jonka yleiskaava on /Rb
10 S Y Y
Ra'\Ax· (XV.I
& X
jossa symboleilla Ra, Rb, Rc, Rd ja murtoviivalla on 15 edellä mainittu merkitys ja X1 on halogeeniatomi, tai g) lämmitetään yhdistettä, jonka yleiskaava on ?d 20 M ^ /S (Ig) R / w\__/
Ra 8 jossa symboleilla Ra, Rb, Rc, Rd ja murtoviivalla on 25 edellä mainittu merkitys, tai h) halogenoidaan tiofeenirengas yhdisteessä, jonka yleiskaava on f ro," 30 .< /•\ /ti-01 (Ih)
Ra · 8 jossa Q4 merkitsee edellä mainittua ryhmää (h) tai (i) ja 35 symboleilla Q1, Ra ja Rd on edellä mainittu merkitys, tai 10 89049 i) hydrataan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q1 yhdessä typpiatomin kanssa merkitsee ryhmää >N-CH=CH-, tai j) yhdisteen, jonka yleiskaava on 5 x2-coo-ch2 e/%e/*.\e/Rb R /‘w^1 (vuif)
Ra 6 10 jossa X2 merkitsee fenoksia, ja vastineilla Q1, Ra, Rb,
Rc ja murtoviivalla on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida edellä olevan kaavan (X) mukaisen amiinin kanssa, ja 15 k) haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa on emäksinen substituentti, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Erilaisten edellä esitettyjen keksinnön mukaisten menetelmien yhteydessä lähtöaineissa mahdollisesti ole-20 vien reaktiokykyisten amino-, karboksi- ja/tai hydroksyy-liryhmien on oltava suojaryhmin suojattuja. Nämä tapaukset ovat asiantuntijan helposti havaittavissa, eikä myöskään kulloinkin sopivien suojaryhmien valinta tuota hänelle mitään vaikeuksia.
25 Menetelmämuunnelman a) mukaisesti voidaan valmis taa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rd merkitsee vetyä, syaanoa, nitroa tai ryhmää, jonka kaava on -CO-iQVjq-R1 ja q: 11a, A2:lla, Q2:lla ja R^llä on edellä mainittu merkitys. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaises-30 ti neutraalissa liuottimessa, joka kiehuu normaalia kor keammassa lämpötilassa, ensisijaisesti 80°C:n yläpuolella. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, jolloin reaktio suoritetaan ensisijaisesti liuottimen kiehumis-35 lämpötilassa.
li 8 9 049
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiossa kaavan lii mukaisen yhdisteen kanssa saadaan, normaalia korkeammassa lämpötilassa työskenneltäessä, suoraan vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä. Kaavan II mukaisen yhdisteen reak-5 tiossa kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa saadaan syklo-additiotuotteena ensin vastaavaa epitioyhdistettä, jonka yleiskaava on fd' 10 /*\ (XIX)
Ra y jossa vastineilla Ra, Rb, Rc, Rd', Q1 ja murtoviivalla on 15 edellä mainittu merkitys, joka sen jälkeen muutetaan vahvan emäksen kanssa käsittelemällä vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alemmat alkalimetallialkoholaatit, kuten natriummetylaat-ti, jolloin liuottimena käytetään tarkoituksenmukaisesti 20 vastaavaa alempaa alkoholia. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti liuottimen kiehumislämpötilassa.
Kaavan V mukaisen yhdisteen, jossa R' merkitsee vetyä, reaktio kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa mene-telmämuunnelman b) mukaisesti voidaan suorittaa liuotti-25 mettä tai jonkin normaalia korkeammassa lämpötilassa kiehuvan liuottimen läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, to-lueeni ja ksyleeni. Syklokondensointi suoritetaan kuitenkin ensisijaisesti liuottimetta lämpötila-alueella noin 30 80°C - noin 150°C olevassa lämpötilassa. Näin saatu syk- lokondensaatiotuote, nimittäin yhdiste, jonka yleiskaava on 12 89049
Fd ?c y'\y'.\yRb
Ra'\J—i1 (XXa) 5 & jossa vastineilla Ra, Rb, Rc, Rd' Q1 ja murtoviivalla on edellä mainittu merkitys, dehydrataan tämän jälkeen sopi-10 valla hapetusaineella, kuten mangaanidioksidilla, sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni. Dehydraus suoritetaan ensisijaisesti lämpötila-alueella, joka on noin huoneen lämpötilan ja valitun liuottimen kiehumislämpötilan 15 välillä, ensisijaisesti kiehumislämpötilassa.
Antamalla kaavan V mukaisen yhdisteen, jossa R' merkitsee alempaa alkoksia, reagoida vahvan emäksen, kuten natriumhydridin läsnä ollessa, ja neutraalissa liuot-timessa, ensisijaisesti eetterissä, kuten tetrahydrofu-20 raanissa, kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa menetelmä-muunnelman b) mukaisesti, saadaan vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä. Reaktiolämpötila on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisellä alueella.
Kaavan XXa mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niin 25 ikään tämän keksinnön kohteena.
Esteröimällä kaavan Ia mukainen karboksyylihappo kaavan VII mukaisen alkoholin kanssa menetelmämuunnelman c) mukaisesti voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rd merkitsee ryhmää, jonka kaava on 30 -C0-0-A2-R1 ja vastineilla A2 ja R1 on edellä mainittu merkitys. Esteröinti voidaan suorittaa esimerkiksi esteröintireagenssin läsnä ollessa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa. Sopivia reagensseja ovat esimerkiksi N-metyyli-2-klooripyridiniumjodidi ja tämän kaltaiset 35 reagenssit, orgaaniset sulfonihappohalogenidit, kuten me- 13 89049 tyylisulfonyylikloridi, p-tolueenisulfonyylikloridi ja mesityleenisulfonihappokloridi, ja näiden kaltaiset yhdisteet. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi halogenoi-dut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja 5 näiden kaltaiset liuottimet. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi teirtiääriset amiinit kuten trietyyliamiini, tri-n-butyyliamiini ja näiden kaltaiset yhdisteet. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumislämpötila välisellä lämpötila-alueella.
10 Haluttu esteröinti voidaan toteuttaa myös siten, että kaavan Ia mukainen karboksyylihappo muutetaan ensin reaktiokykyiseksi johdannaiseksi ja tämän annetaan sitten reagoida emäksen läsnä ollessa kaavan VII mukaisen alkoholin kanssa. Reaktiokykyisinä johdannaisina käytetään 15 ensisijaisesti vastaavia karboksyylihappoklorideja. Emäksiksi soveltuvat esimerkiksi jo mainitut tertiääriset amiinit. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti noin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisellä lämpötila-alueella, tarkoituksen mukaisesti huoneen läm- 20 pötilassa.
Esteröinti kaavan VII mukaisen alkoholin kanssa, jossa A2 merkitsee alempaa alkyleeniä ja R1 vetyä, so. alemman alkoholin kanssa, voidaan suorittaa myös antamalla karboksyylihapon reagoida Ν,Ν-dimetyyliformamidin di-25 (alempi alkyyli)asetaalin kanssa. Reaktio Ν,Ν-dimetyyli formamidin di(alempi alkyyli)asetaalin kanssa suoritetaan ensisijaisesti neutraalissa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, reaktio-.. . seoksen kiehumislämpötilassa.
30 Antamalla kaavan Ia mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiokyky!sen johdannaisen reagoida kaavan IX tai X mukaisen amiinin kanssa menetelmämuunnelman d) mukaisesti, voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rd merkitsee ryhmää -CO-NR2-A2-R1 tai -CO-NR3R4 ja vas-35 tineilla A2, R1, R2, R3 ja R4 on edellä mainittu merkitys.
14 89049
Jos lähtöaineena käytetään kaavan Ia mukaista vapaata karboksyylihappoa, amidointireaktio suoritetaan ensisijaisesti kondensointiaineen, kuten N-metyyli-2-kloo-ripyridiniumjodidin läsnä ollessa, neutraalissa orgaani-5 sessa liuottimessa ja emäksen läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi kauempana edellä mainitut tertiääriset amiinit. Ensisijaisia reaktiokykyisiä karboksyylihappojohdan-10 naisia, jotka voivat emäksen läsnä ollessa reagoida suoraan vastaavan amiinin kanssa, ovat vastaavat karboksyy-lihappokloridit. Sopivia emäksiä ovat jälleen edellä mainitut tertiääriset amiinit. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, ιοί 5 lueeni ja ksyleeni, ja eetterit, kuten dioksaani. Reaktio suoritetaan kummassakin tapauksessa ensisijaisesti huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisellä alueella.
Menetelmämuunnelman e) mukaisesti voidaan valmis-20 taa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on alemman al-kyylieetterin muodossa eetteröitynyt hydroksiryhmä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa on vapaa hyd-roksiryhmä, reaktio kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti neutraalissa orgaani-25 sessa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa tai sen kaltaisessa liuottimessa, jolloin emäksenä käytetään tarkoituksenmukaisesti vahvaa emästä, esim. alkalimetal-lihydridiä tai -hydroksidia, kuten natriumhydridiä, ka-liumhydroksidia ja natriumhydroksidia. Reaktio suorite-30 taan tarkoituksenmukaisesti välillä 0°C - huoneen lämpötila olevalla alueella. X:llä merkitty poistuva ryhmä on ensisijaisesti halogeeniatomi, erityisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksi-ryhmä, esimerkiksi metaanisulfonyylioksi- tai p-tolueeni-35 sulfonyylioksiryhmä. Kun kyseessä on alempien alkyylieet- is 89049 terien valmistus, X voi merkitä myös alempaa alkoksisul-fonyylioksiryhmää, eli toisin sanoen alkylointiaine on tässä tapauksessa di(alempi alkyyli)sulfaatti, kuten di-metyylisulfaatti.
5 Menetelmämuunnelman f) mukaisesti voidaan valmis taa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Q1 yhdessä typ-piatomin kanssa merkitsee ryhmää, jonka kaava on >N-CH*CH- (c). Tämä dehydrohalogenointi suoritetaan ensisijaisesti neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, esim. 10 halogenoidussa alemmassa hiilivedyssä, kuten tetrakloori-metaanissa tai dimetyylisulfoksidissa ja dimetyyliform-amidissa ja emäksisen amiinin, esim. tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, tai bisyklisen amidiinin, kuten 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]-non-5-eenin ollessa läsnä 15 emäksenä. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilan ja noin 100°C:n välillä olevalla lämpötila-alueella.
Menetelmämuunnelman g) mukaisesti voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Q1 yhdessä typ-20 piatomin kanssa merkitsee ryhmää, jonka kaava on -N-CH=CH- (a). Tämä reaktio suoritetaan ensisijaisesti korkealla kiehuvassa aromaattisessa hiilivedyssä, kuten ksyleenissä, kiehumislämpötilassa.
Menetelmämuunnelman h) mukaisesti voidaan valmis-25 taa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rb ja Rc yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin kanssa merkitsevät halogeeni-substituentin omaavaa ryhmää, jonka kaava on >Ca-S-CH=CH- (h) tai >Ca-CH=*CH-S- (i) ja murtoviiva lisäsidosta. Ha-logenointiaineena käytetään ensisijaisesti halogeeni-al-30 kuainetta, esimerkiksi bromi-alkuainetta. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 0°C:n ja noin huoneen lämpötilan välisellä lämpötila-alueella.
35 Menetelmämuunnelman i) mukaisesti voidaan valmis taa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Q1 yhdessä typ- ie 89049 piatomin kanssa merkitsee ryhmää >N-CH2CH2-. Hydraus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti jalometallikatalyytin, kuten platinaoksidin ja palladium/hiilen läsnä ollessa, sellaisiin tarkoituksiin soveltuvassa liuottimessa, esim.
5 alemmassa alkoholissa ja alemmassa rasvahappoesterissä, kuten etikkaesterissä. Työ tapahtuu ensisijaisesti huoneen lämpötilassa.
Menetelmämuunnelman j) mukaisesti voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 merkitsee 10 ryhmää, jonka kaava on -NR3R4. Kyseiseen tarkoitukseen soveltuvia liuottimia ovat esimerkiksi eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja dietyylieetteri, N,N-di-metyyliformamidi ja dimetyylisulfoksidi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.
15 Menetelmämuunnelman k) mukaisesti kaavan 1 mukai set yhdisteet, joissa on yksi tai useampia emäksisiä substituentteja, voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. Sellaisia happoadditio-suoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin ja jokaiselle 20 alan ammattimiehelle tutuin menetelmin. Tällöin tulevat kysymykseen sekä suolat epäorgaanisten happojen että myös suolat orgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi hydroksi-kloridit, hydrobromidit, sulfaatit, nitraatit, sitraatit, asetaatit, maleaatit, sukkinaatit, metaanisulfonaatit, p-25 tolueenisulfonaatit ja näiden kaltaiset suolat.
Lähtöaineina käytettävät kaavojen Vlllf, XVa ja XXa mukaiset yhdisteet ovat uusia ja myöskin tämän keksinnön kohteena.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 30 esimerkiksi siten, että yhdisteen, jonka yleiskaava on f* s>> ✓·* /Rt> • · · i—(xxi)
35 H
jossa vastineilla Q1, Rb, Rc ja murtoviivalla on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on 17 89049
5 O
2 1 /
Ra-CHX -COX (XXI) tai Ra-·;' (XXIII)
j-CN
CN
10 joissa X1 ja X2 merkitsevät kumpikin halogeenia ja R1:llä on edellä mainittu merkitys.
Kaavan XXI mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XXII mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X1 merkitsee ensisijaisesti klooria ja X2 ensisijaisesti bromia, suoritetaan 15 ensisijaisesti huoneen lämpötilassa halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa, minkä jälkeen suoritetaan käsittely emäksisen amiinin, kuten trietyyliamiinin kanssa. Kaavan XXI mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XXIII mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan ensisijaisesti 20 neutraalissa liuottimessa, kuten asetonissa, N,N-dimetyy-liformamidissa, dimetyylisulfoksidissa ja näiden kaltaisissa liuottimissa huoneen lämpötilassa.
Kaavan VHIf mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan Ib' mukaisen yhdisteen, jossa on vapaa 25 hydroksiryhmä reagoida neutraalissa liuottimessa, esimer kiksi eetterissä, kuten dioksaanissa, ja emäksen, esimerkiksi emäksisen amiinin, kuten pyridiinin läsnä ollessa, kloorimuurahaishappofenyyliesterin kanssa.
Kaavan XVa mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 30 käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Q1 yhdessä typpiatomin kanssa merkitsee ryhmää >N-CH2CH2-, N-halogeenisukkiini-imidin, kuten N-bromisukkiini-imidin kanssa, Kaavan XVa mukaista yhdistettä ei ensisijaisesti eristetä, vaan dehydrohalogenoidaan suoraan, jolloin 35 emäksenä käytetään ensisijaisesti trietyyliamiinia.
ie 89049
Muut lähtöaineina käytettävät yhdisteet kuuluvat sinänsä tunnettuihin aineluokkiin. Kauempana alla seuraa-vat esimerkit sisältävät yksityiskohtaisia tietoja, jotka liittyvät kaikkien lähtöaineiden valmistukseen. Kuten jo 5 alussa on mainittu, kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä ilmenee erityisesti selväpiirteisiä lihaksia rentouttavia, seda-tiivis-hypnoottisia, kouristuksia estäviä ja/tai tuskaisuutta lievittäviä ominaisuuksia, ja niiden toksisuus on 10 vain vähäistä. Nämä ominaisuudet ovat osoitettavissa esimerkiksi seuraavassa yleisesti hyväksytyn antipentetrat-soli-kokeen avulla.
Tässä eläinkokeessa naarasrotille annetaan tutkittavaa yhdistettä suun kautta tai laskimoon ja 30 minuut-15 tia myöhemmin 120 mg/kg pentetratsolia vatsaontelon sisäisesti, joka suojaamattomilla koe-eläimillä aiheuttaa 1-4 minuutin kuluttua injektoinnista kumarakouristusta ja etu- ja/tai takaraajojen yhtäjaksoisia kouristusojentelu-ja. Koeaineen annosta kohden käytetään 10 koe-eläintä.
20 Suojan saaneiden koe-eläinten laskemisen jälkeen ilmoitetaan ED50-arvo probit-menetelmällä. ED50 on annos, joka antaa suojan 50 %:lle koe-eläimistä pentetratsolilla aiheutettuja kouristusmaisia kohtauksia vastaan. Seuraavassa taulukossa ovat koottuina tulokset, jotka on saatu 25 edellä kuvatussa kokeessa yleiskaavan I määrittelemää yh-disteluokkaa edustavilla yhdisteillä. Taulukko sisältää lisäksi tiedot eräiden näiden yhdisteiden akuutista toksisuudesta (DL50) arvoina mg/kg kerran suun kautta hiirille annettaessa.
30 19 89049
Taulukko
Yhdiste ED50 DLS0 _mg/kg p.o._mg/kg p.o.
5 A 2,6 >5000 B 5,4 >5000 C 15,9 D 1,2 >5000 E 3,5 625 10 F 2,8 5000 G 0,12 2500 H 1,3 >3000 I 5,9 >5000 K 0,56 >5000 15 L 0,22 >5000 M 5,0 5000 N 0,97 625 O 0,49 5000 P 0,31 >5000 20 Q 3,1 >5000 R 0,17 1250 S 0,87 5000 T 3,8 >5000 U 2,7 >5000 25 V 0,13 >5000 W 0,51 >3000 X 1,1 5000 Y 0,41 5000 30 A = 10-kloori-6,7-dihydro-N-(2-metoksietyyli)-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolitsiini-l-karboksiamidi B = 1-[(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-[a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-4-piperidinoli 20 8 9 0 49 C = (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolit-sin-10-yyli)metyyli-4-morfol±inikarboksylaatti D = 4-[(6,7-dihydro-4-oksi-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso- [a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-2,6-dimetyylimorfoliini 5 E = (S)-1-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsin-10-yyli)karbonyyli]-2-pyrrolldiinlmetanoli F = (S)-2-metoksimetyyli-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-[2,3-a]kinolitsin-10-yyli)karbonyyli]pyrrolidilni G = l-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolit-10 sin-1-yyli)karbonyyli]-3-metoksipyrrolidiini H = (S)-l-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[2,3-a]-kinolitsin-l-yyll)karbonyyli]-2-pyrrolidiinimetanoli I = cis-4-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-[2,3-a]kinolitsin-10-yyli)karbonyyli]-2,6-dimetyylimorfo-15 llini K = 1-(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso- [a]kinolitsin-1-yyli)-4-metoksipiperidiini L = 1-[(10-kloori-3-fenyyli-4-okso-4H-bentso[a]kinolit-sin-l-yyli)karbonyyli]-4-metoksipiperidiini 20 M = N-etyyli-N-(2-metoksietyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tie- no[2,3-a]kinolitsiini-10-karboksiamidi N = N-(2-metoksietyyli)-N-metyyli-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsiini-10-karoksiamidi 0 = (R)-2-(metoksimetyyli)-1-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-25 [2,3-a]kinolitsin-10-yyli)karbonyyli]pyrrolidiini P = 1-[(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-[a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-3-metoksipyrrolidiini Q = 1-[(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-[a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-3-etoksipyrrolidiini 30 R = (R)-3-metoksi-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]- kinolitsin-10-yyli)karbonyyli]pyrrolidiini S = (S)-3-metoksi-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]-kinolitsin-10-yyli)karbonyyli]pyrrolidiini 2i 8 9 049 Τ = (S)-l-[(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-2-(metoksimetyy-li)pyrrolidiini U = l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kino-5 litsin-10-yyli Jkarbonyyli]-3-metoksipyrrolidiini V = 3-metoksi-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kino-litsin-10-yyli)karbonyyli)atsetidiini W = (R)-l-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kino-litsin-l-yyli)karbonyyli]-2-pyrrolidiinimetanoli 10 X = (S)-1-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kino-litsin-l-yyli)karbonyyli]-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiini Y = (R)-1-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kino-litsin-l-yyli)karbonyyli]-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiini
Kaavan I mukaisille yhdisteille ja kaavan I mu-15 kaisten yhdisteiden, joissa on emäksinen substituentti, farmaseuttisesti hyväksyttäville happoadditiosuoloille voi löytyä käyttöä lääkeaineina, esim. farmaseuttisten preparaattien muodossa. Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa suun kautta, esim. tabletteina, lakkatablet-20 teinä, lääkerakeina, kova- ja pehmeägelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Anto voi kuitenkin tapahtua myös peräaukon kautta, esimerkiksi peräpuikkojen muodossa, tai parenteraalisesti, esim. injektio-liuosten muodossa.
