HU205353B - Process for producing tricyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing tricyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU205353B
HU205353B HU854211A HU421185A HU205353B HU 205353 B HU205353 B HU 205353B HU 854211 A HU854211 A HU 854211A HU 421185 A HU421185 A HU 421185A HU 205353 B HU205353 B HU 205353B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
oxo
carbonyl
quinolizin
thieno
Prior art date
Application number
HU854211A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38638A (en
Inventor
Ulf Fischer
Fernand Schneider
Ulrich Widmer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT38638A publication Critical patent/HUT38638A/hu
Publication of HU205353B publication Critical patent/HU205353B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás triciklikus piridin-származékok és az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új vegyületek (a képletben Ql a nitrogénatommal együtt ON-CH2-CH2- [a] vagy ^N-CH = CH- (c) képletű csoportot képez;
Ra jelentése adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;
Rb és Rc az α-jelzésű szénatommal együtt adott esetben halogénatommal helyettesített ^Ca-SCH = CH- (h) vagy > Ca-CH = CH-CH = CHθ') képletű csoportot képeznek, és
Rd jelentése -CONR3R4 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino(kis szénatomszámú)-alkilcsoport, vagy
R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-6 tagú, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy egy hidroxil-, hidroxil(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkil-karbamoil- vagy oxocsoporttal helyettesített telített nitrogéntartalmú heterociklust képez, amely további gyűrűtagként oxigén- vagy kénatomot vagy -NR5- csoportot tartalmazhat, és az utóbbi képletben
R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport, és a fentiek során használt „kis szénatomszámú” jelző
1-4 szénatomos csoportokat jelöl) és az egy vagy több bázikus helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak előállítására.
Az (I) általános képletű új triciklikus piridon-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek elsősorban izomrelaxáns, szedatív-hipnotikus, anxiolitikus és/vagy antikonvulzív hatással rendelkeznek és ily módon izomfeszültségek, feszült állapotok, álmatlanság, szorongásos állapotok és/vagy konvulziók kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelöl. Az „alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban, pl. az alkanoil-, alkanoil-oxi- vagy alkoxi-alkil-csoportokban - egyenes- vagy elágazóláncú, telített szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport stb.). Az „alkoxicsoport kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportok értendők (pl. metoxi- vagy etoxicsoport stb.). A „hidroxi-alkil-csoport” kifejezés hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportokra vonatkozik (pl. 2-hidroxietil-csoport stb.). Az „alkanoilcsoport” és „alkanoiloxi-csoport” kifejezésen zsírsavmaradékok értendők (pl. acetil- vagy acetoxicsoport). Az „alkiléncsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, telített, két szabad vegyértékkel rendelkező szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. metiléncsoport, 1,2-etilén- vagy 1,3propilén-csoport stb.). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm, és jódatomot öleli fel.
A „4-ó-tagú, telített, gyűrűtagként további oxigénvagy kénatomot vagy =NR5 csoportot tartalmazó N-heterociklus (-NR3R4 jelentésében) pl. egy alábbi csoport lehet: csak egy heteroatomot (éspedig a kapcsolódó nitrogénatomot) vagy két heteroatomot (a kapcsolódó nitrogénatomot és egy oxigén- vagy kénatomot vagy egy második nitrogénatomot) tartalmazó heterociklikus csoportok. A fenti, adott esetben helyettesített heterociklusos példáiként az alábbi csoportokat említjük meg: 2-(kis szénatomszámú alkoxi-alkil]-l-azetidinil-, 3-(kís szénatomszámú alkoxi)-l-azetidinil-, 3-hidroxi-l-azetidinil-,
2- (kis szénatomszámú hidroxi-alkil]-l-azetidinil-, 2-(kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil]-l-pirrolidinil-, 3oxo-l-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszámú alkoxi-karbonil]-l-piirolidinil-, 3-(kis szénatomszámú alkoxi)-l-pirrolidinil-, 3-hidroxi-l-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszámú alkoxi-alkil]-l-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszámú hídroxi-alkil]-l-pirrolidinil-, 4-morfoliniI-, 2,6-di-(kis szénatomszámú alkil]-4-morfoIinil-, 4-tio-morfolinil-, 1piperazínil-, l-(kís szénatomszámú alkilJ-4-piperazinil-, l-(kis szénatomszámú alkoxi-alkil]-4-piperazinil-, l-(kis szénatomszámú alkanoil]-4-piperazinil-, 4-oxo-lpíperidinil-, 4-(kis szénatomszámú alkoxi)-1-piperidinil-, 4-hidroxi-l-piperidinil-, 4-(kis szénatomszámú alkil-karbamoil]-l-piperidinil-, 4-(kis szénatomszámú alkanoiloxi)-l-piperidinil-, 2-(kis szénatomszámú alkoxi-alkil]Ι-piperidinil-, 2-(kis szénatomszámú hidroxi-alkil]-l-piperidinil-, 3-(kis szénatomszámú alkoxi)-l-piperidmil- és
3- hidroxi-l-piperidínil-csoport,
Ra előnyösen olyan fenilcsoportot képvisel, amely adott esetben m-halogén- vagy m-trifluor-metil-helyettesítőt hordozhat; előnyös a fenilcsoport. Rb és Rc az α-jelzésű szénatommal együtt előnyösen = Ca-S-CH = CH- vagy = Ca-CH = CC1-CH = CH- csoportot képvisel, ahol a szaggatott vonal további kötést jelent
Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-alkil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-, 5vagy 6-tagú, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy egy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú hidroxi-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített telített N-heterociklust képeznek, amely további gyűrűtagként oxigénatomot tartalmazhat.
HU 205 353 Β
A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítás! módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-alkil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal és adott esetben egy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú hidroxi-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek.
A találmányunk tárgyát képező eljárás egészen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R3 jelentése 2-(kis szénatomszámú alkoxi)-etil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-(kis szénatomszámú alkoxi)-l-azetidinil-, 3-(kis szénatomszámú alkoxi)-l-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszámú alkoxi-alkilj-l-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszámú hidroxi-alkilj-l-pirrolidinil-, 4-hidroxi-1-piperidinil-, 4-(kis szénatomszámú alkoxi)-l-piperidinil-, 4-morfolinil- vagy 2,6-di-(kis szénatomszámú alkilj-4-morfolinil-csoportot képeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
10-klór-6,7-dihidro-N-(2-metoxi-etil)-4-oxo-3-fenil4H-benzo[a]-kinolizin-l-karboxamid;
l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[ajkinolizin-l-il)-karbonil]-4-pjperidinol;
4-[(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-10-klór-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2,6-dimetil-morfolin;
(S)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)karbonil]-2-pirrolidinil-metanol;
(S)-2-(metoxi-metil]-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l0-il)-karbonil]-pirrolidin;
l-[(lO-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-lil)-karbonil]-3-metoxi-pirrolidin;
(S)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizinl-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol;
cisz-4-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-2,6-dimetil-morfolin;
l-[(lO-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-metoxi-piperidin;
l-[(10-klór-3-fenil-4-oxo-4H-benzo[a]kinolizin-lil)-karbonil]-4-metoxi-piperidin;
N-etil-N-(2-metoxi-etil]-7-oxo-8-feniI-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamid;
N-(2-metoxi-etil]-N-metil-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-ajkinolizin-10-karboxamid;
(R)-2-(metoxi-metil]-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-lO-il)-karbonÍl]-pirrolidin;
l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin- l-il)-karbonil]-3-metoxi-pirrolidin;
l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[ajkinolizin-l-il)-karbonil]-3-etoxi-pirrolidin;
(R)-3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidin;
(S)-3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidin;
(S)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-(metoxi-metil)-pirrolidin;
l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-3-metoxi-pirrolidin;
3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-azetidin;
(R) -l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol;
(S) -l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizinl-il)-karbonil]-2-(metoxi-metil]-pirrolidin és (R)-1-[(10-klór-4-oxo-3 -fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-(metoxi-metil]-pirrolidin.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és a bázikus helyettesítőket hordozó © általános képletű vegyületek győgyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (la) általános képletű karbonsavat - a képletben Q1, Ra, Rb és Rc jelentése a fenti - vagy reakcióképes származékát egy (X) általános képletű aminnal reagáltatunk- a képletben R3 és R4 jelentése a fenti -, majd kívánt esetben egy így kapott (i) szabad hidroxilcsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületet bázis jelenlétében (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R kis szénatomszámú alkilcsoportot és X kilépő csoportot jelent -, (ii) az Rd csoportban kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben az alkoxi-karbonil-csoportot kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoporttá alakítjuk, (iii) az Rd csoportban hidroxilcsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületben a hidroxilcsoportot kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoporttá alakítjuk, és/vagy (iv) egy bázikus helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletű vegyületet győgyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítunk.
