FI114797B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI114797B FI114797B FI912851A FI912851A FI114797B FI 114797 B FI114797 B FI 114797B FI 912851 A FI912851 A FI 912851A FI 912851 A FI912851 A FI 912851A FI 114797 B FI114797 B FI 114797B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- enligt
- compound
- formel
- cyclic amide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
114797
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien syklisten amidien johdannaisten, joilla 5 on erinomainen lääkevaikutus, valmistamiseksi.
Tekniikan taso
Ikääntyneen väestön lukumäärän nopeasti kasvaessa on syntynyt voimakas tarve kehittää lääkehoitoa seniilidementiaan, kuten Alzheimerin tautiin.
Vaikka erilaisia seniilidementian hoitoja lääkkeineen onkin yritetty, ei vielä ole 10 kehitetty yhtäkään lääkettä, joka olisi olennaisen tehokas näihin sairauksiin.
On tekeillä erilaisia tutkimuksia tarkoituksessa kehittää terapeuttisia aineita näihin sairauksiin. Erityisesti on ehdotettu asetyylikoliiniedeltäjien ja asetyylikoliinieste-raasin inhibiittorien kehittämistä, koska Alzheimerin tauti liittyy aivojen koliinivaiku-tuksen aiheuttavan aineen vajaatoimintaan, ja niitä varsinaisesti tutkitaan. Tyypilli-15 siä esimerkkejä antikolinergisistä esteraasi-inhibiittoreista ovat fysostigmiini ja tet-rahydroaminoakridiini. Niillä on kuitenkin sellaisia haittoja, että niiden vaikutukset ovat vielä riittämättömiä ja että niillä on ikävä kyllä haitallisia reaktioita. Niinpä ; : nykyään ei ole olemassa ratkaisevia terapeuttisia aineita.
Keksinnön yhteenveto ;20 Näissä olosuhteissa ovat tämän keksinnön tekijät suorittaneet intensiivisiä ·:·: tutkimuksia erilaisista yhdisteistä pitkän ajan kuluessa tarkoituksenaan kehittää : ‘ j': lääke, joka on erittäin turvallinen ja jolla on pitkäkestoinen vaikutus.
Tuloksena näistä tutkimuksista ovat keksinnön tekijät havainneet, että tarkoitus • ••i voidaan saavuttaa käyttämällä esillä olevalla menetelmällä valmistettuja, jäljessä 25 esitetyn yleiskaavan (I) johdannaisia.
Jäljessä annetun rakennekaavan (I) esittämillä tämän keksinnön mukaisella me-'·;·* netelmällä valmistetuilla yhdisteillä on erityisesti sellaisia piirteitä, että niillä on voi- makas, erittäin selektiivinen antiasetyylikoliiniesteraasiaktiivisuus, jolloin asetyyli-·;··: koliinin määrä aivoissa nousee, että ne ovat vaikuttavia hoidettaessa muistihäiriö- 30 malleja, ja että niiden vaikutus kestää pitemmän aikaa ja ne ovat turvallisempia 1 14797 2 verrattuna tällä alalla usein käytetyn fysostigmiinin ominaisuuksiin. Tämä keksintö on siis erittäin arvokas.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet on löydetty ase-tyylikoliiniesteraasin inhibiition perusteella, ja siksi ne ovat tehokkaita hoidettaessa 5 ja ehkäistäessä erilaisia toimintoja, jotka johtuvat riittämättömistä keskushermoston koliinitoiminnoista, ts. asetyylikoliinin puutteesta neurotransmitterinä in vivo.
Tyypillisiä esimerkkejä tällaisista sairauksista ovat dementiat, joita edustaa Alzheimerin seniili dementia. Niitä ovat myös Huntingtonin tanssitauti, Pickin tauti ja myöhäisiän liikuntahäiriö.
10 Sen vuoksi tämän keksinnön tarkoituksena on tuoda käyttöön menetelmä uusien piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia lääkkeenä, ja erityisen tehokkaita hoidettaessa ja ehkäistäessä keskushermoston sairauksia. Lisäksi hakemuksessa esitetään lääkkeitä, jotka sisältävät piperidiinijohdannaista vaikuttavana aineosana.
15 Keksintö tarjoaa käyttöön menetelmän syklisen amidijohdannaisen tai sen farmakologisesti sopivan suolan valmistamiseksi, jolla on kaava (I): jossa U on alempi alkoksi, I on 0 tai 1.
Kaavassa (I) on seuraava yhdiste edullinen: /·[ 20 3-(2-(1-(1,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-4-piperidyyli)etyyli)-2H-3,4-dihydro-1,3-bent- : soksadin-2,4-dioni.
