PT100767A - Tetra-hidrobenzotienopiridinas e processo para a sua preparacao - Google Patents
Tetra-hidrobenzotienopiridinas e processo para a sua preparacao Download PDFInfo
- Publication number
- PT100767A PT100767A PT100767A PT10076792A PT100767A PT 100767 A PT100767 A PT 100767A PT 100767 A PT100767 A PT 100767A PT 10076792 A PT10076792 A PT 10076792A PT 100767 A PT100767 A PT 100767A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydrobenzo
- amino
- compound
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 79
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 158
- -1 3-oxobutyl Chemical group 0.000 claims description 113
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 64
- PHJHTLZZZQENME-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=N1 PHJHTLZZZQENME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100328890 Arabidopsis thaliana COL3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XGCSHAYMNOFFNA-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 XGCSHAYMNOFFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- FBSQYTZPUUVLIT-UHFFFAOYSA-N 2'-aminospiro[1,3-dioxolane-2,6'-5,7-dihydro-4h-1-benzothiophene]-3'-carbonitrile Chemical compound C1CC=2C(C#N)=C(N)SC=2CC21OCCO2 FBSQYTZPUUVLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 6
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 3
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100328886 Caenorhabditis elegans col-2 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229940093470 ethylene Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAEZYARFBLDBLI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-b]pyridine Chemical class S1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCN2 QAEZYARFBLDBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-n-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethylamino]ethyl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)NCCNCCNC(=O)C(F)(F)F WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- FHSUFDYFOHSYHI-UHFFFAOYSA-N 3-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(=O)CC(O)=O FHSUFDYFOHSYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100328893 Arabidopsis thaliana COL5 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000689227 Cora <basidiomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001426056 Eleusine coracana subsp. coracana Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AFRHZIJMWXFWKP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione;ethene Chemical group C=C.O=C1CCC(=O)CC1 AFRHZIJMWXFWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-ol Chemical compound OCCCC=C LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
-3-
Este invento relaciona-se com compostos tendo activida-de farmacológica, com um processo para a sua preparação, com composições que os contêm e com a sua utilização no tratamento de mamíferos. EP-A-0327223 e W091/17165 (registados em 1 de Maio de 1991) apresentam certas tetrahidrobenzotienopiridinas que revelam actividade sobre o SNC, em particular actividade ansiolítica e/ou antidepressiva.
Uma classe de compostos foi agora descoberta, compostos esses que se verificou terem actividade sobre o SNC, em particular actividade ansiolítica e/ou antidepressiva e/ou anticonvul-sivante e/ou possuem actividade útil no tratamento de doenças do sono.
Consequentemente, o presente invento proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável :
em que: R^ e hidrogénio, C^_g alquilo, fenilo ou fenil C^_4 alquilo em que a porção fenilo é substituída facultativamente por um ou mais 0χ_6 alquilo, C1_g alcoxi, C^-Cg alquiltio, hidroxi, C2_7 alca-noilo, halo, trifluorometilo, nitro, amino substituído facultativamente por um ou dois grupos alquilo ou por grupos C2_7 alcanoilo, ciano, carbamoilo ou carboxi; R2 e Rg são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, C1_6 alquilo, C3_7 cicloalquilo, C3_? cicloalquil-C1_4 alquilo, C3_6 alquenilo, c^_7 alcanoilo, ci_g alquilsulfonilo, di-(C1_g alquil)amino C. , alquilo, 3-oxobutilo, 3-hidroxibutilo, fenilo, fenil alquilo, benzoilo, fenil C2-7 &1α&η°ϋ° ou benzenes- sulfonilo sendo cada uma das porções fenilo substituída facultativamente por um ou dois halogénios, C^g alcoxi, CF3, amino ou carboxi, ou R_ e R em conjunto são C_ c polimetileno interrompi-do facultativamente por oxigénio ou NRg em que Rg é hidrogénio ou C1_g alquilo substituído facultativamente por hidroxi; R5 é hidrogénio ou C^g alquilo e Rg é hidrogénio ou R5 e Rg em conjunto formam um grupo C^g alquilideno na posição 8;
Rg é hidrogénio ou C^-Cg a^<3u^l0/ e -C02R4 é um grupo éster farmacêuticamente aceitável.
As porções alquilo nas variáveis R1, R2, Rg, Rg, Rg e R são de preferência C alquilo, tal como metilo, etilo e n- e y í—j iso-propilo.
Valores para incluem hidrogénio, metilo, etilo, n- e iso-propilo. fenilo e benzilo. De preferência, Rx é metilo. -5-
Será tomado em consideração ao seleccionar variáveis R2 e R3 que o átomo de azoto não está directamente ligado a carbono alifático insaturado.
Valores para R2 e R3 incluem hidrogénio, metilo, etilo, n- e iso-propilo. n-, sec-, iso- e terc-butilo f n-, sec, iso- e neo-pentilo. ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopen-til-C1_4 alquilo, ciclohexil-C1_4 alquilo e cicloheptil-C^^ alquilo, onde valores para C^_4 alquilo incluem metileno e etileno, but-2-enilo, but-3-enilo, l-metilprop-2-enilo, formilo, acetilo, propionilo, metilsulfonilo, 3-dimetilaminobutilo, 3-oxobutilo, 3-hidroxibutilo, fenilo, benzilo, benzoilo, benzil-carbonilo e benzenessulfonilo, ou R2 e R3 em conjunto formam -(CH0) -X-(CH ) - em que r e s são independentemente 1, 2 ou 3 e X é uma ligação, 0 ou NRg, por exemplo c4 ou C5 polimetileno, -(CH2)2-0-(CH2)2~ ou -(CH2)2-NR6~(CH2)2~ onde Rg é de preferência metilo.
De preferência R2 é hidrogénio e R3 é hidrogénio ou C^_g alquilo, por exemplo metilo.
Com a maior preferência R2 e R3 são hidrogénio.
Exemplos apropriados de ésteres farmacêuticos dos compostos da fórmula (I) incluem ésteres C1_g alquílicos em que a porção alquilo é substituída facultativamente por até três átomos halo seleccionados de entre cloro, fluoro e bromo, tais como metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, iso-, sec- e terc-butilo e ésteres 2,2,2-trifluoroetílicos, ésteres C_ c alquenílicos tais como vinilo, prop-l-enilo, prop-2-enilo, 1-metilvinilo, but-1- -enilo, but-3-enilo, pent-4-enilo, 1-metilenopropilo e 1-metil- prop-2-enilo, (nas formas tanto E como Z onde existe estereoiso- alquinilo tais como prop-2-inilo, merismo), ésteres C_ Z~o -6- but-2-inilo e but-3-inilo, ésteres Cg-Cg cicloalqullicos tais como ciclohexilo e ésteres C3_g ciclalquil-C1_4 alquílicos tais como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo e ciclobutilmetilo. De preferência o éster farmaceuticamente aceitável é o ester metíli-co, etilico, 2,2,2-trifluoroetílico, n-propllico, prop-2-enílico, prop-2-inílico, but-3-enílico, but-2-iní.lico, but-3-inílico ou ciclopropilmetílico, com a maior preferência o éster but-2-iníli-co ou but-3-inílico, isto é R4 é metilo, etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, n-propilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, but-3-enilo, but-2-inilo, but-3-inilo ou ciclopropilmetilo, cora a maior preferência but-2-inilo ou but-3-inilo.
Valores apropriados de R5 incluem hidrogénio, metilo, etilo ene iso propilo, de preferência hidrogénio. Alternativamente, R5 e Rg em conjunto podem representar um grupo 8-(l-me-tiletilideno).
Valores para Rg incluem hidrogénio e metilo. Rg é de preferência hidrogénio.
Existe um grupo preferido de compostos da fórmula (I) ou da fórmula (II) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: nhr’
(H) -7- -7-
em que R31 é hidrogénio ou C^g alquilo e C02R4 e Rg são tal como foi definido na fórmula (I).
Valores preferidos para R^, R.J1, C02R4 e Rg são tal como foram descritos para variáveis correspondentes na fórmula (I).
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com ácidos tais como os ácidos farmacêuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo, ácido maleico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, metanossulfónico e oxálico.
Será tomado em consideração que os compostos da fórmula (I) em que R2 ou R3 é hidrogénio podem existir tautomericamente em mais de uma forma. 0 invento estende-se a cada uma destas formas e a suas misturas.
Compostos da fórmula (I) podem também formar solvatos tais como hidratos, e o invento estende-se também a essas formas. Quando aqui referida, é considerado que a expressão "composto da fórmula (1)" também inclui seus solvatos.
Deverá ser tomado em consideração que compostos da fórmula (I) têm um centro quiral no átomo de carbono adjacente à porção Rg0 e aqueles em que Rg é hidrogénio e R5 é diferente de hidrogénio têm um centro quiral no átomo de carbono adjacente à porção Rg. Além disso, compostos em que Rg e Rg representam um grupo alquilideno podem existir sob as formas E e Z, enquanto substituintes R1, R2, R3, R4 e Rg podem conter átomos de carbono assimétricos. 0 presente invento estende-se a quaisquer estereo-isómeros simples tais como enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas incluindo racematos, de compostos da fórmula (I).
O invento também proporciona um processo para a preparação de um composto da formula (I), ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável cujo processo compreende a ciclização de um composto da fórmula (III):
M
(Hl) ou ou um seu tautómero imina, em que Rx' é R1 tal como foi definido na fórmula (I) ou um grupo nele convertível, R^' é -CC^R^ tal como foi definido na fórmula (I) ou um grupo que retire electrões convertível em -C02R4, R5 e Rg são tal como foram definidos na fórmula (I), R7 é hidrogénio ou um grupo protector de N, J e K em conjunto representam um grupo ceto protegido facultativamente, ou J é hidrogénio e K é 0Rg ou um grupo hidroxi protegido onde R^ é tal como foi definido na fórmula (I), Y é um grupo CN ou COL1, em que L1 é um grupo separável e M é hidrogénio, ou Y é hidrogénio e M é um grupo CN ou COL2, em que L2 é um grupo separável; e em seguida, facultativamente ou como seja necessário, e em qualquer ordem apropriada, convertendo R7 quando hidrogénio num grupo protector de N, quando Y ou M é um grupo COL1 ou COL2, convertendo o grupo hidroxi resultante num grupo separável e fazendo reagir este último com um composto HNR2'R3' em que R2' e R3' são R2 e Rg tal como foi definido na fórmula (I) ou grupos protecto-res em N, removendo qualquer grupo protector em N de R2', Rg' -9- R^, convertendo qualquer grupo que retire electrões em COjR^, convertendo R.^' quando diferente de R1 em R , convertendo J e K em hidrogénio e 0R_ respectivamente, interconvertendo R_, R_, R., R5, Rg e Rg, separando quaisquer estereoisómeros tais como enantiómeros ou diastereómeros e/ou formando um sal farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula (I). (III) ou do seu convencionais, na de metal alcali-sódio num solven-uma temperatura tal como ZnCl2, como acetato de A ciclização da enamina da fórmula tautómero imina pode ser realizada em condições presença de uma base forte tal como um alcóxido no, por exemplo metóxido de sódio ou etóxido de te apropriado tal como metanol ou etanol, a elevada, ou na presença de um ácido de Lewis SnCl4 ou CuOCOCH^ num solvente apropriado tal n-butilo a uma temperatura elevada.
Ciclização catalisada com ácido de Lewis usando acetato de cobre (I) é preferida especialmente quando se faz a ciclização para dar origem a compostos da fórmula (I) directamente, isto é, onde R.' é CO_R.. 4 2 4
De preferência J e K em conjunto representam um grupo ceto protegido ou K representa um grupo hidroxi protegido. Um hidroxi protegido tal como um éter silílico, por exemplo éter trimetilsilílico, éter tetrahidropiranílico ou C^g alquilo ou éster benzílico substituído facultativamente tal como é descrito aqui a seguir para o grupo protector Q quando benzilo, pode ser desprotegido convencionalmente para dar origem a um grupo hidroxi.
Um grupo ceto protegido pode ser primeiro convertido em ceto sendo então reduzido dando origem a hidroxi usando um agente de redução apropriado tal como borohidreto de sódio. -10- -10-
Grupos ceto protegidos J e K são exemplificados por compostos da fórmula (III) em que J é XR13 e K é ZR14, X e Z são independentemente oxigénio ou enxofre e R^3 e R14 são independentemente alquilo ou em conjunto são C2_4 polimetileno substi tuído facultativamente com um ou mais grupos c^g alquilo.
Quando X e Z são ambos oxigénio, o grupo -X-R13 e -Z-R14 pode ser convertido convencionalmente num grupo ceto por exemplo por tratamento com ácido clorídrico, fórmico ou trifluo-roacético aquoso.
Quando um de entre X ou Z é um átomo de oxigénio e o outro é um átomo de enxofre, o grupo -X-R13 e -Z-R14 pode ser convertido convencionalmente num grupo ceto, por exemplo por tratamento com ácido clorídrico aquoso ou quaternização do átomo de enxofre seguindo-se hidrólise, por exemplo utilizando um haleto de alquilo seguido por água.
Quando X e Z são ambos enxofre o grupo -X-R^3 e -Z-R14 podem ser convertidos convencionalmente num grupo ceto fazendo reagir um dos átomos de enxofre com: (i) um catião de metal pesado tal como prata; ou (ii) um agente de quaternização tal como um haleto de alquilo; ou (iii) um agente de oxidação tal como um ácido peracético; e em seguida, separação por hidrólise do grupo protector para proporcionar um grupo ceto, por exemplo usando uma acetona aquosa ou acetonitrilo aquoso. -11- -11-
De preferência X e Z são oxigénio. O grupo hidroxi OR onde R é hidrogénio pode ser convertido noutros grupos 0R9 por reacções de eterificação convencionais, por exemplo por tratamento com uma base forte tal como hidreto de sódio num solvente inerte tal como dimetilforma-mida seguindo-se reacção com o haleto de alquilo apropriado, de preferência o iodeto, brometo ou cloreto. Pode ser requerida a protecção dos restantes substituintes, particularmente o grupo 4-amino. Alternativamente, o grupo ceto preferido onde J é 0R13 e K é 0Ri4 pode ser clivado com um agente de redução tal como borohidreto de zinco e cloreto de trimetilsililo. 0 cetal cíclico dará origem a um substituinte hidroxi terminal no éter alquílico que pode ser removido convencionalmente.
Quando J e K em conjunto representam um grupo ceto, R^ e Rg hidrogénio podem ser convertidos num grupo alquilideno na posição 8 por uma condensação aldol com um aldeído ou cetona apropriado, tal como acetona. 0 grupo alquilideno pode então ser hidrogenado dando origem ao correspondente grupo alquilo Rg usando convencionalmente, por exemplo, um catalisador paládio sobre carvão.
Exemplos de grupos protectores em N R7 incluem trimetilsililo e 2-(trimetilsilil)etoximetilo, que podem ser removidos convencionalmente, por exemplo usando fluoreto de tetra-n-butil-amónio.
De preferência R? é hidrogénio.
Exemplos apropriados de grupos R4' incluem os grupos aqui anteriormente descritos para -C02R4, CORa onde Ra é hidrogénio, C;l_5 alquilo, c3_7 cicloalquil c1_4 alquilo ou C3_7 -12- -12-
> \ cicloalquilo, CH=NOH, CC^H, C02Q onde Q é um grupo protector tal como benzilo em que a porção benzilo é substituída facultativamente no anel fenilo por um ou dois de entre halogénio, CF3, c^-ç alcoxi, C1_6 alquilo ou nitro, ciano e -CONR^R^ onde R1Q e Ri;l são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, c^_g alquilo, C^g alcoxi e fenilo ou fenil C^_4 alquilo substituído facultativamente tal como foi atrás descrito para substituintes facultativos no anel fenilo de um éster benzílico, ou em conjunto formam uma cadeia C2_6 polimetileno interrompida facultativamente por oxigénio ou NR12 em que R12 é hidrogénio ou C^g alquilo, por exemplo morfolino ou piperazino.
Um grupo protector Q pode ser removido por hidrólise ou hidrogenólise convencional para dar origem ao ácido livre o qual pode então ser esterificado em condições convencionais por reacção com o álcool R4OH apropriado, facultativamente com conversão prévia do ácido no cloreto ácido por reacção com um agente de clorinação apropriado tal como cloreto de tionilo, ou com um agente de alquilação R4X onde X é um grupo separável tal como cloro, bromo ou iodo, facultativamente na presença de uma base apropriada tal como hidróxido ou carbonato de potássio num solvente inerte tal como dimetilformamida. Alternativamente Q pode ser convertido directamente em R4 por transesterificação, em condições básicas.
Uma amida intermediária pode ser hidrolisada dando origem ao ácido livre o qual pode então ser esterificado tal como foi atrás descrito.
Um grupo ciano R4' pode ser convertido em condições acídicas anidras num éster imino por reacção com o álcool R4OH apropriado e em seguida hidrolisado dando origem ao grupo -C02R4· -13- -13-
Um grupo R4' CH=NOH pode ser convertido no ciano por desidratação com um agente de desidratação apropriado tal como ácido fõrmico a uma temperatura elevada, e o grupo ciano resultante pode ser convertido em C02R4 tal como acaba de ser descrito. Alternativamente o grupo CH=NOH pode ser convertido em formilo por hidrólise, oxidado dando origem ao ácido livre usando um agente de oxidação apropriado tal como Cr03 e esterifiçado tal como foi atrás descrito.
Grupos ceto α-metileno R4' CORa podem ser convertidos em C02R4 por meio de um ácido por meio de uma reacção com haloformio e esterificação.
Grupos R4 podem ser interconvertidos por meio de um ácido intermediário ou directamente por transesterificação tal como foi atrás descrito.
Exemplos apropriados de grupos separáveis e L2 quando Y ou M é COL^ ou COL2 incluem hidroxi e, com maior preferência, alcoxi tal como alcoxi, por exemplo etoxi ou metoxi. A ciclização do composto da fórmula (XII) ou seu tautómero imina dá origem a um composto resultante tendo um grupo hidroxi na posição 4 do anel piridina. 0 grupo hidroxi pode ser convertido num grupo separável tal como os definidos mais baixo para L, de preferência halo tal como cloro, por reacção com um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo ou oxibrometo de fósforo. O grupo separável pode ser deslocado pelo composto HNR2'R3' em condições convencionais para deslocamentos aromáticos nucleofílicos, a temperaturas elevadas num solvente inerte tal como tolueno, metanol, etanol, dimetilformamida ou dioxano. Alternativamente, a reacção pode ser realizada em HNR2'R3' que funciona como o solvente. -14-
Um grupo protector R2' ou R3' tal como p-metoxibenzilo pode ser removido convencionalmente. A conversão de R2 e R^ hidrogénio noutro R2/R3 P0<^e ser realizada de acordo com processos convencionais para a alquilação ou acilação de uma amina primária. A acilação pode ser realizada por reacção com o haleto de acilo apropriado. Contudo, R2/R3 diferente de grupos hidrogénio ou acilo são de preferência introduzidos por uma via em que Y ou M é COL^ ou COL2 no composto da fórmula (III), por deslocamento do grupo separável com o composto HNR2'R3'tal como foi atrás discutido.
Um grupo R ' tal como hidroxi ou cloro pode ser convertido em alquilo ou fenil C alquilo ou fenilo, por uma reacção de acoplamento com anião mediada com paládio (V.N. Kalinin, Synthesis 1992, 413). A separação de diastereómeros ou enantiómeros pode ser realizada convencionalmente, por exemplo usando métodos quirais HPLC ou enzimáticos.
Sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser preparados convencionalmente por reacção com o ácido ou derivado apropriado.
Compostos da fórmula (III) podem ser preparados pela reacção de um composto da fórmula (IV): -15-
Rs
(IV) com um composto da fórmula (V): M R/ T (V) em que R ', R ', R_, R_, R_, Y, J, e K são tal como foram defini-1 4 3/0 dos na fórmula (III), L é um grupo separável e M é tal como foi definido na fórmula (III) ou L e M em conjunto representam uma ligação.
Novos intermediários da fórmula (III) e (IV) onde J é
Ro0 e K é hidrogénio, sendo R.. diferente de hidrogénio, consti-y y tuem um outro aspecto do presente invento.
Exemplos apropriados do grupo separável L incluem halogénios, tais como cloro e bromo, hidroxi, C. _ aciloxi tal como acetoxi, C1-6 alcoxi, tal como metoxi ou etoxi, de preferência metoxi ou NR^Rç onde R^ e Rc são independentemente hidrogénio ou C1-4 alquilo ou em conjunto formam uma cadeia C2_g polimeti-leno interrompida facultativamente por oxigénio ou NR^ onde R^ é -16-
hidrogênio ou C^_g alquilo substituído facultativamente por hidroxi. Quando L é hidroxi ou um grupo amino secundário, será apreciado que o composto da fórmula (V) existe em mais de uma forma tautomérica. A reacção de um composto da fórmula (IV) com um composto da fórmula (V) pode ser realizada em condições convencionais para reacções de condensação, a temperaturas elevadas num solvente inerte tal como tolueno, benzeno, etanol, piridina, dimetil-formamida, mesitileno ou dioxano, facultativamente na presença de um catalisador tal como ácido para-tolueno sulfónico ou ácido 10-canforsulfónico, com separação com água se apropriado.
Para a preparação de compostos da fórmula (I) em que R^ é hidrogénio, pode ser usado o composto da fórmula (V) em que: (i) L e M em conjunto representam uma ligação ou L é hidroxi e M é hidrogénio, e R1/ é um grupo c g alcoxicarbonilo. A reacção com o composto da fórmula (IV) pode então ser seguida por um passo de descarboxilação para dar origem a R1 hidrogénio; (ii) L é um grupo separável e R ' ê hidroxi. No composto resultante, o R1/ hidroxi pode ser convertido em hidrogénio substi-tuindo-o primeiro cora cloro por cloração convencional com um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo seguindo-se deshalogenação reductiva em condições convencionais, por exemplo zinco em ácido acético. A conversão em R1 hidrogénio pode ser realizada antes ou, com maior preferência, após a ciclização do composto da fórmula (III); (iii) L é um grupo separável, M e R^' são ambos C g alcoxicarbonilo, e R^' é hidrogénio.
Compostos da fórmula (IV) são preparados de um modo análogo aos métodos descritos em K. Gewald et al., Chem. Ber. 1966, 94, fazendo reagir compostos da fórmula (VI): (VI)
R 8 J.
K em que R^, Rg, J e K são tal como foram definidos na fórmula (III), com NCCH2Y e enxofre na presença de uma base tal como dietilamina num solvente inerte tal como metanol ou etanol.
Compostos da fórmula (VI) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados de um modo análogo ao de compostos conhecidos.
Compostos da fórmula (V) são compostos conhecidos ou podem ser preparados de um modo análogo ao de compostos conhecidos. Por exemplo, compostos da fórmula (V) em que M é hidrogénio, L é OH, R1/ é CHg e R4' é CC>2R4 podem ser preparados fazendo reagir diceteno com o álcool R^OH apropriado usando um método semelhante ao de R.J. Clemens and J.A. Hyatt, J. Org. Chem., 1985, 50, 2431. 0 composto da fórmula (V) em que R1/ é fenilo, M é hidrogénio, L é etoxi e R^' é etoxicarbonilo é descrito por V.L. Leighton, Amer. Chem. Journal, 1898, 20, 133.
Uma classe de intermediários compreende compostos da fórmula (VII) ou um seu sal éster ou amida: -18-
R5 X
(VII) em que R4" é R4' tal como é definido na fórmula (III) ou um grupo conversível em CC>2R4, X é NR2'R3', OH ou cloro, R.^', R2'/ R3', J e K são tal como foram definidos na fórmula (III) e R4, R^ e Rg são tal como foram definidos na fórmula (I), contanto que quando X é NR2R3, J é hidrogénio e K representa 0Rg e R^ é R^ R4" é diferente de CO R.. Novos compostos da fórmula (VII), por exemplo onde J é hidrogénio e K é Rg0, sendo Rg diferente de hidrogénio, aqui a seguir referidos como compostos da fórmula (Vila), também fazem parte do invento.
Exemplos de R4" quando diferentes de CC>2R4 incluem co2H.
Num outro aspecto, o invento também proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável processo esse que compreende a desprotecção e/ou redução de um composto da fórmula (VII) em que X é NR2R3, R4" é C02R4 e R1/ é R1, em que R^ R2, R3, -C02R4, R_ e Re são tal como foram definidos na fórmula (I) e J e K em
D O conjunto representam um grupo ceto ou um grupo nele convertível ou um grupo hidroxi protegido e em seguida a conversão facultativa do grupo hidroxi num outro 0Rg em que Rg é tal como foi definido na fórmula (I), interconvertendo facultativamente R2, R3, R4, R5, Rg e/ou Rg, separando facultativamente quaisquer -19- -19-
estereoisómeros tais como diastereómeros ou· enantiómeros e/ou formando um sal farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula (I). O presente invento também proporciona uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmacêuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica do invento, que pode ser preparada por mistura, apropriadamente à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica, é usualmente adaptada para administração oral ou parentérica e, como tal, pode apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pôs, grânulos, trociscos, pós reconstituíveis, ou soluções ou suspensões injectãveis ou administráveis por infusão. São geralmente preferidas composições administráveis oralmente.
Comprimidos e cápsulas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de unidade de dosagem, e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, agentes de enchimento, lubrificantes para a formação de comprimidos, agentes de desintegração e agentes de humidificação aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica corrente.
Preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar-se sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes de emulsificação, veículos não aquosos (que podem incluir -20- ,
óleos comestíveis), conservantes, e, se desejado, agentes de aromatização e corantes convencionais.
Para administração parentérica, formas de unidade de dosagem fluidas são preparadas utilizando um composto do invento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração utilizada, pode ser ou suspenso ou dissolvido no veículo. Ao preparar soluções, o composto pode ser dissolvido para injecção e esterilizado por filtração antes da sua introdução num frasco ou ampola apropriado e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésico local, conservantes e agentes tampão são dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após introdução no frasco sendo a água removida sob vácuo. Suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo, exceptuando o facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e da esterilização'não poder ser realizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão num veículo estéril. Vantajosamente, é incluido um surfactante ou um agente de humidificação na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do composto. A composição pode conter de 0,1% a 99% em peso, de preferencia de 10 a 60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. A dose do composto usado no tratamento das perturbações do SNC, tais como ansiedade, depressão, perturbações do sono ou perturbações que se podem tratar com agentes anticonvulsivantes, tais como a epilepsia, irá variar do modo habitual de acordo com a gravidade da perturbação e com a própria perturbação, o peso do paciente, e outros factores semelhantes. Contudo, como norma geral unidades de dosagem apropriadas podem variar entre 0,05 e 1.000 mg, para a ansiedade mais apropriadamente entre 0,05 e 20,0 mg, por exemplo entre 0,2 e 5 mg; e essas unidades de dosagem podem ser administradas mais de uma vez por dia, por exemplo duas ou três vezes por dia, de modo a que a dose diária total varie entre cerca de 0,01 e 100 mg/kg; e essa terapêutica pode prolongar-se durante um certo número de semanas ou meses. Não são esperados efeitos toxicológicos inaceitáveis quando compostos do invento são administrados de acordo com o invento. 0 invento proporciona ainda uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de perturbações do SNC, em particular ansiedade, depressão, perturbações do sono ou perturbações tratáveis com agentes anticonvulsivantes, tais como a epilepsia, composições essas que compreendem uma quantidade não tóxica, eficaz, de composto da fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e um veículo farmacêuticamente aceitável. 0 invento proporciona ainda um método para o tratamento e/ou profilaxia de perturbações do SNC, em particular ansiedade, depressão, perturbações do sono ou perturbações que se podem tratar com agentes anticonvulsivantes, tais como a epilepsia, em mamíferos, incluindo o ser humano, que compreende administrar ao paciente uma quantidade não tóxica, eficaz de um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente eficaz. 0 invento também proporciona um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para utilização no tratamento e/ou profilaxia de perturbações do SNC, em particular ansiedade, depressão, perturbações do sono ou perturbações que se podem tratar com agentes anticonvulsivantes, tais como a epilepsia. 0 invento proporciona ainda a utilização de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, na produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de perturbações do SNC, em particular ansiedade, depressão, perturbações do sono ou perturbações que se podem tratar com agentes anticonvulsivantes, tais como a epilepsia.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos do invento. -23-
Descrição 1 2-Amino-6,6-etilenodioxi-4,5/6/7-tetrahidrobenzo[b]tiofβηο-3-ear-bonitrilo (Dl) 0 composto do título foi preparado a partir de cetal 1,4-ciclohexanodiona mono-etileno usando um processo semelhante ao de K. Gewald et al.. Chem. Ber. 1966, 94 (49% rendimento), p.f. 190-193°c após recristalização a partir de metanol. RMN (CDC13) 5: 1,95 (2H,t) , 2,72 (4H, m) , 4,02 (4H, s) , 4,72 (2H, bs) .
Encontrados: C, 55,61; H, 5,22; N, 11,51% C11H12N2°2S re<2uere c' 55,91; H, 5,12; N, 11,86%
Descrição 2 Ácido N-3-(2-(3-ciano-6,6-etilenodioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-[b]tienil)amino)-2-butanoico, éster etílico (D2)
Uma mistura de aminonitrilo Dl (13,16 g; 55,7 mmol) e b-etoxicrotonato de etilo (26 g; 164 mmol) em mesitileno (400 ml) foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas sendo em seguida evaporada até à secura. O resíduo foi cromatografado em Kieselgel 60 fazendo-se a eluição com um gradiente 0-2% metanol em dicloro-metano. A trituração do produto com petróleo (p.e.: 40-60°C) e filtração proporcionaram o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (11,9 g, 61%), p.f. 115-118°C. RMN (CDC13) δ: 1,30 (3H, t), 1,95 (2H, t), 2,10 (3H, s), 2,85 (4H, m), 4,02 (4H, s), 4,20 (2H, q), 4,90 (1H, s). -24- 0 composto do título (D2) pode também ser preparado a partir de aminonitrilo (Dl) e ácido 3-oxobutírico, éster etílico por um processo semelhante ao da Descrição 5.
Descrição 3 Ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo- [b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster etílico (D3)
Método A
Uma solução de enaminoéster D2 (11,7 g, 33,6 mmol) em tolueno (400 ml), foi tratada com uma solução 1M de etóxido de sódio em etanol (40 ml) e aquecida até refluxo durante 2,5 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e adicionada a acetato de etilo e a cloreto de amónio aquoso semí-saturado. A mistura foi filtrada, a fase orgânica foi separada, seca (Na2SC>4) e a evaporação in vacuo deu origem a um óleo castanho. A cromatografia de placa delgada de alumina, fazendo-se a eluição com um gradiente 0-2% metanol em diclorometano, proporcionou o composto do título sob a forma de uma goma amarela (7g, 60%). RMN (CDC13) 5: 1,40 (3H, t), 2.05 (2H, t), 2,70 (3H, s), 3,00 (2H, S), 3,23 (2H, t), 4,05 (4H, s) , 4,38 (2H, q), 6,60 (2H, bs).
Método B
Uma mistura de aminonitrilo Dl (25 g; 106 mmol) e ácido 3-oxobutírico, éster etílico (16,5 g; 127 mmol) em tolueno (1,2 L) foi aquecida com agitação para dar origem a uma solução adicionando-se então ácido 10-canforsulfónico (CSA) (2,5 g). A mistura foi aquecida sob refluxo em condições Dean Stark durante 1,5 horas e em seguida, após arrefecimento, foi adicionada uma -25- -25-
solução 1M de etóxido de sódio em etanol (125 ml; 1,2 equiv.). O aquecimento foi continuado durante 2,25 horas recolhendo-se os primeiros 120 ml de destilado. A solução castanho escuro resultante foi deixada arrefecer sendo então vertida para água (1L) e para acetato de etilo (250 ml) e as fracções foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo (500 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas sendo então lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas até à secura. Este produto crú foi purificado por cromatografia em Kieselgel 60 fazendo-se a eluição com um gradiente 30-50% acetato de etilo em pentano para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo (21,29 g, 58%) tendo propriedades espectroscópicas idênticas ao material preparado pela Descrição 3, Método A. Uma pequena amostra foi recristalizada a partir de acetato de etilo/gasolina (p.e. 40-60°C), p.f. 122°C.
Como uma alternativa à purificação por cromatografia o produto crú pode ser triturado com acetato de etilo para dar origem ao composto sob a forma de um sólido amarelo (43,2%).
Encontrados: c, 58,62; H, 5,76; N, 8,04% C17H2()N204S requere C, 58,60; H, 5,79; N, 8,04%
Descrição 4 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5/6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2,3b]piridina-3-carboxílico, éster etílico (D4)
Uma solução de cetal D3 (4,62 g, 13,3 mmol) em acetona (200 ml) foi tratada com água (10 ml) e ácido clorídrico concentrado (2 ml) sendo então aquecida até refluxo sob azoto durante 24 horas. Foi acrescentado ácido clorídrico concentrado adicional (2 ml), e a mistura foi aquecida até refluxo durante 8 horas, -26- sendo então armazenada a cerca de 5°C durante 12 horas. A filtração proporcionou um sólido cristalino (3,5 g) o qual foi dividido entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, seca (Na,SO ) e concen-trada in vacuo ocorrendo em seguida a cristalização. Apôs armazenamento a cerca de 5°C durante 12 horas, a filtração proporcionou o composto do título sob a forma de um sólido cristalino (2,37 g, 59%), p.f. 159-161°C. RMN (CDC13) 5: 1,42 (3H, t), 2,71 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,45 (2H, t), 3,78 (2H, s), 4,40 (2H, q), 6,55 (2H, bs).
Encontrados: C, 59,32; H, 5,19; N, 9,17% C15H16N2°3S rec3uere c' 59,19; H/ 5,30; N, 9,20% A desprotecção pode alternativamente ser efectuada pelo procedimento de Descrição 16.
Descrição 5 Ácido N-3-(2-(3-ciano-6,6-etilenodioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo- [b]tienil)amino)-2-butenoico, éster but-2-inílico (D5) O aminonitrilo Dl (8,0 g, 34 mmol), ácido 3-oxobutíri-co, éster but-2-inílico (6,2 g, 40 mmol), CSA (0,8 g) e tolueno (300 ml) foram aquecidos sob refluxo num aparelho Dean Stark durante 1 hora. A mistura da reacção foi arrefecida e evaporada até à secura. 0 resíduo foi cromatografado sobre Kieselgel 60 fazendo-se a eluição com diclorometano para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (8,9 g, 70%). -27- RMN (CDC13) δ: 1,86 (3H, t), 1,96 (2H, t), 2,10 (3H, S), 2,82 (2H, t), 2,86 (2H, s), 4,04 (4H, s), 4,73 (2H, q), 4,94 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Descrição 6 Ácido N-3- (2- (3-ciano~6,6-etilenodioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-[b]tienil)amino)-2-butenoico, éster ciclobutilmetílico (D6) 0 composto do título foi preparado a partir de amino-nitrilo Dl e ácido 3-oxobutírico, éster ciclobutilmetílico por um processo semelhante ao da Descrição 5. RMN (CDC13) δ: 1,70-2,15 (11H, bm), 2,65 (1H, m), 2,82 (2H, t), 2,86 (2H, s), 4,04 (4H, s), 4,13 (2H, t), 4,90 (1H, s), 10,98 (1H, s).
Descrição 7 Ácido N-3-(2-(3-ciano-6,6-etilenodioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-[b]tienil)amino)-2-butenoico, éster ciclopropilmetílico (D7) o composto do título foi preparado a partir de amino-nitrilo Dl e ácido 3-oxobutírico, éster ciclopropilmetílico por um processo semelhante ao da descrição 5 sob a forma de uma goma amarela (98%) após cromatografia em Kieselgel 60. A goma solidificou ao repousar. m/z = 374 (M+) -28-
Descrição 8 Ácido N-3-(2-(3-ciano-6,6-etilenodioxi-4 #5,6,7-tetrahidrobenzo- [b]tienil)amino)-2-butenoico, éster metílico (D8) o composto do titulo foi preparado a partir de amino-nitrilo Dl e ácido 3-oxobutírico, por um processo semelhante ao da Descrição 5, sob a forma de um sólido amarelo claro (55%)
Descrição 9 Ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-metil-5,6/7/8-tetrahidrobenzo-[b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster but-2-inílico (D9) A enamina D5 (1,8 g, 4,8 itimol) e acetato de cobre (I) (200 mg) em acetato de n-butilo (40 ml) foram aquecidos sob refluxo durante 0,5 hora. A mistura da reacção foi arrefecida e filtrada através de Kieselguhr. Foi adicionado acetato de etilo (100 ml) e a solução foi lavada com hidróxido de amónio aquoso e em seguida com solução salina. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 resíduo foi croma-tografado em Kieselgel 60 fazendo-se a eluição com 30% acetato de etilo/pentano para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo (1,1 g, 61%), p.f. 148-149°C. RMN (CDC13) S: 1,88 (3H, t) , 2,05 (2H, t), 2,74 (3H, s), 3,02 (2H, s), 3,23 (2H, t), 4,06 (4H, s) , 4,88 (2H, q), 6,60 (2H, bs).
Encontrados: C, 61,36; H, 5,38; N, 7,46% C19H20N2°4S re(3uere c' 61,27; H, 5,41; N, 7,52% -29-
Descrição 10 Ácido 4-amino-7,7-etilenedioxi-2-metil-5/6,7,8-tetrahidrobenzo- [b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster ciclobutilmetílico (D10) 0 composto do título foi preparado com 43% de rendimento a partir de enamina D6 por um processo semelhante ao indicado na Descrição 9, p.f. 115-116°C. RMN (CDC1 ) S: 1,75-2,23 (8H, bm), 2,68 (3H, s), 2,78 (1H, m), 3,02 (2H, S), 3,23 (2H, t), 4,05 (4H, s), 4,30 (2H, d), 6,61 (2H, bs) .
Encontrados: C, 61,66; H, 6,15; N, 7,02% C20H24N2°4S rec2uere C> 61'84'" H' 6/23; N/ 7,02%
Descrição 11 Ácido 4-amino-2-metil-7,7-etilenedioxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzo-[b]tieno[2,3-b]piridine-3-carboxílico, éster ciclopropilmetílico (Dll) A enamina D7 foi ciclizada por um processo semelhante ao da Descrição 9 para dar origem ao composto do título sob a forma de uma goma amarelo claro (65%) que solidificou ao repousar. Uma pequena porção foi recristalizada a partir de acetato de etilo/pentano para dar origem a um sólido cristalino branco, p.f. 115-116,5°C. RMN (CDC13) S: 0,38 (2H, m) , 0,65 (2H, m) , 1,27 (1H, m) , 2,05 (2H, t), 2,74 (3H, s), 3,01 (2H, s), 3,22 (2H, t), 4,06 (4H, s), 4,15 (2H, d), 6,54 (2H, bs). -30- -30-
Encontrados: C, 61,19; H# 5,83; N, 7,53% C19H22N2°4S re9uere c/ 60/94; H, 5,92; N, 7,48%
Descrição 12 Ácido 4-amino-2-metil-7,7-etilenodioxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzo- [b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster metílico (D12) A enamina D8 foi ciclizada com acetato de cobre (I) por um processo semelhante ao da Descrição 9 para dar origem ao composto do título sob a forma de flocos amarelo claros (42%) após recristalização a partir de acetato de etilo/pentano, p.f. 140-141,5°C. RMN (CDC13) 5: 2,07 (2H, t), 2,69 (3H, s) , 3,02 (2H, s), 3,23 (2H, t), 3,92 (3H, s), 4,07 (4H, s), 6,60 (2H, bs).
Encontrados: C, 57,46; H, 5,46; N, 8,41% C16H18N2°4S re3uere c/ 57,47; H, 5,43; N, 8,38%. m/z = 334 (M+)
Descrição 13 Ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi~2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo-[b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico# éster prop-2-inílico (D13) Éster D3, Método B, (4,3 g, 12 mmol) e hidróxido de potássio (2,0 g, 36 mmol) em metanol /H20 (80 ml/9ml) foram aquecidos sob refluxo durante 24 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e evaporada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (100 ml). Brometo de propargilo (1,7 ml, 80% em peso em tolueno) foi adicionado e a mistura foi agitada ã -31-
temperatura ambiente durante 2 horas. Foi necessário adicionar uma outra porção de brometo de propargilo (1,7 ml). Após agitação durante mais 2 horas, adicionou-se água (100 ml). A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos e evaporados. O resíduo foi cromatografado em Kieselgel 60 fazendo-se a eluição com 30% acetato de etilo/pentano para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo (3,6 g, 81%). Uma amostra foi cristalizada a partir de acetato de etilo, p.f. 128-129°C. RMN (CDC13) δ: 2,06 (2H, t), 2,54 (1H, t) 2,74 (3H, s), 3,00 (2H, S), 3,22 (2H, t) , 4,06 (4H, s), 4,94 (2H, d), 6,63 (2H, bs) .
Encontrados: C, 60,37; H, 5,08; N, 7,90% C18H18N2°4S re<íuere c' 60,32; H, 5,06; N, 7,82%
Descrição 14 Ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo-[b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster but-3-inílico (D14) O composto do título foi preparado com um rendimento de 88% por um processo semelhante ao indicado na Descrição 13, p.f. 154-155 °C. RMN (CDC13) <5: 2,07 (3H, m) , 2,69 (2H, dt) , 2,75 (3H, s) , 3,02 (2H, s), 3,23 (2H, t), 4,07 (4H, s) , 4,45 (2H, t), 6,63 (2H, bs).
Encontrados: C, 61,34; H, 5,34; N, 7,59% C19H2qN204S requere C, 61,27; H, 5,41; N, 7,52% -32- -32-
Descrição 15 Ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7/8-tetrahidrobenzo- [b]tieno[2,3-b-9piridina-3-carboxílico, éster but-3-enílico (D15) O composto do título foi preparado com um rendimento de 83% por um processo semelhante ao indicado na Descrição 13, p.f. 100-101°C. RMN (CDC13) δ: 2,06 (2H, t), 2,55 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,00 (2H, s), 3,22 (2H, t), 4,06 (4H, s), 4,39 (2H, t), 5,10-5,26 (2H, bm), 5,77-5,97 (1H, bm), 6,57 (2H, bs).
Encontrados: c, 60,79; H, 5,83; N, 7,31% C19H22N2°4S re9uere C' 60Λ94; H/ 5,92; N, 7,48%
Descrição 16 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno-[2,3b]piridina-3-carboxílico, éster but-2-inílico (D16) 0 éster, D9 (3,48 g, 9,4 mmol) foi agitado em ácido trifluoroacético/água (18 ml/1 ml) durante 18 horas. A mistura da reacção foi adicionada gota a gota com arrefecimento com gelo a uma solução de carbonato de potássio (18 g) em H20 (50 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio. A evaporação até à secura proporcionou o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro (2,6 g, 84%). Uma pequena amostra foi cristalizada a partir de acetato de etilo, p.f. 190-192°C. -33-
RMN (CDC13) ff: 1,90 (3H, t), 2,76 (3H, s), 2,83 (2H, t), 3,47 (2H, t), 3,67 (2H, s), 4,92 (2H, q), 6,60 (2H, bs).
Encontrados: C, 62,16; H, 4,89; C, 8,55% C17H16N2°3S c/ 62,18; H, 4,91; N, 8,53% A desprotecção pode também ser realizada por um processo semelhante ao atrás descrito substituindo ácido trifluoroacé-tico por ácido fórmico.
Descrição 17 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster ciclobutilmetílico (D17) 0 composto do título foi preparado a partir de cetal D10 com um rendimento de 85% por um processo semelhante ao indicado na Descrição 16, p.f. 170-172°C. RMN (CDC13) S: 1,75-2,25 (6H, bm), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, m), 2 3,44 (2H, t), 3,66 (2H, s), 4,30 (2H, d), 6,56 (2H, bs).
Encontrados: C, 65,56; H, 5,75; N, 8,27% C18H20N2°3S re(3uere c' 62,77; H, 5,85; N, 8,13%
Descrição 18 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster ciclopropilmetílico (D18) 0 composto do título foi preparado a partir de cetal Dll por um processo semelhante ao da Descrição 16 sob a forma de um sólido amarelo claro (93%). 34-
RMN (CDC13) Sx 0,38 (2H, m) , 0,67 (2H, m) , 1,28 (1H, m) , 2,77 (3H, S), 2,81 (2H, t), 3,44 (2H, t), 3,67 (2H, s), 4,18 (2H, d), 6,59 (2H, bs).
Descrição 19 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster metílico (D19) 0 cetal D12 foi convertido no composto do título com ácido trifluoroacético por um processo semelhante ao da Descrição 16 e após recristalização a partir de clorofórmio/pentano foi obtido sob a forma de um sólido amarelo claro (78%), p.f. 202--207°C. RMN (CDC13) S: 2,70 (3H, s), 2,80 (2H, t) , 3,45 (2H, t), 3,67 (2H, S), 3,93 (3H, s), 6,55 (2H, bs). 9,65%
Encontrados: C, 57,62; H, 4,81; N, 9,69% C14H14N2°3S rec3uere c' 57f92; H/ 4/86; N,
Descrição 20 Ácido 4-amino-2 -metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzo [b] tieno- [2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster prop-2-inílico (D20) O composto do título foi preparado a partir de cetal D13 com um rendimento de 98% por um processo semelhante ao indicado na Descrição 16, p.f. 196-198°C. RMN (CDC13) Sx 2,56 (1H, t), 2,78 (3H, s), 2,88 (2H, t) , 3,46 (2H, t), 3,68 (2H, s), 4,95 (2H, d), 6,64 (2H, bs). -35- -35-
Encontrados: C, 61,16; H, 4,52; N, 9,12% C16H14N2°3S re^uere c/ 61,13; H, 4,49; N, 8,91%
Descrição 21 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster but-3-inílico (D21) 0 composto do titulo foi preparado a partir de cetal D14 com um rendimento de 87% por um processo semelhante ao indicado na Descrição 16, p.f. 176-178°C. RMN (CDC13) S: 2,07 (1H, t), 2,68 (2H, dt), 2,76 (3H, s), 2,82 (2H, t), 3,46 (2H, t), 3,67 (2H, s), 4,46 (2H, t), 6,50 (2H, bs).
Encontrados: C, 62,32; H, 4,94; N, 8,64% C17H16N2°3S re<3uere cf 26,18; H, 4,91; N, 8,53%
Descrição 22 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster but-3-enílico (D22) O composto do título foi preparado a partir de cetal D15 com um rendimento de 85% por um processo semelhante ao indicado na Descrição 16, p.f. 130-132°C. RMN (CDC13) S: 2,56 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,81 (2H, t), 3,45 (2H, t), 3,67 (2H, s), 4,42 (2H, t) , 5,00-5,26 (2H, bm), 5,78- -5,98 (1H, bm), 6,55 (2H, bs).
Encontrados: C, 61,59; H, 5,51; N, 8,55% C17H18N2°3S re(2uere c/ 61,80; H, 5,49; N, 8,48% -36-
Descrição 23 Ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5, 6,7,8-tetrahidrobenzo-[b]tieno[2,3-b]piridina-3carboxílico, éster propílico (D23) 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 71% a partir do éster D3 por um processo semelhante ao indicado na Descrição 13, p.f. decompõe acima de 85°C. RMN (CDC13) 5: 1,05 (3H, t),'l,80 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,07 (2H, t), 2,73 (3H, S), 3,00 (2H, S), 3,22 (2H, t), 4,06 (4H, S), 4,28 (2H, t), 6,62 (2H, bs).
Encontrados: C, 59,48; H, 6,04; N, 7,70% C18H22N2°4S rec3uere cr 59,65; H, 6,12; N, 7,73%
Descrição 24 Ácido 4-amino-7,7-etilenedioxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo-[b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster (2-metil) propílico (D24) 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 93% a partir do éster D3 por um processo semelhante ao indicado na Descrição 13, p.f. 95-97°C. RMN (CDC13) δ: 1,04 (6H, d), 1,97-2,20 (3H, bm), 2,72 (3H, s), 3,03 (2H, s), 3,23 (2H, t), 4,05 (4H, s), 4,13 (2H, d), 6,64 (2H, bm) .
Encontrados: C, 60,60; H, 6,38; N, 7,35% C19H24N2°4S reSuere c' 60,62; H, 6,43; N, 7,44% -37-
Descrição 25 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster propílico (D25) 0 composto do título foi preparado a partir de cetal D23 com um rendimento quantitativo por um processo semelhante ao indicado na Descrição 16. RMN (CDC13) S: 1,06 (3H, t), '1,85 (2H, m) , 2,73 (3H, s), 2,82 (2H, t), 3,45 (2H, t), 3,70 (2H, s), 4,33 (2H, t), 6,58 (2H, bm).
Descrição 26 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster (2-metil)propílico (D26) 0 composto do título foi preparado a partir de cetal D24 com um rendimento quantitativo por um processo semelhante ao indicado na Descrição 16, p.f. 186-188°C. RMN (CDC1 ) S: 1,03 (6H, d), 2,12 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,82 (2H, t), 3,44 (2H, t), 3,68 (2H, s), 4,17 (2H, d), 6,65 (2H, bs).
Encontrados: C, 61,14; H, 6,00; N, 8,44% C17H20N2°3S re3uere c/ 61/42; H, 6,06; N, 8,43% -38-
Descrição 27 Ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo-[b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico/ éster etílico (D27) O composto do título foi preparado com um rendimento de 29% a partir de aminonitrilo Dl e cinamato de β-etoxi por um processo semelhante ao da Descrição 3, método B, p.f. 114-116°C. RMN (dg-DMSO) δ: 0,71 (3H, t), 1,89-2,03 (2H, bt) , 2,93-3,03 (2H, bs), 3,13-3,27 (2H,,bt) , 3,92 (2H, q), 3,98 (4H, s), 6,46- -6,59 (2H, bs), 7,40 (5H, s).
Encontrados: C, 63,97; H, 5,43; N, 6,80% C22H22N2°4S re<3uere Q> 64,37; H, 5,40; N, 6,82%
Descrição 28 Ácido 4-amino-7-oxo-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster etílico (D28) O composto do título foi preparado a partir de cetal D27 com um rendimento de 70% usando um processo semelhante ao da Descrição 16, p.f. 171-172°C. RMN (CDC13) δ: 0,73 (3H, t), 2,83 (2H, t), 3,49 (2H, t), 3,65- -3,73 (2H, bs), 3,94 (2H, q), 6,14-6,30 (2H, bs) , 7,31-7,52 (5H, m) .
Encontrados: C, 65,51; H, 5,03; N, 7,63% C20H18N2°3S re3uere c' 65,56; H, 4,95; N, 7,64% -39- -39-
Descrição 29 Ácido 4-euttino-7/7-etilenodioxi-2-metil-5 /6/7 / 8-tetrahidrobenzo- [b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster pent-4-enílico (D29) 0 éster etílico, D3 (1,0 g; 2,87 mmol) foi aquecido em 4-penten-l-ol (4 ml) até a dissolução ficar completa, adicionando-se então hidreto de sódio (80% de dispersão em óleo mineral, 6mg) . A mistura da reacção foi então aquecida sob azoto num banho de óleo a 150°C durante 4 horas, arrefecida, vertida para solução salina diluida e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina saturada, secos (Na2S04) e evaporados até à secura. O resíduo foi cromato-grafado em Kieselgel 60, fazendo-se a eluição com um gradiente 0-50% acetato de etilo em pentano. A recristalização a partir de etanol proporcionou cristais brancos (0,78 g, 70%), p.f. 93-94eC. RMN (CDC13) ff: 1,90 (2H, m), 2,06 (2H, t) , 2,23 (2H, m), 2,71 (3H, S) , 3,01 (2H, S) , 3,23 (2H, t) , 4,06 (4H, S) , 4,34 (2H, t), 5,06 (2H, m), 5,83 (1H, m), 6,60 (2H, bs).
Encontrados: C, 61,46; H, 6,14; N, 7,13% C20H24N2°4S rec3uere c' 61,84; H, 6,23; N, 7,21%
Descrição 30 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2/3-b]piridina-3-carboxílico, éster pent-4-enílico (D30) O composto do título foi preparado a partir de cetal D29 (0,97 g) com um rendimento de 93% por um processo semelhante ao indicado na Descrição 16 sob a forma de um sólido esbranquiçado (0,80 g). -40-
RMN (CDC13) δ: 1,90 (2H, m) , 2,23 (2H, m), 2,73 (3H, s) , 2,82 (2H, t), 3,46 (2H, t), 3,68 (2H, s), 4,37 (2H, t), 5,06 (2H, m), 5,84 (1H, m), 6,58 (2H, bs).
Descrição 31 Ácido N-3-(2-(3-ciano-6,6-etilenodioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-[b]tienil)amino)-2-butenoico, éster ciclohexílico (D31) O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 70% a partir de aminonitrilo Dl e ácido 3-oxobutírico, éster ciclohexílico, por um processo semelhante ao indicado na Descrição 5. RMN (CDC13) 6: 1,10-2,00 (12H, bm), 2,10 (3H, s), 2,84 (4H, m), 4,05 (4H, s), 4,86 (2H, m), 11,03 (1H, bs).
Descrição 32 Ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo-[b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster ciclohexílico (D32) O composto do título foi preparado com um rendimento de 38% a partir de enamina D31 por um processo semelhante ao indicado na Descrição 9. RMN (CDC13) 6: 1,20-2,10 (12H, bm), 2,71 (3H, s), 3,01 (2H, s) , 3,22 (2H, t), 4,05 (4H, s), 5,07 (1H, m), 6,58 (2H, bs). -41-
Descrição 33 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7/8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2/3-b]piridina-3-carboxílico/ éster ciclohexílico (D33) O composto do título foi preparado com um rendimento de 82% a partir do éster D32 por um processo semelhante ao indicado na Descrição 16, p.f. 175-176°C. RMN (CDC13) S: 1,20-2,10 (10H, bm), 2,73 (3H, s), 2,82 (2H, t) , 3,44 (2H, t), 3,19 (2H, s), 5,09 (1H, m), 6,52 (2H, bs).
Encontrados: C, 63,45; H, 6,13; N, 7,69% C19H22N2°3S re(3uere: c' 63,66; H, 6,19; N, 7,81%
Descrição 34 Ácido 4-amino-2-etil-7,7-etilenodioxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]-tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster etílico, hemi-tartrato (D34 )
O composto do título foi preparado com um rendimento de 20% a partir do aminonitrilo Dl e de ácido 3-oxopentanoico, éster etílico por um processo semelhante ao indicado na Descrição 3, método B, p.f. 144-146°C RMN (dc-DMSO) 5: 1,17 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,87-2,01 (2H, bm),
O 2,80 (2H, q), 2,89-2,98 (2H, bs), 3,07-3,19 (2H, bt), 3,97 (4H, s), 4,32 (2H, s), 4,34 (2H, q), 6,36-6,51 (2H, bm). -42- -42-
Descrição 35 Ácido 4-amino-2-etil-7-oKo-5,6,7/8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2/3-b]piridina-3-carboxílico, éster etílico (D35) O composto do título foi preparado com um rendimento de 81% a partir de cetal D34 usando um processo semelhante ao indicado na Descrição 16. RMN (CDC13) Si 1,32 (3H, t),'l,43 (3H, t) , 2,80 (2H, t), 3,06 (2H, q) , 3,43 (2H, t), 3,60-3,71 (2H, bs) , 4,41 (2H, q), 6,57 (2H, bs).
Descrição 36 Ácido N-3-(2-(3-ciano-6,6-etilenodioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo- [b]tienil)amino)-2-butenoico, éster ciclopropiletílico (D36) 0 composto do título foi preparado a partir de aminoni-trilo Dl e de ácido 3-oxobutírico, éster ciclopropiletílico por um método semelhante ao da Descrição 5. Uma porção do produto foi recromatografada sobre sílica com um gradiente de 30-50% éter dietílico/pentano como eluente a fim de remover o ácido 3-oxobutírico, éster ciclopropiletílico. rn/z = 388 (M+) -43- -43-
Descrição 37 Ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6/7,8-tetrahidrobenzo-[b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster ciclopropílico (D37) O composto do título foi preparado com um rendimento de 68% a partir de D36 por um método semelhante ao da Descrição 9 sob a forma de uma goma amarelo claro que solidificou lentamente ao repousar, p.f. 94-96,5°C. RMN (CDC13) S: 0,12 (2H, m), 0,50 (2H, m), 0,82 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,05 (2H, t), 2,70 (3H, s) , 3,01 (2H, s), 3,22 (2H, t), 4,06 (4H, s), 4,39 (2H, t), 6,60 (2H, bs) MS medido 388.1460, calculado para c2oH24N2°4S 388.1456.
Descrição 38 Ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno- [2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster ciclopropiletílico (D38) 0 composto do título foi preparado com um rendimento quantitativo a partir de cetal D37 por um método semelhante ao da Descrição 16 sob a forma de um sólido amarelo e foi usado sem posterior purificação. RMN (CDC13) 5: 0,14 (2H, m), 0,51 (2H, m), 0,82 (1H, m), 1,69 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,81 (2H, t) , 3,43 (2H, t), 3,68 (2H, s) , 4,40 (2H, t), 6,60 (2H, bs) MS medido 344.1165, calculado para C2_gH2oON2°3S 334.1194 -44-
ΝΗ2 „C02R4
3
Exemplo 1 Ácido (±) -4-amino-7-hidroxi-2-metil-5, 6,7,8-tetrahidrobenzo[b] - tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster etílico (El, R^ = C2H5^
Uma solução de éster etílico (0,5 g; 1,6 mM) em etanol (25 ml) foi tratada com borohidreto de sódio (0,03 g; 0,82 mM) . Após 1 hora a mistura da reacção foi adicionada a água (cerca de 200 ml) e foi adicionado cloreto de hidrogénio aquoso 5M até ser atingido pH 3. Foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso, e a mistura neutra foi extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados até à secura. A recristalização a partir de etanol proporcionou o composto do título (El) sob a forma de um sólido cristalino branco (0,18 g, 36%), p.f. 191° C. RMN (CDC13) S: 1,45 (3H, t), 1,85-2,20 (3H, bm), 2,75 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,00-3,25 (3H, bm), 4,30 (1H, bs), 4,40 (2H, q), 6,65 (2H, bs).
Encontrados: C, 58,66; H, 5,90; N, 9,03% C15H18N2°3S re(3uere C' 58,80; H, 5,92; N, 9,14%
Exemplo 2 Ácido (-)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]- tieno[2,3-b)piridina-3-carboxílico, éster etílico (E2, R4 = C2H5) 0 composto do título foi obtido a partir de El racémico por H.P.L.C. preparativa usando as condições que se seguem: -46-
Coluna: Chiralcel OC, 250 x 20 mm.
Fase Móvel: 10/90 = Etanol/Hexano Taxa de fluxo: 8 ml/min Detecção: U.V. a 250 nm Concentração da amostra: 5 mg/ml Amostras para injecção: 1 ml. O tempo de retenção deste enantiómero nestas condições foi de 55 minutos. A amostra foi recristalizada a partir de etanol, p.f. 168-170°C. 2 6 [a]D = -54,89 (C=0,58, CHC13)
Encontrados: C, 58,76/ H, 5,94; N, 8,73% C15H18N2°3S rec3uere c/ 58,80; H, 5,92; N, 9,14%
Exemplo 3 Ácido (+)-4-amino-7-hidroxi-2-meti1-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b] - tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster etilico (E3, R = C H_) 0 composto do titulo foi obtido a partir de EI racémico por H.P.L.C. preparativa usando as condições que se seguem:
Coluna: Chiralcel OC, 250 x 20 mm Fase Móvel : 10/90 = Etanol/Hexano Taxa de fluxo: 8 ml/min Detecção: U.V. a 250 nm Concentração amostra: 5 mg/ml Amostras injecção: 1 ml -47
condições partir de O tempo de retenção deste enantiómero nestas foi de 66 minutos. A amostra foi recristalizada a etanol. p.f. 171-3°C.
[a]D26 = 52,17 (C=0,53, CHC13)
Encontrados: C, 58,70; H, 5,85; N, 9,19% C15H18N2°3S rec*uere C' 58,80; H, 5,92; N, 9,14%
Exemplos 2 e 3 Método B Ácido (-)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5> 6,7,8-tetrahidrobenzo[b]-tieno^/S-bJpiridina-S-carboxílico, éster etílico (E2, R4 = C2H5) Ácido (+)-^-amino^-hidroxi^-metil-S, e^/e-tetrahidrobenzofbl-tieno^fS-blpiridina-S-carboxílico, éster etílico (E3, R4 = C2H5) 0 éster EI (4,47 g, 14,59 mM) foi suspenso numa mistura de acetato de vinilo (450 ml) e de éter di-isopropílico (450 ml) contendo 1% (v/v) de água. Foi adicionada lipase de Pseudomonas Fluorescens (2 g) e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente. A evolução da reacção foi monitorizada por HPLC [coluna de gel de sílica, 244nm, álcool isopropílico a 20% em hexano e taxa de bombeamento 2 ml/min.] contra uma autentica amostra do acetato. Ao atingir 40% de acilação (aproximadamente 3 horas) a mistura da reacção foi diluida com clorofórmio (500 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida. A mistura residual de álcool e acetato foi separada por cromatografia em coluna de gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo/hexano. 0 acetato foi então hidrolisado em tampão K_HPO -/KH2P04 0,1M (pH 7) contendo 10% acetona para proporcionar, após -48-
recristalização a partir de etanol, E3 enantioméricamente puro. 0 álcool não reagido a partir da coluna pode ser de novo submetido a enzima até ao ponto de 20% de acilação, e manipulado para proporcionar E2 enantioméricamente puro.
Exemplo 4 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]- tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster but-2-inílico (E4, R4 = CH_C=CCH.) 2 3 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 67% a partir de cetona D16 por um processo semelhante ao indicado no Exemplo 1, p.f. 216-217°c. RMN (CDC13) δ; 1,76-2,20 (6H, bm), 2,65-2,90 (4H, bm), 2,98-3,30 (3H, bm), 4,30 (1H, m), 4,88 (2H, q), 6,60 (2H, bs).
Encontrados: C, 61,81; H, 5,47; N, 8,63% C17H18N203S requere C, 61,80; H, 5,49; N, 8,48%
Exemplo 5 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzoJb]-tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico/ éster ciclobutilmetílico (E5, R4 = CH2“C-C4H7) 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 64% a partir de cetona (D17) por um processo semelhante ao indicado no Exemplo 1, p.f. 191-193°C. -49-
RMN (CDC13) δ: 1,75-2,23 (9H, bm), 2,68 (3H, S), 2,70-2,88 (2H, bm) , 3,00-3,35 (3H, bm), 4,30 (3H, m), 6,60 (2H, bm).
Encontrados: C, 62,34; H, 6,30; N, 7,92% C18H22N2°3S re<3uere c# 62,40,* H, 6,40; N, 8,09%
Exemplo 6 Ácido (±)-4-euaino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]-tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster ciclopropilmetílico (E6, R4 = CH2-c-c3H5) 0 composto do título foi preparado a partir de cetona D18 com um rendimento de 79% por um processo semelhante ao do Exemplo 1 sob a forma de um sólido amarelo claro após recrista-lização a partir de acetato de etilo, p.f. 204-206°c. RMN (CDC13) δ: 0,38 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,27 (1H, m) , 1,85--2,25 (3H, m) , 2,74 (3H, S) , 2,81 (1H, m) , 2,97-3,28 (3H, Kl) , 4,16 (2H, d), 4,29 (1H, m), 6,57 (2H, bs).
Encontrados: C, 61,32; H, 6,02; N, 8,48% C17H20N2O3S requere C, 61,43; H, 6,06; N, 8,43%
Exemplo 7 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetraliidrobenzo[b]-tieno[2/3-b]piridina-3-carboxílico, éster metilico (E7, R4 = CH3) 0 composto do título foi preparado a partir de cetona D19 com um rendimento de 55% por um processo semelhante ao do Exemplo 1 sob a forma de um sólido amarelado após recristalização a partir de etanol, p.f. 222-225uC.
RMN (D6-DMSO) δ: 1,78 (1H, m) , 1,94 (1H, m) , 2,52 (3H, s) , 2,63 (1H, m), 2,92-3,17 (3H, bm), 3,87 (3H, S) , 4,03 (1H, bm) , 4,96 (1H, bs), 6,62 (2H, bs).
Encontrados: C, 57,54; H, 5,30; N, 9,36% C14H16N2°3S requere C, 57,52; H, 5,52; N, 9,58%
Exemplo 8 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5/6/7/8-tetrahidrobenzo[b]- tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico/ éster prop-2-inílico (E8, R. = CH C=CH) 4 2 O composto do título foi preparado com um rendimento de 68% a partir de cetona D20 por um processo semelhante ao indicado no Exemplo 1, p.f. 188-190°C. RMN (Dg-DMSO) $: 1,68-2,00 (2H, bm) , 2,45-2,70 (4H, bm), 2,90- -3,18 (3H, bm), 3,65 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,98 (3H, m), 6,65 (2H, bs).
Encontrados: C, 60,48; H, 5,20; N, 8,94% C16H16N2°3S re<3uere °r 60,74; H, 5,10; N, 8,85%
Exemplo 9 Ácido (±) -4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetraliidrobenzo[b]-tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster but-3-inílico (E9, r4 = ch2ch2csch) O composto do título foi preparado com um rendimento de 58% a partir de cetona D21 por um processo semelhante ao indicado no Exemplo 1, p.f. 145-150°C. -51- -51-
RMN (CDC13) δ: 1,90-2,05 (4H, bm) , 2,65-2,90 (6H, bm), 3,00-3,30 (3H, bm), 4,30 (1H, m), 4,45 (2H, t), 6,64 (2H, bs) .
Encontrados: C, 61,37; H, 5,48; N, 8,34% C17H18N203S requere C, 61,80; H, 5,49; N, 8,48%
Exemplo 10 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]- tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster but-3-enílico (E10, R^ = CH^CH0CH=CH_) 2 2 2 0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 87% a partir de cetona D22 por um processo semelhante ao indicado no Exemplo 1, p.f. 150-152°C. RMN (CDC13) 6: 2,00 (3H, m), 2,55 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,82 (1H, m), 3,00-3,30 (3H, bm), 4,28 (1H, m), 4,40 (2H, t), 5,08- -5,27 (2H, bm), 5,78-5,97 (1H, bm), 6,60 (2H, bm).
Encontrados: C, 61,11; H, 5,97; H, 8,35% ^17^20^2^13 requere C, 61,24; H, 6,06; N, 8,43%
Exemplo 11 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]- tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster propílico (Eli, R4 = CHCHCH ) 2 2 3 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 85% a partir de cetona D25 por um processo semelhante ao indicado no Exemplo 1, p.f. 182-183°C. -52-
RMN (CDC13) S: 1,04 (3H, t), 1,70-2,23 (5H, bm), 2,72 (3H, s), 2,80 (1H, m) , 2,95-3,27 (3H, bm) , 4,27 (3H, m) , 6,62 (2H, bs) .
Encontrados: C, 59,85; H, 6,32; N, 8,84% C.. cH_nN_0_S requere C, 59,98; H, 6,29; N, 8,74%
lo ύϋ C J
Exemplo 12 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]-tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster (2-metil)propílico (E12, R4 = CH2CH(CH3)2) 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 87% a partir de cetona D26 por um processo semelhante ao indicado no Exemplo 1, p.f. 188-189°C. RMN (CDC13) 6: 1,05 (6H, d), 1,84-2,20 (4H, bm), 2,74 (3H, s), 2,82 (1H, m), 2,97-3,28 (3H, bm), 4,13 (2H, d), 4,30 (1H, m), 6,65 (2H, bs). -53-
Exemplo 13 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]- tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster etílico (E13) NH2 ,co. r2C2H5
HO
5 (E13) O composto do título foi preparado com um rendimento de 80% a partir de cetona D28 usando um processo semelhante ao do Exemplo 1, p.f. 202-203°C. RMN (dg-DMSO) í: 0,67 (3H, t), 1,64-2,00 (2H, bm), 2,53-2,71 (1H, bm), 2,88-3,15 (3H, bm), 3,87 (2H, q) , 3,96-4,09 (1H, bs), 4,93-5,03 (1H, bd), 6,41-6,52 (2H, bs), 7,37 (5H, s).
Encontrados: C, 65,01; H, 5,57; 7,77% C20H20N2°3S rec*uere c/ 65,20; H, 5,47; N, 7,60%
Exemplo 14 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5, 6,7,8-tetrahidrobenzo[b]-tieno[2/3-b]piridina-3-carboxílico/ éster pent-4-enílico (E14, = (ch2)3ch=ch2) 0 composto do título foi preparado a partir de cetona D30 (0,80 g) por um processo semelhante ao indicado no Exemplo 1. Recristalização a partir de etanol proporcionou um sólido cristalino branco (0,42 g, 52%), p,f, 153-155°C. RMN (CDC13) Si 1,82-2,27 (6H, bm), 2,70 (3H, s), 2,81 (1H, m), 2,96-3,26 (3H, bm) , 4,22-4,38 (1H, m, sobrepondo-se com 2H, t) , 5,06 (2H, m), 5,84 (1H, m), 6,61 (2H, bs).
Encontrados: C, 62,08; H, 6,35; N, 8,02% C18H22N2°3S ret3uere C' 62,40; H, 6,40; N, 8,09%
Exemplo 15 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]-tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster ciclohexílico (E15, R4 O composto do título foi preparado com um rendimento de 73% a partir do éster D33 por um processo semelhante ao do Exemplo 1, p.f. 185-6°C. RMN (CDC13) S: 1,20-2,20 (14H, bm), 2,71 (3H, s), 3,11 (2H, m), 4,29 (1H, bs), 5,07 (1H, m), 6,55 (2H, bs).
Encontrados: C, 63,07; H, 6,60; N, 7,26% C19H24N2°3S re<3uere c/ 63,31; H, 6,71; N, 7,77% -55-
Exemplo 16 Ãcido (±)-4-amino-2-etil-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b] tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster etílico (E16)
0 composto do título foi preparado com um rendimento de 36% a partir de cetona D35 por um processo semelhante ao indicado no Exemplo 1, p.f. 175-6°C. RMN (CDC13) S: 1,28 (3H, t) , 1,42 (3H, t), 1,88-2,19 (3H, m), 2,72-2,88 (1H, bm) , 2,93-3,28 (5H, m) , 4,27 (1H, bm), 4,40 (2H, q), 6,37 (2H, bs).
Encontrados: C, 59,79; H, 6,16; N, 8,74%
C^HonNn0oS requere: C, 59,98; H, 6,29; N, 8,74% lo ΖΌ Z J -56-
Exemplo 17 Ácido (±)-4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6/7,8-tetrahidrobenzo[b]- tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster ciclopropiletílico (E17, R4 = CH2CH2-C-C3H5) 0 composto do título foi preparado a partir de cetona crua D38 com um rendimento de 38% pelo método do Exemplo 1 após cromatografia sobre sílica com um gradiente de 0-2% metanol/clo-reto de metileno e recristalização a partir de metanol para dar origem a um sólido branco, p.f. 167,5-169,5°C. RMN (CDC13) Si 0,13 (2H, m) , 0,82 (1H, m) , 1,68 (2H, m) , 1,90--2,20 (3H, bm), 2,72 (3H, s), 2,65-2,90 (1H, m sobrepondo-se com sinal em 2,72), 2,95-3,30 (3H, m), 4,29 (1H, m), 4,40 (2H, t), 6,61 (2H, bs). MS medido 346.1350, calculado para C18H22N2°3S 346.1351.
Encontrados: C, 62,21; H, 6,30; N, 8,09% C18H22N2°3S re9uere: c' 62,40; H, 6,40; N, 8,09% -57-
Exemplo 18 e 19 Ácido (±)-4-Dimetilamino-7-hidroxi-2-metil-S,6,7,8-tetrahidroben-zo[b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico/ éster etílico (E18) Ácido (±) -4-dimetilamino-7-metoxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroben-zo[b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico, éster etílico (E19)
E 19 E 18
Hidreto de sódio (0,216 g, 7,2 mM, dispersão a 80% em óleo) foi adicionado com agitação sob azoto a uma solução do álcool EI (1,0 g, 3,27 mM) em DMF seca (25 ml) a 0°C. A mistura foi agitada durante 0,5 hora a esta temperatura adicionando-se então iodeto de metilo (0,41 ml, 6,54 mM) . Apôs agitação durante 4 dias à temperatura ambiente a mistura foi vertida para água (200 ml) e extraída repetidamente com diclorometano. Os produtos orgânicos foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados até à secura. 0 resíduo, uma goma castanha, foi cromatografado sobre gel de sílica com um gradiente 0-2,5% metanol/diclorometano. O produto trimetilado E19 foi obtido sob a forma de uma goma amarela clara, Rf 0,77 sobre sílica com 2,5% metanol/diclorometano . -58-
RMN (CDC13) <5: 1,43 (3H, t), 1,80-2,17 (2H, dos m em sobreposição), 2,55 (3H, s), 2,75-3,30 (10H, m em sobreposição com s em 2,82), 3,46 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,43 (2H, q). m/z = 348(M+)
Estas últimas fracções proporcionaram o produto dimeti-lado E18 sob a forma de uma goma amarela clara (0,291 g, 27%), Rf 0,4 sobre sílica com 2,5% metanol/diclorometano RMN (CDC13) δ: 1,42 (3H, t), 1,80-2,15 (3H, m em sobreposição), 2,55 (3H, s), 2,72-3,32 (10H m em sobreposição com s a 2,83), 4,30 (1H, bm), 4,42 (2H, q) m/z = 334(M+) -59-
Dados Farmacológicos 1. Processo de Geller-Seifter
As potenciais propriedades ansiolíticas foram avaliadas usando o processo de Geller-Seifter baseado no processo originalmente descrito por Geller and Seifter, (1960) Psychopharmacolo-gia, 1, 482-492. Verificou-se que este processo era selectivo para drogas com propriedades ansiolíticas (Cook and Sepinwall, (1975) "Mechanism of Action of Benzodiazepines" ed. Costa, E. and Greengard, P., Raven Press, New York, pp. 1-28).
Os ratos são treinados num esquema de intervalo de variável de 30 segundos (VI30) para fazerem pressão sobre uma alavanca a fim de obterem um prémio alimentar. As sessões de 5 minutos do esquema VI30 alternam com 2-5 minutos de um esquema de (FR5) em que cada 5â pressão da alavanca é seguida pela apresentação de uma pílula alimentar a par de um choque suave da pata com a duração de 0,5 segundo. A totalidade do estudo dura aproxi-madamente 30 minutos. Os ratos tipicamente respondem com taxas elevadas de pressão da alavanca sob o esquema VI30 e com taxas baixas de resposta quando submetidos a sessão de "conflito'· FR5. As drogas ansiolíticas aumnetam as taxas de resposta reprimidas dos ratos submetidos a sessão de "conflito".
As drogas são administradas intraperitonealmete ou oralmente a grupos de 3-8 ratos 30 minutos antes do teste.
Os resultados são expressos com o aumento percentual em raiz quadrada do número total de pressões exercidas sobre a alavanca na sessão de "conflito" FR5. A transformação em raiz quadrada é necessária para normalizar os dados para análise estatística usando métodos paramétricos (ANOVA). , 35 2. Ligaçao [ S]-TBPS as membranas do córtex cerebral do rato in vitro Vários córtex cerebrais de rato reunidos são homogeneizados em 20 volumes de sucrose 0,32M e centrifugados a 1.000 g durante 20 minutos (4°C). 0 produto flutuante é removido e recentrifugado a 50.000 g (40°C, 20 minutos). A pílula P2 é então suspensa em 20 volumes de tampão citrato Tris (pH 7,1) e centri-fugada a 50.000 g (4°C, 20 minutos). Este passo de lavagem é repetido três vezes e a pílula .é finalmete suspensa de novo em 20 volumes de tampão e armazenada a -70°C antes da utilização. A suspensão de tecido (50 ml) é incubada (25°C, 120 35 minutos) com [ S]-TBPS (2nM) em NaCl 0,2M contendo tampão — 6 citrato Tris (pH 7,1) e 5 x 10 M GABA. A ligação não específica . -4 é medida na presença de picrotoxma 10 . Concentrações variáveis das drogas do teste (concentração final 10 7, 10 6, 10 5 e 10 4M) são adicionadas num volume de 50 ml. O volume total do ensaio é de 500 ml. A incubação é interrompida por filtração rápida usando um aparelho para recolher células Skatron e a radioactividade é medida por espectrometria de cintilação líquida. As CI5Q são calculadas como a concentração da droga do teste que inibe 50% da ligação específica.
3. Teste MES O teste de convulsão máxima por choque eléctrico (MES) em roedores é um dos modelos mais amplamente utilizados de grande mal epiléptico humano1. Neste modelo, agentes anticonvulsivantes elevam o limiar em relação á convulsões induzidas electricamente enquanto que os proconvulsivantes fazem baixar o limiar das convulsões. Método
Ratinhos (machos, Charles River, estirpe U.K. CD-I, 25-30 g) são distribuídos ao acaso em grupos de 10-20 e doseados oralmente ou intraperitonealmente num volume de dose de 10 ml/kg com várias doses do composto (1-100 mh/kg) ou veículo. Os ratinhos são então submetidos aos 30 ou 60 minutos após o doseamento a um choque eléctrico de voltagem variável (0,1 seg., 50 Hz, forma sinusóide) por meio de um eléctrodo bocal e subcutâneo. A voltagem média e o erro padrão requeridos para induzir uma convulsão tónica em 50% (ονςη) dos ratinhos no grupo é determina-da pelo método "up and down'· de Dixon. and Mood (1948) . São feitas comparações estatísticas entre os grupos tratados com veículo e tratados com droga usando o método de Litchfield and Wilcoxon (1949)3.
Nos animais de controlo o CV_- é usualmente de 40 ou 50V. Assim o primeiro animal no grupo de controlo é submetido a uma voltagem de 45V. Se não se seguir uma convulsão tónica, a voltagem é aumentada para uma ratinho subsequente. Se ocorrer uma convulsão tónica, então a voltagem é diminuída, e assim por diante até todos os animais no grupo terem sido testados. É calculado o aumento ou diminuição percentual em CV,-q para cada grupo em comparação com o controlo. São efectuados estudos usando um gerador de choque Heathkit com controlo de nível de choque totalmente variável de 0 a 200 V e são usados intervalos de voltagem de 5V.
As drogas são suspensas em 1% metil celulose. -62-
Bibliografia 1. Swinyard, E.A. (1972). Electrically-induced convulsions. In: Experimental Models of Epilepsy ed. Purpura, D.P. et al., 433--458, Raven Press, New York. 2. Dixon, W.J. and Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43. 109-126. 3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113.
Resultados dos Testes 1. Processo de Geller-Seifter
Os compostos dos Exemplos 1, 4, 6, 7 e 10 revelaram um aumento significativo na resposta na sessão de "conflito" a 20 mg/kg p.o. e Exemplos 8 e 9 a 10 mg/kg p.o. 35 2. Processo de ligação a [ S]-TBPS]
Os compostos dos Exemplos 1, 3, 4, 5, 6, 8al7e 19 revelaram uma CIcn inferior a 20mM.
DU
Teste HES O composto do Exemplo 1 revelou um aumento significativo em CV5Q numa dose de 100 mg/kg p.o.
Lisboa, 11 de Agosto de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.a 1200 LISBOA
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES ia. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula ‘(I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,8 (D em que: é hidrogénio, C g alquilo, fenilo ou fenil-C^_4 alquilo em que a porção fenilo é substituída facultativamente por um ou mais C1_6 alquilo, C1_g alcoxi, c1“cg alquiltio, hidroxi, C2_7 alca-noilo, halo, trifluorometilo, nitro, amino substituído facultativamente por um ou dois grupos c1_6 alquilo ou por grupos c2_7 alcanoilo, ciano, carbamoilo ou carboxi; R2 e R^ são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, C^g alquilo, C3_7 cicloalquilo, C3_7 cicloalquil-c 4 alquilo, C3_6 alquenilo, η alcanoilo, c1_6 alquilsulfonilo, di-(C1_g alquil)amino C^g alquilo, 3-oxobutilo, 3-hidroxibutilo, fenilo, fenil-C1_4 alquilo, benzoilo, fenil-C2_7 alcanoilo ou benzenos-sulfonilo sendo cada uma das porções fenilo substituída facultativamente por um ou dois halogénios, C1 alcoxi, CF_, amino ou l-ο J carboxi, ou R_ e R_ em conjunto são C„ c polimetileno ά J O 2interrompido facultativamente por oxigénio ou .NR- em que R- é O O hidrogénio ou C g alquilo substituído facultativamente por hidroxi; Rg é hidrogénio ou C^_g alquilo e Rg é hidrogénio ou Rg e Rg em conjunto formam um grupo C^_g alquilideno na posição 8; Rq é hidrogénio ou C-C- alquilo; e y xo -C02R4 ê um grupo éster farmaceuticamente aceitável. 2 -. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por R4 ser c1_4 alquilo substituído facultativamente por até três átomos halo, c2_6 alquenilo, - C2_g álquihilo, C3-Cg cicloalquilo ou C3_g cicloalquil-C1_4 alquilo.
- 3. - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Rx ser hidrogénio, c1_3 alquilo, fenilo ou benzilo. 4â. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R2 e R3 serem independentemente hidrogénio ou C1_g alquilo. 5â. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por Rg e Rg serem ambos hidrogénio. 6â. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por Rg ser hidrogénio ou metilo. 37a. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--amino-7-hidroxi-2-meti1-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo [b] tieno [2,3-b]-piridinO-3-carboxílico, éster etílico. 8a. - Composto, caracterizado por ser o ácido (-)-4--amino-7-hidroxi-2 -meti 1-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo [b]tieno [2,3-b] -•piridino-3-carboxílico, éster etílico.
- 93. - Composto, caracterizado por ser o ácido (+)-4--amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo [b] tieno [ 2,3-b] -piridino-3-carboxílico, éster etílico.
- 103. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]-piridino-3-carboxílico, éster but-2-inílico.
- 113. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]-piridino-3-carboxílico, éster ciclobutilmetílico. φ
- 123. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]-piridino-3-carboxílico, éster ciclopropilmetílico.
- 133. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno(2,3-b]-piridino-3-carboxílico, éster metílico.
- 143. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)—4— -amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]-piridino-3-carboxilico, éster prop-2-inílico. 415â. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo [b] tieno [ 2,3-b] -piridino-3-carboxílico, éster but-3-inílico. 163. - composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo [b] tieno [2,3-b]--piridino-3-carboxílico, éster but-3-enílico. 173. - Çomposto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo [b] tieno [ 2,3-b] -piridinoa-3-carboxilico, éster propílico. 183. - composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--amino-7-hidroxi-2 -meti 1-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo [b] tieno [2,3-b]-piridino-3-carboxílico, éster (2-metil)propílico.
- 193. - Composto, caracterizado por ser o ácido(±)-4--amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7, 8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]-piridino-3-carboxílico, éster etílico.
- 203. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b] tieno [2,3-b]-piridino-3-carboxílico, éster pent-4-enílico.
- 213. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)—4— -amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]-piridino-3-carboxílico, éster ciclo-hexílico. 223. - composto, caracterizado por ser o ácido(±)-4--amino-2-etil-7-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]-piridino-3-carboxllico, éster etílico.
- 233. - Composto, caracterizado por ser o ácido 5(±) -4-amino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno-[2,3-b]piridino—3—carboxílico, éster ciclopropiletílico.
- 243. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--dimetilamino-7-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b] tie-no[2,3-b]piridino-3-carboxílico, éster etilico. 25a. - Composto, caracterizado por ser o ácido (±)-4--dimetilamino-7-metoxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo [b] tie-no[2,3-b]piridino-3-carboxílico, éster etílico. 263. - sal, caracterizado por ser um sal farmaceutica-mente aceitável de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 25.
- 273. - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) tal como foi definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a ciclização de um composto da fórmula (III):(III) ou o seu tautómero imina, em que R ' é tal como foi definido na fórmula (I) ou um grupo nele convertível, R4' é -C02R4 tal como foi definido na fórmula (I) ou um grupo que remove electrões convertível em -CO„R„, R- e R0 são tal como foram definidos na 2 4 5 o fórmula (I) , R? é hidrogénio ou um grupo protector de N, J e K emconjunto representam um grupo ceto protegido facultativamente, ou J é hidrogénio e K é 0Rg ou um grupo hidroxi protegido onde Rg ê tal como foi definido na fórmula (I), Y é um grupo CN ou COL^, em que 1^ é um gfupo separável e M é hidrogénio, ou Y é hidrogénio e M é um grupo CN ou COL_, em. que h é um grupo separável; e em Λ ^ seguida, facultativamente ou como seja necessário, e em qualquer •ordem apropriada, a conversão de R7 quando hidrogénio num grupo protector dé N, quando Y ou M é um grupo COL^ ou COL2, a conversão do grupo hidroxi resultante num grupo separável e a reacção deste último com um composto HNR2'R3' em que R2' e R^' são R2 e R3 tal como foi definido na fórmula (I) ou grupos protectores em N, a remoção de qualquer grupo protector em N de R^', Rg' ou R^, a conversão de qualquer grupo que remove electrões R4'. em C02R4 > a conversão de R1/ quando diferente de R^- em a conversão de J e K em hidrogénio e 0Rg respectivamente, a interconversão de R2, R3, R4, R5, Rg e Rg, a separação de quaisquer estereoisómeros tais como enantiómeros ou diastereómeros e/ou a formanção de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I). 29â. - Composto, caracteriozado por apresentar a fórmula (Vila), ou um seu sal, éster ou amida:(Vila) em que R4" é R4' tal como foi definido na reivindicação 28 ou um grupo convertível em -C02R4, X é NR2'R3', OH ou cloro, R^', R2' e R3' são tal como foram definidos na reivindicação 28, J é 7 hidrogénio e K1 é 0Rg onde Rg é diferente de hidrogénio e -C02R4, R5, Rg e Rg são tal como foram definidos na reivindicação 1, contanto que quando X é NR2Rg e é R^ R4" é diferente de -c°2r4. 3 0 3. - Composto, caracterizado por ser o ácido 4-amino-•-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piri-dino-3-carboxílico, éster ciclobutilmetílico.
- 313. - Composto, caracterizado por ser o ácido 4-amino-2-meti1-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]pir-idino-3-carboxílico, éster prop-2-inílico. 32ã. - Composto, caracterizado por ser o ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]pir-idinO-3-carboxílico, éster (2-metil)propílico. 33â. - Composto, caracterizado por ser o ácido 4-amino-7-oxo-2-fenil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]pir-idino-3-carboxílico, éster etílico.
- 343. - Composto, caracterizado por ser o ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]pir-idino-3-carboxílico, éster pent-4-enílico. 353. - composto, caracterizado por ser o ácido 4-amino-2-meti1-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]pir-idino-3-carboxílico, éster ciclo-hexílico. 363. - composto, caracterizado por ser o ácido 4-amino-2-etil-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piri-dinO-3-carboxílico, éster etílico. 37a. - Composto, caracterizado por ser o ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]pir-idino-3-carboxílico, éster ciclopropiletílico. 38â. - Sal, caracterizado por ser o sal de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 37.
- 393. - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) tal como é definido na reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a desprotecção e/ou redução de um composto da fórmula (VII):(VII)-C02R4, R5, e Rg são tal como foram definidos na reivindicação 1 e J e K em conjunto representam um grupo ceto ou um grupo nele convertível ou um grupo hidroxi, e em seguida, facultativamente, a conversão do grupo hidroxi num outro 0Rg em que Rg é tal como foi definido na reivindicação 1, facultativamente a interconver-são de R-, R_, R., Rc, R0 e/ou RQ, facultativamente a separação de quaisquer estereoisõmeros tais como diastereõmeros ou enantió-meros e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I). 940&. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável. 4ia. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser utilizado como substância terapêutica. 42a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser utilizado no tratamento e/ou profilaxia das perturbações do SNC. 43a. - Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido composto ser empregado na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de perturbações do SNC. 44a. _ Método para o tratamento e/ou profilaxia de perturbações do SNC em mamíferos incluindo o ser humano, caracterizado por compreender a administração ao paciente de uma quantidade não tóxica, eficaz de um composto de acordo com a reivindicação l. Lisboa, 11 de Agosto de 1992J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 10-A 3.» 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919117459A GB9117459D0 (en) | 1991-08-13 | 1991-08-13 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT100767A true PT100767A (pt) | 1993-09-30 |
Family
ID=10699913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT100767A PT100767A (pt) | 1991-08-13 | 1992-08-11 | Tetra-hidrobenzotienopiridinas e processo para a sua preparacao |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5447937A (pt) |
| EP (1) | EP0597966A1 (pt) |
| JP (1) | JPH06509799A (pt) |
| AU (1) | AU2423692A (pt) |
| GB (1) | GB9117459D0 (pt) |
| MX (1) | MX9204648A (pt) |
| PT (1) | PT100767A (pt) |
| TW (1) | TW203613B (pt) |
| WO (1) | WO1993004068A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA926012B (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6614451B1 (en) | 1991-10-24 | 2003-09-02 | Grouputer Corporation Pty Ltd | Group based computer use system |
| GR920100421A (el) * | 1992-10-08 | 1994-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Τετραυδροβενζοθειενοπυριδινες εχουσα δραση κ.ν.ς. |
| WO1994018205A1 (en) * | 1993-02-11 | 1994-08-18 | Smithkline Beecham Plc | C.n.s. active tetrahydrobenzothienopyridines |
| GB9309179D0 (en) * | 1993-05-05 | 1993-06-16 | Smithkline Beecham Plc | New use |
| CA2517833A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | Predix Pharmaceuticals Holdings, Inc. | New piperidinylamino-thieno[2,3-d] pyrimidine compounds |
| US11008260B2 (en) | 2019-03-26 | 2021-05-18 | Ngk Spark Plug Co., Ltd. | Corrosion resistant materials |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3767659A (en) * | 1968-03-05 | 1973-10-23 | Colgate Palmolive Co | Derivatives of 3,4-dihydrobenzothieno(2,3-c)pyridine |
| GB8600651D0 (en) * | 1986-01-11 | 1986-02-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
| DE3752373T2 (de) * | 1986-10-13 | 2004-03-25 | Asahi Kasei Kogyo K.K. | Pyridin-derivate |
| GB8801491D0 (en) * | 1988-01-22 | 1988-02-24 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9010296D0 (en) * | 1990-05-08 | 1990-06-27 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1991
- 1991-08-13 GB GB919117459A patent/GB9117459D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-11 MX MX9204648A patent/MX9204648A/es unknown
- 1992-08-11 AU AU24236/92A patent/AU2423692A/en not_active Abandoned
- 1992-08-11 ZA ZA926012A patent/ZA926012B/xx unknown
- 1992-08-11 EP EP92916885A patent/EP0597966A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-11 PT PT100767A patent/PT100767A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-11 US US08/196,176 patent/US5447937A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-11 JP JP5504169A patent/JPH06509799A/ja active Pending
- 1992-08-11 WO PCT/GB1992/001487 patent/WO1993004068A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-14 TW TW081106431A patent/TW203613B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2423692A (en) | 1993-03-16 |
| EP0597966A1 (en) | 1994-05-25 |
| GB9117459D0 (en) | 1991-09-25 |
| ZA926012B (en) | 1994-02-04 |
| MX9204648A (es) | 1993-02-01 |
| JPH06509799A (ja) | 1994-11-02 |
| WO1993004068A1 (en) | 1993-03-04 |
| TW203613B (pt) | 1993-04-11 |
| US5447937A (en) | 1995-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4709849B2 (ja) | アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターｉ（ｇｌｙｔ−１）インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類 | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| US4487929A (en) | Intermediates for pyrazolopyridazine derivatives | |
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| US20070027138A1 (en) | Derivatives and analogs of galanthamine | |
| MXPA04001202A (es) | Ligandos tetraciclicos terapeuticamente utiles. | |
| NZ234846A (en) | 4-methylene-1-oxa-2-oxo-3-(oxa or aza)-8-azaspiro(4,5)- decane derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0375210B1 (en) | Pyrazoloisoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2004052891A1 (fr) | Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases | |
| EP0137333B1 (en) | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase | |
| EP0414422B1 (en) | 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| PT100767A (pt) | Tetra-hidrobenzotienopiridinas e processo para a sua preparacao | |
| WO1993013104A1 (en) | C.n.s. active tricyclic thienopyridine derivatives | |
| AU646485B2 (en) | Indolonaphthyridines, their production and use | |
| US8236841B2 (en) | Fused heterocycle derivative | |
| EP0222703A1 (de) | Hexahydro-[1]-benzo-(pyrano und thiopyrano)-[4,3-c]pyridine | |
| US4843075A (en) | Benzothiopyrano[4,3-c]pyridazine compounds, methods for preparing said compounds and uses of said compounds | |
| PT101034A (pt) | Composicoes farmaceuticas contendo tetra-hidropiridinas, tetra-hidropiridinas ai utilizadas , processo para a sua preparacao e sua utilizacao como medicamentos | |
| EP1189903A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT | |
| IE58398B1 (en) | Naphthoxazines | |
| EP0276833B1 (en) | Dipyrazoles useful as bronchodilators | |
| CA2082392A1 (en) | Tetrahydrobenzothienopyridines, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| KR20020027350A (ko) | 디티에피노[6,5-ｂ]피리딘 및 관련된 조성물 및 방법 | |
| JPH05345785A (ja) | トリアゾロオキサゼピン化合物 | |
| US4522946A (en) | Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19930506 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990312 |