Amennyiben a találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként (la) általános képletű szabad karbonsavat alkalmazunk, az amidálási reakciót előnyösen kondenzálószer (pl. N-metil-2-klór-piridínium-jodid) jelenlétében, inért szerves oldószerben, bázis jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), míg bázisként előnyösen tercier aminokat (pl. trietil-amint vagy tri-n-butil-amint) alkalmazhatunk. Savszármazékként előnyösen olyan vegyületek alkalmazhatók, amelyek bázis jelenlétében a megfelelő aminnal közvetlenül reakcióba lépnek (pl. a megfelelő karbonsav-kloridok). Bázisként előnyösen tercier aminok, míg oldószerként aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol vagy xilol), vagy éterek (pl. dioxán) jöhetnek tekintetbe. A reakciót mindkét esetben előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és a (XII) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen inért szerves oldószerben (pl. N,N-dimetil-formamid stb.) hajthatjuk végre. Bázisként célszerűen erős bázisokat (pl. alkálifém-hidrideket vagy -hidroxidokat, mint pl. nátrium-hidridet, kálium-hidroxidot és nátrium-hidroxidot) alkalmazhatunk. A reakciót 0 °C és
HU 205 353 Β szobahőmérséklet közötti hőfokon végezhetjük el. Az X helyén levő kilépő csoport előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom) vagy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport (pl. metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport) lehet. Kis szénatomszámú alkiléterek előállítása esetén X kis szénatomszámú alkoxiszulfonil-oxi-csoport is lehet, azaz ez esetben alkilezőszerkéntdi-(kis szénatomszámú alkil)-szulfátokat (pl. dimetil-szulfátot) is alkalmazhatunk.
Találmányunk szerint az egy vagy több bázikus szubsztiuenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatílag alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A savaddíciós sókat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A sók szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, cifrátok, acetátok, maleátok, szukcinátok, metán-szulfonátok, p-toluol-szulfátok stb.).
A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (la) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (H) általános képletű vegyületet (mely képletben Q1, Ra, Rb és Re jelentése a fent megadott) magasabb hőmérsékleten valamely (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és a kapott (Ib) általános képletű észtert hidrolizáljuk (mely képletekben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Q1, Ra, Rb és Re jelentése a fent megadott).
Amennyiben a (Π) és (IH) általános képletű vegyület reakcióját magasabb hőmérsékleten játszatjuk le, közvetlenül a megfelelő (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót célszerűen inért oldószerben végezhetjük el, éspedig előnyösen 80 °C-nál magasabb forráspontú oldószerben. Reakciőközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén, a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben játszathatjuk le.
A kapott (Ib) általános képletű vegyületek hidrolízisét önmagában ismert módon végezhetjük el. A hidrolízist előnyösen alkálifém-hidroxidokkal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal), kis szénatomszámú alkoholban (pl. metanolban vagy etanolban) vagy kis szénatomszámú alkohol és víz elegyében hajthatjuk végre. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk.
A (Π) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXI) általános képletű vegyületet (mely képletben Q1, Rb és Re jelentése a fent megadott) valamely (XXII) vagy (XXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben Ra jelentése a fent megadott és X1 és X2 halogénatomot képvisel).
A (XXI) általános képletű vegyület és az X1 helyén előnyösen klóratomot és X2 helyén előnyösen brómatomot tartalmazó (ΧΧΠ) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen szobahőmérsékleten halogénezett szénhidrogénben (pl. kloroformban) végezhetjük el, majd a reakcióelegyet bázikus aminnal (pl. trietil-aminnal) kezeljük. A (XXI) és (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyület reakcióját inért oldószerben (pl. aceton, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetíl-szulfoxid stb.) szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az (la) általános képletű karbonsavak savkloridjait oly módon állíthatjuk elő, hogy az (la) általános képletű karbonsavat klórozószerrel kezeljük. Klórozószeiként előnyösen pl. tionil-kloridot, oxalil-kloridot, foszfor-pentakloridot stb. alkalmazhatunk. Areakció előnyös foganatosítási módja szerint fölös mennyiségű tionil-kloridot alkalmazunk és külön oldószer nélkül dolgozunk.
A többi kiindulási anyag önmagában ismert vegyületcsoporthoz tartozik. A kiindulási anyagok előállításának további részleteit a példákban mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek-mint már említettük- értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen kifejezett izomrelaxáns, szedatív-hipnotikus, antikonvulzív és/vagy anxiolitikus hatást mutatnak és toxieitásuk csekély. Az (I) általános képletű vegyületek fenti tulajdonságait a jól ismert antipentetrazol-teszt segítségével igazoljuk.
A tesztet nőstény patkányokon végezzük el. A tesztvegyületet orálisan vagy intravénásán adagoljuk és a kísérleti állatokba 30 perccel később 120 mg/kg ip. pentetrazolt fecskendezünk, amely a kezeletlen (meg nem védett) kísérleti állatokon 1-4 perc múlva emprosthotonust és az elülső és/vagy hátsó végtagok tonikus görcseit idézi elő. A tesztvegyület minden dózisához 10-10 állatot alkalmazunk. A megvédett kísérleti állatok megszámlálása után az ED50 értéket a probit-módszerrel határozzuk meg. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amely a kísérleti állatok 50%-át a pentetrazol által előidézett görcsszerű rohamoktól megvédi. Az (I) általános képletű vegyületek számos képviselőjének a fenti tesztben mutatott hatékonyságát az I. táblázatban tűntetjük fel. A táblázatban továbbá az akut toxieitást (DL50; mg/kg, egéren, egyszeri orális adagolás mellett) is megadjuk.
I. táblázat
Tesztvegyület ED50 mg/kg p. o. DLjq mg/kg p. o.
A 2,6 >5000
B 5,4 >5000
D 1,2 >5000
E 3,5 625
F 2,8 5000
G 0,12 2500
H 1,3 >3000
I 5,9 >5000
K 0,56 >5000
L 0,22 >5000
M 5,0 5000
N 0,97 625
O 0,49 5000
P 0,31 >5000
Q 3,1 >5000
R 0,17 1250
S 0,87 5000
T 3,8 >5000
U 2,7 >5000
V 0,13 >5000
W 0,51 >3000
X 1,1 5000
Y 0,41 5000
HU 205 353 B
Az alábbi tesztvegyíileteket alkalmazzuk:
A = 10-klór-6,7-dihidro-N-(2-metoxi-etil)-4-oxo3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboxamid;
B = l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-piperidinol;
D = 4-[(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-10-klór-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2,6-dimetilmorfolin;
E = (S)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kino-lizin-10-il)-karbonil]-2-piiTolidin-metanol;
F = (S)-2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l0-il)-karbonil]- pirrolidin;
G= . l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-metoxi-piiToli- din;
H = (S)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol;
I = cisz-4-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-iI)-karbonil]-2,6-dimetil-morfolin;
K = 1 -[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-metoxipiperidin;
L= l-[(10-klór-3-fenil-4-oxo-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-metoxi-piperi- din;
M = N-etil-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil- 7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamid;
N = N-(2-metoxi-etil)-N-metil-7-oxo-8-fenil-7Htieno[2,3-a]kinolizin-l0-karboxamid;
= (R)-(2-metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin- 10-il)-karbonil]- pirrolidin;
Ρ = 1 -[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-metoxipirrolidin;
Q = l-[( 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-etoxi-pirrolidin;
R = (R)-3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno- [2,3a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirro!idin;
S = (S)-3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidin;
T = (S)-l-[(l0-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-tenil4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-(metoxi-metil)-piiTolidin;
U = l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno-[2,3a]kinolizin-10-il)-karbonil]3-metoxi-piiTolidin;
V = 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno-[2,3a]kinolizin-10-il)-karbonil]-azetidin;
W = (R)-l-[(l0-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[ajkinolizin-1 -il)-karbonil]-2-pÍiTol idin-metanol;
X = (S)-i-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolÍzin-l-Íl)-karbonil]-2-(metoxi-metil]-piiTolidin;
Y = (R)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-iI)-karbonil]-2-(metoxi-metil)-pirrolidin.
