NO179519B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinaminer og derivater derav - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridin-aminer med formelen

der Ri er hydrogen, laverealkyl, arylalkyl eller acyl; R2 er hydrogen, laverealkyl eller arylalkyl; X er hydrogen, halogen, nitro eller amino; eller de farmasøytisk aksepterbare addisjonssaltene derav, og der de kan anvendes de geometriske og optiske isomerene og racemiske blandingene av disse. Forbindelsene i denne oppfinnelsen er nyttige som analgetiske midler, for å lindre forskjellige hukommelsesdisfunksjoner som er kjennetegnet ved en redusert cholinerg funksjon, som kogniseringsforøkere i behandling av senil demens slik som Alzheimers sykdom og som topiske antiinflammatoriske midler for behandling av forskjellige dermatoser inkludert f.eks. eksogen dermatitt (f.eks. solbrenthet, fotoalgerisk dermatitt, urtikaria, kontakt-dermatitt, allergidermatitt), endogen dermatitt (f.eks. atopisk dermatitt, seborrheisk dermatitt, numelar dermatitt), dermatitt av ukjent etiologi (f.eks. generalisert eksfoliativ dermatitt), og andre kutane forstyrrelser med en inflamma-tor isk komponent (f.eks. psoriasis).

I beskrivelsen og de etterfølgende kravene skal en gitt kjemisk formel eller navn omfatte alle stereo, optiske og geometriske isomerer derav og racemiske blandinger der slike isomerer og blandinger eksisterer.

Dersom annet ikke er angitt, skal følgende definisjoner anvendes i beskrivelsen og de etterfølgende kravene.

Begrepet "laverealkyl" refererer til en rett eller forgrenet hydrokarbon med 1 til 6 karbonatomer, som ikke inneholder noe umettethet, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, 2-butyl, neopentyl, n-heksyl, etc: uttrykket "arylalkyl" refererer til en enverdig substituent som består av en "aryl"-gruppe, f.eks. fenyl, o-tolyl, m-metoksyfenyl, etc., som definert ved formelen

der Z er definert under, og n er et helt tall fra 1 til 3, knyttet til en alkylengruppe som har en fri valensbinding fra et karbon av alkylengruppen, og som har en formel der Z er hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, nitro og amino; begrepet "alkylen" refererer til et toverdig radikal av den lavere forgrende eller uforgrenede alkylgruppen den er avledet fra som har valens-bindinger fra to terminale karboner derav, f.eks. metylen (-CE2-), etylen (-CH2CH2-), <p>ropylen (-CH2CH2CH2-), og isopropylen etc.; begrepet "acyl" refererer til en substituent som har formelen

acetyl, benzoyl, etc., og begrepet "halogen" refererer til fluor, klor, brom og jod.

Forbindelsene i denne oppfinnelsen blir fremstilt på følgende måte. Substituentene Rj_, R2 og X er som definert over dersom annet ikke er angitt.

Et oksim med formelen

blir cyklisert i nærvær av en base for å gi forbindelse I. Denne reaksjonen foregår typisk i nærvær av en sterk base slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalium t-butoksyd, etc. i et laverealkanol oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol, etc. ved en temperatur fra ca. 0 til 100°C (eller tilbakestrømming) i 1 til 24 timer. Forbindelse II blir fremstilt ved å reagere forbindelse III med formelen

med hydroksylaminhydroklorid i et passende oppløsningsmiddel slik som pyridin eller etanol i nærvær av en passende base, slik som natriumacetat ved en temperatur på 25°C til tilbakestrømming.

Forbindelse III blir fremstilt fra forbindelse IV med formel

ved oksydering med pyridiniumdikromat eller andre passende midler i et passende oppløsningsmiddel slik som dimetyl-formamid. Forbindelse IV kan bli fremstilt på følgende måte. 2,2-di-metyl—N—(4-pyridinyl)propanamid med formelen får anledning til å reagere med n-butyl 1 i t ium og det resulterende dianionet får anledning til å reagere med orto-fluorbenzaldehyd med formelen

for å gi forbindelse IV. Denne første reaksjonen blir typisk gjennomført i et passende oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur på ca. -78° C til 25°C. Den andre reaksjonen blir også gjennomført i et passende oppløs-ningsmiddel slik som tetrahydrofuran.

Forbindelsene som fremstilles i foreliggende oppfinnelse er nyttige som analgetiske midler. Utnyttelsen blir demonstrert i en fenyl-para-quinon vridningsanalyse hos mus, en standard-analyse for analgetiske midler [Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957 )]. Den analgetiske testen av forbindelsene i oppfinnelsen, uttrykt som 56 hemming av vridning er presentert i tabell 1.

Den analgetiske smertelindringen blir oppnådd når forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen blir administrert til et subjekt som krever slik behandling i en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose med fra 0,1 til 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag, en særlig effektiv mengde er ca. 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det er å forstå at til enhver pasient må doseringsadministreringen bli justert i henhold til det individuelle behov og den profesjonelle vurderingen av personen som administrerer eller overvåker administreringen av den forannevnte forbindelsen. Det er videre å bemerke at doseringene som er fremsatt her bare er som eksempel og at de ikke i noen som helst omfang begrenser mengden av anvendt forbindelse.

Forbindelsen som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli anvendt til behandling av forskjellige hukommelsesdisfunksjoner som er kjennetegnet ved redusert cholinerg funksjon slik som Alzheimers sykdom. Utnyttelsen blir demonstrert i mørkeunngåelsesanalysen.

Mørkeunngåelsesanalyse

I denne analysen blir mus undersøkt for deres evne til å huske en ubehagelig stimulus i en periode på 24 timer. En mus blir plassert i et kammer som inneholder en mørk avdeling; et sterkt skinnende lys driver den til den mørke avdelingen, der et elektrisk sjokk blir administrert gjennom metallplatene i gulvet. Dyret blir fjernet fra testapparatet og undersøkt igjen, 24 timer senere, for evnen til å huske det elektriske sj okket.

Hvis skopolamin som er et anticholinergisk middel som er kjent å forårsake hukommelsessvekkelse, blir administrert før et dyrs første eksponering til testkammeret, trer dyret inn i den mørke avdelingen kort etter at det har blitt plassert i testkammeret 24 timer senere. Effekten av skopolamin blir blokkert med en aktiv testforbindelse, og det resulterer i et større intervall før gjeninntreden i den mørke avdelingen.

Resultatene for en aktiv forbindelse er uttrykt som prosent-delen av en gruppe dyr der effekten av skopolamin blir blokkert, og dette blir vist ved et øket intervall mellom det plassert i testkammeret og gjeninntreden i den mørke avdelingen. Resultatene av noen av forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse og en referanse-forbindelse er presentert i tabell 2.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige som topiske antiinflammatoriske midler for behandling av forskjellige dermatoser som tidligere nevnt. Den dermatologiske aktiviteten til forbindelsene som er fremstilt i oppfinnelsen ble konstantert med referanse til følgende metoder.

Dermatologiske testmetoder

TPA- indusert øreødem ( TPAEE)

Formålet med denne undersøkelsen var å bestemme evnen til en topisk-påført forbindelse å forhindre øreødem indusert ved topisk påføring av TPA (phorbol 12-myristate acetate). Hunnlige Swiss Webster mus mottok topisk TPA (10 jjg/øre) på høyre øre og bærer på venstre øre. Testforbindelsen (10 pg/øre) ble påført begge ører. Etter fem timer ble dyrene tatt livet av og en øreprøve (4 mm) ble tatt fra hvert øre. Forskjellene i vekt av høyre og venstre øreprøve for hvert dyr ble bestemt for å vurdere aktivitet. (Standard: hydro-kortison ED5Q=47 jjg/øre). Se Young, J.M. et al., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), s. 48-52.

Dermatologiske aktiviteter til forbindelsene som fremstilles i oppfinnelsen er presentert i tabell 3.

Effektive mengder av forbindelsene som fremstilles i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert til et subjekt ved en lang rekke metoder, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Forbindelsene som fremstilles i foreliggende oppfinnelse, selv om de er effektive i seg selv, kan de bli formulert og administrert i form av deres farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter når formålet er stabilitet, krystalliseringshensiktsmessighet, øket oppløse-lighet og lignende.

Foretrukkede farmasøytiske aksepterbare addisjonssalter inkluderer salter av uorganiske syrer slik som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklor-syre; så vel som organiske syrer slik som tartarsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.

De aktive forbindelsene som fremstilles i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan bli innelukket i gelatinkapsler eller presset i tabletter. Når formålet er oral terapeutisk administrering, kan forbindelsene bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, sirup, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse fremstillingene må inneholde minst 0, 5% aktiv forbindelse, men kan variere avhengig av en spesiell form og kan hensiktsmessig være mellom 4% til ca. 75% av vekten til enheten. Mengden forbindelse som er tilstede i slik sammensetning er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukkede sammensetninger og fremstillinger blir fremstilt slik at en oral doseringsenhet inneholder mellom 1,0-300 mg aktiv forbindelse . Tablettene, pillene, kapslene, trokeene og lignende kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragakant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse eller laktose, et disinte-greringsmiddel slik som algininsyre, Primogel, maisstivelse og lignende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller Sterotex; et glidemiddel slik som kolloidal silisiumdioksid; og et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin eller et aromastoff slik som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinaroma kan bli tilsatt. Når doseringsenhetsformen er en kapsel kan den inneholde, i tillegg til materialer av ovenfornevnte type, en flytende hærer slik som fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen til doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller bli belagt med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggsmidler. En sirup kan inneholde i tillegg til de aktive forbindelsene, sukrose som et søtningsmiddel og visse preservativer, farger og fargestoffer og aromaer. Materialene som ble anvendt til å fremstille disse forskjellige sammensetningene bør være farmasøytiske rene og ikke-toksiske i de mengdene som ble anvendt.

Når formålet er parenteral terapeutisk administrering, kan de aktive forbindelsene som fremstilles i oppfinnelsen bli inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse fremstillingene bør inneholde minst 0,1$ av den forannevnte forbindelsen, men kan variere mellom 0,5 og ca. 30$ av vekten derav. Mengden aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukkede sammensetninger og fremstillinger blir fremstilt slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 til 100 mg aktiv forbindelse.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også inkludere følgende komponenter; et sterilt fortynningsmiddel slik som vann til injeksjon, saltvannoppløsning, fiksert olje, polyetylen-glykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzyl-alkohol eller metylparabener; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfit; gelaterende midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Den parenterale fremstillingen kan også bli innelukket i ampuller, engangs-sprøyter eller mange dosebeholdere laget av glass eller plast.

Eksempler på forbindelsene som blir fremstilt i foreliggende oppfinnelse inkluderer: N-[3-(1 ,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinyl]-N-mety1-2,2-dimetylpropanamid;

3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-fenylmetyl-4-pyridinamin; 3-(5-nitro-l,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinamin; 3-(5-amino-l,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinamin; og 3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinamin.

De følgende eksemplene er gitt av illustrative hensikter og må ikke betraktes å være begrensende på oppfinnelsen som her blir beskrevet.

Eksempel 1

a. a-( 2- fluorfenyl)- 4- aminopyridin- 3- metanolhydroklorid

En oppløsning a-[4-(2 ,2-dimetylpropionamido)-3-pyridinyl]-a-(2-fluorfenyl)-metanol (18 g) i 200 ml metanol og 20 ml 10% vandig natriumhydroksyd ble omrørt ved 75-80°C i to timer og ble deretter avkjølt, inndampet, omrørt med vann og ekstrahert med etylacetat-eter. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumklorid, deretter tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet til 13 g av en olje. Denne ble renset ved flammekromatografi (silika, 20% metanol i diklormetan) for å gi 11,5 g av produktet som et faststoff, smp. 60-65°C. Tre gram ble omdannet til hydrokloridsaltet i metanol-eter og ga 2,8 g av et faststoff, smp. 210-213° C. Dette ble krystallisert på nytt fra metanol-eter og ga 2,2 g a-(2-florfenyl)-4-aminopyridin-3-metanolhydroklorid, smp. 215-216°C.

Analyse:

b. ( 4- amino- 3- pyridinvl)-( 2- fluorfenyll- metanonoksim

En oppløsning av (4-amino-3-pyridinyl)-(2-fluorfenyl )-metanon (19 g) og hydroksylaminhydroklorid (31 g) i 125 ml pyridin ble omrørt ved tilbakestrømming i 2 timer og deretter avkjølt og inndampet. Resten ble omrørt med vann, gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat-eter. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet med natriumklorid, deretter tørket (vannfri MgSC>4), filtrert og inndampet til 25 g av en olje. Denne oljen ble eluert med 10% metanol i diklormetan gjennom silika via flammekromatografi og ga 14,6 g av et faststoff, smp. 1701-180°C. Tre gram ble krystallisert på nytt fra acetonitril og ga 1,7 g (4—amin-3-pyridinyl)-(2-fluorfenyl)-metanonoksim) som et faststoff, smp. 212-214°C.

Analyse:

c. N-[ 3 -( 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- 4- pyridinyl1

En oppløsning [4-(2,2-dimetylpropionamido)-3-pyridinyl]-2-fluorfenylmetanonoksim (2,3 g) i 20 ml metanol og 2 ml 10% vandig natriumhydroksyd ble omrørt ved tilbakestrømming i 2 timer og deretter avkjølt, omrørt med vann og ekstrahert med diklormetan. Det tørkede (vannfrie magnesiumsulfatet) organiske laget ble filtrert og inndampet til 2,4 g av et faststoff. Dette ble kombinert med 1,5 g av produktet som ble oppnådd fra en tidligere kjøring og ble eluert gjennom silika med 5% etylacetat i diklormetan (DCM) via flammekromatografi og det ga 2,5 g av et faststoff, smp. 133-1340 C. Det faste stoffet ble krystallisert på nytt fra metanol og ga 2,3 g med N—[3-(l,2 benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropan-amid, smp. 137-138°C.

Analyse:

Eksempel 2

3-( 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- 4- pyridinaminmaleat

En oppløsning [4-(2,2-dimetylpropionamido)-3-pyridinyl]-2-fluorfenylmetanonoksim (5,2 g) i 60 ml metanol og 10 ml 10$ vandig natriumhydroksyid ble omrørt ved tilbakestrømming i fire timer og deretter avkjølt, omrørt med vann og ekstrahert med DCM. Det tørkede (vannfrie magnesiumsulfatet) organiske laget ble filtrert og inndampet til 3,7 g av en olje. Denne oljen ble eluert gjennom silika med 20$ etylacetat i DCM, deretter etylacetat, via flammekromatografi og det ga 2,2 g av produktet som et fast stoff, smp. 146-148°C. Dette faste stoffet ble omdannet til maleatsaltet i metanol og det ble deretter krystallisert på nytt fra metanol og ga 3,3 g 3—(1,2-benzisoksazol-3-yl )-4-pyridinaminmaleat, (dec) 188-190°C.

Analyse:

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formel der Ri er hydrogen, laverealkyl, arylalkyl eller acyl, R2 er hydrogen, laverealkyl eller arylalkyl, X er hydrogen, halogen, nitro eller amino; eller farmasøytisk aksepterbare addisjonssalter derav, og der de kan anvendes, de geometriske og optiske isomerene og racemiske blandingene derav, karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formel der R-l er hydrogen, laverealkyl, arylalkyl eller acyl; R2 er hydrogen, laverealkyl eller arylalkyl og X er hydrogen, halogen, nitro eller amin med en base i et laverealkanol-oppløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvor Ri er acyl .karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvor R^ er hydrogen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-[3-(l,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinyl-2,2-dimetylpropanamid eller 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinamin og dens maleat, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.