25 Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi kek sinnön mukaisia tuotteita voidaan yhdistellä farmaseuttisesti neutraalien, epäorgaanisten tai orgaanisten kantajien kanssa. Tablettien, lakkatablettien, lääkerakeiden ja kovagelatiinikapselien valmistamiseksi sellaisina kan-30 tajina voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, maissitärk-kelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja ja näiden kaltaisia aineita. Pehmeisiin gelatiinikapseleihin soveltuvat kantajiksi esimerkiksi kasvisöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset 35 polyolit ja niiden kaltaiset aineet. Vaikutusaineen laa- 22 8 90 49 dusta riippuen pehmeissä gelatiinikapseleissa ei kuitenkaan välttämättä tarvita lainkaan kantajaa. Liuosten ja siirappien valmistamiseen soveltuvat kantajiksi esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoo-5 si ja näiden kaltaiset aineet. Injektioliuoksiin soveltuvat kantajiksi esimerkiksi vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, kasvisöljyt ja näiden kaltaiset aineet. Peräpuikkoihin soveltuvat kantajiksi esimerkiksi luonnon öljyt tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolinestemäiset 10 tai nestemäiset polyolit ja näiden kaltaiset aineet. Farmaseuttiset valmisteet voivat tämän ohella sisältää vielä säilytysaineita, liukenemista välittäviä aineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeu-tusaineita, väriaineita, hajusteita, suoloja osmoottisen 15 paineen muuttamiseksi, puskureita, pinnoiteaineita tai antioksidantteja, ne voivat sisältää myös muitakin terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan, kuten jo on mainittu, käyttää torjuttaessa tai suojauduttaessa saira-20 uksilta, erityisesti torjuttaessa kouristus- ja tuskati-loja, samoin kuin lääkeaineiden valmistamiseen, joilla on lihaksia rentouttavia, sedatiivis-hypnoottisia, kouristuksia ja/tai tuskaa lievittäviä ominaisuuksia. Annostusta voidaan tällöin vaihdella laajoissa rajoissa ja on 25 luonnollisesti sovitettava kussakin yksityistapauksessa yksilöllisten olosuhteiden mukaiseksi. Oraalisesti annettaessa päivittäin annos on välillä noin 1 mg - noin 100 mg.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää 30 lähemmin tätä keksintöä. Niiden ei kuitenkaan katsota millään tavalla rajoittavan sen piiriä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
23 89049
Esimerkki 1 aa) Menetelmä A: Liuokseen, jossa on 23,3 g 4,5-di-hydro-tieno/2,3-c7_pyridiini-7(6H)-tionia 530 ml:ssa kloroformia lisätään sekoittaen tiputtamalla 29,4 g a-bromi-5 fenyylietikkahappokloridia, jolloin huolehditaan siitä, että lämpötila ei kohoa yli 25°:een. 30 minuutin kuluttua lisätään 25,45 g trietyyliamiinia ja sekoitetaan vielä 3 tuntia. Seos laimennetaan vedellä, orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksel-10 la, kuivataan magnesiumsulfaatilla,haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografioidaan silikageelillä (eluointiaine tolueeni/etanoli-seos 95:5). Saadaan 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fenyylitiatsolo/3,2-a7tieno/2,3-c7pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa), jonka sp. on 225° (hajoten) (dioksaani/ 15 asetonitriili - seoksesta).
Menetelmä B: Liuokseen, jossa on 26,35 g 4,5-dihyd-ro-tieno/2,3-c/pyridiini-7(6H)tionia 140 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisätään sekoittaen 28,6 g 1-fenyyli-2,2-disyaa-ni-oksiraania, jolloin liuos värjäytyy heti syvän punai-20 seksi. 16 tunnin kuluttua kiteinen sakka suodatetaan erilleen ja pestään etikkaesterillä. Saadaan 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fenyylitiatsolo/3,2-§7pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa), jonka sp. on 208-209°.
Samalla tavalla saadaan: .25 ab) 4,5-dihydrotieno/2,3-c7pyridiini-7(6H)-tiönista ja 1 -(o-kloorifenyyli)-2,2-disyaani-oksiraanista 5,6-dihyd-ro-3-hydroksi-2-(o-kloorifenyyli)-tiatsolo/3,2-a7tieno /2,3-c7pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa), jonka sp. on 174-175° (dioksaania/asetonitriili-seoksesta); 30 ac) 4,5-dihydrotieno/2,3-c7pyridiini-7(6H)-tionista ja 1 -(m-kloorifenyyli)-2,2,-disyaani-oksiraanista 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-(m-kloorifenyyli)-tiatsolo/3,2-aJ-tieno/2,3-c7pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa), jonka som on 179-181°; 24 89049 ad) 4,5-dihydrotieno/2,3-c7pyridiini-7(6H)-tionista ja 1-(p-kloorifenyyli)-2,2-disyaani-oksiraanista 5,6-di-hydro-3-hydroksi-2-(p-kloorifenyyli)tiatsolo/3,2-a7tieno-/2,3-c7pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa), jonka sp.
5 on 215° (hajoten); ae) 4,5-dihydrotieno72,3-c7pyridiini-7(6H)-tionista ja 1-(m-fluorifenyyli)-2,2-disyaani-oksiraanista 5,6-di-hydro-3-hydroksi-2-(m-fluorifenyyli)-tiatsolo/3,2-a7tieno /2,3-c7pyridiniumhydroksia (sisäistä suolaa); 10 af) 6,7-dihydrotieno/3,2-c7pyridiini-7(6H)-tionista 1-fenyyli-2,2-disyaani-oksiraanin kanssa 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fenyylitiatsolo/3,2-§7tieno/3,2-c7pyridiniumhyd-roksiaia (sisäistä suolaa), jonka sp. on 198-202° (hajoten); ag) piperidiini-2-tionista ja 1-(p-kloorifenyyli)-2,2-15 disyaanioksiraanisia 5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroksi-2(p-kloo rifenyyli) -tiatsolo/3,2-7pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa) amorfisena kiinteänä aineena.
ba) Suspensioon, jossa on 31,65 g 5,6-dihydro-3-hyd-roksi-2-fenyylitiatsolo/‘3,2-a7tieno/2,3-c7pyridiniumhyd- 20 roksidia (sisäistä suolaa) 770 ml:ssa tolueenia ja 10,94 g propiolihappo-metyyliesteriä, lämmitetään kiehuttaen reak-ton päättymiseen asti, reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografioidaan silikageelillä tolueeni/etikkahappoetyyliesteri-seoksella (9:1). Saadaan 25 4,5-dihydro-7-okeo-8-fenyyli-7H-tieno/’2,3-a7kinolitsiini- 10-karboksyylihappo-metyyliesteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 116° (etikkahappoetyyliesteristä).
Samalla tavalla saadaan: bb) 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fenyylitiatsolo/3,2-a7~ 30 tienoT^S-c/pyridiniumhydroksidista (sisäisestä suolasta) ja propiolihappoetyyliesteristä 4,5-dihydro-7-okso-8-fe-nyyli-7H-tieno7^,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 126-127° (etanolista); 25 89049 be) 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-(o-kloorifenyyli)-tiatso-lo{3, 2-a7tieno/“2,3-c_7pyridiniumhydroksidista sisäisestä suolasta) ja propiolihappometyyliesteristä 8-(o-kloori-fenyyli)4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno/2,3-a/kinolitsiini-5 10-karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 142,5- 143,5° (etikkahappoetyyliesteristä); bd) 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-(m-kloorifenyyli)- tiatsolo/3,2-a>7tieno/‘2, S-c^pyridiniumhydroksidista (sisäisestä suolasta) ja propiolihappometyyliesteristä 8-(m-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno/2,3-a/kinolitsii-ni-10-karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 133-134° (asetonitriilistä); be) 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-(p-kloorifenyyli)-ti-atsolo/*3,2-a/tieno/2,3-c7pyridiniumhydroksidista (sisäi-sestä suolasta) ja propiolihappometyyliesteristä 8-(p-kloorifenyyli)4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno/2,3-a7kinolit-riini-10-karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 174-175,5° (etikkahappoetyyliesteristä); bf) 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-(m-fluorifenyyli) 2q tiatsolo/3,2-a7tieno/2,3-c7pyridiniumhydroksidista (sisäisestä suolasta) ja propiolihappometyyliesteristä 8-(m- fluorifenyyli)4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno^2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 132-134° — (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieetteri-seoksesta); : 25 kg) 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fenyylitiatsolo/“3,2-sJ- tieno/!3,2-c7pyridiniumhydroksidista (sisäisestä suolasta) ja propiolihappometyyliesteristä 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^3,2-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 172,5-177° (etikkahappoetyy-2q liesteristä); bh) 5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroksi-2-(p-kloorifenyyli)-v tiatsolo/~3,2-a/pyridiniumhydroksidista (sisäisestä suolas ta) ja propiolihappometyyliesteristä metyyli-3-(p-kloorifenyyli ) -6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-4H-kinolitsiini-1-kar-25 boksylaattia, jonka sp. on 132-133°.
26 89049
Esimerkki 2 aa) Liuokseen, jossa on 0,4 g natriumhydroksidia 70 ml:ssa metanolia, lisätään 2,53 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/"5,3-a/kinolitsiini-10-karboksyylihappo-5 metyyliesteriä ja seosta lämmitetään kiehuttaen kunnes sappuoituminen on päättynyt. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu pois vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan kloroformilla. Vesifaasia käsitellään aktiivihiilen kanssa ja sitten tehdään happameksi 1-norm. suolahapolla, 10 jolloin saostuu erilleen puhdasta 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyy-li-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappoa, jonka sp. on 210-210,5° (hajoten).
Samalla tavalla saadaan: 15 ab) 8-(m-fluorifenyyli)-4,5-dihydro-7-okso-7H- tieno^,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappo-metyyliesteris-tä 8-(m-fluorifenyyli)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno£2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihappoa, jonka sp. on 233-235°; ac) metyyli-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno 20 [3,2-a7kinolitsiini-10-karboksylaattia 4,5-dihydro-7-okso- 8-fenyyli-7H-tieno/"3,2-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappoa, jonka sp. on 244-247° (hajoten).
7,5 ml:aan tionyylikloridia lisätään sekoittaen annoksittain 2,5 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-25 £l,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappoa, seosta sekoite taan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ylimääräinen tio-nyylikloridi poistetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan 25 ml:aan tolueenia. Lisätään sekoittaen 1 ml trietyyliamii-nia ja sitten lisätään 0,9 ml 2-dimetyyliaminoetyyliamiinia. 30 Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten lisätään kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadusta aineesta valmistetaan suolahapon metanoli-35 liuoksen avulla hydrokloridia. Kiteyttämällä uudelleen me-tanoli/dietyylieetteri-seoksesta saadaan N-/^-(dimetyyli- 27 89049 amino)etyyli7~4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-Z"2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidi-hydrokloridia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 260-261°.
Samalla tavalla saadaan: 5 bb) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/^,3-a7kino- litsiini-10-karboksyylihaposta ja 2-dimetyyliaminoetanolis-ta 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/“2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappo-2-(dimetyvliamino)etyyliesteri-hydroklo-ridia, jonka sp. on 206-207° (etanoli/dietyylieetteriseok- 10 sesta); bc) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/"2,3-a7ki-nolitsiini-10-karboksyylihaposta ja piperidiini-4-karboksyy-lihappoetyyliesteristä 1-//4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-ftI-tjeno/2,3-a/kinolitsin-10-yyli_7karbonyyli74-piperidiini- 15 karboksyylihappo-etyyliesteriä amorfinsena aineena; bd) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 1-metyylipiperatsii-nista 1-asetyyli-4-//4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsin-10-yyli7karbonyyli7-piperatsiinia, jonka 20 sp. on 226-227° (dioksaanista); be) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 1-metyylipiperatsii-nista 1-/T4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7-kinolitsin-10-yyli7karbonyyli7“4-metyylipiperatsiinihydro- 25 kloridia, jonka sp. on 280° (metanoli/dietyylieetteri-se-oksesta); bf) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja morfoliinista 4 —/T4,5— dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)- 30 karbonyyli7-morfoliinia, jonka sp. on 212-214° (dioksaani/ dietyylieetteri-seokseata); bg) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7-kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 4-hydroksipiperidii- : nistä 1-/74,5-dihydro-8-fenyyli-7-okso-7H-tieno/2,3-§7kino- 35 litsin-10-yyli7karbonyyli7-4-piperidinolia, jonka sp. on 140-142° (asetonitriili/dietyylieetteri-seoksesta); 28 89049 bh) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a/-kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja piperatsiinista 1-:/74,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-piperatsiini-hydrokloridia, jonka sp.
5 on 260-271° (etanoli/dietyylieetteristä); bi) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 1,1-dietyyliaminoetyy-liamiinista N-/2-(dietyyliamino)etyyli7-4,5-dihydro-7-okso-8 -fenyyli-7H-tieno/2 , 3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidi-hyd- 10 rokloridia amorfisena aineena; bj ) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7ki-nolitsiini-10-karboksyylihaposta ja tiomorfoliinista 4-/74,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-tetrahydro-2H-l,4-diatsiinia, jonka 15 sp. on 224-226° (etanoli/dietyylieetteri-seoksesta); bk) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 2-metyyliaminoetano-lista 4,5-dihydro-N-(2-hydroksietyyli)N-metyyli-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidiaf jon- 20 ka sp. on 208-210° (asetonitriilistä); bl) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja glysiinietyylieste-ristä N-//4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7-kinolitsin-10-yyli7karbonyyli7glysiini-etyyliesteriä, 25 jonka sp. on 211-213° (etikkahappoetyyliesteri/dietyylieet- teri-seoksesta); bm) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 3-dimetyyliamino-1 -propyyliamiinista N-/3-(dimetyyliamino)propyyli7~4,5-di- 30 hydro-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-§7kinolitsiini-10-karboksi- amidi-hydrokloridia, jonka sp, on 261-262° (metanoli/di-etyylieetteri-seoksesta); bn) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-§7-kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 2-aminoetanolsita 35 4,5-dihydro-N-(2-hydroksietyyli)-8-fenyyli-7-okso-7H-tieno- /2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 228-230° (kloroformi/heksaani-seoksesta) ; 29 8 9 0 4 9 bo) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja väkevästä ammoniakin vesiliuoksesta 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 281- 5 281/5° (etanolista); bp) 4,5-dihydro-7-okso-8-(m-fluorifenyyli)-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja morfoliinista 4-//8-(m-fluorifenyyli)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsin-10-yyli7karbonyyli7morfoliinia, jonka sp. on 10 213-214° (metanolista); bq) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/3,2-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 2-aminoetanolista 4,5-dihydro-N-(2-hydroksietyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/3,2-a7kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 15 202-204° (kloroformi/heksaani-seoksesta); br) 2-kloori-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja morfoliinista 4-Zl2-kloori-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolistsin-10-yyli) karbonyyli7niorfoliinia, jonka sp.
20 on 190-192°; bs) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja cis-2,6-dimetyylimor-foliinista cis-4-/T4,5-dihydro-7-okos-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7~2,6-dimetyylimorfo- 25 liinia, jonka sp. on 221-223°.
Esimerkki 3 a) Suspensioon, jossa on 2,0 g 4,5-dihydro-7-okso- 8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappoa ja 3,8 g N-metyyli-2-kloori-pyridiniumjodidia 12,5 ml;ssa 30 metyleenikloridia, lisätään 7,1 ml tri-n-butyyliamiinia ja 6,1 ml isopropanolia, sekoitetaan 24 tuntia kiehuttaen, reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kro-matografioidaan tolueeni/etikkahappoetyyliesteri-seoksel-la (9:1) silikageelillä. Metanolista kiteyttämisen jälkeen 35 saadaan puhdasta 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno- /2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappo-isopropyyliesteriä, ... jonka sp. on 165,5-166°.
30 89049
Samalla tavalla saadaan: b) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-§7kinc-litsiini-10-karboksyylihaposta, N-metyyli-2-klooripyridinium-jodidista, tri-n-butyyliamiinista ja bentsyylialkoholista 5 4,5-dihydro-8-fenyyli-7-okso-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini- 10-karboksyylihappo-bentsyyliesteriä, jonka sp. pn 159-160° (asetonitriilistä); c) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-§7~ kinolitsiini-10-karboksyylihaposta, N-metyyli-2-klooripyri- 10 diniumjodidista, tri-n-butyyliamiinista ja dietyyliamiinis- ta N,N-dietyyli-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 175-175,5° (isopropanolista); d) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno72,3-a7~ 15 kinolitsiini-10-karboksyylihaposta, N-metyyli-2-klooripyri- diniumjodidista, tri-n-butyyliamiinista ja sykloheksyyli-amiinista N-sykloheksyyli-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiaimidia, jonka sp. on 284-284,5° (dioksaanista).
20 Esimerkki 4 a) 67 ml:aan tionyylikloridia lisätään 10,82 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappoa, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ylimääräinen tionyylikloridi tislataan pois vakuu-25 missä, saatu happokloridi liuotetaan 67 ml:aan tetrahydro- furaania ja tämä liuos tiputetaan noin 30 minuutin kuluessa suspensioon, jossa on 2,55 g natriumboorihydridiä 67 ml:ssa dimetyyliformamidia. 3 tunnin kuluttua seos tehdään ensin jäähdyttäen happameksi 2-norm. suolahapolla ja 30 sitten kiehutetaan lyhyen ajan. Seos tehdään alkaliseksi 2-norm. natronlipeällä ja uutetaan kloroformi/metanoli-seok-sella (9:1). Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä keittosuolan vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Metanolistauudelleen 35 kiteyttämisen jälkeen saadaan puhdasta 4,5-dihydro-10- (hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 199-200°C.
3i 89049
Samalla tavalla saadaan: b) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta 6,7-dihydro-l-(hydroksi-metyyli)-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso/ä7-kinolitsin-4-onia, ^ jonka sp. on 248-249°; c) 6.7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolit-siini-1-karboksyylihaposta 6,7-dihydro-1-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolitsin-4-onia, jonka sp. on 175-177°; d) 1-/TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H- 10 bentso/ä7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7~4-piperidiinikarbok- syylihaposta 1-/(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-l-yyli)karbonyyli7-4-piperidiinime-tanolia, jonka sp. on 217-218°; e) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10- ^ karboksyylihaposta 10-(hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H-tieno- /2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 209-216°.
Esimerkki 5 a) Suspensioon, jossa on 1,55 g 4,5-dihydro-10- (hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a/kinolitsin-7-on — — onia, 6,7 ml:ssa pyridiiniä, lisätään sekoittaen 3,35 ml asetanhydridiä, jolloin noin 15 minuutin kuluttua saadaan kirkasta liusota. Yön sekoittamisen jälkeen alas laskehti-neet keltaiset kiteet suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja jäännös 2 5 kiteytetään yhdessä edellä mainittujen keltaisten kiteiden kanssa uudelleen metanolista. Saadaan puhdasta (4,5-dihyd-: . ·. ro-7-okso-8-fenyyli-tieno/2,3-a7kinolitsin-1-yyli)metyyli- asetaattia, jonka sp. on 145-146°.
Samalla tavalla saadaan: b) 6,7-dihydro-1-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-10- - - kloori-4H-bentso/a7kinolitsin-4-onista (10-kloori-6,7- dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)me-tyyliasetaattia, jonka sp. on 124-125°; 32 89049 c) (S)-1-/TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidiini-metanolista /7S)-1-/TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidinyyli7- 5 metyyliasetaattia, jonka sp. on 134-136°; d) 1-/Tkloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/§7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7~4-piperidinolista 1-/(10-kloori-6,7-dihydro-4-okeo-3-fenyyli-4H-bentso/57-kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-4-piperidinyyliasetaattia, 10 jonka sp. on 179-181°.
Esimerkki 6 6,8 g 4,5-dihydro-10-(hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia suspendoidaan 220 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 68 g ruunikiveä ja sekoitetaan 15 yön ajan huoneen lämpötilassa. Epäorgaaninen aines suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään dioksaanista, jolloin saadaan puhdasta 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksialde-hydiä, jonka sp. on 212-212,5°.
20 Esimerkki 7 a) Suspensio, jossa on 275 mg natriumhydridiä mineraaliöljyssä (55 %) pestään kaksi kertaa n-pentaanilla. Sitten siihen lisätään 6,3 ml dimetyyliformamidia ja sen jälkeen 15 minuutin kuluessa tiputtamalla liuos, jossa on 25 1,3 g 4,5-dihydro-10-(hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H-tieno- /2,3-a7kinolitsin-7-onia 20 mltssa tetrahydrofuraania. Heti vedyn kehittymisen päätyttyä siihen lisätään 0,47 ml metyylijodidia, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään jäähdyttäen vettä. Saostunut kel-30 täinen sakka pestään hyvin vedellä. Asetonitriilistä uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan puhdasta 4,5-dihydro-10-(metoksimetyyli)-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 119,5-120,5°.