» »
Keksintö koskee kaavan (I) mukaisen syklisen amidiyhdisteen farmakologista : käyttöä ja tarjoaa sen vuoksi käyttöön farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää farmakologisesti vaikuttavan määrän edellä määriteltyä syklistä amidijohdannaista 25 sekä farmakologisesti sopivan kantajan ja sitten menetelmän ehkäistä ja hoitaa sairauksia, jotka johtuvat keskushermoston koliinitoimintojen riittämättömyydestä, 114797 3 antamalla farmakologisesti vaikuttava määrä edellä määriteltyä johdannaista ihmispotilaalle, joka kärsii näistä sairauksista.
Termi "alempi alkyyli" käsittää suoraketjuiset ja haarautuneet alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, 5 sek.butyyli-, tert.butyyli-, pentyyli- (amyyli-), isopentyyli-, neopentyyli-, tert.pentyyli-, 1-metyylibutyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1,2-dimetyylipropyyli-, heksyy-li-, isoheksyyli-, 1-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 1-etyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, 1,1,2-trimetyylipropyyli-, 1,2,2-10 trimetyylipropyyli-, 1 -etyyli-1 -metyylipropyyli- ja 1-etyyli-2-metyylipropyyliryhmät. Näiden joukossa edullisia ovat metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyyliryhmät ja kaikkein halutuimpia metyyliryhmä ja etyyliryhmä.
Termi "alempi alkoksi" viittaa alempiin alkoksiryhmiin, joissa on 1-6 hiiliatomia, ja jotka johtuvat edellä kuvatuista alemmista alkyyliryhmistä. Näiden joukossa kaik-15 kein halutuimpia alempia alkoksiryhmiä ovat metoksi-, etoksi- ja n-propoksiryhmät.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmän mukaan, jossa kaavan (XVII) mukainen salisyylihappojohdannainen ja kaavan (VI) mukainen amiini kon-densoidaan esimerkiksi 1,1-karbonyylidi-imidatsolin kanssa liuottimessa, yhdisteen (XVIII) saamiseksi, jolta poistetaan suojaryhmä katalyyttisesti pelkistämällä 20 kaavan (XIX) saamiseksi, jonka annetaan reagoida 1,1-karbonyylidi-imidatsolin j :': kanssa kaavan (XX) mukaisen yhdisteen saamiseksi:
t * I
I i I * * » I · 114797 4
XOOH
<U),'@C /—\ \^o-ch2^0) (XVII) + H2N-(CH2)2-/ J (VI) \_/ cr
0 O
X-N-(CH2)2-/ <u)ifo^ h TV7 -\0/ (xvlli) o 0 1-N-(CH2)2-/
(υ)ιίοι H
(XIX)
!,:*: I
:Λ: 0 ,:. (XX)
1 * M
’ ·: ·* jossa U ja I tarkoittavat samaa kuin yllä, * » !'·! tai ·’·.. menetelmällä, jossa kaavan (XXIV) mukainen syklinen amidiyhdiste kondensoi- ; 5 daan kaavan (XXV) mukaisen alkoholin kanssa, dietyyliatsodikarboksylaatin tai di- isopropyyliatsodikarboksylaatin ja trifenyylifosfiinin läsnä ollessa, kaavan (XXVI) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 114797 5 <υ)ι^ον^ΝΗ (XXIV) + I 'o>
Ph3P
,, DAD (xxv) /0^ -gr /7 ^^''''ctNd (XXVI) :':*: 5 jossa U ja I tarkoittavat samaa kuin edellä, ja L on karbonyyliryhmä.
Ensimmäisessä menetelmässä yleiskaavan (XVII) mukainen salisyylihappojoh- dannainen ja yleiskaavan (VI) mukainen amiini kondensoidaan esimerkiksi 1,1- : karbonyylidi-imidatsolin kanssa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan yhdiste (XVIII), ja suojaryhmä poistetaan siitä pelkistämällä katalyyttisesti 10 Pd-C:n tai vastaavan läsnä ollessa liuottimessa, kuten metanolissa. Tämän yhdis- teen annetaan reagoida 1,1-karbonyylidi-imidatsolin kanssa liuottimessa, kuten _. I. t tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan yhdiste (XX).
» ·
Toisessa menetelmässä yleisen kaavan (XXIV) mukainen syklinen amidiyhdiste ; kondensoidaan yleiskaavan (XXV) mukaisen alkoholin kanssa liuottimessa, kuten ,‘,,5 15 tetrahydrofuraanissa dietyyliatsodikarboksylaatin tai di-isopropyyliatsodikarboksy- • · laatin ja trifenyylifosfiinin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste (XXVI).
114797 6
Kaavan (I) yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat, jotka on valmistettu kuten edellä on kuvattu, ovat vaikuttavia hoidettaessa erilaisia seniilidementioita, erityisesti Alzheimerin tautia.
Seuraavat farmakologisten kokeiden tulokset kuvaavat yleiskaavan (I) mukaisten 5 yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen käyttökelpoisuutta.
