KR930005448B1 - 트리사이클릭 피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR930005448B1
KR930005448B1 KR1019850008246A KR850008246A KR930005448B1 KR 930005448 B1 KR930005448 B1 KR 930005448B1 KR 1019850008246 A KR1019850008246 A KR 1019850008246A KR 850008246 A KR850008246 A KR 850008246A KR 930005448 B1 KR930005448 B1 KR 930005448B1
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호프만-라롯슈 인코포레이티드
버나드 에스. 레온
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Abstract

내용 없음.

Description

트리사이클릭 피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 근육이완제, 진정제 등으로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, Q1은 질소원자와 함께
Figure kpo00002
,
Figure kpo00003
,
Figure kpo00004
,
Figure kpo00005
,
Figure kpo00006
,
Figure kpo00007
또는 그룹(여기서, P는 0, 1 또는 2다)을 형성하며 ; Ra는 할로겐, 트리플로오로메틸, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐 그룹이고 ; Rb 및 Rc는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급 알콕시 또는 니트로이고, 점선은 임의 결합을 나타내거나 ; 또는 Rb와 Rc가 α로 표시된 탄소 원자와 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노 또는 모노-또는 디(저급 알킬) 아미노로 임의 치환된
Figure kpo00008
,
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
그룹을 형성하고, 점선은 부가결합을 나타내며, Rd는 -(A1)m-(CO)m-(Q2A2)q-R1그룹이다. [여기서, m, n 및 q는 각각 0 또는 1이고 ; A1은 저급 알킬렌이며 ; A2는 저급 알킬렌, 직접결합 또는 -CO- 그룹이고 ; Q2는 산소원자 또는 -NR2- 그룹이며 ; R1은 수소, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급 알콕시, 저급알킬, 저급 알콕시카보닐, 아릴, -NR3R4그룹, 또는 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환되고, (C3-6)-사이클로알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노-또는 디(저급 알킬)-카바모일, 옥소 또는 알킬렌디옥시그룹으로 임의 치환되며, 탄소원자 상에서 결합되는 5원의 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족 헤테로환이고 {여기서, R2는 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고, R3및 R4는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 디알콕시알킬, 저급 알킬렌디옥시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 디하이드록실알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹이며, 상기 그룹들은 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 옥소, 카바모일, 모노- 또는 디-(저급 알킬) 카바모일 또는 저급 알킬렌디옥시로 임의 치환되거나, 또는 R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환되고, 1 또는 2개의 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급 알킬) 카바모일, 옥소 또는 저급 알킬렌디옥시그룹으로 임의 치환되며, 환구성원으로서 산소 또는 황원자, 또는
Figure kpo00011
그룹 여기서, R5는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일-옥시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급 알킬) 카바모일이다을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성한다}, 단 q가 1이고 A2가 -CO- 그룹일 경우 n은 0이고, q가 0이고 n이 1이거나 q가 1이고 A2가 -CO- 그룹일 경우 R1은 시아노, 니트로, 할로겐 또는 저급 알콕시카보닐이 아니며, q가 1이고 A2가 직접결합일 경우 R1은 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시 및 -NR3R4가 아니다.
본 발명에 따른 신규한 비사이클릭 및 트리사이클릭 피리돈 유도체는 유용한 약물학적 특성을 가지며, 질병의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 특히, 상기 화합물들은 근육 이완제, 진정-최면제, 항불안제 및/또는 진경제 활성을 가지므로 근육 긴장, 스트레스 상태, 불면증, 불안상태 및/또는 경련의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
본 발명의 목적은 하기 사항들에 있다 : 화합물 그 자체 또는 치료학적 활성물질으서의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 상기에서 언급한 이의 염 ; 상기 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체 ; 상기 중간체의 제조방법 및 치료요법적 활성 물질의 제조를 위한 것으로서의 이의 용도 ; 상기의 신규한 활성물질을 기본으로한 의약 및 이의 제조 ; 질병을 치료 및 예방하기 위한 것으로서의 상기한 신규 물질의 용도 ; 및 근육이완제, 진정-최면제, 항불안제 및/또는 진경제 활성을 갖는 의약의 제조를 위한 것으로서의 용도.
“저급”이란 용어는 최대 7개, 바람직하게는 최대 4개의 탄소원자를 갖는 잔기 및 화합물에 사용한다. “알킬” 또는 알카노일, 알카노일옥시 및 알콕시알킬 중의 “알킬”은 직쇄 또는 측쇄상 포화 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로서, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸 등이 있다. “사이클로알킬”이라 함은 사이클로-헥실 등과 같은 사이클릭 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. “알콕시”라 함은 산소원자를 통하여 결합되는 알킬그룹으로서, 메톡시 및 에톡시가 있다. “하이드록시알킬”이란 하이드록시로 치환된 알킬그룹으로서 2-하이드록시에틸이 있다. “알카노일” 및 “알카노일옥시”란 아세틸 및 아세톡시와 같은 지방산 잔기를 의미한다. “알킬렌”이란 자유원자가 2인 직쇄 또는 측쇄상 포화 탄화수소 잔기를 의미하며, 메틸렌, 1,2-에틸렌 및 1,3-프로필렌이 있다. “할로겐”이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
“아릴”이란 바람직하게는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 또는 모노- 또는 디-(저급 알킬) 아미로 임의 치환된 페닐그룹을 의미한다.
탄소원자 상에서 결합되는 5원의 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로환은 헤테로환 구성원으로서 산소 또는 황원자, 이미노 또는 저급 알킬아미노그룹을 함유하고, 임의로는 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 것이 바람직하며, 그에 의해 헤테로환이 결합되는 탄소원자가 하나의 헤테로원자에 인접하거나 두 개의 헤테로-원자 사이에 위치하는 것이 바람직하다. 상기에서 언급한 바와 같이 치환될 수 있는 헤테로환의 예로는 2-옥사졸린-2-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 2-티아졸린-2-일, 2-테트라하이드로푸릴 및 2-티아졸릴이 있다.
-NR3R4에 상응하는, “환 구성원으로서 산소 또는 황원자, 또는
Figure kpo00012
그룹을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환”은 한편으로는 그에 의해 헤테로환이 결합되는 단 1개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 헤테로환을 의미하며, 또 한편으로는 두개의 헤테로원자를 갖는 헤테로환, 즉 상기 질소원자 이외에 산소 또는 황원자, 또는 제2의 질소원자를 갖는 헤테로환을 의미한다. 상기한 바와 같이 치환될 수 있는 이러한 헤테로환의 예로는 2-(저급 알콕시알킬)-1-아제티디닐, 3-(저급 알콕시)-1-아제티디닐, 3-하이드록시-1-아제티디닐, 2-(저급 하이드록시알킬)-1-아제티디닐, 2-(저급 알카노일옥시-알킬)-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 2-(저급 알콕시-카보닐)-1-피롤리디닐, 3-(저급 알콕시)-1-피롤리디닐, 3-하이드록시-1-피롤리디닐, 2-(저급 알콕시알킬)-1-피롤리디닐, 2-(저급 하이드록시알킬)-1-피롤리디닐, 2-(저급 하이드록시알킬)-4-하이드록시-1-피롤리디닐, 2-(저급 알콕시알킬)-4-(저급 알콕시)-1-피롤리디닐, 4-모노플리닐, 2,6-디(저급 알킬)-4-모르플리닐, 4-티오모르플리닐, 1-피페라지닐, 1-(저급 알킬)-4-피페라지닐, 1-(저급 알콕시 알킬)-4-피페라지닐, 1-(저급 알카노일)-4-피페라지닐, 4-(저급 하이드록시-알킬)-1-피페리디닐, 4-옥소-1-피페리디닐, 4-(저급 알콕시카보닐)-1-피페리디닐, 4-하이드록시-1-피페리디닐, 4-(저급 알킬카바모일)-1-피페리디닐, 4-(저급 알카노일-옥시)-1-피페리디닐, 2-(저급 알콕시알킬)-1-피페리디닐, 2-(저급 하이드록시알킬)-1-피페리디닐, 3-(저급 알콕시)-1-피페리디닐, 4,4-(저급 알킬렌디옥시)-1-피페리디닐 및 3-하이드록시-1-피페리디닐이 있다.
Q1은 질소원자와 함께 바람직하게는
Figure kpo00013
또는
Figure kpo00014
그룹을 형성한다. Ra는 m-할로겐 또는 m-트리플루오로메틸로 임의 치환된 페닐그룹인 것이 바람직하며, 페닐이 특히 바람직하다. Rb 및 Rc는 α로 표시되는 탄소원자와 함께 할겐으로 임의 치환된
Figure kpo00015
또는
Figure kpo00016
그룹을 형성하는 것이 바람직하며, 특히
Figure kpo00017
또는
Figure kpo00018
그룹 (여기서 점선은 부가 결합이다)이 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물에 있어서, Q2는 산소원자이고, A2는 -CO- 그룹이며, R1은 NR3R4(여기서, R3는 저급 알콕시알킬이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환되고, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬 또는 저급 알콕시알킬그룹으로 임의 치환되며, 환 구성원으로서 산소원자를 함유할 수 있는 4원 내지 6원의 포화 N-헤테로환을 형성할 수 있다)이고, m과 q가 0이고 n이 1이거나, 또는 m과 q가 1이고 n이 0이다.
본 발명에 따른 보다 바람직한 화합물에 있어서, A1은 메틸렌이고, Q2는 산소원자이며, A2는 -CO-그룹이고, R1은 NR3R4(여기서, R3는 저급 알콕시알킬이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환되고, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬 또는 저급 알콕시알킬그룹으로 임의 치환된 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, ㄸ는 1-모르폴리닐그룹을 형성한다)이며, m과 q가 0이고 n은 1이거나, 또는 m과 q가 1이고 0이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물에 있어서, A1은 메틸렌이고, Q2는 산소원자이며, A2는 -CO- 그룹이고, R1은 NR3R4그룹[여기서, R2는 2-(저급 알콕시)-에틸이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이거나, R3및 R4가 질소원자와 함께 3-(저급 알콕시)-1아제티디닐, 3-(저급 알콕시)-1-피롤리디닐, 2-(저급 알콕시알킬)-1-피롤리디닐, 2-(저급 하이드록시알킬)-1-피롤리디닐, 4-하이드록시-1-피페리디닐, 4-(저급 알콕시)-1-피페리디닐, 4-모르플리닐 또는 2,6-디(저급 알킬)-4-모르폴리닐을 형성한다]이고 ; m과 q가 0이고 n이 1이거나, m과 q가 1이고, n이 0이다. 보다 바람직한 경우에 있어서, m과 q가 0이고 n이 1이며, R1은 하이드록시 또는 저급 알콕시이다.
본 발명의 범주에 있어서 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다 :
10-클로로-6,7-디하이드로-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복스아미드, 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리딘올, (4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일) 메틸 4-모프폴린카복실레이트, 4-[(6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2,6-디메틸-모르폴린, (S)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올, (S)-2-메톡시메틸-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-피롤리딘, 1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘, (S)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올, 시스-4-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2,6-디메틸모르폴린, 1-(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)-4-메톡시피페리딘, 1-[(10-클로로-3-페닐-4-옥소-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-메톡시피페리딘, N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드, (R)-2-(메톡시메틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘, 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘, 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-에톡시피롤리딘, (R)-3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘, (S)-3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘, (S)-1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘, 1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-메톡시-피롤리딘, 3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]아제티딘, (R)-1-[클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-, 피롤리딘메탄올, (S)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘 및 (R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘.
일반식(Ⅰ)의 기타 바람직한 화합물은 다음과 같다.
메틸 8-(m-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트, 메틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트, 에틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트, 이소프로필 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트, 3급부틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트, 메틸 8-(m-클로로페닐)-4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트, 메틸 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트 및 메틸 6,7-디하이드로-3-페닐-4-옥소-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 염기성 치환체를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 본 발명에 따라 다음과 같이 제조할 수 있다.
a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 승온에서 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물, 또는 페닐비닐 설폭사이드와 반응시키고, 경우에 따라서는 수득된 환 부가생성물을 강염기로 처리하거나 ;
Figure kpo00019
상기 식에서, Q1, Ra, Rb, Rc 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같으며, Rd′는 시아노, 니트로 또는 -CO-(Q2A2)q-R1그룹이다. (여기서, q, A2, Q2및 R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
b) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 R′가 수소일 경우에는 일반식(Ⅵ)의 화합물과 승온에서 반응시킨 다음, 수득된 폐환축합생성물을 탈수소화시키고, R′가 저급 알콕시일 경우에는 강염기의 존재하에 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시키거나 ;
Figure kpo00020
상기 식에서, R은 저급 알킬이고, R′는 수소 또는 저급 알콕시이며, Ra, Rb, Rc, Rd, Q1및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
c) 에스테르화 카복시그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해하거나 ; (d) 일반식(Ⅰa)의 카복실산을 일반식(Ⅶ)의 알콜과 에스테르화시키거나 ;
Figure kpo00021
상기 식에서, A1, Q1, Ra, Rb, Rc, m, R1및 점선은 상기에서 정의한 바와 같으며, A21은 저급 알킬렌 또는 직접 결합이다.
e) 상기 일반식(Ⅰa)의 카복실산, 또는 일반식(Ⅷa)의 카복실산(또는 이들의 반응성 유도체)을 각각 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 아민, 또는 암모니아 또는 모노- 또는 디(저급 알킬) 아민과 반응시켜 상응하는 아미드로 전환시키거나 ;
Figure kpo00022
상기 식에서, A는 저급 알킬렌 또는 -CO-그룹이고, R31과 R41은 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환되고, 카복시그룹으로 치환되며, 환 구성원으로서 산소 또는 황원자, 또는
Figure kpo00023
그룹을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성하며, A1, Q1, Q2, Ra, Rb, Rc, R5, m, n, q, A21, R1, R2, R3, R4및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
f) 일반식(Ⅰb′)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(ⅩⅠ)의 화합물과 반응시키거나, 또는 유리하이드록시그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(ⅩⅡ)의 화합물과 반응시키거나 ;
Figure kpo00024
상기 식에서, A1, Q1, Ra, Rb, Rc, m, R21, R1및 점선은 상기에서 정의한 바와 같으며, X는 이탈그룹이고, R은 저급알킬이다.
g) 일반식(Ⅰb)의 화합물을 산-결합제의 존재하에 일반식(ⅩⅢ)의 카복실산의 반응성 유도체와 반응시키거나 ;
Figure kpo00025
상기 식에서, A1, Q1, Q2, Ra, Rb, Rc, m, R1및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
h) 일반식(Ⅰc)의 화합물을 환원제의 존재하에 상기 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 아민과 반응시키거나 ;
Figure kpo00026
상기 식에서, A1, Q1, Ra, Rb, Rc, m 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
i) 일반식(Ⅰd)의 화합물, 또는 상기 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 환원시키거나 ;
Figure kpo00027
상기 식에서 R11은 니트로, 시아노 또는 저급 알콕시카보닐이고, A1, Q1, Ra, Rb, Rc, m 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
j) 상기 일반식(Ⅰb′)의 알콜 또는 일반식(Ⅰe)의 알콜을 산화시키거나 ;
Figure kpo00028
상기 식에서, A1, A2, Q1, Q2, Ra, Rb, Rc, m, n, q 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같으며, R32와 R42는 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹으로 임의 치환되고, 하이드록시 그룹으로 치환되며, 환 구성원으로서 산소 또는 황원자, 또는
Figure kpo00029
그룹(여기서, R5는 상기에서 정의한 바와 같다)을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성한다.
k) 일반식(ⅩⅢb)의 이소시아네이트, 또는 일반식(ⅩⅣ)의 이소시아네이트를 각각 저급 알콜이나 상기 일반식(Ⅹ)의 아민, 또는 상기 일반식(Ⅰb)의 화합물과 반응시키거나 ;
Figure kpo00030
상기 식에서, A1, Q1, Ra, Rb, Rc, m 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같으며, R33은 수소, 저급 알킬 또는 (C3-7)-사이클로알킬이다.
l) 일반식(Ⅷc)의 화합물을 저급 알킬마그네슘 할라이드와 반응시키거나 ;
Figure kpo00031
상기 식에서, X1은 할로겐 원자이고, A1, Q1, Ra, Rb, Rc, m 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
m) 일반식(ⅩⅤa) 또는 (ⅩⅤb)의 화합물을 염기의 존재하에 탈할로겐수소화하거나 ;
Figure kpo00032
상기 식에서, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, 점선 및 P는 상기에서 정의한 바와 같다.
n) 일반식(Ⅰf)의 화합물을 황-산화시키거나 ;
Figure kpo00033
상기 식에서, Q3는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 그룹이고, S는 0 또는 1이며, Ra, Rb, Rc, Rd 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
o) 일반식(Ⅰg)의 화합물을 가열하거나 ;
Figure kpo00034
상기 식에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
p) 일반식(Ⅰh)의 화합물을 티오펜환상에서 할로겐화시키거나 ;
Figure kpo00035
상기 식에서, Q4는 상기 그룹(h) 또는 (i)이고, Q1, Ra 및 Rd는 상기에서 정의한 바와 같다.
q) 상기 일반식(Ⅷc)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(ⅩⅥ), (ⅩⅦ) 또는 (ⅩⅧ)의 화합물과 반응시킨 다음, 수득된 생성물을 폐환시키거나 ;
H2N-CHR″-CHR″′-Y′H (ⅩⅦ)
HYN=C(NH2)-R″ (ⅩⅥ)
H2N-NH″-C(R″)=Y″ (ⅩⅧ)
상기 식에서, Y는 산소원자 또는 -NR″′- 그룹이고, Y′는 산소원자 또는 -NH-그룹이며, Y″는 산소 또는 황원자이고, R″ 및 R″′는 각각 수소 또는 저급 알킬이다.
r) 일반식(Ⅷd)의 화합물을 저급 알콜과 반응시키거나 ;
Figure kpo00036
상기 식에서, A′는 C1-6-알킬렌이고, Q1, Ra, Rb, Rc, 점선 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
s) m이 0인 일반식(Ⅰa)의 카복실산을 탈카복실화하거나 ; t) Rd가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 피리돈환 상에서 할로겐화시키거나 ; u) 일반식(Ⅷe)의 화합물 중의 아세탈 그룹을 분해하거나 ;
Figure kpo00037
상기 식에서, R7과 R8은 각각 저급 알킬이거나, 또는 함께 저급 알킬렌을 형성하고, Q1, Ra, Rb, Rc 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
v) Q1과 질소원자가 함께
Figure kpo00038
그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수소첨가시키거나 ;
w) 일반식(Ⅷf)의 화합물을 상기 일반식(Ⅹ)의 아민과 반응시키고 ;
Figure kpo00039
상기 식에서, X2는 페녹시이고, A1, Q1, Ra, Rb, Rc, 점선 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
x) 경우에 따라서는, 염기성 치환체를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염으로 전환시킨다.
본 발명에 따른 상기 공정들 중 몇몇의 경우에 있어서, 출발물질에 존재할 수 있는 반응성 아미노, 카복시 및/또는 하이드록실 그룹은 보호그룹에 의해 차단되어야만 한다. 이러한 예는 당해 분야의 숙련가에게는 자명한 것이며, 또한 주어진 경우에 적절한 보호그룹을 선택하는 것도 당해 분야의 숙련가에게 자명하다.
Rd가 수소, 시아노, 니트로 또는 -CO-(Q2A2)q-R1그룹(여기서 q, A2, Q2및 R1은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 공정 a)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 승온, 바람직하게는 80℃ 이상에서 비등하는 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소가 있으며, 이러한 경우 반응을 용매의 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 승온에서 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 페닐비닐 설폭사이드와 반응시킬 때, 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 직접 수득된다. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킬 때, 우선 상응하는 일반식(ⅩⅨ)의 에피티오 화합물이 환 부가생성물로서 수득된다.
Figure kpo00040
상기 식에서, Ra, Rb, Rc, Rd′, Q′ 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
이어서, 상기 일반식(ⅩⅨ)의 화합물을 강염기로 처리하여 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다. 적절한 염기로는, 예를 들어, 나트륨 메틸레이트와 같은 저급 알칼리 금속 알콜레이트가 있으며, 이러한 경우 용매로서 상응하는 저급 알콜을 사용하는 것이 편리하다. 바람직하게는 용매의 환류온도에서 반응을 수행한다.
공정 b)에 따라, R′가 수소인 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시키는 것은 용매의 부재 하에 수행하거나 승온에서 비등하는 용매의 존재하에 수행할 수 있다. 적절한 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소가 있다. 그러나 폐환축합반응은 약 80 내지 150℃에서 용매의 부재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 이어서, 이와 같이 수득된 폐환축합생성물, 즉 하기 일반식(ⅩⅩa)의 화합물을 이산화망간과 같은 적절한 산화제로 탈수소화 시킨다. 적절한 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소가 있다. 이러한 탈수소화 반응은 실온 내지 선택된 용매의 비등온도, 바람직하게는 비등온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00041
본 발명에 따른 공정 b)에 따라 R′가 저급 알콕시인 일반식(Ⅴ)의 화합물을 강염기(예 : 수소화나트륨)의 존재하에, 불활성 용매, 바람직하게는 에테르(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다. 반응온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비등온도이다.
일반식(ⅩⅨ) 및 (ⅩⅩa)의 화합물은 신규화합물이며, 따라서, 본 발명의 목적이기도 하다.
에스테르화 카복시그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 본 발명의 공정 c)에 따라 가수분해시킬 수 있으며, 이 때 상응하는 유리 카복실산이 수득된다. 가수분해반응은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 가수분해반응은 저급 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올) 또는 저급 알콜과 물의 혼합물중에서 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 및 수산화칼륨)을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 반응온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비등온도, 바람직하게는 반응혼합물의 비등온도에서 수행하는 것이 유리하다.
Rd가 -(A′)m-CO-O-A21-R′그룹(여기서, A1, A21, R1및 m은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 d)에 따라 일반식(Ⅰa)의 카복실산과 일반식(Ⅶ)의 알콜을 에스테르화시켜 제조할 수 있다. 에스테르화 반응은, 예를 들어, 불활성 유기용매중에서 에스테르화제의 존재하에 수행할 수 있다. 적절한 에스테르화제로는 N-메틸-2-클로로피디늄 요오다이드 등, 유기설폰산 할라이드(예 : 메틸설포닐 클로라이드, P-톨루엔 설포닐 클로라이드 및 메시틸렌설폰산 클로라이드) 등이 있다.
적절한 용매로는, 예를 들어, 메틸렌클로라이드, 클로로-포름 등의 할로겐화 탄화수소가 있다. 적절한 염기로는 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민 등의 3급 아민이 있다. 반응은 실온 내지 용매의 환류온도 사이에서 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 우선 일반식(Ⅰa)의 카복실산을 반응성 유도체로 전환시킨 다음, 이것을 염기의 존재하에 일반식(Ⅶ)의 알콜과 반응시켜 목적하는 에스테르화 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는 상응하는 카복실산 클로라이드를 반응성 유도체로서 사용한다. 적절한 염기로는 상기에서 언급한 3급 아민 등이 있다. 반응은 약 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도, 편리하게는 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
A21이 저급 알킬렌이고 R1이 수소인 일반식(Ⅶ)의 알콜, 즉 저급 알콜과의 에스테르화 반응은 카복실산을 N,N-디메틸포름아미드 디(저급 알킬) 아세탈과 반응시켜 수행할 수 있다. N,N-디메틸포름아미드 디(저급 알킬) 아세탈과의 반응은 불활성 용매(예 : 벤젠 등의 방향족 탄화수소) 중, 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
Rd가 -(A1)m-CO-NR2-A21-R1또는 -(A1)m-CO-NR3R4그룹(여기서 A1, A21, R1, R2, R3, R4및 m은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 e)에 따라 일반식(Ⅰa)의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체를 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
공정 e)에 따라, 일반식(Ⅷa)의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체를 암모니아 또는 모노- 또는 디(저급 알킬) 아민과 반응시켜 R1이 -NR3R4그룹[여기서, R3와 R4는 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환되고, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급 알킬)카바모일 그룹으로 치환되며, 환 구성원으로서 산소 또는 황원자, 또는
Figure kpo00042
그룹(여기서, R5는 상기에서 정의한 바와 같다)을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성한다]인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅷa)의 유리 카복실산을 출발물질로서 사용하는 경우, 아미드화 반응은 염기의 존재하에 불활성 유기용매중에서, N-메틸-2-클로로-피리디늄 요오다이드와 같은 축합제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소가 있다.
적절한 염기는, 예를 들어, 상기에서 언급한 3급 아민이다. 염기의 존재하에 상응하는 아민과 직접 반응할 수 있는 바람직한 반응성 카복실산 유도체는 상응하는 카복실산 클로라이드이다. 적절한 염기는 상기에서 언급한 3급 아민이다. 적절한 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소와 디옥산 등과 같은 에테르가 있다. 두 가지 경우 모두에 있어서, 반응은 반응혼합물의 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다 :
본 발명에 따른 공정 f)에 따라 Rd가 -(A1)m-O-A21-R1(A1, A21, R1및 m은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물과 저급 알킬 에테르 형태로 에테르화된 하이드록시 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰb′)의 화합물과 일반식(ⅩⅠ)의 화합물과의 반응, 또는 유리 하이드록시그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 일반식(ⅩⅡ)의 화합물과의 반응은 불활성 유기용매(예 : N,N-디메틸포름아미드 등)중에서 염기로서 알칼리 금속 수소화물 또는 수산화물(예 : 수소화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨)과 같은 강염기를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 0℃ 내지 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
X로 표시된 이탈그룹은 바람직하게는 할로겐 원자(특히, 염소, 브롬 또는 요오드 원자) 또는 알킬-또는 아릴설포닐옥시그룹(예 : 메탄설포닐옥시 또는 P-톨루엔설포닐옥시그룹)이다. 저급 알킬 에테르를 제조하는 경우, X는 저급 알콕시설포닐 옥시그룹일 수 있으며, 즉 이러한 경우에 있어서의 알킬화제는 디(저급 알킬) 설페이트(예 : 디메틸설페이트)이다.
Rd가 -(A1)m-Q2-CO-R1(여기서, A1, Q2, R1및 m은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 g)에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰb)의 화합물과 일반식(ⅩⅢ)의 카복실산의 반응성유도체(예 : 카복실산클로라이드)와의 반응은 불활성 유기용매중에서 산 결합제(예 : 3급 아민)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 용매로는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌)와 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드)가 있다.
R1이 저급 알킬인 경우, 상응하는 카복실산 무수물을 사용할 수도 있으며, 이러한 경우에는 피리딘을 용매 및 산 결합제로서 사용하는 것이 편리하다. 반응은 0℃ 내지 용매의 비등온도 사이에서 수행하는 것이 바람직하다.
Rd가 -(A1)m-CH2-NR2A21-R1또는 -(A1)m-CH2-NR3R4그룹(여기서, A1, A21, R1, R2, R3, R4및 m은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 h)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 저급 알콜 용매중에서 환원제로서 나트륨 시아노보로하이드로라이드를 사용하여 수행하는 것이 바람직하며, 실온에서 아민을 이의 염산염 형태로서 사용하는 것이 유리하다.
Rd가 -(A1)m-R12그룹(여기서, R12는 아미노, 아미노메틸, 하이드록시메틸 또는 메틸이고, A1및 m은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 i)에 따라 제조할 수 있다. 사용되는 출발물질 및 목적하는 생성물을 고려하여 적절한 환원제를 선택한다. R11이 시아노인 일반식(Ⅰd)의 화합물은, 예를 들어, 테트라하이드로푸란중에서 디보란으로 환원시켜 상응하는 아미노메틸 화합물로 될 수 있다. R11이 니트로인 일반식(Ⅰd)의 화합물도 저급 알콜(예 : 메탄올)중에서 나트륨 설파이드를 사용하여 상응하는 아미노 화합물로 환원시킬 수 있다. R11이 저급 알콕시 카보닐인 일반식(Ⅰd)의 화합물은 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 상응하는 하이드록시메틸 화합물로 환원시킬 수 있으며, 일반식(Ⅰa)의 화합물의 산 클로라이드는 테트라하이드로푸란 및/또는 디메틸포름 아미드중에서 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 상응하는 하이드록시-메틸 화합물로 환원시킬 수 있다. 일반식(Ⅰa)의 카복실산은, 예를 들어, 테트라하이드로푸란중에서 보란/테트라하이드로푸란 착물 또는 보란/메틸 설파이드 착물을 사용하여 상응하는 메틸 화합물로 환원시킬 수 있다.
Rd가 -(A1)m-CHO 또는 -(A1)m-(CO)n-(Q2A2)q-nR34R44그룹(여기서, R34와 R44는 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환되고, 옥소그룹으로 치환되며, 환 구성원으로서 산소 또는 황원자, 또는
Figure kpo00043
그룹을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성하고, A1, A2, Q2, m, n 및 q는 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 j)에 따라 제조할 수 있다. 일반식(Ⅰb′) 및 (Ⅰe)의 알콜의 산화공정은 그 자체로 공지되어 있으며, 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 실온에서 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌클로라이드)중에서 이산화망간을 사용하여 목적하는 산화공정을 수행할 수 있다. 그러나, 또한 실온에서 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드)중에서 피리디놈 클로로크로메이트를 사용하거나, 약 -70℃에서 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드)중에서 디메틸 설폭사이드/트리플루오로-아세트산 무수물을 사용하여 목적하는 산화공정을 수행할 수도 있다.
Rd가 -(A1)m-NHCO-R13, -(A1)m-NHCO-NR3R4또는 -(A1)m-Q2-CO-NH-R33그룹(여기서, R13은 저급 알콕시이고, A1, Q2, R3, R33, R4및 m은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 k)에 따라 일반식(Ⅷb)의 이소시아네이트를 저급 알콜 또는 일반식(Ⅹ)의 아민과 반응시키거나, 또는 일반식(ⅩⅣ)의 이소시아네이트를 일반식(Ⅰb)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
이러한 반응은 불활성 용매, 예를 들어, 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드) 또는 에테르(예 : 디옥산)중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 비등온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
출발물질로서 R33이 수소인 일반식(ⅩⅣ)의 이소시아네이트를 사용하는 경우에는 보호된 형태로서 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에 특히 적절한 보호그룹은, 반응이 수행된 후에 가수분해, 예를 들어, 물중에서 탄산 칼륨을 이용하여 제거할 수 있는 트리클로로아세틸그룹이다.
Rd가 -(A1)m-CO-R14그룹(여기서 R14는 저급 알킬이고, A1과 m은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 (l)에 따라 제조할 수 있다. 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르)를 용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 -78℃ 내지 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
Q1이 질소원자와 함께
Figure kpo00044
또는
Figure kpo00045
그룹(여기서 P는 상기에서 정의한 바와 같다)을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 m)에 따라 제조할 수 있다. 이러한 탈할로겐화수소화 반응은 불활성 유기용매, 예를 들어, 할로겐화 저급 탄화수소(예 : 사염화탄소) 또는 디메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드중에서, 염기로서 염기성 아민(예 : 트리메틸아민 등의 3급 아민) 또는 비사이클릭 아미딘(예 : 1, 5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 실온 내지 약 100℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
Q1이 질소원자와 함께
Figure kpo00046
,
Figure kpo00047
, 또는
Figure kpo00048
그룹(여기서, t는 1 또는 2이다)을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 n)에 따라 제조할 수 있다.
이러한 황-산화 공정은 약 -20℃ 내지 실온에서 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌클로라이드)중에서 m-클로로-피벤조산과 같은 산화제를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
Q1이 질소원자와 함께
Figure kpo00049
(a) 그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 o)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 비등점이 높은 방향족 탄화수소(예 : 크실렌) 중, 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
Rb와 Rc가 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐으로 치환된
Figure kpo00050
또는
Figure kpo00051
그룹(여기서, 점선은 부가결합이다)을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 p)에 따라 제조할 수 있다. 할로겐화제로서 할로겐단체, 예를 들어, 브롬을 사용하는 것이 바람직하다.
적절한 용매는, 예를 들어, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소이다. 할로겐화 반응은 0℃ 내지 실온의 범위 내에서 수행하는 것이 바람직하다.
Rd가 -(A′)m-R15그룹(여기서 R15는 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환되고 탄소원자 상에서 결합되는 5원의 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로환이고, A1및 m은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 q)에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅷc)의 화합물과 일반식(ⅩⅥ), (ⅩⅦ) 또는 (ⅩⅧ)의 화합물과의 반응은 불활성 용매, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드) 또는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)중에서 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 염기는, 예를 들어, 상기에서 언급한 3급 아민이다. 이와 같이 수득된 생성물의 폐환반응은 그 제차로 공지되었으며, 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라 수행할 수 있다.
폐환반응은 촉매량의 강산(예 : P 톨루엔설폰산)의 존재하에, 반응에서 생성된 물을 제거제(예 : 톨루엔)로 제거시키면서 수행할 수 있다. 그러나, 또한 에테르(예 : 테트라이드로푸란)중에서 디에틸 아조디카복실레이트/트리페닐포스핀을 사용하여 폐환반응을 수행할 수 있다.
Rd가 -(A′)m-CH2-R16그룹(여기서, A′는 C1-6-알킬이고, R16은 저급 알콕시카보닐이며, m은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 r)에 따라 제조할 수 있다. 일반식(Ⅷd)의 디아조케톤과 저급 알콜과의 반응은 은 촉매(예 : 산화은)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 용매로서는 저급 알콜이 바람직하다. 반응은 승온, 바람직하게는 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행한다.
Rd가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 s)에 따라 제조할 수 있다. 일반식(Ⅰa)의 카복실산의 타카복실화 반응은 건조 가열, 특히 진공하에 약 200℃ 내지 약 300℃까지 건조 가열하여 수행하는 것이 바람직하다.
Rd가 할로겐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 t)에 따라 제조할 수 있다. 상기의 할로겐화 반응에 적절한 할로겐화제는 N-할로이미드 및 N-할로아미드(예 : N-클로로숙신아미드, N-브로모-숙신이미드, N-클로로아세트아미드 등)이다. 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등)를 용매로서 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등온도에서 수행할 수 있다. 반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
Rd가 -CHO그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 u)에 따라서 일반식(Ⅷe)의 화합물 중의 아세탈그룹을 분해하여 제조할 수 있다. 분해반응은 산(예 : P-톨루엔 설폰산) 및 케톤(예 : 사이클로헥사논, 아세톤 등)의 존재하에 트란스-아세탈화시켜 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 비등온도에서 수행할 수 있다.
Q1이 질소원자와 함께
Figure kpo00052
그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 v)에 따라 제조할 수 있다. 수소첨가반응은 이러한 반응에 적절한 용매, 예를 들어, 저급 알콜 또는 저급 지방산 에스테르(예 : 에틸 아세테이트)중에서, 귀금속 촉매(예 : 산화 백금 및 팔라듐/탄소)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 수소 첨가반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
Rd가 -(A′)m-OCO-NR3R4그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 w)에 따라 제조할 수 있다. 이러한 목적에 적절한 용매로는 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 디에틸에테르), N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드가 있다. 반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
하나 이상의 염기성 치환체를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정 x)에 따라 약제학적으로 허용 가능한 산 부염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산부가염은 그 자체로 공지되었으며, 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 산 부가염에는 무기산염과의 염(예 : 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염 등) 뿐만 아니라 유기산염과의 염(예 : 시트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 숙시네이트, 메탄설포네이터, P-톨루엔설포네이트 등)도 포함된다.
출발 물질로서 사용되는 일반식(Ⅱ), (Ⅷa), (Ⅷb), (Ⅷc), (Ⅷd), (Ⅷe), (Ⅷf), (ⅩⅤa) 및 (ⅩⅤb)의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 목적이다. 이러한 물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를 들어, 일반식(ⅩⅩⅠ)의 화합물을 일반식(ⅩⅩⅡ) 또는 (ⅩⅩⅢ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00053
상기 식에서, Q1, Rb, rc, R1및 점선은 상기에서 정의한 바와 같고, x1및 x4는 각각 할로겐이다.
일반식(ⅩⅩⅠ)의 화합물과 X1이 바람직하게는 염소이고 X2가 바람직하게는 수소인 일반식(ⅩⅩⅡ)의 화합물과의 반응은 할로겐화 탄화수소(예 : 클로로포름) 중, 실온에서 수행하는 것이 바람직하며, 이때 염기성 아민(예 : 트리에틸아민)으로 처리한다. 일반식(ⅩⅩⅠ)의 화합물과 일반식(ⅩⅩⅢ)의 화합물과의 반응은 불활성 용매(예 : 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸-설폭사이드 등) 중, 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅷa)의 카복실산은 상응하는 일반식(Ⅰ)의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하여 제조할 수 있다. 이러한 가수분해반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 공정 c)와 유사하게 수행할 수 있다.
일반식(Ⅷb)의 이소시아네이트는 Q2가 -NH-가 그룹인 일반식(Ⅰb)의 화합물을 불활성 용매중에서 포스겐으로 처리하여 제조할 수 있다. 적절한 용매로는 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다. 그러나 일반식(Ⅷc)의 카복실산 할라이드를 불활성 유기용매중에서 아지드(예 : 나트륨 아지드 또는 트리메틸실릴 아지드)와 반응시켜 상응하는 카복실산 아지드로 전환시킨 다음, 이것을 가열하여 상응하는 이소시아네이트로 전환시킴으로써 일반식(Ⅷb)의 이소시아네이트를 또한 제조할 수 있다.
적절한 용매로는, 예를 들어, 에테르(예 : 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등) 케톤(예 : 에틸 메틸 케톤) 등이 있다. 전위반응은 80℃ 내지 그 이상에서 수행한다.
일반식(Ⅷc)의 카복실산 할라이드는 일반식(Ⅰa)의 카복실산을 할로겐화제로 처리하여 제조할 수 있다. 적절한 할로겐화제로는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 오염화인 등이 있다. 바람직하게는 과량의 티오닐 클로라이드를 사용하며, 반응은 실온에서 추가로 용매를 사용하지 않고 수행한다.
일반식(Ⅷb)의 디아조케톤은 일반식(Ⅷc)의 카복실산 할라이드를 불활성 유기용매중에서 디아조메탄과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 용매로는 테트라-하이드로푸란, 디옥산 및 디에틸 에테르 등의 에테르가 있다.
반응은 약 0℃ 내지 10℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅷe)의 화합물은 출발물질로서 일반식 HC≡C-CH(OR7)OR3의 화합물(여기서, R7및 R8은 상기에서 정의한 바와 같다)을 사용하여 공정 a)와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅷf)의 화합물은 일반식(Ⅰb′)의 화합물을 불활성 용매(예 : 디옥산 등의 에테르)중에서 염기(예 : 피리딘 등의 염기성 아민)의 존재하에 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(ⅩⅤa)의 화합물은 Q1이 질소원자와 함께
Figure kpo00054
그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 N-할로숙신이미드(예 : N-브로모숙신이미드)로 처리하여 제조할 수 있다. 일반식(ⅩⅤa)의 화합물은 분리하지 않고 직접 탈할로겐화수소화하는 것이 바람직하며, 염기로서 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(ⅩⅤa)의 화합물은 Q1이 질소원자와 함께
Figure kpo00055
그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 추가의 용매를 사용하지 않고 할로겐화제(예 : 티오닐클로라이드)로 처리하여 제조할 수 있다.
출발물질로 사용되는 나머지 화합물들은 그 자체로 공지된 화합물들이다. 다음의 실시예는 모든 출발물질의 제조에 관한 설명도 포함하고 있다. 상기 전술한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유용한 약물학적 특성을 갖는다. 특히, 이들 화합물은 탁월한 근육이완제, 진정-최면제, 진경제 및/또는 항불안제 활성을 가지며, 독성은 매우 낮다. 이러한 특성들을 측정하는 방법으로서 일반적으로 알려진, 하기에 기술된 항펜테트라졸 시험으로 상기 특성을 확인할 수 있다.
동물 실험으로서, 암컷 쥐에 시험할 화합물을 경구 또는 정맥내 투여하고, 30분 후에 120㎎/㎏의 펜테트라졸을 복강 내로 투여하면, 비보호된 동물에 있어서 주사한지 1 내지 4분 후에 앞다리 및/또는 뒷다리의 전만경련성(前彎痙攣性) 및 긴장성 신장이 일어난다. 시험물질 용량당 10마리의 실험동물을 이용한다. 보호된 실험동물의 수를 세어 프로피트(Probit) 방법에 따라 ED50을 결정한다. ED50은 펜테트라졸에 기인한 경련성 발작으로부터 50%의 실험용 동물을 보호하는 용량을 의미한다. 전술한 실험에서 일반식(Ⅰ)로 표시되는 대표적인 화합물들로부터 수득된 결과를 하기 표에 나타내었다. 하기 표에는 마우스에 경구투여하였을 경우에 이러한 화합물들의 급성 독성[LD50(㎎/㎏)]에 관련된 데이타도 기록되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00056
A=10-클로로-6,7-디하이드로-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복스아미드,
B=1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리딘올,
C=(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일) 메틸 4-모프폴린카복실레이트,
D=4-[(6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2,6-디메틸-모르폴린,
E=(S)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올,
F=(S)-2-메톡시메틸-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘,
G=1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘,
H=(S)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올,
I=시스-4-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2,6-디메틸모르폴린,
K=1-(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1)-4-메톡시피페리딘,
L=1-[(10-클로로-3-페닐-4-옥소-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-메톡시피페리딘,
M=N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드,
N=N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드,
O=(R)-2-(메톡시메틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘,
P=1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘,
Q=1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-에톡시피롤리딘,
R=(R)-3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘,
S=(S)-3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘,
T=(S)-1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘,
U=1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘,
V=3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]아제티딘,
W=(R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘 메탄올
X=(R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘,
Y=(R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 염기성 치환체를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은, 예를 들어, 약제학적 제제의 형태로서 의약으로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는, 예를 들어, 정제, 제피정, 당의정, 경질 젤라틴 캅셀제,연질 젤라틴 캅셀제, 용액제, 유제 또는 현탁제의 형태로서 경구투여할 수 있다. 그러나, 좌약의 형태로서 직장내 투여하거나 주사용 액제의 형태로서 비경구적으로 투여할 수 있다.
약제학적 제제를 제조하기 위하여 본 발명에 따른 생성물을 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 락토오즈, 옥수수전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들어, 정제, 제피정, 당의정 및 경질 젤라틴 캅셀제에 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀제에는 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등을 사용할 수 있다. 그러나, 활성물질의 특성에 따라서 연질 젤라틴 캅셀제에는 담체가 필요하지 않을 경우도 있다. 용액제 및 시럽제에 적절한 담체로는 물, 폴리올, 삭카로오즈, 전화당, 글루코오즈 등이 있다. 주사용 액체에 적절한 담체로는, 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물유 등이 있다. 좌약에 적절한 담체로는 중성유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는액체 폴리올 등이 있다.
또한 약제학적 제제는 보존제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용염, 완충제, 피복제 또는 항상화제 등을 함유할 수 있다. 또한 기타의 치료요법적 활성 물질도 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 치료요법적 불활성 담체를 함유하는 의약 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을, 임의의 기타의 치료요법적 활성 물질과 함께 생약투여형태로 제조하는 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
이미 전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 생성물을 질병 치료 및 예방, 특히 경련 및 불안 상태의 치료 뿐만 아니라 근육이완제, 진정-최면제, 진경제 및/또는 항불안제 활성을 갖는 의약을 제조하는 데에 사용할 수 있다. 용량은 광범위하게 변화시킬 수 있으며, 각각의 경우에 있어서, 환자 개개인에 적절하게 사용한다. 경구투여에 있어서, 1일 용량은 약 1㎎ 내지 약 100㎎이다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이다. 그러나, 어떠한 의미에서든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨(℃)이다.
[실시예 1]
aa)
방법 A : 클로로포름 630㎖에 4,5-디하이드로티에노 [2,3-c] 피리딘-7(6H)-티온 23.3g이 용해되어 있는 용액에 29.4g의 α-브로모페닐아세틸 클로라이드를 교반하면서 적가하고, 이때 온도가 25℃를 넘지 않도록 주의한다. 30분 후에 혼합물을 25.45g의 트리에틸아민으로 처리하고, 추가로 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 세척한 다음, 유기상을 분리하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔(용출제 : 톨루엔/에탄올 95 : 5) 상에 크로마토그래피한다. 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로 [3,2-a]티에노 [2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염, 융점 : 225℃(분해))를 수득한다(디옥산/아세토니트릴로부터 결정화시킴).
방법 B : 디메틸포름아미드 140㎖에 4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-4(6H)-티온 26.35g이 용해되어 있는 용액에 28.6g의 1-페닐-2,2-디시아노-옥시란을 교반하면서 가하는데, 이때 용액은 진한 적색으로 급히 변한다. 16시간 후에, 결정성 침전물을 흡입 여과해내고 에틸 아세테이트로 세척한다. 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로[3,2-a]티에노 [2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염, 융점 : 208 내지 209℃)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
ab) 4,5-디하이드로티에노[2,3-c] 피리딘-7(6H)-티온 및 1-(0-클로로페닐)-2,2-디시아노-옥시란으로부터 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-(0-클로로페닐)-티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록 사이드(내염, 융점 : 174 내지 175℃)를 수득한다(디옥산/아세토니트릴로부터 결정화시킴) :
ac) 4,5-디하이드로티에노[2,3-c] 피리딘-7(6H)-티온 및 1-(m-클로로페닐)-2,2-디시아노-옥시란으로부터 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-(m-클로로페닐0-티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록 사이드(내염, 융점 : 179 내지 181℃)를 수득한다 :
ad) 4,5-디하이드로티에노[2,3-c] 피리딘-7(6H)-티온 및 1-(p-클로로페닐-2,2-디시아노-옥시란으로부터 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-(p-클로로페닐)-티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록 사이드(내염, 융점 : 215℃(분해))를 수득한다 :
ae ) 4,5-디하이드로티에노[2,3-c] 피리딘-7(6H)-티온 및 1-(m-플루오로페닐-2,2-디시아노-옥시란으로부터 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-(m-플루오로 페닐)-티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록 사이드(내염)를 수득한다 :
af) 6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-7(6H)-티온 및 1-페닐-2,2-디시아노-옥시란으로부터 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로[3,2-a]티에노[3,2-c]피리디늄 하이드록사이드(내염, 융점 : 198 내지 202℃(분해))를 수득한다.
ag) 피페리딘-2-티온 및 1-(p-클로로페닐)-2,2-디시아노옥시란으로부터 5,6,7,8-테트라하이드로-3-하이드록시-2-(p-클로로페닐)-티아졸로[3,2-a]피리디늄 하이드록사이드(내염)를 무정형 고체로서 수득한다.)
ba) 톨루엔 770㎖에 2,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c] 피리디늄 하이드록사이드(내염) 31.65g이 현탁되어 있는 현탁액을 10.94g의 메틸 프로피올레이트로 처리하고, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 환류하에 가열한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 톨루엔/에틸 아세테이트(9 : 1)를 사용하여 잔사를 실리카 겔상으로 크로마토그래피한다. 메틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트로 황색 결정(융점 : 116℃)으로 수득한다(에틸 아세테이트로부터 결정화시킴).
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
bb) 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염) 및 에틸 피로피올레이트로부터 에틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 126 내지 127℃)를 수득한다(에탄올로부터 결정화시킴) :
bc) 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-(0-클로로페닐)티아졸로 [3,2-a] 티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 메틸 8-(0-클로로페닐)-4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 142.5 내지 143.5℃)를 수득한다(에틸 아세테이트로부터 결정화시킴) :
bd) 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-(m-클로로페닐)티아졸로 [3,2-a] 티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 메틸 8-(m-클로로페닐)-4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 133 내지 134℃)를 수득한다(아세토 니트릴로부터 결정화시킴) :
be) 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-(p-클로로페닐)티아졸로 [3,2-a] 티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 메틸 8-(m-클로로페닐)-4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 133 내지 134℃)를 수득한다(에틸 아세테이트로부터 결정화시킴) :
bf) 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-(m-플루오로페닐)티아졸로 [3,2-a] 티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 메틸 8-(m-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 133 내지 134℃)를 수득한다(에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 결정화시킴) :
bg) 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로 [3,2-a] 티에노[3,2-c]피리디늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 메틸 4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 172.5 내지 177℃)를 수득한다(에틸 아세테이트로부터 결정화시킴) :
bh) 5,6,7,8-테트라하이드로-3-하이드록시-2-(p-클로로페닐)티아졸로 [3,2-a]피리디늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 메틸 3-(p-클로로페닐)-6,7,8,9-디하이드로-4-옥소-4H-퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 132 내지 133℃)를 수득한다.
[실시예 2]
aa) 메탄올 70㎖에 수산화나트륨 0.4g이 용해되어 있는 용액에 2.53g의 메틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트를 가하고, 비누화가 완결될 때까지 혼합물을 환류하여 가열한다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고 클로로포름으로 추출한다. 수상을 활성탄소로 처리한 다음, 1N 염산으로 산성화시키면, 순수한 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산(유점 : 210 내지 210.5℃(분해))이 침전된다. 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
ab) 메틸 8-(m-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트로부터 8-(m-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산(융점 : 233 내지 235℃)을 수득한다 :
ac) 메틸 4,5-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트로부터 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-10-카복실레이트산(융점 : 244 내지 247℃(분해))을 수득한다 : ba) 2.5g의 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산을 7.5㎖의 티오닐 클로라이드에 교반하면서 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 과량의 티오닐 클로로라이드를 진공하에 제거하고, 잔사를 25㎖의 톨루엔에 용해시킨다. 여기에 1㎖의 트리에틸아민을 교반하여 가하고, 이어서 혼합물을 0.9㎖의 2-디메틸아미노에틸아민으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화수용액으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 에탄올성 염산을 사용하여 수득된 물질의 염산염을 제조한다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드 하이드로클라이드를 황색 결정(융점 : 260 내지 261℃)으로서 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
bb) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 2-디메틸-아미노에탄올로부터 2-(디메틸아미노)에틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실레이트(융점 : 206 내지 207℃)를 수득한다(에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화시킴) :
bc) 4,5-디하이드로-7-옥소-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 에틸 피페리딘-4-카복실레이트로부터 에틸-1[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-1-피페리딘카복실레이트를 무정형물질로서 수득한다 :
bd) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 1-아세틸피페라진으로부터 4-아세틸-4-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-피페라진(융점 : 226 내지 227℃)을 수득한다(디옥산으로부터 결정화시킴) :
be) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 1-메틸피페라진으로부터 [(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-메틸피페라진 하이드로클로라이드(융점 : 280℃)를 수득한다(메탄올/디에틸 에테르로부터 결정화시킴) :
bf) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 모르폴린으로부터 4-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-모르폴린(융점 : 212 내지 214℃)을 수득한다(디옥산/디에틸 에테르로부터 결정화시킴) :
bg) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-피페리딘올(융점 : 140 내지 142℃)을 수득한다(아세토니트릴/디에틸 에테르로부터 결정화시킴) :
bh) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 피페라진으로부터 1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-피페라진 하이드로-클로라이드(융점 : 260 내지 271℃)를 수득한다(에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화시킴) :
bi) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 1,1-디에틸아미노에틸아민으로부터 N-[2-(디에틸아미노)에탈]-4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드하이드로클로라이드를 무정형 물질로서 수득한다.
bj) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 티오모로폴린으로부터 4-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-테트라하이드로-1H-1,4-티아진(융점 : 224 내지 226℃)을 수득한다(에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화시킴).
bk) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 2-메틸아미노에탄올로부터 4,5-디하이드로-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 208 내지 210℃)를 수득한다(아세토니트릴로부터 결정화시킴) :
bl) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 에틸 글리시네이트로부터 에틸-N-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]글리시네이트(융점 : 211 내지 213℃)를 수득한다(에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 결정화시킴) :
bm) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 3-(디메틸아미노)-1-프로필-아민으로부터 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드 하이드로클로라이드(융점 : 261 내지 262℃)를 수득한다(메탄올/디에틸 에테르로부터 결정화시킴) :
bn) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 2-아미노에탄올로부터 4,5-디하이드로-N-(2-하이드록시에틸)-8-페닐-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스-아미드(융점 : 228 내지 230℃)를 수득한다(클로로포름/헥산으로부터 결정화시킴) :
bo) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 농 암모니아 수용액으로부터 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 281 내지 281.5℃)를 수득한다(에탄올로부터 결정화시킴) :
bp) 4,5-디하이드로-7-옥소-8(m-플루오로페닐)-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 모르폴린드로부터 4-[[(8-(m-플루오로페닐-4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일]카보닐] 모르폴린(융점 : 213 내지 214℃)을 수득한다(메탄올로부터 결정화시킴) :
bq) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 2-아미노에탄올로부터 4,5-디하이드로-N-(2-하이드록시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 202 내지 204℃)를 수득한다(클로로포름/헥산으로부터 결정화시킴) :
br) 2-클로로-4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 모르폴린으로부터 4-[(2-클로로-4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]모르폴린(융점 : 190 내지 192℃)을 수득한다.
bs) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 및 시스-2,6-디메틸모르폴린으로부터 시스-4-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2,6-디메틸모르폴린(융점 : 221 내지 223℃)을 수득한다.
[실시예 3]
a) 메틸렌 클로라이드 12.5㎖에 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산 2.0g과 N-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드 3.8g이 현탁되어 있는 현탁액에 7.1㎖의 트리-n-부틸아민과 6.1㎖의 이소프로판올을 가한 다음, 반응 혼합물을 환류하에 24시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시킨 후, 톨루엔/에틸 아세테이트(9 : 1)를 사용하여 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 메탄올로부터 결정화시켜 순수한 이소프로필 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실레이트(융점 : 165.5 내지 166℃)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
b) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산, N-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드, 트리-n-부틸아민 및 디에틸아민으로부터 N,N-디에틸-4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-1-카복스아미드(융점 : 175 내지 175.5℃)를 수득한다(이소프로판올로부터 결정화시킴) :
d) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산, N-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드, 트리-n-부틸아민 및 사이클로헥실아민으로부터 N-사이클로헥실-4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 284 내지 284.5℃)를 수득한다(디옥산으로부터 결정화시킴).
[실시예 4]
a) 10.85g의 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산을 67㎖의 티오닐 클로라이드에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 증류제거한다. 수득된 산 클로라이드를 67㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 이 용액을 디메틸 포름아미드 67㎖에 나트륨 보로하이드라이드 2.55g이 현탁되어 있는 현탁액에 약 30분 이내에 적가한다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키면서 2N 염산을 사용하여 산성화시킨 다음, 단시간 내에 비등점으로 가열한다. 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 알칼리성으로 만들고 클로로포름/메탄올(9 : 1)로 추출한다. 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 메탄올로부터 재결정화시켜 순수한 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 199 내지 200℃)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
b) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산으로부터 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온(융점 : 248 내지 249℃)을 수득한다.
c) 6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산으로부터 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온(융점 : 175 내지 177℃)을 수득한다.
d) 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리딘카복실산으로부터 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리딘메칸올(융점 : 217 내지 218℃)을 수득한다 :
e) 7-옥소-8페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산으로부터 10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 209 내지 216℃)을 수득한다.
[실시예 5]
a) 피리딘 6.7㎖에 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 1.55g이 현탁되어 있는 현탁액을 3.35㎖의 아세트산 무수물로 교반하면서 처리하면, 약 15분 후에 맑은 용액이 수득된다. 밤새 교반한 후, 침전된 황색 결정을 흡입 여과해 내고 에테르로 세척한다. 여액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 상기 황색 결정과 함께 메칸올로부터 재결정화시킨다. 순수한(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-티에노[2,3-a]퀴놀리진-1-일)메틸아세테이트(융점: 145 내지 146℃)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 제조한다.
b) 6,7-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온으로부터 (10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)-메틸 아세테이트(융점 : 124 내지 125℃)를 수득한다 :
c) (S)-1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올로부터 [(S)-1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리디닐]메틸 아세테이트(융점 : 134 내지 136℃)를 수득한다 :
d) 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리딘올로부터 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리디닐 아세테이트(융점 : 179 내지 181℃)를 수득한다.
[실시예 6]
6.8㎖의 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온을 220㎖의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 현탁액을 68g의 이산화망간으로 처리한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 무기물질을 여과해 내고 여액을 증발시킨다. 잔사를 디옥산으로부터 결정화시켜 순수한 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스알데하이드(융점 : 212 내지 212.5℃)를 수득한다.
[실시예 7]
a) 광유에 수소화나트륨 279㎖이 현탁되어 있는 현탁액(55%)을 n-펜탄으로 2회 세척한다. 여기에 6.3㎖의 디메틸포름아미드를 가하고, 이어서 테트라하이드로푸란 20㎖에 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 1.3g이 용해되어 있는 용액을 15분 이내에 적가한다. 수소의 방출이 중지되는 즉시 0.47㎖의 메틸 요오다이드를 여기에 가한다.
혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각시키면서 물로 처리한다. 분리된 황색 침전물을 물로 세척한다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 4,5-디하이드로-10-(메톡시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-7-온(융점 : 119.5 내지 120.5℃)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
b) 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 및 에틸 요오다이드로부터 4,5-(에톡시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 140 내지 141℃)을 수득한다(에탄올로부터 결정화시킴) :
c) 약 1당량의 칼륨 요오다이드의 존재하에 10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 및 2-클로로에틸 메틸 에테르로부터 10-[(2-메톡시에톡시)메틸]-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 106 내지 107℃)을 수득한다.
d) 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온 및 에틸 요오다이드로부터 10-클로로-6,7-디하이드로-1-(에톡시메틸)-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온(융점 : 121 내지 123℃)을 수득한다.
[실시예 8]
트리에틸아민 및 방울과 0.24㎖ 에틸 이소시아네이트 분획 3개를 톨루엔 11.5㎖에 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 1.02g이 현탁되어 있는 현탁액에 가하는데, 이때 각각을 첨가하는 사이에 혼합물을 85℃에서 약 2시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 순수한 (4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)메틸-에틸카바메이트(융점 : 136 내지 137℃)를 수득한다.