Az (I) általános képletű vegyületeket és a bázikus helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit a gyógyászatban szokásosan kikészített gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orálisan (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény és lágy zselatin kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektálisan (pl. kúp) vagy párénterálisan (pl. injekciós oldat) adagolható készítmények alakjában formálhatjuk.
A gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagot inért szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokkal keverjük össze. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágy zselatin kapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. Bizonyos hatóanyagok esetében a lágy zselatin kapszulák készítéséhez nincs is szükség külön hordozóanyagra. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, édesítőanyagokat, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat, valamint antíoxidánsokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményekhez kívánt esetben gyógyászatilag értékes más komponenseket is adhatunk.
A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy egy bázikus helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk,
A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket betegségek - különösen görcsök és szorongásos állapotok - kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk, az (I) általános képletű hatóanyagok izomrelaxáns, szedatív-hipnotikus, antikonvulzív és/vagy anxiolitikus hatásai révén. A hatóanyag-dózis tág határokon belül változtatható és mindenkor az adott eset körülményeitől függ. Csupán tájékoztató jelleggel közöljük, hogy orális adagolás esetében a napi dózis általában kb. 1 mg és kb. 100 mg közötti érték.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban
HU 205 353 Β ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa aa) A módszer
23,3 g 4,5-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-7(6H)-tion és 630 ml kloroform oldatához keverés közben 29,4 g abróm-fenil-ecetsav-kloridot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyhez 30 perc múlva 25,45 g trietil-amint adunk és további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 95 : 5 arányú toluol-etanol-elegygyel eluáljuk. A kapott 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-feniI-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxid (belső só) 225 “C-on olvad (bomlás, dioxán-acetonitril elegyből).
B módszer
26,35 g 4,5-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-7(6H)-tion és 140 ml dimetil-formamid oldatához keverés közben 28,6 g l-fenil-2,2-dicián-oxiránt adunk; az oldat azonnal sötétvörös színt vesz fel. 16 óra elteltével a kristályos csapadékot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A kapott 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-feniI-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]píridínium-hidroxid (belső só) 208-209 ’Con olvad.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
ab) 4,5-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-7(6H)-tion és 1(o-klór-fenil)-2,2-dicián-oxirán reakciójával 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-(o-klór-fenÍl)-tÍazolo[3,2'-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxidot (belső só), op.: 174-175 °C (díoxán-aceetonitril elegyből);
ac) 4,5-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-7(6H)-tion és 1(m-klór-fenil)-2,2-dicián-oxirán reakciójával 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-(m-klór-feniI)-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridíníum-hidroxidot, (belső só) op.: 179-181CC;
ad) 4,5-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-7(6H)-tion és 1(p-klór-feniI)-2,2-dícián-oxírán reakciójával 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-(p-klór-fenil)-tiazoIo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxidot (belső só), op.: 215 °C (bomlás);
ae) 4,5-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-7(6H)-tion és 1(m-fluor-fenil)-2,2-dicián-oxirán reakciójával 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-(m-fluor-fenil)-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxidot (belső só);
ag) piperidin-2-tion és l-(p-klór-fenil)-2,2-diciánoxirán reakciójával 5,6,7,8-tetrahidro-3-hidroxi-2(p-klór-fenil)-tíazolo[3,2-a]piridínium-hidroxidot (belső só), amorf szilárd anyag, állítunk elő.
ba) 31,65 g 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxid (belső só) 770 ml toluollal képezett szuszpenziójához 10,94 g propiolsav-metil-észtert adunk. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9: 1 arányú toluol/elil-acetát-eleggyel eluáljuk. Sárga kristályok alakjában 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 116 °C (etil-acetátból).
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
bb) 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxid (belső só) és propiolsavetil-észter reakciójával 4,5-dihidro-7-oxo-8-feníl-7Htíeno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav-etil-észtert (op.: 126-127 °C, etanolból);
be) 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-(o-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 8-(o-klór-fenil)4.5- dihidro-7-oxo-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l0-karbonsav-metil-észtert (op.: 142-143,5 °C, etil-acetátból);
bd) 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-(m-klór-fenil)tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 8-(m-klór-fenil)4.5- dihidro-7-oxo-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbon sav-metil-észtert (op.: 133-134 °C, acetonitrilből);
be) 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-(p-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 8-(p-klór-fenil)4.5- dihidro-7-oxo-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav-metil-észtert (op.: 174-175,5 °C, etil-acetátból);
bf) 5,6-dihidro-3~hidroxi-2-(m-fluor-fenil)-tíazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 8-(m-fluor-fenil)4,5-dihidro-7-oxo-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav-metil-észtert (op.: 132-134 °C, etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből) állítunk elő.
ba) 0,4 g nátrium-hidroxidnak 70 ml metanollal képezett oldatához 2,53 g 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7Htieno[2,3-a]kinolizm-10-karbonsav-metil-észtert adunk és a reakcióelegyet az elszappanosítás befejeződéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük és kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist aktív szénnel kezeljük, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk. Tiszta 4,5-dihidra-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3a]kinolizin-10-karbonsavat kapunk, op.: 210-210,5 °C (bomlás).
A fenti eljárással analóg módon bb) 8-(m-fluor-fenil)-4,5-dihidro-7-oxo-7H-tieno[2,3 -ajkinol ízin-10-karbonsav-metil-észtert 8-(mfluor-fenil)-4,5-dihidiO-7-oxo-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavvá, op.-. 233-235 °C alakítunk.
ca) 7,5 ml tionil-kloridhoz keverés közben részletekben 2,5 g 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizín-10-karbonsavat adunk, az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, a tionil-klorid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 25 ml toluolban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 1 ml trietilamint, majd 0,9 ml 2-(dimetil-amino)-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott anyagot metanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk. Metanol és dietil-éter elegyé6
HU 205 353 Β bői történő átkristályosítás után sárga kristályok alakjában N-[2-(dímetil-amino)-etil]-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamid-hidrokloridot kapunk, op.: 260-261 °C.
Afenti eljárással analóg módon cc) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és piperidin-4-karbonsav-etil-észterből l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-4-piperidin-karbonsav-etilésztert, amorf anyag;
cd) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinoliζίη-10-karbonsavból és 1-acetil-piperazlnból l-acetil-4[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin- 10il)-karbonil]-piperazint, op.: 226-227 °C (dioxánból);
ce) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és 1-metil-piperazinból l-[(4,5dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-lO-il)karbonil]-4-metil-piperazin-hidrokloridot, op.: 280 °C (metanol és dietil-éter elegyéből);
cf) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és morfolinból 4-[(4,5-dihidro-7oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]morfolint, op.: 212-214 °C (dioxán és dietil-éter elegyéből);
cg) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és 4-hidroxi-piperidinből l-[(4,5dihidro-8-fenil-7-oxo-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-lO-il)karbonií]-4-piperidinolt, op.: 140-142 °C (acetonitril és dietil-éter elegyéből);
eh) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavből és piperazinból l-[(4,5-dihiro-7oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l0-il)-karbonil]piperazin-hidrokloridot, op.: 260-271 °C (etanol és dietil-éter elegyéből);
ci) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és 1,1-dietil-amino-etil-aminból N-[2-(dietil-amino)-etil]-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7Htieno[2,3-a]kinolizin-lO-karboxamid-hidrokloridot, amorf anyag;
ej) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és tio-morfolinból 4-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-tetrahidro-2H-l,4-tiazint, op.: 224-226 °C (etanol és dietil-éter elegyéből);
ck) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és 2-metil-amino-etanolból 4,5dihidro-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-7-oxo-8-fenil-7Htieno[2,3-a]kinolizin-l0-karboxamidot, op.: 208210 °C (acetonitrilből);
cm) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és 3-(dimetil-amino)-l-propilaminból N-[3-(dimetil-amino)-propil]-4,5-dihidro-8fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamid-hidrokloridot, op.: 261-262 °C (metanol és dietil-éter elegyéből);
cn) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és 2-amino-etanolból 4,5-dihidroN-(2-hidroxi-etil)-8-fenil-7-oxo-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamidot, op.: 228-230 °C (kloroform és hexán elegyéből);
co) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatból 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamidot, op.: 281-281,5 °C (etanolból);
cp) 4,5-dihidro-7-oxo-8-(m-fluor-fenil)-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavból és morfolinból 4{[8-(m-fluor-fenil)-4,5-dihidro-7-oxo-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il]-karbonil}-morfolint, op.: 213-214 °C (metanolból);
cr) 2-klór-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-lO-karbonsavból és morfolinból 4-[(2-klór4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10il)-karbonil]-morfolint, op.: 190-192 °C;
cs) 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsavbóI és cisz-2,6-dimetil-morfolinból cisz-4-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l0-il)-karbonil]-2,6-dimetil-morfolint, op.: 221223 °C állítunk elő.