Samalla tavalla saadaan: 35 b) 4,5-dihydro-10-(hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H- tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onista ja etyylijodidista 4,5- 33 89 049 dihydro-10-(etoksimetyyli)-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolit-sin-7-onia, jonka sp. on 140-141° (etanolista); c) 1 -(hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsin-7-onista ja 2-kloorietyyli-metyylieetteristä 5 noin ekvivalenttisen kaliumjodidi-määrän läsnä ollessa 10-/72-metoksietoksi)-metyyli7~8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 106-107°; d) 6,7-dihydro-1-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso/I7kinolitsin-4-onista ja etyylijodidista 10 10-kloori-6,7-dihydro-1-(etoksimetyyli)-3-fenyyli-4H-bent- so/ä7kinolitsin-4-onia, jonka sp. on 121-123°.
Esimerkki 8
Suspensioon, jossa on 1,02 g 4,5-dihydro-10-(hydroksimetyyli) -8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia 15 11,5 ml:ssa tolueenia, lisätään muutama pisara trietyyli- amiinia ja kolme kertaa kullakin kerralla 0,24 ml etyyli-isosyanaattia, jolloin lisäysten jälkeen kullakin kerralla sekoitetaan noin 2 tuntia 85°:ssa. Reaktion päätyttyä haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Kiteyttämällä jäännös uudel-20 leen etanolista saadaan puhdasta (4,5-dihydro-7-okso-8- fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)metyylietyylikar-bamaattia, jonka sp. on 136-137°.
Esimerkki 9
Suspensioon, jossa on 2,17 g 4,5-dihydro-10-(hydrok-: 25 simetyyli)-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia ·; 56 ml:ssa metyleenikloridia, tiputetaan 15 minuutin kuluessa • ' liuos, jossa on 0,92 ml triklooriasetyyli-isosyanaattia 14 mlrssa metyleenikloridia, 1,5 tunnin kuluttua haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös suspendoidaan eetteriin, . 30 minkä jälkeen suodatetaan ja pestään hyvin eetterillä. Lyhy- ..I en kuivauksen jälkeen saadut kiteet suspendoidaan 60 mlraan tetrahydrofuraani/metanoli-seoksta (1:1), minkä jälkeen lisätään 1,91 g kaliumkarbonaattia 14 ml:ssa vettä jä sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun 35 tuote on suodatettu erilleen, pesty vedellä ja kiteytetty ; ; uudelleen diöksaanista saadaan puhdasta (4,5-dihydroksi-7- 34 89049 okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a/kinolitsin-10-yyli)-metyyli-karbamaattia, jonka sp. on 237-238°.
Esimerkki 10 a) Kiehuvaan liuokseen, jossa on 0,34 g 4,5-dihydro- 5 7-okso-8-(m-fluorifenyyli)-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10- karboksyylihappoa 5 ml:ssa tolueenia, tiputetaan 20 minuutin kuluessa 0,96 ml N,Ν-dimetyyliformamididi-t-butyyliasetaa-lia. Lämmitetään edelleen kiehuttaen 30 minututia, annetaan olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa ja sitten pes-10 tään kerran vedellä, kaksi kertaa kyllästetyllä natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja kerran kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä ja saadaan 15 8-(m-fluorifenyyli)-4,5-dihydro-7-okso-7H-tieno^2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteriä, jonka sp. on 135-137°.
Samalla tavalla saadaan: b) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno72,3-a7kinolit- 20 siini-10-karboksyylihaposta 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli- 7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteriä, jonka sp. on 166,5-167,5° (sykloheksaanista); c) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^3,2-a7kino-litsiini-10-karboksyylihaposta 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli- : 25 7H-tieno/3,2-a7kinolitsiini-19-karboksyylihappo-tert.-bu tyyliesteriä, jonka sp. on 200-202° (etikkahappoetyyliesteristä) ; d) 10-kloori-6, 7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-l-karboksyylihaposta 2-kloori-5,6-dihydro- 30 8-okso-9-fenyyli-8H-bentso/a7kinolitsiini-11-karboksyylihap- po-tert.-butyyliesteriä.
Esimerkki 11
Seosta, jossa on 2,0 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappoa ja 6,2 ml 35 tioenyylikloridia, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi tislataan pois 35 89049 vakuumissa. Suurtyhjössä kuivattu jäännös liuotetaan 20 ml:aan tetrahydrofuraania. Tämä liuos tiputetaan sekoittaen hitaasti -78°:ssa metyylimagnesiumbromidiliuokseen, joka on valmistettu, 168 mg:sta magnesiumia ja 0,9 ml:sta 65,5-%:tista 5 metyylibromidin tetrahydrofuraaniliuosta. Reaktioseoksen lämmettyä huoneen lämpötilaan sitä sekoitetaan yön ajan tässä lämpötilassa, ätten tehdään happameksi jäähdyttäen 0,1-norm.suolahapolla ja uutetaan eetterillä. Eetterifaa-si pestään 10-%:sella kaliumvetykarbonaatin vesiliuoksella 10 ja kyllästetyllä keittosuolan vesiliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja kromatografoidaan sykloheksaani/dioksaani-seoksella (2:1) silikageelillä. Kiteyttämällä uudelleen isopropanolista saadaan puhdasta 10-asetyyli-4,5-dihydro-8-fenyyli-7H-tieno-15 /2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka spf on 149-149,5°.
Esimerkki 12
Liuosta, jossa on 0,303 g 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-(m-fluorifenyyli)tiatsolo/3,2-a?tieno/2,3-c7pyridiniumhyd-roksidia (sisäistä suolaa) ja 0,145 ml 3-butin-2-onia 20 5 ml:ssa tolueenia, lämmitetään tunnin ajan kiehuttaen.
Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös kromatogra-fioidaan silikageelillä tolueeni/etikkahappoetyyliesteri-se-oksella (1:1). Etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 10-asetyyli-4,5-dihydro-8-(m-fluorifenyyli)-7H-tie-25 no/2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 109-110°.
Esimerkki 13 a) Liuosta, jossa on 0,1 g 1-//4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli7karbonyyli7-4-piperidiini-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 0,016 g natrium-30 hydroksidia 2 ml:ssa etanolia, lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia. Sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan kloroformilla. Vesifaasi tehdään happameksi 3-norm. suolahapolla ja uutetaan etikkahappo-etyyliesterillä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsul-.. 35 faatilla, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja saadaan raakaa 3--//4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-yieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli7karbonyyli7-4-piperidiinikarboksyylihappoa.
36 89049 b) 9 ml:aan tionyylikloridia lisätään sekoittaen annoksittain 3 g 1-/Z*,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a/kinolitsin-10-yyli7karbonyyli7-4-piperidiinikarbok-syylihappoa. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen Empö-5 tilassa, minkä jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan tolueenia. Siihen lisätään sekoittaen 4,8 ml tridtyyliamiinia ja sen jälkeen lisätään 4,13 ml 15-%:tista etyyliamiinin tolueeni-liuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen läm-10 pötilassa, sitten lisätään vettä ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografioidaan silikageelillä ja saatu tuote kiteytetään uudelleen mety-leenikloridi/dietyylieetteri-seoksesta. Saadaan N-etyyli-1-15 //4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10- yyli7karbonyyli7~4-piperidiinikarboksiamidia, jonka sp. on 134-135°.
Esimerkki 14
Liuokseen, jossa on 1,0 g 4,5-dihydro-N-(2-hydroksi-20 etyyli)-8-fenyyli-7-okso-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10- karboksiamidia 27 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,94 g atsodikarboksyylihappo-dietyyliesteriä ja 0,71 g tjiifenyylifosfiinia, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 24 tuntia. Sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jään-25 nökseen lisätään vettä ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografioi-däan silikageelillä asetonitriili/dietyylieetteriseoksella (2:3). Kiteyttämällä uudelleen dioksaanista saadaan 4,5-30 dihydro-10-(2-oksatsolin-2-yyli)-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a?- kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 211-212°.
Esimerkki 15 a) 6,4 g 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fenyylitiatsolo-/3,2-a?tieno/2,3-c/pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa) 35 suspendoidaan 225 ml:aan tolueenia, minkä jälkeen lisätään 1,75 ml akryylinitriiliä ja lämmitetään kiehuttaen yön ajan.
37 89049 Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote suodatetaan erilleen ja pestään tolueenilla. Kiteyttämällä uudelleen asetonitrii-listä saadaan puhdasta 4,5,7,8,9,10-heksahydro-7-okso-8-fenyyli-8,10a-epitio-10aH-tieno/2,3-a/kinolitsiini-10-kar-5 bonitriiliä, jonka sp. on 228-229°.
b) 2,35 g 4,5,7,8,9,10-heksahydro-7-okso-8-fenyyli-8,10a-epitio-10aH-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karbonitrii-liä lisätään juuri valmistettuun natriummetylaattiliuokseen (valmistettu 178 mg:sta natriumia ja 10 ml:sta metanolia).
10 Lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia, jolloin ensin syntyy kirkas liuos,josta sitten saostuu keltaista tuotetta. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiinikarbonitriili suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kiteytetään uudelleen etaholi/ 15 dioksaani-seoksesta. Tuotteen sp, on 189-189,5°.
Esimerkki 16
Liuokseen, jossa on 1,5 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karbonitriiliä 15 mlrssa tetrahydrofuraania, lisätään 20 ml 1-mol. BH-j/ 20 tetrahydrofuraaniliuosta ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti. Sitten tehdään varovaisesti happameksi jäillä jäähdyttäen 2-norm. suolahapolla, lämmitetään lyhyesti kiehuvaksi ja tehdään alkaliseksi 2-norm. natronlipeällä. Tetrahydrofuraani pois-. . 25 tetaan vakuumissa, ja vesipitoinen jäännös uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografioidaan kloroformi/metanoli-seoksella (19:1) silikageelillä. Suolahapon metanoliliuok-30 sella käsittelyn jälkeen saadaan puhdasta 10-(aminometyyli)- 4,5-dihydro-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-§7kinolitsin-7-oni-hydro-kloridia,jonka sp. on 254-255°.
38 89049
Esimerkki 17 a) 4,27 g 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fenyylitiatsolo- 3,2-a7tieno/2,3-c?pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa) suspendoidaan 50 ml:aan tolueenia. Lisätään 1,32 g nitroety- 5 leeniä, sekoitetaan ensin huoneen lämpötilassa, lämmitetään tunnin kuluttua lyhyen aikaa 60°:ssa, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografioidaan tolueeni/etikka-happoetyyliesterillä (9:1) silikageelillä. Kiteyttämällä asetonitriilistä saadaan puhdasta 4,5,9,10-tetrahydro-10-10 nitro-8-fenyyli-8,10-epitio-10aH-tieno/2,3-a7kinolitsin-7 (8H)-onia, jonka sp. on 192-196°.
b) Seos, jossa on 1,58 g 4,5,9,10-tetrahydro-10-nitro- 8-fenyjii-8,10a-epitio-10aH-tieno/2,3-a7kinolitsin-7(8H)-onia ja 2 ekvivalenttia natriummetylaattia 30 ml:ssa metano- 15 lia, lämmitetään hitaasti. Reaktion päätyttyä lämmitetään vielä 2 tuntia kiehuttaen, minkä jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös kromatografioidaan silikageelillä tolueeni/ asetoniseoksella (9:1). Saadaan 4,5-dihydro-10-nitro-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on ^0 186-189° (asetonitriilistä) ja myöhempänä fraktiona 10- amino-4,5-dihydro-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 180,5-181,5° (tolueenista) .
Esimerkki 18 3,2 g 4,5,9, 10-tetrahydro-10-nitro-8-fenyyli-25 8,10a-epitio-10aH-tieno/2,3-a7kinolitsin-7(8H)-onia sus pendoidaan 300 ml:aan metanolia. Lisätään sekoittaen liuos, jossa on natriummetylaattia metanolissa (valmistettu 4,46 grammasta natriumia ja 5 ml:sta metanolia) ja sen jälkeen liuos, jossa on 14 g natriumsulfidia 40 ml:ssa meta-^0 nolia, jolloin syntyy tumma liuos, jota pidetään 4 tuntia 60°:ssa. Sen jälkeen kun metanoli on tislattu pois vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen. Uutetaan kloroformilla ja orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiuirsulfaatil-35 la, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja tuote kromatografioidaan silikageelillä tolueeni/asetoni-seoksella (9:1). Saadaan 39 89049 10- amino-4,5-dihydro-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 180,5-181,5° (tolueenista).
Esimerkki 19
Liuokseen, jossa on 0,78 g 10-amino-4,5-dihydro-8-5 fenyyli-7H-tieno/2,3-a?kinolitsin-7-onia 16 ml:ssa aseto nia, lisätään 1,84 g jauhettua kaliumkarbonaattia ja 1,26 ml kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä ja lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia. Liukenematon epäorgaaninen aines suodatetaan pois ja pestään asetonilla. Suodos haihdutetaan 10 kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään vedellä ja kyllästetyllä keittosuolan vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja kroma-tografioidaan silikageelillä tolueeni/asetoni-seoksella (19:1). Saadaan 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-15 /2,3-a7kinolitsiini-10-di(etyylikarbamaattia), jonka sp. on 180,5-181,5° (etanolista) ja myöhempänä fraktiona 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-etyylikarbamaattia, jonla sp. on 212-213° (tolueenista).
Esimerkki 20 20 Seosta, jossa on 0,48 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyy- 11- 7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappoa ja 1,5 ml tionyylikloridia, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan vakuumissa. Saatua keltaista, kiteistä happo- 25 kloridia kuivataan yön ajan suurtyhjössä. Tämä liuotetaan sitten 1,5 ml:aan dioksaania. Lisätään 0,3 ml trimetyyli-silyyliatsidia ja sekoitetaan 3 tuntia 80°:ssa. Sitten lisätään 2,5 ml etanolia, minkä jälkeen sekoitetaan 4 tuntia 85°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja 30 jälelle jäänyt jäännös kromatografioidaan silikageelillä tolueeni/asetoniseoksella (9:1). Kiteyttämällä tolueenista saadaan 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kino-litsiini-10-etyylikarbamaattia, jonka sp. on 212-213°.
40 89049
Esimerkki 21 1,61 grammasta 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-(2 ,3-§7kinolitsiini-10-karboksyylihappoa ja 5 ml:sta tio-nyylikloridia valmistetaan vastaavaa happokloridia, nimit-5 täin esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti. Tämä liuotetaan 10 ml:aan tetrahydrofuraania, siihen lisätään tiputtamalla 0-5°:ssa diatsometaanin eetteriliuosta ylimäärin ja reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut diatsoketoni suodatetaan erilleen, pes-10 tään hyvin eetterillä ja suspendoidaan 33 ml:aan metanolia.
Lisätään 2 spaatelinkärjellistä vastavalmistettua hopeaoksi-dia ja lämmitetään 3 tuntia kiehuttaen, jolloin koko diatso-ketonimäärä liukenee. Hopeaoksidin erottamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografioidaan silikagee-15 Iillä tolueeni/etikkahappoetyyliesteri-seoksella (9:1).
Kiteytettäessä metanolista saadaan puhdasta 4,5-sihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a/kinolitsiini-10-etikkahappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 147,5-148°.
Esimerkki 22 20 a) 0,646 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno- /2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappoa liuotetaan 20 ml:aan tetrahydrofuraania, -15°:ssa lisätään 0,4 ml 10-molaarista boraani/metyylisulfidin tetrahydrofuraaniliuos-ta, annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen läm-25 mitetään kiehuttaen 2 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään metanolia ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöstä lämmitetään 2-norm.suolahapossa lyhyen ajan kiehuttaen ja uutetaan kloroformilla. Orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä natriumvetykarbo-30 naatin vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Etikkahappoetyyliesteri/ dietyylieetteri-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan puhdasta 4,5-dihydro-10-metyyli-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 80,5-81°.
41 89049
Samalla tavalla saadaan: b) 4, 5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/3,2-aJ-kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja boraani/metyylisulfi-dista 4,5-dihydro-10-metyyli-8-fenyyli-7H-tieno/3,2-aj- 5 kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 130-136°; c) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja boraani/metyylisulf idistä 10-kloori-6,7-dihydro-1-metyyli-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-4-onia, jonka sp. on 151-153°.
10 Esimerkki 23
Seosta, jossa on 2,85 g 5,6-dihydro-3-hydroksi-2- fenyyliatsolo/3,2-a7tieno/2,3-c7pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa) ja 1,45 ml fenyylivinyylisulfoksidia 100 ml:ssa ksyleeniä, lämmitetään kiehuttaen yön ajan, 15 minkä jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja saatu jäännös kromatografioidaan silikageelillä tolu-eeni/etikkahappoetyyliesteriseoksella (9:1). Saadaan 4,5-dihydro-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 133-134° (etikkahappoetyyliesteristä).
20 Esimerkki 24 a) Liuos, jossa on 0,71 ml 2-(dietyyliamino)etyyli- amiinia 5 ml:ssa dietyylieetteriä, tehdään jäillä jäähdyttäen happameksi suolahapon eetteriliuoksella. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa, saatu hydrokloridi liuotetaan 5 ml:aan 25 metnaolia ja lisätään 307,4 mg 4,5-dihydro-7-okso-8-fe- nyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksialdehydiä ja 62,8 mg natriumsyaaniboorihydridiä, jolloin jonkin ajan kuluttua syntyy kirkas liuos. Yön sekoittamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännöstä lämmitetään 30 lyhyen ajan 2-norm. suolahapossa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos tehtään alkaliseksi 2-norm. natronlipeällä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Orgaaninen uute pestään kyllästetyllä kiettosuolan vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
·· 35 Jäännös liuotetaan etanoliin ja sen jälkeen dihydrokloridi saostetaan suolahapon etanoliliuoksella. Kiteyttämällä 42 89049 uudelleen jääetikasta saadaan 10-/2Z2“(dietyyliamino)etyyli7-amino7metyyli?-4,5-dihydro-8-fenyyli-7H-t ieno/2,3-a7ki.no-litsin-7-oni-dihydrokloridia, jonka sp. on 230-231°.
Samalla tavalla saadaan: 5 b) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a?kino- litsiini-10-karboksialdehydistä ja 2-aminoetanoli-hydro-kloridista 4,5-dihydro-10-//T2-hydroksietyyli)amino7metyyli7- 8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-oni-hydrokloridia, jonka sp. on 229-229,5° (metanolista): 10 c) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksialdehydistä ja glysiinietyylieste-ri-hydrokloridistä N-/"(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)metyyli7glysiinietyyliesteri-hydrokloridia, jonka sp. on 158,5-160° (dioksaanista); 15 d) 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7- kinolitsiini-10-karboksialdehydistä ja morfoliinista 4,5-dihydro-10-(morfoliinometyyli)-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsin-7-oni-hydrokloridia, jonka sp. on 220-226° (isopropanolista).
20 Esimerkki 25 1,8 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsiini-10-karboksyylihappo-metyyliesteriä liuotetaan 32 ml:aan kloroformia, minkä jälkeen lisätään 0°:ssa 0,55 ml bromia 1 ml:ssa kloroformia ja sekoitetaan yön ajan huoneen 25 lämpötilassa. Sen jälkeen kun on pesty 2-norm. natronli-peällä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattu magnesiumsulfaatilla ja haidutettu kuiviin, jäännös kroma-tografioidaan silikageelillä tolueeni/etikkahappoetyylies-teri-seoksella (4:1). Saadaan puhdasta 2-bromi-4,5-dihydro-30 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyy-lihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 170,5-171° (isopropa-nolissta).
43 89049
Esimerkki 26
Liuosta, jossa on 1 g 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fe-nyyli-tiatsolo/3,2-a?tieno/3,2-c7pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa) ja 0,23 g 3-butin-2-onia 10 ml:ssa to-5 lueenia, sekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa jä jäännös kromatografioidaan silikageelillä tolueeni/etikkahappoetyyliesteri-seoksella (9:1). Saadaan puhdasta 10-asetyyli-4,5-dihydro-8-fenyyli-7H-tieno/3,2-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 181-182° 10 (etikkahappoetyyliesteristä).
Esimerkki 27 a) Seosta, jossa on 20 g 6,7-dihydro-4-metyyli-tie-no/3,2-c7pyridiiniä ja 19,8 g 2-metyleenifenyylietikka-happo-meyyliesteriä, lämmitetään argon-atmosfäärin suojaa- 15 mana 2 tuntia 80°:ssa ja sen jälkeen 48 tuntia 110°:ssa.
Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään metanolia ja tuotteen annetaan kiteytyä. Saadaan 4,5,8,9-tetrahydro-8-fenyyli-7H-tieno/3,2-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 159-161°.
b) Liuosta, jossa on 3 g 4,5,8,9-tetrahydro-8-fenyyli- 20 7H-tieno/3,2-a7kinolitsin-7-onia 30 ml:ssa tolueenia, lisä tään 1,85 g mangaanidioksidia ja lämmitetään kiehuttaen 3 päivää. Sitten lisätään vielä 1 g mangaanidioksidia ja lämmitetään kiehuttaen yön ajan. Sitten suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografioidaan silika-25 geelillä asetojnitriilillä. Saatu tuote kiteytetään uudel leen tolueenista. Saadaan 4,5-dihydro-8-fenyyli-7H-tieno-/3,2-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 187-189°.
Esimerkki 28 aa) Menetelmä A: 23,65 g 3,4-dihydroisokinoliini-1-30 (2H)-tionia liuotetaan 750 ml:aan kloroformia, minkä jälkeen lisätään huoneen lämpötilassa jäähdyttäen ensin 54 g a-bromifenyyliasetyylikloridia ja 90 minuutin kuluttua 53 ml trietyyliamiinia ja sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla 35 ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fenyylitiatsolo/2,3-a7isokinoliniumhydroksidia 44 89049 (sisäistä suolaa), jonka sp. on 210° (hajoten)(asetonit-riili/dioksaani-seoksesta).
ab) Menetelmä B: Seosta, jossa on 2,96 g 7-kloori- 3,4-dihydroisokinoliini-1(2H)-tionia ja 3,7 g 1-(p-kloori- 5 fenyyli)-2,2-dodyaanioksiraania 60 ml:ssa asetonia, sekoitetaan yön ajan. Saostunut punainen kiteinen sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen dioksaanista. Saadaan 9-kloori-2-(p-kloorifenyyli)-5,6-dihydro-3-hydroksi-tiatsolo/2,3-a7isokinoliniumhydroksidia (sisäistä suolaa), 10 jonka sp. on 276° (hajoten).
Samalla tavalla saadaan: ac) 7-kloori-3,4-dihydroisokinoliini-1(2H)-tionista ja a-bromifenyyliasetyylikloridista (menetelmä A) tai 1-fe-nyyli-2,2-disyaanioksiraanista (menetelmä B) 9-kloori-2-fe- 15 nyyli-5,6-dihydro-3-hydroksitiatsolo/2,3-a7isokinolinium- hydroksidia (sisäistä suolaa), jonka sp. on 296° (hajoten); ad) 7-kloori-3,4-dihydroisokinoliini-1(2H)-tionista ja 1-(o-kloorifenyyli)-2,2-disyaanioksiraanista 9-kloori-2-(o-kloorifenyyli)-5,6-dihydro-3-hydroksitiatsolo/2,3-a7~ 20 isokinoliniumhydroksidia (sisäistä suolaa), jonka sp. on 260-262° (menetelmä B, liuottimena dimetyyliformamidia); ba) Seosta, jossa on 4,2 g 9-kloori-2-fenyyli-5,6-dihydro-3-hydroksitiatsolo/2,3-a7isokinoliniumhydroksidia (sisäistä suolaa) ja 1,32 ml propiolihappo-metyyliesteriä 25 100 ml:ssa tolueenia, lämmitetään kiehuttaen 4 tuntia. Va- kuumissa kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös kromatogra-fioidaan silikageelillä tolueeni/asetoni-seoksella (9:1). Saadaan 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp.
30 on 139-141° (etikkahappoetyyliesteristä).
Samalla tavalla saadaan: bb) 9-kloori-2-(p-kloorifenyyli)-5,6-dihydro-3-hydroksitiatsolo^2,3-a7isokinoliniumhydroksidista (sisäisestä suolasta) ja propiolihappometyyliesteristä 35 10-kloori-3-(p-kloorifenyyli)-6,7-dihydro-4-okso-4H-bentso- /a7kinolitsiini-1-karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka 45 89049 sp. on 138,5-140,5° (etikkahappoetyyliesteristä); be) 9-kloori-2-(o-kloorifenyyli)-5,6-dihydro-3-hydrok-si-tiatsolo£2,3-§7isokinoliniumhydroksidistä (sisäisestä suolasta) ja propiolihappometyyliesteristä 10-kloori-3-5 (o-kloorifenyyli)+6,7-dihydro-4-okso-4H-bentso^a7kinolit-siini-1-karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 87,5-89,5° (etanolista); bd) 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fenyylitiatsolo/2,3-a7~ isokinoliniumhydroksidistä (sisäisestä suolasta) ja propioli- 10 happometyyliesteristä 6,7-dihydro-3-fenyyli-4-okso-4H-bent- so/a7kinolitsiini-1-karboksyylihappometyyliesteriä, jonka sp. on 196,5-197,5° (etanolista); be) 5,5-dihydro-3-hydroksi-2-fenyylitiatsolo/2,3-a7~ isokinolinium-hydroksidista (sisäisestä suolasta) ja fe- 15 nyylivinyylisulfoksidista ksyleenissä 6,7-dihydro-3-fenyyli- 4H-bentso/a7kinolitsin-4-onia, jonka sp. on 139,5-140,5° (asetonitriilistä); bf) 9-kloori-2-fenyyli-5,6-dihydro-3-hydroksitiat-solo/2,3-a7isokinoliniumhydroksidista (sisäisestä suolasta) 20 ja propiolihappo-etyyliesteristä 10-kloori-6,7-dihydro-4- okso-3-fenyyli-4H-bentsokinolitsiini-1-karboksyylihappo-etyyliesterisä, jonka sp. on 144-116° (etanolista).
Esimerkki 29 a) Seosta, jossa on 4,08 g 5,6-dihydro-3-hydroksi-2- 25 fenyylitiatsolo/2,3-a7isokinoliniumhydroksidia (sisäistä suolaa) ja 1,95 ml akryylinitriiliä 250 ml:ssa tolueenia, lämmitetään kiehuttaen yön ajan. Liuottimen vakuumissa suoritetun haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 1,2,3,4,6,7-heksahydro-4- 30 okso-3-fenyyli-3,Hb-epitio-llbH-bentso/a7kinolitsiini-1- karbonitriiliä, jonka sp. on 225-226°.
b) Seosta, jossa on 1,7 g 1,2,3,4,6,7-heksahydro- 4-okso-3-fenyyli-3,1lb-epitio-llbH/a7kinolitsiini-1-karbonitriiliä ja natriummetylaattiliuosta (valmistettu 35 156 mg:sta natriumia 40 ml:ssa metanolia) lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytynyt 46 89049 tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen isopro-panolista. Saadaan puhdasta 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolitsiini-1-karbonitriiliä, jonka sp. on 204-205°.
5 Esimerkki 30 aa) Liuosta, jossa on 24,51 g 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a/kinolitsiini-1-karboksyylihappo-metyyliesteriä, ja 3,91 g natriumhydroksidia 267 ml:ssa etanolia, lämmitetään kiehuttaen yön ajan.Liuotin haihdute- 10 taan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen, uutetaan kloroformilla, vesifaasi tehdään happameksi 2-norm. suolahapolla ja saostunut 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-1-karboksyylihappo, jonka sp. on 280-283°, suodatetaan erilleen.
15 Samalla tavalla saadaan: ab) 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolit-siini-1-karboksyylihappometyyliesteristä ja natriumhydroksi-dista 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini- 1- karboksyylihappoa; 20 ac) 10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolit- siini-1-karboksyylihappo-metyyliesteristä 10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-1-karboksyylihappoa, jonka sp. on 221-222°.
ba) 5,7 ml:aan tionyylikloridia lisätään sekoittaen 25 annoksittain 2 g 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli- 4H-bentso/ä7kinolitsiini-1-karboksyylihappoa. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan tolueenia. Siihen lisätään sekoitta-30 en 0,58 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen lisätään 0,67 ml 2- dimetyyliaminoetyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään kyllästettyä natrium-vetykarbonaatin vesiliuosta ja uutetaan kolme kertaa mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatil-35 la, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.Saadusta aineesta valmistetaan suolahapon metaaniliuoksen kanssa hydrokloridia.
47 89049
Kiteyttämällä uudelleen metanoli/dietyylieetteri-seoksesta saadaan 10-kloori-N-/2- (dimetyyliamino)etyyli7-6,7-d.i-hydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-1-karboksi-amidi-hydrokloridia, jonka sp. on 160-162°.
5 Samalla tavalla saadaan: bb) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/ä7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja 2-dimetyyliamino-etanolista 2-(dimetyyliamino)etyyli-10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-l-karboksylaatti- 10 hydrokloridia, jonka sp. on 223-225° (metanoli/dietyylieet- teri-seoksesta); bc) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja N-metyylipiperatsii-nista 1-/7l0-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso- 15 /ä7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-4-metyylipiperatsiini- hydrokloridia, jonka sp. on 275-278° (metanoli/dietyylieet-teri-seoksesta); bd) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/ajkinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja morfoliinista 4- 20 /llO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kino- litsin-1-yyli)karbonyyli7morfoliinia/ jonka sp. on 245-248° (dioksaani/dietyylieetteri-seoksesta); be) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/ä7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja cis-2,6-dimetyyli- . . 25 morfoliinsta cis-4-/76,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-10-kloori- 4H-bentso/ä7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7~2,6-dimetyylimor-foliinia, jonka sp. on 137-140°; bf) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja 4-piperidino- 30 lista 4/7lO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso- /§7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-4-piperidinolia, jonka sp. on 130-134°; bg) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bent-s°/I7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja 2-metoksietyyli- 35 amiinista 10-kloori-6,7-dihydro-N-(2-metoksietyyli)-4- okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-1-karboksiamidia, jonka sp. on 157-158°; 48 89049 bh) 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolit-siini-1-karboksyylihaposta ja 2-metoksietyyliamiinista 6,7-dihydro-N-(2-metoksietyyli)-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksiamidia, jonka sp. on 166-167°; 5 bi) 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/57kinolit- siini-1-karboksyylihaposta ja 4-piperidinolista 1-/76,7-dihydro- 4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)-karbonyyli?-4-piperidinolia, jonka sp. on 220-222°; bj) 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolit- 10 siini-1-karboksyylihaposta ja cis-2,6-dimetyylimorfoliinista cis-4-/T6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7~2,6-dimetyylimorfoliinia, jonka sp. on 221-223°; bk) 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolit- 15 siini-1-karboksyylihaposta ja morfoliinista 4-/76,7-dihydro- 4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7~ morfoliinia, jonka sp. on 242-244°; bl) 6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/I7kino-litsiini-1-karboksyylihaposta ja N-metyylipiperatsiinista 20 1-/76,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1- yyli)karbonyyli7-4-metyylipiperatsiini-hydrokloridia, jonka sp. on 212-214°; bm) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja etanoliamiinista 25 10-kloori-6,7-dihydro-N-(2-hydroksietyyli)-4-okso-3-fenyyli- 4H-bentso/a7kinolitsiini-1-karboksiamidia, jonka sp. on 145-147°; bn) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja 3-pyrrolidinolista 30 1-^7l0-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7- kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7~3-pyrrolidinolia, jonka sp. on 215-217°; bo) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja 2-(S)-pyrrolidiini- 35 metanolista (S)-1-/7i°“kloori~6'7-dihydro-4-okso-3-fenyyli- 4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli7karbonyyli72-pyrrolidiinimeta-nolia, jonka sp. on 164-166°; 49 89049 bp) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja tetrahydro-4H-l,4-tiatsiinista 4-/TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7tetrahydro-4H-l,4- 5 tiatsiinia, jonka sp. on 262-263; bq) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja 2 — (R)-pyrrolidiini-metanolista(R)-1-/7lO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-be ntso/a7kinol its in-1-yyl i) karbonyyl /-2-pyrrol id iinimeta- 10 nolia, jonka sp. 175-177°; br) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja 2-piperidiinimeta-nolista 1-/TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7~2-piperidiinimetanolia, 15 jonka sp. on 214-216°; bs) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja 3-metoksipropyyli-amiinista 10-kloori-6,7-dihydro-N-(3-metoksipropyyli)-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-1-karboksiamidia, 20 jonka sp. on 149°; bt) 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsiini-1-karboksyylihaposta ja l-amino-2-tiatsolii-nista 10-kloori-N-(4,5-dihydro-2-tiatsolinyyli-6,7-dihydro-4-okso3-fenyyli-4H-bentso/i7kinolitsiini-1-karboksiamidia,, - . 25 jonka sp. on 190-191°.
Esimerkki 31 aaa) 38,9 g 3,3'-ditiobis-tiofeeni-2-karboksyyli-happo-metyyliesteriä suspendoidaan 1500 ml:aan 1-norm, natronlipeää ja 700 ml:aan etanolia, minkä jälkeen lämmite- 30 tään kiehuttaen reaktion päättymiseen asti. Jäähauteessa jäähdyttämisen jälkeen tehdään happameksi 25-%:sella suolahapolla, jolloin tuote kiteytyy erilleen. Kiteyttämällä uudelleen vedestä saadaan 3,3'-ditio-bis-tiofeeni-2-karbok-syylihappoa värittöminä kiteinä, joiden sp. on 256-257°.
50 89049 aab) 41,3 g 3,3'-ditiobis-tiofeeni-2-karboksyylihap-poa suspendoidaan 340 ml:aan tionyylikloridia, minkä jälkeen lämmitetään kiehuttaen 2,5 tuntia. Ylimääräinen tio-nyylikloridi poistetaan vakuumissa ja jäännös suspendoi- ** daan 700 ml:aan dioksaania. Liuokseen johdetaan sitten ammoniakkia. Jäähauteessa jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan, ja kiteitä sekoitetaan 30 minuuttia 1500 ml:ssa vettä. Kiteet suodatetaan erilleen. Kiteyttämällä uudelleen n-butanoli/dioksaani-seoksesta saadaan 3,3'ditiobis-tiofeeni-^ 2-karboksiamidia värittöninä kiteinä, joiden sp. on 222-223°.
aac) 77,5 g 3,3'-ditio-bis-tiofeeni-2-karboksiamidia suspendoidaan 1200 ml:aan dioksaania, minkä jälkeen lämmitetään 45°:ssa neutraalin kaasun suojaamana. Suspensioon lisätään 45-48°:ssa annoksittain 46,4 g natriumboorihydridiä.
15 Vedyn kehittymisen päätyttyä lämmitetään kiehuttaen disulfi-din katoamiseen asti. Jäähdyttäen lisätään sitten tiputtamalla 450 ml vettä ja sen jälkeen tehdään happameksi 2-norm. suolahapolla. Sen jälkeen kun liuos on laimennettu 1800 ml:lla vettä ja kyllästetty keittosuolalla, uutetaan perusteelli- 20 sesti eetterillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaa-tilla, suodatetaanja haihdutetaan kuiviin. Kuivauksen jälkeen saadaan raakaa 3-merkaptotiofeeni-2-karboksiamidia, jonka sp. on 116-120°.
aad) Seosta, jossa on 11,1 g 3-merkapto-tiofeeni-2- 2 5 karboksiamidia, 2,2 g 95-%:tista paraformaldehydiä ja 13,3 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia, lämmitetään kiehuttaen 300 ml:n kanssa mesityleeniä. Reaktion päätyttyä seoksen annetaan jäähtyä ja liuotin poistetaan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kromatografioitu silikageelillä ja 30 kiteytetty uudelleen etikkahappoetyyliesteristä saadaan 2,3-dihydro-4H-tieno/2,3-e? /1,37tiatsin-4-onia keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste on 153-155°.
aae) 19,6 g 2,3-dihydro-4H-tieno^2,3-e7/l,37~tiatsin-4-onia lämmitetään kiehuttaen 23,1 gramman kanssa Lawesson'in 35 reagenssia 200 ml:ssa asetonitriiliä kunnes lähtöaine kokonai- si 89049 suudessaan on reagoinut. Reaktioseos jäähdytedään, ja kiteytynyt tuote suodatetaan erilleen. Kiteyttämällä uudelleen etikkahappoetyyliesteristä saadaan puhdasta 2,3-dihydro-4H-tieno/2,3-e//l,37tiatsiini-4-tionia, jonka sp. on 5 136-138°. Haihduttamalla emäliuos kuiviin ja kiteyttämällä uudelleen voidaan saada lisää ainetta.
aba) Samalla tavalla saadaan 4,5,6,7-tetrahydro-8H-tieno/2,3-c7atsepin-8-onista 4,5,6,7-tetrahydro-8H-tieno-/2,3-c7atsepiini-8-tionia, jonka sp. on 103-104° (etikka-10 happoetyyliesteristä).
aca) Menetelmä A: 17,4 g 3-merkapto-tiofeeni-2-kar-boksyylihappo-metyyliesteriä liuotetaan neutraalin kaasu-atmosfäärin suojaamana 350 mitään tolueenia, minkä jälkeen lisätään 20,5 g 2-aminoetyylibromidia-hydrobromidia ja 15 sitten 100 ml 3-norm. natriummetylaatin metanoliliuosita.
Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lämmitetään kiehuttaen kunnes reaktio on päättynyt. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan 300 mitään vettä, tehdäänhappameksi 2-norm. suolahapolla ja kiteet suo-20 datetaan erilleen. Kiteyttämällä uudelleen kloroformista saa daan 3,4-dihydro-tieno/2,3-f7/l/47tiatsepin-5(2H)-onia valkeina kiteinä, joiden sp. on 186-188°.
Menetelmä Bt 65,4 g 3-merkapto-tiofeeni-2-karboksyyli-happo-metyyliesteriä liuotetaan 800 mitään etanolia, minkä 25 jälkeen lisätään 19,4 ml etyleeni-imiiniä. Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa, ja hydrokloridi saostetaan johtamalla liuokseen kuivaa kloorivetykaasua. Kiteet suodatetaan erilleen, ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan vielä lisää raakatuotetta. Kiteyttämällä 30 uudelleen metanoli/etikkahappoetyyliesteri-seoksesta saa daan 3-/(2-aminoetyyli)tio/-2-tiofeeni-karboksyylihappo-metyyliesteri-hydrokloridia valkeina kiteinä, joiden sp. on 174-176°.
1,0 g 3-/(2-aminoetyyli)tio/-2-tiofeeni-karboksyyli-35 happo-metyyliesterihydrokloridia suspendoidaan argonin suojaamana 20 mitään tolueenia, minkä jälkeen lisätään 52 89049 9,4 ml 1-norm, natriummetylaatin metanoliuosta. Reaktion päätyttyä haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja jäännöstä käsitellään 20 ml:n kanssa vettä. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen 5 saadaan 3,4-dihydro-tieno/2,3-f7/I,47tiatsepin-5(2H)-onia valkeina kiteinä,joiden sp. on 186-188°. Reaktio voidaan suorittaa myös 1,1 mooliekvivalentin kanssa kalium-tert. -butylaatin tolueeniliuosta.
acb) Seosta, jossa on 1,0 g 3,4-dihydro-tieno-10 /2,3-f7tiatsepin-5(2H)-onia, 15 ml pyridiiniä ja 1,35 g fosforipentasulfidia, lämmitetään kiehuttaen 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 90 ml:aan vettä ja kiteet suodatetaan erilleen. Siligakeelillä kromatografioin-nin jälkeen kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä. 15 Saadaan 3,4-dihydro-tieno/2,3-f7/I,47tiatsepiini-5(2H)-tio-nia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 138-139°.
ada) 288 g tieno/2,3-c7pyridiiniä liuotetaan 5,3 litraan metyleenikloridia ja -5° - 0°:ssa lisätään annoksittain ekvivalenttimäärä m-klooriperbentsoehappoa. Sekoitetaan edel-20 leen reatkion päättymiseen asti. Lisättäessä 800 ml kyllästettyä kloorivedyn eetteriliusota tuote saostuu valkeina kiteinä, jotka pestään eetterillä. Näin saatu tieno/2,3-c7~ pyridiini-6-oksidi-hydrokloridi on riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa; sp. 202°.
25 adb) 671,5 g tieno/2,3-c/pyridiini-6-oksidi-hydro- kloridia suspendoidaan argonin suojaamana 4000 ml:aan dioksaania ja lisätään 655 ml fosforioksikloridia. Lämmitetään öljyhauteella kunnes eksoterminen reaktio käynnistyy. Eksotermisen reaktion päätyttyä lämmitetään kiehuttaen vielä 30 10 minuuttia. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liutoetaan 2000 ml:aan tolueenia. Sitten lisätään jäähdyttäen hitaasti 3000 ml vettä. Neutraloidaan lisäämällä annoksittain natriumkarbonaattia. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kerran 1000 ml :11a tolueenia.
35 Vedellä pesemisen jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raakaa 53 8 9 0 4 9 7-kloori-tieno/2,3-c7pyridiiniä ruskeana öljynä.
adc) 4,85 g 7-kloori-tieno/2,3-c7pyridiiniä liuotetaan 15 ml:aan dimetyyliformamidia ja argonin suojaamana lisätään 3,18 g natriumvetysulfidi-monohydraattia. Lämmite-5 tään tunnin ajan 110-115°:ssa, lisätään vielä kerran 1,06 g natriumvetysulfidi-monohydraattia ja seosta pidetään vielä tunnin ajan edellä mainitussa lämpötilassa. Seos kaadetaan 150 ml:aan jäävettä ja tehdään happameksi 1-norm. sula-hapon vesiliuoksella. Lyhyen ajan 2°:ssa sekoittamisen 10 jälkeen kellertävät kiteet suodatetaan erilleen. Kiteyttämällä uudelleen tolueeni/etikkahappoetyyliesteri-seoksesta saadaan puhdasta tieno/2,3-c7pyridiini-7(6H)-tionia, jonka sp. on 187-189°.
ba) 16,7 g tieno/2,3-c7pyridiini-7(6H)-tionia suspen-15 doidaan neutraalin kaasuatmosfäärin suojaamana 1000 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 15,3 ml 90-%:tista α-bromifenyylietikkahappokloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä noin puoli tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään tiputtamalla 27,8 ml 20 trietyyliamiinia. Tämän jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa.Liuos pestään kaksi kertaa 750 ml:n erillä vettä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadut punaiset kiteet puhdistetaan kromatografioimalla ja kiteyttämällä uudelleen 25 kloroformi/eetteri/heksaani-seoksesta. Saadaan 3-hydroksi-2- fenyylitiatsolo/3,2-a7tieno/2,3-c7pyridiniumhydroksidia (sisäistä suolaa) punaisina kiteinä,joiden sp. on 195-200° (hajoten).
Samalla tavalla saadaan: 30 bb) 2,3-dihydro-4H-tieno/2,3-e7tiatsiini-4-tionista ja a-bromifenasetyylikloridista 7-hydroksi-8-fenyyli-5H-tiatsolo/3,2-c7tieno/l,37tiatsiniumhydroksidia (sisäistä suolaa), jonka sp. on 194-197° (metanolista); bc) 4,5,6,7-tetrahydro-8H-tieno/2,3-c7atsepiini-8-35 tionista ja a-bromifenasetyylikloridista 5,6-dihydro-8- hydroksi-9-fenyyli-4H-tiatsolo/3,2-a7tieno/2,3-c7atsepinium- 54 89049 hydroksidia (sisäistä suolaa), jonka sp. on 205-208° (kloroformi/dietyylieetteri-seoksesta); bd) 3 ,4-dihydrotieno/2 , 3-f 7tiatsepiini-5 (2H) -tio-nista ja a-bromifenasetyylikloridista 5,6-dihydro-8-hyd-5 roks±-9-fenyyli-tiatsolo/3,2-d?tieno/2,3-f7/l,47tiatsepi- niumhydroksidia (sisäistä suolaa), jonka sp. on 196-198° (kloroformi/dietyylieetteri-seoksesta) .
ca) Seosta,jossa on 22,9 g 3-hydroksi-2-fenyyli- tiätsolo/3,2-a7tieno/2,3-c7pyridiniumhydroksidia (sisäistä 10 suolaa) ja 13,6 ml propiolihappometyyliesteriä 1000 mlrssa tolueenia, lämmitetään kiehuttaen argonin suojaamana kunnes lähtöaine on kadonnut. Liuotin poistetaan vakuumissa, ja jäännöstä sekoitetaan tunnin ajan 500 ml:ssa eetteri/meta-noli-seosta (9:1). Saadut keltaiset kiteet suodatetaan 15 erilleen. Saadaan 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsii- ni-10-karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 153-154° (hajoten). Kromatografioimalla suodos silikageelillä voidaan saada lisäerä tuotetta, jonka sp. on 151-152° (hajoten) .
20 Saunalla tavalla saadaan: cb) 7-hydroksi-8-fenyyli-5H-tiatsolo/3,2-c7tieno-/2,3-e7/l/37-tiatsiniumhydroksidista (sisäisestä suolasta) ja propiolihappo-metyyliesteristä 7-okso-8-fenyyli-5H-pyri-do/1,2-c7tieno/2,3-c//l,37tiatsiini-10-karboksyylihappo- 25 metyyliesteriä, jonka sp. on 141-143° (metanolista).
cc) 5,6-dihydro-8-hydroksi-9-fenyyli-4H-tiatsolo-/3,2-a7tieno/2,3-c7atsepiniumhydroksidista (sisäisestä suolasta ja propiolihappometyyliesteristä 8-okso-9-fenyyli- 4,5,6,8-tetrahydro-pyrido/l,2-a7tieno/2,3-c7atsepiini-ll- 30 karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 142-144° (etikkahappoetyyliesteristä); cd) 5,6-dihydro-8-hydroksi-9-fenyyli-tiatsolo- /3,2-d7tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiniumhydroksidista (sisäisestä suolasta) ja propiolihappo-metyyliesteristä 5,6-35 dihydro-8-okso-9-fenyy li-8H-pyrido/l,2-d7tieno/2,3-f7/Ϊ,47- tiatsepiini-11-karboksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 158-160° (etanolista).
m 89049
Esimerkki 32 aa) Seosta, jossa on 1,34 g 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappo-metyyliesteriä ja U,45 g kaliumhydroksidia argonin suojaamana 25 ml:ssa 5 vesi/metanoli/seosta, lämmitetään kiehuttaen. Reaktion päätyttyä tehdään happameksi 2-norm. suolahapolla ja keltaiset kiteet suodatetaan erilleen- Vedellä suoritetun pesun jälkeen happoa kuivataan vakuumissa useita tunteja. Saadaan 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-§7kinolitsiini-10-karboksyyli-10 happoa, jonka sp. on 185-186°, (hajoten).
Samalla tavalla saadaan: ab) 8-<dkso-9-fenyyli-4,5,6,8-tetrahydro-pyrido- /1,2-a7tieno/2,3-c7atsepiini-11-karboksyylihappo-metyyHester istä 8-okso-9-fenyyli-4,5,6, 8-tetrahydro-pyrido/l,2-aj-15 tieno/2,3-c7atsepiini-11-karboksyylihappoa, jonka sp.
on 226-229° (hajoten); ac) 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7~ tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksyylihappo-metyyli-esteristä 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7~ 20 tieno/2,3-f7/I,47tiatsepiini-11-karboksyylihappoa, jonka sp. on 265-266° (hajoten; metanoli/dimetyyliformamidi-se-oksesta).
ba) 0,64 g 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a7kinolit-siini-10-karboksyylihappoa suspendoidaan 12 ml:ssa toluee-25 nia, minkä jälkeen lisätään huoneen lämpötilassa ja kosteudelta suojattuna 0,9 ml tionyylikloridia ja katalyyttisin määrin dimetyyliformamidia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa -.ja sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 15 ml:aan dioksaania. Sen jälkeen kun on 30 lisätty 0,7 ml morfoliinia sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Laimennetaan vedellä ja kiteet suodatetaan erilleen. Kiteyttämällä uudelleen etanoli/dimetyyliformami-di-seoksesta saadaan 4-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7morfoliinia keltaisina kitei-35 nä, joiden sp. on 271-272° (hajoten).
56 89049
Samalla tavalla saadaan: bb) 8-okso-9-fenyyli-4/5,6,8-tetrahydro-pyrido-/1,2-a7tieno/2,3-c?atsepiini-11-karboksyylihaposta ja morfoliinista 4-^78-okso-9-fenyyli-4,5,6,8-tetrahydro-py- 5 rido/l,2-a7tieno/2,3-c7atsepin-11-yyli)karbonyyli7morfolii-nia, jonka sp. on 238-240° (etanolista); bc) 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7~ tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksyylihaposta ja morfoliinista 4-/T5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido- 10 /1,2-d7tieno/2,3-f7/Ϊ,47tiatsepin-11-yyli)karbonyyli7~ morfoliinia, jonka sp. on 253-254° (etanolista); bd) 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyliä-8H-pyrido^l,2-d7-tieno/2,3-f7/I,47tiatsepiini-11-karboksyylihaposta ja 2-(dimetyyliamino)-etyyliamiinista N-/2-(dimetyyliamino)- 15 etyyli7_5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7~ tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksiamidia, jonka sp. on 155-157° (etikkahappoetyyliesteristä); be) 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/I,2-d7_ tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksyylihaposta ja 2- 20 dimetyyliamino-etanolista 2-(dimetyyliamino)etyyli-5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/I,2-d7tieno/2,3 — f7— /1,47tiatsepiini-11-karboksylaattia, jonka sp. on 115-117° (sykloheksaanista).
Esimerkki 33 25 a) 1,22 g 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolit- siini-10-karboksyylihappoa suspendoidaan 40 ml:aan bentsee-niä, minkä jälkeen lisätään 1,8 ml N,N-dimetyyliformami-di-di-tert.-butyyliasetaalia 15 minuutin aikana lämmittämällä kiehuttaen, lisätään vielä kerran 1,8 ml edellä mainit- 30 tua reagenssia, lämmitetään uudelleen 15 minuuttia kiehuttaen ja tämä menettely toistetaan uudelleen. Reaktion päätyttyä haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kromatografioidu silikageelillä ja kiteytetty uudelleen tolueenista saadaan 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno- 35 /2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihappo-tert.-butyylies- teriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 155-157°.
57 89049 b) Samalla tavalla saadaan 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d?tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksyylihaposta ja N,N-dimetyyliformamidi-di-tert.-bu-tyyliasetaalista 5,6-dihydro-8-okso-9-fe.nyyli-8H-pyrido-5 /l,2-d7tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11 - karboksyylihappo- tert.-butyyliesteriä, jonka sp. on 185-187° (tolueenista).
Esimerkki 34 a) 1,93 g 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsii-ni-10-karboksyylihappoa muutetaan esitetyllä tavalla 10 2,65 mlrnlanssa tionyylikloridia happokloridiksi. Tämä liuotetaan 80 mlraan dioksaania, lisätään 2,7 ml N-metyyli-piperatsiinia, sitten sekoitetaan huoneen lämpötilassa reaktion päättymsieen saakka ja kaadetaan 200 mlraan vettä. Vesifaasi kyllästetään keittosuolalla ja uutetaan useaan 15 kertaan etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saadaan 1-metyyli-4-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)-karbonyyli7piperatsiinia keltaisina kiteinä, joiden sp.
20 on 233-234° (hajoten).
Samalla tavalla saadaan: b) 8-okso-9-fenyyli-4,5,6,8-tetrahydro-pyrido-/1,2-a7tieno/2,3-c7atsepiini-11-karboksyylihaposta ja 4-piperidinolista l-/"(8-akso-9-fenyyli-4,5,6,8-tetrahydro- 25 pyrido/ϊ,2-a7tieno/2,3-c7atsepin-11-yyli)karbonyyli7- 4-plperidimolia, jonka sp. on 196-198° (asetonitriilistä).
Esimerkki 35 3,45 g 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido-/1,2-d7tieno/2,3—f7/1,Vtiatsepiini-11-karboksyylihappoa 30 lämmitetään 0,5 torrin vakuumissa 285°:seen, minkä jälkeen lämpötila pidetään vielä 40 minuuttia 256-262°:ssa. Raaka-tuote krofnatografioidaan silikageelillä. Asetonitriilistä uudelleenkoteyttämisen jälkeen saadaan 5,6-dihydro-9-fenyyli-8H-pyrido/I,2-d7tieno/2,3-f7/lf47atsepin-8-onia keltai-35 sinä kiteinä, joiden sp. on 139-141°.
58 89049
Esimerkki 36 4,95 g 5,6-dihydro-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7tieno-/2,3-f?/1,4/tiatsepin-8-onia lisätään argonin suojaamana seokseen, jossa on 2,35 g N-kloorisukkiini-imidiä 50 ml:ssa 5 tetrakloorimetaania. Sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään vielä 0,21 g N-kloorisukkiini-imidiä ja sekoitetaan vielä tunnin ajan. Vakuumissa kuiviin haihduttamisen jälkeen kromatografioidaan silikageelillä. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saadaan 11-kloori-5,6-10 dihydro-9-fenyyli-8H-pyrido/I,2-d7tieno/2,3-f7/Ϊ,Vtiatsepin- 8-onia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 179°.
Esimerkki 37 a) 3,55 g 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido-/Ϊ,2-d7tieno/2,3— f7/ΐ,47tiatsepiini-11-karboksyylihappoa 15 annetaan reagoida katalyyttisen dimetyyliformamidi-mää- rän läsnä ollessa 20 ml:n kanssa tionyylikloridia. Reaktion päätyttyä liuotin poistetaan vakuumissa. Saadaan raakaa happokloridia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 201-204°.
b) Seokseen, jossa on 0,89 g asetamidoksiimia 20 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 1,67 ml trietyyliamii- nia. Jäähdyttämällä 21-24°:ssa edellä mainittu happokloridi lisätään tiputtamalla 100 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen sekoitetaan reaktion päättymiseen saakka. Vedellä pesemisen jälkeen kuivataan nafriumsulfaatilla, suodate-25 taan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakaa ainetta lämmitetään kiehuttaen katalyyttisen p-tolueenisulfonihappo-määrän läsnä ollessa 110 ml:n kanssa tolueenia, jolloin muodostunut reaktiovesi poistetaan vedenerottajan avulla. Silikageelillä kromatografioinnin jälkeen tuote kiteytetään 30 uudelleen etikkahappoetyyliesteristä, jolloin saadaan 5,6-dihydro-11-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7tieno/2,3—f7/ΐ>47tiatspein-8-onia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 183-185°.
59 89049
Esimerkki 38 3,8 grammaa 2-(dimetyyliamino)etyyli-5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/I,2-d7tieno/2,3-f7/I»47atsepiini-11-karboksylaattia, joka on 90 mlrssa metyleenikloridia, 5 käsitellään 9 ml:n kanssa 3-norm. suolahapon etanoliliuosta, minkä jälkeen jäädytetään -10°:seen. Lisätään tiputtamalla 1,72 g noin 90-%:tista m-klooriperbentsoehappoa 45 mlrssa metyleenikloridia. Huoneen lämpötilaan lämmittämisen jälkeen pestään 100 ml :11a 5-%:tista natriumvetykarbonaattiliuosta, 10 kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaanja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageelillä ja liuotetaan sitten 34 ml:aan metyleenikloridia. Sen jälkeen kun on lisätty 3-norm. suolahapon etanoli liuosta happamen reaktion ilmaantumiseen saakka, sekoi-15 tetaan vielä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Vakuumissa suoritetun liuottimen poistamisen ja metanolista suoritetun uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-(dimetyyliamino)-etyyli-5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7tieno-/2,3-f7/l,47tiataepiini-11-karboksylaatti-4-oksidihydro-20 kloridia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 148-152° (hajoten).
Esimerkki 39 a) 4 g 7-okso-8-fenyyli-pyrido/l,2-c7tieno/2,3-e7~ /1,37tiatsiini-10-karboksyylihappo-met'yyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen jäähdyte-25 tään 0°:seen ja lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 2,43 g m-klooriperbentsoehappoa 40 mlrssa metyleenikloridia. Reaktion päätyttyä saostunut m-klooribentsoehappo poistetaan suodattamalla, ja suodos pestään kyllästetyllä natriumve-tykarbonaattiliuoksella ja vedellä kuivataan natriumsulfaa-30 tiliä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Silikageelillä kromatografioinnin jälkeen kiteytetään uudellen asetonit-riilistä. Saadaan 7-okso-8-fenyyli-pyrido/1,2-c7tieno/2,3-e7-/1,37tiatsiini-10-karboksyylihappo-metyyliesteri-4-oksidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 183-186°.
60 8 9 0 4 9
Samalla tavalla saadaan m-klooriperbentsoehaposta ja: b) 5,6 -dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7~ tieno/2, 3-f7/l/47tiatsepiini-11-karboksyylihappo-tert.-bu-tyyliesteristä 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido- 5 /1,2-d7tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksyylihappo- tert . -butyyliesteri-4-oksidia , jonka sp. on 185-187° (tolueenista); c) 5,6-dihydro-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7tieno/2, 3-f7-[1,47tiatsepin-8-onista 5,6-dihydro-9-fenyyli-8H-pyrido- 10 /I,2-d7tieno/2,3-f7/li47tiatsepin-8-oni-4-oksidia, jonka sp. on 199-200° (metanolista)? d) 11-kloori-5,6-dihydro-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7-tieno^2,3-f7/l<47tiatsepin-8-onista 11 -kloori-5,6-dihydro- 9-fenyyli-8H-pyrido/I,2-d7tieno/5,3-f7/1,47tiatsepin-8- 15 oni-4-oksidia, jonka sp. on 209-211° (asetonitriilistä); e) 5,6-dihydro-11-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-9-fenyyli-8H-pyrido/I,2-d7tieno/2,3-f7/1,47tiatsepin- 8-onista 5,6-dihydro-11 -(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-9-fenyyli-8H-pyrido/I,2-d7tieno/2,3-f7/Ϊ,47tiatsepin- 20 8-oni-4-oksidia, jonka sp. on 220° (asetonitriilistä); f) 4-/75,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d]-tieno/2,3-f7/l,47tiatsepin-11-yyli7karbonyyli7morfoliinis-ta 4-/75,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/I,2-d7tieno-/2,3-f7/l,47tiatsepin-11-yyli)karbonyyli7morfoliini-4-oksi- 25 dia, jonka sp. on 170° (etanolista); g) 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7-tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksyylihappo-metyyli-esteristä 5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/I,2-d7~ tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksyylihappometyyli- 30 esteri-4-oksidia, jonka sp. on 135-137° (eetteri/n-hek-saani/etikkahappoetyyliesteri-seoksesta).
Esimerkki 40 aa) 70 ml:ssa tionyylikloridia lisätään kosteudelta suojattuna annoksittain 15,7 g 5,6-dihydro-8-okso-9- 35 fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksyylihappometyyliesteri-4-oksidia siten, että ei 89049 reaktioliuoksen lämpötila pysyy noin 35°:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä reaktion päättymiseen saakka. Ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan vakuumissa, ja jäännöstä käsitellään 100 ml:n kanssa vettä. Kiteet 5 suodatetaan erilleen ja kuivataan, minkä jälkeen kromatogra-fioidaan silikageelillä. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saadaan 5-kloori-5,6-dihydro-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7~ tieno/2,3-|7/ϊί47tiatsepiini-11r karboksyylihappo-metyyli-esteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 192-196°.
10 ab) Samalla tavalla saadaan 11-kloori-5,6-dihydro- 9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7tieno/2,3-f7/Ϊ ,4/tiatsepin-8-oni-4-oksidista 5,ll-dikloori-5,6-dihydro-9-fenyyli-8H-pyrido/ϊ,2-d7tieno/2,3-f7/Ϊr47tiatsepin-8-onia, jonka sp. on 162-164° (etikkahappoetyyliesteristä).
15 ba) 6,05 g 5-kloor.i-5,6-dihydro-8-okso-9-fenyyli- 8H-pyrido/l,2-d7tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksyy-lihappo-metyyliesteris suspendoidaan 60 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia. Lisätään 3,6 ml 1,5-diatsabisyklo/4,3,θ7ηοη- 5-eenia, minkä jälkeen lämmitetään 70-75°:ssa reaktion 20 päättymiseen asti. Sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saostuu kiteitä. Seos kaadetaan 300 ml:aan vettä, ja kiteet suodatetaan erilleen jja pestään vedellä. Vielä kosteat kiteet liuotetaan kloroformiin. Kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
25 Silikageelillä kromatografioinnin jälkeen saadaan 8-okso- 9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d/tieno/2,3-f7/Ϊ,47tiatsepiini-11-karboksyylihappo-metyyliesteriä keltiaisna kiteinä, jotka kiteytetään uudelleen tolueenista. Tuotteen sp. on silloin 207-210°.
30 bb) Samalla tavalla saadaan 5,ll-dikloori-5,6-di- hydro-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7tieno/2,3-f7tiatsepin-8-onista 11-kloori-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7tieno/2,3-f7~ /l,47tiatsepin-8-onia, jonka sp. on 149-151° (etikkahappoetyyliesteristä) .
Esimerkki 41 62 89049 5,5 grammaan 8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7-tieno/2,3-f7/1,47tiätsepiini-11-karboksyylihappo-metyyli-esteriä, joka on 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 5 tiputtamalla 0°:ssa 6,2 g m-klooriperbenteeoehappoa (pitoisuus noin 80 %) 130 ml:ssa metyleenikloridia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan kunnes reaktio on päättynyt. Seos pestään kyllästetyllä natri-umvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natrium-10 sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Silikagee-lillä kromatografioinnin ja toleenista uudelleen kiteyttä-misen jälkeen saadaan 8-okso-9-fenyyli-8H-pyrido/l,2-d7 tieno/2,3-f7/1,47tiätsepiini-11-karboksyylihappo-metyylies-teri-4,4-dioksidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 15 241-243°.
Esimerkki 42 a) Seosta, jossa on 4,4 g 8-okso-9-fenyyli-8H-pyri-do/ϊ,2-d7tieno/5,3-f7/l,47tiatsepiini-11-karboksyylihappo-metyyliesteriä ja 90 ml ksyleeniä, lämmitetään kiehuttaen 20 argonin suojaamana reatkion päättymiseen asti. Liuos haih dutetaan kuiviin vakuumissa, ja jäännöstä käsitellään 100 ml:n kanssa n-heksaania, minkä jälkeen suodatetaan. Kiteyttämällä uudelleen etikkahappoetyyliesteristä saadaan 7- okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyy- 25 lihappo-metyyliesteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 153-156°.
b) Samalla tavalla saadaan 11-kloori-9-fenyyli-8H-pyrido/1,2-d/tieno/2,3-f7/1,47tiatsepin-8-onista 10-kloori- 8- fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia, jonka sp. on 30 178-180° (etikkahappoetyyliesteristä).
Esimerkki 43 a) Suspensioon, jossa on 0,59 g 4,5-dihydro-10-(hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onia 15 ml:ssa dioksaania, lisätään 0,38 ml kloorimuu-35 rahaishappo-fenyyliesteriä ja 0,27 ml pyridiiniä ja sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 63 89049 3 ml morfoliinia ja sekoitetaan edelleen kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti, Laimennetaan kloroformilla, pestään 1-norm.su®lahapolla, 10-%:sella kaliumvetykarbonaatti-liuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuiva-5 taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan puhdasta (4,5-dihydro- 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)metyyli-4-morfoliinikarboksylaattia, jonka sp. on 163-164°.
Samalla tavalla saadaan: 10 b) 4,5-dihydro-10-(hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H- tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onista ja N-metyylipiperatsiinista (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)metyyli-4-metyyli-l-piperatsiinikarboksylaattia; c) 4,5-dihydro-10-(hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H- 15 tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onista ja 2,6-dimetyylimorfolii- nista 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolit-sin-10-yyli)metyyli-2,6-dimetyyli-4-morfoliinikarboksylaat-tia, jonka sp. on 156-157°; d) 4,5-dihydro-10-(hydroksimetyyli)-8-fenyyli-7H- 20 tieno/2,3-a7kinolitsin-7-onista ja 3-hydroksipyrrolidii- nista 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin- 10-yyli)metyyli-3-hydroksi-1-pyrrolidiinikarboksylaattia, jonka sp. on 161-162°; e) 6,7-dihydro-l-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-10- 25 kloori-4H-bentso/ä7kinolitsin-4-onista ja 2,6-dimetyylimor- foliinistä (10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso^a7kinolitsin-l-yyli)metyyli-2,6-dimetyyli-4-morfo-liinikarboksylaattia, jonka sp. on 159,5-161,5°; f) 6,7-dihydro-l-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-10- 30 kloori-4H-bentso^a7kinolitsin-4-onista ja aminoasetaldehy- di-dimetyyliasetaalista /10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso^a7kinolitsin-1-yyli7metyyli-(2,2-dimetoksi-etyyli)karbamaattia, M.S.: 468 (M); 64 89049 g) 6,7-dihydro-1-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso/57kinolitsin-4-onista ja etyyli-4-piperidii-nikarboksylaatista l-/10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-4-fe-nyyli-4H-bentso^ä7kinolitsin-l-yyli7metyyli-4-etyyli-1,4- 5 piperidiinidikarboksylaattia, jonka sp. on 122,5-123,5°; h) 6,7-dihydro-l-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso^a7kinolitsin-4-onista ja 3-pyrrolidinolis-ta (10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/17“ kinolitsin-1-yyli)metyyli-3-hydroksi-1-pyrrolidiinikarboksy- 10 lafettia, jonka sp. on 224-225°; i) 6,7-dihydro-l-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso^a7kinolitsin-4-onista ja aminoasetonitrii-listä (10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7-kinolitsin-1 -yyli)metyyli-(syaanometyyli)karbamaattia, 15 jonka sp. on 166-167°; j) 6,7-dihydro-1-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentsoi'a7kinolitsin-4-onista ja (S)-2-(hydroksimetyyli) -pyrrolidiinista (10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolitsin-1-yyli)metyyli-(S)-2-(hyd- 20 roksimetyyli)-pyrrolidiinikarboksylaattia, M.S.:464 (M); k) 6,7-dihydro-1-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso^a7kinolitsin-4-onista ja 1,4-diokso-8-atsaspiro^4,57dekaanista (10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-l-yyli) metyyli-1,4-diokso.-8- 25 atsaspiro/4,57dekaani-8-karboksylaattia, jonka sp. on 142-143°.
l) 10-kloori-6,7-dihydro-1-(hydroksimetyyli)-3-fe-nyyli-4H-bentso/ä7kinolitsin-4-onista ja (R)-propiliini-metyyliesteristä l-^TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fe- 30 nyyli-4H-bentso/ä7kinolitsin-1-yyli)metyyli7_2-metyyli(R)- 1,2-pyrrolidiinidikarboksylaattia, M.S.: 492 (M+).
65 89049
Esimerkki 44
Seosta, jossa on 0,855 g 5,6-dihydro-3-hydroksi-2-fenyyli-tiatsolo/3, 2-a7tieno/2,3-c7pyridinium-hydroksidia (sisäistä suolaa) ja 0,65 ml 3,3-dietoksipropiinia 30 ml:ssa 5 sykloheksanonia, sekoitetaan muutaman p-tolueenisulfonihap- po-kiteen kanssa 3 tuntia 130°:ssa neutraalin kaasun suojaamana ja sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, pestään 10-%:sella kalium-vetykarbonaattiliuokse11a ja kyllästetyllä keittosuolaliuok- 10 sella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja kromatografioidaan silikageelillä tolueeni/asetonitriili-seoksella (19:1). Kiteyttämällä dioksaanista saadaan 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksialdehydiä, jonka sp. on 213-215°.
15 Esimerkki 45 a) Liuokseen, jossa on 100 mg 1-/74,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-4-piperidinolia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 51 mg pyridiniumkloorikromaattia. Reaktion päätyttyä liuotin haih- 20 dutetaan pois vakuumissa ja jäännös kromatografioidaan si-likageelillä. Tuote kiteytetään uudelleen dietyylieetteris-tä ja saadaan l-/T4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-4-piperidinonia, jonka sp. on 218-220°.
25 Samalla tavalla saadaan: b) l-//l0-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolitsin-1-yyli7karbonyyli7~4-piperidinolista l-/ZlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7~ kinolitsin-1-yyli7karbonyyli7-4-piperidinonia, jonka sp.
30 on 164-166°; c) l-/ZlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentsoZ|7kinolitsin-l-yyli7karbonyyli7-3-pyrrolidinolista l-/7l0-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolitsin-l-yyli)karbonyyli7-3-pyrrolidinonia, jonka sp. on 196-198°.
66 89049
Esimerkki 46
Esimerkin 7a) ohjeiden mukaisesti saadaan: a) 3-hydroksi-l-/77-okso-iH:enyyli-7H-tieno/2,3-a7-kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7pyrrolidiinistä ja metyyli- 5 jodidista 3-metoksi-l-/77-okso-8-fenyyli-7H-tienoj/2,3-a7~ kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7pyrrolidiiniä, jonka sp. on 179-181°; b) (S)-l-/7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolit-sin-10-yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidiini-metanolista ja 10 metyylijodidista (S)-2-metoksimetyyli-l-/77-okso-8-fenyyli- 7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7pyrrolidiinia, jonka sp. on 153-155°; c) l-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a/kinolitsin- 10-yyli)karbonyyli74-piperidinolista ja metyylijodidista 15 4-metoksi-l-/l7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10- yyli)karbonyyli7piperidiiniä, jonka sp. on 200-203°; d) N-(3-hydroksipropyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidista ja noin 2 mooliek-vivalentista NaH:ä ja metyylijodidista N-(3-metoksipropyyli)- 20 N-metyyli-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-§7kinolitsiini-10- karboksiamidia, jonka sp. on 161-163°; e) 6,7-dihydro-l-(hydroksimetyyli)-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso^a7kinolitsin-4-onista ja metyylijodidista 10-kloori-6,7-dihydro-l-(metoksimetyyli)-3-fenyyli-4H-bentso- 25 /I7kinolitsin-4-onia, jonka sp. on 154-155°; f) (R)-l-/l7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidiini-metanolista ja metyyli-jodidista (R)-2-metoksimetyyli-l-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tie-no/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7pyrrolidiinia, 30 jonka sp. on 153-155°; g) (R)-l-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-3-pyrrolidinolista ja metyylijodidista (R)—3-metoksi—l-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2, 3-a7kinolit-sin-10-yyli)karbonyyli7pyrrolidiinia, jonka sp. on 162 - 35 165°; 67 89049 h) (S)-l-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolit-sin-10-yyli)karbonyyli7-3-pyrrolidinolista ja meytylijodi-dista (S)-3-metoksi-l-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7pyrrolidiinia, jonka sp.
5 on 163-165°; i) l-^7lO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kino-litsin-l-yyli)karbonyyli7-3-pyrrolidinolista ja metyylijo-didista l-/7lO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kino-litsin-l-yyli)karbonyyli7-3-metoksipyrrolidiinia, jonka 10 sp. on 176-178°; j) (S)-l-/7lO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7-kinolitsin-l-yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidiini-metanolista ja metyylijodidista (S)-l-/7lO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-2-(metoksimetyyli)- 15 pyrrolidiinia, jonka sp. on 137-139°; k) (R)-l-/7lO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7-kinolitsin-l-yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidiini-metanolista ja metyylijodidista (R)-l-/7lO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-l-yyli)karbonyyli7-2-(metoksimetyyli) 20 pyrrolidiinia, jonka sp. on 137-140°; l) 1-(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli73-atsetidinolista ja metyylijodidista 3-me-toksi-l-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)atsetidiinia, jonka sp. on 212-213°; 25 m) l-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin- 10-yyli)karbonyyli73-piperidinolista ja meytylijodidista 3-metoksi-l-/(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7piperidiiniä, jonka sp. on 180-181°; n) 7-okso-8-fenyyli-N-(tetrahydro-2-furfuryyli)-7H- 30 tieno^2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidista ja metyylijodi- dista N-metyyli-7-okso-8-fenyyli-N-(tetrahydro-2-furfuryyli)-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 168-169°; o) N-(2-metoksietyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno- 35 [2 ,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidista ja etyylijodidista N-etyyli.-N- (2-metoksietyyli ) -7-okso-8-f enyyli-7H-tieno/2,3-a7- 68 89049 kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 141-143°; p) N-(2-hydroksietyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidista ja noin 3-ekvi-valentista metyylijodidia N-(2-metoksietyyli)-N-metyyli-7- 5 okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 126-128°; q) l-^"(10-kloori-l-okso-3-fenyyli-4H-bentso^a7kinolit-sin-l-yyli)karbonyyli7~3~atsetidinolista ja metyylijodidista l-/TlO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/I7kinolitsin-l- 10 yyli)karbonyyli7-3-metoksiatsetidiinia, jonka sp. on 175-177°; r) (S)-l-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a/kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-2-atsetidiinimetanolista ja metyylijodidista (S)-2-(metoksimetyyli)-l-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tie- 15 no/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7atsetidiinia, jonka sp. on 95-100°; s) l-^M4-okso-3- (a ,a, a-tri f luori-m- tolyyli) -NH-ki-nolitsin-l-yyli)karbonyyli7~3-pyrrolidinolista ja metyylijodidista 3-metoksi-l-^7"(4-okso- (a ,a ,α-trif luori-m-tolyyli) - 20 4H-kinolitsin-l-yyli7karbonyyli7pyrrolidiiniaf jonka sp.
on 97-100°.
Esimerkki 47
Esimerkin 32ba) ohjeiden mukaisesti saadaan: a) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-§7kinolitsiini-10- 25 karboksyylihaposta ja N-metyylipiperatsiinista l-metyyli-4- /T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbo-lY7piperatsiinia, jonka sp. on 233-234°; b) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 3-hydroksipyrrolidiinista 3-hydroksi-l- 30 /l7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)kar- bonyyli7pyrrolidiinia, jonka sp. on 254-257°; c) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja (S)-2-pyrrolidiinimetanolista (S)-l-/7-okso-8-fenyyli-7H-tienö/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbo- 35 nyyli7-2-pyrrolidiini-metanolia, jonka sp. on 140-150° (hajoten) ; 69 8 9 0 4 9 d) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2, 3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 2-metoksietyyliamiinista N-(2-metoksietyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kino-litsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 201-203°; 5 e) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10- karboksyylihaposta ja cis-2,6-dimetyylimorfoliinista cis- 2,6-dimetyyli-4-/(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolit-sin-10-yyli)karbonyyli7morfoliinia, jonka sp. on >280°; f) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10- 10 karboksyylihaposta ja 4-piperidinolista 1-/(7-okso-8- fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-4-piperidinolia, jonka sp. on 241-245° (hajoten); g) 7-dkso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 2-aminoetanolista N-(2-hydroksietyy- 15 li)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karbok- siamidia, jonka sp. on 219-220°; h) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 2-(etyyliamino)etanolista N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3~a7kino- 20 litsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 208-210°; i) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 3-amino-2-propanolista N-(3-hydroksi-propyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 228-230°; 25 j) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10- karboksyylihaposta ja 2-(metyyliamino)etanolista N-(2-hyd-roksietyyli)-N-metyyli-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7-kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 231-233°; k) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10- 30 karboksyylihaposta ja N-etyylipiperatsiinista l-etyyli-4- /(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2/3-a7kinolitsin-10-yyli)-karbonyyli7piperatsiinia, jonka sp. on 214-215° (hajoten); l) 4-okso-3-(a,α,α-trifluori-m-tolyyli)-4H-kinolitsii-ni-1-karboksyylihaposta ja 3-hydroksipyrrolidiinista 35 l-/T4-okso-3-(a,α,α-trifluori-m-tolyyli)-4H-kinolitsin-1- yyli)karbonyyli7-3-pyrrolidinolia, jonka sp. on 174°; 70 89049 m) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja (2S,4R)-4-hydroksi-pyrrolidiinime-tanolista (2S,4R)-1-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7_ kinolitsin-10-yyli)karbonyyli/-4-hydroksi-2-pyrrolidiinime-5 tanolia, jonka sp. on 154-161°.
Esimerkki 48 0,64 ml dimetyylisulfoksidia liuotetaan 12 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytetään argonin suojaamana -70°:seen. Lisätään tiputtamalla 0,94 ml trifluorietikka-10 happoanhydridiä 2,2 ml:ssa metyleenikloridia. 10 minuutin kuluttua lisätään annoksittain 1,75 g 3-hydroksi-1-/77-okso- 8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli?-pyrrolidiinia. 10 minuutin kuluttua seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Kun on lisätty 10 ml metylee-15 nikloridia, lisätään tiputtamalla 1,87 ml trietyyliamiinia. Vähäinen liukenematon aines poistetaan suodattamalla, ja suodos pestään useaan kertaan vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Silikageelillä kromatografioinnin jälkeen kiteytetään uudel-20 leen etanoli/N,N-dimetyyliformamidi-seoksesta. Saadaan l-/"(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinatsolin-10-yyli) -karbonyyli7pyrrolidin-3-onia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 256-261° (hajoten).
Esimerkki 49 25 a) 6,3 g l/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolit- sin-10-yyli)karbonyyli7~3-pyrrolidinolia suspendoidaan 80 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja jäähdytetään argonin suojaamana 4°:seen. Sitten lisätään peräkkäin 2,6 ml etyylijodidia ja 1,52 g jauhettua kaliumhydroksidia (pitoi-30 suus noin 90 %), poistetaan jäähdytyshaude ja sekoitetaan 3 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun on uudelleen lisätty samat määrät reagensseja sekoitetaan edelleen reaktion päättymiseen asti ja seos kaadetaan 800 ml:aan 10-%:tista keittosuolaliuosta, jossa on 25 ml 1-norm.
35 suolahappoa. Keltaiset kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan. Silikageelillä kromatografioinnin ja uudelleen 7i 89049 kiteyttämisen jälkeen saadaan 3-etoksi-l-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-pyrrolidiinia, jonka sp. on 167-170°.
Samalla tavalla saadaan: 5 b) l-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10- yyli)karbonyyli7-3-pyrrolidinolista ja propyylijodidista l-^T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli) karbonyyli7~3-propoksi-pyrrolidiinia, jonka sp. on 145-147°; 10 c) (2S/4R)-2-(hydroksimetyyli)-1-/T7-okso-8-fenyyli- 7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7~4-pyrrolidi-nolista ja metyylijodidista (2S,4R)-l-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-4-metoksi-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiinia, jonka sp. on 166-174°; 15 d) 1-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2, 3-a7kinolitsin-10- yyli)karbonyyli/-3-pyrrolidinolista ja isopropyylijodidista 3-isopropoksi-l-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7pyrrolidiinia, jonka sp. on 116-119°; 20 e) N-(trans-2-hydroksisykloheksyyli)-7-okso-8-fenyy- l.i-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidista ja metyylijodidista N-(trans-2-metoksisykloheksyyli)-N-metyyli- 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksi-amidisa, jonka sp. on 204-205°; 25 f) 2-(hydroksimetyyli)-l-^T7-okso-8-fenyyli-7H- tieno/2,3-a/kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7piperidiinistä ja metyylijodidista 2-(metoksimetyyli)-1-/T7-okso-8-fenyy- li-7H-tieno/2,3-a/kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7piperidii-niä, jonka sp. on 204-207°; 30 g) (S)-1-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a7kinolit- sin-10-yyli)karbonyyli7~2-atsetidiinimetanolista ja metyylijodidista (S)-2- (metoksimetyyli)-1-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7atsetidiinia, jonka sp. on 95-100°.
72 890 49 a) Seosta, jossa on 32 g 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolitsiini-1-karboksyyli-happo-metyyliesteriä 350 ml:ssa tetrakloorimetaania ja 16 g N-bromisukkiini-imidiä sekä 280 mg dibentsoyyli- 5 peroksidia,lämmitetään kiehuttaen 16 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä ja lisätään 24,3 ml trietyyliamiinia.
Sitten lämmitetään uudelleen kiehuttaen 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään noin 900 ml metyleenikloridia, ja orgaaninen faasi pesiäähkerran 550 ml: 11a 1-norm.suo- 10 lahappoa ja sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageelillä ja kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saadaan 10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-1-karboksyylihappo-metyylieste- 15 riä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 169-170°.
b) Samalla tavalla saadaan l-(10-kloori-6,7-dihydro- 4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-l-yyli)-4-metoksi-piperidiinistä l-^7l0-kloori-3-fenyyli-4-okso-4H-bentso-/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-4-metoksipiperiidiiniä, 20 jonka sp. on 158-162°.
Esimerkki 51
Esimerkin 49 ohjeiden mukaisesti saadaan: a) l-/7lO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-4-piperidinolista 25 ja metyylijodidista l-/7lO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3- fenyyli-4H-bentso/§7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-4-metoksi-piperidiiniä, jonka sp. on 152-153°; b) l-/TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-3-pyrrolidinolista 30 ja metyyli jodidista l-J/TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3- fenyyli-4H-bentso^a7kinolitsin-l-yyli)karbonyyli7-3-metoksi-pyrrolidiinia, jonka sp. on 96-98°; c) l-/TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bent-so/a7kinolitsin-l-yyli)karbonyyli7-3-pyrrolidinolista ja 35 otyylijodidistä l-/TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli- 4lI-l)ont'so/a7k i nol i ts.in-1 - yyli) karbonyyli7_3-ctoksipyrroli-diinia, jonka sp. on 133-136°; 73 89049 d) (S)-l-//l0-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolitsin-l-yyli/karbonyyli7-2-pyrrolidiini-metanolista ja metyylijodidista (S)-1-/7l0-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)kar- 5 bonyyli7-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiinia, jonka sp. on 133-135°; e) 1-/74,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a/-kinolitsin-10-yyli)karbonyyli? -3-pyrrolidinolista ja metyy-lijodidista 1-/74,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno- /2,3-a7kinolitsin-10-yyli) karbonyyli7-3-metoksipyrrolidii-nia, jonka sp, on 155-156°; f) (S)-1-/74,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidiinimeta-nolista ja metyylijodidista (S)-2-(metoksimetyyli)-1-/74,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7~pyrrolidiinia, jonka sp. on 129-131 ; g) (R)-l-/7l0-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/i7kinolitsin-l-y^li)karbonyyli7-2-pyrrolidiini-metanolista ja metyylijodidista (R)-l-/7l0-kloori-6,7- 2Q dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-l-yyli)- karbonyyli/-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiinia, jonka sp. on 136-138°; h) l-/(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-l-yyli)karbonyyli7-4-piperidinolista 25 ja etyylijodidista 1-(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3- fenyyli-4H-bentso/§7kinolitsin-l-yyli)-4-etoksipiperidii-niä, jonka sp. on 142-144°; i) /74,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsin-10-yyli)metyyli7-3-hydroksi-l-pyrrolidiinikar- 2Q boksylaatista ja metyylijodidista (4,5-dihydro-7-okso-8- fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)metyyli-3-metoksi-1-pyrrolidiinikarboksylaattia. M.S.; 436 (M).
74 89049
Esimerkki 52
Esimerkissä 31bd esitettyä yhdistettä voidaan valmistaa myös seuraavasti:
Seosta, jossa on 0,6 g 3,4-dihydro-tieno/2,3-f7~ 5 /1,47tiatsepiini-5(2H)tienoa ja 1,0 g a-(tosyylihydratso- no)fenyyliasetyyli-klöridia 50 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan pitkähkön ajan huoneen lämpötilassa ja jolloin läsnä on 0,84 ml trietyyliamiiniä. Liuotin poistetaan va-kuumissa, ja jäännös kromatografioidaan silikageelillä.
10 Saadaan 5,6-dihydro-8-hydroksi-9-fenyyli-tiatsolo^2,3-d7- tieno/2,3-f7/Ϊ,47tiatsepinium-hydroksidia (sisäistä suolaa) , jonka sp. on 190-195°.
Esimerkki 53
Seosta, jossa on 70,8 mg 7-hydroksi-8-fenyyliti-15 atsolo/3,2-a7tieno^2,3-c7pyridinium-hydroksidia (sisäistä suolaa) ja 38,2 mg N-(2-metoksietyyli)-2-propiiniamidia, lämmitetään pitkähkön ajan tolueenissa argonin suojaamana. Liuotin poistetaan vakuumissa, ja jäännös kromatografioi-daan silikageelilla. Etikkahappoetyyliesteristä uudelleen 20 kiteyttämisen jälkeen saadaan N-(2-metoksietyyli)-7-okso- 8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidia keltaisina kiteinä, joiden sp, on 201-202°.
Esimerkki 54 363 mg 10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/57kino-25 litsiini-l-karboksyylihappo-metyyliesteriä hydrataan huoneen lämpötilassa 50 ml:saa etikkaesteriä, jolloin läsnä on 36 mg 10-%:tista palladium/hiili-katalyyttiä. Katalyytti suodatetaan pois ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageelillä 30 ja tuote kiteytetään metnaolista. Saadaan 10-kloori-6,7- dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-l-karbok-syylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 138-139°.
75 89049
Esimerkki 55
Seosta, jossa on 432 mg (R)-l-/TlO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso^a7kinolitsin-l-yyli)karbonyyli7- 2-pyrrolidiinimetanolia, 4 mg tetrabutyy1iammoniumjodidia 5 2 ml:ssa metyleenikloridia, pidetään 104 mg:n kanssa nat- riumhydroksidia 0,1 ml:ssa vettä 30 minuuttia ultraäänihau-teessa. Sitten lisätään 0,19 ml dimetyylisulfaattia. Noin tunnin kuluttua lisätään vielä kerran 0,19 ml dimetyyli-sulfaattia, ja reaktion annetaan jatkua edelleen 90 minuut-10 tia. Laimennetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografioidaan silikageelilä ja tuote kiteytään uudelleen sykloheksani/etanoli-seoksesta. Saadaan (R)-1-/7lp-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-15 1-yyli)karbonyyli7-2-metoksimetyyli-pyrrolidiinia keltai sina kiteinä, joiden sp. on 137-140°.
Esimerkki 56 aa) 26,2 3-trifluorimetyylifenyylietikkahappo-me-tyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan dietyylieetteriä, ja 20 sen jälkeen kun on lisätty 8,2 ml muurahaishappo-metyy- liesteriä, lisätään 2,76 g natriumia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa reatkion päättymiseen asti ja jäähdytettäen lisätään 1-norm. suolahappoa. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasia uutetaan vielä kaksi kertaa eetterin kanssa. 25 Yhdistetur orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keitto- suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Tislaamalla saadaan 3-hydroksi-2-(a,a,a-tirfluori-m-tolyysi)akryylihappo-metyyliesteriä värittömänä öljynä, jonka kp. on 59-62°/0,2 mm.
30 ac) p-fluorifenyylietikkahappo-metyyliesteristä ja muurahaishappo-metyyliesteristä 2-(p-kloorifenyyli)-3-hydroksi-akryylihappo-metyyliesteriä, jonka kp. on 65-70°/0,1 mm.
76 89049 ad) p-kloorifenyylietikkahappo-metyyliesteristä ja muurahaishappometyyliesteristä 2-(p-kloorifenyyli)-3-hydroksi-akryylihappo-metyyliesteriä, jonka kp. on 89-97°.
5 ba) 26 g 3-hydrokso-2-/a,a,a-trifluori-m-tolyyli)- akryylihappo-metyyliesteriä liuotetaan jäähauteessa jäähdyttäen 1-norm. netronlipeään ja lisätään 10,6 ml dime-tyylisulfaattia. Sekoitetaan noin 40 tuntia noin 0°:ssa ja lisätään vielä kerran 40 ml 1-norm. natronlipeää 10 ja 3,8 ml dimetyylisulfaattia. Reaktion päätyttyä laimen netaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen tislataan, jolloin saadaan 3-metoksi-2-(a.a,a-trifluori-m-tolyyli)akryylihappo-metyyliesteriä värittömänä öljynä, jonka kp. on 75-90°/ 15 0,2 mm.
Samalla tavalla saadaan: bb) 2-(m-fluorifenyyli)-3-hydroksi-akryylihappo-metyyliesteristä ja dimetyylisulfaatista 2-(m-fluorife-nyyli)-3-metoksi-akryylihappo-metyyliesteriä, jonka kp.
20 on 80-100°/0,1 mm.
bc) 2-(p-fluorifenyyli)-3-hydroksi-akryylihappo-metyyliesteristä ja dimetyylisulfaatista 2-(p-fluorifenyyli) -3-metoksi-akryylihappo-metyyliesteriä, jonka kp. on 70-76°; 25 bd) 2-(p-kloorifenyyli)-3-hydroksi-akryylihappo-me- tyyliesteristä ja dimetyylisulfaatista 2-(p-kloorifenyyli )-3-metoksi-akryylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 53-58°.
ca) 8,05 g 3,4-dihydro-tieno/2,3-f7/l,47tiatsepiini-5-30 (2H)-tionia suspendoidaan 40 ml saan metyleenikloridia ja argonin suojaamana lisätään liuos, jossa on 7,1 ml bromi-malonihappo-dietyyliesteriä 40 ml:ssa metyleenikloridia.
2,5 tuntisen sekoittamisen jälkeen lisätään hitaasti 50 ml 10-1:tista kaliumvetykarbonaattiliuosta ja sekoitetaan 35 30 minuuttia. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa metyleenikloridin kanssa.
77 8 9 049
Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen kromatografioidaan silikageelillä, jolloin saadaan dietyyli-/3,4-dihydrotio-eno/2,3-f7/lf47tiatsepin-8(5H)-ylideeni7malonaattia heikosti kellertäväninä kiteinä,joiden sp. on 87-89° (syklo-5 heksaanista) .
cb) 2,56 g dietyyli-/3,4-dihydrotieno^2,3-f7/l,47-tiatspein-8-(5H)-ylideeni7malonaattia suspendoidaan 15,6 ml:aan etanolia, ja sen jälkeen kun on lisätty 4,3 ml 2-norm. natriummetylaatin etanoliliuosta, lämmitetään 10 kiehuttaen reaktion päättymiseen asti. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan 60 ml:aan vettä ja uutetaan useaan kertaan metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun orgaaniset faasit on pesty vedellä ja kuivattu natrium-sulfaatilla, kromatofrafioidaan silikageelillä. Uudelleen 15 kiteyttämisen jälkeen saadaan etyyli-/6,7-dihydrotieno- /2,3-f//I,47tiatsepin-8(5H)-ylideeni7asetaattia kellertävinä kiteinä, sp. 86-87° (etanolista).
d) Seokseen, jossa on 255 mg etyyli-/6,7-dihydro-tieno/2,3-f7/l* 47tiatsepin-8(5H)-ylideeni7asetaattia 20 3 ml:ssa tetrahydrofuraania argonin suojaamana, 2-3°:ssa lisätään annoksittain 44 mg noin 55-%:tista natriumhyd-ridi-dispersiota ja sekoitetaan 20 minuuttia. Tähän lisätään liuos, jossa on 3-metoksi-2-(α,α,α-trifluori-m-to-lyyli ) akryylihappo-metyyliesteriä 2 ml:ssa tetrahydro-25 furaania. Jäähdytyshaude poistetaan ja liuosta sekoitetaan 17 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen 2 tuntia 45-50°:ssa ja lopuksi lämmitetään 6 tuntia kiehuttaen.
Liuos tehdään happameksi suolahapon eetteriliuoksella ja kuiviin haihduttamisen jälkeen kromatografioidaan silika-30 geelillä. Metyyli- ja etyyliesterien seos liuotetaan sitten 6 ml:aan metanolia ja lisätään 0,14 ml 1-norm. nat-riummetylaattiliuosta. Sekoistetaan noin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, tehdään happameksi suolahapon metanoli-liuoksella ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 35 kiteyttämällä uudelleen, jolloin saadaan 5,6-dihydro-8-okso- 9-(a,a,a-trifluori-m-tolyyli)-8H-pyrido/l,2-d7tieno/2,3-f7- 78 89049 /ΐ» 47tiatsepiini—11 —karboksyylihappometyyliesteriä kellertävinä kiteinä. Sp. 190-191° (etikkaesteristä).
Esimerkki 57
Esimerkin 32ba ohjeiden mukaisesti saadaan: 5 a) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-§7kinolitsiini-10- karboksyylihaposta ja (R)-2-pyrrolidiinimetanolista (R)-1-/(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidiini-metanolia, jonka sp. on 146-54°; 10 b) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/3,3-a7kinolitsiini-10- karboksyylihaposta ja 1-(2-metoksietyyli)-piperatsiinis-ta 4- (2-metoksietyyli)(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7piperatsiinia, jonka sp. on 166-168°; 15 c) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a7kinolitsiini-10- krboksyylihaposta ja (R)-3-hydroksipyrrolidiinista (R)-1-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7_3-pyrrolidinolia, jonka sp. on 237-239°; d) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10- 20 karboksyylihaposta ja (S)-3-hydroksipyrrolidiinista (S)—1 — /T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)kar-bonyyli7-3-pyrrolidinolia, jonka sp. on 237-239°; e) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a/kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 3-hydroksiatsetidiinista 1-/77-okso- 25 8-fenyyli-7H-tieno/2,3-§7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-3- atsetidinolia, jonka sp. on 240-241°; f) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 3-hydroksipiperidiinistä 1-/l7-okso- 8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7_ 30 3-piperidinolia, jonka sp. on 279-280°; g) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a/kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 2-(hydroksimetyyli)-piperidiinista 2-(hydroksimetyyli)-1-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a/-kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7piperidiiniä, jonka sp.
35 on 256-258°; 79 89049 h) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja trans-2-arainö-sykloheksanolista N-(trans-2-hydroksisykloheksyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 5 245-246°; i) 10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsii-ni-1-karboksyylihaposta ja (S)-2-pyrrolidiinimetanolista (S)-1-/"(-lO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7~2-pyrrolidiinimetanolia, jonka sp. on 10 178-180°; j) 10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsii-ni-1-karboksyylihaposta ja (R)-2-pyrrolidiinimetanolista (R)-1-/7l0-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso7a7kinolitsin- "l “yyli ) karkonyyli7-2-pyrrolidiinimetanolia, jonka sp. on 15 178-181°; k) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyyihaposta ja furfuryyliamiinista 7-okso-8-fe-nyyli-N-(2-furfuryyli)-7H-tieno/2,3-a/kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 187-188°; 20 1) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-§7kinolitsiini-10- karboksyylihaposta ja 2-amino-2-tiatsoliinista 7-okso-8-fenyyli-N-2-tiatsolin-2-yyli-7-tieno/2, 3-§7kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 172-174°; m) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10- 25 karboksyylihaposta ja 2-aminotiatsolista 7-okso-8-fenyyli- N-(2-tiatsolyyli)-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksi-amidia, jonka sp. on 286-289°; n) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 3-klooripropyyliamiini-hydrokloridis- 30 ta trietyyliamiini-lisäekvivalentin läsnä ollessa N-(3- klooripropyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-§7kinolitsii-ni-10-karboksiamidia, jonka sp. on 196-198°; o) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 2-fluorietyyliamiini-hydrokloridista 35 trietyyliamiini-ylimäärän Esnä ollessa N-(2-fluorietyyli)- βο 89049 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-§7kinolitsiini-10-karboksi-amidia, jonka sp. on 230-232°; p) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja 3-metoksipropyyliamiinista N-(3- 5 metoksipropyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno72,3-§7kinolit-siini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 188-189°; q) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja bis-(2-metoksietyyli)-amiinista Ν,Ν-bis-(2-metoksietyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ 10 kinolitsiini-10-karboksiamidia, jonka sp. on 152°.
r) 7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyylihaposta ja N-(2-metoksietyyli)-aniliinista N-(2-metoksietyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7-kinolitsiini-10-karboksianilidia, jonka sp. on 143-147°; 15 s) 10-kloori~4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolit- siini-1-karboksyylihaposta ja 3-hydroksi-atsetidiinista 1-/7lO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsi-1-yyli)karbonyyli7-3-atsetidinolia, jonka sp. on 246-247°.
Esimerkki 58 20 Suspensioon, jossa on 0,676 g 6,7-dihydro-1-(hydrok- simetyyli) - 3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso/a/kinolitsinfonia 18 ml:ssa dioksaania, lisätään 0,6 ml kloorimuura-haishappofenyyliesteriä ja 0,42 ml pyridiiniä ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa.Sitten lisätään 1,03 g 25 aminoasetonitriiliä ja sekoitetaan edelleen 100°:ssa, kun nes ohkokromatograafisesti todeten ei enää ole läsnä lainkaan karbonaattia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen liuotetaan kloroformiin, pestään kaksi kertaa vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaa-30 tiliä ja haihdutetaan kuiviin. Kromatografioitaessa silika- geelillä /liuotin tolueeni/dioksaani (9: 1^7saadaan kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/ä7kinolitsin-1 -yyli)metyyli7amino7asetonitriiliä, jonka sp. on 181 -183° (metanolista),sekä toisena fraktiona (10-kloori-6,7-35 dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/§7kinolitsin-1-yyli) metyyli-(syaanometyyli)karbamaattia, jonka sp. on 166 -167° (tolueenista).
ei 89049
Esimerkki 59
Suspensioon, jossa on 0,376 g //TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)-metyyli7amino7-asetonitriiliä 10 ml:ssa tetrahydrofuraa-5 nia, lisätään 0,1 ml muurahaishappoanhydridiä, ja lyhyen ajankuluttua muodostunutta kirkasta keltaista liusota sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen liuotetaan kloroformiin, pestään 10-%:sella kaliumvetykarbonaattiliuoksella ja kylläste-10 tyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan kromatografioimalla silikageelillä tolueeni/dioksaaniseoksella (9:1). Nl/7l0-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)metyyli7-N-(syaanometyyli)formamidi on keltaista 15 hartsia.
Esimerkki 60 a) 13,5 g litiumaluminiumhydridiä suspendoidaan noin 0°:ssa argonin suojaamana 550 ml:aan absoluuttista tetrahydrof uraania, ja sen jälkeen lisätään noin puolen tunnin 20 kiiluessa annoksittain (S)-atsetidiini-2-karboksyylihappo-metyyliesteri-hydrokloridia. Sekoitetaan 30 minuuttia noin 5°:ssa, sitten 3 tuntia noin 20°:ssa. Tämän jälkeen jäähdytetään uudelleen ja lisätään tiputtamalla 60 ml vettä. 3-päiväisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpöti-25 lassa valkea sakka suodatetaan erilleen ja uutetaan hyvin kloroformilla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja tislataan yhdessä edellä saadun uutteen kanssa vakuumissa. Saadaan (S)-2-atsetidiinimetanolia värittömänä öljynä, jonka kp. on 44-46°/0,06 torria.
30 b) Esimerkin 32ba ohjeiden mukaisesti saadaan 7-okso- 8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksyyliha-posta ja (S)-2-atsetidiinimetanolista (S)-1-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno^2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli/-2-atsetidiinimetanolia, jonka sp. on 158-161°.
82 89049
Esimerkki 61 a) 3,0 g α-pyridiinietikkahappo-metyyliesteriä liuotetaan argonin suojaamana 27 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytetään noin 2°:seen. Sitten lisätään annoksittain 5 0,87 g noin 55-%:tista natriumhydridin öljydispersiota ja sekoitetaan vielä 15 minuuttia ja lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 3-metoksi-2-(a,a,a-trifluori-m-tolyyli)-akryylihappo-metyyliesteriä 27 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja voimak- 10 kaan keltaiseksi värjäytynyt liuos kaadetaan 220 ml:aan vettä. Seos tehdään 2-norm. suolahapolla happameksi pH-arvoon 4, kiteet suodatetaan erilleen ja pestään n-hek-saanilla. Etikkahappo-etyyliesteristä uudelleen kiteyttä-misen jälkeen saadaan 4-okso-3-(a,a,a-trifluori-m-tolyyli)- 15 4H-kinolitsiini-1-karboksyylihappometyyliesteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 147-148°.
Samalla tavalla saadaan: b) 3-metoksi-2-fenyyli-akryylihappo-metyyliesteristä ja α-pyridyylietikkahappo-metyyliesteristä 4-okso-3-fenyy- 20 li-4H-kinolitsiini-l-karboksyylihappo-metyylieäteriä, jonka sp. on 139-140°; c) 2-(m-fluorifenyyli)-3-metoksi-akryylihappo-metyyliesteristä ja a-pyridyylietikkahappo-metyyliesteristä 3-(m-fluorifenyyli)-4-okso-4H-kinolitsiini-1-karboksyyli- 25 happo-metyyliesteriä, jonka sp. on 159-161°; d) 2-(p-fluorifenyyli)-3-metoksi-akryylihappo-me-tyyliesteristä ja a-pyridyylietikkahappo-metyyliesteristä 3-(p-fluorifenyyli)-4-okso-4H-kinolitsiini-1-karboksyyli-happo-metyyliesteriä, jonka sp. on 141-142°; 30 e) 2-(p-kloorifenyyli)-3-metoksi-akryylihappo- metyyliesteristä ja a-pyridyylietikkahappo-metyylieste-ristä 3-(p-kloorifenyyli)-4-okso-4H-kinolitsiini-1-karbok-syylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 179-180°.
83 89049
Esimerkki 62 a) 0,25 g 4-okso-3-(α,α,α-trifluori-m-tolyyli)-4H-kinolitsiini-1-karboksyylihappo-metyyliesteriä suspendoi-daan 3 mlraan etanolia ja lisätään. 3 ml 1-norm. natron- 5 lipeää. Lämmitetään kiehuttaen kunnes reaktio on päätty- nut. Lisätään 13 ml vettä, ja tehdään happameksi 1-norm. suolahapolla. Keltaiset kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan. Etikkahappoetyyliesteristä uudelleen kiteyttä-misen jälkeen saadaan 4-okso-3-(a,a,a-trifluori-m-tolyy-10 li)-4H-kinolitsiini-1-karboksyylihappoa keltaisina kiteinä, joiden sp. on 228-229°.
b) Seosta, jossa on 0,83 g 4-okso-3-(α,a,α-trifuo-ri-m-tolyyli)-4H-kinolitsiini-1 -karboksyylihappoa, 13 ml väkevää suolahappoa ja 6,5 ml etikkahappoa, lämmitetään 15 kiehuttaen reatkion päättymiseen asti. Liuos haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen lisätään 10 ml vettä. Kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan. Silikageelillä kromatogra-fioinnin ja uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3- (α,a,a-trifluori-m-tolyyli)-4H-kinolitsin-4-onia kel-20 täisinä kiteinä, joiden sp. on 110-111° (n-heksaani/tolu- eeni-seoksesta).
Esimerkki A
Yhdistettä A (10-kloori-6,7-dihydro-N-(2-metoksi-etyyli)-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsiini-1-kar-25 boksiamidia) voidaan käyttää sinänsä tunnetulla tavalla vaikutusaineena seuraavan koostumuksen omaavien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen: a) Tabletit mg/tabletti
Yhdiste A 5 30 Maitosokeri 135
Maissitärkkelys 51
Polyvinyylipyrrolidiini 8
Magnesiumstearaatti 1
Tabletin paino 200 35 84 89049 b) Kapselit mg/kapseli
Yhdiste A 10
Maitsokeri 30
Maissitärkkelys 8,5 5 Talkki 1
Magnesiumstearaatti _0,5
Kapselin täyttöpaino 50
Vaikutusaineina voidaan käyttää myös seuraavassa esitettyjä yhdisteitä B-Y: 10 B = l-/TlO-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso- /a7kinolitsin-l-yyli)karbonyyli7-4-piperidinoli C = (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolit-sin-10-yyli)metyyli-4-morfoliinikarboksylaatti D = 4-/76,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-10-kloori-4H-bentso-15 /a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-2,6-dimetyylimorfoliini E = (S)-1-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidiinimetanoli F = (S)-2-metoksimetyyli-1-/T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7k inolitsin-10-yyli)karbonyyli7pyrrolidiini 20 G = l-/7l0-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolitsin- 1-yyli)karbonyyli/-3-metoksipyrrolidiini H = (S)-1-/7lO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolit-sin-1-yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidiinimetanoli I = cis-4-/l4,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ 25 “ - “ “ kinolitsin-10-yyli)karbonyyli/-2,6-dimetyylimorfoliini K = l-(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-3H-bentso-/a7kinolitsin-1-yyli)-4-metoksipiperidiini L = 1-/(10-kloori-3-fenyyli-4-okso-4H-bentso/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7~4-metoksipiperidiini 30 M = N-etyyli-N-(2-metoksietyyli)-7-okeo-8-fenyyli-7H-tie-no/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidi N = N-(2-metoksietyyli)-N-metyyli-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolitsiini-10-karboksiamidi O = (R)-2-(metoksimetyyli)-l-/l7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-/2,3-a7kinolitsin-10-yyli)karbonyyli/pyrrolidiini 85 89049 p = 1-/7lO-KLoridi- 6 / 7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/I7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7_3-metoksipyrrolidiini Q = l/7l0-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-/a7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli73-etoksipyrrolidiini 5 R = (R)-3-metoksi-1-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7-kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7pyrrolidiini S = (S) - 3-metoksi-1-^T7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7~ kinolitsin-10-yyli)karbonyyli7pyrrolidiini T = (S)-1-/7l0-kloori6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-10 bentsoZ§7kinolitsin-1-yyli)karbonyyli7-2-(metoksimetyyli) pyrrolidiini U = 1-/74,5-dihydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7ki-nolitsin-10-yyli)karbonyyli/-3-metoksipyrrolidiini V = 3-metoksi-1-/77-okso-8-fenyyli-7H-tieno/2,3-a7kinolit-15 sin-10-yyli)karbonyyli7atsetidiini W = (R)-1-/7l0-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/a7kinolit-sin-1 -yyli)karbonyyli7-2-pyrrolidiinimetanoli X = (S)-1-/7lO-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso/§7kino-litsin-1-yyli)karbonyyli7-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiini 20 Y = (R)-1-/7l0-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentsoZa7ki- nolitsin-1-yyli)karbonyyli7-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiini.

Claims (10)

1. Menetelmä kaavan (1) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten pyridiinijohdannaisten ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi ^ Q . /Rb 1ft 5 Ä_’i1 (I)
10 Ra/ ö jossa Q1 yhdessä typpiatomin kanssa merkitsee ryhmää, jonka kaava on >N-CH2CH2- (a) tai >N-CH=CH- (c), Ra on 15 fenyyliryhmä, jossa mahdollisesti on substituenttina halogeeni tai trifluorimetyyli, Rb ja Rc yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin kanssa merkitsevät kaavan >Ca-S-CH=CH-(h), >Ca-CH=CHS- (i) tai >Ca-CH»CH-CH=CH- (j) mukaista ryhmää, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni, 20 murtoviiva tarkoittaa lisäsidosta, Rd ryhmää, jonka kaava on -CO-iQ^Jq-R1 tai -CH2OOCNR2R4, q on luku 0 tai 1, A2 tarkoittaa alempaa alkyleeniä, Q2 happiatomia tai ryhmää -NR2-, R1 vetyä tai ryhmää -NR3R4, R2 vetyä tai alempaa alkyyliä, R3 ja R4 kukin vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa 25 alkoksialkyyliä, alempaa syaanoalkyyliä, alempaa halogee- nialkyyliä tai alempaa hydroksialkyyliä, tai yhdessä typpiatomin kanssa 4-6-jäsenistä tyydytettyä N-heterosyklis-tä ryhmää, jossa on mahdollisesti substituentteina yksi tai kaksi alempi-alkyyli-, hydroksi-, alempi-alkoksi-, 30 alempi-alkanoyylioksi-, alempi-hydroksialkyyli-, alempi- alkoksialkyyli-, alempi-alkanoyylioksialkyyli-, alempi-alkoksikarbonyyli-, karbamoyyli-, mono- tai di(alempi-alkyyli )karbamoyyli- , okso- tai alempi-alkyleenidioksiryh-mää, ja jossa voi olla rengasjäsenenä vielä happi- tai 35 rikkiatomi tai ryhmä >N-R5, ja R5 merkitsee vetyä, alem- paa alkyyliä, alempaa alkoksialkyyliä, tai alempaa alka- noyyliä, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jonka kaava on 87 89049 5 s__As yRb (II> 6~ 10 jossa symboleilla Q1, Ra, Rb, Rc ja murtoviivalla on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida korotetussa lämpötilassa yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on HCsC-Rd' (III) tai J^OCH-Rd’ (IV) 15 joissa Rd' merkitsee syaanoa, nitroa tai ryhmää, jonka kaava on -CO-^A^q-R1, ja symboleilla q, A2, Q2 ja R1 on edellä mainittu merkitys, ja saatua sykloadditiotuotetta käsitellään mahdollisesti vahvan emäksen kanssa, tai 20 b) yhdisteen, jonka yleiskaava on ROOC-C(Ra)=CHR' (V) jossa R merkitsee alempaa alkyyliä ja R' vetyä tai alem-25 paa alkoksia, ja Ra:11a on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida, R':n merkitessä vetyä, korotetussa lämpötilassa, tai R':n merkitessä alempaa alkoksia, vahvan emäksen läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava °n : 30 H 2d ?C pk H2C\y*.^/Rb fi— ΐ* (VI) 35 88 890 49 jossa symboleilla Q1, Rb, Rc, Rd ja murtoviivalla on edellä mainittu merkitys, ja saatu syklokondensaatiotuo-te, R':n merkitsessä vetyä, dehydrataan, tai c) karboksyylihappo, jonka yleiskaava on 5 HOOC. /*.\ /Rb RaA >—il <Ia> Ra ö 10 jossa symboleilla A1, Q1, Ra, Rb, Rc, m ja murtoviivalla on edellä mainittu merkitys, esteröidään alkoholin kanssa, jonka yleiskaava on
15 HO-A^R1 (VII) jossa A2:11a ja R1:llä on edellä mainittu merkitys, tai d) edellä olevan kaavan (Ia) mukainen karboksyylihappo, tai sen reaktiivinen johdannainen muutetaan amii- 20 nin kanssa, jonka yleiskaava on HNR2-A2-RX (IX) tai HNR3R4 (X) joissa symboleilla A2, Rl, R2, R3 ja R4 on edellä mainittu 25 merkitys, vastaavaksi amidiksi, tai e) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on vapaa hydroksiryhmä, annetaan reagoida emäksen läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on
30 R-X (XII) jossa R merkitsee alempaa alkyyliä, ja X on poistuva ryhmä, tai f) lohkaistaan halogeenivetyä emäksen läsnäollessa 35 yhdisteestä, jonka yleiskaava on 89 89049 ?d ?= •''Χ'Ύ*11 A Ä v! wv) Rä Y Ν·χχΐ 5 ° jossa symboleilla Ra, Rb, Rc, Rd ja murtoviivalla on edellä mainittu merkitys ja X1 on halogeeniatomi, tai g) lämmitetään yhdistettä, jonka yleiskaava on 10 ?d ^b « Ä /s dg) D / \ / \ / Ra ä · = . 15 ö jossa symboleilla Ra, Rb, Rc, Rd ja murtoviivalla on edellä mainittu merkitys, tai h) halogenoidaan tiofeenirengas yhdisteessä, jonka 20 yleiskaava on f3 Γο>4 «AA-*
25 H jossa Q4 merkitsee edellä mainittua ryhmää (h) tai (i) ja symboleilla Q1, Ra ja Rd on edellä mainittu merkitys, tai i) hydrataan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q1 30 yhdessä typpiatomin kanssa merkitsee ryhmää >N-CH=CH-, tai j) yhdisteen, jonka yleiskaava on 35 go 89049 X2-COO-CH2 /% As /Rb 5 Ä—6l D / \ /N y (VUIf) 5 «a ft jossa X2 merkitsee fenoksia, ja vastineilla Q1, Ra, Rb, Rc ja murtoviivalla on edellä mainittu merkitys, annetaan 10 reagoida edellä olevan kaavan (X) mukaisen amiinin kanssa, ja k) haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa on emäksinen substituentti, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q1 yhdessä typpiatomin kanssa merkitsee ryhmää, jonka kaava on >N-CH2CH2- (a) tai >N-CH=CH- (c).
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että Ra merkitsee fenyyliryhmää, jossa on mahdollisesti substituenttina m-halogeeni tai m-trifluorimetyyli.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ra merkitsee fenyyliä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että Rb ja Rc yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin kanssa merkitsevät kaavan >Ca-S-CH=CH- tai Ca-CH=CH-CH=CH- mukaista ryhmää, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni, ja murtoviiva 30 merkitsee lisäsidosta.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rb ja Rc yhdessä a:11a merkityn hiiliatomin kanssa merkitsevät ryhmää, jonka kaava on >Ca-S-CH=CH- tai >Ca-CH=CCl-CH«CH-.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan ei 89049 10- kloori-6,7-dihydro-N-(2-metoksietyyli)-4-okso-3-fenyy- 11- 4H-bentso[a]kinolitsiini-l-karboksiamidi, l-[(10-kloo-ri-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolitsin-1-yyli)karbonyyli]-4-piperidinoli, (4,5-dihydro-7-okso- 5 8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsin-10-yyli)-metyyli-4- morfoliinikarboksylaatti, 4—[(6, 7-dihydro-4-okso-3-fenyy- li-10-kloori-4H-bentso[a]kinolitsin-1-yyli)karbonyyli]- 2,6-dimetyylimorfoliini, (S)-1-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tie-no[2,3-a]kinolitsin-10-yyli )karbonyyli] -2-pyrrolidiinime-10 tanoli, (S)-2-metoksimetyyli-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tie- no[2,3-a]klnolitsin-10-yyli)karbonyyli]pyrrolidiini, 1-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-3-metoksipyrrolidiini, (S)-1-[(10-kloo-ri-4-okso-3-fenyyli-4H-bentsota]kinolitsin-l-yyli) karbo-15 nyyli]-2-pyrrolidiinimetanoli, cis-4-[(4,5-dihydro-7-ok- so-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsin-10-yyli)karbonyy- li-2, e-dimetj^ylimorfoliini, 1-( 10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolitsin-1-yyli)-4-metoksi-piperidiini, 1-[(10-kloori-3-fenyyli-4-okso-4H-bentso[a]-20 kinolitsin-1-yyli)karbonyyli]-4-metoksipiperidiini, N- etyyli-N-(2-metoksietyyli)-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno-[2,3-a]kinolitsiini-10-karboksiamidi, N-(2-metoksietyyli ) -N-metyyli-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2, 3-a]kinolitsii-ni-10-karboksiamidi, (R)-2-(metoksimetyyli)-1-[(7-okso-25 8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsin-10-yyliJkarbonyyli]- pyrrolidiini, 1-[(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyy-li-4H-bentso[a]kinolitsin-2-yyli)karbonyyli]-3-metoksipyrrolidiini, 1-[(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli-3-etoksipyrroli-30 diini, (R)-3-metoksi-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno- [2,3-a]kinolitsin-10-yyli)karbonyyli]pyrrolidiini, (S)- 3-metoksi-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsin-10-yyli) karbonyyli]pyrrolidiini, (S)-l-[(10-kloori-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolitsin-l-yyli)-35 karbonyyli]-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiini, l-[(4,5-di- hydro-7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsin-10- 92 8 90 49 yyli)karbonyyli]-3-metoksipyrrolidiini, 3-metoksi-l-[(7-okso-8-fenyyli-7H-tieno[2,3-a]kinolitsin-10-yyli) karbo-nyyli]atsetidiini, (R)-l-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-2-pyrrolidiinime-5 tanoli, (S)-1-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso[a]-kinolitsin-1-yyli)karbonyyli]-2-(metoksimetyyli)pyrroli-diini, tai (R)-l-[(10-kloori-4-okso-3-fenyyli-4H-bentso-[a]kinolitsin-l-yyli)karbonyyli]-2-(metoksimetyyli)pyrro-lidiini.
8. Yhdisteet, joiden yleiskaava on x2-coo-ch2 rc Λ /*N /Rb • · * · /*\ (VUIf) Ra · 15 5 jossa symbolit Ra, Rb, Rc, Q1 ja X2 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
9. Yhdisteet, joiden yleiskaava on 20 .'\y r»A (xva) ti 25 jossa Q5 yhdessä typpiatomin kanssa merkitsee halogeenilla substituoitua dimetyleeniryhmää ja symboleilla Ra, Rb, Rc ja Rd on patenttivaatimuksessa 1 mainittu merkitys.
10. Yhdiste, jonka yleiskaava on 30 /*.\ yRb I * * · -i1 (XXa) 35 "" joissa symboleilla Ra, Rb, Rc, Rd, Q1 ja murtoviivalla on patenttivaatimuksessa 1 mainittu merkitys. 93 8 9049
FI854211A 1984-11-06 1985-10-28 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tricykliska pyridinderivat och mellanprodukter FI89049C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH530484 1984-11-06
CH530484 1984-11-06
CH383685 1985-09-05
CH383685 1985-09-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI854211A0 FI854211A0 (fi) 1985-10-28
FI89049B true FI89049B (fi) 1993-04-30
FI89049C FI89049C (fi) 1993-08-10

Family

ID=25693960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854211A FI89049C (fi) 1984-11-06 1985-10-28 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tricykliska pyridinderivat och mellanprodukter

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4735940A (fi)
EP (2) EP0318682B1 (fi)
JP (1) JPH0692405B2 (fi)
CN (1) CN1016871B (fi)
AR (1) AR242579A1 (fi)
AT (1) ATE51232T1 (fi)
AU (1) AU584132B2 (fi)
CA (1) CA1277659C (fi)
DE (2) DE3576691D1 (fi)
DK (1) DK507685A (fi)
DO (1) DOP1985004378A (fi)
ES (8) ES8705436A1 (fi)
FI (1) FI89049C (fi)
GB (1) GB2169288B (fi)
HU (1) HU205353B (fi)
IE (1) IE58850B1 (fi)
IL (1) IL76894A (fi)
IS (1) IS1469B6 (fi)
MC (1) MC1707A1 (fi)
MY (1) MY103172A (fi)
NO (1) NO171914C (fi)
PT (1) PT81431B (fi)
ZW (1) ZW17385A1 (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889848A (en) * 1984-11-06 1989-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic pyridine derivatives
NO162285C (no) * 1984-11-23 1989-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolizinon-derivater.
CA1317945C (en) * 1985-12-13 1993-05-18 Ulf Fischer Tricyclic pyridazopyridone derivatives
EP0294599A3 (de) * 1987-06-12 1990-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclische Pyridonderivate
DE69123090D1 (de) * 1990-07-06 1996-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung
CA2058640A1 (en) * 1991-01-25 1992-07-26 Richard R. Scherschlicht Tricyclic pyridone derivative
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
FR2689129B1 (fr) * 1992-03-27 1995-05-12 Atochem Elf Sa Nouveaux dérivés de l'acide 3-mercapto-2-thénoique et leurs procédés de préparation.
EP0650966A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates
US5869500A (en) * 1996-12-13 1999-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease
GB9708945D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0119803D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0119828D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP5346588B2 (ja) 2006-01-13 2013-11-20 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア コドン最適化したｉｌ−１５を用いるワクチンおよび免疫治療とその使用方法
PL3041854T3 (pl) 2013-08-08 2020-06-29 The Scripps Research Institute Sposób miejscowo specyficznego oznakowania enzymatycznego kwasów nukleinowych in vitro przez inkorporację niewystępujących naturalnie nukleotydów

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ191763A (en) * 1978-10-13 1984-05-31 Hoffmann La Roche 7-beta-phenyl-quinolidines, intermediates and pharmaceutical compositions
EP0067565A1 (en) * 1981-06-16 1982-12-22 Beecham Group Plc Pharmaceutically active compounds
GB8408292D0 (en) * 1984-03-30 1984-05-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolizinone compound
GB8420602D0 (en) * 1984-08-14 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Thienoquinolizines
NO162285C (no) * 1984-11-23 1989-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolizinon-derivater.
GB8509435D0 (en) * 1985-04-12 1985-05-15 Beecham Group Plc Intermediates & process
AU582663B2 (en) * 1985-08-10 1989-04-06 John Wyeth & Brother Limited Sulphonamides
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
ES8800936A1 (es) 1987-12-01
HU205353B (en) 1992-04-28
GB8527196D0 (en) 1985-12-11
DE3587235D1 (en) 1993-05-06
AU584132B2 (en) 1989-05-18
EP0318682A2 (de) 1989-06-07
JPS61115082A (ja) 1986-06-02
ES554427A0 (es) 1987-12-01
ES8705436A1 (es) 1987-05-01
IE58850B1 (en) 1993-11-17
IS3054A7 (is) 1986-05-07
PT81431B (pt) 1988-03-03
ES8800937A1 (es) 1987-12-01
IS1469B6 (is) 1991-09-24
US5036066A (en) 1991-07-30
ES554430A0 (es) 1987-12-01
ES8800933A1 (es) 1987-12-01
JPH0692405B2 (ja) 1994-11-16
AR242579A1 (es) 1993-04-30
FI854211A0 (fi) 1985-10-28
IL76894A0 (en) 1986-02-28
EP0318682B1 (de) 1993-03-31
HUT38638A (en) 1986-06-30
ES8800934A1 (es) 1987-12-01
IL76894A (en) 1989-06-30
AU4924185A (en) 1986-05-15
MC1707A1 (fr) 1986-09-22
ES548532A0 (es) 1987-05-01
GB2169288B (en) 1989-06-01
GB2169288A (en) 1986-07-09
ES8800932A1 (es) 1987-12-01
CN1016871B (zh) 1992-06-03
ES554431A0 (es) 1987-12-01
ATE51232T1 (de) 1990-04-15
NO854404L (no) 1986-05-07
ZW17385A1 (en) 1986-02-19
DOP1985004378A (es) 1991-04-05
ES554432A0 (es) 1987-12-01
ES554429A0 (es) 1987-12-01
DK507685D0 (da) 1985-11-04
ES8800935A1 (es) 1987-12-01
ES8800939A1 (es) 1987-12-01
ES554426A0 (es) 1987-12-01
PT81431A (en) 1985-12-01
IE852751L (en) 1986-05-06
DE3576691D1 (de) 1990-04-26
EP0183994A1 (de) 1986-06-11
FI89049C (fi) 1993-08-10
EP0318682A3 (en) 1989-08-16
NO171914C (no) 1993-05-19
CA1277659C (en) 1990-12-11
MY103172A (en) 1993-05-29
EP0183994B1 (de) 1990-03-21
ES554428A0 (es) 1987-12-01
CN85108120A (zh) 1986-11-05
DK507685A (da) 1986-05-07
US4735940A (en) 1988-04-05
NO171914B (no) 1993-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89049B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tricykliska pyridinderivat och mellanprodukter
AU759875B2 (en) 4-OXO-4,7-dihydro-thieno(2,3-b)pyridine-5-carboxamides as antiviral agents
NO166367B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner.
CZ410791A3 (en) Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
WO1996003406A1 (en) Compounds useful as antiproliferative agents and garft inhibitors
FI89489C (fi) Foerfarande foer framstaellning av heteroaryl-3-oxo-propanamidderivat
US4889854A (en) Tricyclic pyridone derivatives
NZ209199A (en) Spiro-tricyclic aromatic succinimide derivatives as aldose reductase inhibitors
WO1993013104A1 (en) C.n.s. active tricyclic thienopyridine derivatives
FI85479C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 11-//2-/(dietylamino) metyl/-1 -piperidinyl/-asetyl/5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner.
US5321021A (en) Tricyclic pyridine derivatives
IE49787B1 (en) Substituted pyrido-(1,2-a)pyrimidines
AU597016B2 (en) Tricyclic pyridazopyridone derivatives
KR930005448B1 (ko) 트리사이클릭 피리딘 유도체의 제조방법
PT100767A (pt) Tetra-hidrobenzotienopiridinas e processo para a sua preparacao
WO2001003644A9 (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction
US4474786A (en) Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility
GB2200117A (en) Tricyclic pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG