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Λ 6 Η 6 五、發明説明 的方 應用 陡， 性。 本發明關於具有藥理活性的化合物，及製備此化合樹 法，和包含此化合物之組成物及其於製療哺乳動物的 〇 ΕΡ-Α-0327223 和 W09 1/1 7 1 65 99 1年五月1日申請）掲示待定的四氫苯並噻嗯at 其具有C N S活性，持別是焦慮的及/或抗抑鬱之活 現已發現一類新穎的化合物，其具有CNS活性，特 別是焦慮的及/或抗抑鬱的，及/或抗撺溺的活性，及/ 或具有用於治療睡眠疾病的活性。 因此本發明提供一種式（I )化合物或一其藥學上可 接受的鹽類：

(Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消t合作社印¾ 其中： Ri是氫，Ct 烷基，苯基或苯基Ci _+烷基 ，其中苯基可選擇性被一個或多個下列群基所取代：C i _s院基，Ci 院氣基，Ci _s院基硫代，經基， C2 _7烷醯基，鹵素，二氟化甲基，硝基，選擇性的被 本紙張尺度遄用中困國家標準（CNS)肀4規格（210X2lJ7公货） Λ 6 η 6 五、發明説明（） 一値或兩値Ci -6烷基或被C2 -7烷醯基所取代之氨 基，氰基，氨基甲基，或羧基； R2和R3播立的是選自氫，Ci _6烷基，C3 _ 7環院基，C3 -7環院基—C 1 -4·院基，C3 _6燦 烴基，Ci _7烷醱基，Ci _6烷基礦醯基，二一 （C i _6烷基）氨基Ci -6烷基，3_氣丁基.3 —羥基 丁基，笨基，苯基Ci _4烷基，苯甲酵，苯基C2 _7 烷醛基或苯磺醛基，任何一傾苯基是選擇性的被1艟或2 個以下的群基所取代：處素》Cl -6院基，Cl _6院 氣基，CFs ,氨基或羧基，或R2和R3 —起為CZ _ 6聚甲撐，其是選擇性的被氣原子或NRS所中斷，其中 R6氣或選擇性的被羥基所取代之〇 i _6烷基；

Rs是氳或Ci _s烷基或Ci 烷基，及Rs是 氫或Rs和R8 —起形成為一在第8個位置的Ci _6烷 叉基； 經濟部屮央標準局员工消费合作社印$1 (請先Μ讀背而之注意事項#填寫本頁) R9是氫或C 1 院基；和 -C〇2 R4是一藥學上可接受的酯群基。 在烷基中，變數Ri , Rz , Rs , Rs , Rs和R 9較佳的是Ci 烷基，像甲基，乙基和正一及異丙基 〇 R:的值包括氫，甲基，乙基，正_和異丙基，苯基 和苄基。較佳地，Ri是甲基。 在蘧擇變數Rz和Rz時，氮原子較好不是直接連接 本紙張尺度遑用中軀國家楳準(CNS) 1M規格（210X297公*) 81. 7. 20.000ft (II) ^03〇13 五、發明説明（） 至未飽和的脂肪族碳原子上。 R2和Rs包括氫，甲基，乙基，正一和異一丙基， 正一，仲一，異一，叔一丁基，正一 •仲，異一和新一戊 基，環戊基，環己基，環庚基，環戊基_Ci 烷基， 環己基一 C! _4烷基和環庚基一 C! _+烷基，其中C ^ _4的值包括甲撐和乙撐，丁一 2 —烯基，丁一 3 —烯 基，1 一甲基丙一 2 —烯基，甲醯基，乙醯基，丙醯基， 甲基磺醯基，3 —二甲基氛基丁基，3 —氣代丁基，3 — 羥基丁基，苯基，苄基，苯甲基，苄基碩酵基和苯磺醒， 或 R2 和 R3 —起形成一 （CH2 ) r- X - ( C Η 2 ) s

—,其中r和s獨自的為1， 2或3, X是一鍵，◦或N

Rs ,例如C4或Cs聚甲撐基，一 （CH2 ) 2 — 0 — (C Η 2 ) 2 一或_ (CH2 ) 2 — N R 6 一 ( C Η 2 ) 2 —其中R6較佳的是甲基。 R2較佳的是氫，且Rs是氫或Ci 烷基，例如 ,甲基。 經濟部屮央標準局员工消"合作杜印製 (請先閱讀背而之注意事項再碭寫本頁)

Rz和R3最佳的為氫。 式（I)化合物之藥學酯類的合適例子包括有Ct _ 6烷基酯，其中此烷基是選擇性的被高至3値鹵素原子所 取代，此鹵素原子是蘧自氛，氟和溴，像甲基，乙基，正 一和異一丙基，正―，異一，仲一，和叔一丁基和2， 2 ,2 —三氟乙基酯，C2 烯烴酯，像乙烯基，丙一 1 —烯基，丙一 2 —烯基，1—甲基乙烯基，丁一. 1_烯基 本紙il尺度边用中a B家楳準（CNS) T4規怙（210x297公龙） 81. 7. 20,000¾ (II) Λ 6 Π 6 L03〇13__ 五、發明説明（） ，丁一 3 —烯基，戊一 4 一烯基，1 一甲撐丙基和1 一甲 基丙_2 —烯基，（假使立《異構存在的話，包括其E和 Z的型式），C2 炔酯，像丙一 2 —炔，丁 - 2 —炔 ,和丁一 3 -炔，C3 環烷基酯，像環己基和Cs _ 6環烷基一 C! _+烷基酯，像琛丙基甲基，琛丙基乙基 和環丁基甲基。較佳地，此藥學上可接受之酯是甲基，乙 基，2, 2, 2_三氰代乙基，正一丙基，丙一 2 —烯基 ，丙一 2 —炔基，丁 — 3 —烯基，丁一 2 —炔基，丁 — 3 _炔基或環丙基甲基酯，最佳的是丁_2—炔基或丁一3 一炔基酯，亦卽，R4是甲基，乙基，2, 2, 2—三氟 代乙基，正一丙基，丙一2—烯基，丙一2—炔基，丁一 3—烯基，丁一2—炔基，丁一3_炔基或琛丙基甲基， C請先閲讀背而之注意事項再填窵本頁) 基 炔 I 3- 丁 或 基 炔- 2 - 丁 是 的 佳 最 經濟部中央櫺準局β工消赀合作社印31 氫 括一 包另 值 〇 適£乙包 合是基值 的的甲的 5 佳 R 較 1 R /(V 基 - 基 乙 基 甲 R 和 5 R 面 方 丙 8 - 1 異表 及代 - 可 正起 和一 物

81. 7 . 20.000張（II) 本紙乐尺度遑用中8 β家《準(CNS)甲4規格(210x29/公*) 〇-、 Λ 6 L〇3ox^_ill 五、發明説明（） 其中R3 1是氫或XCi _s烷基，和Ri , C〇2 R + 及R9為如式（I)所定義者。 R 1 , R 3 1 , C02 R4和R3的較佳值是如描述 於式（I)之對等變數者。 式（I)化合物能和酸形成酸加成鹽，這些酸是像傳 統藥學上可接受之酸，例如，順丁烯二酸，氫氣酸，氫溴 酸，磷酸，醋酸，富馬酸，水揚酸，檸橄酸，乳酸，扁桃 酸，酒石酸，甲磺酸，和乙二酸。 令人欣喜的是式（I)化合物，其中Rz或R3是氫 ,存在有超過一種型式之互妥異構物，本發明的範圍涵蓋 這些型式和其混合物。 式（丨）化合物也形成溶劑化物，像水合物，且本發 明也涵蓋這些型式。必須了解的是在此所使用之名詞”或 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貞工消费合作杜印製 碩不中可 R 的其 的 5 稱物 ，何或 基 R 對合 3 任 ， 群和不化R至物 ο 氫一之 ，伸構 9 是有叉 2 延異 R 8 具烷 R 明質 接 R 上一 ，發同。 。 鄰中子表 1 本星體 物在其原代 R 。雙旋 化物些踽為基子或消 劑合那的 δ 代原物的 溶化且基 R 取磺構物 其} , 群和時的異合 括 I 心 S 同稱箪化 包 imRR ，對對 } 是式稱接中在非像 I 也是對鄰其存含 ，< ” 的不在 '，式包物式 物喜一饬外型可構括 合欣有 合之的 S 異包 化 人具化 此 ZR 體 ， } 令上 的除和和立物 I 子氫 ； E , 一合 ί 原是心以 + 單混 81. 7. 20.000ik (II) 本紙法尺度边用中8«家標準(〔奶）甲4規格（2丨0><297公:^) Λ 6 It 6 k,03bi： 五、發明説明（） (請先閱请背而之注意事項#蜞寫本頁) 本發明也提供一種製備式（I)化合物，或其 可接受的鹽類的方法，此方法包括環化一式（I I 1} & 合物：

或其亞胺互變異構物，其中Ri ’是如式（I)所定 Rt或一可轉變為Rt的群基，R4 ’是如式（I) 經濟部屮央櫺準局员工消费合作杜印製 義之_C02 R +或可轉化為一 C02 Ra的拉雷子群S ,Rs和Rs是如式（I)所定義者，R7是氫或一 N_ 保護基，J和K一起代表一選擇性被保護的酮基，或J是 氫而K是0R9或一經保護的羥基，其中R3是如式（I )所定義者，Y是CN,或COLi ，其中Li是一離去 基且Μ是氫，或Y是氫和Μ是CN或COL2,其中L2 是一離去基；之後，可選擇性的或視需要，以任何適當的 步驟，將R7由氫轉化為Ν —保護的群基，當Υ或Μ是C OLi或COLz時，轉化結果羥基至一離去基，且以一 化合物HNR2 ’ Rs ，和後者反應，其中R2，和R3 ’是為如式（I)所定義之Rz *R3或一 N —保護基， 移去任何的Rz ’ ，R3 ’或R7的N —保護基，轉化任

何的拉霉子之群基R4 ’至COz ,當只^，不是R 本紙張尺度遑用中a Η家標毕(CNS) TM規格（210x237公;¢) •3- 81. 7 . 20,000張（II) Λ 6 Β6 五、發明説明（） 玉時，將其轉化為R 1 ，分別轉化J和K為氫和〇 R 9 , 交互轉化Rz ，R 3 . R * - Rs ，Rs和R9 ;分離任 何的立體異構物，像對掌異構物或雙星同質異構物及/或 形成一式（I)化合物藥學上可接受之鹽類。 式（I I I)的烯胺型式或其互變異構物之環化可在 傳統的條件下進行，如在一強驗的存在下，像龄金屬院氣 化物，例如•甲氧化鈉或乙氣化鈉，其是溶於一適笛的溶 劑中，像甲醇或乙醇，在高溫下·或在一路易斯（Lew ί s)酸的存在下，像ZnCl2 ，SnCl4或Cu〇 C 0 C Η 3 ，其是溶於適當的溶劑中，像正-醋酸丁酯， 反應進行溫度為高溫。 使用銅（I)之醋酸鹽進行路易斯（Lew丨s)酸 觸煤環化反應是較佳的，持別是當直接環化為式（I)化 合樹，其中R + ’是C〇2 R·*時。 經濟部中央標準局C3；工消1Ϊ·合作杜印製 (請先閲讀背而之注意事項/}·場寫本頁) 絲· 較佳地，J和K一起代表一經保護的酮基，或K代表 一經保護的羥基，一經保護的羥基，像矽烷基醚，例如* 三甲基矽烷基醚，四氫吡喃基醚或以之後所述之保護基Q 為τ基時所取代之取代基所選擇性取代之c i 6烷基或 苄基酯，可以傳統的方法去保護而得到一羥基。 一經保護的酮基可首先轉化為酮基，然後使用一合適 的還原劑還原為羥基，像氫化硼鈉。 經保護的酮基J和K可以式（I I I )化合物作例子 ，其中J是XRi s及仄是ZRi 4 , X和Z獨立的為氣

本紙張尺度边用中8 B家搵準(CNS)甲4規格（210x297公；Ϊ) 81. 7. 20,000¾ (ID Λ 6 Π 6 L03613_ 五、發明説明（） 或硫，且Ri 3和Ri 4獨立的為Ci 烷基或一起代 表C2 _4聚甲撐，其是選擇性的以一個或多個Ci 烷基所取代。 當X和Z兩者皆為氣時，—XRi 3和一 ZRi 4可 以傳統的方法轉化為一酮基，例如以氫氱酸水溶液，甲酸 或三氟乙酸處理。 當一個X或Z是氣原子且另外一値是硫原子時，—X 一 Ri 3和一 Z_Ri 4可以傳統的方法轉化為一觀1基， 例如以氫氛酸水溶液或處理或硫原子的四分化（q u a t ern i sat i on)處理，接著水解，例如使用鹵化 烷接著使用水。 當X和Z兩者皆為硫原子時，一 X — Ri 3和一 Z_ Ri 4可以傳統的方法轉化為酮基，其是由一硫原子和以 下的反應劑反應而得： (i) 一重金屬陽離子，像銀；或 (i i) 一四分化劑，像鹵化烷；或 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部中央搮準局β工消1Ϊ-合作社印製 腈 , 乙 後或 之液 溶 水 酮 丙 用 使 如 例 基 酸 _ 醋一 過生 像産 » 以 劑基 化II 氧保 一 此 > 解 .1 水 轉 法 方 化 酯 的 統 傳 以 可 氫 是 0 9 氧 R 是中 Ζ 其 和 ， X 9 , R 地0 佳基 較 羥 R ο 的 ， 他納 其化 為氫 化的 像 中 -劑應 溶反 性烷 惰化 於鹵 溶的 像當 , 適 理和 處著 鹼接 強 ， 以胺 如醯 例甲 , 基 9 甲 81. 7. 20.000iMI!) 本紙ft尺度遑用中困a家標率（CNS)IM規格（210x297公ΛΓ丄υ 五、發明説明（） 較佳的是碘化物丨臭化物或氛化物。其餘取代基的保護*特 別是4 -氨基可是必須的。 另一方面，此被保護的酮基，其中J是OR: 3和K 是ORi + ，可以一還原劑分離，像氳化硼鋅和三甲基砂 烷基氣化物。此環縮酮基可使在烷基醚上的羥取代基可以 傳統的方法移去。 當J和K 一起代表一酮基時，Rs和Rs氫可以一適 當的醛或醇進行一醛醇濃縮反應，在8—位置鞞化為烷叉 ,像丙酮。此烷叉基然後可以傳统的方法，例如以在焦碩 上的耙觸媒氫化為對等的R £烷基。 R7 N —保護基的實例包括有三甲基矽烷和2 — （三 甲基矽烷基）乙氣基甲基，其可以傳統的方法移去，例如 使用四_正一丁基銨氟化物。 較佳地，R 7是氫。 經濟部屮央標準局β工消"合作社印51 R4 ’群基的合適例子包括有前面描述於一 C02 R 4 , CORa的群基，其中Ra是氫，Ci」烷基，C 3 _7環烷基Ci _4烷基或C3 _7環烷基，CH = N 〇H, C 0 2 Η , COz Q,其中Q是一保護基，像苄基 ，其中〒基在苯環上是選擇性的被一個或兩個齒素，CF 3 , Ci 烷氣基，Ci _6烷基或硝基，氰基和一 c 〇 N R 1 o R i 1所取代，其中Ri 〇和Ri !獨立的選 自氫，Ci 院基，Ci 院氣基和苯基或苯基Ci -4烷基，其是選擇性的被前述苄基酯上苯璟的選擇性取 81. 7. 20.000¾ (II) (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 本紙張尺度逍用中a困家榀準(CNS)T4規格(210X297公¢) Λ 6 Π 6 ^03〇13 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 代基所取代，或一起形成一 C2 聚由撐鏈，此聚甲撐 鏈是選擇性的被氧或NRi 2所中斷，其中Ri 2是氫或 烷基，如，嗎啉基或哌 基。 保護基Q可以傳統的水解或氳化法移去而産生一游離 酸，然後可在傳統的條件下酯化，此酯化是以合適的醇R 4 0H進行反應，此游離酸可選擇性的先以合適的氛化劑 ,像亞硫M,或以一烷化劑R4 X反應轉化為酸氯化物， 其中X是一離去基，像氯，溴，或碘，此反應是在合適的 鹼存在下進行，如氫氱化鉀或碩酸鉀，此鹼是溶於惰性溶 劑中，像二甲基甲醒胺。另一方面，Q可由交酿反應（t ransester if icat ion)，在驗性的條 件下，直接轉化為R4 。 一中間醯胺可水解為游離酸，然後以上述的方法酯化 〇 R + ’氣基可在無水酸的條件下，以合適的醇R4 0 Η反應，將其轉化為亞胺酯，然後再水解為一 C02 R4 〇 經濟部中央標準扃员工消Λΐ合作杜印^ R + CH = NOH可以合適的脫水劑脱水及高溫下反 應，將其轉化為氛基，此脱水劑的例子為如甲酸，然後再 將结果氰基以剛剛所述之方法將其轉化為C〇2 R4 。另 一方面，CH=NOH可經由水解作用轉化為甲醛基，以 合適的氣化劑，像Cr*〇3 ,氣化為游離酸•然後以上述 的方法酯化。 81. 7. 20.000^(11) — ............... " " ......LL 1 ?

本紙张尺度遑用中a Η家«準(CNS)甲4規格（2丨0X297公*) L 五、發明説明（） Λ 6 Π 6

R 4 ’ CORaa 甲 化反應轉化為C Ο 2 R 4 R 4群基可經由中間 而交互轉化（inter 當Y或Μ是COL i 2的合適例子包括羥基， 氣基，例如乙氣基或由氣 胺互變異構物的環化反應 環上的4 _位置具有一羥 之離去基，較佳的是鹵素 而完成，像氨化氣碟或漠 件下以化合物HNR2 ’ 化合物的取代，反應溫度 行，像甲苯，甲醇，乙醇 方面，此反應可在純HN 撐酮基可由酸，以鹵仿反應和酯 〇 酸或經由前述之直接交酯化反應 converted) 〇 或COL2時，離去基Li和匕 較佳的是烷氣基，像Cl _6烷 基。式（III)化合物或其亞 可得到一結果化合物，其在吡啶 基，此羥基可鞞化為一如前述L ，像第，其是經由一鹵化劑反應 化氣磷。此離去基可在傅統的條 Rs ’取代，而進行親核芳番族 為高溫，且是於一惰性溶劑中進 ，二甲基甲醯胺或二噁烷。另一 Rz ’ Rs ’中進行，其功能為 (請先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消赀合作社印製

統 的醯，ο ， 傳 統的時 C 3 以 搏適基或 R 可 據合酵 1 / 基 依以或 L 2 苄 可可氫0R 基 化應是 c N 氣 轉反不是 Η 甲 的化 s Μ 物 I 3 醛 R 或合 p R , \ Υ 化 像 \ 行 2 中以 , Ζ 施 R 其 ， 基 R 驟 ，之物 護 他步而論合 保 其的然討化 , 至化。所 } 3 氫醛行面 I R ' 3 或進前 I 或 a R 化懕由 I 。， 去和烷反經 ί 剤 2 移 2 之物是式 溶 R 式 R 胺化的的 作方 级鹵佳 2 當的 一化較 L 81. 7. 20,000张（ίΐ) 本紙张尺度遑用中a Η家樣準(CNS) T4規怙（210X2町公龙) L〇3oic< A 6η 6 五、發明説明（） 13 之 子 離 陰 和 中 把 由 經 可 〇 氛 應或 反基 行羥 fec 通儸 徑， 路基 的群 基， 去 1 I* 離 代 取

R S • 1* S e h 4 - t 1 sc y 基 s 苯 或 ， 基n 烷 i 為11 化i 轉 1 0 a 反 κ 合 · 基 苯 或 基 烷

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N 2 9 9 4 3 法 方 〇 的法 统方 傳的 以素 可酵 難或 分 C 之 L 物Ρ 構 Η 異心 箪中 對稱 或對 物不 構用 異使 霣 同如 星例 雙 ，-Ί 施 或 酸 的 當 適 和 法 方 的 统 傳 據 依 可 類 〇 鹽得 的而 受備 接製 可應 上反 學物 藥生 衍 其 式 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

V 式 一 由 ： 可得 物而 合 備 化製 } 應 I 反 I 物 I 合 ( 化

V 式 1 和 物 合 化

(IV) 經濟部中央橾準局员工消费合作杜印製 R/1

S 本紙張尺度遑用中a B家«率(CNS)T4規格(210X297公;aJ丄** 81. 7 . 20.000¾ (II) Λ 6 Η 6 五、發明説明（）

其中 Ri’ , R4’ , R s , R 7 , R a , Y , J,和 K 是如式（I I I)所定義者，L是一離去基，且Μ是如式 (I I I)所定義者或L和Μ —起代表一鍵。 新穎之式（I I I)和（IV)中間物，其中J是R 9 0和Κ是氫，R9不是氫，形成本發明的另一値觀念。 離去基L的合適之例子包括有鹵素，像氛和溴，羥基 ,Ci 醯氣基，像乙氣基，C: _6烷氣基，像甲氧 基或乙氧基，較佳的是甲氧基或NRbRc,其中Rb和 Rc獨立的是氫或Ci _4烷基或一起形成一 C2 聚 甲撐鍵，其是選擇性的被氣原子或NR d所中斷，其中R d是氬或Ci 烷基，選擇性的被羥基所取代。當L是 羥基或一级或二级氨基時，較好的是式（V)化合物存在 有超過一種之互變異構物的型式。 經濟部中央標準局员工消"合作社印姐 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 式（IV)化合物和式（V )化合物間的反應可依據 傳統的濃縮反應條件下進行，反應溫度為高溫，且是在惰 性溶劑中進行，像甲苯，苯，乙醇，吡啶，二甲苯甲醯胺 ，均三甲苯（mes i tyi ene)或二嗯院，且選擇 性的可在觸媒的存在下進行，像對-甲苯磺酸或1 0 —樟 腦磺酸，假使_要的話，可進行水的分離。 為了製備式（I)化合物，其中Ri是氫，可使用式 (V )化合物，其中： (i ) L和Μ —起代表一鍵或L是羥基，和Μ是氫，及R i ’是Ci 烷氧基碩醒基。接著和式（IV).化合物 ^紙5ft尺度遑用中 B國家標準(CNS)T4規«5(210X25)7公;¢1 1 3 α 81. 7. 20 000¾ (11) L03u13 Λ 6 B_6_ 五、發明説明（) 反應以去羧基化，因而得到R 1為氩； (i〖）L是一離去基，且Ri ’是羥基。在此結果化合 物中，Ri ’羥基可首先以氡化剤由傳统的氛化方法取代 它，像氡化氣换，接著在傳統的條件下進行通原去鹵素反 應，例如，溶於醋酸中的鋅，可將其轉化為氫。此轉化為 Ri氫的反醮較佳的可在式（I I I)化合物環化後再施 行； (i i i)是一離去基，Μ和’兩者皆為Ci 烷 氣基磺醯基，和Ri’是氫。 式（IV)化合物的製備可依據類似描述於K. Ge w a 1 d e t a 1 . , C h e m . B e r . 1 9 6 6, 94,的方法製備，由反應式（VI)化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線_

經濟部中央標準局貝工消f合作社印Μ 其中Rs , R a . J和K是如式（I I I)所定義者，和 NCCHz Y和硫，在驗的存在下，像二乙胺，和惰性溶 劑中進行，此惰性溶劑為如甲醇或乙醇。 式（VI)化合物是一習知的化合物或能由類似於製 備習知化合物的方法製備。 -1 6 - 本紙ifc尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公,ί) 五、發明説明（） 式 ( V \ 化 合 物 是 一 習 知 的 化 合 物 或 能 由 類 似 於 製 備 習 知 化 合 物 的 方 法 製 備 〇 例 如 > 式 ( V ) 化 合 物 * 其 中 Μ 曰 疋 氫 » L 是 0 Η » R 1 9 是 C Η 3 > 且 R 4 9 是 C 0 2 R 4 » 可 由 二 烯 基 ( d i k e t e η e ) 和 適 當 的 醇 R 4 0 Η 以 類 似 描 述 於 R • J • C 1 e m e η s 和 J • A • Η y a t t 1 J • 0 Γ S • C h e m • t 1 9 8 5 » 5 0 ， 2 4 3 1 的 方 法 反 應 製 備 而 得 ο 式 ( V ) 化 合 物 » 其 中 R 1 9 是 苯 基 > Μ 是 氫 > L 是 乙 氣 基 和 R 4 > 曰 疋 乙 氣 基 碩 m 基 t 描 述 於 V • L * L e i g h t ο n t A ΙΊΊ e r • c h e m J 〇 U Γ η a 1 » 1 8 9 8 » 2 〇 » 1 3 3 〇 一 级 的 中 間 饬 9 包 活 式 ( V I I ) 化 合 物 或 其 鹽 酯 或醯胺：

R. X

r8 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 經濟部屮央榣準局员工消伢合作社印製 其中R 4 ”是如式（I I I )所定義之R 4 ’或一可轉化 為 C02 群基，X 是 NR2 ’ R3 ， ，0H 或氯， R 1 5 , R 2 ' , Rs’ , J 和 K 是如式（III)所定 義者，且R4 , R3 ，和R8是如式（I)所定義者，假 使當X是NR2 R3時，J是氫和K代表0R9和只1 ’ 是Ri ，R* ”不是C02 R4。新穎的式（ν.Ι I)化 本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規怙（210X297公龙) 1 I - 81. 7 . 20.000¾ (II) ,0361^ Λ 6 Η 6 五、發明説明（） 合物，例如，其中J是氫和1^是1^3 0, R9不是氬，之 後關於式（VI la)化合物者，也形成本發明的一部份 Ο 當R* ”不是C〇z R*時，例子包括C02 H。 於另外一傾觀黏，本發也提供一製備式（I)化合物 或其藥學上可接受之鹽類的方法，此方法包括去保護及/ 或邇原一式（VI I)化合物，其中X是NRz R3 , R 4” 是 C02 R + 及 Ri ’ 是 Ri ,其中 Ri ，Rz · R 3 , — C02 R4 , Rs和R8是如式（I)所定義者， 且J和K一起代表一酮基或一可轉化為酮基的群基，或一 經保護的羥基，之後可選擇性的轉化此羥基為另一〇R9 ，其中Rs是如式（I)所定義者，蓓擇性的交互轉化R 2 , Rs , R4 , Rs , R8及/或R9 ，遘擇性的分離 任何的立體異構物，像燹星同霣異構物或對箪異構物，及 /或形成一式（I)化合物藥學上可接受的鹽類。 經濟部中央榣準局员工消奸合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 本發明也提供一種藥學組成物，其包括一式（I)化 合物或其藥學上可接受的鹽類，及藥學上可接受的載匾。 本發明的藥學組成物，其可以混合物的型式存在，適 於室溫及大氣壓，通常是適於口服或非經腸投與，像，可 以藥錠，膠囊，口服液體製劑，粉末，寅粒，錠片，補藥 粉末，或可注射的或可輸入的溶液或懸浮液。口服施與的 組成物通常是較佳的。 口服的藥錠或P囊可以單位劑置的型式存在.，且可包 ^紙張尺度遑用中困國家《準(CNS)Ή規格(210X297公;¢7 1 ΰ " 81. 7. 20,000ik(ll) ^__ 五、發明説明（） 含傳統的賦型劑，像黏合劑，填充劑，藥錠潤滑物，粉碎 物，和可接受的潤溼劑。此藥錠可依據習知的普通藥物的 情況塗覆。 口服液髏製劑可以，例如水溶液或油懸浮液，溶液， 乳膠液，糖漿或佐藥的型式存在，或可以乾産物的型式存 在，在使用前再和水或其他合適的載鱧重新組成。此液體 製劑可包含傳统的添加物，像懸浮劑，乳化剤，非水溶液 載繮（其可包含可食用油），貯存劑，及假使需要，可加 入傳統的芳香劑或色料。 對於非經腸投與，液體單位劑量的型式可使用本發明 的化合物或其藥學上可接受的鹽類和一無菌載醱製備而成 。依據所使甩載髏和其濃度，本發明的化合物可懸浮於或 溶解於載體中，在製備溶液時，此化合物可在填充入一小 玻瓶或一安餌中，及密封前，將其溶解於一注射液中及無 菌過濾。有利地，佐藥，像局部麻醉劑，貯存劑和缓衝劑 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 經濟部屮央櫺準局C3：工消1Ϊ·合作杜印製 小液中在 。物 較 入浮醴可毒成 ， 充懸載物消組 比 填的於合以的 汾 在與浮化中明 百 可投懸此物發 量 物腸是；化本 重 成經物毒氣於% 組非合消烯含 9 , 。化 嫌乙包 9 性份了 過於可 至 定水除由露劑 穩去只能曝溼佈 1 高移 ，不其潤分 . 提下備且將或勻 ο 了空製 ，，剤均從 為真法中前性之含 ，在方體中活物包 中及的*載體面合可 體却同於載界化物 載冷相解菌一此成 於後致溶無，於組 解中大是於地利此 溶瓶以不浮利以 可玻可而懸有中 81. 7. 20,000张（II) 本《•張尺度遠用中a BI家糅準(CNS) T 4規格（210x29/公;!t) 1 3 五、發明説明（） 佳的是從10至60%重置百分比之活性物質，這要依據 施用的方式而決定。 用於治療CNS疾病化合物之劑置，像焦慮，抑鬱之 睡眠疾病，或使用抗痙孿劑治療所引起的疾病，像嫌癇， 會隨著疾病的駸重度及疾病本身，患者的體重，及其他類 似的因素而改變所使用之劑置。然而，一通常適用之單位 劑置可是0. 05至lOOOmg,對於焦應的患者，較 適合的是◦. 05至20. Omg，例如0♦ 2至5mg :且此單位劑量可毎一天施與的次數超過一次.例如一天 兩次或三次，因此毎天的缌共劑量在約0. 0 1至100 m g/k g的範圔之内；且此治療可延長至數遇或數月之 久。 當施用本發明之化合物時，沒有觀察到不能接受的毒 性結果。 經濟部屮央楳準局员工消费合作社印製 本發明進一步提供一種用於治療C N S疾病的藥學组 成物，特別是焦盧，抑鬱之睡眠疾病或使用抗痙孿剤治療 所引起的疾病，像癲癇。此組成物包含一有效，無毒性量 的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，及一藥學上 可接受之載體。 * 本發明另外提供一種治療及/或預防晡乳動物之C N S疾病的方法，特別是焦慮，抑费之睡眠疾病或使用抗痙 攣劑治療所引起的疾病，像癲癇，此哺乳動物包括人，該 方法包括施予患者一有效，無毒性量的式（I).化合物或

81. 7. 20,000張（IU (請先閲讀背而之注意事項典填寫本頁) 本紙张尺度遑用中國困家榣準(CNS) TM規格（210x297公龙5" L03〇l^_b|__ 五、發明説明（） 其藥學上可接受的鹽類：> 本發明&提供一種式（I)化合物，或其藥學上可接 受的鹽類，其是用於治療及/或預防C N S疾病，特別是 焦慮，抑鬱之睡眠疾病或使用抗痙孿劑治療所引起的疾病 ，像癲癇。 本發明又提供式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽 類在製備用於治療及/或預防CNS疾病的藥物，持別是 焦慮，抑鬱之睡眠疾病或使用抗痙擊劑治療所引起的疾病 ，像癲癇。 下列的實例説明本發明化合物的製備。 敘述例1 (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁> 7 6 5 4 ί 基 氧二 撐 乙 I 6 6 I 基 0 1 2 盼由 Ds是 e J 物 G b 合 . c 化 K 並題於 苯標 13 氫 類 四 以 3 4 腈

D 烷 己 環 a t e d aw 酮£ 縮 e 撐 h 乙 C I , 單 * 0 1 經濟部中央標準局员工消"合作杜印製 備 ο 製 9 法 1 方 . 的 P 4 . 9 m 6 後 6 晶 9 结 1 再 , 中 Γ 醇 e 甲 B 由 c 'm D, c H ' 4 Rί M 2 N 7 4 産 9 % 9 4 率 V 3 ·.0 5 Η s 4 1 2 : ο 2 2 , 7 } · t 4 Η ) c.xj s N 2 2 5 H 1L 6 5 c 5 s c b : ， 值 〇 H 現％ 2 發 1 5

C 9 5 5 c 為 值 需 必 S Z 〇 2 N C*- Η Η 本紙张尺度遑用中國B家標準(CNS) f 4規怙（210x297公*Γ 81. 7. 20.000^(11) ά I- Λ 6 Π 6 五、發明説明（） 5 . 1 2 ； Ν , 1 1. 8 6 96 敘述例2 Ν — 3 — ( 2 — (3 —氡基—6，6 —乙搜二氣基一 4, 5， 6, 7 —四氫苯並〔b〕一噻嗯基）氨基一2 — 丁烯酸，乙酯（D 2 ) 一混合物，包含氨基腈D1 (13. 1 6 g ； 5 5 . 7mmo 1)和乙基一 b —乙氧基巴豆酸鹽（26g ; 1 6 4 m m ο 1 ) /均三甲苯烯（400ml),將其在迴 流下加熱1 . 5小時，然後蒸發至乾。殘留物在K i e s e 1 g e 1 60上以0 — 2%甲醇/二氣甲烷的梯度洗 濯層析，以汽油研磨産物（b p t : 4 0 — 6 0 ),過 濾後可得標題化合物，其黃色的固體（1 1. 9g, 61 % ) , m . p . 115-118t：〇 (請先閲讀背而之注意事項典填寫本頁)、 c t 4 D » C Η ) (2 W R ( , Μ 5 Η Ν 9 4 δ 〇 3 2 經濟部中央標準局EJ；工消«·合作社印製

ο 9 4 Q 4 S /fv 2 Η ο ι ο Η

Η ) 3 S 15H * 8 2 /V \1/ · t 2 〇 , , 2 Η ) ♦ 3 S 4 '••'μ' ''•V ί 驟 _ 步 基之 氨 5 由例 可述 } 敘 2 於 。 述 描 似 •類 以 ：、： 酯刮 1-'·乙述 4』 ，敘 酸 丁

D 氧 1 3 〇 和 1 3ν /1 6 3 > ι 5 啶 I 吡 基 3 甲 b 1 - 2 3 I , 基 2 氣 C 二嗯 撐噻 乙 I~> I b 7 C ) , 並 3 7苯 D , 氣 ί .½四酯 ,:»·«-乙 i 8 , 4 , 酸 7 羧 本紙ft尺度边用中國Η家《率（CNS) TM規格（210x297公¢) ττττ 81. 7. 20,000¾ (II) 3 30 ο 66 ΛΠ 五、發明説明（） 經濟部屮央橾準局员工消伢合作杜印製 方法A — 包 含 烯 氨 基 酯 D 2 ( 1 1 • 7 g » 3 3 * 6 m m 0 1 ) / 甲 苯 ( 4 0 0 m 1 ) 的 溶 液 以 1 Μ 的 乙 氧 化 m / 乙 醇 ( 4 0 m 1 ) 處 理 » 且 迴 流 加 熱 2 • 5 小 時 冷 却 反 應 混 合 物 及 加 至 醋 酸 乙 酯 及 半 飽 和 的 氛 化 m 水 溶 液 中 » 過 濾 混 合 物 > 分 離 出 有 機 相 > 乾 燥 ( N a 2 s 〇 4 ) 及 在 真 空 下 蒸 發 ， 可 得 · 棕 色 的 油 狀 物 〇 在 T L c 鋁 管 柱 上 > 以 0 — 2 % 之 甲 醇 / 二 氣 甲 烷 的 梯 度 溶 液 洗 m 層 析 » 可 得 標 題 化 合 物 » 其 為 黃 色 的 膠 狀 物 ( 7 8 » 6 〇 % N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 • 4 0 f 3 Η » t ) 2 • 〇 5 ( 2 Η > t ) > 2 7 〇 ( 3 Η t s ) ， 3 • 0 0 ( 2 Η > S ) > 3 • 〇. 3 ( 2 Η » t ) t 4 • 0 5 ( 4 Η > S ) » 4 • 3 8 ( 2 Η » q ) 9 6 • 6 〇 ( 2 Η f b S ) 〇 方 法 Β — 混 合 物 1 包 含 氛 基 腈 D 1 ( 2 5 g 1 0 6 m m 〇 1 ) 和 3 — 氧 丁 酸 * 乙 酯 ( 1 6 • 5 g ; 1 2 7 m m ο 1 ) / 甲 苯 1 • 2 L j > 在 a 拌 下 加 溫 以 得 到 一 溶 液 t 然 後 加 人 1 0 — \ 樟 腦 磺 酸 ( C s A ) ( 2 • 5 g ) \ 在 D e a η 和 S t a Γ k 的 狀 態 下 迴 流 加 熱 此 温 合 物 1 • 5 小 時 > 冷 却 後 » 加 入 1 Μ 的 乙 氧 化 鈉 / 乙 醇 的 溶 液 ( 1 2 5 m 1 t 1 • 2 當 量 ) 〇 持 續 加 熱 2 • 2 5 小 時 » 收 集 起 先 的 1 2 0 m 1 的 蒸 蹓 液 » 然 後 讓 此 結 果 暗 棕 色 的 溶 .液 冷 却 » 本紙張尺度遑用中as家標準(CNS)T4規怙(2丨0><297公货)· ^ d (請先閲讀背而之注意事項孙填窍本頁)； 81. 7. 20.000* (Η) Λ 6 Π 6 03〇13 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁 再倒入水（1L)和醋酸乙酯（250ml)中，且相_ 是分離的。用醋酸乙酯（5 00ml)萃取水溶液相屬， 及用鹽水洗濯有機相層。以無水硫酸鈉乾燥和蒸發至乾， 粗産物用Ki ese 1 ge 160管柱，以30 — 50% 醋酸乙醋/戊烷的梯度溶液洗灌層析，可得標題化合物， 其為黄色的固體（21. 29g, 58%),具有和由敘 述例3方法A所製得的物質相同之光譜性質。少置的樣品 由醋酸乙酯/汽油中再結晶（bpt :40 — 60t!), m . p . 1 2 2 C。 另外一種由色層法純的方法，粗産物可用醋酸乙酯研磨 ，可得一黃色固態狀的標題化合物（43. 2%)。 發現值：C, 58. 62;H, 5. 67;N, 8. 04 %

Ci7Hz〇N2〇4 S 必需 C, 58. 60;H, 5. 7 9 ； N , 8 . 0 4 % 敘述例4 經濟部中央標準局员工消许合作社印製 4 一氣基一 2 —甲基一7 —氣一5, 6, 7, 8-四 氫苯並〔b〕_嗯基[2, 3 — b] —吡啶一 3 —羧酸， * 乙酯（D 4 ) 一包含縮銅D3 (4. 62g,13· 3mmol) /丙酮（200ml)的溶液，以水（l〇mi)和濃氫 氱酸（2m1)處理，然後在通氮氣下迴流加熱24小時 ,另外再加入濃氫氛酸（2ml)，及迺流加熱.此混合物 81. 7. 20.000張（H) 本紙張尺度遑用中a S家《準(CNS) Τ4規格(210X297公龙下 五、發明説明（） 經濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製 8 小 時 » 然 後 貯 存 在 約 5 f 下 1 2 小 時 ο 過 遽 後 可 得 一 白 色 的 結 晶 固 體 ( 3 • 5 g ) > 其 在 醋 酸 乙 酯 和 飽 和 二 磺 酸 鈉 水 溶 液 間 被 分 離 t 分 離 出 有 機 相 部 份 > 乾 m ( N a 2 S 0 4 ) 及 在 真 空 下 濃 縮 » 可 産 結 晶 〇 在 約 5 X： 貯 存 1 2 小 時 後 > 過 濾 可 得 一 白 色 結 晶 狀 固 髏 之 標 題 化 合 物 ( 2 • 3 7 g » 5 9 % ) * m • P • 1 5 9 — 1 6 1 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 • 4 2 ( 3 Η » t ) » 2 * 7 1 ( 3 Η 1 S ) » 2 * 8 〇 ( 2 Η » t ) 9 3 • 4 5 ( 2 Η 9 t ) » 3 • 7 8 ( 2 Η > S ) > 4 • 4 0 ( 2 Η 9 q ) > 6 5 5 f 2 Η * b S ) 發 現 值 C » 5 9 • 3 tp 1 Η > 5 • 1 9 i N 9 9 • 1 % C 1 5 Η 1 N 2 0 3 S 必 須 C > 5 9 • 1 9 Η 5 • 3 〇 i Ν > 9 • 2 0 % 去 保 m 可 以 敘 述 例 1 6 的 步 驟 施 行 〇 敘 述 例 5 N — 3 — ( 2 — ( 3 — 氡 基 — 6 6 — 乙 撐 二 氧 基 — 4 * 5 * 6 ， 7 — 四 智 苯 並 Γ b 噻 嗯 基 ) 氨 基 ) — 2 — 丁 烯 酸 丁 — 2 — 炔 基 11 ( D 5 ) 氨 基 腈 D 1 ( 8 • 0 g » 3 4 m m 〇 1 ) » 3 一 氣 丁 酸 9 丁 — 2 一 炔 酯 ( 6 • 2 g > 4 〇 m m Ο 1 ) > C S A ( 0 8 〇 g ) 和 甲 苯 ( 3 〇 0 m 1 ) 在 D e a η 和 S t a r k的裝置下迴流加熱1小時，冷却反應産物.然後蒸發 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)肀4規格（210X297公龙了 7 81. 7. 20.000ik(H) 五、發明説明（） 至 乾 〇 殘 留 物 用 K i e S e 1 S e 1 6 〇 上 層 析 » 以 二 氛 甲 烷 洗 m > 可 得 標 題 化 合 物 > 其 為 黃 色 的 的 固 體 ( 8 • 9 S > 7 0 % ) 〇 N Μ R ( c D C 1 3 ) δ 1 * 8 6 ( 3 Η » t ) > 1 * 9 6 ( 2 Η 9 t ) » 2 • 1 0 ( 3 Η 9 S ) 9 2 • 8 2 ( 2 Η * t ) » 2 • 8 6 ( 2 Η » S ) > 4 • 0 4 ( 4 Η t S ) » 4 • 7 3 ( 2 Η 9 Q ) t 4 • 9 4 ( 1 Η > S ) » 1 〇 • 8 8 ( 1 Η » S ) 〇 敘 述 例 6 N — 3 — ( 2 — ( 3 — 氣 基 — 6 赘 6 — 乙 撐 二 氣 基 — 4 > 5 > 6 9 — 四 氫 苯 並 Γ b ] 噻 嗯 基 ) 氣 基 ) — 2 — 丁 烯 酸 t 環 丁 基 甲 基 酯 ( D 6 ) 此 標 題 化 合 物 可 由 氨 基 am 膪 D 1 和 3 — 氣 丁 酸 > 環 丁 基 甲基酯，以類似於敘述例5的步驟製備而得。 R Μ Ν

C D C δ 5 2 I ο 7 Η 1 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消t合作杜印製 5 Η 6 2 /(\ 2 6 , 8 V) .m 2 b , Η 2 /IV 3 1i S 4 Η ) 2 s , 2 Η 8 4 /ι\ 2 4 ， ο V) .m 4 Η ) 〇 9 Η

S 〇 t 4 9 基 2 氧 I 二} · 撐基 乙氨 - ) 6 基 ,嗯 6 _ I I—-, .^, 基 b7 氛 c D I 並 f 3 苯酯 ί 氫基 I 四 甲 〇 2 一 基 ) ¢7丙 s 7 I ，環 . 例 3 6 , Η 述 I ，酸 1 敘 Ν 5 氣 ( ，烯 8 4 丁

本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格（210X2975^? 81. 7. 20,000张（IU

五、發明说明（） 此標題化合物可由氨基腈D1和3 —氣丁酸’環丙基 甲基酯以類似於敘述例5的步缀製備而得，在K 1 e S e 1 ge丨 60上層析後可得一黃色膠狀物（98¾)， 固態狀是持續的。 m / 2 = 3 7 4 ( M m + ) 敘述例8 N — 3 (2 — （3-氣基一 6, 6 —乙撐二氣基一 4 ,5, 6，7 —四氳苯並〔b〕—噻嗯基）氨基）一 丁烯酸，甲基酯（D8) 此標題化合物可由氨基購D1和3-氣丁酸，甲基醋 ，以類似於敘述例5的步驟製備而得，其為一淡黃色的固 體（5 5 % ) 〇 敘述例9 4 -氨基一 7, 7 -乙撐二氣基-2 —甲基一 5，6 ,7, 8 —四氬苯並〔b〕噻嗯基〔2, 3 - b ] ®i ι® - (請先閲讀背而之注意事項#琪寫本頁)一 經濟部中央捃準局员工消1Ϊ-合作杜印製 ί 下 e 用部上 一 銅流 S 後疲 ο 為 酸迴 e 然溶 6 其 醋在 i , 機>· 和 } K } 有 1 物 } 1 由 1 燥 e 合 1S 後rn乾 g 化 ο Q 然 ο 鈉 1 題 m 4 , ο 酸 e 標 mi 物 1 硫 S 得 } 8 酯合 ί 由 e 可 9. 丁混酷.，.1 , D4酸應乙液 K 提 ί , 乙反酸溶在洗 酷 S 正却醋此物烷 炔 8 // 冷入濯萤戊 1 . } , 加洗殘 \ 2 1 S ‘時，水，酯 I im小濾鹽乾乙 丁 505 過用至酸 ,Do . r 再發醋 酸胺 2 o h 銨蒸% 羧烯 t 熱 U 化後 ο I } 加 g 氣然 3 3 I 被 1 氫份以 本紙張尺度遑用中国《家標準(CNS) TM規格(21(1><2町公凌)f 81. 7 . 20.000张（11) ΟΜίό. 五、發明説明（） A 6 Η 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印3i 黃 色 的 固 體 ( 1 • 1 g > 6 1 % ) > m .P • 1 4 8 -1 4 9 〇 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 • 8 8 ( 3 h > ) 9 2 .0 5 ( 2 Η » t ) 9 2 * 7 4 ( 3 Η 9 s ), 3 • 〇 2 (2 Η • s ) » 3 • 2 3 ( 2 Η » t ) » 4 .0 6 ( 4 H ,s ) > 4 • 8 8 ( 2 Η > Q ) » 6 • 6 0 (2 H 9 b s )O 發 現 值 ·· C » 6 1 • 3 6 Η • 5 • 3 8 ； N 9 7 • 4 6 % C 1 9 Η Z 0 Ν 2 〇4 S必須C , 6 ： L . 2 7 ；H , 5 . 4 1 ♦ Ν » 7 • 5 2 % 敘 述 例 1 〇 4 — 氨 基 一 7 » 7 — 乙 撐 二 氣 基 — 2 - 甲 基 — 5 ,6 9 7 > 8 — 四 氫 苯 並 C b ] — 噻嗯基 C 2 , 3 — b 吡啶 — 3 — 羧 酸 • 環 丁 基 甲 基 酯 ( D 1 0 ) 此 檫 題 化 合 物 可 由 烯 胺 D 6 以 類 似 於敘 述 例 9 的 步圈！ 製 備 而 得 » 産 為 4 3 % » m • P • 1 15 — 1 1 6 〇 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 • 7 5 — 2 . 2 3 ( 8 H , b m ) » 2 • 6 8 ( 3 Η » S ) > 2 • 7 8 ( 1 H 9 m ) » 3 • 〇 2 ( 2 Η > S ) » 3 • 2 3 ( 2 H f t ) 9 4 . 0 5 ( 4 Η » S ) » 4 • 3 〇 ( 2 Η • d ) t 6 • 6 1 ( 2 Η » b S ) 〇 發 現 值 1 C > 6 1 6 6 ； Η > 6 1 5 ； N % 7 0 2 % (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁- 本紙张尺度遑用中國B家樣準(CNS) Ή規格(2〗0x29Y^f 81. 7· 20,000张（Η) Λ 6 η 6 L〇3〇13 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項#攝寫本頁) C2〇H24N2 04 S 必須 C，61. 8 4 ； Η , 6. 2 3 ； Ν , 7 . 0 2 % 敘述例1 1 經濟部屮央標準局员工消"合作社印^ 4 一 氨 基 — 2 一 甲 基 — 7 * 7 — 乙 撐 二 氧 基 — 5 1 6 * 7 » 8 — 四 氫 苯 並 r b 1 噻 嗯 基 C 2 » 3 — b 3 吡 啶 — 3 一 羧 酸 > 環 丙 基 甲 基 酯 ( D 1 1 ) 烯 胺 D 7 可 以 類 似 於 敘 述 例 9 的 步 驟 環 化 • 可 得 一 淡 龙 m 色 的 膠 狀 物 ( 6 5 % ) 之 標 題 化 合 物 » 固 化 是 持 鑕 的 〇 一 小 部 分 的 産 物 由 醋 酸 乙 酯 / 戊 烷 中 再 結 晶 9 可 得 一 白 色 的 固 體 » m P 1 1 5 — 1 1 6 °c 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 0 * 3 8 ( 2 Η t Μ ) > 0 * 6 5 ( 2 Η > m ) > 1 * 2 7 ( 1 Η > m ) 9 2 • 0 5 ( 2 Η » t ) > 2 * 7 4 ( 3 Η • S ) » 3 • 0 1 ( 2 Η > S ) » 3 • 2 2 ( 2 Η > t ) ♦ 4 擎 0 6 ( 4 Η > S ) » 4 • 1 5 ( 2 Η > d ) > 6 • 5 4 ( 2 Η > b s ) 〇 發 現 值 C » 6 1 * 1 9 » Η > 5 * 8 3 » Ν > 7 • 5 3 % C 1 Η Ν - 〇 4 S 必 須 C > 6 〇 • 9 4 » Η * 5 • 9 2 * Ν » 7 * 4 8 % 敘 述 例 1 2 4 — 氨 基 一 2 — 甲 基 — » 7 一 乙 撐 二 氧 基 — 5 > 6 9 7 » 8 — 四 氫 苯 並 C b ] m € 基 C 2 t 3 — b ] 吡 症 — 3 一 羧 酸 > 甲 基 酯 ( D 1 2 ) 本紙張尺度遑用中a國家《準(CNS) f 4規格（210Χ297公岌尹· 81. 7. 20 OOOik (II) L03613 五、發明説明（） 經濟部中央櫺準局员工消1Ϊ,合作社印製 用 醋 酸 銅 ( I ) 以 類 似 於 敘 述 例 9 之 步 驟 環 化 烯 胺 D 8 » 在 由 醋 酸 乙 酯 / 戊 院 中 再 結 晶 後 可 得 一 淡 Ά 色 的 薄 片 ( 4 2 % ) > m • P • 1 4 0 一 1 4 1 • 5 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) 5 ： 2 • 0 7 ( 2 Η » t ) > 2 • 6 9 ( 3 Η > S ) > 3 • 0 2 ( 2 Η > S ) » 3 • 2 3 ( 2 Η t t ) f 3 • 9 2 ( 3 Η » S ) I 4 * 0 7 ( 4 Η t S ) > 6 * 6 0 ( 2 Η > b S ) 〇 發 現 值 ·* C > 5 7 • 4 6 t Η f 5 • 4 6 N f 8 • 4 1 % C 1 6 Η 1 8 N 2 0 4 S 必 須 C » 5 7 • 4 7 Η > 5 4 3 » Ν 9 8 • 3 8 % m / Z = 3 3 4 ( Μ + ) 敘 述 例 1 3 4 — 氛 基 — 7 t 7 — 乙 撐 二 氧 基 — 2 一 甲 基 — 5 > 6 » 7 > 8 — 四 氫 苯 並 C b ] — m 嗯 基 C 2 > 3 — b ] at 啶 — 3 — 羧 酸 1 丙 — 2 — 炔 基 酯 ( D 1 3 ) 館 D 3 > 方 法 B » ( 4 • 3 g t 1 2 m m 〇 1 ) 和 氫 氧 化 鉀 ( •ρ • 0 g 9 3 6 m m 〇 1 ) 溶 於 甲 m / Η Ζ 0 ( 8 〇 m 1 / 9 m 1 ) 的 溶 液 中 > 在 迴 流 下 加 熱 2 4 小 時 > 冷 却 反 應 混 合 物 及 將 其 蒸 發 至 乾 〇 殘 留 物 溶 於 二 甲 基 甲 Μ 胺 ( 1 0 0 m 1 ) 中 9 加入丙炔基溴化物 ( 1 7 m 1 f 8 〇 % * 且 在 室 溫 下 m 拌 此 混 合 物 2 小 時 > 再 加 入 另 一 份 的丙炔基溴化物（1 . 7 m 1 )，在攪拌另.2小時.後，加 (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a a家«準（CNS) 1Μ規格（210x297公- 81. 7. 20.000張（II) «ο 〇3|oiS 五、發明説明（ 經濟部屮央榣準局员工消作合作社印製 Λ 6 Π 6 入 水 ( 1 〇 0 m 1 ) 〇 用 醋 酸 乙 酯 萃 取 此 水 溶 液 » 和 有 機 物 結 合 的 部 份 用 鹽 水 洗 m > 及 乾 燥 和 蒸 發 > 殘 留 物 在 K i e S e 1 g e 1 6 0 上 以 3 0 % 之 醋 酸 乙 m / 戊 烷 溶 液 洗 濯 層 析 » 可 得 St： 與 色 固 am m 狀 之 標 題 化 合 物 ( 3 • 6 g » 8 1 % ) 0 由 醋 酸 乙 SI 中 再 結 晶 一 値 樣 品 • m • P • 1 2 8 — 1 2 9 υ 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 2 • 0 6 ( 2 Η > t ) * 2 • 5 4 ( 1 Η » t ) » 2 • 7 4 ( 3 Η > S ) > 3 • 0 0 ( 2 Η > S ) » 3 • 2 2 ( 2 Η 9 t ) » 4 • 〇 6 ( 4 Η % S ) t 4 9 4 ( 2 Η d ) t 6 6 3 ( 2 Η > b S ) 發現值：C, 60. 37;H, 5. 08;N, 7. 90 % C 1 8 Η 1 & N 2 Ο 4 S 必須 C, 6 0 . 3 2 ； H , 5 . 0 6 ； N , 7.82% 敘述例1 4 6 啶 備 .2 , 吡 製 2 0 5 r-J 驟 。 ， . - b 步 P } 3 基 I 之 5m, 甲 3 3 5，} 1 , 1 1 H S 2 2 例 - 3 ， I Γ、 }述 4 .ί Η 基基 4 敘 573 氣 嗯1 於 1οί 二·噻 D 述 · .5 捜- < 描 Ρ27 z J 酯似 · ·· . I b 炔類m5 2 7 : _ 以 ，} ， ,並 3 可%3 ) 7ί本 ‘ I 物 co i t IS丁合 8 c d 基四 ，化為 D , sl 酸題率 c H I 8 羧標産 i 2 4 ， I 此 ， R i 7 3 得 M 9 , 一 而 N 6 本紙張尺度逍用中a a家標準(CNS) T4規i5(210x29·/

81. 7. 20.000¾ (ID (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁> Λ 6-ill 五、發明説明（） ( 2 Η , S ),3. 2 3 (2 Η ,t ) , 4 . 0 7 (4 Η » S ), 4 .4 5 (2 Η , ,t ) ,6.63( 2 Η ,b S ) 〇 發 現 值： C ,61. 3 4 ；Η , 5 . 3 4 ； Ν ,7 .5 9 % C 1 9 Η Ζ 0 N 2〇 4 S必 須C , 6 1. 2 7; Η , 5 . 4 1 ； N , 7 . 5 2 % 敘述例1 5 4 一氛基一 7, 7 —乙撐二氣基一 2 —甲基一5, 6 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)『 經濟部中央標準局貞工消费合作社印敗 «備 .ί ， 2 . 1 ¾製 20H{6 3 I--v 駿 0,046, . b 步 p}.{2} 7 1 之 1 t 3 6 .m, 3 3 0 * > ο 5 b N I 1 1 H ) · _ > ·> 2 例 I2S40H 3 c}述 ο^,,ιι 8 基 5 敘 06H} · ( · 嗯 1 於 103t575 _ D 述 · . ί , , 9 , ιί 描 Ρ20Η} · Η 1Λ 酷似 . ： 7 2 t L〇 ., b 烯類ms · { , 一 9 c I 以 ，} 2 2 Η 7 。 7 並 3 可%3 > 2 2 7 ) . 苯-物 31} ( · ' S ο S 丁合 8 c m 3 四 ，化為 D , , I 酸題率 c Η > 8 羧標産 ί 2 S , I 此 ，R ί , 7 3 得 Μ 5 Η , _ 而Ν5 2 9 5 b 6 3 · * * ,)H c 4 m 2 : ，b f 值 } , 7 現 s Η 5 發% c 2 9

5 Η 4 9ο 6 C 須 必 st%o 8 z 4 N · z7 2 , Η N 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS) Ή規tS(2】0x297公;3：?- 81. 7. 20.000^(11) ο 經濟部屮央標準局员工消伢合作杜印製 hid_ 五、發明説明（） 敘述例1 6 4 一 氨 基 一 2 一 甲 基 一 7 — 氣 — — 5 6 » » 8 一 四 氫 苯 並 [ b Ί — 噻 嗯 基 广 2 » 3 — b Ί 吡 症 — 3 一 羧 酸 i 丁 — 3 — 炔 酯 ( D 1 6 ) 將 酯 ♦ D 9 ( 3 • 4 8 S » 9 • 4 m m 〇 1 ) 在 三 氣 化 醋 酸 / 水 ( 1 8 m 1 / 1 m 1 ) 中 攪 拌 1 8 小 時 > 再 於 此 反 應 混 合 物 中 以 液 滴 的 方 式 加 入 冰 過 的 m 酸 鉀 溶 液 ( 1 8 g ) 赘 其 曰 疋 溶 於 Η 2 0 中 ( 5 〇 m 1 ) ο 用 醋 酸 乙 酯 萃 取 此 混 合 物 水 溶 液 > 和 有 機 相 結 合 的 部 份 以 鹽 水 洗 i5W m 及 以 硫 酸 m 乾 燥 ， 蒸 發 至 乾 後 可 得 淡 黃 色 固 體 狀 之 標 題 化 合 物 ( 2 • 6 g » 8 4 % ) » 由 酸 酸 乙 酯 中 再 結 晶 少 量 的 樣 品 > m • Ρ • 1 9 0 — 1 9 2 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 • 9 0 ( 3 Η 9 t ) > 2 • 7 6 ( 3 Η 9 S ) » 2 • 8 3 ( 2 Η > t ) t 3 • 4 7 ( 2 Η * t ) t 3 • 6 7 ( 2 Η > S ) > 4 • 9 2 ( 2 Η * Q ) » 6 • 6 0 ( 2 Η > b S ) 〇 發 現 值 C • 6 2 • 1 6 » Η > 4 • 8 9 • N > 8 • 5 5 % C 1 7 Η I 6 N 2 〇 3 S 必 須 C » 6 2 • 1 8 Η » 4 • 9 1 ; Ν t 8 • 5 3 % 去 保 護 也 能 以 類 似 於 上 述 以 甲 酸 取 代 三 氟 乙 酸 的 步 驟 進 行 敘述例1 7 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)· 裝- 訂_ 線. 本紙張尺度遑用中B Η家標準(CNS) 規格(210χ297β;^)3

81. 7. 20.00〇ik(ID

C Λ 6 Π 6 Λ.- 五、發明説明（） 經濟部中央楛準局员工消费合作社印製 4 一 氛 基 — 2 — 甲 基 — 7 一 氣 — 5 » 6 > 7 t 8 — 四 氫 苯 並 C b 一 噻嚕基 C 2 > 3 一. b 3 吡 啶 — 3 — 羧 酸 » 環丁基甲基酯 ( D 1 7 ) 此 檩 題 化 合 物 可 以 類 似 描 述 於 敘 述 例 1 6 之 步 驟 由 縮 _ 製 備 而 得 > 産 申 為 8 5 % > m • P • 1 7 0 — 1 7 2 V 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ • 1 • 7 5 — 2 • 2 5 ( 6 Η ， b m ) 9 2 • 7 1 ( 3 Η 9 S ) » 2 • 8 1 ( 3 Η 参 m ) > 3 • 4 4 ( 2 Η » t ) > 3 • 6 6 ( 2 Η » S ) > 4 • 3 0 ( 2 Η » d ) > 6 5 6 ( 2 Η 9 b S ) 〇 發 現 值 C » 6 2 * 5 6 Η ， 5 • 7 5 * Ν > 8 華 2 7 % C 1 8 Η Ζ 0 N 2 0 3 S必須C , 6 2. 7 7 ; ;Η , 5 • 8 5 » Ν • 8 • 1 3 % 敘 述 例 1 8 4 — 氨 基 — 2 — 甲 基 — 7 — 氣 — 5 » 6 梦 7 > 8 — 四 氫 苯 並 C b ] — 噻 咱 基 c 2 ， 3 — b ] 吡啶 — 3 — 羧 酸 > 環 丙 基 甲 基 酯 ( D 1 8 ) 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 描 述 於 敘 述 例 1 6 之 步 驟 由 縮 酮 D 1 1 製 備 而 得 » 其 為 一 淡 黃 色 的 固 體 ( 9 3 % ) 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 〇 • 3 8 ( 2 Η • m ) % 0 • 6 7 ( 2 Η > m ) » 1 • 2 8 ( 1 Η » m ) > 2 • 7 7 ( 3 Η > S ) » 2 8 1 ( 2 Η » t ) > 3 4 4 .( 2 Η > (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁> 裝< 訂_ 線- 本紙張尺度遑用中國B家榣準（CNS)甲4規怙（210X297公Λ)" 81. 7 . 20.000¾ (II) 五、發明説明（） t ) , 3 . 6 7 ( 2 H , s ) , 4. 18 ( 2 Η , d )， 6. 5 9 ( 2 Η . b s ) 〇 敘述例1 9 4 —氣基—2 —甲基一 7 —氣一 5, 6，7, 8 —四 氬苯並〔b] —噻咱基〔2, 3 — b〕吡啶一 3 —羧酸， 甲酯（D 1 9 ) 此標題化合物可以類似描述於敘述例1 6之步驟由縮 酮D 1 2以三氟化乙酸轉化而得，由氣仿/戊烷中再結晶 後可得一淡黃色之固體（78%) , m. p. 202_2 0 7。。。 NMR ( C D C la ) δ ： 2 . 7 0 ( 3 H , s ) , 2. 80 ( 2 Η , t ) , 3. 45 ( 2 Η , t ) , 3. 67 ( 2 Η . s ) . 3. 93 ( 3 Η , s ) , 6. 55 (2Η, b s ) 〇 發現值：C, 57. 62;Η, 4. 81 ;Ν, 9· 69 % C14H14N2〇3 Sig、須 C, 57. 92;Η, 4. 經濟部屮央標準局员工消作合作社印驭 (請先閲讀背而之注意事項存填寫本頁)， 8 6 ; Ν , 9 . 6 5 %' 敘述例2 0 4 -氨基一 2 —甲基一 7 —氣一 5, 6, 7, 8 —四 氫苯並〔b] —噻喟基〔2, 3 — b〕吡啶一 3 —羧酸， 丙一2 —炔酯（D20) 此標題化合物可以類似描述於敘述例1 6之步驟由縮 本紙張尺度遑用中SH家樣準(CNS)T4規怙（210X297公¢) d d 81. 7. 20.000¾ (II) 五、發明説明（） A 6 Π 6 m D I 3 製 備 而 得 I 産 率 為 9 8 % » m * P • l 9 6 — l 9 8 〇 N Μ R ( C D C l 3 ) δ : 2 • 5 6 ( l H > t ) » 2 • 7 8 ( 3 Η 9 s ) • 2 • 8 8 ( 2 Η > t ) > 3 • 4 6 ( 2 Η t t ) * 3 • 6 8 ( 2 Η > S ) t 4 * 9 5 ( 2 H • d ) t 6 • 6 4 ( 2 Η » b S ) 〇 發 現 值 C > 6 l • I 6 I Η > 4 • 5 2 N » 9 • l 2 % C I 6 Η I 4 Ν 2 0 3 S 必 須 C » 6 l • l 3 « H » 4 • 4 9 ; Ν I 8 • 9 I % 敘 述 例 2 l 4 — 氨 基 — 2 — 甲 基 — 7 — 氣 — 5 * 6 » 7 > 8 — 四 氫 苯 並 〔 b ] — 噻喟基 C 2 > 3 一 b ] 吡 啶 一 3 — 羧 酸 » 丁一 3 —炔酯（D21) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁> 經濟部屮央標準局β工消"合作社印製 縮 1 由 I 驟 6 步 7 之 1 6 . 1 P 例‘ 述 £ 敘’ 於 ％ 述 7 描 8 似為 類率 以産 可’ 物得 合而 化備 題製 標 4 〇 此 1 P D 8 酮 7 R ( Η ) Μ 8 2 s Ν 6 ( , c ' d D , C Η (2 t 3 4 2 /f\ 6 4 4 δ 2 6 Η 2 t Η 7 〇 2 5 3 9 , Η ) 3 t .(· 6 Η 7 2 2 Η 8 2 •-W 2 7 , 6 t S b Η 2 ο 5 6 4 6 ·8 Ν 4 9 4 Η 2 3 2 6 C 值 現 發 本紙張尺度遑用中8 8家楳準（CNS) T4規格（210x297公；¢) 81. 7. 20.000ft (II) / Λ 6_；_n_6五、發明説明（）

經濟部中央標準局®:工消赀合作杜印M % C 1 7 Η 1 Ό N 2 〇 3 S 必 須 C * 6 tp * 1 8 > Η » 4 • 9 1 9 Ν * 8 * 5 3 % 敘 述 例 〇 2 4 — 氨 基 一 2 — 甲 基 — 7 — 氣 — 5 6 » 7 » 8 — 四 氯 苯 並 Γ b 3 一 噻 嗯 基 [ 2 > 3 — b ] at 啶 — 3 一 羧 酸 » 丁 — 3 — 烯 酯 ( D 2 ) 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 描 述 於 敘 述 例 1 6 之 步 驟 由 縮 酮 D 1 5 製 備 而 得 % 産 率 為 8 5 % > m P 1 3 〇 一 1 .< , I 5 25 Η 8 0 5 , 4 2 7 ) . ) * ( S 8 m 3 2 5 b , ， ，4 - * N Η ) ) Η ; 2 t 4 m 2 1 ( , b ( 5 6 H ) 5 · 5 2 s H 5 5 . ( » 2 * » 2 1 H ( 6 H : 8 2 6 , ; δ -(2)9 )27 m 5 3 6 5 b . ~~- ) ·Ι ， 1 c s 3 ο H 6 o > > o 1 ， c H ) * ( c ( 3 t 5 8 : R ( ， ， 9 值 M 2 H ) .現 N72t5e-%C4 .β 8 2 基四 ， 1 ，例氨 I 酸 Η N 述 一 8 羧 7 :154 ,1 19 7 3 5 H o 8 6 c 須 必 s 3 % o 8 2 4 N * . 3 6 啶 ,at 5 ] - b 基 -甲 3-'， 2 2 - c 基基 氧OS 二噻 撐 -) 乙 3 I b 2 7 c D , 並 { 7 苯酯 I 氫丙 本紙張尺度遑用中a a家樣準（CNS) T4規格（2丨0X297公；aj 81. 7. 20.000张（II) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁| 〇3bi± Λ 6 η 6 五、發明説明（

酯分 由上 驟以 步 Ρ 之 5 3 8 1 在 例 . 述 Ρ 敘 . 於Γη 述 ， 描% 似 1 類 7 以為 可率 物産 合 ， 化得 題而 標備 此製 3 D 解 C D C ./|\ R Μ Ν δ Η 3 /1\ 5 ο 3 7 2 Λ]/ t Η 2 /f\ 7 ο 2 \lym Η 2 /Ι ο 8 3 t s Η 3 t 6 ο 3 8 , 2 S 4 Η ) 2 S /f\ ο Η 〇 4 Η 2 /f\ 2 2 t Η 2 ο 7 7 Ν 4 ο 6 Η ο ; )8 S 4 b . * 9 Η 5 2 ， (C 2 :6 值• 現 6 發 ％

C ό 6 Η 5 6 9 5c 須 必 S 4 % ο 3 Z 7 N . Z 7 2» Η Ν 基 氣二 撐 乙 I 7 7 4 I 2 基 例氣 逑 i 敘 4 b \—f 並 苯 氫 (請先閲讀背而之注意事項异填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消tv·合作杜印32. 基類 甲以 1 可 2 物 ( 合 四 ，化 I 酸題 8 羧檫 ,I 此 7 3

,· c 得 D 而c 備 i 製 R 3 M D N 2 2 6 5 1 基甲 酯 由 驟 步 之 3 / 1 t 例 C 2 述 基 D 敘 嗯 {於 噻酯逑 一 丙描 3 } 似 3 啶 吡 % 3 9 為 率 産 \ly 0 2 s o 2 ( * ) • 3 H m 2 〇 4 b 1 * ( 7 3 5 H 9 o 2

H 3 δ VI 7 , 9 ) I d 5 , 9 Η . 6 p ( • 4 m ο S 4 4 , · 6 Η ) · 3 t 6 /IV • t 2 Η ) 7 2 d /IV • t 23 H , 2 2 /t\ )/ · m 3 3 ID » 1 t )/ · H s 4 本紙51尺度遑用中a Η家標準（CNS) ΤΜ規格（210X29·/公*) 81. 7. 20.000ίΜΙΙ) 〇3ύ-^ 五、發明説明（） Λ 6 Π 6 發 現 值 C > 6 〇 • 6 0 ) Η » 6 • 3 8 ; Ν » 7 • 3 5 % C 1 9 Η Z 4 N 2 0 4 S 必 須 C > 6 0 • 6 2 » Η * 6 . 4 3 Ν $ 7 • 4 4 % 敘 述 例 2 5 4 — 氨 基 — 2 — 甲 基 — 7 — 氧 — 5 » 6 > 7 > 8 — 四 氫 苯 並 C b 3 — 噻 嗯 基 r 2 > 3 — b ] 啶 一 3 — 羧 酸 > 丙 酯 ( D 2 5 ) 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 描 述 於 敘 述 例 1 6 之 步 驟 由 縮 酮 D 2 3 製 備 而 得 » 産 率 為 定 量 的 〇 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 • 0 6 3 Η > t ) » 1 • 8 5 ( 2 Η > m ) » 2 • 7 3 ( 3 Η 贅 S ) » 2 • 8 2 ( 2 Η * t ) t 3 • 4 5 ( 2 Η » t ) 1 3 * 7 0 ( 2 Η » S ) > 4 3 3 ( 2 Η > t ) > 6 5 8 ( 2 Η » b m ) (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁^ 敘述例2 6 經濟部屮央櫺準局Εζ工消"合作社印51 4 一氨基一2 —甲基一 7 —氣一 5, 6, 7, 8 —四 氫苯並〔b〕一噻嗯基〔2, 3 — b〕吡啶一 3 —羧酸， (2 -甲基）丙酯（D26) 此標題化合锪可以類似描述於敘述例1 6之步驟由縮 酮D24製備而得，産率為定量的，m. p. 186 — 1 8 8 TC。 NMR ( C D C 1 3 ) 5:1. 0 3 ( 6 H , d.) , 2 . ^紙張尺度边用中aa家楳準（CHS)T4規«(210X297公沒J 3 3 ' 81. 7. 20.000张⑻ 五、發明説明（） 2 Ti Η 2 s Λ 6 η 6 2 8 2 5 Η 3 /(\ 6 7 2 , m Η 3 Η 2 /(V 4 4 t 3 Η 2 /IV 8 6

Η 2 7 IX d s b Η 2 /V 5 6 6 6 C 值 現 發 4 4 8 Ν ο ο 6 Η 4 1i 2 Η 7 1 c

6 Η 2 4 1Χ 6 c 須 必 5 3ο 2 N % 3 4 8 N 6 ο 7 2 例 述 敘 7 7 I 基 氨- 4 並 苯 氫 四- 8 7 6 2 2 - C 基基 氣喝 二噻 撐 - 氣 I—V 乙 b 5- 基 苯 3 b 吡 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁> 3 例 述 敘 於 } 述 7 描 2 似 D 類 ( 以 酯可 乙物 , 合 酸化 羧題 - 標 3 此 I 啶 步 之 B 法 方 9 2 為 率 産 得 而 備 製 鹽 。 酸 P 桂 6 肉 1 基 1 乙 I 和 4 f—_ 1—*_ D 1 腈 . 基 P 氛 . 由m » » 驟% 6 d 經濟部中央標準局Εζ工消费合作社印製 2 Μ 3 D ο

t Η 3 /tv τΗ 7 ο δ \ϊ/ 〇 S t b Η 2 3 ο 3 麵 3 9 2 S b Η 2 2 9 3 t b Η 2 ./t\ 7 2 3 - 3 1Χ 3

4 〇 ο . ) 8 6 S . , » 6 )Η , 5 5 Ν /ι\ » *· Η ο 3 4 4 4 /1· 8 7 5 9 , , -)Η 3 S ; , b 7 ) ， 9 Q Η · , 2 3 Η ( 6 2 9 , (5 C 5 ·Η 7 3 4 6 c 須 必 5 +ο 2 N 2 Z Η ζ ζ c 本紙張尺度边用中ΒΗ家樣準(CNS)Τ4規格(2]0χ297公龙τ 4 υ 8i. 7. 20.000張（1〇 03ολ6 Λ6_ η 6__ 五、發明説明（） 4 Ο ; Ν , 6 . 8 2 % 敘述例2 8 4 一氨基一 7 —氧一 2 -笨基一5，6，7, 8 —四 氫苯並〔b] _噻喟基〔2, 3 — b〕（ft啶一 3_羧酸， 乙酯（D 2 8 ) 經濟部屮央櫺準局员工消赀合作社印製 縮 1 由| 驟 1 步7 之 1 6 . 1—IP 例. 述m 0 於% 述 ο 描 7 似為 類率 以産 可， 物得 合而 化備 題製 此 2 P R D 2 Μ 酮 7 Ν

C D C Η 2 3 8 t Η 2 ί\ 3 7 3 (請先閲讀背而之注意15:項#填寫本頁》 δ 4 , . )/ 3 S ， b 0 9 3 5 b Η 2 /Ι ο 3 6 I 4 1 Η ) Η 1 3 t 2 3 ^ί\ .IV 3 Η 4 7 7 2 9 , 2 5 6 2 6 , 5 ♦ . 3 Q 7 S Η 5 3 6 7 Ν 3 ο 5 Η 5 5 6 C 值 現 發

Η ο ζ C 9 4 Η 6 5 5 6c 須 必 s 3ο ζ Ν % 4 6 7 Ν 5 9 2 例 述 敘 2 2 1 [ 基基 氯 喟 二 噻 撐 | 乙 rj I b 7 c , 並 7 苯 I 氫 基四 氨 I 一 8 4 , 7 6 5 I 基 甲 啶 吡 /\ b I 3 戊 4 g ο 熱 . 加 1 中 ί 醇 , 3 | 酸 D 1 羧酯-I 乙烯 3 戊 9 2 D /1\ 酯 烯 4 然 入 ， 放止 ’ 為 } 解 1 溶 ο 全 m 完 W 至 7 直 8 ) * 1 2 m •’ 4 本紙ft尺度遑用中SH家楳準（CNS)Ή規格（210x297公；4 81. 7. 20.000張（Η) 五、發明説明（） Λ 6 \λ 6 後 加 入 氣 化 m ( 溶 於 礦 物 油 中 之 8 0 % 分 散 液 * 6 m g S ) > 然 後 在 氮 氣 下 及 油 浴 中 > 以 1 5 0 X： 的 溫 度 加 熱 4 小 時 1 冷 却 和 倒 入 稀 m 水 中 > 以 醋 酸 乙 酯 萃 取 t 和 有 機 物 結 合 的 萃 取 液 以 飽 和 的 鹽 水 洗 灌 » 乾 燥 ( N a Z S 0 4 ) 及 蒸 發 至 乾 殘 萤 物 在 K i e S e 1 g e 1 6 0 層 析 ， 以 0 — 5 〇 % 梯 度 之 醋 酸 乙 酯 / 戊 烷 溶 液 洗 灌 〇 由 乙 酵 中 再 結 晶 可 得 白 色 结 晶 物 ( 0 • 7 8 g » 7 0 % ) 9 m ♦ P • 9 3 — 9 4 V 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 • 9 〇 ( 2 Η 9 m ) > 2 • 0 6 ( 2 Η » t ) • 2 * 2 3 ( 2 Η 費 m ) » 2 • 7 1 ( 3 Η » S ) » 3 • 0 1 ( 2 Η » S ) > 3 • 2 3 ( 2 Η > t ) » 4 • 0 6 ( 4 Η » S ) » 4 • 3 4 ( 2 Η > t ) 1 5 • 0 6 ( 2 Η * m ) » 5 • 8 3 ( 1 Η • m ) » 6 • 6 0 ( 2 Η 1 b s ) 〇 發 現 值 ： C » 6 1 4 6 ； Η » 6 1 4 ； N 9 7 1 3 % (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁} 裝· 線- 經濟部屮央標準局ΚΪ工消Λ··合作社印製 2 N 4 Μ Η + ο ο 以 3 可 D 物 .* ο I I {合 7 3 基 111化 .例氨 b 烯題 N 述 I I 1 標 ο .，教4並 4 此 2 3 苯 I C 2 氫戊 2 2 6 Η 4 8 1Χ 6 C 須 必 5 % 基 甲 基 嗯 噻 四 丨 I 酸 8 羧 , I 7 3 丨 I 6 啶 , 砒 5 ] I b 氣 I 一 3 7 , I 2 缩 由 揉 步 之 6 1A 例 述 敘 於 述 描 似 類 本紙ft尺度遑用中a國家«毕(CNS)T4規«5(210x297公 81. 7. 20,000張（Η) ό Λ 6 η 6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局员工消"合作社印製 m D 2 9 ( 0 * 9 7 g ) 製 備 而 得 > 産 率 為 9 3 % > 其 為 灰 白 色 的 固 體 ( 0 參 8 0 g ) 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ·· 1 * 9 〇 ( 2 Η 1 m ) » 2 • 2 3 ( 2 Η » m ) » 2 7 3 ( 3 Η > S ) » 2 • 8 2 ( 2 Η ♦ t ) » 3 • 4 6 ( 2 Η > t ) > 3 • 6 8 ( 2 Η • S ) » 4 • 3 7 ( 2 Η » t ) t 5 • 0 6 ( 2 Η t m ) » 5 • 8 4 ( 1 Η » m ) > 6 • 5 8 ( 2 Η » b s ) ο 敘 述 例 3 1 N — 3 — ( 2 — ( 3 — 氰 基 — 6 > 6 — 乙 撐 二 氣 基 一 4 » 5 » 6 t 7 — — 四 氫 苯 並 C b ] — 瞎 喟 基 ) 氨 基 ) — — 丁 烯 酸 » 環 己 酯 ( D 3 1 ) 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 描 述 於 敘 述 例 5 之 步 驟 由 氨 基 腈 D 1 和 3 — 氣 丁 酸 » 環 己 酯 製 備 而 得 ， 産 為 7 〇 % 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 • 1 0 — 2 • 0 〇 ( 1 2 Η > b m ) » 2 • 1 0 ( 3 Η » S ) > 2 • 8 4 ( 4 Η > m ) » 4 • 〇 5 ( 4 Η » S ) f 4 • 8 6 ( 2 Η » m ) » 1 1 • 0 3 ( 1 Η » b S ) 0 敘 述 例 3 2 4 — 氨 基 — 7 > 7 — 乙 撐 二 氣 基 > 2 — 甲 基 — 5 » 6 > 7 9 8 — 四 氫 苯 並 r b 1 — 噻 基 C 2 > 3 一 b > 吡 症 一 3 — 羧 酸 > 環 己 酯 ( D 3 2 ) 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 描 述 於 敘 述 例 9 之 步 驟 由 烯 胺 D 3 1 製 備 而 得 » 産 virt 午 為 3 8 % 〇 ...............，—，»— ， .................... Μ",Μ. 3 - .................. ' 1 lml 本紙a尺度逍用中SB家標準(CNS)r4規格（210X297公龙） 81. 7. 20,000張（丨丨) (請先閱讀背而之注意事項再填"本頁> 五、發明説明（） Λ 6 Π 6 Ν Μ R ( C D C I 3 ) δ I • 2 0 — 2 • I 0 ( I 2 Η > b m ) > 2 • 7 I ( 3 Η > S ) » 3 • 〇 I ( 2 Η > S ) > 3 • 2 2 ( 2 Η * t ) > 4 • 〇 5 ( 4 Η » S ) > 5 • 0 7 ( I Η » m ) > 6 • 5 8 ( 2 Η > b S ) 〇 教 述 例 3 3 4 — 氣 基 一 2 — 甲 基 — 7 — Mss m — 5 t 6 > 7 » 8 一 四 氣 苯 並 r b ] — m 嗯 基 ( 2 » 3 一 b ] 砒 啶 — 3 — 羧 酸 9 環 .己 酯 ( D 3 3 ) 此 4» 標 題 化 合 物 可 以 類 似 描 述 於 敘 述 例 I 6 之 步 驟 由 酯 D32製備而得，産率為82%, m. p 7 5-6t： (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁} RΜ Ν m b D 2 C ·

C 3 7 經濟部屮央標準局员工消1V-合作社印製 3 9 值 ，o 現 ) *發% Η 2 /ι\ 4 4 δ 3 t ο 1Χ 2 1 ο 2 2 8 2 f \Jr s Η

6 5 ，4 \i. . m 3 • 6 Η , 1 C Η s Ν 2 ID ! ( ,3 9 Η 1 1 2 » ♦ ( 6 3 2 , , 5 Η 2 S 0 7 Η Η ο t 5 9 6

C z Ν ζ ζ Η 7Ν 9 τ~Η 3 G 8 6 Η 6 6 3 6 C 須 必 s % 1Χ 6 啶 -at 5 ] I b 基| 氧 3 二 ， 撐 2 乙 t - 基 7 嗯 , 噻 7 I I ] 基 b 乙 C 1 並 2 苯 4 - 氫 3 基四 例氛 I 述 -8 敘 4 , 7 鹽 酸 石 酒- 半酯 乙 酸 羧- 3

4 3 D 本紙張尺度遑用中B 8家標準（CNS) TM規格（210X297公；ϊΓ 81. 7. 20.000ίΜΙΙ) ^〇3〇1ά_ 五、發明説明（） A 6 η 6 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 描 述 於 敘 述 例 3 > 方 法 B 之 步 驟 由 氨 基 腈 D 1 1 和 3 — 氧 戊 酸 » 乙 酯 製 備 而 得 > 産 率 為 2 0 % * m • P • 1 4 4 — 1 4 6 °c 〇 N Μ R ( d 6 一 D Μ S 0 ) δ ： 1 • 1 7 ( 3 Η » t ) > 1 • 3 2 ( 3 Η > t ) t 1 • 8 7 — 2 • 0 1 ( 2 Η » b m ) > 2 • 8 〇 ( 2 Η t q ) » 2 • 8 9 — 2 • 9 8 ( 2 Η ♦ b S ) t 3 • 〇 7 — 3 • 1 9 ( 2 Η t b t ) t 3 • 9 7 ( 4 Η f s ) » 4 * 3 2 ( 2 Η ， S ) » 4 • 3 4 ( 2 Η 争 Q ) > 6 • 3 6 一 6 • 5 1 ( 2 Η * b m ) ο 敘 述 例 3 5 4 — Μ 基 — 2 — 乙 基 — 7 — 氣 — 5 9 6 » 7 » 8 — 四 氫 苯 並 [ b ] — m 嗯 基 2 » 3 — b ] at 啶 一 3 一 羧 酸 9 乙酯（D 3 5 ) 標 此 4 ( 3 R D Μ 酮 Ν

於% 述 1 描 8 似為 類率 以産} 可 - 3 物得 1 合而 C 化備 D 題製 C δ (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁y 縮 由 驟 步 之 6 1X 例 述 敘 2 3 Η 3 t 經濟部中央#準局员工消伢合作社印製 t Η 3 /1» 3 4 Q H 2 2 Η 2 /JV 〇 8 Η 2 -JI\ 3 4 3 s 0 6 b ) 3 , s 例 H b 述 2 , 敘 (Η 1 2 Ν 4 5 3 6 2 4 H 2 /l\ 1 4 6 . 7 0 3 5 . I . 3 0 6 , 6 , t 3 q 7 基 -氣} 二基 撐氨 乙 } - 基 6 嗯 , 噻 6 I I ] 基 b 氰 [ - 並 3 苯 ί 氫 I 四 本紙張尺度边用中a國家楳準（CNS) 規格（210x297公釐) 81. 7. 20,000¾ (II) Λ 6 Β 6 __ 五、發明説明（） 2 — 丁烯酸，環丙基乙酯（D36) 此檫題化合物可以類似描述於敘述例5之步驟由氨基 膳D1和3—氣丁酸，環丙基乙基酯製備而得。一部份的 在矽石上再層析，以3 0 - 5 0%之二乙醚/戊烷為洗提 液以移去30氧丁酸，環丙基乙基酯。 m / 2 = 3 8 8 (M+) 敘述例3 7 4 -氨基一7, 7 —乙撐二氧基一 2 —甲基一 5，6 ,7 . 8 —四氫苯並〔b〕一噻嚕基〔2, 3 — b〕吡啶 (請先閲讀背而之注意事項再填、寫本頁〉 經濟钧屮央樣準^,<3;工消^合作社印製 3 置 .ί , , 6 D靜 ο 8 Η } . 由， ， 6 3 t 6 驟物 > ‘ < , > 步狀ml ο Η } 之謬 。 ， ，72 t 9 的 P Η } ·( , 例色 52 m 2 2 Η 述黃 ’ ,22 }敘淡62:3:} ·( 7 於為 911t39 C 氣 3 述其 I ‘ ί , , 3 , I D 描 ，402Η}. ο 7 ί 似%9:82S4 6 -51類 8 . s . ί · , 4 基 乙以6P,„- ο 5 Η ) 1。 甲 基可為 .3,02 S 6 _ 丙物率ml} ( ) 8 5 2 環合産 ’ c m21H*s848 I ,化 ，化 D , ,04b313 基 酸題得固 CH} ·( ，得 ♦例氨 錢檫而慢 ¢2m36H 置 8 述 一 I 此備慢 R 丨 , ,02 測 8 敘 4 3 製會 Μ0Η 丨 · (S3 I 6 時 N52S40M 得 2 Η ο 5 6

算 計 4 ο 2 N 7 8 四 81. 7. 20.000张（11) 本紙張尺度边用中团《家搵毕(CNS) Τ4規«(210χ2974^·5 五*發明説明（） 苯 並 Γ b — 噻 嗯 基 r y 3 一 b *] j 吡 症 一 3 羧 酸， Tk 環 丙 共 乙 酯 ( D 3 8 ) m 讀 背 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 描 述 於 敘 述 例 l 6 之 步 驟 由縮 而 之 酮 D 3 7 製 備 而 得 * 産 牛 為 定 量 的 i 其 為 黃 色 的 固 體 ,使 注 意 事 用 時 不 需 進 一 步 純 化 〇 項 再 Ν Μ R ( C D C I 3 ) δ ： 0 I 4 ( 2 Η t m ) > 0 . 填 寫 本 5 I ( 2 Η * m ) t 0 • 8 2 ( I Η » m ) » I • 6 9 ( 2 Η > m ) » 2 7 4 ( 3 Η * S ) > 2 • 8 I ( 2 Η , t ) » 3 • 4 3 ( *p Η * t ) » 3 • 6 8 ( 2 Η 赘 S ), 4 • 4 0 ( 2 Η t t ) ， 6 6 0 ( 2 Η i b s ) Μ S 測 量 得 3 4 4 • I I 6 5 9 C l B Η z 0 Ν 2 0 3 S計 算 得 3 3 4 l I 9 4 ο

4 R 02 -3 經濟部中央#準局β工消1Ϊ-合作杜印製 6 啶 ,K 5 ] 1 b 基 * 甲 3 } 1 , 5 2 2 Η I c Ζ 基 -C 羥基 II - 嗯 4 7 噻 R I ·~\ * 基 b 1 氨 c E - 並 { 1 4 苯酯 例 I 氫乙 實 } 四 ， 士 I 酸 ί 8 羧 7 3 本紙張尺度遑用中Η Η家標毕（CHS)甲/1規IS(210X297公；«J 4 ’ 81. 7. 20.000¾ (II) ο Λ 6 13___116 五、發明説明（） 經濟部屮央標準局ts：工消费合作杜印製 —* 溶 液 » 包 含 乙 酯 D 4 ( 0 • 5 g : 1 • 6 m Μ ) 和 乙 醇 ( 2 5 m 1 ) » 以 硼 氫 化 m ( 0 • 〇 3 h 0 • 8 2 m Μ ) 處 理 > 1 小 時 後 » 於 此 反 應 混 合 物 中 加 入 水 ( C a • 2 〇 0 m 1 ) 和 5 Μ 之 氱 化 氫 水 溶 液 » 直 到 P Η 值 為 3 為 止 〇 加 入 二 碩 酸 m 水 溶 液 » 且 以 醋 酸 乙 酯 萃 取 此 中 性 之 混 合 物 和 醋 酸 乙 酯 結 合 之 萃 取 液 以 鹽 水 洗 濯 » 及 以 硫 酸 鈉 乾 燥 > 蒸 發 至 乾 〇 由 乙 醇 中 再 結 晶 後 可 得 標 題 化 合 物 ( E 1 ) t 其 為 — 白 色 之 結 晶 固 體 ( 0 • 1 8 g t 3 6 % ) > m • P • 1 9 1 X： 〇 • N Μ R ( C D C 1 3 ) δ * 1 4 5 ( 3 Η * t ) » 1 8 5 — 2 • 2 0 ( 3 Η > b m ) 9 2 • 7 5 ( 3 Η > S ) » 2 • 8 5 ( 1 Η » m ) » 3 • 0 〇 — 3 • 2 5 ( 3 Η t b m ) 9 4 • 3 〇 ( 1 Η » b S ) > 4 • 4 〇 ( 2 Η ， q ) > 6 • 6 5 ( 2 Η > b S ) 〇 發 現 值 = C » 5 8 • 6 6 % Η » 5 - 9 0 N 9 9 • 〇 3 % C X 5 Η 1 8 N Ζ 〇 3 S 必 須 C » 5 8 • 8 0 i Η 5 * g 2 I Ν 9 9 • 1 1 4 % 實 例 2 ( — ) — 4 — 氨 基 — 7 — 羥 基 一 2 — 甲 基 — 5 > 6 > 7 t 8 一 四 氮 苯 並 C b ] 噻 喟 基 — [ 2 * 3 — b ] 吡 啶 — 3 一 羧 酸 > 乙 酯 ( E 2 » R 4 C 2 Η 5 ) 此標題化合物可由消旋El以Η. P . L. C.用下 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁)，

本紙張尺度遑用中國Η家樣準（CNS) Ή規格（210x297公ΐΐ4 d 81. 7 . 20.000¾ (ID Λ 6 Π 6

五、發明説明（） 經濟部屮央櫺準局员工消赀合作杜印製 列的磔件製備： 管 柱 C h ί Γ a 1 c e 1 〇 C » 2 5 〇 2 0 m m 流 動 相 : 1 0 / 9 0 = 乙 醇 / 己 烷 流 動 速 率 8 m 1 / m i η 測 試 在 2 5 〇 π m 時 以 U • V • 測 試 樣 品 濃 度 ： 5 m g / m 1 樣 品 注 射 量 ： 1 m 1 此 對 掌 異 構 物 之 延 遅 時 間 在 這 lit 條 件 下 為 5 5 分 鐘 ,由 乙 醇 中 再 結 晶 樣 品 » m * Ρ • 1 6 8 — 1 7 0 °C 〇 C α ] D 2 6 = — 5 4 8 9 ( c Q • 5 8 ♦ C H C 1 3 ) 發 現 值 \ C » 5 8 7 6 t Η » 5 9 4 t N 9 8 .7 3 %

C 2 9 Η Ν 9 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁？ 5 Η ο 8 8 5 C 須 必 S 3 〇 Ζ Ν % 4 3 例 實 4 基 羥 I 7 苯 氫 四 - 8 酯題製 乙標件 , 此條 酸 的 羧 列 基€ 噻

4 R 2 2 7 6 5 I 基 甲 3 I 啶 吡 「>Λ b i 3 下 用 C L Ρ Η 以 1 Ε 旋 消 由 可 物 合 ·· 化 備 mm 〇 2ο 5 2 C 烷 ο 己\ I 醇 乙 - 1 ο a 9 Γ / i 〇 h 1 c : : 相 柱動 管流

C e 本紙張尺度边用中a Η家«準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 81. 7. 20.000張（II) ,0加· Ο, Λ 6 Π 6 五、發明説明（） 流動速率：η 測試：在2 5 0 n m時以U . V .測試 樣品濃度：5mg/m 1 樣品注射量：1 m 1 此對箪異構物之延遲時間在這些條件下為66分鐘，由乙 醇中再結晶樣品，m. p. 171_3t。 〔a〕D 2 6 = 52. 17 ( c = Ο . 53, C H C 1 3 ) 發現值：C, 58. 70;H, 5. 85;N, 9. 19 % C ! 5 H i 8 N 2 0 3 S 必須 C , 5 8 . 8 Ο ; H , 5 · 9 2 ； N , 9 . 1 4 %

實例2和3 方法B (一）一4 -氨基一 7 -羥基-2 — 甲基一5, 6， 7， 8 —四氫苯並〔b] _嗯基一 〔2, 3 — b〕吡啶一3 — 羧酸，乙酯（E2, R 4 = C 2 H s ) 經濟部中央標準局员工消"合作社印製 請 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 本 頁 (+ ) — 4 一 氨基一 7 —羥基-2 — 甲基 一 5，6, 7 , 8 —四氫苯並〔b〕噻嗯基—〔2, 3 — b〕吡啶一 3 — 羧酸，乙酯（E2, R 4 = C 2 Η 5 ) 將酯 El ( 4 . 4 7 g , 14. 59mM),懸浮於 一混合物中，此混合物是由乙烯醋酸鹽（450ml)和 二一異丙醚（450ml)所組成，包含1% (v/v) 的水。加入假單胞_屬蜜光脂酶（P s e u d o.mo n a -_ Q _ ....... 本紙張尺度遑用中國H家標準(CNS)肀4規格（210X297公;¢) 81 7. 20 OOOik (II) _Π6__ 五、發明説明（） s f 1 uorescens lipase) ( 2 g ) ，且在室溫下It拌此反應混合物，反應的過程用HP LC 監視〔矽石膠管柱，244nm, 20%的異丙醇/己烷 ，泵的速率為2m 1 / mi η〕，以監看莫正樣品之醋酸 鹽。在到達40%之鏗化時（大約3小時），用氱仿（5 00ml)稀釋反應混合樹，及用無水Na2 S〇4乾燥 和在減壓下蒸發。殘留的醇和醋酸鹽的混合物以矽膠管柱 層析的方式，用醋酸乙酯/己烷洗提分離，然後在包含1 0% 丙酮的 0. 1M 的 Κ2ΗΡ〇4/ΚΗ2Ρ〇4 缓衝 液（ρΗ = 7)中水解，由乙醇中再結晶後可得Ε3之純 對箪異構物，菅柱中未反應的醇再酵素化至2 0%的醛化 物，可産出純的對箪異構物Ε 2。 實例4 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁} 經濟部中央標準局员工消1Ϊ·合作杜印5i ,I }製 ，843 7 3 3 6 ,- Η 9 6 ’ - Η 1 Ρ 6 . } . 6 啶 CD7i2m。.8 ,砒||| 酮 1 ο , , } , 53c 由 2 2} H s Ν 一 b 2 驟 I .ml b ; 基 I Η 步 6 2 b .t 7 甲 3C 之 II ,OH4 I , II 126 H 3 2 . 224 例 .74 ( 5 - c R 實 p (40 , 基一 ，於 · 1 ο ,6η 翔基 4 似rn:9} · 11SE 類 5 m 6 1 7噻{以％}2^3 ,8 I 3酯 可 7 3 一 · ) · 基 b 炔物 6i5H q 1 氨 rL _ 合為* c 6 3 6 |並2化率0 ( Η , 4 苯 I 題産 C202C 一氯一—I 標 ，{ > 3 (: }四 ，此得 R} .8 值 ±1 酸 而 MS38 現 f 8 羧 備 N b 一 ·發 本紙张尺度边用中a Β家楳準(CNS)甲4規怙(210X297公龙] 81. 7. 20.000张（1Π 3 1- 五、發明説明（ % Λ 6 ΙΪ 6 5 Η 〇 8 1Χ 6 C 須 必 S % 8 Ζ 4 Ν · ό 8 1 0 Η Ν 7 ; i 9c 4 3o 實 土 8 四 7 3 , I 6 啶 ,at 5 J I b 基 -甲 3 _ , 22 - [ 基 -羥基- 嗯 7 0 - ] 基 b 氨 ί- 並 5 4 苯 例 I 氫 } 製 7 7 〇 Η 1 V 4 D 1 C 酮 9 1 由 1 C 驟 - 2 步 1 Η 之 9 C 1 1 II 例 · 4 實 Ρ R 於 · ,似m 5 類 ， E 以% ί 可 4 酯物 6 甲合為 基化率 丁題産 環標 ， , 此得 酸 而 羧 備

R M N c 2

c D δ 2 I 5 7 Η 9 /IV 3 2 8 8 2 1o 7 2 \i/ s H 3 /IV 8 6 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁， 裝- 訂< m b H 2 m b H 3 /V 5 3 3 Ioo 3 m 2 . 6 H , 3 c /1, · o 值 3 現 • 發 w b H 2 /i 〇 6 6 2 9 7 No 3 6 H4 3 線-

C 2 2 Η 經濟部屮央標準局员工消ίν·合作杜印製 Ν 〇4 6 uy #- 實 6 Ηο4 2 6 C 須 必 s 3 % ο 9 ζ ο Ν ♦ 8 土 8 6 啶 ，Itt 5 J 1 b 基 -甲 3 _ , 2 2 I c 基 -羥基 - 嗯 7 _ I 3 基 b 氨 c I 並 4 苯 - 氫 } 四 R 6 E -iv si 甲 基 丙 環 酸 羧 7 3 Η 3 C I C I Ν Ηc 8 .D 酮 由 驟 步 之 IX 例 實 於 似 類 以 可 物 合 化 題 標 此 本紙張尺度逍用中a a家樣準(CNS)T4規«5(210X297公;Ϊ) Ψ1ΓΓ 81. 7 . 20.,000¾ (H) 五、發明説明（ 酸28:1:"· 醋 一 3 1 4 · { 6 由 4 . ί 7 3 9 ， 在 ο 〇 7 · I 2 Η *2:227 · ; %. δ · , 9 4 2 9 p ) 1 ) 3 7 *3 » m 2 ) . 為 SI ; , d 0 1 率 · CEH } ， } 6 産-D · 3 m H s ， > 固 c Η ί 2 b c 得的 ί 2 5 Η < ,: 而色 Ri216H 值 備黃 Μ5 .{12 現 製淡 Ν621 .{發％ 為 ο 後 ， 晶 } 結 再 。 * 中 P Η 酯 6 2 乙 ο ί m - 8 4 7 5 · ， 5 8 2) . . » £ 6 1 ) * > , s Η ) } , 3m m H ( * ， 3 8 Η 丨 2 1 8 4 8 Ν 2 〇 (諳先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) C 6 〇 6 Η 3 4 r-H 6 c 須 必 5 3 〇 Z N ο 2 Η 8 % 3 4 土 4 8 苯 氫 四

7 3 . I 6 啶 >κ 5 ] I b 基 -甲 3 1 , 2 2 I c 基 1 羥基 I 嘹 7 噻 i J 基 b 氨 rL 酯 甲 酸 羧 經濟部屮央標準局K3：工消费合作社印製 題 標 於 II 似 4 類 R 以 , 可 7 物 Ε 合 { 化 3 Hc 製 9 1X D _ 由 驟 步 之 1 例 實 得 ， R 而體 Μ 備固 Ν m % 5 5 為 率 産

D 13 3 4 9

H Ρ w

1 ο 2 S 2 Μ 2 D 乙 2 δ 由 2 } 的 色 黃 一 為 其 後 結 再 中 §| V 5 8 7 Η m 6 2 \—^ S Η 3 2 5 2 )/m Η m b Η 3 /V 7 ix 3 1 2 9 2 s H 3 /tv 7 8 3 〇

4 N—'Vm b H 本紙张尺度遑用中a國家標孕（CNS)肀<1規怙（2丨0x297公；¢1

81. 7. 20.000¾ (ID ι^ΔΌ^·ύ Λ 6 η 6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局员工消t合作杜印製 6 . ·-}製 2.}. 9 . ,1 3 573300^266 4 5 73 . , , - Η 2 0C ο · , _ ο 9 H 6®CDOO)H) 8 Η 6旋 ) ; ，fftlllll9.rnlrn’ ; > 0 s N 2 53c 由 12b<, N 4 5 ] b 5 Ib2 驟 ll,5H ; 7 lb ,o . 基 lH步 88H63 o . 基 I H 3 7 甲 3C 之 864. ^ 2 〇 甲 3 2 5 - >--11 -(38 . 6 I, (5 , 224 例 .10,9 5 . 22 2 c ICR 實 p :7}. , c - c 6 H 須 基一 ，於 ·δ·Γη4 Η 須 基一 .; 必 羥基 8 似m}2b, ; 必 經基 64 s lngE 類 ，01,} 8 s I 嗯 ,5 3 % 7 噻 ί 以%s5Hmc4 3 % 7 噻 ) 08 13 酯可 8M43,}· 05 -] 5 7 2 5 基 b 炔物 6D.iHs028 基 b b 5 N 氨 cl 合為 I281b6 ' N 0 [ I . 6 9 I 並 2 化率 , 1 i , , 6 8 I 並 He 1,84苯 I 題産 D}.oHC -.,94苯 1HN 例一氫丙標，irn302 : HN 例一氫 i 值 4;實}四，此得0::.£1| .{值 6;實}四 6 現 -2 土一酸 而 M,〇45 現 10土一 9 發%C5 ¢8 羧 備 NH9 ,6發%01 ( 8 ........................#二.^1…(請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁， 本紙张尺度遑用中國國家標毕(CNS)肀4規格（210X297公龙) 81. 7. 20,000¾ (II) 五、發明説明（） Λ (5 Π 6

羧 酸 » 丁 一 3 一 炔 酯 ( E 9 * R 4 = C Η 2 C Η 2 C = C Η ) 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 於 實 例 1 之 步 驟 由 酮 D 2 1 製 備 而 得 産 為 5 8 % < m • Ρ • 1 4 5 一 1 5 0 t： 〇 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 • 9 〇 — 2 * 〇 5 ( 4 H » b m ) 9 2 * 6 5 — 2 • 9 0 ( 6 Η * b m ) > 3 • 0 0 — 3 • 3 0 ( 3 Η » b m ) 9 4 • 3 0 ( 1 Η > m ) > 4 • 4 5 ( 2 Η ， t ) » 6 • 6 4 ( 2 Η » b s ) o 發 現 值 ： C » 6 1 • 3 7 Η > 5 • 4 8 > Ν » 8 • 3 4 % C 1 7 Η 1 8 Ν 2 0 3 S 必 須 C • 6 1 • 8 0 H » 5 • 4 9 Ν » 8 • 4 8 % 實 例 1 0 ( 士 ) — 4 — 氨 基 — ? — 羥 基 — 2 — 甲 基 — 5 > 6 » 7 8 — 四 氮 苯 並 C b Ί 噻 喝 基 — C 2 > 3 — b ] at 啶 一 3 — 羧 酸 > 丁 一 3 一 烯 酯 ( E 1 〇 » R 4 = C Η 2 c H 2 C H (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁). 經濟部屮央標準局员工消1Ϊ'合作社印製 製 .C . I 2 0 2 2 4 8 2 V 8 ο D 2 ) ·) , _ 5 m 2 m 5 由 1 ， , b . 驟 - Η } ， } 步 ο 3 s H t 之 5 ί 3 , 1 1 ο Η ( Η 例 0 3 0 2 實 ρ ( 3 ( 於 2 ο ο ^ m : 7— 3 4 類 -δ . I . 以%} 2 ο 4 可 7 3 ο . 物 8 1 } ) 合‘為 c m 3 m 化率 D , , , } 題産 c Η } H 2 標 ，ί 2ml H此 得 R 丨 ·( c 而 Μ 5 Η 8 備 Ν 5 1 2 本紙张尺度遑用中Β困家樣率（CNS)T4規格（210x297公;¢)33 81. 7. 20.000ίΜΗ) Λ 6 Ιϊ 6 L03bi3 五、發明説明（） 5. 27 (2 H, b m ) , 5. 7 8 - 5. 97 ( 1 Η , b m ) , 6 . 60 ( 2 H , b m ) 〇 發現值：C, 61. 11 ；H, 5. 97；N, 8. 35 % C ! 7 H z Q N2 〇s S 必須 C, 61. 42;H. 6. 0 6 ; N , 8 . 4 3 % 實例1 1 (土） 一 4 -氨基一 7 — 羥基一2 —甲基一5, 6, 7, 8 —四氫苯並〔b]噻嗯基一 〔2, 3 — b〕〇±啶—3 — 羧酸，丙酯（El 1, R4 = CHz CH2 CH3 ) 此標題化合物可以類似於實例1之步驟由酮D 2 5製 備而得，産率為 85%, m. p. 182 — 183t：。 NMR ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 04 ( 3 Η , t ) , 1. (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁} 7 b 2 . 2 7 3 6 . I . 2 5 6 * 9 ， )/ ♦ \ί, m 2 m b ， , ,) Η Η m 3 5 ， ( ( Η 7 3 12 2 ( · . ο 4 2 8 ， 1 .) ο 2 m Η 3 3 , (Η 7 2 2 ( s Η s 經濟部中央櫺準局β工消许合作社印製 4 8 8 Ν 2 3 6 Η 5 8 9 5 、 C 值 現 Η N 例 S ·’ 實 1 9 C 2 士 0 8 21 Z ,14

6 Η 8 9 9 5 c 須 必 S 3 〇 Z N 4 7 7 6 5 I 基 甲 1 2 I 基 羥 I 7 I 基 氨 81. 7 . 20,000¾ (II) 本紙張尺度遑用中团圉家«準（CNS)T4規格（210X297公龙Γ 3,r. • s * V*. 6 6 Λπ 五、發明説明（） 8 一 四 氫 苯 並 厂 K ] 噻 嗯 基 — 2 » 3 一 b Ί j 吡 啶 — 3 — 羧 Μ » ( 2 — 甲 基 ) 丙 Si * E 1 2 t R 4 = C Η 2 H ( C Η 3 ) η ) 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 於 實 例 1 之 步 驟 由 m D 2 6 製 備 而 得 > 産 Ttn 竿 為 8 7 % * m P • 1 8 8 — 1 8 9 V o N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 • 0 5 ( 6 Η > d ) y 1 • 8 4 — 2 • 2 0 ( 4 Η » b m ) » 2 • 7 4 ( 3 Η * s ) » 2 8 2 ( 1 Η > m ) » 2 * 9 7 — 3 • 2 8 ( 3 H 9 b m ) t 4 1 3 ( 2 Η * d ) > 4 • 3 0 ( 1 Η > m ) - 6 • 0 5 ( 2 Η t b s ) o 實 例 1 3 ( 土 ) — 4 — 氨 基 一 7 — 羥 基 — 2 — 苯 基 — 5 > 6 > 7 t 8 — 四 氫 苯 並 C b Ί J 噻 嗯 基 — Γ 2 ， 3 — b ] 吡 啶 — 3 — 羧 酸 » 乙 酯 ( E 1 3 ) nh2 八· 經濟部中央標準局CR工消-(Ϊ·合作社印製 [ΪΗ ho-^v^^s^n<^c8h5 ' (Ε13) 此標題化合物可以類似於實例1之步驟由酮D 2 8製 備而得，産率為 80%, m. p. 202 — 20.3°C。 81. 7. 20.000ik(II) 本紙张尺度逡用中國Η家榲準（CNS) f 4規格（210X297公；ϊ] Λ 6 Π 6 五、發明説明（） N Μ R ( d 6 — D M s 0 ) δ 〇 • 6 7 ( 3 H > t ) » I • 6 4 — 2 • 0 0 ( 2 H » b m ) > 2 • 5 3 — 2 • 7 I ( I Η ► b m ) t 2 • 8 8 — 3 * l 5 ( 3 H t b m ) » 3 • 8 7 ( 2 H f q ) > 3 * 9 6 一 4 • 0 9 ( l H • b S ) » 4 • 9 3 一 5 • 〇 3 ( l H 9 b d ) f 6 • 4 l — 6 • 5 2 ( 2 H 9 b s ) 9 7 • 3 7 ( 5 H » s ) 〇 發 現 值 ： C » 6 5 〇 I H » 5 5 7 ； N t 7 7 7 (請先閲讀背而之注意事項#塥寫本頁) % C 2 〇 H20N2O3S必須C,65·20;H，5· 4 7 ； N , 7 . 6 0 % 裝. 經濟部屮央櫺準局员工消1Ϊ-合作杜印5i 蓠例1 4 ( 士 ) — 4 一 氨 基 — 7 — 羥 基 — 2 一 甲 基 — 5 » 6 • 7 t 8 一 四 氫 苯 並 [ b ] 噻 嗯 基 — C 2 ， 3 — b ] 吡 啶 — 3 — 羧 酸 > 戊 — 4 — 烯 酯 ( E l 4 » R 4 = ( C Η 2 ) 3 C Η = c H 2 ) 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 於 實 例 I 之 步 驟 由 醑 D 3 0 ( 0 • 8 0 g ) 製 備 而 得 t 由 乙 醇 中 再 結 晶 後 可 得 一 白 色 的 結 晶 物 ( 0 • 4 2 g * 5 2 % ) > m • P • I 5 3 一 I 5 5 ο N M R ( C D C I 3 ) δ I • 8 2 — 2 • 2 7 ( 6 Η y b m ) > 2 - 7 〇 ( 3 Η I S ) 2 • 8 I ( I Η 参 m ) > 2 • 9 6 — 3 • 2 6 ( 3 Η • b m ) > 4 • 2 2 一 4 • 3 8 ( I Η > m 9 和 2 Η » 重 叠 ) » 5 0 6 (.2 Η » m 本紙張尺度边用中國Η家標毕(CNS)f4規格（210X297公；aJ 3 a 線-

81. 7. 20.000ft (ID 五、發明説明（） Λ 6 Π 6 ) » 5 • 8 4 ( 1 Η » m ) » 6 * 6 1 ( 2 Η 9 b s ) o 發 現 值 · C » 6 2 • 0 8 I Η * 6 * 5 f Ν * 8 • 0 2 % C i 3 Η 2 2 Ν 2 0 3 S 必 須 C > 6 2 • 4 0 > Η t 6 * 4 0 争 Ν * 8 • 0 9 % 實 例 1 5 ( 土 ) — 4 一 氨 基 — 7 — 羥 基 — 2 一 甲 基 — 5 • 6 t 7 8 — 四 氮 苯 並 C b ] 噻 嗯 基 — C 2 9 3 — b ] ftt 啶 — 3 — 羧 酸 » 環 己 酯 ( E 1 5 > R 4 = C 一 C 6 Η 1 ) 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 於 實 例 1 之 步 驟 由 酯 D 3 3 製 備 而 得 > 産 竿 為 7 3 % > m Ρ • 1 8 5 — 6 °c ο N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 • 2 〇 — 2 • 2 〇 ( 1 4 H » b m ) > 2 • 7 1 ( 3 Η > S ) t 3 • 1 1 ( 2 H I m ) > 4 2 9 ( 1 Η > b s ) 5 0 7 ( 1 Η > m ) » 6. 55 ( 2 H , b s ) 〇 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁^ 經濟部中央櫺準局Α工消许合作杜印製 7 N 〇 6 6 Η 7 〇 3 6 c 值 現 發％ Η 1|~ 3 3 6 C 須 必 S 3 % ο 7 Ζ 7 Ν' · 4 7 6 ζ » 1 Η Ν 例 9 ; 寶 i 1 C 7 6 啶 ，吡 5 ·—\ I b 基 -羥 3 - > 7 2 1 C 基 I 乙基 IOS 2 噻 } I ] 6 基 b 1 氨 ί E - 並 < 4 苯酯 I 氫 '乙 } 四 ， 士 1'酸 ί 8 羧 本紙»尺度遑用中a Β家樣準（CNS)T4規格（210x297公龙} 2 6 6 7 3 81. 7_ 20,000张（II) Λ 6 Π 6 五、發明説明（） NH,

(E 16) 經濟部屮央標準局员工消坨合作杜印3i 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 於 實 例 1 之 步 驟 由 酮 D 3 5 製 備 而 得 t 産 為 3 6 % » m • Ρ • 1 7 5 — 6 1C O N Μ R ( C D c 1 3 ) 5 1 • 2 8 ( 3 H » t ) » 1 * 4 2 ( 3 Η » t ) » 1 • 8 8 一 2 • 1 9 ( 3 H » m ) » 2 • 7 2 — 2 • 8 8 ( 1 Η > b m ) > 2 • 9 3 一 3 • 2 8 ( 5 Η f m ) 9 4 • 2 7 ( 1 Η » b m ) » 4 • 4 〇 ( 2 Η 9 q ) 9 6 • 3 7 ( 2 Η » b s ) o 發 現 值 C t 5 9 7 9 » Η 9 6 1 6 ； N * 8 6 6 % C 1 6 Η 2 〇 N2 〇3 S 必須 C, 59. 98;Η, 6. 2 9 ； Ν , 8 . 7 4 % 實例1 7 (土） 一4 -氨基一7 — 羥基一2-甲基一 5, 6， 7, 8 —四氫苯並〔b〕噻嗯基一 [2, 3 — b]吡啶一 3 — 羧酸，環丙基乙酯（E 17，R4 = CHz CHz - C-C 3 Η 5 ) 本紙a尺度逍用中a a家樣準（CNS)T4規帒（210x297公;¢)0 υ 81. 7 . 20.000¾ (II) 五、發明説明（） 經濟部屮央標準局员工消奸合作杜印製 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 於 實 例 1 之 步 驟 由 酮 D 3 8 之 粗 産 物 製 備 而 得 擎 産 為 3 8 % > 在 矽 石 上 層 析 及 以 涕 度 溶 液 〇 — 2 % 之 甲 醇 / 甲 撐 氮 化 物 洗 提 後 > 再 由 甲 醇 中 結 晶 ♦ 可 得 一 白 色 的 固 體 t m • Ρ • 1 6 7 • 5 一 1 6 9 • 5 〇 N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 0 - 1 3 ( 2 Η » m ) » 0 • 5 1 ( 2 Η t m ) » 〇 • 8 2 ( 1 Η > m ) > 1 • 6 8 ( 2 Η > m ) * 1 • 9 0 — 2 • 2 0 ( 3 Η > b m ) i 2 • 7 2 ( 3 Η 9 S ) » 2 - 6 5 — 2 • 9 0 ( 1 Η f m 和 在 2 • 7 2 的 DO 単 峯 重 叠 ) » 2 • 9 5 — 3 • 3 〇 ( 3 Η m ) > 4 • 2 9 ( 1 Η > m ) t 4 • 4 0 ( Η » t ) » 6 • 6 1 ( 2 Η > b S ). 0 Μ S 測 量 得 3 4 6 • 1 3 5 0 > C X 8 Η z 2 Ν z 0 3 S 計 算 得 3 4 6 • 1 3 5 1 ο 發 現 值 C > 6 2 • 2 1 • Η » 6 • 3 0 ; Ν > 8 • 〇 9 % C 1 8 Η 2 2 N 2 0 3 s 必 須 C > 6 2 • 4 0 • Η » 6 • 4 0 ， Ν » 8 • 〇 9 % 實 例 1 8 和 1 9 ( 土 ) — 4 一 二 甲 基 氨 基 — 7 — 羥 基 — 2 — 甲 基 — 5 « 6 9 7 > 8 — 四 氫 苯 並 b 噻 嗯 基 — r > 3 一 b ] Eft 症 一 3 一 羧 酸 > 乙 酯 ( E 1 8 ) (土） 一 4 一二甲基氨基一 7 —甲氣基一2 —甲基.一 5, (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁> 裝· 訂· 線· 81. 7. 20.000ilt (II) 〆·. · 〇<3〇 Λ- Ή Λ 6 Π 6 五、發明説明（） 6,7, 3 —四氫苯並〔]〇〕噻喝基一 〔2，3 — b〕Ht症一 3 —錢酸，乙醋（El 9) Η,Ά

COtCHjCH, 將氫化鈉（〇· 2l6g. 7. 2mM,溶於油中之 80 %分散液）在搜拌下加入一包含醇El (1. 〇 g , 3. 27mM)和無水DMF (25ml)的溶液中，溫 度為0t,在此溫度下！t拌混合物〇· 5小時，然後加入 (請先閲請背而之注意事項抖璜寫本頁> 褽· 訂_ 線· 經濟部中央櫺準局员工消伢合作杜印92. 下覆無在溶 f .3 溫重由 ，的 R 1 ( 室且 ，物烷 ， 。 ，5 於} 灌狀甲 物提 }5 ,1.洗謬氛 狀洗 t . >m水的二 謬烷 ，2 MO 用色 \ 的甲 Η , mo 份棕醇 色氛 3} 42 部一甲 黃二 im L0 {的為 ％ 淡\3 的 . 中合物 5 一醇 4Φ 6 水 結留· 為甲 .重 . 入物殘 2 9 之 1 艟 1 倒機，- 1¾.. 兩 m物有乾 ο Ε5δ , 1 合和至為 物 .1 Η 4混 ，發液 産 232 .此取蒸提· 之以 ο 將萃及洗 化上 C7 ί , 烷燥， 基石 D 1 物後甲乾析 甲矽 C . 化天氣鈉層 三在 ί2 碘 4 二酸上 之 7RI 基拌用硫瘳 。得 7ΜΟ 甲播的水矽液所 .Ν8 本紙張尺度逍用中困8家楳準(0)5)肀4規格（2丨公If _ 81. 7. 20,000张（Η) 五、發明説明（） Λ 6 Ιϊ 6 Η 1 s ) » 2 • 7 5 — 3 3 > s 和 m 重 叠 ) » 3 * 4 6 ( Η > m ) t 4 • 4 3 ( 2 Η I m / z = 3 4 8 ( Μ + ) 後 者 所 得 之 二 甲 基 化 産 物 Ε 1 • 2 9 1 g > 2 7 % ) ♦ R f 之 甲 醇 / 二 氛 甲 烷 溶 液 洗 提 O N Μ R ( c D C 1 3 ) δ 1 8 〇 — 2 • 1 5 ( 3 Η » 重 叠 S ) » 2 * 7 2 — 3 • 3 2 ( m 重 叠 ) > 4 • 3 0 ( 1 Η f q ) m / z — 3 3 4 ( Μ + ) • 4 2 ( 3 H , t ) 藥理數據 經濟部中央標準局A工消"合作杜印製 〇(1〇只，在2.82處 請 先

〇 U Ο ，Ο M W 之 意 事 8是一淡黃色的膠狀物（0 f 再 填 0.4在矽石上以2. 5% % 本 頁 '〆 的 m ) , 2 . 5 5 ( 3 Η , 10H,在2. 83處s和 b m ) , 4. 4 2 ( 2 Η , 過描 g 之7far r 所 〇 質 9 ο t ρ Gr.~- s teo 廉 in〇n f tG焦 ， o ce ifa於 i i - . V Θ im對'~~- t da 程 ser 示aceR 過-s a 顯WA ” . r r 和 h 程 n s eerp 過 ifep tleo 此p〇n, f 1 1 h ο e id i G 1 c 2 smρ Γ e 以 cuy9和 se a s 可 G s 4 k i 28 一質由 ρ I ο n a n r 性先 ‘2 o a e 〇> 廉最 ocochd e — 焦是 64i c ο Γ 1 的其 9 ，性 eNG e 在 -11 擇 Μ n 和 G 潛估 ί ，選” e · • 評 ， a 物丨 B E 1 程逑 i 藥 5 ，

本紙张尺度边用中S困家標準（CNS) T 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 η 6 ,〇3〇-* 五、發明説明（） ess, New York, p p . 1—28) 〇 以受化的3 0秒區間計劃（V I 3 0 )訓練老鼠，使 之歷槓捍以獲得食物，5分鐘的VI30計劃接著為不同 之2 — 5分鐘的計劃（FR5),此計劃為壓第5次槓桿 就出現一食物丸及配合著一0. 5秒溫和的脚部霉擊。整 値研究持績約30分鐘，典型上，老鼠在VI 30的計劃 下有非常高的機率去®槓捍，但在FR5的’衝擊（Co n f 1 i c t ) ’期間，老鼠的回應非常低，焦慮藥物能 增加老鼠在’衝擊’期間的被壓抑之回應。 藥物是在測試前3 0分鐘以經皮或口服的方式旅與。 測試結果是以在此F R 5 ’衝擊’期間壓槓桿總次數 之平方根的百分比表示，使用參數法（AN0VA)轉化 平方根是裔要的以正常化統計分析的資料。 2. 〔3 5 S〕 一TBS暖外结合老鼠的大腦皮質膜 混合的老鼠大腦皮質在2 0份醱積之0 . 3 2M蔗糖 中均勻化，及以1 000g離心20分鐘（4C),移熱 懸浮層及再以50, 000s離（4t：, 20分鐘），然 後Pz九懸浮入20份證積的Tr i s —擰樣酸發缓衝液 中（ρΗ7· 1)及以 50, 000 離心（4t：, 20 分 鐘）。重覆洗濯步驟3次且最後再將此九懸浮於2 0份體 積之緩衝液中，使用前貯存於一70t的溫度。 組織懸浮液（50ml)以〔3 5 5〕一 TBPS ( 2nM) / Tr i s -擰樺酸鹽缓衝液（ρΗ7..Ί)培 本紙a尺度遑用中國國家«毕(CNS)Τ4規格(2】0Χ297疋|戶- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁' 裝- 經濟部中央櫺準局員工消"合作杜印31 81. 7. 20,000張（II) S s **- ο 66 ΑΠ 明 説 明 發 Λ 五

養（25°C, 120分鐘），此缓衝液包含0. 2M的N aC i和5來在必苦毒（p i c r o t ο X i η )的存在下可測量出來特定的結合，各種 測試藥的濃度（ΙΟ-7, 1〇-ς, 10_5和ΙΟ- ι 的最後 濃度） 是以 50m 1 的饅積 加入； 總共的 測試體 積為500m 1 ,使用一 Ska t r on細胞收集器快速 的過濾後停止培養，及以液體閃爍光譜計測置放射性。以 測試藥物的濃度對抑止5 0%的待定結計算ICS 〇。 3 . Μ E S测試 齧齒動物（rodents)的最大電擊發作（ME S) 試是一種廣泛睡用的人類大發作精神性癲斓之模式 1 ,在此楔式中，抗描搦劑評詁閎（thresho 1 d )對於電擊導致的發作，然而，促進搐嫋劑降低發作的閾 〇 方法 經濟部屮央標準局员工消ti··合作社印31

將鼠（雄的，Charles River, U . K .CD—1型，25 — 30g)隨意的分為10 - 20组 ,且以口服或經皮注射1 0 m 1 / k g劑量體積的化合物 之各種劑量（l—100mg/kg)或載體.在施與藥 物後的30或60分鐘後，將鼠經由煩和皮下電擊棒施與 各種伏持數的電擊（0.lsec, 50Hz,正弦的波 型），平均伏待數和標準誤差所導致此組中鼠50% ( C

Vs 〇)之強發作是由’上與下（up and down 81. 7 . 20.000* (II) {請先閲請背而之注意事項#填窍本頁' ϋ張尺度遑用中Β國家《毕(CNS) 規格(210x297谷:ί ：? _ Λ 6η 6 Γν 經濟部中央櫺準局员工消件合作社印31 '五、發明説明（） ) 9 的 方 法 测 量 * D 1 X o η 和 M O O d ( 1 9 4 8 ) 2 〇 在 載 體 和 藥 物 治 療 組 間 的 比 較 數 字 是 使 用 L i t c h f i e 1 d 和 w 1 c o X o π ( 1 9 4 9 ) 3 的 方 法 製 作 〇 在 對 照 組 中 > C V 5 〇通常是4 0 - -50V, 因此對照 組 中 的 第 1 値 動 物 是 施 與 4 5 V t 假 使 強 發 作 没 有 出 現 ， 就 增 加 接 下 來 測 試 鼠 之 伏 待 數 > 假 使 一 強 的 描 搦 出 現 > 然 後 降 低 伏 待 數 » 直 到 此 組 中 的 動 物 m 試 兀 畢 為 止 〇 每 一 組 的 C V 5 〇之百分比增加或減少和對照組計m所 得 之 比 較 0 研 究 是 使 用 Η e a t h k i t 電 擊 産 生 器 進 行 9 其 總 共 可 産 生 之 可 變 電 擊 數 從 〇 至 2 〇 〇 V f 以 5 伏 為 一 値 階 段 〇 m 物 是 懸 浮 於 1 % 之 甲 基 纖 維 素 中 0 參 考 資 料 1 * S W i η y a r d > Ε * A • ( 1 9 2 ) • E 1 e C t Γ i C a 1 1 y — i η d u c e d C 〇 η V U 1 S i 〇 η S * ί η E X P e Γ i m e η t a 1 Μ 〇 d e 1 S 〇 f Ε Ρ i 1 e Ρ s y e d * - P U Γ P U Γ a 9 D ♦ Ρ • e t a i • » 4 3 3 — 4 5 8 t R a V e η Ρ Γ e s s > N e W Y o r k * 2 * D i X ο n f W • J * a n d Μ ο 〇 d t A Μ • ( 1 9 4 8 ) • J A m e r S t a t A s s . η > 本紙Λ尺;1 遑用中國家《準(CNS)f 4«ίδ(210χ297^ί)Ρ ~ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 81. 7. 20.〇〇〇张⑻ (‘〇3υ: Λ 6 13 6 五、發明説明（） 9 o IX 3 4 6 2 f hc t L 3 C 1I-X •-.4 W dηa τ J d F no Xo re h T 果 . 結 p 試 X 測 Ε 9 6 4 9 9 .

J 9 9 οcam Γ . a 3 1A *—^ or. 1

e G 例實 m在 ο 為 2 9 以和 I 6 r ,s e 4 k 1 , \ 11s gm o 1i 間 8 期例 ， 實 擊及衝 ， , 加 在增 驟物的 步合烈 。 r 化劇 · e 的示 〇 t ο 顯 · ί -—- * Ρ i 和 α e 7 s s p k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 例 C :實 I • 示 2 顯 s 3 和 7 1X至 驟 8 步 ， 合 6 结 ， S 5 B . T 4 物合 化 的 9 裝* M m o 2 於 小 以示 頭 物合 試化 5 測的 V S 1 C E 例在 Μ 實量 . 劑 3 的 有 ο ο Pg k \g ο 〇 加 增 的 烈 劇 線 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)肀4規格（210x297公竑）

Claims (1)

1. ΰ .. . Q ΛΌ·^ A7 B7 w-—-XD7 申請專利範圍 補充 一種式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽類 Ά

   (1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印黎 其中 R R 氫或選 R 起形成 R -C 0 4烷基 C 2 _ 6 4 院基 2 .如 者為氫 3 .如 基。 4 i是氫，Ci _s烷基，苯基或苄基； 2和只3獨立的是選自氫，或C! 烷基，Re是 擇性的被羥基所取代之C i _ s烷基； S是氫或Ci _s烷基，及Rs是氫或Rs和R8 — 為一在第8個位置的C t 烷叉基； 9是氫或C ! _ s烷基；和 2 R4是一藥學上可接受的酯群基其中R4是<31 _ ，選擇性的被高至3痼鹵素原子，C2 _6烯烴基， 炔烴基，C3 _6環烷基或C3 _6環烷基一 _所取代。 申請專利範圍第1項之化合物，其中Rs和Rs兩 0 申請專利範圍第1項之化合物，其中R9是氫或甲 .(土） _4 一氣基一 7 —翔基一2 —甲基一5, -------------------------裝------.玎 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 夂纸張尺度適用中园园家標準（CNS)甲4现烙（210 X 297) A7 B7 C7 D7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 6 » 7 8 — 四 氫 苯 並 C b ] 嗛 嗯 基 一 C 2 I 3 一 b ] at 啶 — 3 — 羧 酸 1 乙 酯 〇 5 • ( — ) — 4 一 m 基 — 7 — 羥 基 — 2 — 甲 基 — 5 9 6 1 7 t 8 — 四 氣 苯 並 〔 b ] 睡 嗯 基 — 〔 2 > 3 — b ] ttt 啶 一 3 一 羧 酸 » 乙 酯 〇 6 * ( + ) — 4 — 基 — 7 — 羥 基 — 2 — 甲 基 — 5 » 6 > 7 * 8 — 四 氫 苯 並 c b 噻 嗯 基 — C 2 参 3 — b 3 吡 症 一 3 — 羧 酸 1 乙 酯 〇 7 * ( 土 ) — 4 — 氛 基 — 7 — 羥 基 — 2 — 甲 基 — 5 » 6 » 7 > 8 — 四 氫 苯 並 c b 3 噻 嗯 基 — 2 « 3 — b ] at 啶 — 3 — 羧 酸 » 丁 — 2 — 炔 酯 〇 8 * ( 土 ) 一 4 — 氛 基 — 7 — 羥 基 — 2 — 甲 基 — 5 ， 6 » 7 t 8 — 四 氫 苯 並 c b 睡 基 — C 2 > 3 — b 3 吡 啶 — 3 一 羧 酸 > 環 丁 基 甲 酯 〇 9 母 ( 土 ) — 4 — m 基 一 7 — 羥 基 — 2 一 甲 基 — 5 » 6 * 7 » 8 — 四 氫 苯 並 ί b ] 唾 m 基 — C 2 » 3 — b ] 吡 啶 — 3 — 羧 酸 » 環 丙 基 甲 酯 〇 1 0 • ( 土 ) — 4 — 氨 基 — 7 — 羥 基 — 2 — 甲 基 — 5 • 6 9 7 » 8 — 四 氫 苯 並 〔 b ] 嗛 嗯 基 — [ 2 * 3 — b 3 吡 啶 一 3 一 羧 酸 t 甲 酯 0 1 1 * ( 土 ) — 4 — 氛 基 — 7 — 羥 基 — 2 — 甲 基 — 5 9 6 > 7 t 8 一 四 氫 苯 並 C b ] 噻 嗯 基 一 C 2 t 3 — b 3 吡 啶 一 3 一 羧 酸 » 丙 — 2 一 炔 酯 〇 -2- (諳先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本纸張又度適用中围國家樣準（CNS)甲4規丨各（210 X 297公朵） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .一. A/ B7 C7 D7 六、申請專利範圓 1 2 .( 土 ) 一 4 一 氛 基 一 7 一 羥 基 一 2 -甲 基 一 5 » 6 1 7 ,8 ― 四 氮 笨 並 C b > m 咱 基 ― C 2 ,3 ― b ] Ott 啶 ― 3 -羧 酸 t 丁 ― 3 ― 炔 酯 〇 1 3 .( 士 ) ― 4 ― 氛 基 ― 7 ― 羥 基 ― 2 -甲 基 ― 5 > 6 1 7 ,8 一 四 氳 苯 並 C b ] 睡 嗶 基 ― C 2 ,3 ― b ] Dtt 啶 ― 3 -羧 酸 t 丁 ― 3 ― 烯 酯 0 1 4 .( 土 ) ― 4 一 氛 基 ― 7 ― 羥 基 ― 2 -甲 基 ― 5 » 6 > 7 ,8 ― 四 氮 苯 並 C b ] m 咱 基 ― C 2 ,3 ― b ] 吡 症 ― 3 -羧 酸 t 丙 酯 〇 1 5 .( 士 ) ― 4 ― 氛 基 ― 7 ― 羥 基 ― 2 -甲 基 ― 5 » 6 > 7 ,8 ― 四 氫 苯 並 C b ] 睡 嗶 基 ― [ 2 ,3 ― b ] 吡 啶 一 3 -羧 酸 » ( 2 ― 甲 基 ) 丙 酯 0 1 6 •( 土 ) 一 4 一 氨 基 ― 7 ― 羥 基 ― 2 -苯 基 ― 5 t 6 7 ,8 ― 四 氮 苯 並 [ b ] 噻 嗯 基 ― C 2 ,3 ― b ] at 啶 ― 3 -羧 酸 » 乙 酯 〇 1 7 •( 土 ) 一 4 一 氨 基 ― 7 — 羥 基 ― 2 -甲 基 ― 5 * 6 f 7 ,8 一 四 氫 苯 並 C b ] 噻 嗯 基 ― [ 2 ,3 一 b ] 吡 啶 一 3 -羧 酸 » 戊 ― 4 - 烯 酯 0 1 8 .( 土 ) ― 4 ― 氨 基 ― 7 ― 羥 基 ― 2 -甲 基 ― 5 * 6 * 7 ,8 一 四 S 苯 並 C b ] 睡 嗯 基 一 C 2 ,3 ―" b ] at 啶 ― 3 -羧 酸 > 環 己 酯 〇 1 9 .( 土 ) ― 4 ― 氛 基 ― 2 ― 乙 基 一 7 -羥 基 ― 5 t 6 » 7 ,8 四 氫 苯 並 C b ] 睡 喟 基 一 [ 2 ,3 一 b ] (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝， 本纸張尺Λ適用中园因家標準（CNS)甲4規烙（210 X 297公釐） D A7 B7 C7 D7 i、申請專利範圍 吡啶一 3 —羧酸，乙酯。 2 0 . (土） 一 4 一氣基一 7 —翔基一2 —甲基一 5 四氫苯並〔b〕噻喟基一 〔2, 3 - b ] ,環丙基乙酯。 ,6 , 7 , 8 - 吡啶一 3 —羧酸 2 1 . (土 基-5 , 6 , 7 —b〕Ift 症一 3 2 2. (土 甲基一5 , 6 , 3 — b〕®ι 症— 2 3 · —種 合物之蕖學上可 2 4 . —種 I )化合物或其 環化式（I I I )—4 一二甲基氛基一7 —羥基一 2 —甲 ,8 —四氫苯並〔b〕I«喟基一 〔2, 3 —羧酸，乙酯。 )一4 一二甲基氛基一 7 —甲氣基一2 — 7, 8 —四氫苯並〔b〕螻咱基一 〔2, 3 _羧酸，乙酯。 如申請專利範圍第4至2 2項中任一項化 接受的鹽類。 製備如申請專利範圍第1項所定義之式（ 藥學上可接受之鹽類的方法，該方法包括 )化合物： R. Μ ------------------------^------.玎-----妒 (諳先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

   ίΓ，4 ^. (no 或其亞胺互變異構物，其中Ri ^是如式（I)所定義之 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公S ) A7 Ο Β7 t 0^0 C7 _ D7_ 六、申請專利範圍 Ri或一可轉變為Ri的群基，R4 ’是如式（I)所定 義之一 C02 或可轉化為一 C02 的拉電子群基 ,Rs和Rs是如式（I)所定義者，R7是氳或一 N — 保護基，J和K 一起代表一選擇性被保護的酮基.或J是 氫而K是0R9或一經保護的羥基，其中R9是如式（I )所定義者，Y是CN,或COLi ,其中L!是一離去 基且Μ是氫，或Y是氩和Μ是CN或C0L2 ，其中L2 是一離去基；之後，可選擇性的或視需要.以任何適當的 步驟，將R7由氫轉化為N —保護的群基，當丫或Μ是C OLi SC0L2時，轉化結果羥基至一離去基，且以一 化合物Η N R 2 ’ R 3 ’和後者反應，其中R 2 ’和R 3 ’是為如式（I)所定義之Rz和R3或一 Ν —保護基， 移去任何的R2 ’ ， R3 ’或R7的Ν_保護基，轉化任 何的拉電子之群基R4 ’至C〇2 R4 . ’不是R i時，將其轉化為R ^ ，分別轉化J和K為氫和0 R 9 , 交互轉化Rz , R3 , R 4 , Rs , Rs和R9 ;分離任 何的立體異構物，像對掌異構物或雙星同質異構物及/或 -------------------------裝------#------ (諳先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 類 胺 醯 或 類 。鹽 類其 丨 鹽或(V!I 之物 受合 接化 可 } 上 a 學 I 藥 I 物 V 合 f 化式 } 種 II - - .K /IV . 式 5 1 2 成 形 ：

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 乂货〉 A 7 ο

   _D7 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R4 ”是如申請專利範圍第24項所定義之R4 ’或 —可轉化為C02 R4的群基，X是NR2 ’ R3 ’ , Ο Η或氛，Ri ’ ， R2 ’ , R 3 ’是如申諳專利範圍第2 7項所定義者，J是氫和K1是OR9 ，其中R9不是氫 和_C02 R4 , R 4 , R 5 , Rs和R9是如申請專利 範圍第1項所定義者，假使當X是NR2 R3時，’ 是 R: ， R4 ” 不是一C02 R4 。 26. 4 —氨基一2 -甲基一7 —氣一5, 6. 7 , 8 —四氫苯並〔b〕噻嚅基〔2, 3-b〕吡啶—3_羧 酸，環丁基甲酯。 2 7 . 4 —氛基一2 —甲基一7 -氣一5, 6, 7 , 8 —四氫苯並〔b〕睡嗯基〔2, 3 — b〕吡啶一3_羧 酸，丙一 2 _炔酯。 2 8 . 4 -氛基一2 —甲基一7 -氣一5, 6, 7, 8 —四氫苯並〔b〕噻嗯基〔2, 3-b]吡啶一 3 —羧 酸，（2 —甲基）丙酯。 29. 4 -氨基-7 - 氣—2 -苯基-5, 6, 7, 8 —四氫苯並〔b〕嗡嗯基〔2, 3 — b〕吡啶一 3_羧 酸，乙酯。 30. 4 -氛基一 2 -甲基 _7 — 氣一5, 6, 7, -6 ~ -------------------------裝------.玎-----，4 (請先¾讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本纸張尺/t適用中S®家漂準（CNS) f 4規烙（210 X 297公坌） A 7

   _D7_ 六、申請專利範圍 8 —四氫苯並〔b〕《嗯基〔2, 3 — b]吡啶-3—羧 酸，戊—4 一燦酷。 31. 4—S 基一2 —甲基一 7 —氣一 5， 6, 7, 8 —四氫苯並〔b] «咱基〔2, 3_b]吡啶_3 —羧 酸，環己酯。 3 2 . 4 一氨基一2 -乙基一 7 — 氧一 5, 6, 7. 8 —四氫苯並〔b〕總暍基〔2, 3 — b]吡啶一 3 —羧 酸，乙酯。 33. 4 — 氨基一2 -甲基 _7 — 氣一5. 6, 7， 8 —四氫苯並〔b〕埵嗯基〔2, 3 — b]吡啶一3 —羧 酸，環丙基乙酯。 34. —種如申請專利範圍第2石至33項中任一項 化合物之鹽頚。 35. —種製備如申請專利範圍第1項所定義之式（ I)化合物或其蕖學上可接受之鹽類的方法，該方法包括 去保護及/或還原一式（VI I)化合物： (諳先¾¾背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝， .11. 線. 經濟部中央標準局WC工消费合作社印S

   本纸诅又度迖用taa;戊羋（crs's) r4現硌（21〇 X 297 ：：：·?) A7 .％ B7 〇 加 W C7 D7 六、申請專利範圍 其 中 X 是 N R 2 R 3 t R 4 ” 是 一 C 〇 Z R 4 及 R 1 ， 是 R I » 其 中 R I 1 R 2 f R 3 — C 0 Z R 4 > R 5 和 R 8 是 如 申 請 專 利 範 raat 圍 第 1 項 所 定 義 者 ♦ 且 J 和 K — 起 代 表 —- 酮 基 或 一 可 轉 化 為 m 基 的 群 基 t 或 — 經 保 護 的 羥 基 » 之 後 可 選 擇 性 的 轉 化 此 羥 基 為 另 一 0 R 9 * 其 中 R 9 是 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 所 定 義 者 » 選 擇 性 的 交 互 轉 化 R 2 » R 3 » R 4 > R 、 R 8 及 / 或 R 9 » 選 擇 性 的 分 離 任 何 的 立 體 異 構 物 » 像 雙 星 同 質 異 構 物 或 對 掌 異 構 物 r 及 / 或 形 成 一 式 ( I ) 化 合 物 藥 學 上 可 接 受 的 鹽 類 〇 3 6 • __- 種 用 於 治 療 及 / 或 預 防 C N S 疾 病 之 藥 學 組 成 物 ， 包 括 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 和 __. 藥 學 上 可 接 受 的 載 體 〇 3 7 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 的 化 合 物 » 其 是 用 於 治 療 及 / 或 預 防 C N S 疾 病 〇 -------------------------裝-------，玎------- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -8 - 本纸張尺度適用中®國家桴準（CNS)甲4规格（21ϋ X 297 i：^ )