2. példa
a) 2,0 g 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav, 3,8 g N-metil-2-klór-piridínium-jodid és 12,5 ml metilén-klorid szuszpenziójához 7,1 ml tri-n-butil-amint és 6,1 ml dietil-amint adunk. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9: 1 arányú toluol/etil-acetát-eleggyel eluáljuk. Metanolos kristályosítás után N,N-dietil-4,5-dihidro-7-oxo-8-feniI7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamidot kapunk, op.: 175-175,5 °C (izopropanolból).
3. példa aa) A módszer
23,65 g 3,4-dihidro-izokinolin-l(2H)-tiont 750 ml kloroformban oldunk, majd szobahőmérsékleten hűtés közben előbb 54 g ct-bróm-fenil-acetil-kloridot, majd 90 perc elteltével 53 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 5,6dihidro-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]izokinolíniumhidroxid (belső só) 210 °C-on olvad (bomlás; acetonitril és dioxán elegyéből).
ab) B módszer
2,96 g 7-klór-3,4-dihidro-izokinolin-l(2H)-tion, 3,7 g l-(p-klór-fenil)-2,2-diciano-oxirán és 60 ml aceton elegyét egy éjjelen át keverjük. A kiváló vörös kristályos csapadékot szűrjük és dioxánból átkristályosítjuk. A kapott 9-klór-2-(p-klór-fenil)-5,6-dihidro-3hidroxi-tiazolo[2,3-a)izokinolínium-hidroxid (belső só) 276 °C-on olvad (bomlás).
A fenti eljárással analóg módon ac) 7-klór-3,4-dihidro-izokinolin-l(2H)-tion és abróm-fenil-acetil-klorid (A módszer) vagy l-fenil-2,2diciano-oxirán (B módszer) reakciójával 9-klór-2-fenil-5,6-dihidro-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]izokinolíniumhidroxidot (belső só, op.: 296 °C, bomlás);
HU 205 353 Β ad) 7-klór-3,4-dihidro-izokinolin-l(2H)-tion és l-(oklór-fenil)-2,2-diciano-oxirán reakciójával 9-klór-2-(oklór-fenil)-5,6-dihidro-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]izokinolínium-hidroxidot (belső só), op.: 260-262 °C (B módszer, dimetil-formamid oldószer) állítunk elő.
ba) 4,2 g 9-klór-2-fenil-5,6-dihidro-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]izokinolínium-hidroxid (belső só), 1,32 ml propiolsav-metil-észter és 100 ml toluol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9: 1 arányú toluolaceton eleggyel mossuk. A kapott l0-klór-6,7-dihidro4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav-metilészter 139-141 °C-on olvad (etil-acetátból).
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
bb) 9-klór-2-(p-klór-fenil)-5,6-dihidro-3 -hidroxi-tiazolo[2,3-a]izokinolínium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klór-3-(p-klór-fenil)-6,7-dihidro-4-oxo-4H-benzo[a]kinoIizin-l-karbonsav-metil-észtert, op.: 138,5-140,5 °C (etil-acetátból);
be) 9-klór-2-(o-klór-fenil)-5,6-dihidro-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]izokinolínium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klór-3-(o-klór-fenil)-6,7-dihidro-4-oxo-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav-metil-észtert (op.: 87,5-89,5 °C, etanolból);
bd) 5,6-dihidro-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]izokinolínium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 6,7-dihidro-3-fenil-4-oxo-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav-metil-észtert (op.: 196,5197,5 °C, etanolból);
bf) 9-klőr-2-fenil-5,6-dihidro-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]izokinolínium-hidroxid (belső só) és propiolsav-etilészter reakciójával 10-klőr-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil4H-benzo[a]kinolízin-l-karbonsav-etil-észtert (op.: 114-116 °C, etanolból).
ca) 24,51 g lO:klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4-Hbenzo[a]kinolizin-l-karbonsav-metil-észter, 3,91 g nátrium-hidroxid és 267 ml etanol elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, kloroformmal extraháljuk, a vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és a kiváló tennéket szűrjük. A kapott 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-I-karbonsav 280-283 °C-on olvad.
Afenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
eb) 6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin1-karbonsav-metil-észter és nátrium-hidroxid reagáltatásával 6,7-dihídro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-I-karbonsavat, cc) 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-lkarbonsav-metil-észterből kiindulva 10-klór-4-oxo3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsavat (op.: 221-222 °C).
da) 5,7 ml tionil-kloridhoz keverés közben 2 g 10klőr-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-lkarbonsavat adunk részletekben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, a tionil-klorid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml toluolban oldjuk. Ezután keverés közben 0,58 ml trietilamint adunk hozzá, majd 0,67 ml 2-(dimetil-amino)-etilaminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A kapott anyagból a hidrokloridot metanolos sósavval állítjuk elő. Metanol és dietil-éter elegyéböl történő átkristályosítás után 160-162 °C-on olvadó 10-klór-N-[2-(dimetil-amino)-etil]-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizinl-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
A fenti eljárással analóg módon de) 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav és N-metil-piperazin reakciójával 1 -[(10-kl ór-6,7 -dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kínolizin-l-il)-karbonil]-4-metil-piperazin-hidro-kloridot (op.: 275-278 °C, metanol és dietil-éter elegyéből);
dd) 10-klór-6,7-dihídro-4-oxo-3-feníl-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav és morfolin reakciójával 4-[(10klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizinl-il)-karbonil]-morfolint (op.: 245-248 °C, dioxán és dietil-éter elegyéböl);
de) 10-klőr-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav és cisz-2,6-dimetil-morfolin reakciójával cisz-4-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-feniI4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2,6-dimetil-morfolint (op.: 137-140 °C);
df) 10-kIór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav és 4-piperidinol reakciójával 4[(lO-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-feniI-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-piperidinolt (op.: 130-134 °C); (a reakciót ecetsav-anhidridben végezve a megfelelő -4-piperidinil-acetátot; op.: 179-181 °C);
dg) I0-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kínolizin-l-karbonsav és 2-(metoxi-etil]-amin reakciójával 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-N-(2-metoxi-etil]-l-karboxamídot (op.: 157— 158 °C);
dh) 6,7-dihidro-4-oxo-3-feniI-4H-benzo[a]kinolizin1-karbonsav és 2-(metoxi-etil]-amin reakciójával 6,7dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-N-(2-met oxi-etilj-l-karboxamidot (op.: 166-167 °C);
di) 6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin1-karbonsav és 4-piperidinol reakciójával l-[(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-piperidinolt (op.: 220-222 °C);
dj) 6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin1-karbonsav és cisz-2,6-dimetil-morfolin reakciójával cisz-4-[(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2,6-dimetil-morfolint (op.: 221223 °C);
dk) 6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizinI-karbonsav és morfolin reakciójával 4-[(6,7-dihidro4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]morfolint (op.: 242-244 °C);
dl) 6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizín-l-karbonsav és N-metil-piperazin reakciójával 1[(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l8
HU 205 353 Β il)-kar- bonil]-4-metil-piperazin-hidrokloridot (op.: 212-214 ’C);
dm) lO-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-1-karbonsav és etanol-amin reakciójával 10klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizinN-(2-hidroxi-etil]-l-karboxamidot (op.: 145-147 °C);
dn) 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav és 3-pirrolidinol reakciójával 1[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-pirrolidinolt (op.: 215-217 °C);
do) 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav és 2-(S)-pirrolidin-metanol reakciójával (S)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanolt (op.: 164-166 °C);
dp) lO-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav és tetrahidro-4H-l,4-tiazin reakciójával 4-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-tetrahidro-4H-l,4-tiazÍnt (op.: 262-263 °C);
dq) lO-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinoiizin-l-karbonsav és 2-(R)-pirrolidin-metanol reakciójával (R)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil4H-benzo[a]kinolizm-l-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanolt (op.: 175-177 °C);
dr) 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav és 2-piperidin-metanol reakciójával l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-óxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-piperidin-metanolt (op.: 214-216 °C);
ds) 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karbonsav és 3-metoxi-propil-amin reakciójával 10-klór-6,7-dihidro-N-(3-metoxi-propil]-4-oxo3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin- 1-karboxamidot (op.: 149 °C) állítunk elő.
4. példa ada) 288 g tieno[2,3-c]piridint 5,3 liter metilén-kloridban oldunk és -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten részletekben ekvivalens mennyiségű m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet a reakció teljessé válásáig tovább keverjük. Ezután 800 ml telített éteres sósavat adunk hozzá. A kiváló fehér kristályokat éterrel mossuk. A kapott tieno[2,3-c]piridin-6-oxid-hidroklorid (op.: 202 °C) a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható.
adb) 671,5 g tieno[2,3-c]piridin-6-oxid-hidrokloridot argonatmoszférában 4000 ml dioxánban szuszpendálunk és 655 ml foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet olajfürdőn melegítjük; exotenn reakció játszódik le. Az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 2000 ml toluolban felvesszük. Ezután hűtés közben 3000 ml vízzel elegyítjük és szóda részletekben való hozzáadásával semlegesítjük, A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 1000 ml toluollal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Barna olaj alakjában tiszta 7-klór-tieno[2,3-c]piridint kapunk.
adc) 4,85 g 7-klór-tieno[2,3-c]piridint 15 ml dimetilformamidban oldunk és argonatmoszférában 3,18 g nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 110-115 °C-on melegítjük, majd további 1,06 g nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot adunk hozzá és újabb egy órán át a fenti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 150 ml jeges vízbe öntjük és 1 n vizes sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 2 °C-on keverjük, a hamarosan kiváló sárgás kristályokat szűrjük. Toluol és etil-acetát-elegyéből végzett átkristályosítás után tiszta tieno[2,3-c]piridin7(6H)-tiont kapunk. Op.: 187-189 °C.
ba) 16,7 g tieno[2,3-c]piridin-7(6H)-tiont 1000 ml metilén-kloridban szuszpendálunk inért gáz atmoszférában. Ezután 15,3 ml kb. 90%-os a-bróm-fenil-acetilkloridot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet kb. fél órán át szobahőmérsékleten keverjük és 27,8 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot kétszer 750 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott vörös kristályokat kromatografálással és kloroform-éter-hexán-elegyből történő átkristályosítással tisztítjuk. A kapott 3-hidroxi2-fenil-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-c]piridínium-hidroxid (belső só) vörös, 195-200 °C-on bomlás közben olvadó kristályokat képez.
ca) 22,9 g 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-a]tieno[2,3cjpiridínium-hidroxid (belső só) és 13,6 ml propiolsavmetil-észter 1000 ml toluollal képezett elegyét argonatmoszférában a kiindulási anyag eltűnéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 500 ml 9: 1 arányú éter-metanol-elegyben 1 órán át keverjük. A kiváló sárga kristályokat szűrjük. A kapott 7-oxo-8-fenil7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav-metil-észter 153-154 °C-on olvad (bomlás). A szűrlet kovasavgélen végzett kromatografálása útján további mennyiségű tennéket nyerünk. Op.: 151-152 °C (bomlás).
da) 1,35 g 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin10-karbonsav-metil-észter, 0,45 g kálium-hidroxid és 25 ml víz-metanol-oldat elegyét argonatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk, a kiváló sárga kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban több órán át szárítjuk. A kapott
7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav 185-186 °C-on olvad (bomlás).
ea) 0,64 g 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin10-karbonsavat 12 ml toluolban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten és a nedvesség kizárása mellett 0,9 ml tionil-kloridot és katalitikus mennyiségű dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml dioxánban felvesszük, 0,7 ml morfolint adunk hozzá és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel hígítjuk és a kiváló kristályokat szűrjük. Etanol és dimetil-formamid elegyéböl történő átkristályosítás után sárga, 271-272 °C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 4-[(7-oxo9
HU 205 353 Β
8-feniI-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-morfolint kapunk.
5. példa
a) 1,93 g7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10karbonsavat a korábban ismertetett módon tionil-kloriddal reagáltatva savkloriddá alakítunk. Ezt a terméket 80 ml dioxánban felvesszük, 2,7 ml N-metil-piperazint adunk hozzá, a reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, és etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Toluolos átkristályosítás után l-metil-4-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10il)-karbonil]-piperazint kapunk sárga kristályok alakjában, op.: 233-234 ’C (bomlás).
b) 9 ml tíonil-kloridhoz keverés közben, részletekben 3 g l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7J-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-4-piperidin-karbonsavat (a megfelelő etil-észter elszappanosításával előállított vegyület) adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 30 ml toluolban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 4,8 ml trietilamint, majd 4,13 ml 15 tömeg%-os toluolos etil-amin oldatot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel elegyítjük, és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A kapott terméket metilén-klorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. N-etil-l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-4-piperidin-karboxamidot kapunk; op.: 134-135 ’C.
6. példa
A 4ea) példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav és N-metil-piperazin reakciójával l-metil-4[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-piperazint (op.: 233-234 ’C);
b) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav és 3-hidroxi-pirrolidin reakciójával 3-hidroxil-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-lO-il)-karbonil]-pirrolidint (op.: 254-257 °C);
c) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno [2,3 -ajkinolizin-10-karbonsav és (S)-2-pirrolidin-metanol reakciójával (S)-l[(7-oxo-8-feniI-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l0-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanolt (op.: 140-150 ’C, bomlás);
d) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a][2,3-a]kinolizin-10karbonsav és 2-(metoxi-etil)-amin reakciójával N-(2metoxi-etiI)-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin10-karboxamidot (op.: 201-203 °C);
e) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-kar~ bonsav és cIsz-2,6-dimetil-morfölin reakciójával cisz2,6-dimetil-4-[(7-oxo-8-feniI-7H-tieno[2,3-a]kinolizin10-il)-karbonil]-morfolint (op.: 280 ’C felett);
f) 7-oxo-8-fenÍl-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav és 4-piperidinol reakciójával l-[(7-oxo-8-fenil7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-4-piperidinolt (op.: 241-245 ’C, bomlás);
g) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav és 2-amino-etanol reakciójával N-(2-hidroxietil)-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamidot (op.: 219-221 ’C);
h) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav és 2-(etil-amino)-etanol reakciójával N-etil-N(2-hidroxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin10-karboxamidot (op.: 208-210 °C);
i) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav és 3-amino-2-propanoI reakciójával N-(3-hidroxi-propil)-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10karboxamidot (op.: 228-230 ’C);
j) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-lO-karbonsav és 2-(metil-amino)-etanoI reakciójával N-(2hidroxi-etiI)-N-metil-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamidot (op.: 231-233 °C);
k) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l0-karbonsav és N-etil-piperazin reakciójával l-etil-4-[(7oxo-8-feniI-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]piperazint (op.: 214-215 °C, bomlás);
m) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizm-10-karbonsav és (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-metanol reakciójával (2S,4R)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tíeno[2,3-a]kinolizin-l0-il)-karbonil]-4-hidroxi-2-pirrolidin-metanolt (op.: 154-161 ’C) állítunk elő.
7. példa
a) 6,3 g l-[(7-oxo-8-feniI-7H-tieno[2,3-a]kinolizin10-il)-karbonil]-3-pirrolidinoIt 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk és argonatmoszférában 4 ’Cra hűtűnk. Ezután egymás után 2,6 ml etil-jodidot és 1,52 g porított kálium-hidroxidot (tartalom kb. 90%) adunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reagenseket a fenti mennyiségben ismét hozzáadjuk, majd a reakcióelegyet a reakció befejeződéséig keverjük. Az elegyet 25 ml 1 n sósavat tartalmazó 800 ml 10%-os nátrium-klorid-oldatba öntjük. A kiváló sárga kristályokat szűrjük és szárítjuk. Kovasavgélen történő kromatografálás és átkristályosítás után 167-170 ’Con olvadó 3-etoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolídint kapunk.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
b) l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-iI)karbonil]-3-pirroIidinol és propil-jodid reakciójával 1[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-3-propoxi-piiTOlidint (op.: 145-147 ’C);
c) l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)karbonil]-3-pirrolidinol és izopropil-jodid reakciójával
3-izopropoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-lO-il)-karbonil]-pirrolidínt (op.: 116-119 ’C);
d) 2-(hidroxi-metíl)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3a]kinolizin-10-il)-karbonil]-piperidin és metil-jodid reakciójával 2-(metoxi-meíil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-piperidint (op.: 204-207’C);
HU 205 353 Β
e) (S)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinoIizin10-il)-karbonilJ-2-azetidin-metanol és metil-jodid reakciójával (S)-2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7Htieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-azetidint (op.: 95-100 °C);
f) l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolÍzin-l-il)-karbonil]-4-piperidÍnol és metil-jodid reakciójával l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-metoxi-piperidint (op.: 152-153 °C);
g) l-[(l0-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-pirrolidinol és metiljodid reakciójával l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-kárbonil]-3-metoxi-pirrolidint (op.: 96-98 °C);
h) l-[(l0-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-pirrolidinol és etil-jodid reakciójával l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-etoxi-pirrolidint (op.: 133-136 °C);
i) (S)-l-[(lO-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol és metil-jodid reakciójával (S)-[(10-klór-6,7-dihidro-4oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2(metoxi-metil)-pirrolidint (op.: 133-135 °C);
j) l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-3-pirrolidinol és metil-jodid reakciójával l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-iI)-karbonil]-3-metoxi-plrrolidint (op.: 155-156 °C);
k) (S)-l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3a]kinolizin-10-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol és metil-jodid reakciójával (S)-2-(metoxi-metil]-l-[(4,5dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-lO-il)karbonilj-pirrolidint (op.: 129-131 °C);
l) (R)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol és metil-jodid reakciójával (R)-1 -[(10-klór6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizinl-il)-karbonÍl]-2-(metoxi-meíil]-pirrolidint (op.: 136-138 °C);
m) l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-piperidinol és etil-jodid reakciójával l-[(l0-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-etoxi-piperidint (op.: 142-144 °C) állítunk elő.
8. példa
A 4ea) példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-lO-karbonsav és (R)-2-pirrolidin-metanol reakciójával (R)-l[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanolt (op.: 146-154 °C);
b) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin- 10-karbonsav és l-(2-metoxi-etil)-piperazin reakciójával 4(2-metoxi-etil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-piperazint (op.: 166-168 °C);
c) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l0-karbonsav és (R)-3-hidroxi-pirrolidin reakciójával (R)-l[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-3-pirrolidinolt (op.: 237-239 °C);
d) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinollzin-10-karbonsav és (S)-3-hidroxi-pirrolidin reakciójával (S)-l[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-3-pirrolidinolt (op.: 237-239 °C);
e) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav és 3-hidroxi-azetidin reakciójával l-[(7-oxo-8fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-3-azetidinolt (op.: 240-241 °C);
f) 7-oxo-8-fenil-7H-tleno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav és 3-hidroxi-piperidin reakciójával l-[(7-oxo8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-3-piperidinolt (op.: 279-280 °C);
g) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav és 2-(hidroxi-metil)-piperidin reakciójával 2(hidroxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinol izin- 10-il)-karbonil]-piperidint (op.: 256-258 °C);
i) 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-lkarbonsav és (S)-2-pirrolidin-metanol reakciójával (S)l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)karbonil]-2-pirrolidin-metanolt (op.: 178-181 °C);
j) 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-lkarbonsav és (R)-2-pirrolidln-metanol reakciójával (R)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-lil)-karbonil]-2-pirrolidin-metanolt (op.: 178-181 °C);
k) 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karbonsav és 3-metoxi-propil-amin reakciójával N-(3-metoxi-propil)-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10karboxamidot (op.: 188-189 °C);
l) 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-lkarbonsav és 3-hidroxi-azetidin reakciójával l-[(10klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-azetidinolt (op.: 246-247 °C) állítunk elő.
9. példa
a) 13,5 g lítium-alumínium-hidridet kb. 0 °C-on argonatmoszférában 550 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd kb. félóra alatt részletekben (S)-azetidin-2-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át kb. 5 °C-on, majd 3 órán keresztül kb. 20 °C-on keverjük. Az elegyet ismét lehűtjük és 60 ml vizet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd a kiváló fehér csapadékot szűrjük és kloroformmal kimerítően extraháljuk. A szűrletet bepároljuk és a fentiek szerint kapott extraktummal együtt vákuumban ledesztilláljuk, Színtelen olaj alakjában (S)-2-azetidin-metanolt kapunk, fp.: 44-46 °C/0,06 Hgmm.
b) Az 5ea) példában ismertetett eljárással analóg módon 7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10karbonsav és (S)-2-azetldin-metanol reakciójával (S)l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-2-azetidin-metanolt (op.: 158-161 °C) állítunk elő.
10. példa
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
HU 205 353 Β
1. l-[(I0-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-piperidin-metanol, op.: 217-218 °C;
2. (S)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizín-l-il)-karbonil]-2-pirro]idinil-metilacetát, op.: 134-136 °C;
3. l-[(10-kIór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-acetoxi-piperidin, op.: 179-181°C;
4. N-etil-l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-4-piperidin-karboxamid, op.: 134-135 °C;
5. l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-4-piperidinon, op.: 218— 220 °C;
6. I-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-piperidinon, op.: 164— 166 °C;
7. l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinoIizinl-il)-karbonil]-3-pirrolidinon, op.: 196—198 °C;
8. 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidin, op.: 179-181 °C;
9. (S)-2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidin, op.: 153-155 °C;
10. 4-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-piperidin, op.: 200-203 °C;
11. N-(3-metoxi-prapil)-N-metil-7-oxo-8-feniI-7Htieno[2,3-a]kinolizín-10-karboxamíd, op.: 161-163 °C;
12. (R)-2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pÍrrolidin, op.: 153-155 °C;
13. (R)-3 -metoxi-1 -[(7-οχο-8-fen i 1-7 H-t ieno [2,3 a]kinolizin-10-iI)-karbonil]-pinOlidin, op.: 162—
165 °C;
14. (S)-3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidin, op.: 163— 165 °C;
15. l-[(10-kIór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizinl-iI)-karbonil]-3-metoxi-pirrolidin, op.: 176-178 °C;
16. (S)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-(metoxi-metil)-pirroIidin, op.: 137-139 °C;
17. (R)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinoIizin-l-il)-karboníl]-2-(metoxi-metil)-pirrolidin, op.: 137-140°C;
18. 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-azetidin, op.: 212-213 °C;
19. 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-piperidin, op.: 180-181 °C;
20. N-etil-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamid, op.: 141-143 °C;
21. N-(2-metoxi-etil)-N-metil-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamid, op.: 126-128 °C;
22. I-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizini-il)-karbonil]-3-metoxi-azetidin, op.: 175-177 °C;
23. (S)-2-(metoxi-melil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-azetidin, op.: 95100 °C;
24. N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3a]kinolizin-10-karboxamid, sárga kristályok, op.: 201202 °C.
11. példa
Az A-vegyület [azaz 10-klór-6,7-dihidro-N-(2-metoxi-etil)-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-kar box- amid] mint hatóanyag felhasználásával a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állítunk elő:
a) Tabletta
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
A vegyület 5
Tejcukor 135
Kukoricakeményítő 51
Poli(vinil-pírrolidon) 8
Magnézium-sztearát I
Összsúly: 200
B) Kapszula
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
A vegyület 10
Tejcukor 30
Kukoricakeményítő 8,5
Talkum 1
Magnézium-sztearát 0,5
Kapszula töltősúlya: 50,0
Hatóanyagként az alábbiakban felsorolt B-Y vegyületeket is felhasználhatjuk:
B = l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-piperidinol;
D = 4-[(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-l0-klór-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2,6-dimetilmorfolin;
E = (S)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol;
F = (S)-2-(metoxi-metíl]-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidin;
G = l-[(10-klór-4-oxo-3-feniI-4H-benzo[a]kinolizin-l-iI)-karbonil]-3-metoxi-pirroli-din;
H = (S)-1 -[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol;
I = cisz-4-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-2,6-dimetil-morfolin;
K = l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinoIizin-l-il)-karbonil]-4-metoxipiperidin;
L = l-[(l0-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kÍnolizín-1-il)-karbon íl]-4-metoxi-piperid in;
M = N-etíl-N-(2-metoxi-etii)-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamid;
N = N-metiI-7-oxo-8-fenil-N-(2-metoxi-etiI)-7Htieno[2,3-a]kinolizin-10-karboxamid;
O = (R)-2-(metoxi-etiI)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidín;
P = 1 -[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H12
HU 205 353 Β benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-metoxipirrolidin;
Q = l-[( 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-etoxi-pirrolidin;
R = (R)-3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidin;
S = (S)-3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidin;
T = (S)-l-[(lO-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-(metoxietil)-pirrolidin;
U = l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3a]kinolizin-10-il)-karbonil]-3-met-ox i-pirrolidin;
V = 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3a]kinolizin-10-il)-karbonilj-azetidin;
W = (R)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol;
X = (S)-l-[(lO-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-(metoxi-metil)-pirrolidin;
Ϋ = (R)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-(metoxi-metil)-pirrolidin.

Claims (32)

1. Eljárás (I) általános képletű triciklikus piridinszármazékok - a képletben
Q1 a nitrogénatommal együtt ^N-CH2-CH2[a] vagy Z5 N-CH = CH- (c) képletű csoportot képez,
Ra jelentése adott esetben halogénatommal vagy tri-fluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
Rb és Re az α-jelzésű szénatommal együtt adott esetben halogénatommal helyettesített 15 Ca-SCH = CH- (h) vagy>Ca-CH = CH-CH = CH- (j) képletű csoportot képeznek, és
Rd jelentése -CONR3R4 általános képletű csoport, amelyben
R3 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent, és
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, vagy
R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt‘4-6 tagú, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy egy hidroxil-, hidroxil-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkil-karbamoilvagy oxocsoporttal helyettesített telített nitrogéntartalmú heterociklust képez, amely további gyűrűtagként oxigén- vagy kénatomot vagy -NR’- csoportot tartalmazhat, és az utóbbi képletben
R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alk.ilkarbamoil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport-, és az egy vagy több bázikus szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (la) általános képletű karbonsavat - a képletben Q1, Ra, Rb és Re jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékát egy (X) általános képletű aminnal reagáltatunk - a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott -, majd kívánt esetben egy így kapott (í) szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R kis szénatomszámú alkilcsoportot és X kilépő csoportot jelent -, (ii) az Rd csoportban kis szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben az alkoxi-karbonil-csoportot kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoporttá alakítjuk, (iii) az Rd csoportban hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoportot kis szénatomszámú aikanoil-oxi-csoporttá alakítjuk, és/vagy (iv) egy, bázikus helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q1, Ra, Rb és Re jelentése az 1. igénypontban megadott, és az Rd helyén álló -CONR3R4 általános képletű csoportban R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt ötvagy hattagú, telített nitrogéntartalmú heterociklust képez, amely adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy amely adott esetben egyik szénatomján oxo-, hidroxil, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú hidroxi-alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonilvagy (kis szénatomszámú)-alkil-karbamoil-csoporttal helyettesítve lehet, vagy további gyűrűtagként oxigén- vagy kénatomot vagy -NR5- csoportot tartalmazhat, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénaiomszámú)-alkil- vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. november 6.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I)
HU 205 353 Β általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra jelentése adott esetben a meta-helyzetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, és Q1, Rb, Rc és Rd jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra jelentése fenilcsoport, és Q1, Rb, Rc és Rd jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rb és Rc az a-jelzésű szénatommal együtt >Ca-S-CH = CH- vagy >Ca-CH = CHCH=CH-csopcrtctképvisri,ésQl, Ra és Rd jelentése az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. szeptember 5.)
6. Az 1. vagy 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az Rd helyén álló CONR3R4 általános képletű csoportban R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt négy-, öt- vagy hattagú, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy egy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú hidroxi-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkilcsoporttal helyettesített, telített nitrogéntartalmú heterociklust képeznek, amely további gyűrűtagként oxigénatomot tartalmazhat, és Q1, Ra, Rb és Rc jelentése az 1. és 3-5.‘igénypontok bármelyikében megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az Rd helyén álló -CONR3R4 általános képletű csoportban R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú aíkilcsoporttal vagy egy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú hidroxi-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttal helyettesített 1 -azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinilvagy 4-morfolinil-csoportot képeznek, és Q1, Ra, Rb és Rc jelentése az 1. és 3-5. igénypontok bármelyikében megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzunk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.).
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az Rd helyén álló -CONR3R4 általános képletű csoportban R3 jelentése 2-(kis szénatomszámú alkoxi)-etil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt 3-(kis szénatomszámú alkoxi)-l-azetidinil-, 3(kis szénatomszámú alkoxi)-l-pirrolidinil-, 2-[kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil]-l-pirrolidinil-, 4-hidroxi-l-piperidinil-, 4-(kis szénatomszámú alkoxi)-l-piperidinil-, 4-morfolinil- vagy 2,6-di-(kis szénatomszámú alkil]-4-morfolinil-csoportot képez, és Ql, Ra, Rb és Rc jelentése az 1. és 3-5. igénypontok bármelyikében megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10-klór-6,7-dihidro-N-(2-metoxi-etil)-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. november 6.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(10-klór-6,7dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-piperidinol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. november 6.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[(6,7-dihidro-4oxo-3-fenil-10-kIór-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karboni]]-2,6-dimetil-morfolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. november 6.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-l-[(7-oxo-8fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-iI)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. november 6.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-2-(metoximetil]-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinoIizín-10-il)karbonil]-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. november 6.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(10-klór-4oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinoIizín-l-il)-karbonil]-3-metoxi-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-l-[(10-klór-4oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-pirralidin-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-4-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-2,6-dimetil-morfolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.}
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(l0-klór-6,7dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-íl)-karbonil]-4-metoxi-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(10-k!ór-414
HU 205 353 Β oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-4-metoxi-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-etil-N-(2-metoxi-etil]-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l0-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-meti-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-l0-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség. 1985. szeptember 5.)
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-2-(metoxietil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)karbonilj-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(l0-klór-6,7dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-metoxi-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(10-klór-6,7dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-etoxi-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-3-metoxi-l[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrc>lidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-3-metoxi-l[(7-oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-pirrolidin előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985, szeptember 5.)
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-l-[(10-klór6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)karbonil]-2-(metoxi-etil)-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
27. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(4,5-dihidro-7oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]-3metoxi-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
28. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-metoxi-l-[(7oxo-8-fenil-7H-tieno[2,3-a]kinolizin-10-il)-karbonil]azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
29. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-l-[(10-klór-4oxo-3-fenjl-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
30. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-l-[(10-klór-4oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-(metoxi-metil)-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
31. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-l-[(10-klór-4oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-2-(metoxi-metil)-pirrolidin előállítására, azzjal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
32. Eljárás gyógyászati - különösen izomrelaxáns, szedatív-hipnotikus, anxiolitikus és/vagy antikonvulzív tulajdonságokkal rendelkező - készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Q1, Ra, Rb, Re és Rd jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját inért, nem toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük, és galenikus formára hozzuk. (Elsőbbség: 1985. szeptember 5.)
HU854211A 1984-11-06 1985-11-04 Process for producing tricyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU205353B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH530484 1984-11-06
CH383685 1985-09-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38638A HUT38638A (en) 1986-06-30
HU205353B true HU205353B (en) 1992-04-28

Family

ID=25693960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854211A HU205353B (en) 1984-11-06 1985-11-04 Process for producing tricyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4735940A (hu)
EP (2) EP0318682B1 (hu)
JP (1) JPH0692405B2 (hu)
CN (1) CN1016871B (hu)
AR (1) AR242579A1 (hu)
AT (1) ATE51232T1 (hu)
AU (1) AU584132B2 (hu)
CA (1) CA1277659C (hu)
DE (2) DE3576691D1 (hu)
DK (1) DK507685A (hu)
DO (1) DOP1985004378A (hu)
ES (8) ES8705436A1 (hu)
FI (1) FI89049C (hu)
GB (1) GB2169288B (hu)
HU (1) HU205353B (hu)
IE (1) IE58850B1 (hu)
IL (1) IL76894A (hu)
IS (1) IS1469B6 (hu)
MC (1) MC1707A1 (hu)
MY (1) MY103172A (hu)
NO (1) NO171914C (hu)
PT (1) PT81431B (hu)
ZW (1) ZW17385A1 (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889848A (en) * 1984-11-06 1989-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic pyridine derivatives
NO162285C (no) * 1984-11-23 1989-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolizinon-derivater.
CA1317945C (en) * 1985-12-13 1993-05-18 Ulf Fischer Tricyclic pyridazopyridone derivatives
EP0294599A3 (de) * 1987-06-12 1990-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclische Pyridonderivate
DE69123090D1 (de) * 1990-07-06 1996-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung
CA2058640A1 (en) * 1991-01-25 1992-07-26 Richard R. Scherschlicht Tricyclic pyridone derivative
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
FR2689129B1 (fr) * 1992-03-27 1995-05-12 Atochem Elf Sa Nouveaux dérivés de l'acide 3-mercapto-2-thénoique et leurs procédés de préparation.
EP0650966A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates
US5869500A (en) * 1996-12-13 1999-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease
GB9708945D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0119803D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0119828D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP5346588B2 (ja) 2006-01-13 2013-11-20 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア コドン最適化したｉｌ−１５を用いるワクチンおよび免疫治療とその使用方法
PL3041854T3 (pl) 2013-08-08 2020-06-29 The Scripps Research Institute Sposób miejscowo specyficznego oznakowania enzymatycznego kwasów nukleinowych in vitro przez inkorporację niewystępujących naturalnie nukleotydów

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ191763A (en) * 1978-10-13 1984-05-31 Hoffmann La Roche 7-beta-phenyl-quinolidines, intermediates and pharmaceutical compositions
EP0067565A1 (en) * 1981-06-16 1982-12-22 Beecham Group Plc Pharmaceutically active compounds
GB8408292D0 (en) * 1984-03-30 1984-05-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolizinone compound
GB8420602D0 (en) * 1984-08-14 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Thienoquinolizines
NO162285C (no) * 1984-11-23 1989-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolizinon-derivater.
GB8509435D0 (en) * 1985-04-12 1985-05-15 Beecham Group Plc Intermediates & process
AU582663B2 (en) * 1985-08-10 1989-04-06 John Wyeth & Brother Limited Sulphonamides
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
ES8800936A1 (es) 1987-12-01
GB8527196D0 (en) 1985-12-11
DE3587235D1 (en) 1993-05-06
AU584132B2 (en) 1989-05-18
EP0318682A2 (de) 1989-06-07
JPS61115082A (ja) 1986-06-02
ES554427A0 (es) 1987-12-01
ES8705436A1 (es) 1987-05-01
IE58850B1 (en) 1993-11-17
IS3054A7 (is) 1986-05-07
PT81431B (pt) 1988-03-03
ES8800937A1 (es) 1987-12-01
IS1469B6 (is) 1991-09-24
US5036066A (en) 1991-07-30
ES554430A0 (es) 1987-12-01
ES8800933A1 (es) 1987-12-01
JPH0692405B2 (ja) 1994-11-16
AR242579A1 (es) 1993-04-30
FI854211A0 (fi) 1985-10-28
IL76894A0 (en) 1986-02-28
EP0318682B1 (de) 1993-03-31
HUT38638A (en) 1986-06-30
ES8800934A1 (es) 1987-12-01
IL76894A (en) 1989-06-30
AU4924185A (en) 1986-05-15
MC1707A1 (fr) 1986-09-22
ES548532A0 (es) 1987-05-01
GB2169288B (en) 1989-06-01
GB2169288A (en) 1986-07-09
ES8800932A1 (es) 1987-12-01
CN1016871B (zh) 1992-06-03
ES554431A0 (es) 1987-12-01
ATE51232T1 (de) 1990-04-15
NO854404L (no) 1986-05-07
ZW17385A1 (en) 1986-02-19
DOP1985004378A (es) 1991-04-05
ES554432A0 (es) 1987-12-01
ES554429A0 (es) 1987-12-01
DK507685D0 (da) 1985-11-04
ES8800935A1 (es) 1987-12-01
ES8800939A1 (es) 1987-12-01
ES554426A0 (es) 1987-12-01
PT81431A (en) 1985-12-01
IE852751L (en) 1986-05-06
DE3576691D1 (de) 1990-04-26
EP0183994A1 (de) 1986-06-11
FI89049C (fi) 1993-08-10
EP0318682A3 (en) 1989-08-16
NO171914C (no) 1993-05-19
CA1277659C (en) 1990-12-11
MY103172A (en) 1993-05-29
EP0183994B1 (de) 1990-03-21
ES554428A0 (es) 1987-12-01
CN85108120A (zh) 1986-11-05
FI89049B (fi) 1993-04-30
DK507685A (da) 1986-05-07
US4735940A (en) 1988-04-05
NO171914B (no) 1993-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205353B (en) Process for producing tricyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
DE602004008945T2 (de) Thienopyrrole als antivirale mittel
US5691330A (en) Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
US5082842A (en) Tricyclic pyridone derivatives
AU604786B2 (en) Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
CZ290678B6 (cs) 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití
US5321021A (en) Tricyclic pyridine derivatives
HU198945B (en) Process for producing tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4746657A (en) Fused aromatic tetrahydroazepinones (and thiones)
US4594436A (en) Isomeric 2-chloromethyl-1,4-benzodiazepine or 3-chloro-1,5-benzodiazocine compound
US5015637A (en) Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepines
US3499895A (en) 5h-indeno(1,2-c)pyridine-5-ones
US4410534A (en) 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors
HU176486B (en) Process for producing new 4-phenyl-thieno-square bracket-2,3-c-square bnacket closed -piperidine derivatives
US5140027A (en) Aminoalkylthiodibenzoxepins and pharmaceutical use
JPH0633279B2 (ja) ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物
US4837227A (en) Aminoalkylthiodibenzoxepins and pharmaceutical use
EP0001401A1 (en) Thienobenzazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
HU188071B (en) Process for producing pyrrolo-benzodiazepine derivatives
US5216178A (en) Process of reducing olefins
KR930005448B1 (ko) 트리사이클릭 피리딘 유도체의 제조방법
US4943571A (en) Aminoalkylthiodibenzoxepins and pharmaceutical use
US4775672A (en) Aminoalkylthiodibenzothiepins
US4775682A (en) Haloalkylthiodibenzothiepins
US5006664A (en) Aminoalkylthiodibenzothiepins and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee