PT101034A - Composicoes farmaceuticas contendo tetra-hidropiridinas, tetra-hidropiridinas ai utilizadas , processo para a sua preparacao e sua utilizacao como medicamentos - Google Patents
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Description
3 -
0 presente invento diz respeito a compostos que possuem actividade farmacológica, a um processo para a sua preparação, a composições que os contêm e â sua utilização no tratamento de mamíferos. O pedido de patente europeia ns 327 233 (Beecham Group plc) descreve uma classe de tetrahidrobenzotienopiridinas que possuem actividade ansiolítica e/ou actividade anti-depressiva. 0 pedido de patente ns WO 91/17165 (publicado em 14 de Novembro de 1991) descreve uma classe de compostos da fórmula A ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
(A) em que R.^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de C, fenilo ou fenil(alquilo com 1 a 4 átomos de C), estando a fracção fenilo facultativamente substituída com um ou mais grupos alquilo com 1 a 6 átomos de C, alcoxi com 1 a 6 átomos de C, alquiltio com 1 a 6 átomos de C, alcánoílo com 2 a 7 átomos de C, halo, trifluoro-metilo, nitro, amino facultativamente substituído com um ou dois grupos alquilo com 1 a 6 átomos de C ou com alcanoílo com 2a 7 átomos de C, ciano, carbamoílo ou carboxi, 4 R2 e R^ são seleccionados cada um, independentemente do outro, entre alquilo com 1 a 6 átomos de C, alquilo com 3 a 6 átomos de C, (cicloalquilo com 3 a 7 átomos de C)(alquilo com 1 a 4 átomos de C), alcenilo com 2 a 6 átomos de C, alcanoílo com 1 a 7 átomos de C, (alquil com 1 a 6 átomos de C)sulfonilo, di(alquil com 1 a 6 átomos de C)amino(alquilo com 1 a 6 átomos de C), 3-oxobutilo, 3-hidroxibutilo, fenilo, fenil(alquilo com la 4 átomos de C), benzoílo, fenil(alcanoílo com 2 a 7 átomos de C) ou benzenossul-fonilo, estando cada uma das fracções fenilo facultativamente substituída com um a dois grupos halo, alquilo com 1 a 6 átomos de C, alcoxi com 1 a 6 átomos de C, CF^, amino ou carboxi, ou R2 e R3 em conjunto representam polimetileno com 2 a 6 átomos de C facultativamente interrompido com oxigénio ou NRg onde
Rg representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C facultativamente substituído com hidroxi, R5 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C e R0 representa hidrogénio ou
O R5 e Rg em conjunto formam um grupo alquilideno com 1 a 6 átomos de C na posição 8, e -C02R4 representa um grupo éster farmaceuticamente aceitável, compostos esses que são caracterizados como sendo possuidores de actividade, em particular actividade ansiolítica ou actividade anti-depressiva, sobre o SNC (sistema nervoso central). j
0 pedido de patente n® WO 91/17165 também descreve uma classe de intermediários que inclui compostos da fórmula VII ou seus sais, ésteres ou amidas:
(VII) em que R4" representa R4' onde R4' representa -C02R4 tal como foi definido para a fórmula A ou um grupo que pode ser convertido em -C02R4, X representa NR2'R3', OH ou cloro, R^ representa Rx tal como foi definido para a fórmula A ou um grupo que nele pode ser convertido, R2' e R3' representam R2 e R^, respectivamente, tal como foram definidos na fórmula A ou grupos protectores de N, J e K em conjunto representam um grupo ceto ou um grupo que nele pode ser convertido e R5 e Rg têm os mesmos significados que na fórmula A, 6 -
desde que, quando X representar NR2R3, J e K em conjunto representem um grupo ceto e R1' represente R1, R '' não represente CC>2R^, incluindo os ésteres metílico, etílico, propílico, ciclo-propilmetílico, prop-2-enílico, but-3-enílico, but-3-inílico e 2,2,2-trifluoroetílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil--5,6,7,8-tetrahidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico. Estes compostos não foram caracterizados como sendo possuidores de qualquer actividade farmacológica.
Foi agora descoberto que determinados compostos da fórmula VII possuem actividade, em particular uma actividade ansiolítica e/ou anti-depressiva e/ou anti-convulsiva, sobre o SNC que os torna úteis no tratamento de perturbações do sono.
Em conformidade, o presente invento diz respeito a tuna composição farmacêutica constituída por um composto da fórmula I ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável, R2 r3 \ /
em que R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de C, fenilo ou fenil(alquilo com 1 a 4 átomos de C), estando a fracção fenilo facultativamente substituída com um ou mais substituintes entre alquilo com 1 a 6 átomos de C, alcoxi com la 6 átomos de C, (alquil com 1 a 6 átomos de C)tio, hidroxi, alcanoílo com 2 a 7 7
átomos de C, halo, trifluorometilo, nitro, amino facultativamente substituído com um ou mais grupos alquilo com 1 a 6 átomos de C ou com grupos alcanoílo com 2 a 7 átomos de C, ciano, carbamoílo ou carboxi; R e R são seleccionados, independentemente um do outro, entre hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de C, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de C, (cicloalquilo com 3 a 7 átomos de C)(alquilo com 1 a 4 átomos de C), alcenilo com 3 a 6 átomos de C, alcanoílo com 1 a 7 átomos de C, (alquil com 1 a 6 átomos de CJsulfonilo, di(alquil com la 6 átomos de C) amino (alquilo com 1 a 6 átomos de C) , 3-oxobutilo, 3-hidroxibutilo, fenilo, fenil(alquilo com 1 a 4 átomos de C), benzoílo, fenil(alcanoílo com 2 a 7 átomos de C) ou benzenossulfonilo, estando cada uma das fracções fenilo facultativamente substituída com um ou dois substituintes entre halogé-neo, alquilo com 1 a 6 átomos de C, alcoxi com 1 a 6 átomos de C, CF3, amino ou carboxi, ou R2 e R3, em conjunto, representam polimetileno com 2 a 6 átomos de C facultativamente interrompido com oxigénio ou NRg, em que
Rg representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C facul-tativemente substituído com hidroxi; R,- representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C e R8 representa hidrogénio ou R5 e Rg, em conjunto, formam um grupo alquilideno com la 6 átomos de C na posição 8; -CO^R^ representa um grupo éster farmaceuticamente aceitável;
K representa Z'R^, em que X' e Z' representam cada um, independentemente do outro, oxigénio ou enxofre e R13 e R14 rePresentaift cada um, independentemente do outro, alquilo com 1 a 6 átomos de C ou, em conjunto, polimetileno com 2 a 4 átomos de C facultativamente substituído com um ou mais grupos alquilo com 1 a 6 átomos de C ou com um grupo alquilideno com 1 a 6 átomos de C; e por um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento diz também respeito a novos compostos da fórmula I, em particular a compostos da fórmula I em que J e K em conjunto não representam etilenodioxi.
As fracções alquilo no âmbito das variáveis R^, R^, R^, R5, Rg, R13 e R14 são, de preferência, alquilo com 1 a 4 átomos de C tais como metilo, etilo e n- e iso-propilo.
Os significados de R1 incluem hidrogénio, metilo, etilo, n- e iso-propilo. fenilo e benzilo. De preferência R1 representa metilo.
Deve ter-se em conta, ao seleccionar significados para as variáveis R2 e R^, que o átomo de azoto não está directamente ligado a um átomo de carbono alifático insaturado.
Os significados de R2 etilo, n- e iso-propilo, n-, s-, neo-pentilo, ciclopentilo, ciclopentilo, e R3 incluem hidrogénio, metilo, iso- e t-butilo, n-, s-, iso- e ciclohexilo, cicloheptilo, 9
ciclopentil(alquilo com 1 a 4 átomos de C), ciclohexil(alquilo com 1 a 4 átomos de C) e cicloheptil(alquilo com 1 a 4 átomos de C), onde os significados de alquilo com 1 a 4 átomos de C incluem metileno e etileno, but-2-enilo, but-3-enilo, l-metilprop-2-eni-lo, formilo, acetilo, propionilo, metilssulfonilo, 3-dimetilami-nobutilo, 3-oxobutilo, 3-hidroxibutilo, fenilo, benzilo, benzoí-lo, benzilcarbonilo e benzenossulfonilo, ou R2 e R3 em conjunto formam -(CH ) -X"-(CH ) - em que r e s representam cada um,
c* L 6 S independentemente do outro, 1, 2 ou 3 e X" representa uma ligação, O ou NR^, por exemplo polimetileno com 4 ou 5 átomos de C, -(CH2)2“0-(CH2)2~ ou -(CH2)2-NR6~(CH2)2~ onde Rg representa de preferência metilo. R2 é de preferência hidrogénio e R3 é de preferência hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C, por exemplo metilo. R2 e Rg são com maior preferência hidrogénio.
Os exemplos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I incluem os ésteres alquilicos (com la 6 átomos de C) em que a fracção alquilo está substituída facultativamente com um máximo de três átomos de halogéneo seleccionados entre cloro, flúor e bromo, tais como os ésteres metílico, etílico, n- e iso-propílico, n-, s-, iso- e t-butílico e 2,2,2- -trifluoroetílicos, os ésteres alquenílicos (com 2 a 6 átomos de C) tais como os ésteres vinílico, prop-l-enílico, prop-2-enílico, 1-metilvinílico, but-l-enílico, but-3-enílico, pent-4-enílico, 1-metilenopropílico e l-metilprop-2-enílico (em ambas as suas formas E e Z nos casos em que existe estereomerismo), os ésteres alquinílicos (com 2 a 6 átomos de C) tais como os ésteres prop-2--inílico, but-2-inílico, but-3-inílico e pent-4-inílico, os ésteres cicloalquílicos tais como os ésteres ciclohexílico e os ésteres (cicloalquil com 3a 6 átomos de C)(alquil com la 4 10
átomos de C)icos tais como os ésteres ciclopropilmetílico, ciclopropiletílico e ciclobutilmetílico. O éster farmaceutica-mente aceitável é de preferência o ·éster metílico, etílico, n-propílico, iso-butílico, prop-2-inílico, but-3-enílico, but-2--inílico, but-3-inílico ou ciclopropilmetílico, com maior preferência o éster etílico, ciclopropilmetílico, prop-2-inílico, but-2-inílico ou but-3-inílico, isto é, R^ representa metilo, etilo, n-propilo, iso-butilo. prop-2-inilo, but-3-enilo, but-2--inilo ou ciclopropilmetilo, com maior preferência etilo, ciclo-propilmetilo, prop-2-inilo, but-2-inilo ou but-3-inilo.
Os significados adequados para R,_ incluem hidrogénio, metilo, etilo ene iso-propilo, de preferência hidrogénio. Alternativamente, R,_ e Rg em conjunto podem representar um grupo 8-(l-metiletilideno). X' e Z' são de preferência iguais e R^3 e R.^, quando representam alquilo com 1 a 6 átomos de C, são de preferência iguais, com maior preferência metilo ou etilo.
Nos casos em que J e K estão ligados, R^3 e R^ quando representam polimetileno estão facultativamente substituídos com um ou dois grupos alquilo com 1 a 6 átomos de C ou com alquilide-no com 1 a 6 átomos de C, com maior preferência com alquilo com 1 a 4 átomos de C ou com alquilideno com 1 a 4 átomos de C, e, com máxima preferência, não estão substituídos.
Os exemplos de J e K ligados incluem etilenodioxi, etilenoditio, propilenodioxi, 2,2-dimetil propilenodioxi e 2-metileno propilenodioxi. Λν
V
Existe um subgrupo preferido de compostos da fórmula II incluídos nos compostos da fórmula I ou de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis:
(II) em que R ^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C, R., CO R., R e R têm os mesmos significados que na fórmula I e x A 4 D o J e K representam e Z'R^, respectivamente, onde X' e Z' representam ambos oxigénio e R13 e R14 em con^unto representam um grupo etileno. w'
Os significados preferidos de R1( R.1, CO_R., R_ e Re -L o A 4 O o são os já descritos para as correspondentes variáveis da fórmula I.
Os compostos da fórmula I podem formar sais de adição de ácido com ácidos tais como ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo os ácidos maleico, clorídrico, bromí-drico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, metanossulfõnico e oxálico. 12
Deve ter-se em conta que os compostos da fórmula I em que ou representam hidrogénio podem existir sob mais do que uma formas tautoméricas. 0 presente invento abrange ambas estas formas e as suas misturas.
Os compostos da fórmula I também podem formar solvatos tais como hidratos e o presente invento abrange igualmente estas formas. Quando referida na presente memória descritiva a expressão "composto da fórmula I" deverá ser entendida como incluindo também os solvatos destes compostos.
Deve ter-se em conta que os compostos da fórmula I em que Rg representa hidrogénio e em que Rg não representa hidrogénio possuem um centro quirálico no átomo de carbono adjacente à fracção R5· Além disso, os compostos em que R^ e Rg representam um grupo alquilideno podem existir sob as formas E e Z enquanto que os substituintes R^, R2, Rg, R^, R5, R^3 e R^ podem conter átomos de carbono assimétricos. Deve notar-se também que os compostos em que J e K não são iguais possuem um centro quirálico no átomo de carbono ligado a J e K. 0 presente invento abrange qualquer estereómero, tal como qualquer enantiómero ou diastereó-mero, isolado ou quaisquer suas misturas incluindo racematos, de compostos da fórmula I.
Um processo para a preparação de um composto da fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável caracteriza-se por se ciclizar um composto da fórmula III, - 13 - 13
ou um seu tautómero imina, em que R^' representa R^ tal como foi definido para a fórmula I ou um grupo que pode ser convertido em R^' representa -C02R4 tal como foi definido na fórmula I ou um grupo receptor de electrões que pode ser convertido em -CC>2R4,
Rg e Rg têm o mesmo significado que na fórmula I, R^ representa hidrogénio ou um grupo protector de N, J' e K' representam J e K, respectivamente, tal como foram definidos para a fórmula I ou, em conjunto, representam um grupo ceto ou um grupo que pode ser convertido em ceto, Y representa um grupo CN ou COL^, em que 1^ representa um grupo dissociado, e M representa hidrogénio, ou Y representa hidrogénio e M representa um grupo CN ou CL , em que w 14
L2 representa um grupo dissociado, e, em seguida, facultativamente ou consoante o necessário e por qualquer ordem apropriada, se converter R?, nos casos em que representa hidrogénio, num grupo protector de N, por, nos casos em que Y ou M representam um grupo COI^ ou COL2, se converter o grupo hidroxi resultante num grupo dissociado e por se fazer reagir este último com um composto da fórmula HNR2,R3/, em que R2' e R3r representam R2 e R3, respectivamente, tal como foram definidos para a fórmula I ou grupos protectores de N, por se remover quaisquer grupos R2', R3^ ou R7 Pr°tectores de N, por se converter qualquer grupo que remove electrões R4'em C02R4, por se converter R^', nos casos em que não representa R , em R^ por se converter J'e K', nos casos em que representam cada um um grupo ceto, em J e K, respectivamente, por se converter J'e K', nos casos em que representam cada um um grupo que pode ser convertido num grupo ceto, num grupo ceto e, subsequentemente, em J e K, respectivamente, por se interconverter R2, R3, R4, R5, Rg, J e K, por se separar quaisquer estereómeros tais como enantióme-ros ou diastereómeros e/ou por se formar um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I. A ciclização da enamina da fórmula III ou do seu tautómero imina pode ser realizada sob condições convencionais, na presença de uma base forte tal como um alcóxido de metal alcalino, por exemplo metóxido de sódio ou etóxido de sódio num solvente adequado tal como metanol ou etanol, a temperatura elevada ou na presença de um ácido de Lewis tal como ZnCl2, SnCl4 ou CuOCOCH3 num solvente adequado tal como acetato de n-butilo e a temperatura elevada.
Prefere-se a ciclização catalisada por um ácido de Lewis usando acetato de cobre (I) especialmente quando se está a ciclizar para obter compostos da fórmula I directamente, isto é, em que R4' representa C02R4, excepto nos casos em que X' e 1' representam oxigénio e R4 representa etilo em que se prefere em geral etóxido de sódio em etanol. J' e K' representam de preferência J e K ou representam em conjunto um grupo que pode ser convertido num grupo ceto tal como um grupo hidroxi protegido. Um hidroxi protegido tal como um éter silílico, por exemplo éter trimetilsilílico, éter tetrahi-dropiranílico ou éster alquílico (com 1 a 6 átomos de C) ou benzílico facultativamente substituídos do modo subsequentemente descrito para o grupo protector Q quando representando benzilo, pode ser convencionalmente desprotegido de modo a obter-se um grupo hidroxi que pode ser convencionalmente oxidado, por exemplo usando (cloreto de oxalilo)/dimetilsulfóxido ou clorocromato de piridínio, de modo a obter-se a cetona. A conversão de um grupo ceto J'/K' em J e K pode ser realizada de um modo convencional mediante a reacção de tuna cetona com os alcoóis ou tióis apropriados R13X'H e R14Y'H sob condições ácidas tais como na presença de ácido clorídrico, ácido para-toluenossulfónico ou ácido 10-canforsulfónico anidros ou na presença de um ácido de Lewis tal como FeCl3 ou BF3 num solvente inerte tal como tolueno ou o próprio álcool. A interconversão de J e K pode ser efectuada mediante a conversão de J e K num grupo ceto e a subsequente conversão deste noutros significados de J e K ou, alternativamente, J e K podem ser directamente interconvertidos, por exemplo um composto em que J e K em conjunto representam um grupo etilenodioxi pode ser convertido num composto em que J e K em conjunto representam um 16 grupo etilenoditio mediante a reacção com etano ditiol na presença de um catalisador ácido tal como BF3 num solvente inerte tal como clorofórmio. A conversão de J e K num grupo ceto pode ser realizada do seguinte modo:
Nos casos em que X' e Z' representam ambos oxigénio os grupos -X'-R e -Z'-R14 podem ser convertidos do modo convencional num grupo ceto, por exemplo mediante o tratamento com ácido clorídrico, ácido fórmico ou ácido trifluoroacético aquosos.
Nos casos em que uma das variáveis X' e Z' representa oxigénio e a outra representa um átomo de enxofre os grupos -X'-R13 e -Z/-R14 podem ser convertidos do modo convencional num grupo ceto, por exemplo mediante o tratamento com ácido clorídrico aquoso ou mediante a quaternização do átomo de enxofre seguida de hidrólise, por exemplo usando um haleto de alquilo seguido de água.
Nos casos em que X' e Z' representam ambos enxofre os grupos -X'-R13 e -Z'-R podem ser convertidos do modo convencional num grupo ceto fazendo reagir um dos átomos de enxofre com um catião de metal pesado tal como prata ou um agente de quaternização tal como um haleto de alquilo ou um agente de oxidação tal como um ácido peracético e, subsequentemente, separando por hidrólise o grupo protector de modo a obter-se um grupo ceto, por exemplo usando acetona aquosa ou acetonitrilo aquoso.
Nos casos em que J' e K' em conjunto representam um grupo ceto R^ e Rg, nos casos em que representam hidrogénio, podem ser convertidos num grupo alquilideno na posição 8 mediante uma condensação do tipo aldol com um aldeído ou cetona apropriados, tal como acetona. 0 grupo alquilideno pode então ser hidro-genado de modo a formar o correspondente grupo alquilo Rg usando convencionalmente, por exemplo, um catalisador de paládio sobre carbono.
Os exemplos de grupos N-protectores R7 incluem trime-tilsililo e 2-(trimetilsilil)etoxiroetilo que podem ser removidos de modo convencional, por exemplo usando fluoreto de tetra-n-bu-tilamónio. R7 representa de preferência hidrogénio.
Os exemplos adequados de grupos R ' incluem os grupos precedentemente descritos para -C02R4 em que R& representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de C, (cicloalquil com 3 a 7 átomos de C)(alquilo com 1 a 4 átomos de C) ou cicloalquilo com 3 a .7 átomos de C, CH=NOH, CO^H, cc>2Q onde Q representa um grupo protector tal como benzilo, estando a fracção benzilo facultativamente substituída no anel fenilo com um ou dois entre halogé-neo, CF^, alcoxi com 1 a 6 átomos de C, alquilo com 1 a 6 átomos de C ou nitro, ciano e -CONRgR10 onde Rg e R10 são seleccionados, independentemente um do outro, entre hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de C, alcoxi com 1 a 6 átomos de C e fenilo ou fenil(alquilo com 1 a 4 átomos de C) facultativamente substituído do modo atrás descrito para os substituintes facultativos no anel fenilo de um éster benzilico, ou formam em conjunto uma cadeia polimeti-leno com 2 a 6 átomos de C facultativamente interrompida com oxigénio ou com NR^ em que R11 representa hidrogénio ou alquilo com l a 6 átomos de C, por exemplo morfolino ou piperazino. 18
Um grupo protector Q pode ser removido mediante hidrólise ou hidrogenólise convencionais de modo a obter-se o ácido livre que pode depois ser esterifiçado sob condições convencionais mediante a reacção com o álcool apropriado R4OH, facultativamente após a prévia conversão do ácido no cloreto ácido por reacção com um agente de clorinação adequado tal como cloreto de tionilo, ou com um agente de alquilação R4X onde X represente um grupo dissociável tal como cloro, bromo ou iodo, na presença de uma base adequada tal como hidróxido ou carbonato de potássio num solvente inerte tal como dimetilformamida. Alternativamente, Q pode ser convertido directamente em R4 mediante transesterifica-ção sob condições básicas.
Deve ter-se em conta que nos casos em que R2 e/ou R3 representam hidrogénio pode revelar-se necessário proteger o átomo de azoto a que R e R estão ligados.
Um amido intermediário pode ser hidrolisado de modo a obter-se o ácido livre que pode depois ser esterificado pelo processo atrás descrito.
Um grupo ciano R ' pode ser convertido sob condições ácidas anidras num éster imino mediante a reacção com o álcool apropriado R4OH e a subsequente hidrólise a fim de obter-se o grupo -C02R4·
Um grupo R ' CH=NOH pode ser convertido em ciano mediante a desidratação com um agente desidratante adequado tal como ácido fórmico a temperatura elevada, e o grupo ciano resultante pode ser convertido em C02R4 do mo<^° pouco descrito. Alternativamente, o grupo CH=NOH pode ser convertido em formilo mediante hidrólise, oxidado de modo a obter-se o ácido livre 19
usando um agente oxidante adequado tal como CrC>3 e esterificado do modo atrás descrito.
Os grupos α-metileno ceto R^'CORa podem ser convertidos em C02R4 por intermédio do ácido mediante uma reacção halofórmica e a subsequente esterificação.
Os grupos R4 podem ser interconvertidos por intermédio do ácido ou directamente mediante transesterificação tal como atrás se descreveu.
Os exemplos adequados de grupos dissociáveis L e L2 nos casos em que Y ou M representam COL1 ou COL2 incluem hidroxi e, de preferência, alcoxi tal como alcoxi com 1 a 6 átomos de C, por exemplo etoxi ou metoxi. A ciclização do composto da fórmula III ou do seu tautómero imina dá origem a um composto resultante com um grupo hidroxi na posição 4 do anel piridina. 0 grupo hidroxi pode ser convertido num grupo dissociável tal como os definidos atrás para L, de preferência um grupo halo tal como cloro, mediante a reacção com um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo ou oxibrometo de fósforo. 0 grupo dissociável pode ser deslocado pelo composto HNR2'R3' sob as condições consideradas convencionais para os deslocamentos aromáticos nucleofílicos, a temperaturas elevadas e num solvente inerte tal como tolueno, metanol, etanol, dimetilformamida ou dioxano. Alternativamente, a reacção pode ser realizada em HNR2'R3' puro que funciona então como solvente.
Um grupo protector R2' ou R3' tal como p-metoxibenzilo pode ser removido de um modo convencional. A conversão de R2 e R3 nos casos em que ambos representam hidrogénio para outros R2/R3 pode ser efectuada de acordo com 20
procedimentos convencionais de alquilação ou de acilação de uma amina primária. A acilação pode ser realizada mediante a reacção com o haleto de alcilo apropriado. Contudo, R^/R^ com significados diferentes de hidrogénio ou de grupos acilo é preferencialmente introduzido pela via em que Y ou M representam COI^ ou COL2 no composto da fórmula III mediante o deslocamento do grupo dissociável com o composto HNR^R^' tal como se descreveu precedentemente .
Um grupo R^' tal como hidroxi ou cloro pode ser convertido em alquilo ou fenil(alquilo com 1 a 4 átomos de C) mediante uma reacção de acoplamento de anião mediada por paládio (V. N. Kalinin, Svnthesis. 1992, 413).
Um outro processo para a preparação de um composto da fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável inclui a cetalização de um composto da fórmula Illa,
(Illa) em que R^ R2, R3, cc>2R4, Rg e Rg têm os mesmos significados que na fórmula I, a conversão do grupo ceto em J e K tal como foram definidos para a fórmula I e, subsequentemente, a interconversão facultativa de R2, R3, R4, R5 e/ou Rg, a separação facultativa de quaisquer estereómeros tais como distereómeros ou enantiómeros e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I. 21
A separação dos diastereómeros ou dos enantiómeros pode ser realizada de modo convencional, por exemplo usando CLAP (cromatografia líquida sob alta pressão) quirálica.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de modo convencional mediante a reacção com o ácido ou o derivado apropriados.
Os compostos da fórmula III podem ser preparados mediante a reacção de um composto da fórmula IV,
em que R^', R4', R5/ Ry/ R8' Y' J/ e R/ têm os mesmos significados que na fórmula III, L representa um grupo dissociável e M é tal como foi definido na fórmula III ou L e M em conjunto representam uma ligação.
Os exemplos adequados de um grupo dissociado L incluem halogéneos tais como cloro e bromo, hidroxi, aciloxi com la 6 átomos de C tal como acetoxi, alcoxi com la 6 átomos de C tal como metoxi ou etoxi, de preferência metoxi ou NR^^ onde Ra e Rfa representam cada um, independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de C, ou formam em conjunto uma cadeia polimetileno com 2 a 6 átomos de C facultativamente interrompida com oxigénio ou NR onde R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C facultativamente substituído com hidroxi. Nos casos em que L representa hidroxi deve ter-se em conta que o composto da fórmula V existe sob mais do que uma formas tautomé-ricas. A reacção de um composto da fórmula IV com um composto da fórmula V pode ser efectuada sob condições consideradas convencionais para as reacções de condensação, a temperaturas elevadas e num solvente inerte tal como tolueno, benzeno, piri-dina, dimetilformamida, mesitileno ou dioxano, facultativamente na presença de um catalisador tal como o ácido para-tolueno sulfónico ou o ácido 10-canforsulfónico, com separação da água se apropriado.
Para a preparação de compostos da fórmula I em que R1 representa hidrogénio pode usar-se o composto da fórmula V em que: L e M em conjunto representam uma ligação ou L representa hidroxi e M representa hidrogénio, e R ' representa um grupo (alcoxi com 1 a 6 átomos de C)carbonilo. A reacção com o composto da fórmula IV pode então ser seguida de um passo de descarboxilação de modo a obter-se R^ com o significado de hidrogénio; L representa um grupo dissociãvel e R^'representa hidroxi. No composto resultante R^' com o significado de hidroxi pode ser convertido em hidrogénio mediante, primeiramente, a sua substituição com cloro através de um processo convencional de clorina-ção com um agente de clorinação tal como oxicloreto de fósforo e, 23
em seguida, através de uma deshalogenação redutora sob condições convencionais, por exemplo com o auxílio de zinco em ácido acético. A conversão em R1 com o significado de hidrogénio pode ser realizada antes ou, de preferência, depois da ciclização do composto da fórmula III; L representa um grupo dissociável, M e R4' representam ambos (alcoxi com 1 a 6 átomos de C)carbonilo e R 7 representa hidrogénio.
Os compostos da fórmula IV são preparados por métodos análogos aos descritos por K. Gewald e outros em Chem. Ber.. 1960, 94, mediante a reacção de compostos da fórmula VI, o r5 (VI) R8 κ J· em que R,., Rg, J' e K' têm os mesmos significados que na fórmula III, com NCCH2Y e enxofre na presença de rima base tal como dietileamina num solvente inerte tal como metanol ou etanol. Nos casos em que Rg não representa hidrogénio podem formar-se misturas de isómeros da fórmula IV que podem separar-se vantajosamente neste estádio.
Nos casos em que X'e Y' no composto da fórmula I representam ambos enxofre, encontram-se de preferência presentes no composto da fórmula VI. 24
Os compostos da fórmula VI ou são conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos aos de compostos conhecidos.
Os compostos da fórmula V são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos aos de compostos conhecidos. Por exemplo, os compostos da fórmula V em que M representa hidrogénio, L representa OH, R1/ representa CH3 e R4 representa C02R4 podem ser preparados mediante a reacção de diceteno com o álcool apropriado R4OH usando um método semelhante ao descrito por R. J. Clemens e J. A. Hyatt em J. Ora. Chem.. 1985, 50, 2431. 0 composto da fórmula V em que R1/ representa fenilo, M representa hidrogénio, L representa etoxi e R^ representa etoxicarbonilo encontra-se descrito por V. L. Leighton em Amer. Chem. Journal. 1898, 20_, 133.
Uma composição farmacêutica de acordo com o presente invento, que pode ser preparada mediante misturação, adequadamente à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica, está geralmente adaptada â administração pelas vias oral ou parentérica e, como tal, pode tomar, a forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas administráveis por via oral, pós, grânulos, dra-geias, pós que podem ser reconstituídos ou soluções ou suspensões injectáveis ou infusões. As composições administráveis por via oral são geralmente preferidas.
Os comprimidos e as cápsulas administráveis por via oral podem tomar a forma de unidades de dosagem e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, agentes de enchimento, lubrificantes para a preparação dos comprimidos, desintegrantes e agentes molhantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica convencional. 25
As preparações líquidas administráveis por via oral podem tomar a forma de, por exemplo, suspensões ou soluções, aquosas ou oleosas, emulsões, xaropes ou elixires ou podem tomar a forma de um produto seco que pode ser reconstituído com água ou com outro veículo adequado antes da sua utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, veículos não aquosos (incluindo óleos alimentares), conservantes e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais.
Quando destinadas à administração por via parentérica as unidades de dosagem fluidas são preparadas a partir de um composto de acordo com o presente invento ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e de um veículo estéril. Consoante o veículo e a concentração usados o composto tanto pode ser suspendido como ser dissolvido no veículo. Ao preparar soluções o composto pode ser dissolvido por injecção e esterilizado por filtração antes do seu enchimento num frasco ou ampola e da subsequente selagem. Vantajosamente, os adjuvantes, tais como um anestésico local, conservantes e agentes tampão são dissolvidos no veículo. Para melhorar a estabilidade da composição esta pode ser congelada depois de introduzida no frasco sendo a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas podem ser preparadas substancialmente do mesmo modo se exceptuarmos o facto de o composto ser suspendido no veículo em vez de ser dissolvido e de a esterilização não poder ser efectuada por filtração. 0 composto pode, neste caso, ser esterilizado mediante a sua exposição a óxido de etileno antes da sua suspensão num veículo estéril. Vantajosamente, inclui-se na composição um agente tensio-activo ou um agente molhante a fim de facilitar a distribuição uniforme do composto. 26 A composição pode conter percentagens ponderais de ingrediente activo compreendidas entre 0,1 e 99%, de preferência entre 10 e 60%, consoante o método de administração. A dose de composto utilizada no tratamento de perturbações do SNC, tais como ansiedade, perturbações do sono, depressão ou doenças que podem ser tratadas com agentes anticonvulsivos tais como epilepsia, variará do modo usual em função da gravidade da perturbação e da perturbação propriamente dita, do peso do paciente e de outros factores semelhantes. Contudo, como orienta-gão geral, as unidades de dosagem podem estar compreendidas entre 0,05 e 1000 mg, no caso da ansiedade, mais apropriadamente entre 0,05 e 20,0 mg, por exemplo 0,2 a 5 mg, e estas unidades de dosagem podem ser administradas mais do que uma vez por dia, por exemplo duas ou três vezes por dia, de modo a que a dosagem total diária esteja compreendida entre 0,01 e 100 mg/kg, podendo esta terapia prolongar-se por várias semanas ou meses. Não devem esperar-se efeitos tóxicos inaceitáveis quando se administram os compostos de acordo com o presente invento em conformidade com o mesmo. O presente invento diz ainda respeito a uma composição farmacêutica que pode ser utilizada no tratamento de perturbações do SNC tais como, em particular, ansiedade, perturbações do sono, depressão ou doenças que podem ser tratadas com agentes anticonvulsivos tais como a epilepsia, composição essa que é constituída por uma quantidade eficaz e não tóxica de um composto da fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e por um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento diz ainda respeito a um método para o tratamento e/ou a profilaxia de perturbações do SNC tais como, 27
em particular, ansiedade, perturbações do sono, depressão ou doenças que podem ser tratadas com agentes anticonvulsivos tais como a epilepsia em mamíferos, incluindo os humanos, caracteriza-do por se administrar ao paciente uma quantidade eficaz e não tóxica de um composto da fórmula I ou de um seu sal farmaceutica-mente aceitável e por um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento diz ainda respeito a um composto da fórmula I ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável que pode ser usado no tratamento e/ou na profilaxia de perturbações do SNC tais como, em particular, ansiedade, perturbações do sono, depressão ou doenças que podem ser tratadas com agentes anticonvulsivos tais como a epilepsia. 0 presente invento diz ainda respeito a um composto da fórmula I ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de perturbações do SNC tais como, em particular, ansiedade, perturbações do sono, depressão ou doenças que podem ser tratadas com agentes anticonvulsivos tais como a epilepsia.
As descrições que se seguem ilustram a preparação de intermediários e os exemplos subsequentes ilustram a preparação de compostos úteis no âmbito do presente invento. 28 DESCRICAO 1 2-Amino-6,6-etilenodioxi-4,5,6.7-tetrahidrobenzo rbltiofeno-3-car-bonitrilo (Dl) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1,4-ciclohexanodiona mono-etileno cetal por um procedimento semelhante ao descrito por K. Gewald e outros em Chem. Ber.. 1966, 94 (rendimento de 49%). P.f. 190-193°C após recristalização em metanol. RMN (CDC13): 8 = 1,95 (2 H, t), 2,72 (4 H, m), 4,02 (4 H, s), 4,72 (2 H, s largo).
Encontrado: C 55,61 H 5,22 N 11,51% C11H12N2°2S re5uer: c 55,91 H 5,12 N 11,86%. DESCRICÃO 2 Éster etílico do ácido N-3-(2-(3-ciano-6.6-etilenodioxi-4.5.6,7--tetrahidrobenzorbltienil^ amino^-2-butenóico (D2)
Uma mistura de aminonitrilo Dl (13,16 g, 55,7 mmol) e de etil β-etoxicrotonato (26 g, 164 mmol) em mesitileno (400 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo, mantida a essa temperatura durante uma hora e meia e depois evaporada até à secura. O resíduo foi cromatografado sobre Kieselgel 60 usando como eluente um gradiente 0-2% de metanol em diclorometano. A trituração do produto com petróleo (p.e. 40-60°C) e a subsequente filtração permitiram obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo (11,9 g, 61%). P.f. 115-118°C após recristalização em metanol.
I 29
RMN (CDC13): δ = 1,30 (3 H, t) , 1,95 (2 H, t) , 2,10 (3 Η, s) , 2,85 (4 Η, m) , 4,02 (4 Η, s), 4,20 (2 Η, q), 4,90 (1 Η, S) Ο composto em epígrafe D2 também pode ser preparado a partir do aminonitrilo Dl e do éster etílico do ácido 3-oxobutí-rico por um procedimento semelhante ao da Descrição 5. DESCRIÇÃO 3 Éster metilico do ácido N-3-(2-(3-ciano-6,6-etilenodioxi-4.5.6.7--tetrahidrobenzorbltienil^ amino^-2-butenóico (D3) O composto em epígrafe D3 foi preparado a partir do aminonitrilo Dl e do éster metilico do ácido 3-oxobutírico, com um rendimento de 55%, por um procedimento semelhante ao da Descrição 5, sob a forma de um sólido amarelo pálido. DESCRICÃO 4 Éster ciclopropilmetílico do ácido N-3-(2-(3-ciano-6.6-etileno-dioxi-4.5,6,7-tetrahidrobenzofbltienil)amino^-2-butenóico (D4) O composto em epígrafe D4 foi preparado a partir do aminonitrilo Dl e do éster ciclopropilmetílico do ácido 3-oxobutírico, com um rendimento de 98%, por um procedimento semelhante ao da Descrição 5, sob a forma de uma goma amarela após cromato-grafia sobre Kieselgel 60. Esta goma solidificou ao ser deixada em repouso. m/z = 374 (M+) 30
DESCRICAO 5 Éster but-2-inílico do ácido N-3-f2-f3-ciano-6.6-etilenodioxi--4.5,6,7-tetrahidrobenzorbltienill amino)-2-butenóico (D5) O aminonitrilo Dl (8,0 g, 34 mmol), éster but-2-inílico do ácido 3-oxobutírico (6,2 g, 40 mmol), ácido 10-canforsulfónico (ACS) (0,8 g) e tolueno (300 ml) foram aquecidos até à temperatura de refluxo num aparelho de Dean e Stark e mantidos a essa temperatura durante uma hora. A mistura de reacção foi arrefecida e evaporada até à secura. 0 resíduo foi cromatografado sobre Kieselgel 60 usando como eluente dicloromotano de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo (8,9 g, 79%) . RMN (CDC1 ): 6 = 1,86 (3 H, t), 1,96 (2 H, t), 2,10 (3 H, s), 2,82 (2 H, s), 2,86 (2H ,s), 4,04 (4 H, s), 4,73 (2 H, q), 4,94 (1 H, s) , 10,88 (1 H, S) . DESCRICÃO 6 Éster ciclobutilmetílico do ácido N-3-(2-(3-ciano-6,6-etilenodio-xi-4,5.6,7-tetrahidrobenzorbltienilamino)-2-butenóico (D6) 0 composto em epígrafe D6 foi preparado a partir do aminonitrilo Dl e do éster ciclobutilmetílico do ácido 3-oxobutí-rico por um procedimento semelhante ao da Descrição 5. RMN (CDC13): δ = 1,70-2,15 (11 H, s largo), 2,65 (1 H, m), 2,82 (2 H, t), 2,86 (2 H, s), 4,04 (4 H, s) , 4,13 (2 H, t), 4,90 (1 H, S) , 10,98 (1 H, s). 31
DESCRICÃO 7 Éster ciclohexílico do ácido N-3-(2-(3-ciano-6.6-etilenodioxi--4.5.6.7-tetrahidrobenzofbltienil) amino)-2-butenôico (D7) 0 composto em epígrafe D7 foi preparado, com um rendimento de 7 0%, a partir do aminonitrilo Dl e do éster ciclohexílico do ácido 3-oxobutírico por um procedimento semelhante ao delineado na Descrição 5. RMN (CDC13): δ = 1,10-2,00 (12 H, m largo), 2,10 (3 H, s), 2,84 (4 H, m), 4,05 (4 H, s), 4,86 (2 H, m) , 11,03 (1 H, s largo). DESCRICÃO 8 Éster cicloDropiletílico do ácido N-3-(2-f3-ciano-6,6-etilenodio-xi-4,5,6,7-tetrahidrobenzorbltienil) amino}-2-butenóico (D8) O composto em epígrafe D8 foi preparado a partir do aminonitrilo Dl e do éster ciclopropiletílico do ácido 3-oxobutírico por um procedimento semelhante ao da Descrição 5. Uma porção do produto foi novamente cromatografada sobre sílica usando como eluente um gradiente 30-50% de (éter dietílico)/pentano a fim de remover o éster ciclopropiletílico do ácido 3-oxibutírico. m/z = 388 (M+)
V DESCRICÃO 9 2-Amino-6.6-(2.2-dimetillpropilenodioxi-4.5.6.7-tetrahidrobenzor-bltiofeno-3-carbonitrilo (D9) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 1,4-ciclohexanodiona mono- (2,2-dimetil)propileno cetal por um procedimento semelhante ao da Descrição 1. A recristalização a partir de metanol deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo (68%). P.f. 181-184°C. RMN (CDC13): 8 = 0,96 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 2,22 (2 H, t), 2,60 (2 H, t), 2,86 (2 H, S), 3,55 (4 H, m).
Encontrado: C 60,16 H 6,35 N 10,04% C14H18N2°2S re(3uer: c 60,41 H 6,52 N 10,06%. DESCRICÃO 10 Éster but-2-inílico do ácido N-l-^-íl-ciano-e.e-^^-dimetiU-propilenodioxi-4.5.6,7-tetrahidrobenzorbltienil) aroino^ -2-bute-nóico (D10) O composto em epígrafe D10 foi preparado a partir do aminonitrilo D9 e do éster but-2-inílico do ácido 3-oxobutírico, com um rendimento de 53%, por um procedimento semelhante ao da Descrição 5. RMN (CDC13): 8 = 0,96 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 1,87 (3 H, t), 2,10 (3 H, s), 2,17 (2 H, t), 2,70 (2 H, t), 2,98 (2 H, s), 3,56 (4 H, m), 4,72 (2 H, q), 4,92 (1 H, s) , 10,77 (1 H, s).
DESCRICÃO 11 Éster ciclopropilmetílico do ácido N-3-f2-í3-ciano-6,6-Í2,2-dime-til)propilenodioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo Γ b1tienil^amino^-2-bu-tenóico (Dll) 0 composto em epígrafe Dll foi preparado a partir do aminonitrilo D9 e do éster ciclopropilmetílico do ácido 3-oxobu-tírico, com um rendimento de 54%, por um procedimento semelhante ao da Descrição 5. RMN (CDC13): S = 0,28 (2 H, m) , 0,58 (2 H, m), 0,97 (3 H, s) , 1,05 (3 H, S), 1,15 (1 H, m), 2,12 (3 H, S), 2,16 (2 H, t), 2,69 (2 H, t), 3,56 (4 H, m), 3,98 (2 H, t), 4,92 (1 H, s), 10,97 (1 H, S). DESCRICÃO 12 Éster etílico do ácido 4-amino-2-metil-7-oxo--5,6.7.8-tetrahidro-benzorbltienor2.l-blpiridina-l-carboxílico (D12) O éster EI (6,00 g, 17 mmol) foi agitado em (ácido trifluotoacético)/água (30 ml/2 ml) durante 18 horas. A mistura de reacção foi adicionada gota a gota sob arrefecimento com gelo a uma solução de carbonato de potássio (30 g) em 1^0 (50 ml) . A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secados sobre sulfato de sódio. A evaporação até à secura deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo pálido (4,80 g, 92%). RMN (CDC13): δ = 1,43 (3 H, t), 2,73 (3 H, s), 2,80 (2 H, t), 3,43 (2 H, t) , 3,66 (2 H, s), 4,42 (2 H, q), 6,57 (2 H, s largo). 34 DESCRICÃO 13 Éster ciclopropilmetílico do ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5.6.7,8--tetrahidrobenzorbltienor2,3-blpiridina-3-carboxílico (D13) O composto em epígrafe D13 foi preparado a partir do cetal E3 por um procedimento semelhante ao da Descrição 12, sob a forma de um sólido amarelo (93%). RMN (CDC13): 5 = 0,38 (2 H, m), 0,67 (2 H, m), 1,28 (1 H, m), 2,77 (3 H, s), 2,81 (2 H, t), 3,44 (2 H, t), 3,67 (2 H, s), 4,18 (2 H, d), 6,59 (2 H, s largo). DESCRICÃO 14 4.4-Etilenoditiociclohexanona (D14)
Uma mistura agitada de etanoditiol (3,0 ml, 35,8 mmol) e de 1,4-ciclohexanodiona mono-etileno cetal (4,68 g, 30 mmol) em diclorometano (30 ml) com cloreto férrico sobre sílica (14,4 g). A suspensão preta resultante voltou rapidamente à cor amarela inicial e a reacção foi terminada após alguns segundos mediante a adição de hidróxido de sódio a 10%. Após filtração as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas até à secura. Após cromato-grafia sobre sílica usando diclorometano como eluente obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de uma mistura com 1,1-etileno-dioxi-4,4-etilenoditiociclohexano (2,348 g). Esta mistura foi agitada com ácido trifluoroacético (25 ml) à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Após evaporação até â secura o resíduo foi tratado com água e depois com bicarbonato de sódio aquoso saturado até tornar-se ligairamente básico. Após extracção com
X clorofórmio (3 vezes) obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo pálido (2,35 g, 42%). RMN (CDC13): S = 2,41 (4 H, t), 2,57 (4 H, t), 3,4 (4 H, s). m/z = 188 (M+)
Alternativamente, em vez de processar-se a mistura de reacção com hidróxido de sódio a 10%, o cloreto férrico sobre a sílica pode ser simplesmente retirado por filtração e re-utiliza-do. 0 filtrado é evaporado até à secura e depois purificado tal como se descreveu atrás. DESCRICÃO 15 2-Amino-6.6-etilenoditio-4,5.6.7-tetrahidrobenzofbltiofeno-3-car-bonitrilo (D15) O composto em epígrafe D15 foi preparado, com rendimento de 37% e após recristalização a partir de metanol, a partir da cetona D14 por um método semelhante ao da Descrição 1 e foi usado sem ser submetido a qualquer purificação ulterior. RMN (CDC13): 6 = 2,28 (2 H, t), 2,77 (2 H, t), 3,12 (4 H, s), 4,66 (2 H, s largo). EM determinado 268,0164, calculado para cnHi2N2S3 268/0160 36
DESCRICAO 16 Éster etílico do ácido N-3-(2-(3-ciano-6,6-etilenoditio-4.5.6.7--tetrahidrobenzorbltienil)amino)-2-butenóico (D16) 0 composto em epígrafe D16 foi preparado a partir do aminonitrilo D15 e do éster etílico do ácido 3-oxobutírico, com um rendimento de 45%, por um procedimento semelhante ao da Descrição 5 após cromatografia sobre sílica usando diclorometano como eluente. m/z = 380 (M+) DESCRICÃQ 17 Éster metllico do ácido 4-amino-2-metil-7-oxo-5.6,7,8-tetrahidro-benzorbltienor2.3-blPÍridina-3-carboxílico (D17) 0 cetal E2 foi convertido no composto em epígrafe com o auxílio de ácido trifluoroacético por um procedimento semelhante ao da Descrição 12 e, após recristalização a partir de clorofór-mio/pentano, foi obtido sob a forma de um sólido amarelo pálido (78%). P.f. 202-207°C. RMN (CDC13): δ = 2,70 (3 H, s), 2,80 (2 H, t), 3,45 (2 H, t), 3,67 (2 H, s), 3,93 (3 H, s), 6,55 (2 H, s largo).
Encontrado: C 57,62 H 4,81 N 9,69% C14H18N2°2S ret!aLer: C 57,92 H 4,66 N 9,65%. 37
DESCRICÃO 18 Éster ciclopropilmetílico do ácido N-3-(2-(3-ciano-6.6-etilenodi-tio-4.5,6.7-tetrahidrobenzoTbltienill amino^-2-butenõico (D18) 0 composto em epígrafe D18 foi preparado a partir do aminonitrilo D15 e do éster ciclopropilmetílico do ácido 3-oxobu-tírico por um método semelhante ao de Descrição 5 com um rendimento de 74% após cromatoigrafia sobre sílica usando diclorometa-no como eluente. 0 sólido pegajoso resultante foi triturado com pentano. EM determinado 406,0844, calculado para C._HL_N_0oS, 406,0841.
1? 66 6 6 J
EXEMPLO 1 Éster etílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-metil-5.6.7.8--tetrahidrobenzofbltienof2.3-blpiridina-3-carboxílico (El, = CH3, R4 = C2H5, J,K = -0CH2CH20)
MÉTODO A
Uma solução do éster enamino D2 (11,7 g, 33,6 mmol) em tolueno (400 ml) foi tratada com uma solução 1 M de etóxido de sódio em etanol (40 ml), aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e adicionada a acetato de etilo e a cloreto de amónio aquoso semi-saturado. A mistura foi filtrada, a fase orgânica foi separada, secada (Na2S04) e a evaporação no vácuo deu origem a um óleo castanho. A cromatografia em camada fina sobre alumina usando como eluente um gradiente 0-2% de metanol em diclorometano deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma goma amarela (7 g, 60%). RMN (CDC13): S = 1,40 (3 H, t), 2,05 (2 H, t), 2,70 (3 H, s), 3,00 (2 H, S), 3,23 (2 H, t), 4,05 (4 H, s), 4,38 (2 H, q), 6,60 (2 H, s largo).
MÉTODO B
Uma mistura de aminonitrilo Dl 825 g, 106 mmol) e de éster etílico do ácido 3-oxobutírico (16,5 g, 127 mmol) em tolueno (1,2 1) foi aquecida sob agitação de modo a obter-se uma solução a que foi depois adicionado ACS (2,5 g). A mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo sob condições de Dean e Stark e mantida a essa temperatura durante uma hora e meia sendo-lhe depois adicionada, após arrefecimento, uma solução 1 M 39
de etóxido de sódio em etanol (125 ml, 1,2 eq.)· Prosseguiu-se o aquecimento durante mais duas horas e um quarto e recolheu-se os primeiros 120 ml de destilado. Deixou-se arrefecer a solução castanha escura resultante e depois verteu-se para dentro de água (1 1) e de acetato de etilo (250 ml) separando-se as camadas. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo (500 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas até à secura. Este produto em bruto foi purificado mediante cromatogra-fia sobre Kieselgel 60 usando um gradiente 30-50% de acetato de etilo em pentano o que permitiu obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo (21,29 g, 58%) com propriedades espectroscópicas idênticas às do composto preparado pelo Método A. Uma pequena amostra foi recristalizada a partir de (acetato de etilo)/petróleo (p.e. 40-60°C), p.f. 122°C.
Como alternativa ã purificação por cromatografia, o produto em bruto pode ser triturado com acetato de etilo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo (43,2%).
Encontrado: C 58,62 H 5,76 N 8,04% C17H2 0N2°4S re(3uer: c 58,60 H 5,79 N 8,04%. EXEMPLO 2 Éster metílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5.6.7.8--tetrahidrobenzorbltienof2,3-blpiridina-3-carboxilico (E2, R± = CH3, R4 = CH3, J,K = -0CH2CH20) A enamina D3 foi ciclizada com acetato de cobre (I) por um procedimento semelhante ao do Exemplo 4 de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de flocos amarelos pálidos (42%) após recristalização a partir de (acetato de etilo)/pentano. P.f. 140-141,5°C. RMN (CDC13): S = 2,07 (2 H, t), 2,69 (3 H, s), 3,02 (2 H, s), 3,23 (2 H, t), 3,92 (3 H, s), 4,07 (4 H, s), 6,60 (2 H, s largo).
Encontrado: C 57,46 H 5,46 N 8,41% 16 18 2 4 C Η. N O S requer: C 57,47 H 5,43 N 8,38% m/z = 334 (M+) EXEMPLO 3 Éster ciclopronilmetílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-me-til-5.6,7.8-tetrahidrobenzorb1tienor2,3-blpiridina-3-carboxílico
A enamina D3 foi ciclizada por um procedimento semelhante ao do Exemplo 4 de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de uma goma amarela pálida (65%) que solidificou ao ser deixada em repouso. A recristalização a partir de (acetato de etilo)/pentano deu origem a um sólido branco cristalino. P.f. 115-116,5°C. RMN (CDC13): S = 0,38 (2 H, m) , 0,65 (2 H, m), 1,27 (1 H, m) , 2,05 (2 H, t), 2,74 (3 H, S), 3,01 (2 H, s), 3,22 (2 H, t), 4,06 (4 H, s), 4,15 (2 H, d), 6,54 (2 H, s largo).
Encontrado; C 61,19 C.. requer: C 60,94 19 22 2 4 H 5,83 H 5,92 N 7,53% N 7,48%. 41 EXEMPLO 4 Éster but-2-inílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil--5.6.7.8-tetrahidrobenzofb1tienof2.3-b1piridina-3-carboxílico (E4, R = CH3, R4 = CH2C=CCH3, J,K - -0CH2CH20-) A enamina D5 (1,8 g, 4,8 mmol) e acetato de cobre (I) (200 mg) em acetato de n-butilo (40 ml) foram aquecidos até à temperatura de refluxo durante meia hora. A mistura de reacção foi arrefecida e filtrada através de Kieselguhr. Adicionou-se acetato de etilo (100 ml) e a solução foi lavada com hidróxido de amónio aquoso e depois com solução salina. A solução orgânica foi secada (Na2S04) e evaporada até à secura. O resíduo foi cromato-grafado sobre Kieselgel 60 usando como eluente (acetato de etilo)/pentano a 30% de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo (1,1 g, 61%). P.f. 148-149°C. RMN (CDC13): S = 1,88 (3 H, t), 2,05 (2 H, t), 2,74 (3 H, s), 3,02 (2 H, s), 3,23 (2 H, t), 4,06 (4 H, s), 4,88 (2 H, q), 6,60 (2 H, s largo).
Encontrado: c 61,36 H 5,38 N 7,46% C_ oHonN„0 S requer: C 61,27 H 5,41 N 7,52%. «L·/ ZU Z 4
Os compostos E2, E3 e E4 também podem ser preparados a partir do aminonitrilo Dl por um procedimento semelhante ao da Descrição 2 e do Exemplo 1, Método A. i 42
EXEMPLO 5 Éster ciclobutilmetílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-me-til-5.6,7.8-tetrahidrobenzorb1tienor2.3-blPÍridina-3-carboxílico (E5, = CH3, R4 = CH2-c-C4H7, J,K = -OC^CI^O-) 0 composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 43%, a partir da enamina D6 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 4. P.f. 115-116°C. RMN (CDC13): <5 = 1,75-2,23 (8 H, m largo), 2,68 (3 H, s) , 2,78 (1 H, m), 3,02 (2 H, s), 4,05 (4 H, s), 4,30 (2 H, d), 6,61 (2 H, s largo).
Encontrado: C 61,66 H 6,15 N 7,02% C20H24N2°4S re(3uer· c 61,84 H 6,23 N 7,02%. EXEMPLO 6 Éster prop-2-inílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-metil--5,6,7,8-tetrahidrobenzorb1tienor2.3-blPÍridina-3-carboxílico (E6, R = CH3, R4 = CH2C=CH, J,K = -0CH2CH20-) O éster EI (4,3 g, 12 mmol) e hidróxido de potássio (2,0 g, 36 mmol) em metanol/H20 (80 ml/9 ml) foram aquecidos até à temperatura de refluxo e mantidos a essa temperatura durante 24 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (100 ml). Adicionou-se brometo de propargilo (1,7 ml, 80%, em peso, em tolueno) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Foi necessário adicionar uma nova porção de brometo de propargilo (1,7 ml). Depois de agitada durante mais duas horas adicionou-se-lhe água (100 ml). A solução aquosa foi extraída com 43
\ , ιή acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secados e evaporados. 0 resíduo foi cromato-grafado sobre Kieselgel 60 usando como eluente (acetato de etilo)/pentano a 30% de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo (3,6 g, 81%). Cristalizou-se uma amostra a partir de acetato de etilo. P.f. 128-129°C. RMN (CDC1 ): δ = 2,06 (2H, t), 2,54 (1H, t), 2,74 (3H, s), 3,00 (2H, s), 3,22 (2H, t), 4,06 (4H, s), 4,94 (2H, d), 6,63 (2H, s largo).
Encontrado: C60,37 H 5,08 N 7,90% C18H18N2°4S ret2uer: c 60,32 H 5,06 N 7,82%. EXEMPLO 7 Éster but-3-inílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-metil--5.6.7.8-tetrahidrobenzo íbltieno Γ2.3-bl PÍridina-3-carboxílico (E7, R± = CH3, R4 = CH2CH2C=CH, J,K = -0CH2CH20-) O composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 88%, a partir do éster EI por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 6. P.f. 154-155°C. RMN (CDC13): <5 = 2,07 (3 H, m) , 2,69 (1 H, d t) , 2,75 (3 H, s) , 3,02 (2 H, s) , 3,23 (2 H, t), 4,07 (4 H, s) , 4,45 (2 H, t), 6,63 (2 H, s largo).
Encontrado: C 61,34 H 5,34 N 7,59% C19H20N2°4S re5uer: C 61,27 H 5,41 N 7,52%. EXEMPLO 8 Éster but-3-enílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-metil--5.6.7.8-tetrahidrobenzofbltienor2,3"blpiridina-3-carboxílico (E8, R = CH3, R4 = CH2CH2CH=C2H, JfK = -OC^C^O-) O composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 83%, a partir do éster EI por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 6. P.f. 100-101°C. RMN (CDC13): δ = 2,06 (2 H, t), 2,55 (2 H, m), 2,70 (3 H, s) , 3,00 (2 H, s), 3,22 (2 H, t), 4,06 (4 H, s), 4,39 (2 H, t) , 5,10-5,26 (2 H, m largo), 5,77-5,97 (1 H, m largo), 6,57 (2 H, s largo).
Encontrado: C 60,79 H 5,83 N 7,31% C19H22N2°4S re<2uer: C 60,94 H 5,92 N 7,48%. EXEMPLO 9 Éster propílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-metil- -5,6.7,8-tetrahidrobenzo fbltieno Γ 2,3-b1piridina-3-carboxílico (E9, = CH3, R4 = CH2CH2CH3, J,K = -0CH2CH20-) 0 composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 71%, a partir do éster EI por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 6. P.f. decompõe-se acima de 85°C. RMN (CDC13): S = 1,05 (3 H, t), 1,80 (2 H, m), 2,07 (2 H, t), 2,73 (3 H, S), 3,00 (2 H, s), 3,22 (2 H, t), 4,06 (4 H, S), 4,28 (2 H, t), 6,62 (2 H, s largo).
Encontrado: C 59,48 H 6,04 N 7,70 45 C18H22N2°4S rec*uer: C 59/65 H 6/12 N 7,73%. EXEMPLO 10 Éster (2-metil) propílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-me-til-5.6.7.8-tetrahidrobenzo rbltieno Γ2.3-blpiridina-3-carboxílico (E10, R = CH3, R4 = CH2CH2(CH3)2, J,K = -0CH2CH20-) O composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 93%, a partir do éster EI por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 6. P.f. 95-97°C. RMN (CDC13): δ = 1,04 (6 H, d), 1,97-2,20 (3 H, m largo), 2,72 (3 H, s), 3,03 (2 H, s), 3,23 (2 H, t), 4,05 (4 H, s), 4,13 (2 H, d), 6,64 (2 H, m largo).
Encontrado: C 60,60 H 6,38 N 7,35% C1oHo.N„0.S requer: C 60,62 H 6,43 N 7,44%. -Ly A*± A 4 EXEMPLO 11 Éster etílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-fenil-5,6,7.8--tetrahidrobenzo rbl tieno Γ 2,3-blPÍridina-3-carboxílico (Eli, R1 » C6H5, R4 = CH2H5, J,K = -0CH2CH20-) O composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 29%, a partir do aninonitrilo Dl e de β-etoxicinamato de etilo por um procedimento semelhante do Exemplo 1, Método B. P.f. 114-116°C. RMN (CDC13): S = 0,71 (3 H, t), 1,89-2,03 (2 H, t largo), 2,93-3,03 (2 H, s largo), 3,13-3,27 (2 H, t largo), 3,92 (2 H, q) , 3,98 (4 H, s), 6,46-6,59 (2 H, s largo).
Encontrado: C 63,97 H 5,43 N 6,80% C22H22N2°4S ret3uer* C 64,37 H 5,40 N 6,82%. EXEMPLO 12 Éster pent-4-enllico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-metil--5,6,7.8-tetrahidrobenzorbltienor2.3-blPÍridina-3-carboxilico (E12, R = CH3, R4 = (CH2)3CHsCH2, J,K = -0CH2CH20-) O éster etílico EI (1,0 g, 2,87 itimol) foi aquecido em 4-penten-l-ol (4 ml) até a dissolução ser completa sendo-lhe depois adicionado hidreto de sódio (dispersão a 80% em óleo mineral, 6 mg). A mistura de reacção foi em seguida aquecida sob azoto num banho de óleo a 150°C durante 4 horas e foi arrefecida, vertida sobre solução salina diluída e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina saturada, secados (Na2SC>4) e evaporados até à secura. O resíduo foi cromatografado sobre Kieselgel 60 usando um gradiente 0-50% de acetato de etilo em pentano. A recristalização a partir de etanol deu origem a cristais brancos (0,78 g, 70%). p.f. 93-94°C. RMN (CDC1 ) ; S = 1,90 (2 H, m) , 2,06 (2 H, t), 2,23 (2 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,01 (2 H, s), 3,23 (2 H, t), 4,06 (4 H, s), 4,34 (2 H, t), 5,06 (2 H, m), 5,83 (1 H, m), 6,60 (2 H, s largo).
Encontrado: C 61,46 H 6,14 N 7,13% C20H24N2°4S re<3uer* c 61/84 H 6,23 N 7,21%. EXEMPLO 13 Éster ciclohexílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-roetil--5.6.7.8~tetrahidrobenzorbltienor2.3-blpjridina-3-carboxílico (E13, = CH3, R4 = c-C6H1;lí J,K = -0CH2CH20-) 0 composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 38%, a partir da enamina D7 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 4. RMN (CDC13): 5 = 1,20-2,10 (12 H, m largo), 2,71 (3 H, s), 3,01 (2 H, s), 3,22 (2 H, t), 4,05 (4 H, s), 5,07 (1 H, m), 6,58 (2 H, s largo). EXEMPLO 14
Oxalato do éster etílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi--5.6.7,8-tetrahidrobenzorb1tienor2.3-blPÍridina-3-carboxílico (E14, R± = C2H5, R4 = CH2H5, J,K = -0CH2CH20-) 0 composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 20%, a partir do aninonitrilo Dl e de éster etílico do ácido 3-oxopentanóico por um procedimento semelhante do Exemplo 1, Método B. P.f. 187-188°C. RMN (dg-DMSO): S = 1,18 (3 H, t), 1,30 (3 H, t), 1,85-1,99 (2 H, t largo), 2,80 (2 H, q), 2,87-2,97 (2 H, s largo), 3,07-3,19 (2 H, t largo), 3,97 (4 H, s), 4,35 (2 H, q), 6,40-6,53 (2 H, s largo).
Encontrado: C 53,00 H 5,27 N 6,24% C20H24N2°8S re<2uer: c 53,09 H 5,35 N 6,19%. 48
Hidrato do tartrato do éster etílico do ácido : 4-amino-7.7-etile-nodioxi-5.6.7.8-tetrahidrobenzorb1tienoí2.3-blPÍridina-3-carboxí-lico (E14, = C2H5, R4 = CH2H5, J,K = -0CH2CH20-) 0 tratamento da base livre com ácido tartãrico em etanol deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um hidrato. P.f. 144-146°C. RMN (dg-DMSO): δ = 1,17 (3 H, t), 1,33 (3 H, t), 1,93 (2 H, t), 2,80 (2 H, q), 2,93 (2 H, s), 3,12 (2 H, t), 3,21-3,43 (1,34 H, 2 H de ácido tartãrico integrados como 0,67 equivalentes de sal tartrato, s largo) 3,96 (4 H, s), 4,30 (1,34 H, 2 H de ácido tartãrico integrados como 0,67 equivalentes de sal tartrato, s), 4,33 (2 H, q), 6,40 (2 H, s).
Teor de água encontrado: 4,33%, em peso. C, Η, N indicaram a presença de outros contaminantes não orgânicos . EXEMPLO 15 Éster ciclopropiletílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-me-til-5.6.7.8-tetrahidrobenzofb1tienor2,3-blPÍridina-3-carboxílico (E15, = CH3, R4 = CH2CH2-c-C3H5, J,K = -0CH2CH20-) 0 composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 68%, a partir da enamina D8 por um procedimento semelhante ao do Exemplo 4 sob a forma de uma goma amarela pálida que solidificou lentamente ao ser deixada em repouso. P.f. 94-96,5°C. 49
RMN (CDC13)ί δ 1,68 (2 H, m) , (2 H, t), 4,06 = 0,12 (2 Η, m) , 0,50 (2 Η, m) , 0,82 (1 Η, ία) , 2,05 (2 Η, t), 2,70 (3 Η, s), 3,01 (2 Η, s), 3,22 (4 Η, s), 4,39 (2 Η, t), 6,60 (2 Η, s largo). EM determinado 388,1460, calculado para C2oH24N2°4S 388,1456. EXEMPLO 16 Éster pent-4-inílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2-metil--5.6.7.8-tetrahidrobenzo fbltieno Γ 2.3-blpjridina-3-carboxílico (E16, R = CH3, R4 = (H2)3C=CH, J,K = -0CH2CH20-) O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster etílico El (1,0 g) por um procedimento semelhante ao do Exemplo 12 usando 4-pentin-l-ol. A recristalização a partir de etanol deu origem a um sólido branco cristalino (0,58 g, 52%). P.f. 84-86°C. RMN (CDC13): δ = 1,95-2,10 (5 H, m), 2,34-2,44 (2 H, m), 2,71 (3 H, S), 3,01 (2 H, S), 3,22 (2 H, t), 4,05 (4 H, s), 4,45 (2 H, t) , 6,61 (2 H, s largo).
Encontrado: C 61,90 H 5,83 N 7,49% C20H22N2°4S rec2uer· C 62,16 H 5,74 N 7,25%. EXEMPLO 17 Éster etílico do ácido 4-amino-2-metil-7.7-etilenodioxi-(2,2-di-metil^ propilenodioxi-5.6.7.8-tetrahidrobenzofbltienoΓ2,3-blpiri-dina-3-carboxílico (E17, Rx = CH3, R4 = C2H5, J,K = -OC^C (CH3) 3^0-) O composto em epígrafe E17 foi preparado, com um rendimento de 38%, a partir do aminonitrilo D9 por um 50
procedimento semelhante ao do Exemplo 1, Método B. A recristali-zação a partir de acetato de etilo deu origem a um sólido amarelo pálido. P.f. 193—195°C. RMN (CDC13): 8 = 1,00 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 1,43 (3 H, t), 2,23 (2 H, t), 2,72 (3 H, s), 3,12 (2 H, s), 3,18 (2 H, s), 3,60 (4 H, S), 4,40 (2 H, q), 6,58 (2H, S largo).
Encontrado: C 61,40 H 6,59 N 7,05% C20H26N204S requer: C 61,52 H 6,71 N 7,17%. EXEMPLO 18 Éster but-3-inílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-etilenodioxi--(2,2-dimetil)propilenodioxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzorbltieno-Γ 2.3-blPÍridina-3-carboxílico (E18, R± = CH3, R4 = (CH2)2C»CH, J,K = -0CH2C(CH3)2CH20-) 0 composto em epígrafe E18 foi preparado, com um rendimento de 98% por um procedimento semelhante ao do Exemplo 6. P.f. 152-154°C. RMN (CDC13): 8 = 0,98 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 2,06 (1 H, t), 2,23 (2 H, t), 2,68 (2 H, d t), 2,74 (3 H, s), 3,12 (2 H, t), 3,17 (2 H, s), 3,58 (4 H, s), 4,45 (2 H, t) , 6,60 (2H, S largo).
Encontrado: C 63,71 H 6,36 N 6,70% C^H.^N-O.S requer: C 63,75 H 6,32 N 6,76%. ΔΔ òΟ Δ 4
I EXEMPLO 19 Éster but-2-inílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-etilenodioxi--(2,2-dimetil)propilenodioxi-S,6,7,8-tetrahidrobenzo rbltieno-Γ 2,3-blpiridina-3-carboxílico (E19, R = CH3, R4 = CH2C=CCH3, J,K = -OCH2C (CH3) 2CH20-) O composto em epígrafe E19 foi preparado, com um rendimento de 45% a partir da enamina D10 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 4. P.f. 148-150°C. RMN (CDC13); $ = 1,00 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 1,88 (3 H, t), 2,22 (2 H, t), 2,73 (3 H, s), 3,00 (2 H, t), 3,17 (2 H, S), 3,58 (4 H, S), 4,88 (2 H, t), 6,57 (2H, S largo).
Encontrado: C 63,64 H 6,32 N 6,63% C^nHnrN_O.S requer: C 63,75 H 6,32 N 6,76%. ZZ Zb Z 4 EXEMPLO 20 Éster ciclopropilmetílico do ácido 4-amino-2-metil-7.7-etileno-dioxi-(2.2-dimetil^propilenodioxi-5,6.7.8-tetrahidrobenzo fb)tie-ηοΓ2,3-blpjridina-3-carboxílico (E20, R = CH3, R4 = CH2-C-C3H5, J,K = -OCH2C(CH3) 2CH20-) O composto em epígrafe E20 foi preparado, com um rendimento de 38% a partir da enamina Dll por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 4. P.f. 148-150°C. RMN (CDC13): ff = 0,37 (2 H, m) , 0,65 (2 H, m), 0,98 (3 H, s) , 1,04 (3 H, s), 1,28 (1 H, m), 2,22 (2 H, t), 2,73 (3 H, t), 3,12 (2 H, t), 3,17 (2 H, s), 3,58 (4H, s) , 4,15 (2 H, d), 6,54 (2 H, s largo). Η 6,67 Η 6,78 Ν 6,70% Ν 6,73%.
Encontrado: C 63,37 C22H28N2°4S re(2uer· c 63,44 EXEMPLO 21 Éster etílico do ácido 4-amino-7.7-dietoxi-2-metil-5,6.7,8-tetra-hidrobenzorb1tienof2.3-blpiridina-3-carboxílico (E21, Rx = CH3, R4 = C2H5, J = K = C^O-) A cetona D12 (2,00 g, 7 mmol) foi adicionada a uma solução de cloreto de acetilo (1,5 ml, 21 mmol) em etanol seco (70 ml). A mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo, mantida a essa temperatura durante uma hora e meia e depois foi deixada arrefecer. A mistura de reacção foi então adicionada a água (150 ml) e, após neutralização com bicarbonato de sódio aquoso saturado, o produto foi extraído para dentro de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secados sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido no vácuo. A cromatografia sobre alumina usando dicloro-metano como eluente deu origem a um sólido branco que foi cristalizado a partir de acetato de etilo de modo a obter-se o composto em epígrafe E21 (1,40 g, 52%). P.f. 152-154°C. RMN (CDC13): δ = 1,08 (6 H, t), 1,42 (3 H, t), 2,14 (2 H, t), 2,71 (3 H, s), 3,07 (4 H, m), 3,58 (4 H, m), 4,40 (2H, q), 6,58 (2 H, s largo).
Encontrado: C 59,97 H 6,72 N 7,21% C. nHo£rNo0.S requer: C 60,29 H 6,92 N 7,40%. 1? ZD Z 4 EXEMPLO 22 Éster etílico do ácido 4-amino-7,7-dimetoxi-2-metil-5.6.7,8-te-trahidrobenzofbltienor2.3-blPÍridina-3-carboxllico (E22, = CH3, R4 = C2H5, J = K = CH30-) O composto em epígrafe E22 foi preparado, com um rendimento de 63% a partir da cetona D12 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 21, usando metanol em vez de etanol. P.f. 165-167°C. RMN (CDC13): δ = 1,43 (3 H, t), 2,14 (2 H, t), 2,71 (3 H, s), 3,06 (4 H, m), 3,30 (6 H, s), 4,40 (2 H, q), 6,57 (2 H, s largo).
Encontrado: C 58,18 H 6,20 N 7,94% C17H22N2°4S re3uer: C 58,27 H 6,33 N 7,99%. EXEMPLO 23 Éster ciclopropilmetílico do ácido 4-amino-7,7-dietoxi-2-metil--5,6,7,8-tetrahidrobenzofbltienof 2.3-blpiridina~3-carboxllico (E23, Rx = CH3, R4 = C2-C-C3H5, J = K = C^O-) O composto em epígrafe E23 foi preparado, com um rendimento de 58% a partir da cetona D13 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 21. P.f. 175-178°C. RMN (CDC13): δ = 0,38 (2 H, m), 0,66 (2 H, m), 1,18 (6 H, t), 1,28 (1 H, m), 2,14 (2 H, m), 2,73 (3 H, s), 3,07 (4 H, m), 3,60 (4 H, m), 4,16 (2 H, d), 6,55 (2 H, s largo).
Encontrado: C 62,23 H 6,77 N 6,78% C21H28N2°4S re(*uer: C 62/35 H 6,98 N 6192%. EXEMPLO 24 Éster cicloprooilmetílico do ácido 4-amino-7,7-dimetoxi-2-metil--5.6,7,8-tetrahidrobenzo fbltieno Γ2,3-blpiridina-3-carboxílico (E24/ = CH3, R4 = C2-c-C3H5, J = K = CH30-) 0 composto em epígrafe E24 foi preparado, com um rendimento de 73% a partir da cetona D13 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 22. P.f. 153-155°C. RMN (CDC13): S = 0,46 (2 H, m), 0,64 (2 H, m), 1,27 (1 H, m), 2,13 (2 H, m), 2,72 (3 H, s), 3,06 (4 H, m), 3,28 (6 H, S), 4,16 (2 H, d), 6,56 (2 H, s largo).
Encontrado: C 60,57 H 6,37 N 7,48% C1qH_.N_O.S requer: C 60,62 H 6,43 N 7,44%. j_y 4 ò 4 EXEMPLO 25 Éster etílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-propilenodioxi--5.6,7,8-tetrahidrobenzorbltienor2,3-blPÍridina-3-carboxílico (E25, Rx = CH3, R4 = C2H5, J = K = -0(CH2)30-) A cetona D12 (2,00 g, 6,6 nmol), 1,3-propanodiol (4,00 g, 53 mmol) ácido para-tolueno sulfónico (PTSA) (0,40 g) e tolueno (130 ml) foram aquecidos até à temperatura de refluxo num aparelho de Dean e Stark e mantidos a essa temperatura durante 16 horas. A solução resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e com solução salina. A secagem sobre sulfato de sódio e a evaporação deram origem a um sólido esbranquiçado que foi cristalizado a partir de acetato de etilo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de sólido castanho amarelado claro (1,80 g, 75%). P.f. 128-130°C. t), 4,40 EMN (CDC13): 5 = 1,43 (3 H, t) , 1,81 (2 H, m) , 2,23 (2 H, 2,70 (3 H, s), 3,10 (2 H, t), 3,18 (2 H, s), 3,97 (4 H, t), (2 H, q), 6,57 (2 H, m largo).
Encontrado: C 59,51 H 6,06 N 7,76% C18H22N2°4S re<3uer* c 59/65 H 6,12 N 7,73%. EXEMPLO 26 Éster (2-metil’>proDílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-propileno-dioxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzorbltienor2,3-blpiridina-3-carboxíli-co (E26, R± = CH3, R4 = C2CH(CH3)2, J = K = -0(CH2)30-) O composto em epígrafe E26 foi preparado, com um rendimento de 62% a partir do éster E25 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 6. P.f. 126-128eC. RMN (CDC13): 5 = 1,03 (6 H, d), 1,80 (2 H, m), 2,08 (1 H, m), 2,22 (2 H, t), 2,72 (3 H, s), 3,11 (2 H, t), 3,18 (2 H, s), 3,98 (4 H, m), 4,12 (4 H, m), 6,60 (2 H, s largo).
Encontrado: C 61,48 H 6,56 N 7,30% C20H26N2°4S reSuer: C 61,52 H 6,71 N 7,17%. EXEMPLO 27 Éster etílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-(2-metileno)proDÍleno-dioxi-5,6,7 ,8-tetrahidrobenzorb1tienor2,3-blPÍridina-3-carboxíli-co (E27, Rx = CH3, R4 = C2H5, J = K = -OCH2C(=CH2)CH20-) 0 composto em epígrafe E27 foi preparado, com um rendimento de 63% a partir do cetona D12 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 25. P.f. 153-155°C. RMN (CDC13): δ = 1,43 (3 H, t), 2,22 (2 H, t), 2,69 (3 H, s), 3,17 (4 H, m), 4,38 (6 H, m), 4,92 (6 H, m) , 6,57 (2 H, s largo).
Encontrado: C 60,95 H 5,89 N 7,59% C19H22N2°4S re3uer: C 69,94 H 5,92 N 7,48%. EXEMPLOS 28 e 29 Éster n-butílico do ácido 4-amino-7.7-etilenoditio-2-metil--5,6,7,8-tetrahidrobenzorb1tienor2,3-blPÍridina-3-carboxllico (E28, R1 = CH3, R4 = n-C4Hg, J,K = -SCH2CH2S-) e Éster etílico do ácido 4-amino-7,7-etilenoditio-2-metil-5.6,7.8--tetrahidrobenzorb1tienof2.3-blPÍridina-3-carboxílico (E29, R1 = CH3, R4 = C2H5, J,K = -SCH2CH2S-) A enamina D16 (0,818 g, 2,15 mmol) em acetato de n-butilo (20 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo sob azoto com cloreto de estanho (IV) durante 10 minutos e foi deixada arrefecer. A solução cor de laranja escura foi vertida 57 - 3 t » > 57 - 3 t » >
para dentro de solução de hidróxido de sódio a 10% e a fase orgânica foi diluída com acetato de etilo. Após separação das camadas, a camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois com solução salina antes de serem secadas sobre sulfato de sódio anidro e de serem evaporadas até à secura. Este produto bruto foi cromatografado sobre sílica usando como eluente (acetato de etilo)/pentano a 20%. Neste sistema o éster n-butíli-co E28 é a componente com mais elevado e foi obtido sob a forma de um sólido cristalino amarelo pálido. P.f. 139-142°C. RMN (CDC1 ): δ = 0,98 (3 H, t), 1,48 (2 H, m), 1,75 (2 H, m), 2,39 (2 H, t), 2,69 (3 H, s), 3,23 (2 H, t), 3,49 (6 H, s e m sobrepostos), 4,32 (2H, t), 6,59 (2H, s largo). EM determinado 408,1000, calculado para ci9H24N2°2S3 408/0998. 0 éster etílico E29 foi obtido em fracções subsequentes sob a forma de um sólido branco. P.f. 171-174°C. RMN (CDC13) : <S = 1,42 (3 H, t) , 2,38 (2 H, t) , 2,69 (3 H, s) , 3,23 (2 H, t), 3,49 (6 H, s e m sobrepostos), 4,39 (2H, q), 6,57 (2H, s largo). EM determinado 380,0663, calculado para Ci7H20N2°2S3 380/0685· ** - : i' EXEMPLO 30 Éster ciclopropilmetílico do ácido 4-amino-7.7-etilenoditio-2-me-til-5.6,7,8-tetrahidrobenzorbltienor2,3-blpiridina-3-carboxilico (E30, Rx = CH3, R = CH2-C-C3H5, J,K = -SCH2CH2S-) A enamina D18 foi ciclizada com acetato de cobre (I) em acetato de n-butilo por um método semelhante ao do Exemplo 4. O produto bruto E30 foi purificado mediante cromatografia sobre gel de sílica usando um gradiente 20-50% de (acetato de etilo)/penta-no dando origem a um sólido esbranquiçado (61%). P.f. 183,5--185°C. RMN (CDC1 ): S = 0,37 (2 H, m), 0,64 (2 H, m), 1,25 (1 H, m) , 2,39 (2 H, t), 2,73 (3 H, S), 3,23 (2H, t), 3,38 (6 H, s e m sobrepostos), 4,15 (2 H, d), 6,54 (2H, s largo). EM determinado 406,0876, calculado para cigH22N2°2S3 406 *0843· EXEMPLO 31 Éster ciclopropilmetílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-propileno-dioxi-5,6,7,8-tetrahidroben2orbTtienor2.3-blpjridina-3-carboxíli-co (E31, Rx = CH3, R4 = CH2-c-C3H5, J,K = -0CH2CH20-) 0 composto em epígrafe E31 foi preparado, com um rendimento de 63% a partir do cetona D13 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 25. P.f. 148-152°c. RMN (CDC13): δ = 0,36 (2 H, m), 0,66 (2 H, m), 1,27 (1 H, m), 1,80 (2 H, m), 2,23 (2 H, t), 2,72 (3 H, s), 3,11 (4 H, s), 3,98 (4 H, t) , 4,16 (2 H, d), 6,55 (2 H, s largo).
N 7,45% N 7,21%.
Encontrado: C 61,86 H 6,20 C20H24N2°4S C 61'84 H 6'23 EXEMPLO 32 Éster ciclopropilmetílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-í2-metile-no)propilenodioxi-5,6,7.8-tetrahidrobenzo[b]tieno f 2,3-blpiridina--3-carboxílico (E32, R = CH3, R4 = CH2-C-C3H5, J,K = -OC^C(=CH2) CH20-) O composto em epígrafe E32 foi preparado, com um rendimento de 59% a partir do cetona D13 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 25. P.f. 145-146°C. RMN (CDC1 ) : 6 = 0,37 (2 H, m) , 0,66 (2 H, m) , 1,27 (1 H, m) , 2,22 (2 H, t), 2,74 (3H, S), 3,14 (2 H, t), 3,18 (2 H, S), 4,16 (2 H, d), 4,42 (4 H, s), 4,92 (2 H, s), 6,54 (2 H, s largo).
Encontrado: C 62,83 H 6,01 N 7,06% C21H24N2°4S re<5uer: C 62,98 H 6,04 N 6,99%. EXEMPLO 33 Éster metálico do ácido 4-amino-7.7-dimetoxi-2-metil-5.6.7.8-tetrahidrobenzo Fbl tieno Γ 2 .3-blpjridina-3-carboxílico (E33, R = CH3, R4 = CH3, J = K = “OCH3) O composto em epígrafe E33 foi preparado, com um rendimento de 70% a partir do cetona D17 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 22. P.f. 148-150°C. / RMN (CDC13): δ = 2,14 (2 H, t), 2,67 (3 H, s), 3,04 (2 H, S) 3,08 (2 H, t), 3,30 (6H, s), 3,93 (3 H, s), 6,58 (2 H, s largo). 60
H 5,92 N 8,36% H 5,99 N 8,33%.
Encontrado: C 57,08 C16H20N2°4S rei3uer· c 57/13 EXEMPLO 34 Éster metílico do ácido 4-amino-7.7-dietoxi-2-metil-5.6.7.8-te-trahidrobenzorb1tienor2.3-blPÍridina-3-carboxílico (E34, R = CH3, R4 = CH3, J = K = -OC^Hg) O composto em epígrafe E34 foi preparado, com um rendimento de 64% a partir do cetona D17 por um procedimento semelhante ao delineado no Exemplo 21. P.f. 141-*142°C. RMN (CDC13): δ = 1,18 (6 H, t), 2,13 (2 H, t), 2,68 (3 H, S), 3,05 (4 H, m), 3,57 (4H, m), 3,90 (3 H, s), 6,56 (2 H, s largo).
Encontrado: C 59,15 H 6,38 N 7,85% C18H24N2°4S re(3uer· c 59/32 H 6,64 N 7,69%. EXEMPLO 35 Éster 2,2,2-trifluoroetílico do ácido 4-amino-7.7-etilenodioxi-2--metil-5,6,7.8-tetrahidrobenzorbltienor2,3-blpiridina-3-carboxí-lico (E35, R = CH3, R4 = CH2CF3, J,K = -0CH2CH20-) O composto em epígrafe foi preparado a partir do aminonitrilo Dl e de éster 2,2,2-trifuoretílico do ácido 3-oxobu-tírico por um procedimento semelhante ao da Descrição 5 e do Exemplo 4. - 61 - í f ϊ >
RMN (D-DMSO) : <S = 1,95 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,65 (3 H, s) , 2,95
O (2 H, S), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,95 (4H, s), 5,00 (2 H, q, J = 11 Hz), 6,80 (2 H, s). EXEMPLO 36 Éster prop-2-enílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil--5,6,7,8-tetrahidrobenzorb1tienor2,3-blpiridina-3-carboxllico (E36, Rx = CH3, R4 = CH2CH=CH2, J,K = -0CH2CH20-) O composto em epígrafe foi preparado a partir do aminonitrilo Dl e de éster prop-2-enílico do ácido 3-oxobutírico por um procedimento semelhante ao da Descrição 5 e do Exemplo 4. RMN (CDC13): 5 = 2,07 (2 H, t), 2,72 (3 H, s), 3,02 (2 H, s), 3,22 (2 H, t), 4,05 (4H, s), 4,84 (2 H, m), 5,32 (1 H, m), 5,43 (1 H, m), 5,97-6,16 (l H, m largo), 6,63 (2 H, s largo).
Os compostos E35 e E36 podem ser preparados de modo alternativo por um procedimento semelhante ao da Descrição 2 e do Exemplo 1, Método A.
DADOS FARMACOLÓGICOS 1. PROCEDIMENTO DE GELLER-SEIFTER
As potencialidades ansiolíticas foram avaliadas pelo procedimento de Geller-Seifter baseado no procedimento descrito originalmente por Geller e Seifter (1960) em Psvchopharmacologia 1, 482-492. Foi demonstrado que este procedimento era selectivo em relação a medicamentos com propriedades ansiolíticas (Cook e Sepinwall (1975) "Mechanism of Action of Benzodiazepines" ,Ν
N Ν'
Costa e (Mecanismo de acção das benzodiazepinas) , ed. org. por E. P. Greengard, Raven Press, Nova Iorque, pp. 1-28).
Treinaram-se ratos num horário de intervalo variável de 30 segundos (VI30) a pressionar um pedal a fim de obter a recompensa alimentar. As sessões de 5 minutos no programa VI30 alternaram com 2 a 5 minutos num programa (FR5) em que cada 5S pressi-onamento do pedal é seguido da apresentação de um bolo de alimento emparelhado com um choque eléctrico suave de 0,5 segundos sobre a pata. o estudo dura aproximadamente 30 minutos na sua totalidade. Os ratos reagem tipicamente com alta frequência de pressionamento do pedal no programa VI30 e com uma baixa frequência de reacções positivas nas sessões de ••conflito" FR5. Os medicamentos ansiolíticos aumentam a frequência de reacções positivas dos ratos nas sessões de "conflito".
Os medicamentos são administrados pelas vias intraperi-tonal ou oral a grupos de 3 a 8 ratos 30 minutos antes do teste.
Os resultados são apresentados como o aumento percentual na raiz quadrada do número total de pressionamentos do pedal na sessão de "conflito" FR5. A transformação em raízes quadradas é necessária para normalizar os dados tendo em vista a sua análise estatística por métodos paramétricos (ANOVA) .
Resultados do Teste (Geller-Seifter):
Os compostos dos Exemplos 2, 3, 18, 21 e 24 demonstraram aumentar significativamente as reacções positivas na sessão de "conflito" em doses de 20 mg/kg, os dos Exemplos 6, 10 e 15 em doses de 10 mg/kg e o do Exemplo 4 em doses de 5 mg/kg. Os compostos dos Exemplos 1, 5, 11, 16, 17, 19, 20, 22 e 23 não demonstraram aumentar significativamente as reacções positivas na - 63 - ϊ · ψ
‘ ν' > ·' sessão de "conflito" eia doses de 20 mg/kg, e os dos Exemplos 7-9 não demonstraram aumentar significativamente as reacções positivas em doses de 10 mg/kg, mas estes compostos não foram testados para doses mais elevadas. . . . 35 2. Fixação m vitro de Γ S1-TBPS em membranas do córtex cerebral de ratos
Homogeneizam-se córtexes cerebrais reunidos, de rato, em 20 volumes de sucrose 0,32 M e centrifugam-se a 1000 x g durante 20 minutos (4°C). O sobrenadante é removido e novamente centrifugado a 50 000 x g (4°C, 20 min). A bola é então suspendida em 20 volumes de tampão Tris citrato (pH 7,1) e centrifugada a 50 000 x g (4°C, 20 min). Este passo de lavagem é repetido por três vezes e a bola é finalmente suspendida de novo em 20 volumes de tampão e armazenada a -70°C antes de ser utilizada. A suspensão de tecidos (50 μΐ) é incubada (25°C, 120 3 5 min) com [ S]-TBPS (2 nM) em tampão Tris citrato (pH 7,1) contendo NaCl 0,2 M e 1 x 10 M GABA. A fixação não específica é . . . -4 . . determinada na presença de picrotoxma a 10 M. Adicionaram-se concentrações variáveis de medicamentos a testar (concentrações . . -7 -6 -5 -4 finais de 10 , 10 , 10 e 10 M) num volume de 50 μΐ. 0 volume total testado é de 500 μΐ. A incubação é interrompida mediante a rápida filtração com o auxílio de um colector de células Skatron e a radioactividade é medida por espectrometria de cintilação líquida. As CI^q são calculadas como as concentrações de composto a testar necessária para inibir 50% da fixação específica. . 35
Resultados do teste (Fixação de [ S]-TBPS):
Os compostos dos Exemplos la 20 e 22 a 29 apresentaram CI5Q inferiores a 25 μΜ e o do Exemplo 33 superior a 33 μΜ. Problemas relacionados com a solubilidade impediram a determinação de valores CI5Q credíveis para alguns dos compostos.
Lisboa, 5 de Novembro de 1992
J. PEREJRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA
I
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES is - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, R2 R3 \ /em que R1 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de C, fenilo ou fenil(alquilo com 1 a 4 átomos de C), estando a fracção fenilo facultativamente substituída com um ou mais substituintes entre alquilo com 1 a 6 átomos de C, alcoxi com la 6 átomos de C, (alquil com 1 a 6 átomos de C)tio, hidroxi, alcanoílo com 2a 7 átomos de C, halo, trifluorometilo, nitro, amino facultativamente substituído com um ou mais grupos alquilo com 1 a 6 átomos de C ou com grupos alcanoílo com 2 a 7 átomos de C, ciano, carbamoílo ou carboxi; R2 e R3 são seleccionados, independentemente um do outro, entre hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de C, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de C, (cicloalquilo com 3 a 7 átomos de C)(alquilo com 1 a 4 átomos de C), alcenilo com 3 a 6 átomos de C, alcanoílo com 1 a 2 7 átomos de C, (alquil com 1 a 6 átomos de C)sulfonilo, di(alquil com la 6 átomos de C)amino(alquilo com 1 a 6 átomos de C), 3-oxobutilo, 3-hidroxibutilo, fenilo, fenil(alquilo com 1 a 4 átomos de C), benzoílo, fenil(alcanoilo com 2 a 7 átomos de C) ou benzenossulfonilo, estando cada uma das fracções fenilo facultativamente substituída com um ou dois substituintes entre halogé-neo, alquilo com 1 a 6 átomos de C, alcoxi com 1 a 6 átomos de C, CF3, amino ou carboxi, ou R2 e R3, em conjunto, representam polimetileno com 2 a 6 átomos de C facultativamente interrompido com oxigénio ou NR^, em que R6 representa hidrogénio ou alquilo com la 6 átomos de C facultativemente substituído com hidroxi; Rg representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C e Rg representa hidrogénio ou Rp. e R , em conjunto, formam um grupo alquilideno com la 6 D o átomos de C na posição 8; -C02R4 representa um grupo éster farmaceuticamente aceitável; J representa X'R^3 e K representa Z'R14, em que X' e z’ representam cada um, independentemente do outro, oxigénio ou enxofre e R^3 e R14 representam cada um, independentemente do outro, alquilo com 1 a 6 átomos de C ou, em conjunto, polimetileno ν' com 2 a 4 átomos de C facultativamente substituído com um ou mais grupos alquilo com 1 a 6 átomos de C ou com um grupo alquilideno com 1 a 6 átomos de C; e um suporte farmaceuticamente aceitável. 2a - Composto, caracterizadao por apresentar a fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a exclusão de: éster etílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8--tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico, éster metílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8--tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico, éster ciclopropilmetílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-me-til-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxíli-co, éster but-2-inílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil--5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico, éster but-3-inílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil--5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico, éster but-3-enílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil--5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico, éster propílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil--5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico, 4éster 2,2,2-trifluoroetílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2--metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxí-lico e éster prop-2-enílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil--5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 3 a - Composto de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por J e K não representarem etilenodioxi. 4§ - Composto de acordo com a reivindicação 3, carac- terizado por X' e Z' terem o mesmo significado e R13 e R , quando representam ambos alquilo com 1 a 6 átomos de C, têm o mesmo significado ou, quando em conjunto representam polimetileno com 2 a 4 átomos de C, estão substituídos com um ou dois grupos alquilo com 1 a 6 átomos de C ou com alquilideno com 1 a 6 átomos de C. 5s - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado por R^ representar alquilo com la 6 átomos de C facultativamente substituído com um a três átomos de halogéneo, alcenilo com 2 a 6 átomos de C, alcinilo com 2a 6 átomos de C, (cicloalquil com 3 a 6 átomos de C)-(alquilo com 1 a 4 átomos de C). 6â - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado por representar hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de C, fenilo ou benzilo.
- 3 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado por R2 e R3 representarem cada um, independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C. 58¾ - Composto de acordo com qualquer uma das reivindi cações precedentes, caracterizado por R_ e R. representarem ambos O o hidrogénio.
- 93 - Composto, caracterizado por ser o éster ciclobu- tilmetílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8--tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 103 - Composto, caracterizado por ser o éster prop-2--inilico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8-tetra--hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. lls - Composto, caracterizado por ser o éster (2-me-til)propílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8--tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 123 - Composto, caracterizado por ser o éster etílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidroben-zo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 133 - Composto, caracterizado por ser o éster pent-4--enílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8-tetra--hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 14a - composto, caracterizado por ser o éster ciclohe-xílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8-tetra--hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 153 - Composto, caracterizado por ser o éster etílico do ácido 4-amino-2-etil-7,7-etilenodioxi-5,6,7,8-tetra-hidroben-zo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 616â - Composto, caracterizado por ser o éster ciclopro-piletílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8-te-tra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 17a - composto, caracterizado por ser o éster pent-4--inílico do ácido 4-amino-7,7-etilenodioxi-2-metil-5,6,7,8-tetra--hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 182 - Composto, caracterizado por ser o éster etílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-(2,2-dimetil)propilenodioxi-5,6,7,8--tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 192 - Composto, caracterizado por ser o éster but-3--inílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-(2,2-dimetil)propilenodioxi-5 ,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxíli-co.
- 202 - Composto, caracterizado por ser o éster but-2--inílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-(2,2-dimetil)propilenodioxi-5 ,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 212 - Composto, caracterizado por ser o éster ciclopro-pilmetílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-(2,2-dimetil)propilenodioxi-5, 6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxí-lico. 22â - composto, caracterizado por ser o éster etílico do ácido 4-amino-7,7-dietoxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]-tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 723â - Composto, caracterizado por ser o éster etílico do ácido 4-amino-7,7-dimetoxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo-[bJtieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 24§ - Composto, caracterizado por ser o éster ciclopro-pilmetílico do ácido 4-amino-7,7-dietoxi-2-metil-5,6,7,8-tetra--hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 25δ - Composto, caracterizado por ser o éster ciclopro-pilmetílico do ácido 4-amino-7,7-dimetoxi-2-metil-5,6,7,8-tetra--hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. • 26§ - Composto, caracterizado por ser o éster etílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-propilenodioxi-5,6,7,8-tetra-hidro-benzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 27 â - Composto, caracterizado por ser o éster (2-me-til)propílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-propilenodioxi--5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 28s - Composto, caracterizado por ser o éster etílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-(2-metileno)propilenodioxi-5,6,7,8--tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 29δ - Composto, cáracterizado por ser o éster n-butílico do ácido 4-amino-7,7-etilenoditio-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-benzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 30â - Composto, caracterizado por ser o éster etílico do ácido 4-amino-7,7-etilenoditio-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidroben-zo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 313 - Composto, caracterizado por ser o éster cilcopro-pilmetílico do ácido 4-amino-7,7-etilenoditio-2-metil-5,6,7,8-te-tra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico. 323 - composto, caracterizado por ser o éster ciclopro-pilmetílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-propilenodioxi-5,6,7,8--tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 333 - Composto, caracterizado por ser o éster ciclopro-pilmetílico do ácido 4-amino-2-metil-7,7-(2-metileno)propilenodi-oxi-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 343 - Composto, caracterizado por ser o éster metilico do ácido 4-amino-7,7-dimetoxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo-[b]tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 353 - Composto, caracterizado por ser o éster metílico do ácido 4-amino-7,7-dietoxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]-tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico.
- 363 - Composto, caracterizado por ser o sal farmaceuti-camente aceitável de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 35.
- 373 - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se ciclizar um. composto da fórmula III, 9ou um seu tautómero imina, em que R1/ representa R^ tal como foi definido para a fórmula I ou um grupo que pode ser convertido em R^' representa -CO^R^ tal como foi definido na fórmula I ou um grupo receptor de electrões que pode ser convertido em -C02R4, Rc e R_ têm o mesmo significado que na fórmula I, D O R7 representa hidrogénio ou um grupo protector de N, J/ e K' representam J e K, respectivamente, tal como foram definidos para a fórmula I ou, em conjunto, representam um grupo ceto ou um grupo que pode ser convertido em ceto, Y representa um grupo CN ou COI^, em que L1 representa um grupo dissociado, e M representa hidrogénio, ou Y representa hidrogénio e M representa um grupo CN ou CL2, em que L2 representa um grupo dissociado, 10e, em seguida, facultativamente ou consoante o necessário e por qualquer ordem apropriada, se converter R^, nos casos em que representa hidrogénio, num grupo protector de N, por, nos casos em que Y ou M representam um grupo C0L1 ou C0L2, se converter o grupo hidroxi resultante num grupo separável e por se fazer reagir este último com um composto da fórmula HNR2'R3', em que R2' e R3' representam R2 e R3, respectivamente, tal como foram definidos para a fórmula I ou grupos protectores de N, por se remover quaisquer grupos R2', R3' ou R7 protectores de N, por se converter qualquer grupo receptor de electrões R 7 em C02R4, por se converter R^7, nos casos em que não representa R1, em R^, por se converter J'e K7 , nos casos em que representam cada um um grupo ceto, em J e K, respectivamente, por se converter J7e K7, nos casos em que representam cada um um grupo que pode ser convertido num grupo ceto, num grupo ceto e, subsequentemente, em J e K, respectivamente, por se interconverter R2, R3, R4, R5, Rg, J e K, por se separar quaisquer estereoisómeros tais como enan-tiómeros ou diastereómeros e/ou por se formar um sal farmaceuti-camente aceitável de um composto da fórmula I. 38§ - Composto da fórmula I tal como foi definido na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser utilizado como agente terapêutico. 39â - Composto da fórmula I tal como foi definido na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser utilizado no tratamento e/ou profilaxia de perturbações do sistema nervoso central (SNC). 40â - Utilização de um composto da fórmula I tal como foi definida na reivindicação 1 ou de um seu sal 11farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o referido composto ou sal ser empregado na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de perturbações do sistema nervoso central (SNC). Lisboa, 5 de Novembro de 1992J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VtCTOR CORDON, 10 -A 35 1200 USBOA
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