Kokeet
Asetyylikoliiniesteraasin inhibointivaikutus in vitro:
Esteraasiaktiivisuus määritettiin käyttäen hiiren aivoista tehtyä homogenaattia asetyylikoliiniesteraasin lähteenä Ellman et al.:n menetelmän 1 mukaan. Asetyyli-10 koliini substraattina, näyte ja DTNB lisättiin hiiren aivojen homogenaattiin ja niitä inkuboitiin. Keltainen tuote, joka muodostui syntyneen tiokoliinin reagoidessa DTNB:n kanssa, määritettiin absorbanssissa 412 nm:ssä tapahtuneen muutoksen perusteella asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuuden määrittämiseksi.
Näytteen asetyylikoliiniesteraasia inhiboiva vaikutus ilmaistiin 50-prosenttisena 15 inhibointikonsentraationa (IC50).
Tulokset on annettu taulukossa 1.
....j 1) Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres, V. and Featherstone, R.M., (1961) : Biochem. Pharmacol., Z, 88-95.
S · ·
( * · I
Taulukko 1 ! Yhdiste nro xx_AChE:ta inhiboiva vaikutus ICsn (NM)_ 4_JM_ :7: 5__49J5_ _124.5_ 24_JL87_ ..7 25_2J4_ 26__0J50_ 134 13.8 :.: : 20 x Esimerkin 1 mukainen yhdiste :..,: xx Yhdisteiden rakenteet on esitetty taulukossa 2 ‘j Pienemmän tehokkaan annoksen (MED) määritys in vivo
Koejärjestely on seuraavanlainen: 114797 7
Rotille annosteltiin eri yhdisteitä suun kautta ja havainnoitiin niiden käyttäytymistä.
Kun rottaa oli käsitelty AChE-l:llä, haukotusten lukumäärä laskettiin ja samanaikaisesti havainnoitiin lihasnykäyksiä ja näin etsittiin monien yhdisteiden joukosta yhdistettä, jonka terapeuttinen leveys oli suuri.
5 Kokeessa määritettiin pienin tehokas annos (minimum effective dose, MED), jolla havaittiin haukotuksia ja, vastaavasti, lihasnykäyksiä. Kokeen tulokset on esitetty taulukossa 2. Taulukossa esitetään arvot esimerkin 1 mukaiselle yhdisteelle 7 sekä muille suhteellisen aktiivisille yhdisteille.
Taulukko 2
Yhdiste Rakenne AChE- MED (mg/kg, p.o.) nro inhibitio IC5o (nM) Haukotus Lihasnykäykset 26 p
. HCI . HCI
·:·*: ^5 ^74 >8 8
i.n kJ
: kAA .HCI
I » ·
• *·-: MeO
• I
0": 4 T93 2 4 A' »li; kAA ,hc, l:;:! ΓΥΤΊ ,ae 1 1
. ‘ . 2HCI
* } t 1 114797 8 ~5 ~ 49,5 Γβ |β
. HCI
Ύ o 124,5 4 16
. HCI
x Esimerkin 1 mukainen yhdiste
Testitulokset osoittavat, että esimerkin 1 yhdisteellä 7 on suuri terapeuttinen leveys sivuvaikutuksiin nähden. AChE-l:n pää- ja sivuvaikutuksia ovat sentraalinen kolinerginen vaikutus farmakologisena vaikutuksena ja perifeerinen kolinerginen 5 vaikutus sivuvaikutuksena, vastaavasti. Yleisesti AChE-l saa aikaan sentraalisen kolinergisen merkin (esim. haukottelun) ja joitakin perifeerisiä kolinergisiä merkkejä (esim. lihasnykäyksiä, ripulia, kyyneleritystä jne.). Tämän vuoksi ideaalinen AChE-l on sellainen, joka saa aikaan voimakkaan haukotusefektin, mutta vain heikkoa lihasnykimistä.
10 Tulee huomata, että yhdisteet, joilla suhde MED(haukotus)/MED(lihasnykäykset) ·:··: on pieni, ovat sivuvaikutuksiltaan vähäisimpiä. Esimerkin 1 yhdisteellä 7 suhde on : Va ja se on ylivoimainen.
Edellä kuvatuista farmakologisten kokeiden tuloksista selviää, että tämän keksin-nön piperidiinijohdannaisilla on ilmeinen asetyylikoliiniesteraasia inhiboiva vaiku-15 tus.
Tämän keksinnön avulla saaduilla syklisillä amidijohdannaisilla on sellaisia ominaisuuksia, että niiden rakenne on aivan erilainen kuin tavallisilla asetyylikoliinieste-*:raasin inhibiittoreilla, että niillä on selvä asetyylikoliiniesteraasia inhiboiva vaikutus, että ero yhdisteen halutun vaikutuksen ja sen haitallisen vaikutuksen välillä on 20 melko suuri, että vaikutus kestää jonkin aikaa, että ne ovat melko stabiileja •; · ·: yhdisteitä, joilla on suuri liukoisuus veteen, joka on edullista formuloinnin kannalta, ,* , että niiden hyödynnettävyys in vivo on korkea, että ne ovat olennaisesti vapaita * ’; ensimmäisen läpikulun vaikutuksesta ja että niillä on suuri kulkunopeus aivoihin.
Niinpä tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota käyttöön uusia yhdisteitä, jotka 25 ovat tehokkaita erilaisten dementioiden sekä aivo-verisuonisairauksien jälkitautien 114797 9 hoitoon, menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja uusi lääke, joka sisältää tätä yhdistettä vaikuttavana ainesosana.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa, ehkäistäessä, väliaikaisesti lievennettäessä, parannettaessa, jne. seniilidementioita; erityisesti Alzheime-5 rin seniilistä dementiasta, aivohalvauksesta (aivoverenvuodosta tai aivoinfarktista), arterioskleroosista ja pään ulkoisesta haavasta johtuvia aivoverisuonihäiriöitä; ja tarkkaamattomuutta, nopeushäiriöitä, heikentynyttä tahdonvoimaa, emotionaalisia häiriöitä, kykenemättömyyttä päätöksentekoon, hallusinaatio-aistiharha-tilaa sekä käytösmuutoksia, jotka johtuvat aivotulehduksesta ja aivohalvauksesta.
10 Tämän keksinnön yhdisteet, joilla on voimakas, erittäin selektiivinen antikoliinies-teraasia inhiboiva vaikutus, ovat käyttökelpoisia lääkkeenä, joilla on tällainen vaikutus.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa Alzheimerin seniiliä dementiaa sekä Huntingtonin tanssitautia, Pickin sairautta sekä myöhäisiän 15 liikuntahäiriötä.
Kun tämän keksinnön yhdisteitä käytetään lääkkeenä tällaiseen sairauteen, niitä annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti. Tavallisesti niitä annetaan parenteraali-sesti, kuten suonen sisään, ihon alle tai lihaksen sisään injektiona, tai peräpuikkoi-na tai kielenalustabletteina. Yhdisteiden annos ei ole erityisesti rajoitettu, koska se ; 20 vaihtelee riippuen oireista; potilaan iästä, sukupuolesta, painostaja herkkyydestä; lääkityksestä; valmisteen antojaksosta ja väliajoista, ominaisuuksista, koostu-muksesta ja lajista; sekä vaikuttavan aineen lajista. Tavallisesti niitä kuitenkin '· annetaan noin 0,1 - 300 mg, edullisesti noin 1 - 100 mg päivässä (1-4 kertaa ‘ ‘ päivässä).
* » I
* * I i i » 25 Tämän keksinnön yhdisteet formuloidaan injektioiksi, peräpuikoiksi, kielenalustab-leteiksi, tableteiksi tai kapseleiksi tavallisella menetelmällä, jota käytetään formu-/’··, lointitekniikassa.
• Injektiot valmistetaan lisäämällä tarpeen vaatiessa pH:n säätäjää, puskurointi-ainetta, suspendoivaa ainetta, liuottavaa ainetta, stabilointiainetta, isotonisoivaa 30 ainetta sekä säilöntäainetta vaikuttavaan ainesosaan, ja nämä formuloidaan suo-: " nensisäiseksi, ihonalaiseksi tai lihaksensisäiseksi injektioksi. Tarpeen vaatiessa ' : ne voidaan pakastekuivata tavallisella menetelmällä.
114797 10
Esimerkkejä suspendoivasta aineesta ovat metyyliselluloosa, Polysorbate 80, hydroksietyyliselluloosa, akaasia, tragakanttijauhe, natriumkarboksimetyylisellu-loosa ja polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatti.
Esimerkkejä liuotusaineista ovat polyoksietyleeni-kovetettu risiiniöljy, Polysorbate 5 80, nikotiiniamidi, polyoksietyleenisorbitaanimonolauraati, macrogol ja risiiniöljy- rasvahappojen etyyliesterit.
Esimerkkejä stabilointiaineista ovat natrimsulfiitti, natriummetasulfiitti ja eetterit. Esimerkkejä säilöntäaineista ovat metyyli-p-hydroksibentsoaatti, etyyli-p-hydroksi-bentsoaatti, sorbiinihappo, fenoli, kresoli ja kloorikresoli.
10 Seuraava esimerkki valaisee edelleen tätä keksintöä, mutta ei millään tavoin rajoita tämän keksinnön teknistä aluetta.
Esimerkki 1 3-{2-[1-(1,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-4-piperidyyli]etyyli}-6-metoksi-2H-3,4-di- hydro-1,3-bentsoksatsin-2,4-dionihydrokloridi: o • L yL y S.
15 TJ ^0 HCI
* 5 * 0,99 g 4-[2-(2-bentsyylioksi-5-metoksibentsoyyliamino)etyyli]-1-(1,3-dioksolan-2-v : yylimetyyli)piperidiiniä liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja lisättiin 0,11 g 10 % Pd- C:tä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä vetyilmakehässä 2 h. Käytetty Pd-C poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 0,82 g vaaleankel-20 täistä öljyistä ainetta. Tähän lisättiin 30 ml tetrahydrofuraania, jolloin saatiin liuos . ja siihen lisättiin 0,71 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia. Seosta kuumennettiin palau- tusjäähdytyksessä 20 h. Liuotin tislattiin pois ja näin saatu öljyinen jäännös puh-*;· distettiin silikageelipylväskromatografialla. Se muutettiin hydrokloridikseen tavalli- sella tavalla, ja uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin *:**: 25 0,85 g haluttua yhdistettä värittöminä neuloina.
• Sulamispiste: 155,3 -156,8 °C
1 1 4797 11
• Molekyylikaava: C20H26N2O6HCI
• NMR(CDCI3)ö: 1,35-1,43 (3H, m), 1,64 (2H, bq), 1,76 (2H, bd), 2,08 (2H, t, J=11,0Hz), 2,56 (2H, d, J=4,4Hz), 3,50 (2H, bd), 3,87 (3H, s), 3,82-3,90 (2H, m), 3,92-3,99 (2H, m), 5 4,03-4,07 (2H, m), 5,00 (1H, t, J=4,4Hz), 7,10 (1H, d, J=9,2Hz), 7,16 (1H, q, J=2,8Hz, 9,2Hz), 7,35 (1H, d, J=2,8Hz) • MS: (M+1+)=391
Claims (2)
114797 12
1. Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolla on seuraava yleinen kaava (I): 5 O ° (|) jossa U on alempi alkoksi, I on 0 tai 1, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmän mukaan, jossa kaavan 10 (XVII) mukainen salisyylihappojohdannainen ja kaavan (VI) mukainen amiini kondensoidaan esimerkiksi 1,1-karbonyylidi-imidatsolin kanssa liuottimessa, yhdisteen (XVIII) saamiseksi, jolta poistetaan suojaryhmä katalyyttisesti pelkistä-: : : mällä kaavan (XIX) saamiseksi, jonka annetaan reagoida 1,1-karbonyylidi- ; V: imidatsolin kanssa kaavan (XX) mukaisen yhdisteen saamiseksi: i t c · 114797 13 ^^.COOH H- H2N-(CH2)2_/ J (vi) \_/ Q) \ ? /—\ x-N-(CH2)2 —/ Vr X <>I'^X0CH^Ö\ o-ch2-> (xvni) i 0 n il /—\ /\/°x X-N-(CH2)2 —/ X (U,|@CH v1 0H (XIX) i; i ·.*’ o (χχ) ( I ’ *: ’ jossa U ja I tarkoittavat samaa kuin edellä, t » » ! ··! tai menetelmällä, jossa kaavan (XXIV) mukainen syklinen amidiyhdiste kon-5 densoidaan kaavan (XXV) mukaisen alkoholin kanssa, dietyyliatsodikarboksylaatin tai di-isopropyyliatsodikarboksylaatin ja trifenyylifosfiinin läsnä ollessa, kaavan (XXVI) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 114797 14 -gr χ (XXIV) + /0^ J Ph3P (XXV) w DAD /0^ 5 (XXVI) ;*:*; jossa U ja I tarkoittavat samaa kuin edellä, ja L on karbonyyliryhmä. * * I • · : 1. Analogi förfarande för att framställa en cyklisk amid eller dess farmaceutiskt 10 acceptabla sait som är användbar som läkemedel, som har följande allmänna formel (I): I | « • * (U), I I 'or (i) 114797 15 varvid U är en lägre alkoxi, I är 0 eller 1, kännetecknat av att föreningarna enligt formel (I) framställs enligt ett förfarande, i vilket salicylsyraderi-vat enligt formel (XVII) och amin enligt formel (VI) kondenseras t.ex. med 1,1-kar-5 bonylid-imidazol i ett lösningsmedel, för att erhälla en förening (XVIII), frän vilken man avlägsnar en skyddsgrupp katalytiskt genom reducering för att erhälla for-meln (XIX), vilken fär reagera med 1,1-karbonylid-imidazol för att erhälla en förening enligt formel (XX): + /—\ /0^ h2n-(ch2)2^/ J (V|) ^*^x-n-(ch2)2.—/ u' 'x : /\X-n-(CH2)2—/ ^ (U)l^TH Χ°^ *.'i oh (XiX) l o ,u,i@^VH2)2^3^0 10 (XX) där U och I har samma betydelse som ovan, : eller 15 med ett förfarandet, i vilket den cykliska amidföreningen enligt formel (XXIV) 114797 16 kondenseras med alkohol enligt formel (XXV), i närvaro av dietylazodkarboxylat eller di-isopropylazodkarboxylat och trifenylfosfin, för att erhälla en förening enligt formeln (XXVI): (U,i'@C x (XXIV) J Ph3P ,f DAD (XXV) ::: \ /X O O (XXVI) 10 : " där U och I har samma betydelse som ovan, och L är en karbonylgrupp.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI955001A FI955001A0 (fi) | 1990-06-15 | 1995-10-19 | Sykliset aminojohdannaiset |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15713490 | 1990-06-15 | ||
JP15713490 | 1990-06-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI912851A0 FI912851A0 (fi) | 1991-06-13 |
FI912851A FI912851A (fi) | 1991-12-16 |
FI114797B true FI114797B (fi) | 2004-12-31 |
Family
ID=15642948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI912851A FI114797B (fi) | 1990-06-15 | 1991-06-13 | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US5292735A (fi) |
EP (3) | EP0677516B1 (fi) |
JP (2) | JP2807577B2 (fi) |
KR (1) | KR940004391B1 (fi) |
CN (1) | CN1045206C (fi) |
AT (3) | ATE170517T1 (fi) |
AU (2) | AU653938B2 (fi) |
CA (2) | CA2175502C (fi) |
DE (3) | DE69132827T2 (fi) |
DK (2) | DK0468187T3 (fi) |
ES (2) | ES2113355T3 (fi) |
FI (1) | FI114797B (fi) |
HU (2) | HU216188B (fi) |
NO (1) | NO180540B1 (fi) |
NZ (2) | NZ272015A (fi) |
PT (1) | PT97993B (fi) |
ZA (1) | ZA914423B (fi) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
FR2677019B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1994-11-25 | Pf Medicament | Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5462934A (en) * | 1992-03-09 | 1995-10-31 | Takeda Chemical Industries | Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use |
CA2134077C (en) * | 1992-04-23 | 2002-05-21 | Thaddeus R. Nieduzak | 4-imidomethyl-1-[2'phenyl-2'oxoethyl-]piperidines as serotonin 5ht2-antagonists, their preparation and use in therapy |
EP0567090B1 (en) | 1992-04-24 | 2000-07-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors |
CA2118117A1 (en) * | 1993-02-18 | 1994-08-19 | Shigeki Fujiwara | Adenosine uptake inhibitor |
DE69413822T2 (de) * | 1993-07-15 | 1999-02-25 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Benzyloxychinuclidine als substanz p antagonisten |
EP0637586B1 (en) * | 1993-08-05 | 1999-06-02 | HOECHST MARION ROUSSEL, Inc. | 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamate derivatives, their preparation and their use as acetylcholinesterase inhibitors |
FR2750991A1 (fr) * | 1996-07-12 | 1998-01-16 | Pf Medicament | Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament |
FR2752732B1 (fr) | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
DE19708846A1 (de) * | 1997-03-05 | 1998-09-17 | Gruenenthal Gmbh | Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
EP1118322A4 (en) | 1998-09-30 | 2004-10-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | MEDICINES FOR IMPROVING BUBBLE EMPTYING STRENGTH |
US20040192669A1 (en) | 2000-04-13 | 2004-09-30 | Rosenfeld Mark J. | Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans |
US7794761B2 (en) * | 2000-04-13 | 2010-09-14 | Seroctin Research & Technology, Inc. | Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans |
MXPA04010172A (es) * | 2002-04-18 | 2005-02-03 | Schering Corp | 1-(4-piperidinil)benzimidazolonas como antagonistas de histamina h3). |
US7524877B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-04-28 | Seroctin Research & Technology, Inc. | Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans |
GB0507695D0 (en) * | 2005-04-15 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2009531323A (ja) * | 2006-03-20 | 2009-09-03 | カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として有用な薬剤組成物 |
US8278302B2 (en) * | 2009-04-08 | 2012-10-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperidines as CCR3 antagonists |
BR112012019923A2 (pt) | 2010-02-09 | 2016-08-09 | Univ Johns Hopkins | métodos e composições para melhorar a função cognitiva |
UA109290C2 (uk) | 2010-10-07 | 2015-08-10 | Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3 | |
WO2012068161A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
AR090566A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim Int | Proceso para la produccion de inhibidores de crr |
US10213421B2 (en) | 2012-04-04 | 2019-02-26 | Alkahest, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists |
WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
CN103224498B (zh) * | 2013-05-07 | 2015-10-28 | 陈定奔 | 两种唑并喹唑啉酮稠杂环的新合成方法 |
NZ722077A (en) | 2013-12-20 | 2021-12-24 | Agenebio Inc | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
UA121309C2 (uk) | 2014-02-03 | 2020-05-12 | Вітае Фармасьютікалс, Ллс | Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма |
UA118989C2 (uk) | 2014-10-14 | 2019-04-10 | Вітае Фармасьютікалс, Інк. | Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма |
US9845308B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Isoindoline inhibitors of ROR-gamma |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
CA2986598C (en) | 2015-05-22 | 2023-09-26 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
IL256354B (en) | 2015-06-19 | 2022-09-01 | Agenebio Inc | History of benzodiazepines, preparations and their use for the treatment of cognitive impairment |
ES2856931T3 (es) | 2015-08-05 | 2021-09-28 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Moduladores de ROR-gamma |
RU2018121946A (ru) | 2015-11-20 | 2019-12-23 | Вайтаи Фармасьютиклз, Ллк | Модуляторы ror-гамма |
TW202220968A (zh) | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
US9481674B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-11-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
BR112020001246A2 (pt) | 2017-07-24 | 2020-07-21 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | inibidores de rory |
CN108623610B (zh) * | 2018-06-04 | 2020-08-11 | 中国科学院化学研究所 | 一种氮杂*酮化合物及其制备方法 |
MX2020013927A (es) | 2018-06-19 | 2021-03-02 | Agenebio Inc | Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar el deterioro cognitivo. |
CN108658887B (zh) * | 2018-06-20 | 2022-04-05 | 中南大学 | 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途 |
WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3494932A (en) * | 1967-06-26 | 1970-02-10 | American Cyanamid Co | Aminoalkyl substituted aryl hydantoins |
ZA76475B (en) * | 1975-03-10 | 1977-08-31 | Ciba Geigy Ag | Indolyalkylpiperidines |
US4066772A (en) * | 1975-07-21 | 1978-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds |
DE2639718C2 (de) * | 1976-09-03 | 1987-03-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
JPS5344574A (en) * | 1976-10-01 | 1978-04-21 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Hydantoin derivatives |
US4174443A (en) * | 1977-12-30 | 1979-11-13 | Gaf Corporation | Aza-bis-lactams |
GR71865B (fi) * | 1978-03-20 | 1983-07-07 | Ciba Geigy | |
PH16240A (en) * | 1978-04-11 | 1983-08-11 | Smith Kline French Lab | Process for making histamine antagonist |
JPS54160371A (en) * | 1978-06-02 | 1979-12-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel piperidine derivative and hypotensive agents comprising it |
JPS5524155A (en) * | 1978-08-10 | 1980-02-21 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Piperidine derivative having heterocyclic ring at 4-position |
US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
JPS5576872A (en) * | 1978-12-06 | 1980-06-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Imidazolidinone derivative |
US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
US4329348A (en) * | 1979-02-26 | 1982-05-11 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants |
DE2924064A1 (de) * | 1979-06-15 | 1980-12-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 1- eckige klammer auf n-phenylalkyl-piperidyl-(4) eckige klammer zu -imidazolidinone-(2) und verfahren zu ihrer herstellung |
SE7907121L (sv) * | 1979-08-27 | 1981-02-28 | Astra Laekemedel Ab | Ftalimidinderivat |
JPS5924990B2 (ja) * | 1979-11-21 | 1984-06-13 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規なピペリジン誘導体 |
EP0029707B1 (en) * | 1979-11-21 | 1984-02-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
JPS6043064B2 (ja) * | 1979-11-28 | 1985-09-26 | ウェルファイド株式会社 | 新規イソオキサゾ−ル誘導体 |
JPS56142280A (en) * | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Piperidine compound |
DE3026534A1 (de) * | 1980-07-12 | 1982-03-18 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung |
JPS5753481A (en) * | 1980-09-17 | 1982-03-30 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 4-hydrouracil-piperidines |
ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
JPS57212180A (en) * | 1981-06-19 | 1982-12-27 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Tetrahydrofuran(thiophene) compound |
US4420615A (en) * | 1981-08-24 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors |
IL66866A (en) * | 1982-04-09 | 1987-08-31 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them |
ZA836995B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Robins Co Inc A H | Fused arpmatic oxazepinones and sulfur analogs thereof in a method of counteracting histamine |
DE3382028D1 (de) * | 1982-09-30 | 1991-01-10 | Robins Co Inc A H | Kondensierte aromatische oxazepinone und sulphuranaloge, ihrer herstellung und verwendung als histamin-antagonist. |
US4600758A (en) * | 1982-11-12 | 1986-07-15 | Mead Johnson & Company | Isoindole derivatives |
US4495194A (en) * | 1982-11-12 | 1985-01-22 | Mead Johnson & Company | Antihypertensive isoindole derivatives |
JPS5995265A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピロリジン誘導体 |
US4505911A (en) * | 1983-10-13 | 1985-03-19 | Mead Johnson & Company | Isoindole diuretic derivatives, compositions and use |
JPS60169470A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
ZA855563B (en) * | 1984-07-30 | 1986-05-28 | Merrell Dow Pharma | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents |
EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
GB8609331D0 (en) * | 1986-04-16 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrythmia agents |
DE3631013A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3640641A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-07-14 | Thomae Gmbh Dr K | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
EP0312283A3 (en) * | 1987-10-14 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa |
DE3738844A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Merck Patent Gmbh | Analgetikum |
JP2699511B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-01-19 | 武田薬品工業株式会社 | 置換アミン類 |
FI892362A (fi) * | 1988-06-01 | 1989-12-02 | Eisai Co Ltd | Buten- eller propensyraderivat. |
FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2636065B1 (fr) * | 1988-09-08 | 1993-05-07 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique |
US4910302A (en) * | 1988-12-19 | 1990-03-20 | American Home Products Corporation | Psychotropic polycyclic imides |
JP2777159B2 (ja) * | 1988-12-22 | 1998-07-16 | エーザイ株式会社 | 環状アミン誘導体を含有する医薬 |
JPH02193992A (ja) * | 1989-01-23 | 1990-07-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
IL93473A0 (en) * | 1989-02-28 | 1990-11-29 | Pfizer | Antiinflammatory benzoxazolones |
JP2747013B2 (ja) * | 1989-05-19 | 1998-05-06 | エーザイ株式会社 | ブテン酸又はプロペン酸誘導体 |
JP2725378B2 (ja) * | 1989-05-29 | 1998-03-11 | 武田薬品工業株式会社 | カルバミド酸エステル誘導体 |
EP0497843A4 (en) * | 1989-10-27 | 1992-09-23 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (n-phthalimidoalkyl) piperidines |
TW197442B (fi) * | 1990-02-08 | 1993-01-01 | Pfizer | |
DK37790A (da) * | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Novo Nordisk As | Indolderivater, deres fremstilling og anvendelse |
FR2660657B1 (fr) * | 1990-04-09 | 1993-05-07 | Adir | Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
CA2124306C (en) * | 1993-05-26 | 2004-04-06 | Masami Muraoka | Quinazolinone derivatives |
-
1991
- 1991-05-22 JP JP3117420A patent/JP2807577B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 AU AU78136/91A patent/AU653938B2/en not_active Expired
- 1991-06-10 KR KR91009534A patent/KR940004391B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-10 ZA ZA914423A patent/ZA914423B/xx unknown
- 1991-06-12 NO NO19912252A patent/NO180540B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 FI FI912851A patent/FI114797B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 AT AT95108191T patent/ATE170517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 NZ NZ272015A patent/NZ272015A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 ES ES91109708T patent/ES2113355T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 DE DE69132827T patent/DE69132827T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 DK DK91109708T patent/DK0468187T3/da active
- 1991-06-13 AT AT96109320T patent/ATE209198T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 EP EP95108191A patent/EP0677516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 CA CA002175502A patent/CA2175502C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 ES ES95108191T patent/ES2123858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 EP EP91109708A patent/EP0468187B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 AT AT91109708T patent/ATE164156T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 DE DE69130120T patent/DE69130120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 NZ NZ238534A patent/NZ238534A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 DE DE69129090T patent/DE69129090T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 DK DK95108191T patent/DK0677516T3/da active
- 1991-06-13 EP EP96109320A patent/EP0742216B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 CA CA002044515A patent/CA2044515C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 HU HU911986A patent/HU216188B/hu unknown
- 1991-06-14 US US07/715,754 patent/US5292735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 PT PT97993A patent/PT97993B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-15 CN CN91104087A patent/CN1045206C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-13 US US08/165,490 patent/US5504088A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-18 AU AU10246/95A patent/AU680704B2/en not_active Expired
- 1995-05-25 US US08/449,739 patent/US5620976A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/451,068 patent/US5919778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/449,749 patent/US5521182A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/449,738 patent/US5654308A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00611P patent/HU211895A9/hu unknown
- 1995-09-11 JP JP23238195A patent/JP3224187B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI114797B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen syklisen amidijohdannaisen valmistamiseksi | |
EP0579263B1 (en) | 1,4-Substituted piperidines as acetylchozinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer's disease | |
US7361668B2 (en) | Quinuclidine derivatives processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors | |
US5015741A (en) | Nicotine analogs | |
RU2100357C1 (ru) | Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
IE68346B1 (en) | Condensed heterocyclic compounds their production and use | |
US5158947A (en) | Condensed heterocyclic compounds and psychopharmaceutical composition containing same | |
US4002632A (en) | Tetracyclic piperidino derivatives | |
EP0399414A1 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
US5180746A (en) | Aralkylamine compounds | |
US4889849A (en) | Spasmolytically active tertiary amine derivatives | |
FR2702214A1 (fr) | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
US5314885A (en) | Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents | |
US5138062A (en) | Nicotine analogs | |
JPH0421670A (ja) | 光学活性インダノン誘導体 | |
US5434179A (en) | Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds | |
EP0122855B1 (fr) | Piperidines disubstitutées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
PT98472A (pt) | Processo de preparacao de piperazina 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas | |
RU2010794C1 (ru) | Производные циклического амида или их фармакологически приемлемая соль, обладающая антиацетилхолинэстеродной активностью | |
ZA200300894B (en) | Prodrugs to NMDA receptor ligands. | |
KR850001038B1 (ko) | 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법 | |
EP0450429A1 (de) | Cyclophane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
HUT72610A (en) | Process for producing cyclic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CN108570022A (zh) | 取代邻羟基苯酮化合物在制备治疗神经变性疾病药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Free format text: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. |
|
MA | Patent expired |