PL136680B1 - Process for preparing novel derivatives of pyrimidin-5-one - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of pyrimidin-5-one Download PDF

Info

Publication number
PL136680B1
PL136680B1 PL1982237492A PL23749282A PL136680B1 PL 136680 B1 PL136680 B1 PL 136680B1 PL 1982237492 A PL1982237492 A PL 1982237492A PL 23749282 A PL23749282 A PL 23749282A PL 136680 B1 PL136680 B1 PL 136680B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
lower alkyl
pyrimidinone
radical
Prior art date
Application number
PL1982237492A
Other languages
English (en)
Other versions
PL237492A1 (en
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL237492A1 publication Critical patent/PL237492A1/xx
Publication of PL136680B1 publication Critical patent/PL136680B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidynonu-5.W japonskiej publikacji Kokai nr 76146-497 oraz w publikacji Ann.Rep.Sankyo Res.Lab.29, 75-98 (1977) opisano liczne pochodne 4H-pirydo[l,2-a]pirymidynonu-4 majace w pozycji 3 podstawnik aminoalkilowy, w którym grupa aminowa moze byc czescia grupy morfolinowej, piperydynowej lub piperazynowej. Jak podano, zwiazki te sa uzyteczne jako leki sercowo-naczyniowe i dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy. W europejskim opisie patentowym nr 37 265 opisano liczne pochodne 3-/l-piperydynyloalkilo/-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno- nu-4, w którym pierscien piperydynowy jest podstawiony grupa aroilowa lub jej funkcyjna pochodna. Zwiazki te sa silnymi antagonistami serotoniny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od tych znanych zwiazków tym, ze grupa 4H-pirydo[l,2-a]pirymidynonu-4 jest zastapiona grupa 5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5, grupa 5H-l,3,4-tiadia- zolo[3,2-a]pirymidynonu-5 lub grupa 3,4-dwuwodoro-2H,6H-pirymido[2,l-b] [l,3]tiazynonu-6. Zwiazki te róznia sie tez od zwiazków znanych ich wlasciwosciami, a mianowicie sa one uzyteczne w leczeniu schorzen psychotro¬ powych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne pirymidynonu-5 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub podstawnik Ar, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub podstawnik Ar, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy, A oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH2—CH2—, —CH2-CH2—CH2—, -C/R4 /=C/R5 /— lub -C/R6/=N-, w których to wzorach R4, R5 i R6 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym R4 i R5 moga razem stanowic czesc nasyconego lub nienasyconego 5- lub 6-czlonowego pierscienia karbocyklicznego ewentualnie podstawionego nizszym rodnikiem alkilowym, a grupa o wzorze —C/R6/=N— jest zwiazana z atomem siarki przez atom wegla, zas Q oznacza grupe o wzorze —X—Ar, w którym X oznacza grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, grupe o wzorze 4, w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo X oznacza grupe o wzorze 5, grupe o wzorze 6, grupe o wzorze 7 lub grupe o wzorze 8, w którym q oznacza 2 lub 3, albo Q oznacza grupe o wzorze 9, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, aR9,R10 iR11 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, przy czym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa aminowa i/albo 1, 2 lub 3 atomami chlorowca, a takze farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami oraz stereoizomery tych zwiazków.2 136 680 W podanym wyzej omówieniu znaczenia symboli we wzorze 1 okreslenie „chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom i jod, okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza nasycony rodnik prosty lub rozgaleziony o 1 -6 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, 1-metyloetylowy, 1,1-dwumetyloetylowy, propylowy, pentylo- wy i heksylowy. Okreslenie „nizszy rodnik alkilidenowy" oznacza dwuwartosciowy nasycony rodnik prosty lub rozgaleziony o 1 - 4 atomach wegla, majacy wartosciowosci na koncu lancucha.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a zwlaszcza te, w których R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, A ma wyzej podane znaczenie, lecz za wyjatkiem rodnika -CH2CH2CH2-, Q oznacza grupe o wzorze -X—Ar, w którym X oznacza grupe o wzorze 2, a Ar ma wyzej podane znaczenie, lecz za wyjatkiem grupy aminofenylowej, albo Q oznacza grupe o wzorze 9, w którym R9, R1 ° i R1 * oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy i R3 oznacza atom wodoru.Najkorzystniejsze wlasciwosci maja takie zwiazki o wzorze 1 jak 6-{2-[4-/4-fluorobenzoilo/-l-piperydynylo]-e tylo}-3,7-dwumetylo-3H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 6-{2-[4-/4-fluorobenzoflo/-l-piperydynylo]-etylo{-2,3^ i6- 2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etyloj-3,7-dwumetylo- 5H-tiazolo [3,2-a]pirymidynon-5, ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz stereoizome rytych zwiazków.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze reaktywny ester o ogólnym wzorze 10, w którym A, R1 i Alk maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza reaktywna grupe odszczepiajaca sie, np. atom chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu, albo grupe sulfonyloksylowa, np. metylosulfonyloksylowa lub 4-metylofenylo-sulfonyloksylowa, poddaje sie reakcji z podstawiona piperydyna o ogólnym wzorze 11, w którym R2, R3 iQ maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku.Reakcje zilustrowana schematem mozna prowadzic znanymi sposobami N-alkilowania. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie takim jak nizszy alkanol, np. metanol, etanol, propanol, butanol, itp, weglowodór aromatyczny, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen, itp., eter, np. 1,4-dioksan, 1 ,l'-oksybis- propan, itp., keton, np. w 4-metylopentanon-2, albo tez N,N-dwumetyloformamid lub nitrobenzen. W celu wiaza¬ nia kwasu wytwarzajacego sie podczas tej reakcji mozna stosowac dodatek odpowiedniej zasady, np. weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych. Mozna tez stosowac mala ilosc jodku metalu, np. jodku sodowego lub potasowego, w celu pobudzenia reakcji. Stosowania podwyzszonej temperatury równiez przyspiesza reakcje i korzystnie jest prowadzic proces w stanie wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlo¬ dnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 1 sa zwiazkami zasadowymi, a wiec mozna je przeprowadzac w sole addycyjne z kwasa¬ mi, majace wlasciwosci farmakologiczne, a nie toksyczne. W tym celu, zwiazki te traktuje sie odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny lub bromo- wodorowy, albo takimi jak kwas siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydro- ksypropionowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, cis-etylenodwukarboksylowy-1,2, fumarowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdalowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfo- nowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cyldoheksylosulfaminowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksyben- zoesowy itp.Odwrotnie tez, sole mozna przeprowadzic w wolne zasady o wzorze 1 dzialajac alkaliami. Jest rzecza oczywista, ze zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci róznych stereoizomerów. Zwiazki o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze —X—Ar, w którym X oznacza grupe o wzorze 3 albo 4, maja przynajmniej jeden srodek asymetrii, który moze byc obecny w ukladzie R i w ukladzie S, zgodnie z regulami podanymi przez R.S. Cahn. C.Ingold i V.Prelog w publikacji Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966). W wyniku tego, zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w dwóch róznych postaciach enancjomerycznych, które mozna rozdzielac, np. przeprowadzajac mieszanine enancjomerów w sól addycyjna z kwasem optycznie czynnym i nastepnie roz¬ dzielajac diastereoizomeryczne sole np. przez selektywna krystalizacje i uwalniajac poszczególne czyste enancjo- mery przez dzialanie alkaliami.Gdy we wzorze 1 podstawnik R3 jest inny niz atom wodoru, wówczas pierscien piperydynowy ma dwa asymetryczne atomy wegla i kazdy z tych srodków asymetrii moze byc w konfiguracji R i S, totez zwiazek taki moze wystepowac w róznych postaciach diastereoizomerycznych, w wyniku czego wystepuje w pierscieniu pipe¬ rydynowym konfiguracja cis i trans podstawników. Izomery te mozna rozdzielac metodami fizycznymi, np. przez selektywna krystalizacje lub chromatograficznie, np. metoda przeciwpradowa lub metoda chromatografii ko¬ lumnowej. Stereochemicznie czyste izomery mozna tez wytwarzac stosujac odpowiednie, stereochemicznie czyste produkty wyjsciowe, jezeli reakcja przebiega stereospecyficznie lub z wysoka stereoselektywnoscia.Wytwarzanie stereoizomerów zwiazków o wzorze 1 wchodzi w zakres wynalazku.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 10 mozna wytwarzac przeksztalcajac grupe hydroksylowa w zwiazku o wzorze 12, w którym R1, A i Alk maja wyzej podane znaczenie, w grupe dajaca sie odszczepiac. Reakcje te prowadzi sie np. dzialajac na zwiazek o wzorze 12 chlorkiem tionylu, chlorkiem sulfurylu, pieciobromkiem fosforu, chlorkiem sulfurylu, chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem 4-metylobenzenosulfonylu. Zwiazki o wzorze 12 wytwarza sie stosujac procesy cyklizacji. Zwiazki o wzorze 10, w którym W oznacza atom chlorowca, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, mozna tez wytwarzac bezposrednio przez reakcje zwiazków o wzorze 13 ze136680 3 zwiazkami o wzorze 14, zwiazków o wzorze 15 ze zwiazkami o wzorze 16, albo zwiazków o wzorze 17a lub 17b ze zwiazkami o wzorze 18, lub tez zwiazków o wzorze 19 ze zwiazkami o wzorze 16. Reakcje te prowadzi sie mieszajac oba skladniki reakcji i ewentualnie podgrzewajac w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecnosci odpo¬ wiedniego srodka chlorowcujacego, np. chlorku fosforylu, chlorku tionylu lub picciobromku fosforu. Reakcje cyklizacji i chlorowcowania mozna tez prowadzic w srodowisku kwasnym, np. w obecnosci kwasu solnego lub 4-metylofenylosulfonowego.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sa silnymi antagonistami wielu przenosników nerwowych, totez maja uzyteczne wlasciwosci farmakologiczne. Na przyklad, dzialaja one silnie psychotropowo i przeciwdzialaja histaminie oraz serotoninie. Aktywnosc tych zwiazków jako srodków psychotropowych wykazano w próbach, mianowicie w kombinowanych próbach z apomorfina, tryptamina i noe- repinefryna u szczurów i próbach z apomorfina u psów. Próby te opisano ponizej, a ich wyniki podano w tablicy 1. Polaczona próba z apomorfina (APC), tryptamina (TRY)i norepinefryna (NOR) u szczurów. Próby prowadzo¬ no z doroslymi samcami szczura Wistor o masie ciala 240 ± 10 g. Przeglodzonym wciagu nocy zwierzetom podawano podskórnie 1 ml/100 g wodnego roztworu badanego zwiazku (czas = zero) i izolowano zwierzeta w klatkach obserwacyjnych. Po uplywie 30 minut (czas = 30 minut) wstrzykiwano szczurom dozylnie chloro¬ wodorek apomorfiny (APO) w ilosci 1,25 mg/kg i w ciagu 1 godziny obserwowano zwierzeta, w celu stwierdzenia powodowanych przez apomorfine objawów takich jak stan pobudzenia i uporczywe zucie. Po uplywie 1 godziny (czas = 90 minut) tym samym zwierzetom wstrzykiwano dozylnie tryptamine (TRY) w ilosci 40 mg/kg i obser¬ wowano wystepowanie typowych dla tryptofaminy dwustronnych, kurczowych napadów padaczkowych. Po uplywie 2 godzin od pierwszego zabiegu (czas = 120 minut) tym samym zwierzetom wstrzykiwano dozylnie norepiryfryne w ilosci 1,25 mg/kg i obserwowano wciagu 60 minut smiertelnosc. W tablicy 1 podano wartosci ED50 dla szeregu badanych zwiazków o wzorze 1, to jest dawki tych zwiazków chroniace 50% zwierzat przed objawami powodowanymi przez apomorfine, tryptamine lub norepiryfryne.Próby z apomorfina u psów. Próby te prowadzono metoda opisana przez P.A.J.Janssena i C.J.E. Niemegeersa w Arzneim-Forschung, 9, 765-767 (1959). Badane zwiazki podawano w róznych dawkach psom gonczym i po uplywie 1 godziny wstrzykiwano podskórnie typowa dawke 0,31 mg/kg apomorfiny. W tablicy 1 podano wartos¬ ci ED5 o, to jest dawki zwiazków, chroniace 50% zwierzat przed wymiotami.W opisanych wyzej próbach stosowano zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, R3 oznacza atom wodoru, Alk oznacza rodnik —CH2 —CH2 —, a R2, Q i grupa —S—A- maja znaczenie podane w tablicy 1.Tablica 1 -S-A- I -S-HC=C/CH3/- -S-CH=CH- 1 wzór 20 -S-C/CH3/=N- —S—CH2 —CH2— wzór 21 L-S-CH=CH- -S-CH-C/CH3/- -S-CH=CH- wzór 20 -S-C/CH3/=N- —S—CH2 —CH2 — wzór 21 -S-CH=C/CH3/ -S-CH=CH- R2 H H H H H H CH3 H H H H H H H H Q 4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H4-CO- lH-indolil-3 lH-indolil-3 lH-indolil-3 lH-indolil-3 lH-indolil-3 lH-indolil-3 5-F-lH-indoM-3 5-Cl-lH-indolil-3 zasada lub sól zasada zasada zasada zasada zasada zasada chloro- wodorel zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada | Próby ze szczurami EDS0 (APO) mg/kg 0,16 0,02 5,0 2,5 0,31 1,25 0,63 0,08 0,08 1,25 5,0 1,25 0,63 1,25 0,63 EDS0 (TRY) mg/kg 0,005 0,01 0,02 0,31 0,16 0,31 0,16 0,04 0,08 0,31 1,25 1,25 0,16 0,63 1,25 1 EDjo (NOR) mg/kg 1,25 0,63 0,31 0,63 0,63 0,63 1,25 0,16 0,31 0,16 0,63 1,25 0,31 - 1,25 |Próbyzpsami ED50 (APO) mg/kg 0,06 0,015 1 1,8 0,50 1 0,03 0,25 1 0,25 0,004 1 0,08 0,06 0,06 0,008 0,03 1 0,12 - 14 136680 Tablica 1 (ciag dalszy) r i -S-CH=CH- —S—CH2 CH2 CH2 — —S—CH2 CH2 CH2 — -S-C/CH3/=C/CH3 -S-C/CH3/=C/CH3- ?, H H H 'H H 3 5-F-lH-indolil-3 4-F-C6H4-CO- lH-indolil-3 4-F-C6H4-CO- lH-indolil-3 4 zasada zasada zasada zasada zasada 5 1,25 0,31 0,63 0,63 0,31 6 0,31 0,63 0,63 0,04 0,16 7 1,25 1,25 1,25 0,63 0,63 8 0,12 0,03 0,015 1 0,12 1 0,015 | Nizej opisane próby wykazuja wyraznie silne dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku jako antagonistów serotoniny.Wplyw na obrazenia zoladka wywolane zwiazkiem 48/80. Zwiazek 48/80, to jest mieszanina oligomerów wytworzona przez kondensacje 4-metoksy-N-metylofenyloetyloaminy z aldehydem mrówkowym, jest silnym wyzwalaczem czynnych naczyniowo amin endogennych, np. histaminy i serotoniny. Szczury, którym wstrzy¬ knieto zwiazek 48/80 wykazuja stale zmiany przeplywu krwi w róznych przewodach naczyniowych, przy czym sinica uszu i konczyn jest wyrazna juz po uplywie 5 minut od wstrzykniecia tego zwiazku, a po uplywie 30 minut nastepuje smierc na skutek szoku. Szoku i smierci mozna uniknac,jezeli szczury potraktuje sie uprzed¬ nio klasycznym przeciwnikiem HI. Jednakze srodek taki nie tlumi na tyle dzialania pobudzajacego wydzielanie zoladkowe aby ochronic szczury potraktowane zwiazkiem 48/80 i szczury, którym podano preparat HI dla ochrony pized szokiem, moga wykazywac wszelkie objawy intensywnego dzialania gruczolu zoladkowego, takie jak rozszerzony zoladek o nienormalnej zawarosci oraz szorstkie, jasnoczerwone plamy na calej blonie sluzowej, odpowiadajace rozpadajacym sie gruczolom. Liczne znane srodki przeciwdzialajace serotoninie, takie jak np. metysergid, cyproheptadyna, cinanseryna, mianseryna, pipamperon, spiperon, pizotifen i metergolina, zapobiega¬ ja w zupelnosci sinicy uszu i konczyn, urazom powierzchni gruczolowej zoladka oraz nienormalnemu rozdyma- niu sie zoladka.W tablicy 2 podano szereg zwiazków o wzorze 1 i ich dawki w mg/kg, przy których u 50% badanych szczurów nie stwierdzono zadnego rozdymania zoladka. W zwiazkach podanych w tablicy 2 R1 oznacza rodnik metylowy, Alk oznacza rodnik —CH2-CH2-, a R2, R3, Q i grupa -S-A— maja znaczenie podane w tej tablicy.Przeciwdzialanie wplywowi serotoniny na tetnice ogonowa u szczurów.Próbom poddawano tetnice ogonowe przeglodzonych samców szczura o masie ciala 210 — 235 g. Z kazdej tetnicy otrzymano 2 spiralne paski o dlugosci 5 - 6 cm i szerokosci 2mm i umieszczono je pionowo w 100 ml organicznej kapieli zawierajacej utleniony roztwór Krebs-Henseleifa. Skurcze pasków tetnic mniejsze od najwie¬ kszego powodowano przez dodawanie do kapieli co 10 minut i na okres 2 minut serotoniny w ilosci 40 ng/ml. Pó uplywie 5 minut od dodania leku mierzono skurcz, a nastepnie oplukiwano paski i dodawano kolejno 3 razy badany zwiazek antagonistyczny w celu stwierdzenia, czy skurcz ustapil i dlugosc paska unormowala sie. W tab¬ licy 2 podano wyniki prób ze zwiazkami o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, Alk oznacza rodnik -CH2 -CH2-, a R2, R3, Q i grupa -S-A- maja znaczenie podane w tej tablicy. Wyniki te podano jako wartosci ED50, to jest najmniejsze stezenia badanych zwiazków, przy których skurcz ustapil w co najmniej 50% jego wielkosci.Przeciwdzialanie skurczom tchawicy powodowanemu przez serotonine.Pierscienie tchawicy o dlugosci 5 mm, pobrane z przeglodzonych w ciagu nocy swinek morskich o masie ciala 400 - 500 g, zawieszano pod obciazeniem 2 g w 100 ml kapieli z roztworu iyrode'a gazowanej w tempera¬ turze 33° C mieszanina 95% 02 i 5% C02, po czym rejestrowano izomerycznie skurcze, stosujac wzmacniacz przetwornikowy Statham UC2, JSI i przyrzad rejestrujacy Kipp BD-9. Do cieklej kapieli dodawano pigulke serotoniny (0,31 mg/litr, czas zetkniecia 8 minut) 30 minut przed dodaniem badanego zwiazku i po uplywie 30 minut od dodania okreslonej ilosci tego zwiazku. Wplyw badanego zwiazku okreslano przez porównanie skurczu w obecnosci badanego zwiazku ze skurczem przed dodaniem tego zwiazku. Próba ta nie umozliwiala okreslania aktywnosci w czasie. Badano zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, Alk ozna¬ cza rodnik -CH2-CH2-, a R2, R3, Q i grupa -S-A- maja znaczenie podane w tablicy 2. Wyniki podano w tablicy 2 jako wartosci ED5 0, to jest wartosci stezenia badanych zwiazków, przy którym skurcz powodowany przez serotonine maleje o 50%.Sile przeciwdzialania zwiazków o wzorze 1 skutkom powodowanym przez histamine okreslano badajac zdolnosc tych zwiazków do ochrony szczurów przed smiercia wywolywana podawaniem srodka 48/80.Srodek 48/80, bedacy mieszanina aligomerów otrzymana przez kondensacje 4-metoksy-N-metylofenyloety- loaminy z aldehydem mrówkowym, jest znanym srodkiem silnie wyzwalajacym histamine [Int. Arch. Allergy, 13, 336 /l958/], totez okreslenie ochrony przed powodowana przez ten srodek smiercia z powodu niewydolnosci ukladu krazenia wydaje sie najprostszym sposobem aktywnosci antyhistaminowej badanych zwiazków. Samce136 680 5 szczura Wistar z tego samego gniazda, o masie ciala 240 — 260 g glodzono w ciagu nocy, po czym przenoszono do pomieszczen laboratoryjnych, w których utrzymywano temperature 21±1°C i wzgledna wilgotnosc 65± 5%. feczurom tym podawano podskórnie lub doustnie badany zwiazek lub sam rozpuszczalnik, to jest 0,9% roztwór NaG. Nastepnie, po uplywie 1 godziny wstrzykiwano dozylnie zwiazek 48/80 swiezo rozpuszczony w wodzie, stosujac dawki 0,5 rpg/kg, to jest 0,2 ml roztworu na 100 g masy ciala szczura. W próbach porównawczych, w których zwierzetom wstrzykiwano tylko 250 ml rozpuszczalnika, a nastepnie typowa dawke zwiazku 48/80, tylko 2,8% zwierzat zylo po uplywie 4 godzin. Badano zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, Alk oznacza rodnik -CH2 -CH2-, a R2, R3, Q i -S—A- maja znaczenie podane w tablicy 2. W tabli¬ cy tej podawano wyniki próbjako wartosci ED5 0 to jest najnizsze dawki badanych zwiazków, które zabezpiecza¬ ly 50% szczurów przed smiercia powodowana przez srodek 48/80.Tablica 2 -S-A- -S-CH=C/CH3/ -S-CH=CH- |wzór 20 -S-C/CH3/=N- 1—S—CH2 —CH2 — jwzór 21 |-S-CH=CH- -S-CH=C/CH3/- -S-CH=CH- |wzór 20 -S-C/CH3/=N- —S—CH2 —CH2— |wzór 21 -S-CH=C/CH3/- -S-CH=CH- -S-CH=CH- -S-CH=CH- —S—CH2 C/H2 CH2 — —S—CH2 CH2 CH2 — —S—Cl^Cr^- R2 |h H H H H H CH3 H 1 Hl H H H H H H C6HS H H H H -S-C/CH3/=C/CH3'/- H -S-C/CH3/=C/CH3/- H 1 R3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 H H 1 Q |4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H,-CO- 4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H4-CO- 4-F-C6H4-CO- lH-indolil-3 lH-indolil-3 lH-indolil-3 lH-indolil-3 lH-indolil-3 lH-indolil-3 5-F-lH-indolil-3 5-a-lH-indolil-3 j 4-F-C6H4-CO- 5-F-lH-indolfl-3 4-F-C6H4-CO- lH-indolil-3 lH-indolil-3 4-F-C6H4-CO- lH-indolil-3 | Zasada lub sól zasada zasada [zasada [zasada zasada zasada chloro¬ wodorek zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada | zasada | zasada | zasada | zasada | zasada | Próba z zo¬ ladkiem EDS0 mg/kg 0,01 0,005 0,08 0,0025 ! 0,0005 0,04 0,005 0,0025 0,08 0,04 0,04 0,04 0,31 0,31 1,25 2,5 0,08 0,01 1 0,02 2,5 1 0,01 0,16 1 Próba z te¬ tnica ogo¬ nowa ED50 mg/kg 1 0,32 1 0,14 1 0,14 1,25 0,32 0,32 0,32 0,14 0,08 0,32 0,56 0,31 0,31 0,31 — — 1,25 0,32 1 0,32 — — 0,32 | Próba z tchawica pwinki mor¬ skiej EDjo mg/kg 1 0,32 1 0,18 5 1 0,08 0,16 0^2 <2,5 0,63 0,16 5 0,31 1,25 — — — — — <0,63 1 — — - | Próba z 48/80 ED50 mg/kg 0,31 . 0,31 0,16 1 0,16 0,63 1 0,31 1 0,16 1 0,08 1 0,02 I 0,63 1 0,04 1 0,02 1 0,08 i 0,63 2,5 I — 1,25 0,16 1 0,04 2,5 1 0,08 0,04 1 Dzieki ich farmakologicznym wlasciwosciom zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole moga byc stosowane przy leczeniu schorzen psychotropowych i przypadków niedomagan, w których glówna role odgrywa uwalnianie serotoniny, np. przy zwalczaniu powodowanych przez serotonine skurczów tkanek oskrzelowych, naczyn krwionosnych, tetnic i zyl. Zwiazki te sa równiez uzyteczne ze wzgledu na ich wlasciwos¬ ci uspokajajace, przedwiekowe, przeciwdzialajace napastliwosci i stanom napiecia oraz zabezpieczajace miesnie sercowo-naczyniowe. Sa one uzyteczne przy ochronie zwierzat cieplokrwistych, np. w sytuacjach powodujacych napiecie, takich jak okresy przewozenia itp. Poza tym, zwiazki te sa przydatne jako ochrona przed wstrzasami powodowanymi przez endotoksyny i jako srodki przeciw biegunce.6 136 680 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci róznych preparatów dostoso¬ wanych do podawania. W tym celu, farmakologicznie aktywna ilosc zwiazku o wzorze 1 lub jego addycyjnej soli z kwasem miesza sie z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem, którego postac zalezy od przewidywanego sposobu stosowania preparatu. Korzystnie preparaty te maja postac jednostkowych dawek nadajacych sie do podawania doustnego,doodbytniczegolub pozajelitowego. Do wytwarzania tych preparatów stosuje sie znane nosniki, np. wode, glikole, oleje lub alkohole w przypadku preparatów cieklych do podawania doustnego w pos¬ taci zawiesin, syropów, eliksirów i roztworów, zas w przypadku preparatów takich jak proszki, pigulki, kapsulki lub tabletki stosuje sie nosniki stale, takie jak dorobia, cukry, kaolin, a takze dodatki, takie jak substancje zwiekszajace poslizg, substancje wiazace lub substancje ulatwiajace rozdrabnianie. Ze wzgledu na latwosc poda¬ wania najkorzystniejsza postacia preparatów doustnych sa tabletki i kapsulki, do których wytwarzania stosuje sie oczywiscie nosniki stale.W preparatach do podawania pozajelitowego nosnikiemjest zwykle, a co najmniej w glównej mierze, wyjalo¬ wiona woda. ale mozna tez stosowac dodatek innych substancji, np. ulatwiajacych rozpuszczanie czynnego skladnika. Na przyklad, roztwory do wstrzykiwania mozna wytwarzac stosujac jako nosnik roztwór chlorku sodowego, roztwór glikozy lub roztwór chlorku sodowego i glikozy w wodzie. Zawiesiny do wstrzykiwania moga zawierac ciekle nosniki i substancje ulatwiajace wytwarzanie zawiesiny. Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami rozpuszczaja sie w wodzie latwiej niz te zwiazki w postaci zasad, totez nadaja sie lepiej do wytwarza¬ nia preparatów wodnych.Szczególnie korzystnie jest wytwarzac omawiane wyzej preparaty w postaci dawek jednostkowych, zawiera¬ jacych okreslona ilosc substancji czynnej, potrzebna do spowodowania zadanego skutku. Dawki takie maja postac tabletek, tabletek z powloka, kapsulek, pigulek, opakowanego proszku, wafli, roztworów i zawiesin do wstrzykiwania, dawek o objetosci lyzki do herbaty czy lyzki stolowej itp.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci preparatów zawierajacych farmakologicznie skuteczna ilosc tych zwiazków lub ich soli addycyjnych z kwasami albo stereoizomerów i farmakologicznie dopuszczalne nosniki, mozna podawac zwierzetom cieplokrwistym, cierpiacym na choroby psychotropowe.Wynalazek zilustrowano nizej w przykladach, w których, o ile nie zaznaczono inaczej, podane czesci sa czesciami wagowymi.A. Wytwarzanie produktów wyjsciowych i posrednich.Przyklad I. Mieszanine 40 czesci 4-metylo-2-tiazoloaminy, 30 czesci 3-acetylo4,5-dwuwodoro-3H-fu- ranonu-2 i 225 czesci metylobenzenu miesza sie z 0,6 czesciami kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej, dodaje 170 czesci chlorku fosforylu,. ogrzewa powoli do temperatury okolo 110°C i utrzymuje w tej temperaturze wciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine odparowuje sie, pozostalosc dodaje do pokruszonego lodu i traktuje wodorotlenkiem amonowym az do uzyska¬ nia wartosci pH = 8 i ekstrahuje trójchlorometanem. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (95:5 objetos¬ ciowo).Czyste frakcje laczy sie, odparowuje eluent i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny 2,2'-oksybispropanu zpropanolen2, otrzymujac 19,3 czesci 6-/2-chloroetylo/-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 (pro¬ dukt posredni nr 1).W analogiczny sposób wytwarza sie 6-/2-chloroetylo/-2,3-dwuwodoro-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a] pirymi- dynon-5 (produkt posredni nr 2) i 3-/2-chloroetylo/-7,8-dwuwodoro-2-metylo-4H,6H-cyklopenta[4,5]tiazolo[3,2- -a]pirymidon-4 o temperaturze topnienia 118°C (produkt posredni nr 3).Przyklad II. Mieszanine 75 czesci 2-fenylotiazoloaminy, 76 czesci 3-acetylo4,5 dwuwodoro 3H-fura- nonu-2,2,4 czesci 12n roztworu kwasu solnego i 270 czesci metylobenzenu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, stosujac oddzielacz wody. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i w temperaturze 20-25 C dodaje 323 czesci chlorku fosfoiylu, po czym ogrzewa powoli do temperatury 110°C i mieszajac utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 2 godzin, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc wlewa do mieszaniny pokruszonego lodu z wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje trójchlorometanem. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac trójchlorometanem z metanolem (92:8 objetosciowo). Czyste frakcje laczy sie odparowuje eluent i pozostalosc krystalizuje z miesza¬ niny propanolu-2 z 2,2'-oksybispropanem, otrzymujac 39 czesci 3-/2-chloroetylo/-2-metylo- 4H-pirydo[2J-b] benzotiazolonu-4 o temperaturze topnienia 144°C (produkt posredni nr 4).W analogiczny sposób wytwarza sie 6-/2-chloroetylo/-2,7-dwumetylo-/5H/-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirymidy. non-5 o temperaturze topnienia 118°C (produkt posredni nr 5) i 6-/2-chloroetylo/-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pi- rymidynon-5 (produkt posredni nr 6).Przyklad III. Mieszanine 30 czesci 4-hydroksy-2merkapto-6-metylopirymidyno-etanolu-5, 6,8 czesci wodorotlenku sodowego, 15 czesci wodoroweglanu sodowego, i 100 czesci propanonu-2 miesza sie w pokojowej temperaturze, dodaje 180 czesci czterowodorofuranu i 170 czesci wody, a nastepnie dodaje sie w jednej porcji 25 czesci 3-chlorobutanonu-2 i 0,2 czesci chlorku N,N,N-trójetylofenyloetyloamoniowego i mieszajac utrzymuje136680 7 w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Otrzymana mie¬ szanine przesacza sie, przesacz wysala, oddziela faze organiczna, suszy, przesacza i odparowuje, otrzymujac 36 czesci 5-/2-hydroksyetylo/-6-metylo-2-[(l-metylo-2-ketopropylo)-tio]-3H-pirymidynonu-4 w postaci oleistej po¬ zostalosci (produkt posredni nr 7).Przyklad IV. Mieszanine 30 czesci 4-hydroksy-2-merkapto-6-metylopirymidynoetanolu-l, 25 czesci weglanu potasowego, 27 czesci N,N-dwumetyloacetamidui 75 czesci wody miesza sie w temperaturze pokojowej i dodaje w jednej porcji 36 czesci 1,3-dwubromopropanu, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta do 50°C.Mieszanine te miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu nocy, po czym odparowuje, do pozostalosci dodaje wody, staly produkt przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 100°C, otrzymujac 21 czesci (58% wydajnosci teoretycznej 3,4-dwuwodoro-7-/2-hydroksyetylo/-8-metylo-2H,6H-pirymido,[2.1-b] [ 1,3]tiazynonu-6 o temperaturze topnienia 155°C (produkt posredni nr 8).W analogiczny sposób wytwarza sie 2,3-dwuwodoro-6-/2-hydroksyetylo/-7-metylo-5H-tiazolo [3,2-a]pirymi- dynon-5 o temperaturze topnienia 148,7°C (produkt posredni nr 9).Przyklad V. Mieszanine 20 czesci 3,4-dwuwodoro-7-/2-hydroksyetylo/-8-metylo-2H,6H-pirymido [2,1-b] [l,3]tiazynonu-6, 50 czesci kwasu octowego i 180 czesci 67% roztworu bromowodoru w kwasie octowym ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu nocy, po czym odparowuje sie i stala pozostalosc rozciera z propanonem-2 i odsacza. Otrzymuje sie 24 czesci (100% wydajnos¬ ci teoretycznej) jedhobromowodorku 7-/2-bromoetylo/-3,4-dwuwodoro-8-metylo-2H,6H-pirymido[2,l-b][l,3]7 tiazynonu-6 o temperaturze topnienia 215°C (produkt posredni nr 10).W analogiczny sposób wytwarza sie jednobromowodorek 6-/2-bromoetylo/-2,3-dwuwodoro-7-metylo-5H-tia- zolo [3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 237,2°C (produkt posredni nr 11).Przyklad VI. Mieszanine 36 czesci 5-/2-hydroksyetylo/-6-metylo-2-[li-metylo-2-ketopropylo/-ti(J-3H- -pirymidynonu-4 i 240 czesci 60% roztworu HBr w kwasie octowym utrzymuje sie, mieszajac, w temperaturze 90°C w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje, pozostalosc miesza z 400 czesciami propanonu-2, odsacza staly produkt, przemywa go propanonem-2 i suszy. Otrzymuje sie 44 czescijednobromowodorku 6-/2-bromoetylo/-2,3 7-trójmetylo-5H-tiazolo-[3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 172°C (produkt posredni nr 12).Przyklad VII. Z 14,6 czesci magnezu i 105 czesci 1-bromo-4-fluorobenzenu w 450 czesciach l,l'-oksy- bisetanu wytwarza sie kompleks Grignarda, miesza go i utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wkrapla do niego roztwór 94 czesci jednochlorowodorku nitrylu kwasu 4-fenylo-l-/fenylometylo/-4-piperydyno- karboksylowego w 360 czesciach metylobenzenu. W temperaturze wewnatrz mieszaniny 60 — 65°C oddestylowu- je sie okolo 250 czesci l,l'-oksybisetanu i metny roztwór miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastepnie rozklada sie mieszanine nysyconym roztworem wodnym chlorku amono¬ wego, rozdziela warstwy, suszy warstwe organiczna, przesacza i odparowuje. Oleista pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z rozcienczonym kwasem solnym, chlodzi, alkalizuje wodorotlenkiem amonu i ekstrahuje trójchlorome- tanem. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny propanolu-2 z 2,2'oksy- bispropanem. Otrzymuje sie 91 czesci (81% wydajnosci teoretycznej) /4-fluorofenylo/-[4-fenylo-l-/fenylornety¦ lo/-4-piperydynylo]-metanonu otemperaturze topnienia 147,6°C (produkt posredni nr 13).W analogiczny sposób wytwarza sie /4-fluorofenylo/-[4-metylo-l-/fenylometylo/-4-piperydynylo]-metanon o konsystencji oleistej (produkt posredni nr 14).Przyklad VIII. Do mieszaniny 79 czesci /4-fluorofenylo/-[4-fenylo-l-/fenylornetylo/-4- piperydynylo] metanonu i 630 czesci metylobenzenuwkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej 32 czesci chloromrówczanu etylowego, po czym miesza i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastepnie mieszanine odparowuje sie, /chlorometylo/-benzen oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozo¬ stalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (98:2 objetosciowo). Czyste frakcje laczy sie, odparowuje eluent i pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny 2,2'-oksybispropanu z mala iloscia eteru naftowego. Otrzymuje sie 35,5 czesci estru etylowego kwasu 4-/4-fluoro benzoilo/-4-fenylopiperydynokarboksylowego-l o temperaturze topnienia 91,7°C (produkt posredni nr 15).W analogiczny sposób wytwarza sie ester etylowy kwasu 4-/4-fluorobenzoilo/-4-metylopiperydynokarboksy- lowego-1 (produkt posredni nr 16).Przyklad IX. Mieszanine 14 czesci estru etylowego kwasu4-/4-fluorobenzoilo/-4-fenylopiperydynokar- boksylowego-1 z 150 czesciami 48% wodnego roztworu H& miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna wciagu 30 minut, po czym rozciencza 100 czesciami wody i mieszajac chlodzi do temperatury pokojowej. Nastepnie odsacza sie wytracony produkt (przesacz 1 pozostawia sie), przemywa go metylobenzenem i miesza z propanonem-2, po czym odsacza (przesacz 2 pozostawia sie) i suszy, otrzymujac pierwsza porcje 4,3 czesci pólwodzianu bromowodorku /4-fluorofenylo/-4-/fenylo-4-piperydynylo/-metanonu (produkt posredni nr 17).Przesacz 1 i 2 odparowuje sie, pozostalosc miesza z 4-metylopentanonem-2, odsacza i suszy, otrzymujac druga porcje produktu, to jest 6,2 czesci produktu. Calkowita wydajnosc procesu wynosi 73% wydajnosci teoretycznej. Produkt topnieje w temperaturze 173,4°C.8 136680 W analogiczny sposób wytwarza sie bromowodorek /4-fluorofenylo/-4-metylo-4-piperydynylo/-metanonu (produkt posredni nr 18).Przyklad X. Do mieszaniny 100 czesci pirydyny, 53 czesci 5-fluoro-lH-indolu i 270 czesci benzenu wkrapla sie mieszajac 57 czesci chlorku benzoilu, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy.Nastepnie wlewa sie mieszanine do rozcienczonego kwasu solnego, rozdziela fazy, faze organiczna suszy, przesa¬ cza i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie dwukrotnie na kolumnie zelu krzemionkowego, eluujac mie¬ szanina trójchlorometanu z metanolem (95:5 objetosciowo). Z czystych frakcji odparowuje sie eluent, otrzymu¬ jac 80 czesci l-benzoilo-4-/5-fluoro-lH-indolilo-3/-l,4-dwuwodoropirydyny (produkt posredni nr 19).W analogiczny sposób wytwarza sie l-benzoilo-l,4-dwuwodoro-4-/lH-indolilo-3/-3-metylopirydyne o konsy¬ stencji oleistej (produkt posredni nr 20).Przyklad XI. Mieszanine 65 czesci 1 -benzoflo-4-/5-fluoro-lH-mdolilo-13M,4dwuwodoropirydyny i270 czesci N,N-dwumetyloacetamidu uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym i w pokojowej temperaturze w obecnosci 10 czesci 10% palladu na weglu drzewnym. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje, pozostalosc wlewa do wody i ekstrahuje 4-metylopentanonem-2. Wyciag suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mie¬ szanina trójchlorometanu z metanolem (95:5* objetosciowo). Z czystych frakcji odparowuje sie eluent, otrzymu¬ jac 5 czesci l-benzoilo-4-/5-fluoro-lH-indolilo-3/-piperydyny (produkt posredni nr 21).W analogiczny sposób wytwarza sie cis-l-benzoilo-4-/lH-indolilo-3/-3-metylopiperydyne o temperaturze to¬ pnienia 230,7° C (produkt posredni nr 22).Przyklad XII. Mieszanine 21 czesci cis-l-benzoilo-4-/lH-indolilo-3/-3-metylopiperydyny,60 czesci wo¬ dorotlenku potasowego, 385 czesci etanodiolu-1,2 i 80 czesci wody miesza sie i utrzymuje wstanie wrzenia (okolo 130oQ pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym chlodzi, dodaje okolo 200 czesci wody, krystali¬ zujaca mieszanine chlodzi dalej i nastepnie odsacza produkt, przemywa go duza iloscia wody 1 2,2'-oksybispro- panem i suszy. Otrzymuje sie 11,2 czesci (80% wydajnosci teoretycznej) cis-3-/3-metylo-4-piperydynylo/-lH-in- dolu (produkt posredni nr 23).W analogiczny sposób wytwarza sie 5-fluoro-3-/4-piperydynylo/-lH-indol (produkt posredni nr 24).B. Wytwarzanie produktów koncowych o wzorze 1.Przyklad XIII. Mieszanine 3,3 czesci 6-/2-chloroetylo/-2,3-dwuwodoro-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pi- rymidynonu-5, 3 czesci chlorowodorku /4-fluorofenylo/-/4-piperydynylo/-metanonu, 8 czesci weglanu sodowego i 120 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 20 godzili, stosujac oddzielacz wody. Nastepnie, goraca mieszanine przesacza sie przez warstwe srodka ulatwiajace¬ go saczenie, osad na saczku przemywa trójchlorometanem, a przesacz odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac trójchlorometanem z metanolem (95:5 objetosciowo).Z czystych frakcji odparowuje sie eluent i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny propanonu-2 z 2,2'-oksybispro- panem, otrzymujac 2 czesci 6-{2-[4-/4-fluorobenzoilo/-l-pirydynylo]etyloJ-2,3-dwuwodoro-7-metylo-5H-tiazo- lo[3,2-a]pirymidynonu*5 o temperaturze topnienia 165,6°C (zwiazek nr 1).W analogiczny sposób wytwarza sie 7-{2-[4-/4-fluorobenzoilo/-l-piperydynylo]-etylo3-3,4-dwuwodoro-8-me- tylo-2H,6H-pirymido[2,l-b][l,3]tiazynon-6 o temperaturze topnienia 165,2°C (zwiazek nr 2) i 3,4«dwuwodoro-7- f2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]- etylo] -8-metylo-2H,6H-pirymido[2,l-b][l,3]tiazynon-6o temperaturze to¬ pnienia 227,1°C (zwiazek nr 3).Przyklad XIV. Mieszanine 3,75 czesci 6-/2-chloroetylo/-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyno- nu-5, 3,6 czesci chlorowodorku /4-fluoroferiylo/-/4-piperydynylo/-metanonu, 12 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna wciagu 22 godzin, stosujac oddzielacz wody. Nastepnie przesacza sie mieszanine przez warstwe srodka ulatwiajacego saczenie, odparowuje przesacz i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemion¬ kowego, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (90:10 objetosciowo). Z czystych frakcji odparowuje sie eluent i pozostalosci przekrystalizowuje z mieszaniny acetonitrylu z 2,2*-oksybispropanem, otrzymujac 5 czesci 6-{2-[4-/4-fluorobenzoilo/-l-piperydynylo^ o tem¬ peraturze topnienia 199,7°C (zwiazek nr 4).W analogiczny sposób, stosujac równowazne ilosci odpowiednich skladników wytwarza sie: 6-l2-[4-/4-fluoro beftzoilo/-l-piperydynylo]-etyloj -7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 147,9°C (zwiazek nr 5 ), 3^2-[4/4-fluorobenzoflo/-l-pipeiydynylo]-e^ temperaturze topnienia 175,4QC (zwiazek nr 6). 6-f2-[4-/4-fluorobenzoilo/-l-piperydynylo]-etyloJ-2,7-dwumety- lo- -5H-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 o temperaturze topnienia 198,2°C (zwiazek nr 7), 3-{2-[4-/4-fluoro benzoUo/-l-piperydynylo]-etylo]-7,8-dwuwodoro-2-metylo temperaturze topnienia l83,8495,3°C(zwiazeknr 8),jednochlorowodorek 6-{2-[4-/4-fluorobenzoilo/-4-metylo-l-pipe rydynylo]^tylo}-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 177,1°C (zwiazek nr 9) i 6-{2-[4-/4-fluorobenzoilo/-4-fenylo-l-piperydynylo]-etylo}-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon -5 o tempe¬ raturze topnienia 161,1° C (zwiazek nr 10).136 680 9 Przyklad XV. Mieszanine 3,75 czesci 6-/2-chloroetylo/-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyno- nu-5, 3 czesci 3-/4-piperydynylo/-lH-indolu, 10 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, stosujac oddzielacz wody. Goraca mieszanine przesacza sie przez warstwe srodka ulatwiajacego saczenie, prze¬ sacz odparowuje i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (90:10 objetosciowo). Z czystych frakcji odparowuje sie eluent i pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 3,25 czesci 6{-2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etylo3-3,7-dwume- tylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 o temperaturze topnienia 274,7°C (zwiazek nr 11).W analogiczny sposób, stosujac równowazne ilosci odpowiednich skladników reakcji, wytwarza sie nastepu¬ jace zwiazki: 6-{2-[4/lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etylo3-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-alplrymidynon-5 o tempera¬ turze topnienia 218,5°C (zwiazek nr 12), 3-{2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydynylo] -etylo]-2-metylo4H-pirymido[- 2,l-b]benzotiazolon-4 o temperaturze topnienia 274,9°C (zwiazek nr 13), 6-f2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydynylo] -etylo3-2,7-dwumetylo-5H-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 o temperaturze topnienia 260,1°C (zwiazek nr 14), 2,3-dwuwodoro-6-{2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etylo3-7-metylo-5H-tiazolo [3,2-a]pirymidynon-5, to pniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 238,2 — 241,7°C (zwiazek nr 15), 2-metylo-3-{2-[4-/2-metylo-lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etylo3"4H-pirymido[2,l-b] benzotia- zolon-4 o temperaturze topnienia 270,7°C (zwiazek nr 16), 7,8-dwuwodoro-3-{2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydyny lo]-etylo3-2-metylo,4H,6H^yklopenta[4,5]tiazolo[3,2-a]pirymidynon4 o temperaturze topnienia 242,9°C (zwia¬ zek nr 17), 3,7-dwumetylo-6-£2-[4-/2-metylo-lH-ind non-5 o temperaturze topnienia 187,9 - 188,7°C (zwiazek nr 18), 7-metylo-6-{2-[4-/2-metylo-lH-indolilo-3/-l- piperydynylo]-etylo}5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 o temperaturze topnienia 170,7°C (zwiazek nr 19), 6-[2- [4-/5-fluoro-lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etylo}-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirynu o temperatu¬ rze topnienia 270,6°C (zwiazek nr 20), 6- |2-[4-/5-chloro -lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etyloJ-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 o tem¬ peraturze topnienia 224,6°C (zwiazek nr 21), 6-{2-[4-/5-fluoro-lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etylo3-7-metylo- 5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 o temperaturze topnienia 244,2°C (zwiazeknr 22)icis-2,3-dwuwodoro-6-[2-[4-/ 1 H-indolilo-3/-3-metylo-l-piperydynylo]-etylo}-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 o temperaturze topnie¬ nia 234°C (zwiazek nr 23).Przyklad XVI. Mieszanine 5,85 czesci jednobromowodorku 6-/2-bromoetylu/-2,3,7-trójmetylo-5H-tia- zolo[3,2-a]pirymidynonu-5, 4 czesci chlorowodorku 4-fluorofenylo/-/4-piperydynylo/-metanonu, 10 czesci weglanu sodowego, 3 czesci 30% roztworu metanolanu sodowego i 240 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, stosujac oddzielacz wody. Goraca mie¬ szanine przesacza sie przez warstwe srodka ulatwiajacego saczenie, przesacz odparowuje i pozostalosc chromato¬ grafuje na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (95:5 objetoscio¬ wo). Z czystych frakcji odparowuje sie eluent i pozostalosci przekrystalizowuje z mieszaniny acetonitrylu z 2,2'-oksybispropanem (3:1 objetosciowo), otrzymujac 1 czesc 6-£2-[4V4-fluorobenzoilo/-l-piperydynylo^etylo} -2,3,7-trójmetylo-5H-tiazolo[3,2-a] piiymidynon-5 o temperaturze topnienia 159,0°C (zwiazek nr 24).W analogiczny sposób wytwarza sie: 6-{2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etylo}-2,3,7-trójmetylo-5H-tia- zolo [3,2-a]pirymidynon-5 o temperaturze topnienia 240,2°C (zwiazek nr 25), 6-/2- [4-[4-fluorofenylo/-hydroksy- metylo]-l-piperydynyloJ-etylo/-3,7dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 o temperaturze topnienia 138,2°C (zwiazek nr 26) i 7-/2^-[/4-fluorofenylo/-hydroksymetylo]-l-piperydynylo3-etylo/-3,4-dwuwodoro-8-metylo-2H- 6H-pirymido[2,l-b][l,3]tiazynon-6 o temperaturze topnienia 174,1°C (zwiazek nr 27).Przyklad XVII. Gepla zawiesine 4 czesci 6- f2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etylo}-3,7-dwumety- lo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 w 80 czesciach etanolu zakwasza sie kwasem fosforowym, dodaje 60 czesci wody i ogrzewa do wrzenia, po czym odsacza substancje nie rozpuszczone i przesacz pozostawia do krystalizacji.Po odsaczeniu produktu i wysuszeniu otrzymuje sie 4,5 czesci (80% wydajnosci teoretycznej) jednowodzianu (2:3) fosforanu 6-£2-[4-/lH-indolilo-3/l-piperydynylo] etylo}-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 214,4°C (zwiazek nr 28).W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace sole addycyjne:jednowodzian (1:1) siarczanu 6-£2-[4-/lH-in- dolilo-3/-l-piperydynylo]-etylol-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 244,3°C (zwiazek nr 29), jednowodzian (2:1) cytrynianu 6-{2-[4-/lH-indomo-3/-l-piperydynylo]-etyloJ-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 190,5°C (zwiazek nr 30), jednowodzian (2:1) [R-/R*, R*/]-dwuhydroksybutanodwu- karboksylanu /+/-6-{2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydynylo]-etylo}-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyno- nu-5 o temperaturze topnienia 177,8°C (zwiazek nr 31) i /Z/-adypinian (1:1) 6-[2-[4-/lH-indolilo-3/-l-piperydy- nylo]-etyloJ-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 150,6°C (zwiazek nr 32).10 136680 Przyklad XVIII. Mieszanine 6,8 czesci 6-/2-bromoetylo/-2,3-dwuwodoro-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pi- rymidynonu-5, 3,15 czesci £-/4-fluorofenylo/-4-piperydynometanolu, 4,8 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym chlodzi, plucze 50 czesciami wody, suszy, przesacza i odparowuje. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (90:10 objetosciowo). Z czystych frakqi odparowuje sie eluent, pozostalosc zestala przez rozcieranie z acetoni- trylem, osacza osad, przemywa go dwukrotnie acetonitrylem i suszy. Otrzymuje sie 2,5 czesci (42% wydajnosci teoretycznej) 6-/2-{4-[/4-fluorofenylo/4iydroksymetyto tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 204,3°C (zwiazek nr 33).W analogiczny sposób wytwarza sie cis-6-{2-[4-/lH-indolilo-3/-3-metylo-l-piperydynylo]-etylo}-3,7-dwum- etylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 o temperaturze topnienia 212,8°C (zwiazek nr 34).Przyklad XIX. Mieszanine 9,3 czesci jednobromowodorku 6-/2-bromoetylo/-3,7-dwumetylo-5H-tiazo- lo[3,2-a]pirymidynonu-5, 6,5 czesci 4-[2-/4-fluorofenylo/-l#3-dioksolanylo-2]-piperydyny, 10,2 czesci weglanu sodowego i 120 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu nocy, po czym chlodzi, dodaje wody i rozdziela warstwy. Organiczna warstwe suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanine trójchloro¬ metanu z metanolem (98:2 objetosciowo). Z czystych frakcji odparowuje sie eluent i pozostalosc przekrystalizo- wuje z 2,2-oksybispropanu. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 4 czesci (35% wydajnosci teoretycznej) 6-/ 2-{4-[2-/4-fluorofenylo/-l,3-dioksolanylo-2]-l-piperydynyloJ-etylo/-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo [3,2-a] pirymidy- nonu-5 i o temperaturze topnienia 140°C (zwiazek nr 35).Przyklad XX. Stosujac tok postepowania z przykladu XIII, wytwarza sie 6-/2- [4-[dwuetoksy/4-fluoro fenylo/metylo]-l-piperydynylo]etylo/-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo [3,2-a]pirymidon-5 o temperaturze topnienia 116,1°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidynonu-5 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub podstawnik Ar, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy, A oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH2-CH2-, -C/R4/=C/R5/- lub C/R6/=N, w których to wzorach R4, R5 iR6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym R4 i R5 moga razem stanowic czesc nasycone¬ go lub nienasyconego 5- lub 6-czlonowego pierscienia karbocyklicznego ewentualnie podstawionego nizszym rodnikiem alkilowym, a grupa o wzorze -C/R6/=N- jest zwiazana z atomem siarki przez atom wegla, zas Q oznacza grupe o wzorze X—Ar, w którym X oznacza grupe o wzorze 2, albo Q oznacza grupe o wzorze 9, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9, R1 ° i R11 oznaczaja atomy wodoru, przy czym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 atomami chlorowca, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami oraz stereoizomerów tych zwiazków, znamienny tym, ze reaktywny ester o ogólnym wzorze 10, w którym A, Alk i R1 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe odszczepiajaca sie, poddaje sie reakcji z podstawiona piperydyna o ogól¬ nym wzorze 11, w którym R2, R3 i Q maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w terapeutycznie czynna, nietoksyczna sól addycyj¬ na z kwasem, poddajac ten zwiazek reakcji z odpowiednim kwasem, albo sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade dzialajac alkaliami i/albo wytwarza sie stereoizomery tych zwiazków. 2. Sposób wedlug zastrz. l^znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-£2-[4-/lH-indolilo-3/-l- piperydynylo]-etylo}-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami, 6-/2-chloroetylo/-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 poddaje sie reakcji z 3-/4-pipe- rydynylo/-lH-indolem i powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól. 3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6- £2-[4-/4-fluorobenzoilo/ /-l-piperydynylo]-etyloJ-2,3-dwuwodoro-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 lub jego farmakologicznie- dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami,6-/2-chloroetylo/-2,3-dwuwodoro-7-metylo-5H-tiazolo [3,2-a]pirymi- dynon- poddaje sie reakcji z /4-fluorofenylo/-/4-piperydynylo/metanonem i powstaly zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól. 4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-{2-[4-/4-fluorobenzoilo/- piperydynylo]-etyloJ-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3;2-a]pirymidynonu-5 lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, 6-/2-chloroetylo/-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 poddaje sie reak¬ cji z /4-fluorofenylo/—/4-piperydynylo/metanonem i powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól.136680 11 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidynonu-5 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub podstawnik Ar, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub podstawnik Ar, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy, A oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C/R4/=C/R5/- lub —C/R6/=N—, w których to wzorach R4, R5 i R6 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym moga razem stanowic czesc nasyconego lub nienasyconego 5- lub 6-czlonowego pierscienia karbocyklicznego ewentualnie podstawionego nizszym rodnikiem alkilowym, a grupa o wzorze —C/R6/=N- jest zwiazana z atomem siarki przez atom wegla, zas Q oznacza grupe o wzorze -X-Ar—, w którym X oznacza grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, grupe o wzorze 4, w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo X oznacza grupe ^ CH2, grupe o wzorze 5, grupe o wzorze 6, grupe o wzorze 7 lub grupe o wzorze 8, w którym q oznacza 2 lub 3, albo Q oznacza grupe o wzorze 9, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9, R10 i R11 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, przy czym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa aminowa i/albo 1, 2 lub 3 atomami chlorowca, z wyjatkiem przypadku gdy R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub podstaw¬ nik Ai, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy, A oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH2—CH2—, —C/R4/=C/R5/— lub C/R6/=N, w których to wzorach R4, R5 i R6 sajednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym R4 i R5 moga razem stanowic czesc nasyconego lub nienasyconego 5- lub 6-czlonowego pierscienia karbocyklicznego ewentualnie podstawionego nizszym rodnikiem alkilowym, a grupa o wzorze —C/R6/=N—jest zwiazana z atomem siarki przez atom wegla, zas Q oznacza grupe o wzorze X—Ar, w którym X oznacza grupe o wzorze 2, albo Q oznacza grupe o wzorze 9, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9, R1 ° i R1 * oznaczaja atomy wodoru, przy czym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 atomami chlorowca, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 z kwasami oraz stereoizomerów tych zwiazków, znamienny tym, ze reaktywny ester o ogólnym wzorze 10, w którym A, Alk i R1 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe odszczepiajaca sie, poddaje sie reakqi z podstawiona piperydyna o ogólnym wzorze 11, w którym R2, R3 iQ maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, przy czym powstaly zwiazek o wzorze 1 ewntualnie przepro¬ wadza sie w terapeutycznie czynna, nietoksyczna sól addycyjna z kwasem, poddajac ten zwiazek reakcji z odpo¬ wiednim ^kwasem, albo sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade, dzialajac alkaliami i/albo wytwarza sie stereoizomery tych zwiazków.136 680 3 AxSvrvR1 r -^ 0 A-O XH-0H /CH-0-C-R7 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 C(0-nizszy alkil)2 X=N-0H Wzór5 Wzór 6 \ /U o o Wzór 8 R8 C=N-NH2 XvniCH2)q Wzór 7 Wzór 9136 680 03 kJ 5 N i CP1 o 5: _Q 15 "Oj 1 Z| OJ yS [j z + ? I CC < C! 1 k N ^ $ Ha C3 8 3 0-ll < | O O II II o o Csl X ~2L X o 1 t <*i ^136 680 /-SyL * Halsy R1 Wzór15 0 Wzór 16 Rtc/W A C-0 Wzór 17a Wzór 17b HS^N^Ri N /W Cw* Y I ^Alk-OH 0 /Vzor /fi JYztfr /£ Wzór 20 Wzór 21 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidynonu-5 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub podstawnik Ar, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy, A oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH2-CH2-, -C/R4/=C/R5/- lub C/R6/=N, w których to wzorach R4, R5 iR6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym R4 i R5 moga razem stanowic czesc nasycone¬ go lub nienasyconego 5- lub 6-czlonowego pierscienia karbocyklicznego ewentualnie podstawionego nizszym rodnikiem alkilowym, a grupa o wzorze -C/R6/=N- jest zwiazana z atomem siarki przez atom wegla, zas Q oznacza grupe o wzorze X—Ar, w którym X oznacza grupe o wzorze 2, albo Q oznacza grupe o wzorze 9, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9, R1 ° i R11 oznaczaja atomy wodoru, przy czym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 atomami chlorowca, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami oraz stereoizomerów tych zwiazków, znamienny tym, ze reaktywny ester o ogólnym wzorze 10, w którym A, Alk i R1 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe odszczepiajaca sie, poddaje sie reakcji z podstawiona piperydyna o ogól¬ nym wzorze 11, w którym R2, R3 i Q maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w terapeutycznie czynna, nietoksyczna sól addycyj¬ na z kwasem, poddajac ten zwiazek reakcji z odpowiednim kwasem, albo sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade dzialajac alkaliami i/albo wytwarza sie stereoizomery tych zwiazków.
2. Sposób wedlug zastrz. l^znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-£2-[4-/lH-indolilo-3/-l- piperydynylo]-etylo}-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami, 6-/2-chloroetylo/-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 poddaje sie reakcji z 3-/4-pipe- rydynylo/-lH-indolem i powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól.
3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6- £2-[4-/4-fluorobenzoilo/ /-l-piperydynylo]-etyloJ-2,3-dwuwodoro-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 lub jego farmakologicznie- dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami,6-/2-chloroetylo/-2,3-dwuwodoro-7-metylo-5H-tiazolo [3,2-a]pirymi- dynon- poddaje sie reakcji z /4-fluorofenylo/-/4-piperydynylo/metanonem i powstaly zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól.
4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-{2-[4-/4-fluorobenzoilo/- piperydynylo]-etyloJ-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3;2-a]pirymidynonu-5 lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, 6-/2-chloroetylo/-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynon-5 poddaje sie reak¬ cji z /4-fluorofenylo/—/4-piperydynylo/metanonem i powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól.136680 11
5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidynonu-5 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub podstawnik Ar, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub podstawnik Ar, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy, A oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C/R4/=C/R5/- lub —C/R6/=N—, w których to wzorach R4, R5 i R6 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym moga razem stanowic czesc nasyconego lub nienasyconego 5- lub 6-czlonowego pierscienia karbocyklicznego ewentualnie podstawionego nizszym rodnikiem alkilowym, a grupa o wzorze —C/R6/=N- jest zwiazana z atomem siarki przez atom wegla, zas Q oznacza grupe o wzorze -X-Ar—, w którym X oznacza grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, grupe o wzorze 4, w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo X oznacza grupe ^ CH2, grupe o wzorze 5, grupe o wzorze 6, grupe o wzorze 7 lub grupe o wzorze 8, w którym q oznacza 2 lub 3, albo Q oznacza grupe o wzorze 9, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9, R10 i R11 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, przy czym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa aminowa i/albo 1, 2 lub 3 atomami chlorowca, z wyjatkiem przypadku gdy R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub podstaw¬ nik Ai, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy, A oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH2—CH2—, —C/R4/=C/R5/— lub C/R6/=N, w których to wzorach R4, R5 i R6 sajednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym R4 i R5 moga razem stanowic czesc nasyconego lub nienasyconego 5- lub 6-czlonowego pierscienia karbocyklicznego ewentualnie podstawionego nizszym rodnikiem alkilowym, a grupa o wzorze —C/R6/=N—jest zwiazana z atomem siarki przez atom wegla, zas Q oznacza grupe o wzorze X—Ar, w którym X oznacza grupe o wzorze 2, albo Q oznacza grupe o wzorze 9, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9, R1 ° i R1 * oznaczaja atomy wodoru, przy czym podstawnik Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 atomami chlorowca, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 z kwasami oraz stereoizomerów tych zwiazków, znamienny tym, ze reaktywny ester o ogólnym wzorze 10, w którym A, Alk i R1 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe odszczepiajaca sie, poddaje sie reakqi z podstawiona piperydyna o ogólnym wzorze 11, w którym R2, R3 iQ maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, przy czym powstaly zwiazek o wzorze 1 ewntualnie przepro¬ wadza sie w terapeutycznie czynna, nietoksyczna sól addycyjna z kwasem, poddajac ten zwiazek reakcji z odpo¬ wiednim ^kwasem, albo sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade, dzialajac alkaliami i/albo wytwarza sie stereoizomery tych zwiazków.136 680 3 AxSvrvR1 r -^ 0 A-O XH-0H /CH-0-C-R7 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 C(0-nizszy alkil)2 X=N-0H Wzór5 Wzór 6 \ /U o o Wzór 8 R8 C=N-NH2 XvniCH2)q Wzór 7 Wzór 9136 680 03 kJ 5 N i CP1 o 5: _Q 15 "Oj 1 Z| OJ yS [j z + ? I CC < C! 1 k N ^ $ Ha C3 8 3 0-ll < | O O II II o o Csl X ~2L X o 1 t <*i ^136 680 /-SyL * Halsy R1 Wzór15 0 Wzór 16 Rtc/W A C-0 Wzór 17a Wzór 17b HS^N^Ri N /W Cw* Y I ^Alk-OH 0 /Vzor /fi JYztfr /£ Wzór 20 Wzór 21 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL
PL1982237492A 1981-07-15 1982-07-15 Process for preparing novel derivatives of pyrimidin-5-one PL136680B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28359081A 1981-07-15 1981-07-15
US06/370,653 US4443451A (en) 1981-07-15 1982-04-21 Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL237492A1 PL237492A1 (en) 1984-02-27
PL136680B1 true PL136680B1 (en) 1986-03-31

Family

ID=26962133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982237492A PL136680B1 (en) 1981-07-15 1982-07-15 Process for preparing novel derivatives of pyrimidin-5-one

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4443451A (pl)
EP (1) EP0070053B1 (pl)
KR (1) KR870000868B1 (pl)
AU (1) AU547967B2 (pl)
CA (1) CA1207765A (pl)
CS (1) CS227690B2 (pl)
DD (1) DD215553A5 (pl)
DE (1) DE3270589D1 (pl)
DK (1) DK160314C (pl)
ES (1) ES513976A0 (pl)
FI (1) FI75828C (pl)
GR (1) GR76006B (pl)
HU (1) HU186952B (pl)
IE (1) IE53400B1 (pl)
MA (1) MA19536A1 (pl)
NO (1) NO166327C (pl)
NZ (1) NZ201266A (pl)
PH (1) PH18120A (pl)
PL (1) PL136680B1 (pl)
PT (1) PT75247B (pl)
SU (1) SU1138032A3 (pl)
YU (1) YU154682A (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535081A (en) * 1979-11-23 1985-08-13 Pfizer Inc. Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
US4548938A (en) * 1981-07-15 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
GB8300728D0 (en) * 1983-01-12 1983-02-16 Erba Farmitalia Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives
US4533665A (en) * 1983-07-27 1985-08-06 Janssen Pharmaceutica [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2094718T3 (es) * 1986-09-22 1997-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de la serotonine para el tratamiento de heridas.
DE3634532A1 (de) * 1986-10-10 1988-04-14 Basf Ag Verfahren zur herstellung von thiazolo-(2,3-b)chinazolonen
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
US5256659A (en) * 1989-01-09 1993-10-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
FR2644786B1 (fr) * 1989-03-21 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU8506791A (en) * 1990-10-01 1992-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
WO1994001437A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-(3-benzofuranyl)piperidinyl and 4-(3-benzothienyl)piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
HU219487B (hu) 1993-11-19 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv. Riszperidont tartalmazó mikrorészecskék, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk
TW421649B (en) * 1995-01-31 2001-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
ES2097093B1 (es) * 1995-05-26 1998-01-16 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 5h-tiazolo (3,2-a) pirimidin-5-ona.
US5962473A (en) * 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
US6380201B1 (en) 1997-08-05 2002-04-30 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F agonists
US20020025967A1 (en) * 1999-12-16 2002-02-28 Smith Miles P. N-alkylpiperdine analogs and uses thereof in treating addictions
JP4202250B2 (ja) 2001-07-25 2008-12-24 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法
EP1615923A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Risperidone monohydrochloride
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US7582075B2 (en) * 2006-08-24 2009-09-01 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent article products with improved stages of development identification
US7572249B2 (en) * 2006-12-01 2009-08-11 The Procter & Gamble Company Merchandise display systems for baby care articles
CA2671378C (en) * 2006-12-19 2015-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyrrolidinyl and piperidinyl ketone derivatives
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
JP2011524396A (ja) * 2008-06-18 2011-09-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｍｒｉとしてのアリールケトン
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
CN110075069A (zh) 2009-05-06 2019-08-02 实验室护肤股份有限公司 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其应用
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US12425371B2 (en) * 2022-09-16 2025-09-23 Cisco Technology, Inc. System and method for providing SCHC-based edge firewalling

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1306558A (en) * 1970-08-14 1973-02-14 Seperic Derivatives of thiazolino-pyrimidin-5-ones their preparation and applications
GB1374281A (en) * 1971-08-24 1974-11-20 Seperic Thiazolino-pyrimidin-5-one derivatives process for their pre paration and applications thereof
JPS51146497A (en) * 1975-06-12 1976-12-16 Sankyo Co Ltd Process for preparing pyrido (1,2-a)pyrimidinone derivatives
US4041163A (en) * 1976-03-29 1977-08-09 Pfizer Inc. N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents
GB1582744A (en) * 1976-06-04 1981-01-14 Gruenenthal Gmbh 7h-thiazolo (and 1,3,4-thiadiazolo-)(3,2-a) pyrimidin-7-one-5-carboxylic acids derivatives and medicaments therof
US4471117A (en) * 1979-06-21 1984-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. 3,4-Dihydro-2H-pyrimido(2,1-b)benzothiazoles
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE821689L (en) 1983-01-15
DK160314B (da) 1991-02-25
EP0070053B1 (en) 1986-04-16
DK316582A (da) 1983-01-16
DK160314C (da) 1991-07-29
PL237492A1 (en) 1984-02-27
PH18120A (en) 1985-03-22
SU1138032A3 (ru) 1985-01-30
NO166327B (no) 1991-03-25
IE53400B1 (en) 1988-11-09
NO166327C (no) 1991-07-10
KR840000568A (ko) 1984-02-25
ES8308327A1 (es) 1983-08-16
FI822511A0 (fi) 1982-07-14
DD215553A5 (de) 1984-11-14
EP0070053A2 (en) 1983-01-19
NZ201266A (en) 1985-01-31
PT75247B (en) 1985-01-07
AU547967B2 (en) 1985-11-14
YU154682A (en) 1985-03-20
MA19536A1 (fr) 1983-04-01
US4443451A (en) 1984-04-17
CA1207765A (en) 1986-07-15
GR76006B (pl) 1984-08-03
AU8575982A (en) 1983-01-20
PT75247A (en) 1982-08-01
EP0070053A3 (en) 1984-03-21
FI822511L (fi) 1983-01-16
ES513976A0 (es) 1983-08-16
DE3270589D1 (de) 1986-05-22
CS227690B2 (en) 1984-05-14
NO822439L (no) 1983-01-17
FI75828C (fi) 1988-08-08
HU186952B (en) 1985-10-28
KR870000868B1 (ko) 1987-04-30
FI75828B (fi) 1988-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL136680B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimidin-5-one
CA1163994A (en) 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido¬1,2-a|-pyrimidin- 4-one derivatives
SU1468419A3 (ru) Способ получени производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1,2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей
SU1313349A3 (ru) Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона
US4500525A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
PL188908B1 (pl) Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych
PT88206B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 2-{(4-piperidinil)-metil}-1,2,3,4-tetrahidro-9h-pirido{3,4-b}indol e de composicoes farmaceuticas que os contem
Abou-Gharbia et al. Antipsychotic activity of substituted. gamma.-carbolines
SU1687030A3 (ru) Способ получени производных 3-пиперазинилбензазола или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей
DE69815700T2 (de) Tetrahydro gamma-carboline
PL169740B1 (pl) S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 4 H - p i r y d o - [ 1 ,2 - a ] p i r y m i d y n o n u - 4 PL PL
ES2258975T3 (es) Dihidrobenzodiazepinas y su utilizacion en el tratamiento de dislipidemias.
KR20170097669A (ko) 항히스타민제로서의 신규한 벤즈이미다졸 유도체
US6103724A (en) 2-methoxyphenylpiperazine derivatives
PL183291B1 (pl) Nowe pochodne 4-(1H-indol-1-ilo)-1-podstawionej piperydyny o działaniu antypsychotycznym, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania nowej pochodnej 4-(1H-indol-1-ilo)-1-podstawionej piperydyny
PL189549B1 (pl) Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny
KR860001819B1 (ko) 헥사히드로-트란스-피리도인돌 유도체의 제조 방법
US3419568A (en) Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles
JP2009532425A (ja) チアゾリルジヒドロインダゾール
FI80461B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat.
PL140514B1 (en) Process for preparing novel //di/aryl/methylen/-1-piperidinyl/-alkylpyrimidinones
US5798361A (en) 5H-thiazolo 3,2-a!pyrimidin-5-one derivatives
US20040204402A1 (en) Substituted-3-indolyl-4-piperidino-alkyl heterocycles for the treatment of depression
US3517012A (en) 1,4-diaza-bicyclo-(4,4,0)benzo-(1,2,h)-decane compounds
SU1447285A3 (ru) Способ получени производных пирроло (1,2- @ )азепинона или их солей щелочных металлов