JPH06509799A

JPH06509799A - Ｃｎｓ活性のテトラヒドロベンゾチエノピリジン類

Info

Publication number: JPH06509799A
Application number: JP5504169A
Authority: JP
Inventors: デイビス，デイビッド・トーマス; フォーブズ，イアン・トムソン; トンプソン，マーヴィン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1991-08-13
Filing date: 1992-08-11
Publication date: 1994-11-02
Also published as: US5447937A; AU2423692A; ZA926012B; MX9204648A; EP0597966A1; TW203613B; PT100767A; GB9117459D0; WO1993004068A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＮＳ活性のテトラヒドロベンゾチェノピリジン類本発明は薬理活性を有する化合物、その化合物の製造法、該化合物含有の組成物および哺乳動物の治療におけるそれらの使用に関する。

ＥＰ−Ａ−０３２７２２３号およびＷＯ９１／１７１６５　（１９９１年５月１日付出願）は、ＣＮＳ活性、特に不安緩解作用および／または抗うっ作用活性を有するある種のテトラヒドロベンゾチェノピリジンを開示している。

今回、一連の化合物が見つかり、いずれの化合物がＣＮＳ活性、特に不安緩解および／または抗うっ作用活性および／または鎮痙作用活性を有し、および／または睡眠障害の治療に有用な活性を有するかが判明した。

したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ３は水素、Ｃｌ−Ｓアルキル、フェニルまたはフェニルｃ１−４アルキルであり、ここでフェニル部は所望により１またはそれ以上のＣｌ−６アルキル、Ｃｌ −６アルコキノ、Ｃｌ−８アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ２−、アルカノイル、バー　トリフルオロメチル、ニトロ、所望により１あるいは２個の０１−６アルキル基によりまたはＣ２−７アルカノイル、ンアへカルバモイルまたはカルボキン基により置換されていてもよいアミノによって置換されていてもよく。

Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ｃｌ−６アルキル、ｃ、−７７クロアルキル、Ｃ３−７７クロアルキルーＣ１−、アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃｌ− ７アルカノイル、Ｃ１，６アルキルスルホニル、ノー（Ｃｌ−Ｓアルキル）アミノＣ＋−Ｓアルキル、３−オキシブチル、３−ヒドロキシブチル、フェニル、フェニルＣｌ−４アルキル、ベンゾイル、フェニルＣトｔアルカノイルまたはベンゼンスルホニルであり、そのいずれのフェニル部も所望により１または２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−。

アルコキシ、ＣＦ、、アミノまたはカルボキシにより置換されていてもよく、またはＲ７およびＲ３は一緒になって所望により酸素またはＮＲ−ｇ　（ここで、Ｒ６は水素または所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣｌ−Ｓアルキルである）によって中断されていてもよいＣ１−６ポリメチレンであり；Ｒ５は水素または０１〜６アルキルであって、ＲＩｌは水素であるか、またはＲ３およびＲ８は一緒になフて８−位にて０１−６アルキリデン基を形成し。

Ｒやは水素または自、６アルキルであって、および−ＣＯｔ　Ｒ４は医薬上許容されるエステル基を意味する〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３、ＲｏおよびＲ１のうちのアルキル部は、好ましくはメチル、エチルならびにｎ−および１ｓｏ−プロピルのようなＣ１−、アルキルである。

Ｒ１についての有効な基は、水素、メチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、フェニルおよびベンノルを包含する。好ましくは、Ｒ，はメチルである。

可変基Ｒ２およびＲ３を選択するにおいて、窒素原子が不飽和脂肪族炭素に直接結合しないことは明らかであろう。

Ｒ７およびＲ３についての有効な基は、水素、メチル、エチル、ｎ−およびｉｓ。

−プロピル、ｎ−１Ｓｅｅ−１ｉｓｏ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−１ｓｅｃ −１ｉｓｏ−およびｎｅＯ−ペンチル、クロロベンチル、ノクロヘキシル、シクロへブチル、ノクロベンチル＝０１−４アルキル、クロロへキノルー〇、−４アルキルおよびクロロへブチル−０１−４アルキル（ここで、Ｃｌ−４アルキルについての有用な基はメチレンおよびエチレンを包含する）、ブドー２−エニル、ブドー３−エニル、１−メチルプロブ−２−エニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、メチルスルホニル、３−ツメチルアミノブチル、３−オキソブチル、３−ヒドロキシブチル、フェニル、ベンノル、ベンゾイル、ペン／ルカルボニルおよびベンゼンスルホニルを包含するか、またはＲ２およびＲ１は一緒になって −（ＣＨ２）ｒ　Ｘ　（ＣＨ２）Ｓ−を形成し、ここでｒおよびＳは、独立して、１．２または３であり、Ｘは結合、０またはＮＲ，Ｔあり、例えばＣ４またはＣ，ポリメチレン、−（ＣＨ２）１　０　（ＣＨｔ）ｚ−または−（ＣＨ２）２　ＮＲ６（ＣＨｚ）ｚ−にこで、Ｒｏは好ましくはメチルである）である。

好ましくは、Ｒ２は水素であって、Ｒ３は水素またはｃ、−６アルキル、例えばメチルである。

最も好ましくは、Ｒ３およびＲ３は水素である。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されるエステルの適当な例は、ＣＩＪアルキルエステル（ここでアルキル部は、所望により、クロロ、フルオロおよびブロモから選択される３個までのハロゲン原子により置換されていてもよい）、例えばメチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルおよび２．２．２−　ｈリフルオロエチルエステル、Ｃ２−６アルケニルエステル、例えばビニル、プロブ−１−エニル、プロブ−２−エニル、１−メチルビニル、ブドー１−エニル、ブドー３−エニル、ベント−４−エニル、１−メチレンプロピルおよび１−メチルプロブ−２−エニル、Ｃ２−８フルキニルエステル、例えばプロブ−２−イニル、ブドー２−イニルおよびブドー３− イニル、Ｃ３−、シクロアルキルエステル、例えばシクロヘキシル、およびＣ３ −６シクロアルキル〜ｃ１−４アルキルエステル、例えばノクロブロピルメチル、クロロプロピルエチルおよび／クロブチルメチルを包含する。好ましくは、医薬上許容されるエステルは、メチル、エチル、２．２．２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、プロブ−２−エニル、プロブ−２−イニル、ブドー３−エニル、ブドー２−イニル、ブドー３−イニルまたはクロロプロビルメチルエステルであり、最も好ましくは、ブドー２−イニルまたはブドー３−イニルエステルであり、すなわち、Ｒ４がメチル、エチル、２．２．２−　トリフルオロエチル、ロープロピル、プロブ−２−エニル、プロブ−２−イニル、ブドー３−エニル、ブドー２−イニル、ブドー３−イニルまたはノクロブロピルメチルであり、最も好ましくは、ブドー２−イニルまたはブドー３−イニルである。

Ｒ５の適当な有効な基は、水素、メチル、エチルおよびｎ−および１ｓｏ−プロピルを包含し、好ましくは水素である。また、Ｒ３およびＲ６は一緒になって８ −（１−メチルエチリデン）基を表してもよい。

Ｒｏについての有効な基は、水素およびメチルを包含する。Ｒ１は、好ましくは水素である。

式（１）の化合物のうち、好ましい化合物は、式（■）：［式中、Ｒ，ｌは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ８、ＣＯ，Ｒ，およびＲ８は式（１）の記載と同じ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

Ｒ１、Ｒ３’、　ＣＯ２Ｒ４およびＲ１についての好ましい有効な基は、式（１）の対応する可変基についての記載と同じである。

式（１）の化合物は、慣用的な医薬上許容される酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびノユウ酸のような酸と酸付加塩を形成し得る。

Ｒ２またはＲ３が水素である式（１）の化合物が互変異性体として１以上の形態で存在することは明らかである。本発明はこれらの各形態およびその混合物にまで及ぶものである。

式（１）の化合物はまた溶媒和物（例、水和物）を形成してもよく、本発明はまたこれらの形態にまで及ぶものである。本明細書中で言及する場合、「式（１）の化合物」なる語はまたその溶媒和物も包含するものである。

式（１）の化合物はＲ，Ｏ基に隣接する炭素原子上にキラル中心を有しており、Ｒ８が水素、Ｒ５が水素以外の化合物はＲ５基に隣接する炭素原子上にキラル中心があることは明らかである。加えて、Ｒ６およびＲ１１がアルキリデン基である化合物はＥおよびＺ形で存在してもよく、一方置換基Ｒ３、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４およびＲ。

が不斉炭素原子を含有していてもよい。本発明は、式（ｒ）の化合物のいずれの単独の立体異性体（例、エナンチオマーまたはジアステレオマー）またはうセミ体を包含するその混合物にまで及ぶものである。

本発明はまた、式（Ｉ［＋）［式中、Ｒ１゛は式（１）にて定義したＲ１と同じであるがまたはそれに変換可能な基であり、Ｒ４゛は式（１）にて定義した一ＣＯ，Ｒ４と同じであるかまたはＣＯ２Ｒ４に変換可能な電子求引基であり、Ｒ６およびＲ８は式（ｒ）における定義と同じであり、Ｒ７は水素またはＮ−保護基であり、ＪとＫは一緒になって所望により保護されていてもよいケト基を表すが、またはＪは水素であり、がっＫはＯＲ９または保護されたヒドロキシ基（ここで、Ｒ９は式（１）の定義と同じ）であり、ＹはＣＮまたはｃＯＬ＋基（ここで、■７．は離脱基である）であり、かっＭは水素であるか、またはＹは水素であり、がっＭはＣＮまたはＣ０Ｌ２基（ここで、Ｒ２は離脱基である）を會味する〕で示される化合物またはそのイミン互変異性体を環化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序で、水素である場合Ｒ７をＮ−保護基に変え、ＹまたはＭがＣＯＬ、またはＣＯＬ２基である場合、得られたヒドロキシ基を離脱基に変え、それを化合物ＨＮＲ２’Ｒ３°（ここで、Ｒ２’およびＲ３゛は式（１）において定義されているＲ２およびＲ，と同じであるがまたはＮ−保護基である）と反応させ、いずれのＲ２゛、Ｒ３゛またはＲ７のＮ−保護基も除去し、いずれの電子求引基Ｒ４′もＣ０２Ｒ，に変え、Ｒ，以外である場合Ｒ１゛をＲ３に変え、ＪおよびＫを、各々、水Ｎ　オヨＵ　ＯＲ９１ｍ変え、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４およびＲｏを相互変換し、エナンチオマーまたはノアステレオマ−のようないずれの立体異性体も分離し、および／または式（１）の化合物の医薬上許容される塩を形成させることからなる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造法を提供する。

式（Ｉｆｆ）のエナミンまたはそのイミン互変異性体の環化は、強塩基（例、アルカリ金属アルコキッド、例えばナトリウムメトキッドまたはナトリウムエトキシド）の存在下、適当な溶媒（例、メタノールまたはエタノール）中、高温で、またはルイス酸（例、ＺｎＣ１，，５ｎＣ１４またはＣｕ０ＣＯＣＨｓ）の存在下、適当な溶媒（例、ｎ−ブチルアセテート）中、高温での通常の条件下で行うことができる。

環化し、直接的に式（１）の化合物、例えばＲ４′がＣＯ２Ｒ４である化合物を得る場合に、酢酸銅（１）を用いるルイス酸触媒環化が、特に好ましい。

好ましくは、ＪおよびＫは一緒になって保護されたケト基を表すかまたはＫは保護されたヒドロキシ基を表す。ンリルエーテル、例えばトリメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルまたは保護基Ｑ（ベンジルである場合）について後記されているように所望により置換されていてもよいｃ＋−ｇアルキルあるいはベンジルエステルのような保護されたヒドロキシを常法にて脱保護し、ヒドロキシ基を得ることができる。

保護されたケト基をますケトに変え、ついで適当な還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム）を用いてヒドロキシに還元してもよい。

保護されたケト基ＪおよびＫは、例えば、式（Ｉｌｌ）の化合物（式中、ＪはＸＲ，３てあり、ＫはＺＲ，４であって、ＸおよびＺは独立して酸素または硫黄であり、Ｒ０３およびＲ１は独立してＣ１−６アルキルであるがまたは一緒になって所望により１またはそれ以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ２−１ポリメチレンを意味する）で示される。

ＸおよびＺが共に酸素である場合、基−Ｘ−Ｒ，３および−Ｚ−Ｒ，４は、例えば塩酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸水溶液で処理することにより、慣用的にケト基に変えてもよい。

ＸまたはＺの一方が酸素原子であって、他方が硫黄原子である場合、基−Ｘ−Ｒ１３および−Ｚ−Ｒ，，を、例えば塩酸水溶液で処理するかまたは硫黄原子を四級化し、つづいて加水分解する、例えばハロゲン化アルキルをついで水を用いることにより慣用的にケト基に変えてもよい。

ＸおよびＺが共に硫黄である場合、基−Ｘ−Ｒ，３および−Ｚ−Ｒ，４は、硫黄原子の一方を・（ｉ）重金属カチオン（例、銀）１または（ｉｉ）四級化剤（例、ハロゲン化アルキル）；または（出）酸化剤（例、過酢酸）と反応させ、その後、例えば水性アセトンまたは水性アセトニトリルを用い、ケト基を得るのに保護基を加水分解することによって、慣用的にケト基に変えることができる。

好ましくはＸおよびＺは酸素である。

ヒドロキシ基ＯＲ，（基中、Ｒ９は水素である）は、慣用的エーテル化反応により、例えば不活性溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、強塩基（例、水素化ナトリウム）で処理し、つづいて適当なハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化、臭化または塩化物と反応させることにより他のＯＲ，基に変えてもよい。残りの置換基、特に４−アミン基の保護が必要とされるかもしれない。

別法として、保護されたケト基（基中、ＪはＯＲ，、であり、Ｋは０Ｒ３４である）は、還元剤（例、水素化ホウ素亜鉛および塩化トリメチルシリル）で切断してもよい。環状ケタールは、慣用的に除去しうる、アルキルエーテル上の末端ヒドロキシ置換基を生じさせる。

ＪおよびＫが一緒になってケト基を表す場合、Ｒ５およびＲ８の水素は、適当なアルデヒドまたはケトン（例、アセトン）とのアルドール縮合により８−位におけるアルキリデン基に変えてもよい。ついで、該アルキリデン基を、例えばパラジウム／炭素触媒を用いて慣用的に対応するＲ５のアルキル基に水素添加してもよい。

Ｒ７のＮ−保護基の例は、トリメチルシリルおよび２−（トリメチルシリル）エトキノメチルを包含し、それは、例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて除去できる。

好ましくは、Ｒ７は水素である。

基Ｒ４°の適当な例は、−ＣＯ２Ｒ４について前記されている基、ＣＯＲ，（ここで・Ｒ，は水素ＳＣ＋−６アルキル、Ｃ３−７ンクロアルキルＣ１−４アルキルまたはＣ８−７７クロアルキルである）、ＣＨ＝ＮＯＨ，Ｃ○、ＨＳＣＯ２Ｑ　（ここで、Ｑはベンジルのような保護基であり、ベンジル基はそのフェニル環が所望により１または２個のハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−、アルコキン、Ｃ１−６アルキルまたはニトロにより置換されていてもよい）、シアノおよび−ＣＯＮ　Ｒｌｏ　Ｒ＋　＋　にこで、Ｒ１゜およびＲｌ　１は独立して水素、Ｃ＋−Ｓアルキル、Ｃ０−、アルコキシおよびフェニルまたはフェニルＣ１−４アルキル（所望により、ベンノルエステルのフェニル環は、任！の置換基について前記されているように置換されていてもよい）から選択されるか、または−緒になって、所望により酸素またはＮＨ＋４（ここで、Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルである）により中断されていてもよい０２〜６ポリメチレン（例、モルホリノまたはピベラノノ）を形成する）を包含する。

保護基Ｑを慣用的加水分解または水素化分解により除去して遊離酸を得、所望により、適当な塩素化剤（例、塩化チオニル）との反応により該酸を酸塩化物に前変換してもよく、適当なアルコールＲ，ＯＨと反応させることにより、または所望により不活性溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、適当な塩基（例、水酸化力＋１ウムまたは炭酸カリウム）の存在下、アルキル化剤Ｒ，Ｘ　（ここで、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードのような離脱基である）と反応させることによりエステル化することができる。別法として、Ｑは、塩基性条件下、エステル交換によりＲ４に直接変換してもよい。

中間体アミドを前記のようにエステル化できる遊離塩基に加水分解してもよい。

Ｒ，’のノアノ基は、無水酸性条件下、適当なアルコールＲ４０Ｈとの反応によリイミジエステルに変換し、ついて基−ＣＯ２Ｒ４に加水分解してもよい。

Ｒｔ’のＣＨ＝　Ｎ　ＯＨ基は、適当な脱水剤（例、ギ酸）を用いて高温で脱水することによりファンに変え、得られたノアノ基を前記のようにＣＯ２Ｒ４に変えてもよい。また、ＣＨ＝　Ｎ　ＯＨ基を加水分解によりホルミルに変え、適当な酸化剤（例、Ｃｒ０３）を用いて遊離酸に酸化し、前記のようにエステル化できる。

Ｒ４′のＣＯＲ，α−メチレンケト基は、ハロホルム反応およびエステル化によって酸を介してＣｏ２Ｒ４に変えてもよい。

Ｒ４基は、前記のように中間体の酸を介してまたはエステル交換により直接的に相互変換できる。

ＹまたはＭがＣＯＬ、またはＣ０Ｌ２である場合、離脱基り、およびＲ２の適当な例は、ヒドロキシ、さらに好ましくはアルコキン（例、Ｃトロアルコキシ、例えばエトキンまたはメトキシ）を包含する。式（Ｉ［［）の化合物またはそのイミン互変異性体を環化することにより、その結果、ピリジン環の４−位にヒドロキシ基のある化合物が得られる。ヒドロキシ基は、ハロゲン化剤（例、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リン）と反応させることにより、離脱基（例、Ｌについて前記されている基）、好ましくはクロロのごときハロに変換できる。該離脱基は、不活性溶媒（例、トルエン、メタノール、エタノール、ツメチルホルムアミドまたはジオキサン）中、高温で請求核芳香族置換用の通常の条件下、ＨＮＲ２ °Ｒ３゛化合物により置換できる。また、該反応は溶媒として機能する純ＨＮ　Ｒｚ’　Ｒ３’中で実施してもよい。

ｐ−メトキノベンジルのようなＲ２′またはＲ３′保護基は慣用的に除去できる。

Ｒ２およびＲ３の水素の他のＲ２／Ｒ，への変換は、第一級アミンのアルキル化またはアシル化についての常套手段に従って実施できる。アシル化は適当なハロゲン化アノルとの反応により実施してもよい。しかし、水素またはアシル基以外のＲ２／Ｒ３は、式（■）の化合物中、ＹまたはＭがＣＯＬ、またはＣＯＬ宜である経路を介して、前記のように離脱基をＨＮＲ２°Ｒ３′化合物で置換することにより導入することが好ましい。

ヒドロキシまたはクロロのようなＲＩ゛基は、パラジウム媒介アニオンカップリング反応によりアルキルまたはフェニルＣ１−４アルキルまたはフェニルに変換できる（ブイエヌカリニン（Ｖ、　Ｎ、　Ｋａｌｉｎｉｎ）　、ノンセ／ス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１９９２．４１３）。

ノアステレオマ−またはエナンチオマーの分離は、常法にて、例えばキラルＨＰＬＣまたは酵素法により行うことができる。

医薬上許容される塩は、通常、適当な酸または誘導体との反応により製造できる。

式＜ｍ＞の化合物は、式（ＩＶ）　・で示される化合物を、式（Ｖ）：　− で示される化合物と反応させることにより製造できる。式中、Ｒｌｏ、Ｒ４゛、Ｒ，、Ｒ７、Ｒ８、ＹＳＪおよびＫは式（ｍ）における定義と同じであり、Ｌは離脱基であり、Ｍは式（ＩＩＩ）の定義と同じであるか、またはＬとＭは一緒になりで結合を表す。

ＪがＲｏＯ（Ｒｅは水素以外の基である）であり、Ｋが水素である式（Ｉ［［）および（ｒＶ）の新規中間体は、本発明の別の態様を形成する。

離脱基りの適当な例は、ハロゲン（例、クロロおよびブロモ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アノルオキシ（例、アセトキシ）　、Ｃｌ−ａアルコキン（例、メトキンまたはエトキノ、好ましくはメトキン）またはＮＲ，Ｒ，にこで、Ｒ，およびＲ１は独立して水素またはＣｌ−４アルキルであるか、または−緒になって所望により酸素またはＮＲ，（ここで、Ｒ６は水素または所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）により中断されていてもよい０２− ６ポリメチレン鎖を形成する）を包含する。Ｌがヒドロキシまたは第一級または第二級アミン基である場合、式（Ｖ）の化合物は１１２＋上の互変異性体の形態で存在することは明らかであろう。

式（ｒＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、不活性溶媒（例、トルエン、ベンゼン、エタノール、ピリジン、ツメチルホルムアミド、メシチレンまたはジオキサン）中、高温で、所望によりパラトルエンスルホン酸または１ｏ−樟脳スルホン酸のような触媒の存在下、適宜、水を分離しなから縮合反応に慣用的な条件下で実施することができる。

Ｒ１が水素である式（１）の化合物を製造する場合、以下のような、式（Ｖ）の化合物を用いることができる（１）ＬおよびＭが一緒になって結合を表すか、またはＬがヒドロキシであり、かつＭが水素であって、Ｒ１゛がＣ１−６アルコキシカルポニル基である化合物。ついで、式（■）の化合物と反応させて脱力ルボキンル化工程に付してＲ１の水素を得る：（ｉｉ）　Ｌが離脱基であり、Ｒ５”がヒドロキシである化合物。得られた化合物において、まずＲ１゛のヒドロキシをオキシ塩化リンのような塩素化剤を用いる通常の塩素化操作によりクロロに置換し、ついで慣用的条件下、例えば、酢酸中の亜鉛のような条件下で還元的脱ハロゲン化に付すことにより該ヒドロキシを水素に変換してもよい。Ｒ１水素への変換は、式（ＩＩＩ）の化合物の環化前に、より好ましくは環化後に実施できる。

（市）Ｌが離脱基であり、ＭおよびＲ４゛が共にＣｌ−８アルコキシカルボニルであって、Ｒｌｏが水素である化合物。

式（ｒＶ）の化合物は、式（ＶＴ）し式中、Ｒ５、ＲＩＩＳＪおよびＫは式（ｍ）における定義と同じコて示される化合物を、不活性溶媒（例、メタノールまたはエタノール）中、塩基（例、ジエチルアミン）の存在下、ＮＣＣＨ，Ｙおよび硫黄と反応させることにより、ケイ・ゲワルド（Ｋ、　Ｇｅｖａｌｄ）ら、ケミ−７ンｘ　・ベリッチテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　）１９６６．９４に記載の方法と同様にして製造される。

式（Ｖｌ）の化合物は公知化合物であるかまたは公知化合物と同様に製造できるかのいずれかである。

式（Ｖ）の化合物は公知化合物であるかまたは公知化合物と同様に製造できるかのいずれかである。例えば、式（ｖ）の化合物（ここで、Ｍは水素、ＬはＯＨ。

Ｒ１゛はＣＨ３てあって、Ｒ４゛はＣｏ、Ｒ，である）は、アール・ジェイ・タレメンスおよびジェイ・エイ・ハイアット（Ｒ，Ｊ、　Ｃ１ｅａｅｎｓおよびＪ、　Ａ、　）ｌｙａｔｔ）　、ジャーナル・オブ・オーカーツク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、１９８５．５０．　２４３１の方法に類似する方法を用いて、ンケテンを適当なアルコールＲ，ＯＨと反応させることにより製造できる。式（Ｖ）の化合物（ここで、Ｒ１゛はフェニル、Ｍは水素、Ｌはエトキンであって、Ｒ４゛はエトキンカルボニルである）は、ブイ・エル・レイト：／　（Ｖ、Ｌ、Ｌｅｊｇｈｔｏｎ）　、＾ｍｅｒ、ＣｈｅＩ１．Ｊｏｕｒｎａ１．　１８９８．　２０．　１３３によって記載されている。

一連の中間体は、式（■）［式中、Ｒ４”は式（Ｉ［ｌ）に定義されているＲ４゛と同じであるかまたはＣＯ２Ｒ４に変換可能な基てあり、ＸはＮＲ２’Ｒ３’、ＯＨまたはクロロであり、Ｒ８゛、Ｒ２゛、Ｒ３゛、ＪおよびＫは式（ＩＩＩ）の定義と同じてあって、Ｒ４、Ｒ３およびＲｓは式（１）の定義と同じである　ただし、ＸがＮＲ２Ｒ３てあり、Ｊが水素であり、ＫがＯＲ，を表して、Ｒ１゛がＲ１である場合、エイ ”はＣ○２Ｒ４以外の基である］て示される化合物またはその塩、エステルあるいはアミドからなる。以下、式（■ａ）の化合物と称する、例えば、Ｊが水素てあり、ＫがＲｏ　Ｏであって、Ｒ９が水素以外の基である式（■）の新規化合物もまた、本発明の一部を形成する。

Ｃｏ、Ｒ，以外の基であるＲ４”の例は、Ｃ０ｘＨを包含する。

さらなる態様において、本発明はさらに、式（■）の化合物（ここで、ＸはＮ　Ｒ２Ｒｓ、Ｒ４”はＣＯ５Ｒ４、Ｒ１゛はＲ１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、−ＣＯ，Ｒ，、Ｒ５およびＲ８は式（１）における定義と同じ、ＪおよびＫは一緒になってケト基あるいはそれに変換可能な基または保護されたヒドロキシ基を表す）を脱保護および／または還元し、その後、所望によりヒドロキシ基を別のＯＲｓ　（ここで、Ｒ９は式（１）における定義と同じ）に変え、所望によりＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ９を相互変換し、所望によりジアステレオマーまたはエナンチオマーのようないずれの立体異性体も分離し、および／または式（１）の化合物の医薬上許容される塩を形成させることからなる、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造法を提供する。

さらに、本発明は、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、適当には、常温かつ常圧で混合することで製造でき、通常、経口または非経口投与に適しており、それ自体が、錠剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンノ、復元粉末または注射あるいは注入溶液または懸濁液の形態であってもよい。経口投与用組成物が、一般に、好ましい。

経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような慣用的賦形剤を含有していてもよい。錠剤は正規の製薬操作に周知の方法に従って被覆してもよい。

経口液体調製物は、例えば、水性または油性せ濁液、溶液、エマルジョン、ンロツプまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品の形態であってもよい。このような液体調製物は沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含する）、保存剤のような慣用的添加剤を含有していてもよく、所望により慣用的フレーバー剤または着色剤を含有していてもよい。

非経口投与用の流体状単位投与形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と滅菌ビヒクルを用いて製造される。化合物は、用いるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとすることができる。溶液の製造においては、化合物を注射液に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過して密封する。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒクルに溶かす。安定性を強化するのに、組成物をバイアルに充填後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口用艷濁液は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過操作により行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法にて製造される。該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、均一な分散を容易にする。

該組成物は、投与方法に依存して、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有する。

不安、うつ病、睡眠障害または癲瘤のような抗痙章薬で治療可能な障害の治療に用いる化合物の用量は、通常、障害および障害それ自体の激しさ、患者の体重、および他の類似する因子に従って変化する。しかし、一般的規準として、適当な単位用量は、不安の場合、００５〜１０００ｍｇ、さらに適当には０５０５〜２０．０ｍｇ、例えば０２〜５ｍｇであり、かかる単位用量を一日に１回以上、例えば−日に２回または３回投与してもよく、その結果、−日の全用量は約ＯＯ］〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、かかる療法を数週間または数カ月続けてもよい。

本発明の化合物を本発明の記載に従って投与する場合、許容できない毒物学的作用は考えられない。

本発明はさらにＣＮＳ障害、特に不安、うつ病、睡眠障害または癲瘤のような抗痙章薬で治療可能な障害の治療に用いるための医薬組成物てあって、有効な非毒性量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。

本発明はさらに有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物またその医薬上許容される塩を患者に投与することからなる、ヒトを包含する哺乳動物における、ＣＮＳ障害、特に不安、うつ病、睡眠障害または癲瘤のような抗痙牽薬で治療可能な障害の治療および／または予防用の方法を提供する。

本発明はまた、ＣＮＳ障害、特に不安、うつ病、睡眠障害または癩病のような抗痙彎薬で治療可能な障害の治療および／または予防に用いるための式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明はさらにまた、ＣＮＳ障害、特に不安、うつ病、睡眠障害または癲瘤のような抗痙翠薬で治療可能な障害の治療および／または予防用の医薬の製造における式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

次に実施例を挙げて本発明の化合物の製造を説明する。

記載例１２−アミノ−６，６−エチレンジオキシー４．５．６．７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（Ｄｌ）ケイ・ゲワルド（Ｋ、　Ｇｅｗａｌｄ）ら、ケミッンエ・ベリッチテ（ＣｈｅＩｌ、　Ｂｅｒ、　）　１９６６．９４に記載の方法に類似する操作を用い、１．４−シクロヘキサンジオン・モノエチレンケタールより標記化合物を製造した（収率４９％）。融点１９０−１９３℃（メタノールより再結晶後）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．９５　（２Ｈ，ｔ）　、２．７２　（４Ｈ，ｍ）　、４．０２（４Ｈ，ｓ）　、４．７２　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　：　Ｃ＋　＋Ｈｌ　２　Ｎ　２０２　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５５，９１；Ｈ，５，１２：Ｎ、１１．８６測定値（％）・Ｃ，５５，６１；Ｈ，５，２２；Ｎ、］、１．５１記載例２Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテン酸エチルエステル（Ｄ２）メノチレン（４００ｍｌ）中、アミノニ）−リルＤＩ　（１３，１６ｇ、５５．７ミリモル）およびβ−エトキシクロトン酸エチル（２６ｇ、１６４ミリモル）の混合物を１５時間加熱還流し、ついで蒸発乾固させた。残渣をキーゼルゲル６０（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　）上でクロマトグラフィーに付し、０−２％メタノール／ジクロロメタン勾配で溶出した。生成物をベトロール（沸点：４０−６０℃）でトリチュレートし、濾過して黄色固体として標記化合物（１１，９ｇ、６１％）を得た。融点１１５−１１８℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ・　１．３０　（３Ｈ，ｔ）　、１．９５　（２Ｈ，ｔ）　、２．１０（３Ｈ，ｓ）　、２．８５　（旧（、ｍ）　、４．０２　（４Ｈ，ｓ）　、４．２０　（２Ｈ，ｑ）、４．９０　（ＩＨ，ｓ）標記化合物（Ｄ２）はまた、記載例５の操作に類似する方法によりアミノニトリル（Ｄｌ）と３−オキソ酪酸エチルエステルとから製造できる。

記載例３４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｄ３）方法ＡエナミジエステルＤ２（１１，７ｇ、３３６ミリモル）のトルエン（４００ｍｌ）溶液を、ナトリウムエトキシドの１Ｍエタノール溶液（４０ｍ　ｌ　）で処理して２５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび５０％飽和の塩化アンモニウム水溶液に加えた。混合物を濾過し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ、）Ｌ、、真空下で蒸発させて褐色部を得た。ＴＬＣアルミナ上のクロマトグラフィーに付し、０−２％メタノール／ジクロロメタン勾配で溶出し、黄色ガム状体として標記化合物（７ｇ、６０％）を得た。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）δ　１．４０　（３Ｈ，ｔ）　１．２．０５　（２Ｈ，ｔ）　、２．７０（３Ｈ，ｓ）　、３．００　（２Ｈ，ｓ）　、３．２３　（２Ｈ，ｔ）　、４．０５　（４Ｈ，ｓ）、４．３８　（２Ｈ，ｑ）　、６．６０　（２Ｈ，ｂｓ）方法Ｂトルエン（１２リツトル）中、アミノニトリルＤＩ　（２５ｇ、１０６ミリモル）および３−オキソ酪酸エチルエステル（１６，５ｇ、１２７ミリモル）の混合物を撹拌しながら加温して溶液を得、ついで１〇−樟脳スルホン酸（Ｃ３Ａ）（２，５ｇ）を加えた。混合物をディー２およびスターク（Ｄｅａｎおよび５ｔａｒｋ）条件で１．５時間加熱還流し、ついで冷却後、ナトリウムエトキシドの１Ｍエタノール溶液（１２５ｍｌ、１．２当量）を加えた。加熱を２．２５時間続け、第１の留出液１２０ｍ１を収集した。得られた暗褐色溶液を冷却し、ついで水（１リツトル）および酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に注ぎ、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、ついで合した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固させた。この粗生成物をキーゲルゲル６０上のクロマトグラフィーにより精製し、３０−５０％酢酸エチル／ペンタン勾配で溶出し、黄色固体として、記載例３（方法Ａ）によって製造された物と同一のスペクトル特性を有する標記化合物（２１，２９ｇ、５８％）を得た。

少量の試料を酢酸エチル／ベトロール（沸点　４０−６０°Ｃ）から再結晶した。融点１２２℃。

クロマトグラフィーによる精製に対する別法として、粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートし、黄色固体として標記化合物（４３，２％）を得ることができる。

元素分析　ＣＩ　７８２゜Ｎ２０．Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５８，６０：Ｈ，５，７９：Ｎ、８．０４測定値（％）：Ｃ，５８，６２；Ｈ，５，７６；Ｎ、８．０４記載例４４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４）アセトン（２００ｍｌ）中、ケタールＤ３　（４，６２ｇ、１３．３ミリモル）の溶液を水（１０ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）で処理し、ついで窒素下、２４時間加熱還流した。さらに濃塩酸（２ｍｌ）を加え、混合物を８時間加熱還流し、ついで約５℃で１２時間保持した。濾過して白色結晶固体（３，５ｇ）を得、それを酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の開に分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ！Ｓｏ、）して真空下で濃縮し、その後に結晶化が生じた。約５ ℃で１２時間貯蔵した後、濾過して白色結晶固体として標記化合物（２，３７ｇ。

５９％）を得た。融点１５９−１６１℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩＳ）δ：　１．４２　（３Ｈ，ｔ）　、２．７１　（３Ｈ，ｓ）　、２．８０（２Ｈ，ｔ）　、３．４５　（２Ｈ，ｔ）　、３．７８　（２Ｈ，ｓ）　、４．４０　（２Ｈ，Ｑ）、６．５５　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ａ　Ｎ　２０　ｓ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５９，１９：Ｈ，５，３０；Ｎ、９．２０測定値（％）Ｉｃ、５９．３２；Ｈ，５，１９：Ｎ、９．１７別法として、記載例１６の方法により脱保護を行ってもよい。

記載例５Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェニル）アミノ）−２−ブテン酸ブドー２−イニルエステル（Ｄ５）アミノニトリルＤｉ　（８，０ｇ、３４ミリモル）、３−オキソ酪酸ブドー２− イニルエステル（６，２ｇ、４０ミリモル）　、Ｃ３Ａ　（０，８ｇ）およびトルエン（３００ｍｌ）を、ディージおよびスターク装置の下で１時間加熱還流した。反応混合物を冷却して蒸発乾固させた。残渣をキーイルゲル６０上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出し、黄色固体として標記化合物（８，９ｇ。

７０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６　１．８６　（３Ｈ，ｔ）　、１．９６　（２Ｈ，Ｄ　、２．１．０（３Ｈ，ｓ）　、２．８２　（２Ｈ，ｔ）、２．８６　（２Ｈ，ｓ）　、４．０４　（４Ｈ，ｓ）、４．７３　（２Ｈ，Ｑ）　、４．９４　（ＬＨ，ｓ）　、１０．８８　（ＬＨ，ｓ）記載例６Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−テトラヒドロベンゾ［１）］チェニル）アミン）−２−ブテン酸／りロブチルメチルエステル（Ｄ６）記載例５の操作に類似する方法により、アミノニトリルＤ１および３−オキソ酪酸シクロブチルメチルエステルから標記化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．７０−２．１５　（ＩＩＨ，ｂｍ）　、２．６５　（ＩＨ，ｍ）、２．８２　（２Ｈ，ｔ）、２．８６　（２Ｈ，ｓ）、４．０４　（４Ｈ，ｓ）、４．１３　（２Ｈ，ｔ）　、４．９０　（ＬＨ，ｓ）　、１０．９８　（ＬＨ，ｓ）記載例７Ｎ−３−（２−（３−シアノ−６，６−エチレンジオキシー４．５．６．７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテン酸ンクロプロピルメチルエステル（Ｄ７）記載例５の操作に類似する方法により、アミノニトリルＤ１および３−オキソ酪酸シクロブロビルメチルエステルから標記化合物を製造し、キーイルゲル６０上でのクロマトグラフィーに付した後、黄色ガム状体（９８％）を得た。この物質を放置して固化させた。

ｍ／ｚ＝３７４　（Ｍ”）記載例８Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミン）−２−ブテン酸メチルエステル（Ｄ８）記載例５の操作に類似する方法により、アミノニトリルＤ１および３−オキソ酪酸メチルエステルから、淡黄色固体として標記化合物（５５％）を製造した。

記載例９４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂ］ピリンノン３−カルボン酸ブドー２− イニルエステル（Ｄ９）酢酸ｎ−ブチル（４０ｍｌ）中、エナミンＤ５　（１，８ｇ、４．８ミリモル）および酢酸銅（１）（２００ｍｇ）を０５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、キーゼルカーを介して濾過した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、該溶液を水酸化アンモニウム水溶液で、ついで塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発乾固させた。残渣をキーイルゲル６０上でクロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ペンタンで溶出し、黄色固体として標記化合物（１１ｇ、６１％）を得た。融点１４８−１４９℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６　１．８８　（３Ｈ，ｔ）　、２．０５　（２Ｈ，ｔ）　、２．７４（３Ｈ，ｓ）　、３．０２　（２Ｈ，ｓ）　、３．２３　（２Ｈ，ｔ）　、４．０６　（４Ｈ，ｓ）、４．８８　（２Ｈ，ｑ）　、６．６０　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃ＋　ｅ　Ｈ２０Ｎ　２０４３として計算値（％）：Ｃ，６１，２７：Ｈ，５，４１；Ｎ、７．５２測定値（％）：Ｃ，６１，３６：８．　５．３８；Ｎ、７．４６記載例１０４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾｆ＋）］チェノ［２，３−ｂ］ピリノン−３−カルボン酸シクロブチルメチルエステル（ＤＩＯ）記載例９に示す操作に類似する方法により、エナミンＤ６から標記化合物を収＄４３％で製造した。融点１１．５−１１６℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６　１．７５−２．２３　（８Ｈ，ｂｍ）　、２．６８　（３Ｈ，ｓ）、２．７８（ＩＨ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｔ）、４．０５（４Ｈ，ｓ）　、４．３０　（２Ｈ，ｄ）　、６．６１　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃ２０１（２４Ｎ２０１Ｓとして計算値（％）：Ｃ１６］、、８４：Ｈ，６，２３：Ｎ、７．０２測定値（％）：Ｃ，６１，６６：＋（、６，１５：Ｎ、７．０２記載例１１４−アミノ−２−メチル−７，７−エチレンジオキシー５．６．７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル（Ｄｌｌ）記載例９の操作に類似する方法によりエナミンＤ７を環化し、淡黄色ガムとして標記化合物（６５％）を得、それを放置して固化させた。少量部を酢酸エチル／ペンタンから再結晶し、白色結晶固体を得た。融点１１５−１１６．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｌｌ）δ　０．３８　（２Ｈ，ｍ）　、０．６５　（２Ｈ，ｍ）、ｌ、２７（ＩＨ，ｍ）　、２．０５　（２Ｈ，ｔ）　、２．７４　（３Ｈ，ｓ）　、３．０１　（２Ｈ，ｓ）、３．２２　（２Ｈ，ｔ）　、４．０６　（４Ｈ，ｓ）　、４．１５　（２Ｈ，ｄ）　、６．５４　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃ、、Ｈ２□Ｎ２０．Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６０，９４：Ｉ七　５．９２；Ｎ、７．４８測定値（％）：Ｃ，６１，１，９；Ｈ，５，８３；Ｎ、７．５３記載例１２４−アミノ−２−メチル−７，７−エチレンジオキシー５．６．７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１２）記載例９の操作に類似する方法によりエナミンＤ８を酢酸銅（１）で環化し、酢酸エチル／ペンタンから再結晶後、淡黄色フレークとして標記化合物（４２％）を得た。融点１４０−１４１．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６　：　２．０７　（２Ｈ，ｔ）　、２．６９　（３Ｈ，ｓ）　、３．０２（２Ｈ，ｓ）　、３．２３　（２Ｈ，ｔ）　、３．９２　（３Ｈ，ｓ）　、４．０７　（４Ｈ，ｓ）、６．６０　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃ＋　６Ｈ１ａ　Ｎ　２０　ｔ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５７，４７：Ｈ，５，４３：Ｎ、８．３８測定値（％）：Ｃ，５７，４６：Ｈ，５，４６；Ｎ、８４１ｍ／　ｚ　＝　３３４　（Ｍ’）記載例１３４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロプ−２ −イニルエステル（Ｄｌ３）メタノール／ＨｘＯ（８０ｍｌ／９ｍ１）中、エステルＤ３（方法Ｂ）　（４，３ｇ、１２ミリモル）および水酸化カリウム（２，０ｇ、３６ミリモル）を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却して蒸発乾固させた。残渣をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶かした。臭化プロパルギル（１，７ｍｌ、　トルエン中、８０重量％）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。新たに臭化プロパルギル（１，７ｍ１）を加えることを要した。さらに２時間撹拌後、水（１００ｍｌ）を加えた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をキーイルゲル６０上のクロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ペンタンで溶出し、黄色固体として標記化合物（３，６ｇ、８１％）を得た。試料を酢酸エチルより結晶化させた。融点１２８−１２９℃ 。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ・　２．０６　（２Ｈ，ｔ）　、２．５４　（ＩＨ，ｔ）　、２．７４（３Ｈ，ｓ）、３．００　（２Ｈ，ｓ）、３．２２　（２Ｈ，ｔ）、４．０６　（４Ｈ，ｓ）、４．９４　（２Ｈ，ｄ）　、６．６３　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　２０４Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６０，３２；Ｈ，５，０６＋Ｎ、７．８２測定値（％）：Ｃ，６０，３７；Ｈ，５，０８：Ｎ、７．９０記載例１４４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ブドー３− イニルエステル（Ｄｌ４）記載例１３に示す操作に類似する方法により標記化合物を収率８８％で製造した。融点１５４−１５５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　２．０７　（３Ｈ，ｍ）　、２．６９　（２Ｈ，ｄｔ）　、２．７５（３Ｈ，ｓ）　、３．０２　（２Ｈ，ｓ）　、３．２３　（２Ｈ，ｔ）　、４．０７　（４Ｈ，ｓ）、４．４５　（２Ｈ，ｔ）　、６．６３　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　・Ｃ＋　ｅ　Ｈ２゜Ｎ、０４Ｓとして計算値（％）・Ｃ，６１，２７：Ｈ，５，４１；Ｎ、７．５２測定値（％）：Ｃ，６１，３４；Ｈ，５，３４＋Ｎ、７．５９記載例１５４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ブドー３− エニルエステル（Ｄｌ５）記載例１３に示す操作に類似する方法により標記化合物を収率８３％で製造した。融点１０ＣＩ−１０１℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）δ　２．０６　（２Ｈ，ｔ）　、２．５５　（２Ｈ，ｍ）　、２．７０（３Ｈ，ｓ）　、３．００　（２Ｈ，ｓ）　、’３．２２　（２Ｈ，ｔ）　、４．０６　（４Ｈ，ｓ）、４．３９　（２Ｈ，ｔ）　、５．１０−５．２６　（２Ｈ，ｂｍ）　、５．７７−５．９７　（ＩＨ，ｂｍ）　、６．５７　（２Ｈ，ｂ　ｓ）元素分析　ＣｎＨ２ｚＮｔＯ４Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６０，９４：Ｈ，”５．９２；Ｎ、７．４８測定値（％）：Ｃ，６０，７９；８．５．８３；Ｎ、７．３１記載例１６４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸ブドー２−イニルエステル（Ｄｌ６）エステルＤ９　（３，４８ｇ、９４ミリモル）をトリフルオロ酢酸／水（１８ｍ　ｌ　／　１　ｍ　ｌ　）中で１８時間撹拌した。反応混合物を水冷しながら炭酸カリウム（１８ｇ）のＨｚＯ（５０ｍｌ）溶液に滴下した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発乾固させて淡黄色固体として標記化合物（２，６ｇ、８４％）を得た。少量の試料を酢酸エチルから結晶化した。融点１９０−１９２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．９０　（３Ｈ，ｔ）　、２．７６　（３Ｈ，ｓ）　、２．８３（２Ｈ，ｔ）　、３．４７　（２Ｈ，ｔ）　、３．６７　（２Ｈ，ｓ）　、４．９２（２Ｈ，ｑ）、６．６０　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃｌｔ　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　２０　ｓ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６２，１８：８．　４．９１；Ｎ、８．５３測定値（％）Ｉｃ、６２．１．６＋８．　４．８９：Ｎ、８．５５脱保護はまた、トリフルオロ酢酸の代わりにギ酸を用い、前記に類似する操作により行うことができる。

記載例１７４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂ］ビビリン−３−カルホン酸ンクロプチルメチルエステル（Ｄｌ、７）記載例１６に示す操作に類似する方法により、ケタールＤＩＯから標記化合物を収率８５％で製造した。融点１７０−１７２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．７５−２．２５　（６Ｈ，ｂｍ）　、２．７１　（３Ｈ，ｓ）、２．８１　（３Ｈ，ｍ）　、３．４４　（２Ｈ，ｔ）　、３．６６　（２Ｈ，ｓ）　、４．３０　（２）−１，６）　、　６．５６　（２Ｈ，ｂ　ｓ）元素分析　Ｃ＋　８Ｈ２０Ｎ　ｒ　Ｏ３Ｓとして旧η値（％）：Ｃ，６２，７７；１１．　５．８５：Ｎ、８．１３測定値（％）：Ｃ，６２，５６：Ｉｆ　５．７５：Ｎ、８．２７記載例１８４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンガｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル（Ｄｌ８）記載例１６の操作に類似する方法により、ケタールＤｌｌから淡黄色固体として標記化合物（９３％）を製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　０．３８　（２Ｈ，ｍ）　、０．６７　（２Ｈ，ｍ）　、１．２８（ＩＨ，ｍ）、２．７７　（３Ｈ，ｓ）、２．８１　（２Ｈ，ｔ）、３．４４　（２Ｈ，ｔ）、３．６７　（２Ｈ，ｓ）　、４．１８　（２Ｈ，ｄ）　、６．５９　（２Ｈ，ｂｓ）記載例１９４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｄｌ９）記載例１６の操作に類似する方法により、ケタールＤ１２をトリフルオロ酢酸で標記化合物に変え、クロロホルム／ペンタンから再結晶後、淡黄色固体として得た（７８％）。融点２０２−２０７℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：　２．７０　（３Ｈ，ｓ）　、２．８０　（２Ｈ，ｔ）　、３．４５（２Ｈ，ｔ）　、３．６７　（２Ｈ，ｓ）　、３．９３　（３Ｈ，ｓ）　、６．５５　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃ＋　ｔ　Ｈ＋　４Ｎ　２０　ｓ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ９５７，９２：Ｈ，４，８６；Ｎ、９．６５測定値（％）：Ｃ，５７，６２；Ｈ，４，８１；Ｎ、９．６９記載例２０４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロプ−２−イニルエステル（Ｄ２０）記載例１６に示す操作に類似する方法により、標記化合物をケタール１３から収率９８％て製造した。融点１９６−１９８℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６　２．５６　（ＬＨ，ｔ）　、２．７８　（３Ｈ，ｓ）　、２．８８（２Ｈ，ｔ）　、３．４６　（２Ｈ，ｔ）　、３．６８　（２Ｈ，ｓ）　、４．９５　（２Ｈ，ｄ）、６．６４　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　ＣｌａＨ＋４Ｎ＊ＯｓＳとして計算値（％）：Ｃ，６１，１３；Ｈ，４，４９；Ｎ、８．９１測定値（％）：Ｃ，６１，１６；Ｈ，４，５２：Ｎ、９．１２記載例２１４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ブドー３−イニルエステル（Ｄ２１）記載例１６に示す操作に類似する方法により、標記化合物をケタールＤ１４から収率８７％にて製造した。融点１７６−１７８℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ：　２．０７　（ＬＨ，ｔ）　、２．６８　（２Ｈ，ｄ　ｔ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、２．８２　（２Ｈ，ｔ）、３．４６　（２Ｈ，ｔ）、３．６７　（２Ｈ，ｓ）、４．４６　（２Ｈ，ｔ）　、６．５０　（２）（、ｂｓ）元素分析　Ｃ１□Ｈ１６Ｎ２０３Ｓとして計算値（％）・Ｃ，６２，１８；８．　４．９１　；Ｎ、８．５３測定値（％）：（：、６２．３２：８．　４．９４：Ｎ、８．６４記載例２２４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ブドー３−エニルエステル（Ｄ２２）記載例１６に示す操作に類似する方法により、標記化合物をケタールＤ１５から収率８５％にて製造した。融点１３０−１３２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６　２．５６　（２Ｈ，ｍ）　、２．７２　（３Ｈ，ｓ）　、２．８１（２Ｈ，ｔ）　、３．４５　（２Ｈ，ｔ）　、３．６７　（２Ｈ，ｓ）　、４．４２　（２Ｈ，ｔ）、５．００−５．２６　（２Ｈ，ｂｍ）　、５．７８−５．９８　（ＬＨ，ｂｍ）　、６．５５（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　：　Ｃｌ　７　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　２０　ｓ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６１，８０；Ｈ，５，４９：Ｎ、８．４８測定値（％）：Ｃ，６１，５９；Ｈ，５，５１＋Ｎ、８．５５記載例２３４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステル（Ｄ２３）記載例１３に示す操作に類似する方法により、標記化合物をエステルＤ３から収率７１％にて製造した。融点〉８５℃（分解）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．０５　（３Ｈ，ｔ）　、１．８０　（２Ｈ，ｍ）　、２．０７（２Ｈ，ｔ）　、２．７３　（３Ｈ，ｓ）　、３．００　（２Ｈ，ｓ）　、３．２２　（２Ｈ，ｔ）、４．０６　（４Ｈ，ｓ）　、４．２８　（２Ｈ，ｔ）　、６．６２　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃｌ８８２２Ｎ２０４Ｓとして計算値（％）・Ｃ，５９，６５；Ｈ，６，１２；Ｎ、７．７３測定値（％）：Ｃ，５９，４８：Ｈ，６，０４；Ｎ、７．７０記載例２４４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸（２−メチル）プロピルエステル（Ｄ２４）記載例１３に示す操作に類似する方法により、標記化合物をエステルＤ３から収率９３％にて製造した。融点９５−９７°ＣＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．０４　（６Ｈ，ｄ）　、１．９７−２．２０　（３Ｈ，ｂｍ）、２．７２　（３Ｈ，ｓ）　、３．０３　（２Ｈ，ｓ）　、３．２３　（２Ｈ，ｔ）　、４．０５　（４Ｈ，ｓ）　、４．１３　（２Ｈ，ｄ）　、６．６４　（２Ｈ，ｂｍ）元素分析　Ｃｌ９８２４Ｎ２０４Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６０，６２；Ｈ，６，４３；Ｎ、７．４４測定値（％）：Ｃ，６０，６０；Ｈ，６，３８；Ｎ、７．３５記載例２５４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸プロピルエステル（Ｄ２５）記載例１６に示す操作に類似する方法により、ケタールＤ２３から標記化合物を定量的に製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．０６　（３Ｈ，ｔ）　、１．８５　（２Ｈ，ｍ）　、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．８２　（２Ｈ，ｔ）　、３．４５　（２Ｈ，ｔ）、３．７０　（２Ｈ，ｓ）、４．３３　（２Ｈ，ｔ）　、６．５８　（２Ｈ，ｂｍ）記載例２６４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−メチル）プロピルエステル（Ｄ２６）記載例１６に示す操作に類似する方法により、ケタールＤ２４から標記化合物を定量的に製造した。融Ａ１８６−１８８℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．０３　（６Ｈ，ｄ）　、２．１２　（ＩＨ，ｍ）　、２．７６（３Ｈ，ｓ）、２．８２　（２Ｈ，ｔ）、３．４４　（２Ｈ，ｔ）、３．６８　（２Ｈ，ｓ）、４．１７　（２Ｈ，ｄ）、６．６５　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃ１フＨ２゜Ｎ　２０３　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６１，４２：Ｈ，６，０６：Ｎ、８．４３測定値（％）：Ｃ，６１，１４；Ｈ，６，００：Ｎ、８．４４記載例２７４−アミノ−７，７−エチレンノオキシー２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌビリンノン３−カルボン酸エチルエステル（Ｄ２７）記載例３（方法Ｂ）の操作に類似する方法により、標記化合物をアミノニトリルＤ１とβ−エトキシ桂皮酸エチルとから収率２９％にて製造した。融点１１４− １１６℃。

ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　０．７１　（３Ｈ，ｔ）　、１．８９−２．０３　（２Ｈ。

ｂｔ）　、２．９３−３．０３　（２Ｈ，ｂｓ）　、３．１３−３．２７　（２Ｈ，ｂｔ）　、３゜９２　（２Ｈ，ｑ）　、３．９８　（４Ｈ，ｓ）　、６．４６−６．５９　（２Ｈ，ｂｓ）　、７．４０（５Ｈ，ｓ）元素分析　Ｃ２２Ｈ２２ＮｚＯＬＳとして計算値（％）：Ｃ，６４，３７：Ｈ，５，４０；Ｎ、６．８２測定値（％）・Ｃ，６３，９７：Ｈ，５，４３；Ｎ、６．８０記載例２８４−アミノ−７−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｄ２８）記載例１６の操作に類似する方法を用いて標記化合物をケタールＤ２７から収率７０％にて製造した。融点１７１−１７２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　０．７３　（３Ｈ，ｔ）、２．８３　（２Ｈ，ｔ）、３．４９（２Ｈ，ｔ）、３．６５−３．７３　（２Ｈ，ｂｓ）、３．９４　（２Ｈ，ｑ）、６．１４−６．３０　（２Ｈ，ｂｓ）　、７．３１−７．５２　（５Ｈ，ｍ）元素分析　Ｃ２゜Ｈ＋ａＮ２０３Ｓとして計算値（％辷Ｃ，６５，５６；Ｈ，４，９５；Ｎ、７．６４測定値（％）：　Ｃ，６５，５１；８．　５．０３　ＩＮ、７．６３記載例２９４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸ベント−４ −エニルエステル（Ｄ２９）溶解が完了するまで、エチルエステルＤ３　（１，０ｇ、２８７ミリモル）を４ −ペンテン−１−オール（４ｍｌ）中で加熱し、水素化ナトリウム（８０％分散液／鉱油、６ｍｇ）を加えた。ついで、該反応混合物を、窒素下、油浴中、１５０℃で４時間加熱し、冷却し、希塩水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を飽和塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳＯ４）し、蒸発乾固させた。残渣をキーセルゲル６０上でクロマトグラフィーに付し、０−５０％酢酸エチル／ペンタン勾配で溶出した。エタノールから再結晶して白色結晶（０，７８ｇ、７０％）を得た。融点９３−９４℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．９０　（２Ｈ，ｍ）　、２．０６　（２Ｈ，ｔ）　、２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．７１　（３Ｈ，ｓ）、３．０１　（２Ｈ，ｓ）、３．２３　（２Ｈ，ｔ）、４．０６　（４Ｈ，ｓ）　、４．３４　（２Ｈ，ｔ）　、５．０６　（２Ｈ，ｍ）　、５．８３　（ＩＨ，ｍ）　、６．６０　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　ＣｚｏＨｚ４ＮｔＯ＜Ｓとして計算値（％）・Ｃ，６１，８４；Ｈ，６，２３；Ｎ、７．２１測定値（％）Ｃ１６１，４６；Ｈ，６，１４；Ｎ、７．１３記載例３０４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ベント−４−エニルエステル（Ｄ３０）記載例１６に示す操作に類似する方法により、標記化合物をケタールＤ２９（０，９７ｇ）から収率９３％にて灰白色固体として製造した（０．８０　ｇ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．９０　（２Ｈ，ｍ）　、２．２３　（２Ｈ，ｍ）　、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．８２　（２Ｈ，ｔ）、３．４６　（２Ｈ，ｔ）、３．６８　（２Ｈ，ｓ）、４．３７　（２Ｈ，ｔ）　、５．０６　（２Ｈ，ｍ）　、５．８４　（ＩＨ，ｍ）　、６．５８　（２Ｈ，ｂｓ）記載例３１Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテン酸シクロヘキシルエステル（Ｄ３１）記載例５に示す操作に類似する方法により、標記化合物をアミノニトリルＤ１および３−オキソ酪酸シクロヘキシルエステルから収率７０％にて製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ：　１．１０−２．００　（１２Ｈ，ｂｍ）　、２．１０　（３Ｈ，ｓ）、２．８４　（４Ｈ，ｍ）　、４．０５　（４Ｈ，ｓ）　、４．８６　（２Ｈ，ｍ）　、１１．０３　（ＩＨ，ｂｓ）記載例３２４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ノクロヘキシルエステル（Ｄ３２）記載例９に示す操作に類似する方法により、標記化合物をエナミンＤ３１から収率３８％にて製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．２０−２．１０　（１２Ｈ，ｂｍ）　、２．７１　（３Ｈ，ｓ）、３．０１　（２Ｈ，ｓ）　、３．２２　（２Ｈ，ｔ）　、４．０５　（４Ｈ，ｓ）　、５．０７　（ＩＨ，ｍ）　、６．５８　（２Ｈ，ｂ　ｓ）記載例３３４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルエステル（Ｄ３３）記載例１６に示す操作に類似する方法により、標記化合物をエステルＤ３２から収率８２％にて製造した。融点１７５−６℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２０−２．１０　（１０Ｈ，ｂｍ）　、２．７３　（３Ｈ，ｓ）、２．８２　（２Ｈ，ｔ）　、３．４４　（２Ｈ，ｔ）　、３．１９　（２Ｈ，ｓ）　、５．０９　（ＩＨ，ｍ）　、６．５２　（２Ｈ，ｂ　ｓ）元素分析　Ｃ＋　ｓ　Ｈ２□Ｎ２０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６３，６６：８．　６．１９；Ｎ、７．８１測定値（％戸Ｃ，６３，４５；Ｈ，６，１３；Ｎ、７．６９紀載例３４４−アミノ−２−エチル−７，７−エチレンジオキシー５．６．７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル・ヘミ酒石酸塩（Ｄ３４）記載例３（方法Ｂ）に示す操作に類似する方法により、標記化合物をアミノニトリルＤ１および３−オキソペンタン酸エチルエステルから収率２０％にて製造した。融点１４４−１４６℃。

ＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ：　１．１７　（３Ｈ，ｔ）、１．３２　（３Ｈ，ｔ）、１゜８７−２．０１　（２Ｈ，ｂｍ）　、２．８０　（２Ｈ，ｑ）　、２．８９−２．９８　（２Ｈ。

ｂｓ）　、３．０７−３．１９　（２Ｈ，ｂｔ）　、３．９７　（４Ｈ，ｓ）　、４．３２　（２Ｈ。

ｓ）　、４．３４　（２Ｈ，ｑ）　、６．３６−６．５１　（２Ｈ，ｂｉｎ）記載例３５４−アミノ−２−エチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリンノン３−カルボン酸エチルエステル（Ｄ３５）記載例１６に示す操作に類似する方法を用いて、標記化合物をケタールＤ３４から収率８１％にて製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６　１．３２　（３Ｈ，ｔ）　、１．４３　（３Ｈ，Ｄ　、２．８０（２Ｈ，＋）　、３．０６　（２Ｈ，ｑ）　、３．４３　（２Ｈ，ｔ）　、３．６０−３．７１　（２１−Ｌｂｓ）　、４．４１　（２Ｈ，ｑ）　、６．５７　（２Ｈ，ｂｓ）記載例３６Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレン／オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェニル）アミノ）−２−ブテン酸ノクロプロビルエチルエステル（Ｄ３６）記載例５の操作に類似する方法により、標記化合物をアミノニトリルＤ１および３−オキソ酪酸シクロブロビルエチルエステルから製造した。生成物の一部を溶出液として３０−５０％ジエチルエーテル／ペンタンを用い、シリカ上で再びクロマトグラフィーに付し、３−オキソ酪酸シクロプロピルエチルエステルを除記載例３７４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸シクロブロピルエチルエステル（Ｄ３７）記載例９の操作に類似する方法により、標記化合物を、放置しておくとゆっ（りと固化する淡黄色ガムとして製造した。融点９４−９６．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　０．１２　（２Ｈ，ｍ）　、０．５０　（２Ｈ，ｍ）　、０．８２（ＬＨ，ｍ）　、１．６８　（２Ｈ，ｍ）　、２．０５　（２Ｈ，ｔ）　、２．７０　（３Ｈ，ｓ）、３．０１　（２Ｈ，ｓ）、３．２２　（２Ｈ，ｔ）、４．０６　（４Ｈ，ｓ）、４．３９　（２Ｈ，ｔ）　、６．６０　（２Ｈ，ｂｓ）ＭＳ　：　Ｃ２ｏＨｚ＜Ｎ２０ｈＳとして計算値　３８８．１４５６測定値：３８８．１４６０記載例３８４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ノクロブロビルエチルエステル（Ｄ３８）記載例１６の操作に類似する方法により、標記化合物をケタールＤ３７から黄色固体として定量的に製造し、さらに精製することなく使用した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　０．１４　（２Ｈ，ｍ）　、０．５１　（２Ｈ，ｍ）　、０．８２（ＬＨ，ｍ）　、１．６９　（２Ｈ，ｍ）　、２．７４　（３Ｈ，ｓ）　、２．８１　（２Ｈ，ｔ）、３．４３　（２Ｈ，ｔ）、３．６８　（２Ｈ，ｓ）、４．４０　（２Ｈ，ｔ）、６．６０　（２Ｈ，ｂｓ）ＭＳ：Ｃ１＠Ｈ！・Ｎ！ＯｓＳとして計算値＋３３４．１１９４測定値：３４４．１１６５実施例１（土）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅｌ、Ｒ４：　Ｃ２Ｈ４）エタノール（２５ｍｌ）中、エチルエステルＤ４　（０，５ｇ、１．６ｍＭ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０，０３ｇ、　０．８２ｍＭ）で処理した。１時間後、該反応混合物を水（２００ｍｌ）中に加え、ｐＨ３が得られるまで５Ｍ水性塩化水素を加えた。水性炭酸水素ナトリウムを加え、中性混合物を酢酸エチルで抽出した。合した酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発乾固させた。エタノールから再結晶し、白色結晶固体として標記化合物（Ｅｌ）（０，１８ｇ、３６％）を得た。融点１９１℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：　１．４５　（３Ｈ，ｔ）　、１．８５−２．２０　（３Ｈ，ｂｍ）、２．７５　（３Ｈ，ｓ）　、２．８５　（ＩＨ，ｍ）　、３．００−３．２５　（３Ｈ，ｂｍ）、４．３０　（ＩＨ，ｂｓ）　、４．４０　（２Ｈ，ｑ）　、６．６５　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃ１１Ｈ＋５Ｎｚ０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５８，８０；Ｉｔ、５．９２：Ｎ、９．１４測定値（％）：Ｃ，５８，６６：Ｈ，５，９０：Ｎ、９．０３実施例２（−）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ２、Ｒ４・ＣｚＩ（ｅ）標記化合物を、以下の条件を用い、分取用Ｈ，Ｐ、　Ｌ、　Ｃ，よってＥ１ラセミ体から得た：カラム　・キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）　ＱＣ，２５０ｘ２０ｍｍ移動相　１０／９０＝エタノール／ヘキサン流速　・８ｍ１／分検出　：ＵＶ、（２５０ｎｍ）試料濃度　５ｍｇ／ｍｌ試料注入量　１ｍ］これらの条件下でこのエナンチオマーの保持時間は５５分であった。試料をエタノールから再結晶した。融点１６８−１７０℃。

［αコ　ａ”＝　５４．８９　（ｃ＝０．５８．　ＣＨＣｌ５）元素分析　：　Ｃ１６８Ｉ８Ｎ２０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５８，８０；Ｈ，５，９２；Ｎ、９．１４測定値（％）：Ｃ，５８，７６；８．　５．９４；Ｎ、８．７３実施例３（＋）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ３、Ｒ４・Ｃ２Ｈ５）標記化合物を、以下の条件を用い、分取用Ｈ，Ｐ、　Ｌ、　Ｃ，よってＥ１ラセミ体から得た・カラム　キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）　ＯＣ，２５０ｘ　２０　ｍｍ移動相　１０／９０＝エタノール／ヘキサン流速　＋８ｍｌ／分検出　：Ｕ、Ｖ、（２５０ｎｍ）試料濃度　５ｍｇ／ｍｌ試料注入量・１ｍｌこれらの条件下でこのエナンチオマーの保持時間は６６分であった。試料をエタノールから再結晶した。融点１７１−３℃。

［α］　Ｄ！６＝５２．１７　（ｃ＝０．５３．　ＣＨＣｌ５）元素分析　Ｃ＋ｓＨ＋ａＮｚ○３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５８，８０；Ｈ，５，９２；Ｎ、９．１４測定値（％）：Ｃ，５８，７０；８．　５．８５＋Ｎ、９．１９実施例２および３方法Ｂ（−）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ２、Ｒ＋　：　Ｃ２ＨＩ）（＋）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ３、Ｒ＜　：　Ｃ２Ｈ３）エステルＥｌ　（４，４７ｇ、１４．５９ｍＭ）を、水１％（ｗ／ｗ）含有のビニルアセテート（４５０ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（４５０ｍｌ）の混合液に懸濁させた。ツユ−トモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）リパーゼ（２ｇ）を加え、反応混合物を室温て撹拌した。反応過程をＨＰＬＣ［シリカゲルカラム、２４４ｎｍ、２０％イソプロピルアルコ−Ｊし／ヘキサンおよび２ｍ１／分のポンプ供給量コによりアセテートの標品に対してモニター観察した。アンル化が４０％に達すると（約３時間）、反応混合物をクロロホルム（５００ｍｌ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムて乾燥し、減圧下で蒸発させた。

残りのアルコールとアセテートの混合物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。ついで、該アセテートを、１０％アセトン含有の０．ＩＭ　ＫｔＨＰ０４／ＫＨｔＰ０４緩衝液（ｐＨ７）中で加水分解し、エタノールから再結晶した後、鏡像的に純粋なＲ３を得た。カラムからの未反応アルコールは、２０％アシル化にまで再び酵素化に付し、後処理して鏡像的に純粋なＲ２を得ることができる。

実施例４（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸ブドー２−イニルエステル（Ｒ４、Ｒ４・ＣＨ，ＣミＣＣＨ，）標記化合物を実施例１に示す操作に類似する方法によりケトンＤ１６から収率６７％で製造した。融点２１６ −２１７℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．７６−２．２０　（６Ｈ，ｂｍ）　、２．６５− ２．９０（４Ｈ，ｂｍ）　、２．９８−３．３０　（３Ｈ，ｂｍ）　、４．３０　（ＬＨ，ｍ）　、４．８８　（２Ｈ，ｑ）　、６．６０　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　：Ｃ＋ｔＨ＋ｓｌ’ｈ○３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６１，８０：Ｈ，５，４９：Ｎ、８．４８測定値（％）：Ｃ，６１，８１：Ｈ，５，４７；Ｎ、８．６３実施例５（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロブチルメチルエステル（Ｒ５、Ｒ４：　ＣＨ２ｃ　Ｃ４Ｈ６）標記化合物を実施例１に示す操作に類似する方法によりケトン（Ｄ１７）から収率６４％にて製造した。

融点１９１−１９３℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，３）δ：　１．７５−２．２３　（９Ｈ，ｂｍ）　、２．６８　（３Ｈ，ｓ）、２．７０−２．８８　（２Ｈ，ｂｍ）　、３．００−３．３５　（３Ｈ，ｂｍ）　、４．３０　（３Ｈ，ｍ）　、６．６０　（２Ｈ，ｂｍ）元素分析　Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ２０．Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６２，４０，Ｈ，６，４０；Ｎ、　８．０９測定＠［（％Ｉｃ、　６２．３４；Ｈ，６，３０；Ｎ、７．９２実施例６（±）−４−アミノ−７−ヒドロキソ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル標記化合物を実施例１の操作に類似する方法６二よりケトンＤ１８力１ら、酢酸エチルからの再結晶後、収率７９％にて淡黄色固体として製造した。融点２０４ −２０６℃。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）δ　０．３８　（２Ｈ，ｍ）　、０．６５　（２Ｈ．ｍ）　、１．２７（ＩＨ．ｍ）　、１．８５−２．２５　（３Ｈ．ｍ）　、２．７４　（３Ｈ．ｓ）　、２．８１　（ＩＨ．ｍ）　、２．９７−３．２８　（３Ｈ．ｍ）　、４．１６　（２Ｈ．ｄ）　、　４．２９　（ＩＨ。

ｍ）　、６．５７　（２Ｈ．ｂｓ）元素分析　：ＣＩ７Ｈ２。Ｎ，０３３として計算１（％）・Ｃ．　６１．４３；Ｈ．　６．０６；Ｎ．　８．４３測定値（％）：Ｃ，６１　３２；Ｈ．６．０２；Ｎ．８．４８実施例７（±）−４−アミノ−７−ヒドロキラー２−メチル−５．６．７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２．３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸メチルエステルＲ４：　ＣＨｓ）標記化合物を実施例１の操作に類似する方法１こよりケトンＤ１９力１ら、エタノールからの再結晶後、収率５５％１こて黄色力く力＼つた固体として製造した。融点２２２−２２５℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　６　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　）δ：　１．７８　（ＬＨ，ｍ）　、１．９４　（ＩＨ．ｍ）　、２。

５２　（３Ｈ．　ｓ）　、２．６３　（ＬＨ．ｍ）　、２．９２−３．　１　７　（３Ｈ，ｂｍ）　、３。

８　７　（３Ｈ．　ｓ）　、４．０３　（ＬＨ．ｂｍ）　、４．９６　（ＩＨ．ｂｓ）　、６．６２　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　：　Ｃ　ｌ−　Ｈ　ｌ　４　Ｎ　ｔ　Ｏ　ｓ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，　５７．５２；Ｈ．　５．５２；Ｎ．　９．５８測定値（％）：Ｃ．　５７．５４；Ｈ，　５．３０：Ｎ，　９．３６実施例８（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５．　６．　７．　８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２．３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸プロブ −２−イニルエステル（Ｒ８、Ｒ４：　ＣＨ２ＣミＣＨ）標記化合物を実施例１に示す操作に類似する方法によりケトンＤ２０から収率６８％にて製造した。融点１８８−１９０℃。

ＮＭＲ　（Ｄａ　ＤＭＳＯ）δ：１．６８−２．００　（２Ｈ．ｂｍ）　、２．４５−２。

７０　（４Ｈ．ｂｍ）　、２．９０−３．１８　（３Ｈ．ｂｍ）　、３．６５　（ＬＨ．ｍ）　、４。

００　（ＩＨ．ｍ）　、４．９８　（３Ｈ，ｍ）　、６．６５　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　・Ｃ　＋　ｓ　Ｈ　＋　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏ　ｓ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，　６０．７４；）（、５．１０；Ｎ，　８．８５測定値（％）＋Ｃ，　６０．４８；Ｈ．　５．２０；Ｎ．　８．９４実施例９（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５．　６，　７．　８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２．３−ｂ：ｌピリジン−３−カルボン酸ブドー３−イニルエステル（Ｒ９、Ｒ４：　ＣＨ２ＣＨ２ＣミＣＨ３）標記化合物を実施例１に示す操作に類似する方法によりケトンＤ２１から収率５８％にて製造した。融点１４５−１５０℃。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）δ　１．９０−２．０５　（４Ｈ，ｂｍ）　、２．６５ −２．９０（６Ｈ．ｂｍ）　、３．００−３．３０　（３Ｈ．ｂｍ）　、４．３０　（ＬＨ．ｍ）　、４．４５　（２Ｈ，　ｔ）　、６．６４　（２Ｈ．ｂｓ）元素分析　Ｃ＋ｔＨ＋ｓＮ２０ｓＳとして計算値（％）・Ｃ，　６１．８０；Ｈ．　５．４９：Ｎ．　８．４８測定値（％）・Ｃ，　６１．３７＋Ｈ，　５．４８；Ｎ．　８．３４実施例１０（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５．６，７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ〕チェノ［２．３−ｔ）］］ピ１序シー３ーカルボン酸ブドー３エニルエステル（ＥｌＯ，Ｒ１：　ＣＨ２Ｃ）ＴＩＣＨ＝ＣＨり標記化合物を実施例１に示す操作に類似する方法ζこよりケトンＤ２２より収率８７％にて製造した。融点１５０−１５２℃。

ＮＭＲ　（ＣＤＣｈ）６　２．００　（３Ｈ．ｍ）　、２．　５５　（２Ｈ．ｍ）　、２．　７０（３Ｈ．　ｓ）　、２．８２　（ＩＨ．ｍ）　、３．００−３．３０　（３Ｈ，ｂｍ）　、４．２８（ＩＨ，ｍ）　、４．４０　（２Ｈ，　ｔ）　、５．０８−５．２７　（２Ｈ．ｂｍ）　、５．７８−５．９７　（Ｈ（、ｂｍ）　、６．６０　（２Ｈ．ｂｍ）元素分析　Ｃ　Ｉ　７　）１２。Ｎ　２　０　ｓ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ．　６１．４２＋８．　６．０６：Ｎ．　８．４３測定値（％）：Ｃ．　６１．１１；Ｈ．　５．９７；Ｎ．　８．３５実施例１１（±）−４−アミノ−７−ヒドロキラー２−メチル−５．６．７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２．３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステル（Ｅｌｌ、Ｒｔ　：　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）標記化合物を実施例１に示す操作１こ類似する方法ｌこよりケトンＤ２５力１ら収率８５％にて製造した。ＭＡ１８２−１８３℃。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）δ　１．０４　（３Ｌｔ）　、１．７０−２．２３　（５Ｈ．ｂｍ）、２、７２　（３Ｈ．ｓ）　、２．８０　（ＩＨ．ｍ）　、２．９５−３．２７　（３Ｈ．ｂｍ）、４、２７　（３Ｈ．ｍ）　、Ｃ１．６２　（２Ｈ．ｂｓ）元素分析　Ｃ１６Ｈ２ｏＮ２０３Ｓとして計算値（９≦）：Ｃ．　５９．９８：Ｈ．　６．２９；Ｎ．　８．７４測定値（％）：Ｃ，　８９．８５：Ｈ．　６．３２：Ｎ．　８．８４実施例１２（土）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５．　６，　７．　８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２．３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸（２− メチル）プロピルエステル（Ｒ１２、Ｒ４：　ＣＨ２Ｃｌ（Ｃ）（り２）標記化合物を実施例１に示す操作に類似する方法によりケトンＤ２６カλら収率８７％にて製造した。融点１８８−１８９℃。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＩＳ）６　１．０５　（６Ｈ．ｄ）　、１．８４−２．２０　（４Ｈ．ｂｍ）、２、７４　（３Ｈ，ｓ）　、２．８２　（ＬＨ．ｍ）　、２．９７−３．２８　（３Ｈ．ｂｍ）、４、１３　（２Ｈ．ｄ）　、４．３０　（ＩＨ．ｍ）　、６．６５　（２Ｈ．ｂｓ）実施例１３（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−５．　６．　７．　８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２．３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ１３）標記化合物を実施例１に類似する操作を用Ｕ＼てケトンＤ２８力Ｘら収率８０％もこて製造した。融点２０２−２０３℃。

ＮＭＲ　（ｄ．ＤＭＳＯ）δ　０．６７　（３Ｈ．　ｔ）　、１．６４−２．００　（２８。

ｂｒｒ＋）　、２．５３−２．７１　（ＬＨ．ｂｍ）　、２．８８−３．１５　（３Ｈ．ｂｍ）　、３８７　（２Ｈ．ｑ）　、３．９６−４．０９　（ＬＨ．ｂｓ）　、４．９３−５．０３　（ＬＨ。

ｂｄ）　、６．４１−６．５２　（２Ｈ．ｂｓ）　、７．３７　（５Ｈ．　ｓ）元素分析　Ｃ２。Ｈ２ＯＮ２０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６５，２０；Ｈ，５，４７；Ｎ、７．６０測定値（％）：Ｃ，６５，０１；Ｈ，５，５７，Ｎ、７．７７実施例１４（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ベント−４− エニルエステル（Ｅ１４、Ｒ４：（ＣＨｔ）＊ＣＨ＝ＣＨ２）標記化合物を実施例１に示す操作に類似する方法によりケトンＤ３０（０，８０ｇ）から製造した。エタノールから再結晶し、白色結晶固体（０，４２ｇ、５２％）を得た。融点１５３−１５５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６１．８２−２．２７　（６Ｈ，ｂｍ）　、２．７０　（３Ｈ，ｓ）、２．８１　（ＬＨ，ｍ）　、２．９６−３．２６　（３Ｈ，ｂｍ）　、４．２２−４．３８　（ＩＨ，ｍ、２Ｈ，ｔと重複）　、５．０６　（２Ｈ，ｍ）　、５．８４　（ＬＨ，ｍ）　、６．６１（２Ｈ，ｂ　５）ｘＪ分析　Ｃ＋５ＨｘｚＮ２０ｓＳとして計算値（％）：Ｃ，６２，４０：Ｈ，６，４０：Ｎ、８．０９測定値（％）：Ｃ，６２，０８：Ｈ，６，３５：Ｎ、８．０２実施例１５（±）−４−アミノ−７−ヒドロキラー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ビビリン−３−カルボン酸シクロヘキシルエステル（Ｅ１５、Ｒ４：　ＣＣａＨｕ）標記化合物を実施例１に類似する操作によりエステルＤ３３から収率７３％にて製造した。融点１８５−６°ｃ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）δ　１．２０−２．２０　（１４Ｈ，ｂｍ）　、２．７１　（３Ｈ。

ｓ）　、３．１１　（２Ｈ，ｍ）　、４．２９　（ＬＨ，ｂｓ）　、５．０７　（ＩＨ，ｍ）　、６５５　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　Ｃｌ９８２４Ｎ２０３Ｓとして計算値（％）・Ｃ，６３，３１；Ｈ，６，７１；Ｎ、７．７７測定値（％）：Ｃ，６３，０７；Ｈ，６，６０：Ｎ、７．６２実施例１６（±）−４−アミノ−２−エチル−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅ　１６）標記化合物を実施例１に示す操作に類似する方法によりケトンＤ３５から収率３６％にて製造した。融点１７５−６℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ・　１．２８　（３Ｈ，ｔ）　、１．４２　（３Ｈ，ｔ）　、１．８８−２．１９　（３Ｈ，ｍ）　、２．７２−２．８８　（ＩＨ，ｂｍ）　、２．９３−３．２８（５Ｈ，ｍ）　、４．２７　（ＬＨ，ｂｍ）　、４．４０　（２Ｈ，ｑ）　、６．３７　（２Ｈ，ｂｓ）元素分析　・Ｃ１゜Ｒ２゜Ｎ２０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５９，９８；Ｈ，６，２９；Ｎ、８．７４測定値（％）：Ｃ，５９，７９＋Ｈ，６，１６；Ｎ、８．６６実施例１７（±）−４−アミノ−７−ヒドロキラー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルエチルエステル（Ｅ１７、Ｒ４：　ＣＨ２ＣＨｚ　ｃ　Ｃ３Ｈｓ）標記化合物を実施例１の方法により粗ケトンＤ３８から、白色固体を得るのに、０−２％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶出するソリ力士のクロマトグラフィーに付し、メタノールから再結晶した後、収率３８％にて製造した。融点１６７゜５−１６９．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．１３　（２Ｈ，ｍ）　、０．５１　（２Ｈ，ｍ）　、０．８２（ＩＨ，ｍ）　、１．６８　（２Ｈ，ｍ）　、１．９０−２．２０　（３Ｈ，ｂｍ）　、２．７２（３Ｈ，ｓ）　、２．６５−２．９０　（２，７２で一重線と重複しているｌＨ，ｍ）、２．９５−３．３０　（３Ｈ，ｍ）　、４．２９　（ＬＨ，ｍ）　、４．４０　（２Ｈ，ｔ）　、６゜６１　（２Ｈ，ｂｓ）ＭＳ　：　Ｃ＋５Ｈ２ｚＮｚＯｓＳとして計算値　３４６．１３５１測定値　３４６．１３５０元素分析　Ｃｌ８Ｈ２□Ｎ２０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６２，４０；Ｈ，６，４０；Ｎ、８．０９測定値（％）：Ｃ，６２，２１：８．　６．３０；Ｎ、８．０９実施例１８および１９（±）−４−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅ　１８）（±）−４−ジメチルアミノ−７−メドキンー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂコチェノ［２，３−ｂ］ピリノン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅ　１９）Ｅ　１８　Ｅ　１９水素化ナトリウム（０，２１６ｇ、　７．２ｍＭ、鉱油中８０％分散液）を、窒素下、０℃で、Ｅ１アルコール（１，０ｇ、　３．２７ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ　（２５ｍｌ）中溶液に撹拌しながら加えた。混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、ついでヨウ化メチル（０，４１ｍ１．６．５４ｍＭ）を加えた。室温で４日間撹拌した後、混合物を水（２００ｍｌ）上に注ぎ、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合した有機液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。褐色ガム状残渣を、Ｏ−２，５％メタノール／ジクロロメタン勾配を用い、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。

トリメチル化生成物Ｅ１９を、淡黄色ガム、Ｒ，０，７７（シリカ、２．５％メタノール／ジクロロメタン）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　６　：　１．４３　（３Ｈ，ｔ）、１．８０−２．１７　（２Ｈ，２つの重複しているｍ）、２．５５　（３Ｈ，ｓ）　、２．７５−３．３０　（１０Ｈ，２，８２でＳと重複しているｍ）、３．４６　（３Ｈ，ｓ）、３．７８　（ＩＨ，ｓ）、４．４３（２Ｈ，ｑ）より遅いフラクションでジメチル化生成物Ｅ１８を、淡黄色ガム（０，２９１ｇ、２７％）　、Ｒ，０，４（シリカ、２．５％メタノール／ジクロロメタン）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６　：　１．４２　（３Ｈ，ｔ）、１．８０−２．１５　（３Ｈ，重複しているｍ）　、２．５５　（３Ｈ，ｓ）　、２．７２−３．３２　（ＩＯＨ，２，８３でＳと重複しているｍ）　、４．３０　（ＬＨ，ｂｍ）　、４．４２　（２Ｈ，ｑ）ｍ／ｚ＝３３４（Ｍつ薬理学データ１、ゲラーーセイフタ−（Ｇｅｌｌｅｒ−３ｅｉｆｔｅｒ）法潜在的不安緩解特性を、ゲラ−およびセイフタ−（Ｇｅｌｌｅｒおよび５ｅｉｆｔｅｒ）の（１９６０）サイコツ７−７　：ｌｌ）シア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏｌｏｇｉａ）　＋　１．　４８２−４９２に当初より記載されている操作を基礎とするゲラーーセイフター法を用いて評価した。この方法は、不安緩解特性を有する薬剤に対して選択的であることがわかっている（タックおよびセビンウオール（Ｃｏｏｋおよび５ｅｐｉｎｖａｌｌ）、（１９７５）ｒベンゾジアゼピン類の作用機構」、コスタ・イーおよびグリーンガード・ピー（Ｃｏｓｔａ、　ＥおよびＧｒｅｅｎｇａｒｄ、　Ｐ、　）編、ラベン・プレス、ニューヨーク。

１−２８頁）。

ラットを、報酬の食料を得るためにレバーを押すように可変インターバル３０秒（ＶＩ３０）のスケジュールで訓練する。５分セツションのＶＩ３０スケジュールを、レバーを５回押す毎に食料へレットと一緒に０．５秒間の温和なフット衝撃を与える、２〜５分のスケジュール（ＦＲ５）と交互に行う。実験全体を約３０分間続ける。ラットは、典型的には、ＶＩ３０スケジュール下、高率でレバー押しに応答し、ＦＲ５ｒコンフリクト（ｃｏｎｆｌｉｃｔ）　Ｊセツション下、低応答率である。不安緩解薬は、「コンフリクト」セツションにおけるラットの減少した応答率を増加させる。

薬剤を、試験３０分前に、一群３〜８匹のラット数群に腹腔内または経口投与する。

結果を、ＦＲ５ｒコンフリクト」セツションにおけるレバー押しの総数の平方根のパーセント増として表す。平方根変換は、データを助変数法（ＡＮＯＶＡ）を用いる統計解析用に正規化するのに必要である。

２、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるラット大脳皮質膜に対する［”Ｓｌ　−ＴＢＰＳ結合プールしたラットの大脳皮質を２０倍谷の０３２Ｍシュークロース中で均質化し、１０００ｇで２０分間（４℃）で遠心分離に付す。上澄を除去し、５０゜０００ｇ　（４℃、２０分間）遠心分離に付す。ついで、Ｐｔベレットを２０倍谷のトリス・クエン酸塩緩衝液（ｐＨ７，１）に懸濁させ、５０，０００ｇ　（４℃、２０分間）遠心分離に付す。この洗浄工程を３回繰り返し、該ペレットを最終的に２０倍谷の緩衝液に再び懸濁させ、使用前、−７０℃で保存する。

組織懸濁液（５０ｍｌ）を、０．２Ｍ　ＮａＣ１および５ｘｌＯ−’Ｍ　ＧＡＢＡ含有のトリス・クエン酸塩緩衝液（ｐＨ７，１）中、［”Ｓｌ　−ＴＢＰＳ　（２回Ｍ）と−緒にインキュベートする。１０−’Ｍピクロトキシンの存在下、非特異的結合を測定する。種々の濃度（１０−’、１０−６．１０−５および１０−’Ｍ最終濃度）の試験薬剤を５０ｍ１容量にて加える。総桧定容量は５００ｍ１である。スヵトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）細胞ハーベスタ−を用いる急速濾過によりインキュベーションを停止し、液体シンチレーション分光測光法により放射活性を測定する。Ｉ　Ｃｓ。

を、特異結合を５０％抑制するための試験薬剤の濃度として算定する。

３、ＭＥＳ試験薩歯動物における最大電気ショック発作（ＭＥＳ）が、ヒト大発作癲瘤１の実験にて最も広範に用いられる操作である。この実験において、抗痙牽剤は閾値を電気誘発発作にまで上げるのに対して、前駆痙牽剤は発作閾値を下げる。

方法マウス（雄、チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）　、Ｕ、　Ｋ、　ＣＤ−１系、２５２５−３Ｏを無作為に１０〜２０の群に選定し、種々の用量の化合物（１〜１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを含む１０ｍ１／ｋＨの用量で経口または腹腔的投与する。ついで、投与３０または６０分後、マウスをバッカルおよび皮下電極を介し、可変電圧の電気衝撃（０，１秒、５０Ｈｚ、正弦波形）に付す。群中、マウスの５０％が緊張性発作を誘発するのに要する平均電圧および標準偏差（ＣＶ８゜）を、ディクソンおよびモードの「アップ・アンド・ダウン」法（１９４８）２により測定する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間での統計的比較をリッチフィールドおよびウィルコクソンの方法（１９４９）” を用いて行う。

対照動物において、ＣＶ、。は、通常、４０〜５０Ｖである。そこで、対照群の最初の動物は４５Ｖの電圧に処する。緊張性発作が確実でないならば、その後のマウスについては電圧を上げる。緊張性発作が起こるならば、その場合、電圧を下げ、群中のすべての動物を試験するまで同様に扱う。

対照と比較して、各群についてのＣＶ、。の増加または減少％を算定する。

実験を全体的に０〜２００■の衝撃レベル調節可能なヘルスキット衝撃発生装置を用いて行い、５ｖの電圧工程を用いる。

薬剤は１％メチルセルロースに懸濁させる。

参考文献１、スインヤード・イー・エイ（Ｓｗｉｎｙａｒｄ、　Ｅ、＾、Ｘ１９７２）　、　Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ、　Ｉｎ：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　Ｅｐｉｌｅｐｓｙ　バーグラ６デイーO ピー（Ｐｕｒｐｕｒａ、　Ｄ、　Ｐ、　）ら編、４３３−４５８．　ラベン・プレス、ニューヨーク。

２、ディクソン・ダブル・ジェイおよびモード・エイ・エム（Ｄｉｘｏｎ、　１．　Ｊ、およ３、リッチフィールド・ジェイ・ティーおよびウィルコクソン・エフ（Ｌｉｔｃｈｆ試験結果１、ゲラーーセイフター法実施例１．４．６．７および１０の化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ　（経口）で「コンフリクト」セツションにおける応答にて有意な増加を示し、実施例８および９の化合物は１０ｍｇ／ｋｇ　（経口）で有意な増加を示した。

２、［”Ｓｌ−ＴＢＰＳ結合法結合側実施例１４．５．６．８ないし１７および１９の化合物は、２０ｍＭよりも低いＩＣｓ。を示した。

３、ＭＥＳ試験実施例１の化合物は、１００ｍｇ／ｋｇ　（経口）の用量でＣＶ、ｏの有意な増加を示した。

フロントページの続き（７２）発明者　フォーブズ、イアン・トムソンイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　トンプソン、マーヴインイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、ここでフェニル部は所望により１またはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１ −６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ２−７アルカノイル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、所望により，１あるいは２個のＣ１−６アルキル基によりまたはＣ２−７アルカノイル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシ基により置換されていてもよいアミノによって置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、３−オキソブチル、３−ヒドロキシブチル、フェニル、フェニルＣ１−４アルキル、ベンゾイル、フェニルＣ２−７アルカノイルまたはベンゼンスルホニルから選択され、そのいずれのフェニル部も所望により１または２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、アミノまたはカルボキシにより置換されていてもよく、またはＲ２およびＲ３は一緒になって、所望により酸素またはＮＲ６（ここで、Ｒ６は水素または所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ−６アルキルである）によって中断されていてもよいＣ２−６ポリメチレンであり；Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであって、Ｒ８は水素であるか、またはＲ５およびＲ８は一緒になって８−位にてＣ１ −８アルキリデン基を形成し；Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであって；および−ＣＯ２Ｒ４は医薬上許容されるエステル基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ４が、所望により３個までのハロ原子により置換されていてもよいＣ１− ４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ１が水素、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはベンジルである請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ２およびＲ３が独立して水素またはＣ１−６アルキルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。５．Ｒ５およびＲ８が共に水素である前記請求項のいずれかに記載の化合物。６．Ｒ９が水素またはメチルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。７．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである化合物。８．（−）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである化合物。９．（＋）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである化合物。１０．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ブト− ２−イニルエステルである化合物。１１．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロブチルメチルエステルである化合物。１２．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルである化合物。１３．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルである化合物。１４．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２．３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロプ −２−イニルエステルである化合物。１５．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ブト− ３−イニルエステルである化合物。１６．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ブト− ３−エニルエステルである化合物。１７．（士）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ〕チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステルである化合物。１８．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２− メチル）プロピルエステルである化合物。１９．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである化合物。２０．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ペント −４−エニルエステルである化合物。２１．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ〕チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルエステルてある化合物。２２．（±）−４−アミノ−２−エチル−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである化合物。２３．（±）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルエチルエステルである化合物。２４（±）−４−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである化合物。２５１（±）−４−ジメチルアミノ−７−メトキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである化合物。２６．請求項７〜２５のいずれか１つに記載した化合物の医薬上許容される塩。２７．実施例１〜１９のいずれか１つに記載の請求項１記載の化合物。２８．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１は式（Ｉ）にて定義されているＲ１と同じであるかまたはＲ１に変換可能な基であり、Ｒ４は式（Ｉ）にて定義されている−ＣＯ２Ｒ４と同じであるかまたは−ＣＯ２Ｒ４に変換可能な電子求引基であり、Ｒ５およびＲ８は式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ７は水素またはＮ−保護基であり、ＪとＫは一緒になって所望により保護されていてもよいケト基を表すか、またはＪは水素であり、かつＫはＯＲ９または保護されたヒドロキシ基（ここで、Ｒ９は式（Ｉ）の定義と同じ）であり、Ｙは基ＣＮまたはＣＯＬ１（ここで、Ｌ１は離脱基である）であり、かつＭは水素であるか、またはＹは水素であり、かつＭは基ＣＮまたはＣＯＬ２（ここで、Ｌ２は離脱基である）を意味する］で示される化合物またはそのイミン互変異性体を環化し、その後、所望によりまたは要すれば、いずれか適当な順序で、水素である場合のＲ７をＮ−保護基に変え、ＹまたはＭが基ＣＯＬ１またはＣＯＬ２である場合、得られたヒドロキシ基を離脱基に変え、それを化合物ＨＮＲ２′Ｒ３′（ここで、Ｒ２′およびＲ３′は式（Ｉ）において定義されているＲ２およびＲ３と同じであるかまたはＮ−保護基である）と反応させ、いずれのＲ２′、Ｒ３′ またはＲ７のＮ−保護基も除去し、いずれの電子求引基Ｒ４′もＣＯ２Ｒ４に変え、Ｒ１以外である場合のＲ１′　をＲ１に変え、ＪおよびＫを、各々、水素およびＯＲ９に変え、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９を相互変換し、エナンチオマーまたはジアステレオマーのようないずれの立体異性体も分離し、および／または式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を形成させることからなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造法。２９．式（ＶＩＩａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩａ）｛式中、Ｒ４′′は請求項２８に定義されているＲ４′と同じであるかまたはＣＯ２Ｒ４に変換可能な基であり、ＸはＮＲ２′Ｒ３′、ＯＨまたはクロロであり、Ｒ１′、Ｒ２′およびＲ３′ は請求項２８の定義と同じ、Ｊは水素であり、Ｋ１はＯＲ９であり（ここで、Ｒ９は水素以外の基である）および−ＣＯ２Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は請求項１の定義と同じである；ただし、ＸがＮＲ２Ｒ３であって、Ｒ１′がＲ１である場合、Ｒ４′′は−ＣＯ２Ｒ４以外の基である］で示される化合物またはその塩、エステルあるいはアミド。３０．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロブチルメチルエステルである化合物。３１．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロプ−２−イニルエステルである化合物。３２．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−メチル）プロピルエステルである化合物。３３．４−アミノ−７−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである化合物。３４．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ペント−４−エニルエステルである化合物。３５．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルエステルである化合物。３６．４−アミノ−２−エチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである化合物。３７．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルエチルエステルである化合物。３８．請求項３０〜３８に記載のいずれか１つの化合物の塩。３９．式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、ＸはＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ′′は−ＣＯ２Ｒ４であって、Ｒ１′はＲ１であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は請求項１の定義と同じであり、ＪとＫは一緒になってケト基あるいはケト基に変換可能な基または保護されたヒドロキシ基を意味する］で示される化合物を脱保護および／または還元し、その後、所望によりヒドロキシ基を別のＯＲ９（ここで、Ｒ９は請求項１の定義と同じ）に変換してもよく、所望によりＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８および／またはＲ９を相互変換してもよく、所望によりジアステレオマーまたはエナンチオマーのようないずれの立体異性体を分離してもよく、および／または式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を形成させることからなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造法。４０．請求項１に記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。４１．治療物質として用いるための請求項１記載の化合物。４２．ＣＮＳ障害の治療および／または予防において用いるための請求項１記載の化合物。４３．ＣＮＳ障害の治療および／または予防用の医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。４４．有効な非毒性量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することからなる、ヒトを包含する哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療および／または予防方法。