[실시예 9]
메탈렌클로라이드 14㎖에 에트리클로로아세틸 이소시아네이트 0.92㎖가 용해되어 있는 용액을 메틸렌 클로라이드 56㎖에 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 2.17g이 현탁되어 있는 현탁액에 15분 이내에 적가한다. 1.5시간 후, 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에테르에 현탁시키고, 현탁액을 흡입 여과한 다음, 여과 잔사를 에테르로 잘 세척한다. 단시간 동안 건조시키고, 수득된 결정을 60㎖의 테트라하이드로푸란/메탄올(1 : 1)에 현탁시킨 다음, 현탁액을 물 14㎖에 탄산칼륨 1.91g이 용해되어 있는 용액으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한다. 생성물을 흡입여과해낸 후, 물로 세척하고, 디옥산으로부터 재결정화시켜 순수한 (4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)메틸 카바메이트(융점 : 237 내지 238℃)를 수득한다.
[실시예 10]
a) 0.96㎖의 N,N-디메틸포름아미드 디-3급-부틸아세탈을 톨루엔 5㎖에 4,5-디하이드로-7-옥소-8-(m-플루오로페닐)7-H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 0.34g이 용해되어 비등하는 용액에 20분 이내에 적가한다. 혼합물을 환류하에 추가로 30분 동안 가열하고, 실온에서 밤새 방치시킨 다음, 물로 1회, 중탄산나트륨 포화수용액으로 2회 및 염화나트륨 포화수용액으로 1회 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 3급-부틸 8-(m-프루오로페닐)-4,5-디하이드로-7-옥소-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 135 내지 137℃)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
b) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산으로부터 3급 부틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 166.5 내지 167.5℃)를 수득한다(사이클로헥산으로부터 재결정화시킴) :
c) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산으로부터 3급 부틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 220 내지 202℃)를 수득한다(에틸아세테이트로부터 재결정화시킴) :
d) 10-클로로-4,5-디하이드로-4-옥소-8-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산으로부터 3급 부틸 2-클로로-5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트를 수득한다.
[실시예 11]
2.0g의 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 6.2㎖의 티오닐 클로라이드를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 증류제거한다. 고진공하에 건조된 잔사를 20㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 이 용액을 메틸마그네슘 브로마이크 용액(테트라하이드로푸란 중의 65% 메틸 브로마이트 용액 0.9㎖와 마그네슘 168㎖으로부터 제조됨)에-78℃에서 교반하면서 서서히 적가한다. 반응혼합물이 실온으로 가온된 후, 이 온도에서 밤새 교반하고, 0.1N 염산을 사용하여 냉각시키면서 산성화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 에테르상을 중탄산칼륨 10% 수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 사이클로헥산/디옥산(2 : 1)을 사용하여 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 이소프로판올로부터 재결정화시켜 순수한 10-아세틸-4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 149 내지 149.5℃)을 수득한다.
[실시예 12]
톨루엔 5㎖에 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-(m-플루오로페닐)-티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염) 0.303g과 3-부틴-2-온 0.145㎖이 용해되어 있는 용액을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피하고 톨루엔/에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출시킨다. 에탄올로부터 재결정화시켜 10-아세틸-4,5-디하이드로-8-(m-플루오로페닐)-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 109 내지 110℃)을 수득한다.
[실시예 13]
a) 메탄올 2㎖에 에틸-1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-피페리딘카복실레이트 0.1g과 수산화나트륨 0.016g이 용해되어 있는 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 클로로포름으로 추출한다. 3N 염산을 사용하여 수상을 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 조질의 1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-피페리딘카복실산을 수득한다.
b) 3g의 1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-피페리딘카복실산을 9㎖의 티오닐 클로라이드에 교반하면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거한다. 잔사를 30㎖의 톨루엔에 용해시킨다. 여기에 4.8㎖의 트리에틸아민을 교반하면서 가하고, 이어서 혼합물을 톨루엔 중의 15% 에탈아민용액 4.13㎖로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물로 처리하고, 이어서 메틸렌 클롤라이드로 3회 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 N-에틸-1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-피페리딘카복스아미드(융점 : 134 내지 135℃)를 수득한다.
[실시예 14]
테트라하이드로푸란 27㎖에 4,5-디하이드로-N-[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드 1.0㎖이 용해되어 있는 용액에 0.94g의 디에틸 아조디카복실레이트와 0.71g의 트리페닐포스핀을 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 혼합물을진공하에 증발시키고 잔사를 물로 처리한 다음, 메틸렌클로라이드로 3회 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피하고 아세토니트릴/디에틸 에테르(2 : 3)로 용출시킨다. 디옥산으로부터 재결정화시켜 4,5-디하이드로-10-(2-옥사졸린-2-일)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 211 내지 212℃)을 수득한다.
[실시예 15]
a) 6.4g의 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염)를 225㎖의 톨루엔에 현탁시키고, 이 현탁액을 1.75㎖의 아클리로니트릴로 처리한 다음, 환류하에 밤새 가열한다. 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 흡입 여과해내고 톨루엔으로 세척한다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 순수한 4,5,7,8,9,10-헥사하이드로-7-옥소-8-페닐-8,10a-에피티오-10aH-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카보니트릴(융점 : 228 내지 229℃)을 수득한다.
b) 2.35g의 4,5,7,8,9,10-헥사하이드로-7-옥소-8-페닐-8,10a-에피티오-10aH-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카보니트릴을 새로 제조한 나트륨 메틸레이트 용액(178㎖의 나트륨과 10㎖의 메탄올로부터 제조됨)에 가한다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하면, 처음에 맑은 용액이 생성되고 여기서 황색 생성물이 침전된다. 냉각시킨 후, 침전된 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보니트릴을 흡입 여과해내고 메탄올로 세척한 다음, 에탄올/디옥산으로부터 재결정화시킨다. 생성물의 융점은 189 내지 189.5℃이다.
[실시예 16]
테트라하이드로푸란 15㎖에 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보니트릴 1.5g이 용해되어 있는 용액을 20㎖의 1M BH3/테트라하이드로푸란 용액으로 처리하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 얼음으로 냉각시키면서, 2N 염산을 사용하여 혼합물을 조심스럽게 산성화시킨 다음, 단시간 내에 비등점으로 가열한 후, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 진공하에 테트라하이드로푸란을 제거하고, 수성 잔사를 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 클로로포름/메탄올(19 : 1)로 용출시킨다. 메탄올성 염산을 처리하여 순수한 10-(아미노메틸)-4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 하이드로클라이드(융점 : 254 내지 255℃)를 수득한다.
[실시예 17]
a) 4.27g의 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로 [2,3-a] 티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드 (내염)를 50㎖의 톨루엔에 현탁시킨다. 현탁액을 1.32g의 니트로에틸렌으로 처리하고, 실온에서 교반한 다음, 1시간 후 단시간 동안에 60℃로 가열하고 진공하게 증발시킨다. 톨루엔/에틸 아세테이트(9 : 1)를 사용하여 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 아세토니트릴로부터 결정화시켜 순수한 4,5,9,10-테트라하이드로-10-니트로-8-페닐-8,10a-에피티오-10aH-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7(8H)-온(융점 : 192 내지 196℃)을 수득한다.
b) 1.58g의 4,5,9,10-테트라하이드로-10-니트로-8-페닐-8,10a-에피티오-10aH-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7(8H)-온을 2당량의 나트륨 메틸레이트와 함께 30㎖의 메탄올중에서 서서히 가열한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 환류하에 추가로 2시간 동안 가열하고, 용매를 증류 제거한다. 톨루엔/아세톤(9 : 1)을 사용하여 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 4,5-디하이드로-10-니트로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 186 내지 189℃, 아세토니트릴로부터 결정화시킴)과 추가의 분획으로서 10-아미노-4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 180.5 내지 181.5℃, 톨루엔으로부터 결정화시킴)을 수득한다.
[실시예 18]
3.2g의 4,5,9,10-테트라하이드로-10-니트로-8-페닐-8,10a-에피티오-10aH-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7(8H)-온을 300㎖의 메탄올dp 현탁시킨다. 현탁액을 교반하면서 메탄올 중의 나트륨 메틸레인트용액(4.46g의 나트륨과 5㎖의 메탄올로부터 제조됨)으로 처리한 다음, 메탄올 40㎖에 나트륨 설파이드 14g이 용해되어 있는 용액으로 처리하면 암색 용액이 생성되며, 이것을 60℃에서 4시간 동안 유지시킨다. 메탄올을 진공하에 증류 제거시킨 다음, 잔사를 물에 용해시킨다. 용액을 클로로포름으로 추출한 다음, 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨 다음, 톨루엔/아세톤(9 : 1)을 사용하여 생성물을 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 10-아미노-4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 180.5 내지 181.5℃, 톨루엔으로부터 재결정화시킴)을 수득한다.
[실시예 19]
아세톤 16㎖에 10-아미노-4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 0.78ℓ이 용해되어 있는 용액을 1.84g의 탄산칼륨 분말과 1.26㎖의 에틸 크로로포르메이트로 처리한 다음, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 용해되지 않은 무기 물질을 흡입 여과해 내고 아세톤으로 세척한다. 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 톨루엔/아세톤(19 : 1)을 사용하여 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-디(에틸 카바메이트)(융점 : 180.5 내지 181.5℃, 에탄올로부터 결정화시킴)와 추가의 분획으로서 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-에틸카바메이트(융점 : 212 내지 213℃, 톨루엔으로부터 결정화시킴)를 수득한다.
[실시예 20]
0.48g의 4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산을 1.5㎖의 티오닐 클로라이드와 함께 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거한다. 수득된 황색의 결정성 산 클로라이드를 고진공하에 밤새 건조시킨다. 이러한 산 클로라이드를 1.5㎖의 디옥산에 용해시킨다. 용액을 0.3㎖의 트리메틸실릴 아지드로 처리하고 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 2.5㎖의 에탄올로 가한 다음, 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 톨루엔/아세톤(9 : 1)을 사용하여 잔여하는 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 톨루엔으로부터 결정화시켜 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-에틸 카바메이트(융점 : 212 내지 213℃)를 수득한다.
[실시예 21]
실시예 20과 유사한 방법에 따라, 1.61g의 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 5㎖의 티오닐 클로라이드로부터 상응하는 산 클로라이드를 제조한다. 이러한 산 클로라이드를 10㎖의 테트라이드로푸란에 용해시키고, 여기에 과량의 에테르성 디아조메탄용액을 0 내지 5℃에서 적가한 다음, 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전된 디아조케톤을 흡입 여과해 내고, 에테르로 잘 세척한 다음, 33㎖의 메탄올에 현탁시킨다. 현탁액을 약주걱 끝부분으로 2회 분량의 새로 제조한 산화은으로 처리하고 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하면, 모든 디아조 케톤이 용해된다. 산화은을 분리한 후, 용액을 증발시키고, 톨루엔/에틸 아세테이트(19 : 1)를 사용하여 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 메탄올로부터 결정화시켜 순수한 메틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-아세테이트(융점 : 147.5 내지 148℃)를 수득한다.
[실시예 22]
a) 0.646g의 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산을 20㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 용액을 -15℃에서 테트라하이드로푸란 중의 보란/메틸 설파이드 10M 용액 0.4㎖로 처리한 다음, 실온으로 가온하고, 이어서 환류하에 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 메탄올로 처리하고 진공하에 증발시킨다. 혼합물을 2N 염산중에서 단시간 동안 비등점으로 가열하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기 추출물을 중탄산-나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정화 시켜 순수한 4,5-디하이드로-10-메틸-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 80.5 내지 81℃)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
b) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 보란/메틸설파이드로부터 4,5-디하이드로-10-메틸-8-페닐-7H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 130 내지 136℃)을 수득한다 :
c) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 보란/메틸 설파이드로부터 10-클로로-6,7-디하이드로-1-메틸-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온(융점 : 151 내지 153℃)을 수득한다.
[실시예 23]
2.85g의 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로 [3,2-a]티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염)를 100㎖의 크실렌중에서 1.45㎖의 페닐비닐 설폭사이드와 함께 환류하에 밤새 가열하고, 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 톨루엔/에틸 아세테이트(9 : 1)를 이용하여 수득된 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 133 내지 134℃)을 수득한다(에틸 아세테이트로부터 결정화시킴).
[실시예 24]
a) 디에틸 에테르 5㎖에 2-(디에틸아미노) 에틸아민 0.71㎖가 용해되어 있는 용액을 얼음으로 냉각시키면서 에테르성 염산으로 산성화시킨다. 용액을 진공하에 증발시키고, 수득된 염산염을 5㎖의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 307.4㎖의 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스알데하이드와 62.8㎎의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 처리하면, 잠시 후 맑은 용액이 생성된다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 2N 염산중에서 단시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 2N 수산화나트륨용액을 사용하여 반응용액을 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기 추출액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에탄올에 용해시킨 다음, 에탄올성 염산을 사용하여 디이드로클로라이드를 침전시킨다.
아세트산으로부터 재결정화시켜 10-[[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]메틸]-4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 디아히드로클로라이드(융점 : 230 내지 231℃를 수득한다. 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
b) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스알데하이드 및 2-아미노에탄올 하이드로클로라이드로부터 4,5-디하이드로-10-[[(2-이드록시에틸)아미노]메틸]-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7온 하이드로클로라이드(융점 : 229 내지 229.5℃)를 수득한다(메탄올로부터 재결정화시킴) :
c) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스알데하이드 및 에틸 글리시네이트 하이드로클로라이드로부터 에틸 N-[4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)메틸]글리시네이트 하이드로클로라이드(융점 : 158.5 내지 160℃)를 수득한다(디옥산으로부터 재결정화시킴) :
d) 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스알데하이드 및 모르폴린으로부터 4,5-디하이드로-10-(모르폴리노메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 하이드로 클로라이드(융점 : 220 내지 226℃)를 수득한다(이소프로판올로부터 결정화시킴).
[실시예 25]
1.8g의 메틸 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트를 32㎖의 클로로포름에 용해시키고, 용액을 0℃에서 1㎖의 클로로포름 중의 브롬 0.55㎖로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 2N 수산화나트륨 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨 다음, 톨루엔/에킬 아세테이트(4 : 1)를 사용하여 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 순수한 메틸 2-브로모, -4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 170.5 내지 171℃)를 수득한다(이소프로판올로부터 재결정화시킴).
[실시예 26]
톨루엔 10㎖에 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐-티아졸로[3,2-a]티에노[3,2-c]피리디늄 하이드록사이드(내염) 1g과 3-부탄-2-온 0.23g이 용해되어 있는 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에 증발시키고, 톨루엔/에틸 아세테이트(9 : 1)를 사용하여 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 순수한 10-아세틸-4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 181 내지 182℃)을 수득한다(에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴).
[실시예 27]
a) 20g의 6,7-디하이드로-4-메틸-티에노[3,2-c] 피리딘과 19.8g의 메틸 2-메틸렌페닐 아세테이트의 혼합물을 아르곤 대기 하에 80℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 110℃로 48시간 동안 가열한다. 메탄올을 냉각된 반응 혼합물에 가하고, 생성물이 결정화되도록 방치한다. 4,5,8,9-테트라하이드로-8-페닐-7H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 159 내지 161℃)을 수득한다.
b) 톨루엔 30㎖에 4,5,8,9-테트라하이드로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 3g이 용해되어 있는 용액을 1.85g의 이산화망간으로 처리하고, 환류하에 3일 동안 가열한다. 여기에 추가로 1g의 이산화망간을 가한 다음, 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 이것을 여과하고 여액을 진공하에 증발시킨다. 아세토니트릴을 사용하여 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 수득된 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화하여 4,5-디하이드로-8-페닐-7H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 187 내지 189℃)을 수득한다.
[실시예 28]
aa) 방법 A : 23.65g의 3,4-디이드로이소퀴놀리진-1(2H)-티온을 750㎖의 클로로포름에 용해시키고, 용액을 냉각시키면서 실온에서 우선 54g의 α-브로모페닐아세틸 클로라이드로 처리한 다음, 90분 후에 53㎖의 트리에틸 아민으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로[2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염)(융점 : 210℃(분해))를 수득한다(아세토니트릴/디옥산으로부터 결정화시킴).
ab) 방법 B : 2.96g의 7-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-티온 및 3.7g의 1-(p-클로로페닐)-2,2-디시아노옥시란을 60㎖의 아세톤중에서 밤새 교반한다. 분리된 적색 결정성 침전물을 흡입 여과해내고 디옥산으로부터 재결정화시킨다. 9-클로로-2-(p-클로로페닐)-5,6-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염)(융점 : 276℃(분해))를 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
ac) 7-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-티온 및 α-브로모페닐아세틸 클로라이드(방법 A) 또는 1-페닐-2,2-디시아노옥시란(방법 B)으로부터 9-클로로-2-페닐-5,6-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염)을 수득한다(융점 : 296℃(분해)) :
ad) 7-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-티온 및 1-(0-클로로페닐)-2,2-디시아노옥시란으로부터 9-클로로-2(0-클로로페닐)-5,6-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염, 융점 : 260 내지 262℃)를 수득한다(방법 B, 용매로서 디메틸포름아미드 사용) :
ba) 4.2g의 9-클로로-2-페닐-5,6-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염)를 100㎖의 톨루엔중에서 1.32㎖의 메틸 프로피올레이트와 함께 환류하에 4시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후, 톨루엔/아세톤(9 : 1)을 사용하여 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 메틸 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 139 내지 141℃)를 수득한다(에틸 아세테이트로부터 결정화시킴).
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
bb) 9-클로로-2-(p-클로로페닐)-5,6-디하이드로-3-하이드록시티아졸로 [2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 메틸 10-클로로-3-(p-클로로페닐)-6,7-디하이드로-4-옥소-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 138.5 내지 140.5℃)를 수득한다(에틸 아세테이트로부터 결정화시킴) :
bc) 9-클로로-2-(0-클로로페닐)-5,6-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 메틸 10-클로로-3-(0-클로로페닐)-6,7-디하이드로-4-옥소-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 87.5 내지 89.5℃)를 수득한다(에탄올로부터 결정화시킴) :
bd) 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로[2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 메틸 6,7-디하이드로-3-페닐-4-옥소-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 196.5 내지 197.5℃)를 수득한다(에탄올로부터 결정화시킴) :
be) 크실렌중에서 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로[2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염) 및 페닐비닐 설폭사이드로부터 6,7-디하이드로-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온(융점 : 139.5 내지 140.5℃)을 수득한다(아세토니트릴로부터 결정화시킴) :
bf) 9-클로로-2-페닐-5,6-디하이드로-3-하이드록시티아졸로[2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염) 및 에틸 프로피올레이트로부터 에틸 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 114 내지 116℃)를 수득한다(에탄올로부터 결정화시킴).
[실시예 29]
a) 4.08g의 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로[2,3-a]이소퀴놀리늄 하이드록사이드(내염)와 1.95㎖의 아크릴로니트릴을 250㎖의 톨루엔중에서 환류하에 밤새 가열한다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다. 1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-4-옥소-3-페닐-3,11b-에피티오-11bH-벤조[a]퀴놀리진-1-카보니트릴(융점 : 225 내지 226℃)을 수득한다.
b) 1.7g의 1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-4-옥소-3-페닐-3,11b-에피티오-11H-벤조[a]퀴놀리진-1-카보니트릴을 나트륨 메틸레이트용액(메탄올 40㎖ 중의 나트륨 156㎖으로부터 제조됨)과 함께 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 결정화된 생성물을 흡입 여과해내고 이소프로판올로부터 재결정화시킨다. 순수한 6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카보니트릴(융점 : 204 내지 205℃)을 수득한다.
[실시예 30]
aa) 에탄올 267㎖에 메틸 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트 24.51g과 수산화나트륨 3.91g이 용해되어 있는 용액을 환류하에 밤새 가열한다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 클로로포름으로 추출한다. 2N 염산을 사용하여 수상을 산성으로 만들고, 침전된 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산(융점 : 280 내지 283℃)을 여과해낸다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
ab) 메틸 6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트 및 수산화나트륨으로부터 6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산을 수득한다 :
ac) 10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트로부터 10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산(융점 : 221 내지 222℃)을 수득한다.
ba) 2g의 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산을 5.7㎖의 티오닐 클로라이드에 교반하면서 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거한 다음, 잔사를 100㎖의 톨루엔에 용해시킨다. 여기에 0.58㎖의 트리에틸아민을 교반하면서 가하고, 이어서 혼합물을 0.67㎖의 2-디메틸아미노에틸아민으로 처리한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 중탄산타트륨 포화수용액으로 처리한 다음, 메틸렌클로라이드로 3회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시킨다. 메탄올성 염산을 사용하여 수득된 물질로부터 염산염을 제조한다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 10-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복스아미드 하이드로클로라이드(융점 : 160 내지 162℃)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
bb) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 2-디메틸 아미노에탄올로부터 2-(디메틸아미노)에틸 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트 하이드로 클로라이드(융점 : 223 내지 225℃)를 수득한다(메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시킴) :
bc) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 N-메틸피페라진으로부터 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카보닐]-4-메틸피페라진 하이드로클로라이드(융점 : 275 내지 278℃)를 수득한다(메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시킴) :
bd) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 모르폴린으로부터 4-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]모르폴린(융점 : 245 내지 248℃)을 수득한다(디옥산/디에틸 에테르로부터 재결정화시킴) :
be) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 2,6-시스-디메틸모르폴린으로부터 시스-4-[(6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2,6-디메틸모르폴린(융점 : 137 내지 140℃)을 수득한다.
bf) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 4-피페리딘올로부터 4-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리딘올(융점 : 130 내지 134℃)을 수득한다.
bg) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 2-메톡시 에틸아민으로부터 10-클로로-6,7-디하이드로-N-2-메톡시에틸-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복스아미드(융점 : 157 내지 158℃)를 수득한다.
bh) 6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 2-메톡시에틸아민으로부터 6,7-디하이드로-N(2-메톡시에틸)-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복스아미드(융점 : 166 내지 167℃)를 수득한다.
bi) 6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 4-피페리딘올로부터 1-[(6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리딘올(융점 : 220 내지 222℃)을 수득한다.
bj) 6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 2,6-시스-디메틸모르폴린으로부터 시스-4-[(6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2,6-디메틸모르폴린(융점 : 221 내지 223℃)을 수득한다.
bk) 6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 모르폴린으로부터 4-[(6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]모르폴린(융점 : 242 내지 244℃)을 수득한다.
bl) 6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 N-메틸피페라진으로부터 1-[(6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4-벤조[a]퀴놀리진-1-카보닐]-4-메틸피페라진하이드로클로라이드(융점 : 212 내지 214℃)를 수득한다.
bm) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 에탄올아민으로부터 10-클로로-6,7-디하이드로-N-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복스아미드(융점 : 147 내지 147℃)를 수득한다.
bn) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 3-피롤리딘올로부터 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-N-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-피롤리딘올(융점 : 215 내지 217℃)을 수득한다.
bo) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 2-(S)-피롤리딘메탄올로부터 (S)-1-[[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올(융점 : 164 내지 166℃)을 수득한다.
bp) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 테트라하이드로-4H-1,4-티아진으로부터 4-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-테트라하이드로-4H-1,4-티아진(융점 : 262 내지 263℃)을 수득한다.
bq) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 2-(R)-피롤리딘메탄올로부터 (R)-1-[[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올(융점 : 175 내지 177℃)을 수득한다.
br) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 2-피페리딘메탄올로부터 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피페리딘메탄올(융점 : 214 내지 216℃)을 수득한다.
bs) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 3-메톡시프로필아민으로부터 10-클로로-6,7-디하이드로-N-(3-메톡시프로필)-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복스아미드(융점 : 149℃)를 수득한다.
bt) 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 1-아미노-2-티아졸린으로부터 10-클로로-N-(4,5-디하이드로-2-티아졸리닐)-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복스아미드(융점 : 190 내지 191℃)를 수득한다.
[실시예 31]
aaa) 38.9g의 메틸 3,3′-디티오-비스-티오펜-2-카복실레이트를 1500㎖의 1N 수산화나트륨 용액과 700㎖의 에탄올에 현탁시키고, 반응이 완결될 때까지 현탁액을 환류하에 가열시킨다. 얼음으로 냉각시킨 후, 25% 염산으로 혼합물을 산성화시키면 생성물이 결정화된다. 물로부터 재결정화시켜 3,3′-디티오-비스-티오펜-2-카복실산을 무색 결정(융점 : 256 내지 247℃)으로서 수득한다.
aab) 41.3g의 3,3′-디티오-비스-티오펜-2-카복실산을 340㎖의 티오닐 클로라이드에 현탁시키고, 현탁액을 환류하에 2.5시간 동안 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔사를 700㎖의 디옥산에 현탁시킨다. 용액을 암모니아를 주입한다. 빙욕중에서 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 결정을 1500㎖의 물중에서 30분 동안 교반한다. 결정을 여과해낸다. n-부탄올/디옥산으로부터 재결정화시켜 3,3′-디티오-비스-티오펜-2-카복스아미드를 무색 결정(융점 : 121 내지 223℃)으로서 수득한다.
aac) 77.5g의 3,3′-디티오-비스-티오펜-2-카복스아미드를 1200㎖의 디옥산에 현탁시킨 다음, 현탁액을 불활성 기체하에 45℃로 가온한다. 현탁액에 46.5g의 나트륨 보로하이드라이드를 45 내지 48℃에서 조금씩 가한다. 수소의 방출이 중지된 후, 디설파이드가 사라질 때까지 혼합물을 환류하에 가열하다 냉각시키면서 450㎖의 물을 적가하고, 이어서 2N 염산을 사용하여 혼합물을 산성화시킨다. 용액을 1,800㎖의 물로 희석시키고, 염화나트륨으로 포화시킨 후, 에테르로 완전히 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 증발시킨다. 건조시킨 후, 조질의 3-머캅토-티오펜-2-카복스아미드(융점 : 116 내지 120℃)를 수득한다.
aad) 11.1g의 3-머캅토-티오펜-2-카복스아미드, 2.2g의 95% 파라포름알데하이드 및 13.3g의 p-톨루엔설폰산 1수화물을 300㎖의 메시틸렌과 함께 환류하에 가열한다. 반응이 완결된 후, 혼합물이 냉각되도록 방치하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한 후, 에틸 아테이트로부터 재결정화시켜 2,3-디이드로-4H-티에노[2,3-e][1,3]티아진-4-온을 황색 결정(융점 : 153 내지 155℃)으로서 수득한다.
aae) 19.6g의 2,3-디하이드로-4H-티에노[2,3-e][1,3]티아진-4-온을 200㎖의 아세토니트릴중에서 23.1g의 라웨슨(Lawesson) 시약과 함께 모든 출발물질이 반응될 때까지 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 결정화된 생성물을 여과해낸다. 에킬 아세테이트로부터 재결정화시켜 순수한 2,3-디하이드로-4H-티에노[2,3-e][1,3]티아진-4-티온(융점 : 136 내지 138℃)을 수득한다. 모액을 증발시키고 재결정화시켜 추가의 물질을 수득할 수 있다.
aba) 유사한 방법으로 4,5,6,7-테트라하이드로-8H-티에노[2,3-c]아제핀-8-온으로부터 4,5,6,7-테트라하이드로-8H-티에노[2,3-c]아제핀-8-티온(융점 : 103 내지 104℃)을 수득한다(에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴).
aca) 방법 A : 17.4g의 메틸 3-머캅토-티오펜-2-카복실레이트를 불활성 가스 대기 하에 350㎖의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 20.5g의 2-아미노에틸브로마이드로 처리한 다음, 메탄올 중 3N 나트륨 메틸-레이트용액 100㎖로 처리한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응이 완결될 때까지 환류하에 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 300㎖의 물에 용해시킨 다음, 2N 염산으로 산성화시키고, 결정을 여과해낸다. 클로로포름으로부터 재결정화시켜 3,4-디하이드로-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-5-(2H)-온을 백색 결정(융점 : 186 내지 188℃)으로서 수득한다.
방법 B : 65.4g의 메틸 3-머캅토-티오펜-2-카복실레이트를 800㎖의 에탄올에 용해시킨 다음, 용액을 19.4㎖의 에틸렌 이민으로 처리한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시킨 다음, 무수 염산을 주입하여 염산염을 침전시킨다. 결정을 여과해 내고, 여액을 증발시켜 조질의 생성물을 추가로 수득한다. 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 메틸 3-[(2-아미노에틸)티오]-2-티오펜카복실레이트 하이드로클로라이드를 백색 결정(융점: 174 내지 176℃)으로서 수득한다.
1.0g의 메틸 3-[(2-아메노 에틸)티오]-2-티오펜카복실레이트 하이드로클로라이드를 아르곤하에 20㎖의 톨루엔에 현탁시킨 다음, 메탄올 중의 1N 나트륨 메틸레이트 용액 9.4㎖를 가한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 20㎖의 물로 처리한다. 결정을 여과해내고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 재결정화시켜 3,4-디하이드로-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-5(2H)-온을 백색 결정(융점: 186 내지 188℃)으로서 수득한다. 톨루엔 중 칼륨 3급 부틸레이트 1.1 몰당량의 용액을 사용하여 반응을 수행할 수도 있다.
acb) 1.0g의 3,4-디하이드로-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-5(2H)-온을 15㎖의 피리딘 및 1.35g의 오황화인과 함께 환류하에 5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 90㎖의 물에 따르고, 결정을 여과해낸다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다. 3,4-디하이드로-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-5(2H)-티온을 황색 결정(융점 : 138 내지 139℃)으로서 수득한다.
ada) 288g의 티에노[2,3-c] 피리딘을 5.3ℓ의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, -5 내지 0℃에서 등량의 m-클로로퍼벤조산을 조금씩 가한다. 반응이 완결될 때까지 혼합물을 교반한다. 에테르성 포화 염산용액 800㎖를 가하여 생성물을 백색 결정으로서 침전시키고, 이것을 에테르로 세척한다. 이와 같이 수득된-티에노[2,3-c]피리딘 6-옥사이드 하이드로클로라이드(융점 : 202℃)는 다음 단계에서 사용할 수 있을 정도로 순수하다.
adb) 671.5g의 티에노[2,3-c] 피리딘 6-옥사이드 하이드로클로라이드를 아르곤하에 4000㎖의 디옥산에 현탁시키고, 여기에 655㎖의 포스포러스 옥시 클라이드를 가한다. 발열반응이 개시될 때까지 혼합물을 오일욕상에서 가열한다. 발열반응이 중지된 후, 혼합물을 환류 온도로 추가로 10분 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 2000㎖의 톨루엔에 용해시킨다. 서서히 냉각시키면서 용액을 300㎖의 물로 처리한다. 탄산나트륨을 조금씩 가하여 혼합물을 중화시킨다.
유기상을 분리하고, 수상을 1000㎖의 톨루엔으로 추출한다. 물로 세척한 후, 합한 유기용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 증발시켜 조질의 7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘을 갈색 오일로서 수득한다.
adc) 4.85g의 7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘을 15㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고 3.18g의 황화수소나트륨 1수화물을 아르곤하에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 110 내지 115℃로 가열하고, 추가로 1.06g의 황화수소나트륨 1수화물을 가한 다음, 전술한 바와 같이 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 유지시킨다.
혼합물을 150㎖의 빙수에 따르고, 1N 염산 수용액으로 산성화시킨다. 2℃에서 단시간 동안 교반한 후, 황색 결정을 여과해 낸다. 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화시켜 순수한 티에노[2,3-c]피리딘-7(6H)-티온(융점 : 187 내지 189℃)을 수득한다.
ba) 16.7g의 티에노[2,3-c]피리딘-7(6H)-티온을 불활성 가스 대기 하에서 1000㎖의 메틸로클로라이드에 현탁시킨 다음, 15.3㎖의 약 90% α-브로모페닐아세틸 클로라이드를 적가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 추가로 약 30분 동안 교반하고, 27.8㎖의 트리메틸아민에 적가한다.
혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 용액을 매회 750㎖의 물로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 과하고 진공하에 증발시킨다. 수득된 적색 결정을 크로마토그래피하여 정제하고, 클로로포름/에테르/헥산으로부터 재결정화시킨다. 3-하이드록시-2-페닐티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]피리늄 하이드록사이드(내염)를 적색결정(융점 : 195 내지 200℃(분해))으로서 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
bb) 2,3-디하이드로-4H-티에노[2,3-e][1,3]티아진-4-티온 및 α-브로모펜아세틸 클로라이드로부터 7-하이드록시-8-페닐-5H-티아졸로[3,2-c]티에노[2,3-e][1,3]티아지늄 하이드록사이드(내염, 융점 : 194 내지 197℃)를 수득한다(메탄올로부터 재결정화시킴) :
bc) 4,5,6,7-테트라하이드로-8H-티에노[2,3-c]아제핀-8-티온 및 α-브로모펜아세틸 클로라이드로부터 5,6-디하이드로-8-하이드록시-9-페닐-4H-티아졸로[3,2-c]티에노[2,3-c]아제피늄 하이드록사이드(내염, 융점 : 205 내지 208℃)를 수득한다(클로로포름/디에틸 에테르로부터 재결정화시킴).
bd) 3,4-디하이드로 티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-5(2H)-티온 및 α-브로모펜아세틸 클로라이드로부터 5,6-디하이드로-8-하이드록시-9-페닐-티아졸로[3,2-d]티에노[3,2-f][1,4]티아제피늄 하이드록사이드(내염, 융점 : 196 내지 198℃)를 수득한다.(클로로포름/디에틸 에테르로부터 재결정화시킴) :
ca) 22.9g의 3-하이드록시-2-페닐티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드 (내염) 및 13.6㎖의 메틸 프로피올레이트를 1000㎖의 톨루엔 중 아르곤하에 출발물질이 모두 반응될 때까지 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 500㎖의 에테르/메탄올(9 : 1)중에서 1시간 동안 교반한다. 수득된 황색 결정을 흡입 여과해 낸다. 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트(융점 : 153 내지 154℃)를 수득한다. 여액을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 추가의 생성물(융점 : 151 내지 152℃)을 수득할 수 있다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
cb) 7-하이드록시-8-페닐-5H-티아졸로[3,2-c]티에노[2,3-e][1,3]티아지늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 7-옥소-8-페닐-5H-피리도 [1,2-c]티에노[2,3-c][1,3]티아진-10-카복실레이트(융점 : 141 내지 143℃)를 수득한다(메탄올로부터 결정화시킴) :
cc) 5,6-디하이드로-8-하이드록시-9-페닐-4H-티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]아제피늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸 프로피올레이트로부터 메틸 8-옥소-9-페닐-4,5,6,8-테트라하이드로-피리도[1,2-a]티에노[2,3-c]-아제핀-11-카복실레이트(융점 : 142 내지 144℃)를 수득한다(에틸 아세테이트로부터 결정화시킴) :
cd) 5,6-디하이드로-8-하이드록시-9-페닐-티아졸로[3,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제피늄 하이드록사이드(내염) 및 메틸프로피올레이트로부터 메틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트(융점 : 158 내지 160℃)를 수득한다(에탄올로부터 결정화시킴).
[실시예 32]
aa) 1.34g의 메틸 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트를 아르곤하에 25㎖의 물/메탄올중에서 0.45g의 수산화칼륨과 함께 환류하에 가열한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고, 황색 결정을 여과해 낸다. 물로 세척한 후, 산을 진공하에 수 시간 동안 건조시킨다. 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카르복실산(융점 : 185 내지 186℃(분해))을 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
ab) 메틸 8-옥소-9-페닐-4,5,6,8-테트라하이드로-피리도[1,2-a]티에노[2,3-c]아제핀-11-카복실레이트로부터 8-옥소-9-페닐-4,5,6,8-테트라하이드로-피리도[1,2-a]티에노[2,3-c]아제핀-11-카복실산(융점 : 226 내지 229℃(분해))을 수득한다 :
ac) 메틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트로부터 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실산(융점 : 265 내지 266℃(분해))을 수득한다(메탄올/디메틸포름아미드로부터 결정화시킴).
ba) 0.64g의 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산을 12㎖의 톨루엔에 현탁시킨 다음 0.9㎖의 티오닐 클로라이드와 촉매량의 디메틸포름아미드를 수분을 배제하면서 실온에서 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 15㎖의 디옥산에 용해시킨다. 0.7㎖의 모르폴린을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 결정을 여과해 낸다. 에탄올/디메틸-포름아미드로부터 재결정화시켜, 4-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]모르폴린을 황색 결정(융점 : 271 내지 272℃(분해))으로서 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
bb) 8-옥소-9-페닐-4,5,6,8-테트라하이드로-피리도[1,2-a]티에노[2,3-c]아제핀-11-카복실산 및 모르폴린으로부터 4-[(8-옥소-9-페닐-4,5,6,8-테트라하이드로-피리도[1,2-a]티에노[2,3-c]아제핀-11-일)]카보닐 모르폴린(융점 : 238 내지 240℃)을 수득한다(에탄올로부터 재결정화시킴) :
bc) 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실산 및 모르폴린으로부터 4-[(5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-일)카보닐]모르폴린(융점 : 53 내지 254℃)을 수득한다(에탄올로부터 재결정화시킴) :
bd) 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-9H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실산 및 2-(디메틸아미노)-에틸아민으로부터 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복스아미드(융점 : 155 내지 157℃)를 수득한다(에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴) :
be) 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실산 및 2-디메틸아미노에탄올로부터 2-(디메틸아미노)-에틸5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트(융점 : 115 내지 117℃)를 수득한다(사이클로헥산으로부터 재결정화시킴).
[실시예 33]
a) 11.22g의 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산을 40㎖의 벤젠에 현탁시키고, 여기에 1.8㎖의 N,N-디메틸포름아미드 디-3급-부틸 아세탈을 가한 다음, 혼합물을 환류하에 15분 동안 가열한다. 여기에 상기 시약 1.8㎖를 추가로 가한 후, 혼합물을 다시 환류하에 15분 동안 가열하고, 이러한 과정을 다시 반복한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후, 톨루엔으로부터 재결정화시켜 3급 부틸 7-옥소-3-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트를 황색결정(융점 : 155 내지 157℃)으로서 수득한다.
b) 유사한 방법으로 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실산 및 N,N-디메틸포름아미드 디-3급-부틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트(융점 : 185 내지 187℃)를 수득한다(톨루엔으로부터 재결정화시킴).
[실시예 34]
a) 1.93g의 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산을 2.65㎖의 티오닐 클로라이드를 이용하여 상기한 바와 같이 산 클로라이드로 전환시킨다. 이러한 산 클로라이드를 80㎖의 디옥산에 용해시키고, 2.7㎖의 N-메틸피페라진으로 처리한 다음, 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하고 200㎖의 물에 따른다. 수상을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다. 톨루엔으로부터 재결정화시켜 1-메틸-4[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피페라진을 황색 결정(융점 : 233 내지 234℃(분해))으로서 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
b) 8-옥소-9-페닐-4,5,6,8-테트라하이드로-피리도[1,2-a]티에노[2,3-c]아제핀-11-카복실산 및 4-피페리딘올로부터 1-[(8-옥소-9-페닐-4,5,6,8-테트라하이드로-피리도[1,2-a]티에노[2,3-c]아제핀-11-일)카보닐]-4-피페리딘올(융점 : 196 내지 196℃)을 수득한다(아세토니트릴로부터 재결정화시킴).
[실시예 35]
3.45g의 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실산을 0.5 Torr에서 285℃로 가열하고, 추가로 40분 동안 온도를 258 내지 232℃에서 유지시킨다. 조질의 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온을 황색 결정(융점 : 139 내지 141℃)으로서 수득한다.
[실시예 36]
4.95g의 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온을 아르곤하에 사염화탄소 50㎖ 중의 N-클로로숙신이미드 2.35g에 가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 추가로 0.21g의 N-클로로-숙신이미드로 처리한 다음, 추가로 1시간 동안 교반한다. 진공하에 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 11-클로로-5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온을 황색 결정(융점 : 179℃)으로서 수득한다.
[실시예 37]
a) 3.55g의 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실산을 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 20㎖의 티오닐 클로라이드와 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공하에 제거한다. 조질의 산 클로라이드를 황색 결정(융점 : 201 내지 204℃)으로서 수득한다.
b) 메틸렌클로라이드 50㎖에 아세트아미드옥심 0.89g이 용해되어 있는 용액을 1.67㎖의 트리에틸아민으로 처리한다. 디클로로메탄 100㎖에 용해되어 있는 상기의 산 크롤라이드를 21 내지 24℃에서 냉각시키면서, 적가하고, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 교반한다. 물로 세척한 후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 잔사를 진공하에 증발시킨다. 조질의 물질을 촉매량의 p-톨루엔 설폰산의 존재하에 110㎖의 톨루엔과 함께 환류하에 가열하고, 반응에서 생성된 물을 분리기를 통하여 제거한다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 5,6-디하이드로-11(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-페닐-8H-피리도[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온을 황색 결정(융점 : 183 내지 185℃)으로서 수득한다.
[실시예 38]
메틸렌클로라이드 90㎖에 2-(디메틸아미노)-에틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트 3.8g이 용해되어 있는 용액을 9㎖의 3N 에탄올성 염산으로 처리한 다음, 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 혼합물을 메틸렌클로라이드 45㎖에 약 90% m-클로로페벤조산 1.72g이 용해되어 있는 용액으로 적가 처리한다. 실온에서 가온시킨 후, 혼합물을 100㎖의 5% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한 다음, 34g의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 산성 반응이 수득될 때까지 3N 에탄올성 염산을 가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반한다. 진공하에 용매를 제거한 후, 메탄올로부터 재결정화시켜 2-(디메틸아미노)에틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트 4-옥사이드 하이드로-클로라이드를 황색 결정(융점: 148 내지 152℃(분해))으로서 수득한다.
[실시예 39]
a) 4g의 메틸-7-옥소-8-페닐-피리도[1,2-c]티에노[2,3-e][1,3]티아진-10-카복실레이트를 100㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 다음, 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸렌클로라이드 40㎖에 m-클로로페벤조산 2.43g이 용해되어 있는 용액을 적가한다. 반응이 완결된 후, 침전된 m-클로로벤조산을 여과하여 제거하고, 여액을 탄산수소나트륨 포화용액과 물로 세척한 다음, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후, 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다. 메틸-7-옥소-8-페닐-피리도[1,2-c]티에노[2,3-e][1,3]티아진-10-카복실레이트 4-옥사이드를 황색 결정(융점 : 183 내지 186℃)으로서 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
b) m-클로로페벤조산 및 3급 부틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트로부터 3급 부틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트 4-옥사이드(융점 : 185 내지 187℃)를 수득한다(톨루엔으로부터 재결정화시킴) :
c) m-클로로페벤조산 및 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온으로부터 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온 4-옥사이드(융점 : 199 내지 200℃)를 수득한다(메탄올로부터 재결정화시킴) :
d) m-클로로페벤조산 및 11-클로로-5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온으로부터 11-클로로-5,6-디하이드로-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온 4-옥사이드(융점 : 209 내지 211℃)를 수득한다(아세토니트릴로부터 재결정화시킴) :
e) m-클로로페벤조산 및 5,6-디하이드로-11(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온으로부터 5,6-디하이드로-11-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온 4-옥사이드(융점 : 220℃)를 수득한다(아세토니틀릴로부터 재결정화시킴) :
f) m-클로로페벤조산 및 4-[(5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-일)카보닐]모르폴린으로부터 4-[(5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-일)카보닐]모르폴린 4-옥사이드(융점 : 170℃)를 수득한다(에탄올로부터 재결정화시킴) :
g) m-클로로페벤조산 및 메틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트로부터 메틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트 4-옥사이드(융점 : 135 내지 137℃)를 수득한다(에테르/n-헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴) :
[실시예 40]
aa) 수분을 배제하면서 15.7g의 메틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트 4-옥사이드를 70㎖의 티오닐 클로라이드에 적가하는데, 이때 반응용액의 온도가 약 35℃가 되도록 한다. 첨가가 완결된 후, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 교반한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔사를 100㎖의 물로 처리한다. 결정을 여과해내고 건조시킨 다음, 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 톨루엔으로부터 재결정화시켜 메틸 5-클로로-5,6-디하이드로-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트를 황색결정(융점 : 192 내지 196℃)으로서 수득한다.
ab) 유사한 방법으로, 11-클로로-5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온 4-옥사이드로부터 5, 11-디클로로-5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온(융점 : 162 내지 164℃)을 수득한다(에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴).
ba) 6.05g의 메틸 5-클로로-5,6-디하이드로-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트를 60㎖의 디메틸 설폭사이드에 현탁시킨다. 3.6㎖의 1, 5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔을 가하고, 반응을 완결시키기 위해 혼합물을 70 내지 75℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키면 결정이 분리된다. 혼합물을 30㎖의 물에 따르고, 결정을 여과해낸 다음, 물로 세척한다. 축축한 결정을 클로로포름에 용해시킨다.
용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 진공하에 증발시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 메틸 8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트를 황색 결정으로 수득하고, 이것을 톨루엔으로부터 재결정화한다(융점 : 207 내지 210℃).
bb) 유사한 방법으로, 5, 11-클로로-5,6-디하이드로-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온으로부터 11-클로로-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온(융점 : 149 내지 151℃)을 수득한다(에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴).
[실시예 41]
메틸렌 클로라이드 130㎖ 중의 m-클로로페벤조산 6.2g(함량 약 80%)을 메틸렌 클로라이드 100㎖ 중의 5.5g의 메틸 8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트에 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하고, 반응이 완결될 때까지 교반한다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화용액과 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔상에 크로마토그래피한 후, 톨루엔으로부터 재결정화시켜 메틸-8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트 4,4-디옥사이드를 황색 결정(융점 : 241 내지 243℃)으로서 수득한다.
[실시예 42]
a) 4.4g의 메틸 8-옥소-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트를 아르곤하에 90㎖의 크실렌과 함께 반응이 완결될 때까지 환류하에 가열한다. 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 100㎖의 n-헥산으로 처리한 다음, 생성물을 여과해낸다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 메틸 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트를 황색 결정(융점 : 153 내지 156℃)으로서 수득한다.
b) 유사한 방법으로, 11-클로로-9-페닐-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-8-온으로부터 10-클로로-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온(융점 : 178 내지 180℃)을 수득한다(에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴).
[실시예 43]
a) 디옥산 15㎖에 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 0.59g이 현탁되어 있는 현탁액을 0.38㎖의 페닐 클로로포르메이트와 0.27㎖의 피리딘으로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 3㎖의 모르폴린을 가하고, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 교반한다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 1N 염산, 10% 중탄산칼륨 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 에탄올로부터 재결정화시켜 순수한 (4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)메틸 4-모르폴린 카복실레이트(융점 : 163 내지 164℃)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
b) 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 및 -메틸페페라진으로부터 (4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)메틸 4-메틸-1-피페라진 카복실레이트를 수득한다 :
c) 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 및 2,6-디메틸모르폴린으로부터 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)메틸 2,6-디메틸-4-모르폴린카복실레이트(융점 : 156 내지 157℃)를 수득한다 :
d) 4,5-디하이드로-10-(하이드록시메틸)-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-7-온 및 3-하이드록시피롤리딘으로부터 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일) 메틸 3-하이드록시-1-피롤리딘카복실레이트(융점: 161 내지 162℃)를 수득한다 :
e) 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온 및 2,6-디메틸모르폴린으로부터 (10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일) 메틸 2,6-디메틸-4-모르폴린카복실레이트(융점 : 159.5 내지 161.5℃)를 수득한다.
f) 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온 및 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈로부터 [10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일]메틸-(2,2-디메톡시에틸)카마메이트(M. S. : 468(M))를 수득한다.
g) 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온 및 에틸 4-피레리딘 카복실레이트로부터 1-[10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-4-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일]메틸 4-에틸-1,4-피페리딘카복실레이트(융점 : 122.5 내지 123.5℃)를 수득한다.
h) 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온 및 3-피롤리딘올로부터 (10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)메틸 3-하이드록시-1-피롤리딘카복실레이트(융점 : 224 내지 225℃)를 수득한다.
i) 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온 및 아미노 아세토니트릴로부터 (10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)메틸(시아노메틸)카바메이트(융점 : 166 내지 167℃)를 수득한다.
j) 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온 및 (S)-2-(하이드록시메틸)-피롤리딘으로부터 (10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)메틸 (S)-2(하이드록시메틸)-피롤리딘카복실레이트(M. S. : 464(M+))를 수득한다.
k) 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸으로부터 (10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)메틸 1,4-디옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸-8-카복실레이트(융점 : 142 내지 143℃)를 수득한다.
l) 10-클로로-6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온 및 메틸(R)-프롤리네이트로부터 [(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)메틸]2-메틸(R)-1,2-피롤리딘디카복실레이트(M. S. : 492(M+))를 수득한다.
[실시예 44]
사이클로헥사논 30㎖ 중의 5,6-디하이드로-3-하이드록시-2-페닐티아졸로[3,2-a]티에노[2,3-c]피리디늄 하이드록사이드(내염) 0.855g 및 0.65g의 3, 3-디에톡시프로핀의 혼합물을 불활성 가스 하에 130℃에서 p-톨루엔설폰산 수 개의 결정과 함께 3시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% 중탄산칼륨 용액과 염화나트륨 포화용액을 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다. 톨루엔/아세토니트릴(19 : 1)을 사용하여 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 디옥산으로부터 결정화시켜 4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스알데하이드(융점 : 213 내지 215℃)를 수득한다.
[실시예 45]
a) 메틸렌 클로라이드 5㎖에 1-(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-피페리딘을 100㎖이 용해되어 있는 용액을 51㎎의 피리디늄 클로로포르메이트로 처리한다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-피페리딘온(융점 : 218 내지 220℃)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
b) 1-[[10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일]카보닐]-4-피페리딘올로부터 1-[[10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일]카보닐]-4-피페리딘온(융점 : 164 내지 166℃)을 수득한다.
c) 1-[[10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일]카보닐]-3-피페리딘올로부터 1-[[10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일]카보닐]-3-피롤리딘온(융점 : 196 내지 198℃)을 수득한다.
[실시예 46]
실시예 7a)와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
a) 3-하이드록시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘 및 메틸 요오다이드로부터 3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘(융점 : 179 내지 181℃)을 수득한다.
b) (S)-1[7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올 및 메틸 요오다이드로부터 (S)-2-메톡시메틸-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘(융점 : 153 내지 155℃)을 수득한다.
c) 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-피페리딘올 및 메틸 요오다이드로 부터 4-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘(융점 : 200 내지 203℃)을 수득한다.
d) N-(3-하이드록시프로필)7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드, 약 2몰 당량의 NaH 및 메틸 요오다이드로부터 N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 161 내지 163℃)를 수득한다.
e) 6,7-디하이드로-1-(하이드록시메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온으로부터 10-클로로-6,7-디하이드로-1-(메톡시메틸)-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온(융점 : 154 내지 155℃)을 수득한다.
f) (R)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올 및 메틸 요오다이드로부터 (R)-2-메톡시메틸-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘(융점 : 153 내지 155℃)을 수득한다.
g) (R)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-피롤리딘올 및 메틸 요오다이드로부터 (R)-3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘(융점 : 162 내지 165℃)을 수득한다.
h) (S)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-피롤리딘올 및 메틸 요오다이드로부터 (S)-3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘(융점 : 163 내지 165℃)을 수득한다.
i) 1-[[10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-피롤리딘올 및 메틸 요오다이드로부터 (S)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘(융점 : 176 내지 178℃)을 수득한다.
j) (S)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘올 및 메틸 요오다이드로부터 1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시피메틸) 피롤리딘(융점 : 137 내지 139℃)을 수득한다.
k) (R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올 및 메틸 요오다이드로부터 (R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘(융점 : 137 내지 140℃)을 수득한다 :
l) 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-아제티딘올 및 메틸 요오다이드로부터 3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]아제티딘(융점 : 212 내지 213℃)을 수득한다 :
m) 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-피페리딘올 및 요오다이드로부터 3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]피페리딘(융점 : 180 내지 181℃)을 수득한다 :
n) 7-옥소-8-페닐-N-(테트라하이드로-2-푸르푸릴)-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드 및 메틸 요오다이드로부터 N-메틸-7-옥소-페닐-N-(테트라하이드로-2-푸르푸릴)-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 168 내지 169℃)를 수득한다 :
o) N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드 및 메틸 요오다이드로부터 N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 141 내지 143℃)를 수득한다 :
p) N-(2-하이드록시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드 및 약 3당의 메틸 요오다이드로부터 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 126 내지 128℃)를 수득한다 :
q) 1-[(10-클로로-1-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-아제티딘올 및 메틸 요오다이드로부터 1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시아제티딘(융점 : 175 내지 177℃)을 수득한다 :
r) (S)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2-아제티딘메탄올 및 메틸 요오다이드로부터 (S)-2-(메톡시에틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]아제티딘(융점 : 95 내지 100℃)을 수득한다 :
s) 1-[(4-옥소-3-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-4H-퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-피롤리딘올 및 메틸 요오다이드로부터 3-메톡시-1-[[4-옥소-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-4H-퀴놀리진-1-일]카보닐]피롤리딘(융점 : 97 내지 100℃)을 수득한다.
[실시예 47]
실시예 32 ba)와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
a) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실레이트 및 N-메틸피페라진으로부터 1-메틸-4-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피페라진(융점 : 233 내지 234℃)을 수득한다 :
b) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 하이드록시피롤리딘으로부터 3-하이드록시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘(융점 : 254 내지 257℃)을 수득한다 :
c) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 (s)-2-피롤리딘메탄올로부터 (s)-1[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)-카보닐]-2-피롤리딘메탄올(융점 : 140 내지 150℃(분해))을 수득한다 :
d) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 2-메톡시에틸아민으로부터 N-(2-메톡시에틸)-6-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 201 내지 203℃)를 수득한다 :
e) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 시스-2,6-디메틸모르폴린으로부터 시스-2,6-디메틸-4[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]모르폴린(융점 : 280℃ 이상)을 수득한다 :
f) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 4-피페리딘올로부터 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-피페리딘올(융점 : 241 내지 245℃(분해))을 수득한다 :
g) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 2-아미노에탄올로부터 N-(2-하이드록시에틸)-7-옥소-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 219 내지 220℃)를 수득한다 :
h) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 2-(에틸아미노)에탄올로부터 N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 208 내지 210℃)를 수득한다 :
i) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 3-아미노-2-프로판올로부터 N-(3-하이드록시프로필)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 228 내지 230℃)을 수득한다 :
j) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 2-(메틸아미노)에탄올로부터 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 231 내지 233℃)를 수득한다 :
k) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 N-에틸피페라진으로부터 1-에틸-4[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]피페라진(융점 : 214 내지 215℃(분해))을 수득한다 :
l) 4-옥소-3-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-4H-퀴놀리진-1-카복실산 및 3-하이드록시피롤리딘으로부터 1-[(4-옥소-3-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-4H-퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-피롤리딘올(융점 : 174℃)을 수득한다 :
m) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘메탄올로부터 (2S,4R)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-하이드록시-2-피롤리딘메탄올(융점 : 154 내지 161℃)을 수득한다.
[실시예 48]
0.64㎖의 디메틸 설폭사이드를 12㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 아르곤하에 -70℃로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드 2.2㎖ 중의 트리플루오로아세트산 무수물 0.94㎖를 적가한다. 10분 후, 1.75g의 3-하이드록시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐] 피롤리딘을 적가한다. 10분 후, 실온으로 가온되도록 혼합물을 방치한다. 10㎖의 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 혼합물을 1.87㎖의 트리에틸아민으로 적가처리한다. 소량의 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 물로 수 회 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 증발시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후, 에탄올/N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정화시킨다. 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘-3-온을 황색 결정(융점 : 256 내지 261℃(분해))으로서 수득한다.
[실시예 49]
a) 6.3g의 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-피롤리딘올을 80㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 아르곤하에 4℃로 냉각시킨다. 이어서 여기에 2.6㎖의 에틸 요오다이드와 1.52g의 수산화칼륨 분말(함량 약 90%)을 연속하여 가하고, 냉각욕을 제거한 다음, 혼합물을 실온에서 3 1/2시간 동안 교반한다. 동량의 시약을 다시 가한 후, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 교반하고, 1N 염산 25㎖를 함유하는 10% 염화나트륨 용액 800㎖에 따른다. 황색 결정을 여과해내고 건조시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후 재결정화시켜 3-에톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘(융점 : 167 내지 170℃)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 수득한다.
b) 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-피롤리딘올 및 프로필 요오다이드로부터 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-프로폭시-피롤리딘(융점 : 145 내지 147℃)을 수득한다 :
c) (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐[-4-피롤리딘올 및 메틸 요오다이드로부터 (2S,4R)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피롤리딘(융점 : 166 내지 174℃)을 수득한다 :
d) 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-피롤리딘올 및 이소프로필 요오다이드로부터 3-이소프로폭시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘(융점 : 116 내지 119℃)을 수득한다 :
e) N-(트란스-2-하이드록시사이클로헥실)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드 및 메틸 요오다이드로부터 N-(트란스-2-메톡시사이클로헥실)-N-메틸-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 204 내지 205℃)를 수득한다 :
f) 2-(하이드록시메틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]피페리딘 및 메틸 요오다이드로부터 2-(메톡시메틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]피페리딘(융점 : 204 내지 207℃)을 수득한다 :
g) (S)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-2-아제티딘메탄올 및 메틸 요오다이드로부터 (S)-2-(메톡시메틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]아제티딘(융점 : 95 내지 100℃)을 수득한다.
[실시예 50]
a) 32g의 메틸 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조 [a]퀴놀리진-1-카복실레이트를 280㎖의 디벤조일 피옥사이드의 존재하에 350㎖의 사염화탄소중에서 16g의 N-브로모숙신이미드와 함께 환류하에 16시간 동안 가열한다. 혼합물이 냉각되도록 방치하고, 여기에 24.3㎖의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 다시 환류하에 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 약 900㎖의 메틸렌 글로라이드로 처리하고, 유기상을 1N 염산 550㎖로 1회 세척한 다음, 환상나트륨상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 잔사를 정제한 다음, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다. 메틸 10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트를 황색 결정(융점 : 169 내지 170℃)으로서 수득한다.
b) 유사한 방법으로, 1-(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)-4-메톡시피페리딘으로부터 1-[(10-클로로-3-페닐-4-옥소-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-메톡시피페리딘(융점 : 158 내지 162℃)을 수득한다.
[실시예 51]
실시예 49와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
a) 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리딘올 및 메틸 요오다이드로부터 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-메톡시피페리딘(융점 : 152 내지 153℃)을 수득한다 :
b) 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-피롤리딘올 및 메틸 요오다이드로부터 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘(융점 : 96 내지 98℃)을 수득한다 ;
c) 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-피롤리딘올 및 에틸 요오다이드로부터 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-에톡시피롤리딘(융점 : 133 내지 136℃)을 수득한다 ;
d) (S)-1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올 및 메틸 요오다이드로부터 (S)-1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘(융점 : 133 내지 135℃)을 수득한다 ;
e) 1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-피롤리딘올 및 메틸 요오다이드로부터 1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘(융점 : 155 내지 156℃)을 수득한다 ;
f) (S)-1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올 및 메틸 요오다이드로부터 (S)-2-(메톡시메틸)-1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘(융점 : 129 내지 131℃)을 수득한다 ;
g) (R)-1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조 [a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올로부터 (R)-1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘(융점 : 136 내지 138℃)을 수득한다 ;
h) 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리딘올 및 에틸 요오다이드로부터 1-(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)-4-에톡시피페리딘(융점 : 142 내지 144℃)을 수득한다 ;
i) [(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)페닐]-3-하이드록시-1-피롤리딘카복실레이트 및 메틸 요오다이드로부터 (4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)메틸-3-메톡시-1-피롤리딘카복실레이트(M. S. : 436(M+))를 수득한다.
[실시예 52]
실시예 31 bd)에 기술된 화합물은 다음과 같은 방법으로도 제조할 수 있다 :
0.6g의 3,4-디하이드로-티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-5(2H)-티온 및 1.0g의 α-(토실-하이드라조노)페닐아세틸 클로라이드를 실온에서 0.84㎖의 트리에틸아민의 존재하에 50㎖의 메틸렌 클로라이드중에서 장시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 5,6-디하이드로-8-하이드록시-9-페닐-티아졸로[3,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제피늄 하이드록사이드(내염, 융점 : 190 내지 195℃)를 수득한다.
[실시예 53]
70.8㎎의 7-하이드록시-8-페닐티아졸로 [3,2-a] 티에노[2,3-c] 피리디늄 하이드록사이드(내염) 및 38.2㎖의 N-(2-메톡시에틸)-2-프로핀아미드를 아르곤하에 톨루엔중에서 장시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 N-(2-메톡시 에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드를 황색 결정(융점 : 201 내지 202℃)으로서 수득한다.
[실시예 54]
363㎎의 메틸 10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트를 36㎎의 10% 팔라듐/탄소의 존재하에 50㎖의 에틸아세테이트 중, 실온에서 수소화한다. 촉매를 여과해내고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토 그래피하여 정제하고, 생성물을 메탄올로부터 결정화시킨다. 메틸 10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 138 내지 139℃)를 수득한다.
[실시예 55]
메틸렌 클로라이드 2㎖에 (R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조([a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올 432㎎과 테트라부틸 암모늄 요오다이드 4㎎이 용해되어 있는 용액을 물 0.1㎖에 수산화나트륨 104㎎이 용해되어 있는 용액과 함께 초음파욕중에 30분 동안 유지시킨다. 여기에 0.19㎖의 디메틸설페이트를 가한다. 약 1시간 후, 0.19㎖의 디메틸 설페이트를 추가로 가하고, 혼합물이 반응하도록 90분 동안 방치시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 다음, 생성물을 사이클로헥산/에탄올로부터 재결정화시킨다. (R)-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조 [a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-메톡시메틸피롤리딘을 황색 결정(융점 : 137 내지 140℃)으로서 수득한다.
[실시예 56]
aa) 26.2g의 메틸 3-트리플루오로메틸-페닐 아세테이트를 100㎖의 디에틸 에테르에 용해시키고, 8.2㎖의 메틸 포르메이트를 가한 후, 2.76g의 나트륨을 처리한다. 반응이 완결될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 냉각시키면서 1N 염산으로 처리한다. 유기상을 분리하고 수상을 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다. 이것을 증류시켜 메틸 3-하이드록시-2-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)아크릴레이트를 무색의 오일(비점 : 59 내지 62℃/0.2㎜)로서 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
ab) 메틸 m-플루오로페닐아세테이트 및 메틸 포르메이트로부터 메틸 2-(m-플루오로페닐-3-하이드록시아크릴레이트(비점 : 75 내지 81℃/0.1㎜)를 수득한다.
ac) 메틸 p-플루오로페닐아세테이트 및 메틸 포르메이트로부터 메틸 2-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시아크릴레이트(비점 : 65 내지 70℃/0.1㎜)를 수득한다.
ad) 메틸 p-클로로페닐아세테이트 및 메틸 포르메이트로부터 메틸 2-(p-클로로페닐)-3-하이드록시아크릴레이트(비점 : 89 내지 97℃)를 수득한다 ;
ba) 26g의 메틸 3-하이드록시-2-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴) 아크릴레이트를 빙욕중에서 냉각시키면서 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 10.6㎖의 디메틸 설페이트로 처리한다. 혼합물을 약 0℃에서 40시간 동안 교반하고, 40㎖의 1N 수산화나트륨 용액과 3.8㎖의 디메틸 설페이트를 가한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 추출물을 증발시켜 메틸 3-메톡시-2(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-아크릴레이트를 무색 오일(비점 : 75 내지 90℃/0.2㎜)로서 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
bb) 메틸 2-(m-플루오로페닐)-3-하이드록시-아크릴레이트 및 디메틸 설페이트로부터 메틸 2-(m-플루오로페닐)-3-메톡시-아크릴레이트(비점 : 80 내지 100℃/0.1㎜)를 수득한다 ;
bc) 메틸 2-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시-아크릴레이트 및 디메틸 설페이트로부터 메틸 2-(p-플루오로페닐)-3-메톡시-아크릴레이트(융점 : 70 내지 76℃)를 수득한다 ;
bd) 메틸 2-(p-클로로페닐)-3-하이드록시-아크릴레이트 및 디메틸 설페이트로부터 2-(p-클로로페닐)-3-메톡시-아크릴레이트(융점 : 53 내지 58℃)를 수득한다 ;
ca) 8.05g의 3,4-디하이드로-티에노 [2,3-f][1,4]티아제핀-5(2H)-티온을 40㎖의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드 40㎖에 디에틸 브로모말로네이트 7.1㎖가 용해되어 있는 용액으로 아르곤하에 처리한다. 2.5시간 동안 교반한 후, 여기에 50㎖의 10% 탄화수소 칼륨 용액을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 유기상을 분리하고, 수상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 디에틸 [3,4-디하이드로티에노 [2,3-f][1,4]티아제핀-8-(5H)-일리덴]말로네이트를 미황색의 결정(융점 : 87 내지 89℃)으로서 수득한다(사이클로헥산으로부터 재결정화시킴).
cb) 2.56g의 디에틸[3,4-디하이드로-티에노[2,3-f][1,4] 티아제핀-8(5H)-일리덴 말로네이트를 15.6㎖의 에탄올에 용해시키고, 4.3㎖의 2N 에탄올성 나트륨 메틸레이트용액을 가한 후, 반응이 완결될 때가지 환류온도로 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 60㎖의 물에 용해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 수회 추출한다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 재결정화시켜 에틸[6,7-디하이드로티에노 [2,3-f][1,4]티아제핀-8(5H)-일리덴]아세테이트를 황색 결정(융점 : 86 내지 87℃)으로서 수득한다(에탄올로부터 재결정화시킴).
d) 255㎎의 에틸[6,7-디하이드로-티에노[2,3-f][1,4] 티아제핀-8(5H)-일리덴]아세테이트를 3㎖의 테트라하이드로푸란중에서 아르곤하에 2 내지 3℃에서 44㎎의 약 55% 수산화나트륨 분산액으로 조금씩 처리하고, 20분 동안 교반한다. 여기에 테트라하이드로푸란 2㎖에 메틸 3-메톡시-2-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)아크릴레이트가 용해되어 있는 용액을 가한다. 냉각욕을 제거하고, 용액을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 40 내지 50℃로 가열하고, 최종적으로 6시간 동안 환류 온도로 가열한다. 에테르성 염산용액을 사용하여 용액을 산성화시키고 증발시킨 후, 실리카 겔상에 크로마토그래피한다. 메틸에스테르 및 에틸에스테르의 혼합물을 6㎖의 메탄올로 용해시킨 다음, 0.14㎖의 1N 나트륨 메틸레이트 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 약 80시간 동안 교반하고, 메탄올성 염산을 사용하여 산성화시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 재결정화시켜 정제하여 메틸 5,6-디하이드로-8-옥소-9-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-8H-피리도[1,2-d]티에노[2,3-f][1,4]티아제핀-11-카복실레이트를 황색 결정(융점 : 190 내지 191℃)으로서 수득한다(융점 : 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴).
[실시예 57]
실시예 32 ba)와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조한다.
a) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 (R)-2-피롤리딘-메탄올로부터 (R)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐[-2-피롤리딘메탄올(융점 : 146 내지 154℃)을 수득한다 ;
b) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 1-(2-메톡시에틸)-피페라진으로부터 4-(2-메톡시에틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]피페라진(융점 : 166 내지 168℃)을 수득한다 ;
c) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 (R)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 (R)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-피롤리딘올(융점 : 237 내지 239℃)을 수득한다 ;
d) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 (S)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 (S)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-피롤리딘올(융점 : 237 내지 239℃)을 수득한다 ;
e) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 3-하이드록시아제티딘으로부터 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-아제티딘올(융점 : 240 내지 241℃)을 수득한다 ;
f) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노 [2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 3-하이드록시피페리딘으로부터 1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-피페리딘올(융점 : 279 내지 280℃)을 수득한다 ;
g) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 2-(하이드록시메틸)-피페리딘으로부터 2-(하이드록시메틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-일)카보닐] 피페리딘(융점: 256 내지 258℃)을 수득한다 ;
h) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복실산 및 트란스-2-아미노-사이클로헥산올로부터 N-(트란스-2-하이드록시사이클로헥실)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a] 퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 245 내지 246℃)를 수득한다 ;
i) 10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 (S)-2-피롤리딘메탄올로부터 (S)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)-카보닐]-2-피롤리딘메탄올(융점 : 178 내지 180℃)을 수득한다 ;
j) 10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 (R)-2-피롤리딘-메탄올로부터 (R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올(융점 : 178 내지 181℃)을 수득한다 ;
k) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 푸르푸릴아민으로부터 7-옥소-8-페닐-N-(2-푸르푸릴)-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 187 내지 188℃)를 수득한다 ;
l) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 2-아미노-2-티아졸린으로부터 7-옥소-8-페닐-N-(2-티아졸린-2-일)-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 172 내지 174℃)를 수득한다 ;
m) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 2-아미노티아졸로부터 7-옥소-8-페닐-N-(2-티아졸릴)-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 286 내지 289℃)를 수득한다 ;
n) 추가 당량의 트리에틸아민의 존재하에 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 3-클로로프로필아민 하이드로클로라이드로부터 N-(3-클로로프로필)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 196 내지 198℃)를 수득한다 ;
o) 과량의 트리에틸아민의 존재하에 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드로부터 N-(2-플루오로에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 230 내지 232℃)를 수득한다 ;
p) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 3-메톡시프로필아민으로부터 N-(3-메톡시프로필)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드(융점 : 188 내지 189℃)를 수득한다 ;
q) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 비스-(2-메톡시에틸)-아민으로부터 N,N-비스-(2-메톡시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스-아미드(융점 : 152℃)를 수득한다 ;
r) 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 N-(2-메톡시에틸)-아닐린으로부터 N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아닐리드(융점 : 143 내지 147℃)를 수득한다 ;
s) 10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복실산 및 3-하이드록시-아제티딘으로부터 1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-아제티딘올(융점 : 246 내지 247℃)을 수득한다.
[실시예 58]
디옥산 18㎖에 6,7-디하이드로-1-(하이드록시-메틸)-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-4-온 0.676g이 현탁되어 있는 현탁액을 0.6㎖의 페닐 클로로포르메이트와 0.42㎖의 피리딘으로 처리한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 1.03g의 아미노아세토니트릴을 가하고, 박층 크로마토그래피에 의해 카보네이트가 모두 소모되었음을 확인할 수 있을 때까지 혼합물을 100℃에서 교반한다. 증발시킨 후, 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 물과 염화나트륨 포화용액으로 2회 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/디옥산(9 : 1))하여 [[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)메틸]아미노]아세토니트릴(융점 : 181 내지 183℃)을 수득하고(메탄올로부터 재결정화시킴), 2차 분획으로서 (10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)메틸-(시아노메틸)카바메이트(융점 : 166 내지 167℃)를 수득한다(톨루엔으로부터 재결정화시킴).
[실시예 59]
테트라하이드로푸란 10㎖에 [[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)메틸]아미노]아세토니트릴 0.376g이 현탁되어 있는 현탁액을 0.1㎖의 포름산-아세트산 무수물로 처리하고, 잠시 후 생성된 황색의 맑은 용액을 실온에서 45분 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 용액과 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축한다. 톨루엔/디옥산(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. N-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)메틸]-N-(시아노메틸)포름아미드를 황색수지로서 수득한다.
[실시예 60]
a) 13.5g의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 0℃에서 550㎖의 무수 테트라하이드-푸란중에서 아르곤하에 현탁시키고, 메틸 (S)-아제티딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 약 30분 이내에 조금씩 가한다. 혼합물을 약 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 약 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 다시 냉각시키고, 60㎖의 물을 적가한다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 백색 침전물을 여과해내고, 클로로포름으로 완전히 추출한다. 여액을 증발시키고, 상기에서 수득된 추출물과 함께 진공하에 증류한다. (S)-2-아제티딘-메탄올을 무색 오일(비점 : 44 내지 46℃/0.06 Torr)로서 수득한다.
b) 실시예 32ba)와 유사한 방법으로, 7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복실산 및 (S)-2-아제티딘메탄올로부터 (S)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2-아제티딘메탄올(융점 : 158 내지 161℃)을 수득한다.
[실시예 61]
a) 3.0g의 메틸 α-피리딘아세테이트를 아르곤하에 27㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 약 2℃로 냉각시킨다. 이어서 오일 중의 약 55% 수산화나트륨 분산액 0.87g을 조금씩 가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 27㎖에 메틸 3-메톡시-2-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)아크릴레이트가 용해되어 있는 용액을 적가한다. 혼합물이 실온으로 가온되도록 방치하고, 진한 황색의 용액을 220㎖의 물에 따른다. 2N 염산을 사용하여 혼합물을 pH4로 산성화시키고, 결정을 여과해낸 다음, n-헥산으로 세척한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 메틸 4-옥소-3-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-4H-퀴놀리진-1-카복실레이트를 황색 결정(융점 : 147 내지 148℃)으로서 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
b) 메틸 3-메톡시-2-페닐-아크릴레이트 및 메틸 α-피리딜아세테이트로부터 메틸 4-옥소-3-페닐-4H-퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 139 내지 140℃)를 수득한다 ;
c) 메틸 2(m-플루오로페닐)-3-메톡시-아크릴레이트 및 메틸 α-피리딜아세테이트로부터 메틸 3-(m-플루오로페닐)-4-옥소-4H-퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 159 내지 161℃)를 수득한다 ;
d) 메틸 2-(p-플루오로페닐)-3-메톡시-아크릴레이트 및 메틸 α-피리딜아세테이트로부터 메틸 3-(p-플루오로페닐)-4-옥소-4H-퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 141 내지 142℃)를 수득한다 ;
e) 메틸 2-(p-클로로페닐)-3-메톡시-아크릴레이트 및 α-피리딜아세테이트로부터 메틸 3-(p-크로로페닐)-4-옥소-4H-퀴놀리진-1-카복실레이트(융점 : 179 내지 180℃)를 수득한다.
[실시예 62]
a) 0.25g의 메틸 4-옥소-3-(α,α,α-트리-플루오로-m-톨릴)-4H-퀴놀리진-1-카복실레이트를 3㎖의 에탄올에 현탁시키고, 3㎖의 1N 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 반응이 완결될 때까지 혼합물을 환류온도로 가열한다. 13㎖의 물을 가하고, 혼합물을 1N 염산으로 산성화시킨다. 황색결정을 여과해내고 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 4-옥소-3-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-4H-퀴놀리진-1-카복실산을 황색 결정(융점 : 228 내지 229℃)으로서 수득한다.
b) 0.83g의 4-옥소-3-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-4H-퀴놀리진-1-카복실레이트를 13㎖의 농염산과 6.5㎖의 아세트산과의 혼합물중에서 반응이 완결될 때까지 환류온도로 가열한다. 용액을 증발시킨 다음, 10㎖의 물을 가한다. 결정을 여과해 내고, 건조시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후, 재결정화시켜 3-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-4H-퀴놀리진-4-온을 황색 결정(융점 : 110 내지 111℃)으로서 수득한다(m-헥산/톨루엔으로부터 재결정화시킴).
[실시예 A]
다음과 같은 조성의 약제학적 제제를 제조하기 위하여 화합물 A[(10-클로로-6,7-디하이드로-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복스아미드]를 그 자체로 공지된 방법에 따라 활성 물질로서 사용할 수 있다.
a) 정제 ㎎/정
화합물 A 5
락토오즈 135
옥수수 전분 51
폴리비닐피롤리딘 8
마그네슘 스테아레이트 1
_____________
정제중량 200
b) 캅셀제 ㎎/캅셀
화합물 A 10
락토오즈 30
옥수수 전분 8.5
Figure kpo00057
하기 화합물 B 내지 화합물 Y도 활성물질로서 사용할 수 있다 :
B=1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-피페리딘올.
=(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)메틸 4-모르폴린-카복실레이트.
D=4-[(6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2,6-디메틸모르폴린.
E=(S)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올.
F=(S)-2-메톡시메틸-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘.
G=1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘.
H=(S)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올.
I=시스-4-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]2,6-디메틸모르폴린.
K=1-(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)-4-메톡시피페리딘.
L=1-[(10-클로로-3-페닐-4-옥소-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-메톡시피페리딘.
M=N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드.
N=N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드.
O=(R)-2-(메톡시메틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘.
P=1-[(1-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘.
Q=1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-에톡시 피롤리딘.
R=(R)-3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘.
S=(S)-3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘.
T=(S)-1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)필로리딘.
U=1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘.
V=3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]아제티딘.
W=(R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올.
X=(S)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘.
Y=(R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)-피롤리딘.

Claims (42)

  1. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 R′가 수소일 경우에 일반식(Ⅵ)의 화합물과 승온에서 반응시킨 다음, 수득된 폐환축합 생성물을 탈수소화시키고, R′가 저급 알콕시일 경우에는 일반식(Ⅵ)의 화합물과 강염기의 존재하에 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00058
    상기 식에서, Q1은 질소원자와 함께 식
    Figure kpo00059
    의 그룹을 형성하며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, Ra는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐그룹이고, Rb 및 Rc는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로이고, 점선은 임의의 결합을 나타내거나, Rb와 Rc는 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급 알킬) 아미노에 의해 임의 치환된 식
    Figure kpo00060
    의 그룹을 형성하고, 점선은 추가의 결합을 나타내며, Rd는 식 -(A1)m-(CO)n-(Q2A2)q-R1의 그룹이고, 여기서 m, n 및 q는 각각 0 또는 1이고, A1은 저급알킬렌이며, A2는 저급알킬렌, 직접결합 또는 그룹 -CO-이고, Q2는 산소원자 또는 그룹 -NR2-이며, R1은 수소, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알코시카보닐, 아릴 또는 식 -NR3R4의 그룹이거나, 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환되고, (C3-6)-사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일오시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시-알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 탄소원자를 통해 결합되는 포화 또는 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 헤테로환이고, R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴이고, R3및 R4는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 디알콕시알킬, 저급 알킬렌디옥시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 디하이드록시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 (C3-7)-사이클로알킬그룹이며, 상기 그룹들은 하이드록시, 저급 알콕시, 저급알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급알카노일옥시알킬, 옥소, 카바모일, 모노- 또는 디-(저급알킬)카바모일 또는 저급 알킬렌디옥시에 의해 임의 치환되거나, R3나 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 임의 치환되고, 1 또는 2개의 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 환 구성으로서 산소 또는 황원자, 또는
    Figure kpo00061
    그룹(여기서, R5는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급알킬) 카보모일이다)을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성하며, 단 q가 1이고 A2가 -CO-그룹일 경우 n은 0이고, q가 0이고, n이 1이거나 q가 1이고 A2가 -CO- 그룹일 경우 R1은 시아노, 니트로, 할로겐 또는 저급 알콕시카보닐이 아니며, q가 1이고 A2가 직접 결합일 경우 R1은 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시 및 -NR3R4가 아니고, R은 저급 알킬이며, R′는 수소 또는 저급 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, Ra는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 임의 치환된 페닐그룹이고, Rb와 Rc는 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노에 의해 임의 치환되는
    Figure kpo00062
    의 그룹이며, 점선은 추가의 결합을 나타내고, A2는 저급알킬렌 또는 -CO- 그룹이고, R1은 수소, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알코시카보닐, 아릴, -NR3R4그룹[여기서, R3와 R4는 각각 수소, 저급 알킬, (C5-6)-사이클로알킬 또는 저급 알콕시카보닐이거나, 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환되고, 탄소원자 상에 옥소, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시카닐, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급알킬)-카바모일에 의해 치환되거나, 환 구성원으로서 산소 또는 황원자, 또는
    Figure kpo00063
    그룹(여기서, R5는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일이다)을 함유할 수 있는 5원 내지 6원의 포화 N-헤테로환을 형성한다], 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환된, 탄소원자를 통해 결합되는 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 헤테로환인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q1이 질소원자와 함께
    Figure kpo00064
    의 그룹을 형성하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ra가 m-할로겐 또는 m-트리플루오로메틸에 의해 임의 치환된 페닐그룹인 방법.
  5. 제4항에 있어서, Ra가 페닐인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Rb와 Rc가 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐에 의해 임의 치환된
    Figure kpo00065
    그룹을 형성하고, 점선이 추가의 결합인 방법.
  7. 제6항에 있어서, Rb와 Rc가 α로 표시된 탄소원자와 함께
    Figure kpo00066
    그룹을 형성하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q2는 산소원자이고, A2는 -CO- 그룹이며, R1은 -NR3R4그룹(여기서, R3은 저급 알콕시알킬이고 R4는 수소 또는 저급 알킬이거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환되고, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬 또는 저급 알콕시 알킬 그룹에 의해 임의 치환되며, 환 구성원으로서 산소원자를 함유할 수 있는 4원 내지 6원의 포화 N-헤테로환을 형성한다)이고, m과 q가 0이고 n이 1이거나, m과 q가 1이고 n이 0인 방법.
  9. 제8항에 있어서, A1은 메틸렌이고, R3는 저급 알콕시알킬이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹으로 치환되고, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬 또는 저급 알콕시알킬 그룹으로 임의 치환되는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르포리닐 그룹을 형성하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, R3는 2-(저급 알콕시)에틸이고, R4는 수소 또는 저급알킬이거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 3-(저급 알콕시)-1-아제티디닐, 3-(저급 알콕시)-1-피롤리디닐, 2-(저급 알콕시알킬)-1-피롤리디닐, 2-(저급하이드록시알킬)-1-피롤리디닐, 4-하이드록시-1-피페리디닐, 4-(저급 알콕시)-1-피페리디닐, 4-모르포리닐 또는 2,6-디(저급알킬)-4-모르포리닐을 형성하는 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, m과 q가 0이고 n이 1이며, R1이 하이드록시 또는 저급 알콕시인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 10-클로로-6,7-디하이드로-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-카복스아미드를 제조하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)-카보닐]-4-피페리딘을 제조하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, (4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일]메틸 4-모르폴리카복실레이트를 제조하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 4-[(5, 7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-10-클로로-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)-카보닐]-2,6-디메틸모르폴린을 제조하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, (S)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2-피롤리딘-메탄올을 제조하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, (S)-2-메톡시메틸-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-피롤리딘을 제조하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘을 제조하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, (S)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올을 제조하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 시스-4-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-2,6-디메틸모르폴린을 제조하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 1-(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)-4-메톡시피페리딘을 제조하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 1-[(10-클로로-3-페닐-4-옥소-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-4-메녹시피페리딘을 제조하는 방법.
  23. 제1항에 있어서, N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-카복스아미드를 제조하는 방법.
  24. 제1항에 있어서, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-카복스아미드를 제조하는 방법.
  25. 제1항에 있어서, (R)-2-(메톡시메틸)-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘을 제조하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-메톡시피페리딘을 제조하는 방법.
  27. 제1항에 있어서, 1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-3-에톡시피롤리딘을 제조하는 방법.
  28. 제1항에 있어서, (R)-3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘을 제조하는 방법.
  29. 제1항에 있어서, (S)-3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]피롤리딘을 제조하는 방법.
  30. 제1항에 있어서, (S)-1-[(10-클로로-6,7-디하이드로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 제조하는 방법.
  31. 제1항에 있어서, 1-[(4,5-디하이드로-7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]-3-메톡시피롤리딘을 제조하는 방법.
  32. 제1항에 있어서, 3-메톡시-1-[(7-옥소-8-페닐-7H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-10-일)카보닐]아제티딘을 제조하는 방법.
  33. 제1항에 있어서, (R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-피롤리딘메탄올을 제조하는 방법.
  34. 제1항에 있어서, (S)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 제조하는 방법.
  35. 제1항에 있어서, (R)-1-[(10-클로로-4-옥소-3-페닐-4H-벤조[a]퀴놀리진-1-일)카보닐]-2-(메톡시메틸)-피롤리딘을 제조하는 방법.
  36. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 승온에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00067
    상기 식에서, Q1은 질소원자와 함께 식
    Figure kpo00068
    의 그룹을 형성하며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, Ra는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급 알킬 또는 저급알콕시에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐그룹이고, Rb 및 Rc는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로이고, 점선은 임의의 결합을 나타내거나, Rb와 Rc는 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노로 임의 치환된 식
    Figure kpo00069
    의 그룹을 형성하고, 점선은 추가의 결합을 나타내며, Rd는 시아노니트로 또는 식 -(CO)-(Q2A2)q-R1의 그룹이고, 여기서 q는 0 또는 1이고, A2는 저급알킬렌 또는 직접 결합을 나타내고, Q2는 산소원자 또는 그룹 -NR2-이며, R1는 수소, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알콕시카보닐, 아릴 또는 식 -NR3R4의 그룹이거나, 1 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환되고, (C3-6)-사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시-알킬, 저그 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 탄소원자를 통해 결합되는 포화 또는 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 헤테로환이고, R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴이고, R3및 R4는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 디알콕시알킬, 저급 알킬렌디옥시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 디하이드록시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 (C3-7)-사이클로알킬그룹이며, 상기 그룹들은 하이드록시, 저급 알콕시, 저급알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급알카노일옥시알킬, 옥소, 카바모일, 모노- 또는 디-(저급알킬)카바모일 또는 저급 알킬렌디옥시에 의해 임의 치환되거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 임의 치환되고, 1 또는 2개의 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 환 구성원으로서 산소 또는 황원자, 또는
    Figure kpo00070
    그룹(여기서, R5는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일이다)을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성하며, 단 q가 0일 경우 R1은 시아노, 니트로, 할로겐 또는 저급 알콕시카보닐이 아니며, q가 1이고, A2가 직접 결합일 경우 R1은 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시 및 -NR3R4가 아니고, Rd′는 시아노, 니트로 또는 -CO(Q2A2)q-R1그룹(여기서, q, A2, Q2및 R1은 상기 정의한 바와 같다)이다.
  37. 일반식(Ⅰa)의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체를 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅹ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00071
    상기 식에서, Q1은 질소원자와 함께 식
    Figure kpo00072
    의 그룹을 형성하며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, Ra는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐그룹이고, Rb 및 Rc는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로이고, 점선은 임의의 결합을 나타내거나, Rb와 Rc는 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노로 임의 치환된 식
    Figure kpo00073
    의 그룹을 형성하고, 점선은 추가의 결합을 나타내며, Rd는 식 -(CO)-Q2A2-R1또는 -CONR3R4의 그룹이고, 여기서 A2는 저급알킬렌 또는 직접 결합이고, Q2는 산소원자 또는 그룹 -NR2-이며, R1는 수소, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알콕시키카보닐, 아릴 또는 식 -NR3R4의 그룹이거나, 1 또는 2개의 저급 알킬그룹에 의해 임의 치환되고, (C3-6)-사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시-알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 탄소원자를 통해 결합되는 포화 또는 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 헤테로환이고, R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴이고, R3및 R4는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 디알콕시알킬, 저급 알킬렌디옥시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 디하이드록시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 (C3-7)-사이클로알킬그룹이며, 상기 그룹들은 하이드록시, 저급 알콕시, 저급알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 옥소, 카바모일, 모노- 또는 디-(저급알킬)카바모일 또는 저급 알킬렌디옥시에 의해 임의 치환되거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 임의 치환되고, 1 또는 2개의 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 저급 알킬렌디옥시그룹에 의해 임의 치환되며, 환 구성으로서 산소 또는 황원자, 또는 N-R5그룹(여기서, R5는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일이다)을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성하며, 단, A2가 직접결합일 경우 R1은 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시 및 -NR3R4가 아니다.
  38. R3가 저급 하이드록시알킬이고 R4가 수소 또는 저급 알킬이거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환되고, 하이드록시 또는 저급하이드록시알킬 그룹에 의해 임의 치환되며, 환구성원으로서 산소원자를 함유할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기의 존재하에서 일반식(ⅩⅡ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, Q1은 질소원자와 함께 식 N-CH2CH2- (a), N-CH2CH2CH2- (b), N-CH=CH- (c), N-CH2-CH=CH- (d), N-CH2-S(O)p- (e), N-CH2CH2-S(O)p- (f) 또는 N-CH=CH-S(O)p- (g)의 그룹을 형성하며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, Ra는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐그룹이고, Rb 및 Rc는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로이고, 점선은 임의의 결합을 나타내거나, Rb와 Rc는 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노로 임의 치환된 식 Cα-S-CH=CH- (h), Cα-CH=CH-S- (i) 또는 Cα-CH=CH-CH=CH- (j)의 그룹을 형성하고, 점선은 추가의 결합을 나타내며, Rd는 식 -(A1)m-(CO)n-(Q2A2)q-R1의 그룹이고, 여기서 m, n 및 q는 각각 0 또는 1이고, A1은 그룹 -CO-이고, Q2는 산소원자이며, R1는 시아노, 니트로, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬, 또는 식 -NR3R4(여기서, R3는 저급 알콕시알킬이고 R4는 수소 또는 저급알킬이거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환되고, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알킬 그룹에 의해 치환되며, 환 구성원으로서 산소원자를 함유할 수 있는 4원 내지 6원의 포화 N-헤테로환을 형성한다)의 그룹이고, m 및 q는 0이고 n은 1이거나, m 및 q는 1이고 n은 0이고, R은 저급 알킬이고, X는 이탈그룹이다.
  39. 일반식(ⅩⅤa) 또는 (ⅩⅤb)의 화합물을 염기의 존재하에 탈할로겐화수소화시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00074
    상기 식에서, Q1은 질소원자와 함께 식
    Figure kpo00075
    의 그룹을 형성하며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, Ra는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐그룹이고, Rb 및 Rc는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로이고, 점선은 임의의 결합을 나타내거나, Rb와 Rc는 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노에 의해 임의 치환된 식
    Figure kpo00076
    의 그룹을 형성하고, 점선은 추가의 결합을 나타내며, Rd는 식 -(A1)m-(CO)n-(Q2A2)q-R1의 그룹이고, 여기서 m, n 및 q는 각각 0 또는 1이고, A1은 저급알킬렌이며, A2은 저급알킬렌, 직접결합 또는 그룹 -CO-이고, Q2는 산소원자 또는 그룹 -NR2-이며, R1는 수소, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알콕시카보닐, 아릴 또는 식 -NR3R4의 그룹이거나, 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환되고, (C3-6)-사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시-알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 탄소원자를 통해 결합되는 포화 또는 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 헤테로환이고, R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴이고, R3및 R4는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 디알콕시알킬, 저급 알킬렌디옥시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 디하이드록시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 (C3-7)-사이클로알킬그룹이며, 상기 그룹들은 하이드록시, 저급 알콕시, 저급알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 옥소, 카바모일, 모노- 또는 디-(저급알킬)카바모일 또는 저급 알킬렌디옥시에 의해 임의 치환되거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 임의 치환되고, 1 또는 2개의 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 저급 알킬렌디옥시그룹에 의해 임의 치환되며, 환 구성으로서 산소 또는 황원자, 또는 N-R5그룹(여기서, R5는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일이다)을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성하며, 단, q가 1이고 A2가 -CO- 그룹일 경우 n은 0이고, q가 0이고, n이 1이거나 q가 1이고 A2가 -CO- 그룹일 경우 R1은 시아노, 니트로, 할로겐 또는 저급 알콕시카보닐이 아니며, q가 1이고 A2가 직적 결합일 경우 R1은 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시 및 -NR3R4가 아니고, X1은 할로겐이다.
  40. 일반식(Ⅰg)의 화합물을 가열함을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00077
    상기 식에서, Q1은 질소원자와 함께 식
    Figure kpo00078
    의 그룹을 형성하며, Ra는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐그룹이고, Rb 및 Rc는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로이고, 점선은 임의의 결합을 나타내거나, Rb와 Rc는 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급알킬)아미노에 의해 임의 치환된 식
    Figure kpo00079
    의 그룹을 형성하고, 점선은 추가의 결합을 나타내며, Rd는 식 -(A1)m-(CO)n-(Q2A2)q-R1의 그룹이고, 여기서 m, n 및 q는 각각 0 또는 1이고, A1은 저급알킬렌이며, A2는 저급알킬렌, 직접결합 또는 그룹 -CO-이고, Q2는 산소원자 또는 그룹 -NR2-이며, R1는 수소, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알콕시카보닐, 아릴 또는 식 -NR3R4의 그룹이거나, 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환되고, (C3-6)-사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시-알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 탄소원자를 통해 결합되는 포화 또는 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 헤테로환이고, R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴이고, R3및 R4는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 디알콕시알킬, 저급 알킬렌디옥시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 디하이드록시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 (C3-7)-사이클로알킬그룹이며, 상기 그룹들은 하이드록시, 저급 알콕시, 저급알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 옥소, 카바모일, 모노- 또는 디-(저급알킬)카바모일 또는 저급 알킬렌디옥시에 의해 임의 치환되거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 임의 치환되고, 1 또는 2개의 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 환 구성으로서 산소 또는 황원자, 또는 N-R5그룹(여기서, R5는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일이다)을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성하며, 단, q가 1이고 A2가 -CO- 그룹일 경우 n은 0이고, q가 0이고, n이 1이거나 q가 1이고 A2가 -CO- 그룹일 경우 R1은 시아노, 니트로, 할로겐 또는 저급 알콕시카보닐이 아니며, q가 1이고 A2가 직접 결합일 경우 R1은 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시 및 -NR3R4가 아니다.
  41. Q1과 질소원자와 함께
    Figure kpo00080
    그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수소첨가 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00081
    상기 식에서, Q1은 질소원자와 함께 식
    Figure kpo00082
    의 그룹을 형성하며, Ra는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐그룹이고, Rb 및 Rc는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로이고, 점선은 임의의 결합을 나타내거나, Rb와 Rc는 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급알킬) 아미노에 의해 임의 치환된 식
    Figure kpo00083
    의 그룹을 형성하고, 점선은 추가의 결합을 나타내며, Rd는 식 -(A1)m-(CO)n-(Q2A2)q-R1의 그룹이고, 여기서 m, n 및 q는 각각 0 또는 1이고, A1은 저급알킬렌이며, A2는 저급알킬렌, 직접결합 또는 그룹 -CO-이고, Q2는 산소원자 또는 그룹 -NR2-이며, R1는 수소, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알콕시카보닐, 아릴 또는 -NR3R4의 그룹이거나, 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환되고, (C3-6)-사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시-알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 탄소원자를 통해 결합되는 포화 또는 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 헤테로환이고, R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴이고, R3및 R4는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 디알콕시알킬, 저급 알킬렌디옥시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 디하이드록시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 (C3-7)-사이클로알킬그룹이며, 상기 그룹들은 하이드록시, 저급 알콕시, 저급알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 옥소, 카바모일, 모노- 또는 디-(저급알킬)카바모일 또는 저급 알킬렌디옥시에 의해 임의 치환되거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 임의 치환되고, 1 또는 2개의 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 환 구성원으로서 산소 또는 황원자, 또는
    Figure kpo00084
    그룹(여기서, R5는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일이다)을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성하며, 단, q가 1이고 A2가 -CO- 그룹일 경우 n은 0이고, q가 0이고, n이 1이거나 q가 1이고 A2가 -CO- 그룹일 경우 R1은 시아노, 니트로, 할로겐 또는 저급 알콕시카보닐이 아니며, q가 1이고 A2가 직접 결합일 경우 R1은 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시 및 -NR3R4가 아니다.
  42. 일반식(Ⅷf)의 화합물을 R3및 R4가 하기 정의하는 바와 같은 의미를 갖는 일반식(Ⅹ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00085
    상기 식에서, Q1은 질소원자와 함께 식
    Figure kpo00086
    의 그룹을 형성하며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, Ra는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐그룹이고, Rb 및 Rc는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로이고, 점선은 임의의 결합을 나타내거나, Rb와 Rc는 α로 표시된 탄소원자와 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급알킬) 아미노에 의해 임의 치환된 식
    Figure kpo00087
    의 그룹을 형성하고, 점선은 추가의 결합을 나타내며, Rd는 식 -(A1)m-(CO)n-(Q2A2)q-R1의 그룹이고, 여기서 m은 0 또는 1이며, n은 0이고, q는 1이고, A1은 저급알킬렌이며, A2는 그룹 -CO-이고, Q2는 산소원자이며, R1는 식 -NR3R4-의 그룹이고, R3및 R4는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 디알콕시알킬, 저급 알킬렌디옥시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 할로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 디하이드록시알킬, 저급 알카노일, 저급 알코시카보닐 또는 (C3-7)-사이클로알킬그룹이며, 상기 그룹들은 하이드록시, 저급 알콕시, 저급알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 옥소, 카마모일, 모노- 또는 디-(저급알킬)카바모일 또는 저급 알킬렌디옥시에 의해 임의 치환되거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 임의 치환되고, 1 또는 2개의 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일, 옥소 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹에 의해 임의 치환되며, 환 구성원으로서 산소 또는 황원자, 또는
    Figure kpo00088
    그룹(여기서, R5는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 모노- 또는 디(저급알킬) 카바모일이다)을 함유할 수 있는 3원 내지 7원의 포화 N-헤테로환을 형성한다.
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