CS227690B2 - Manufacture of derivatives of 5h-thiazolo-and 5h-1,3,4-thiadiazolo/3,2-a/pirimidin-5-pyrimidin-5-on and 3,4-dihydro-2h,6h-pyrimido/2,1-b/ /1,3/-thiazin-6-on - Google Patents
Manufacture of derivatives of 5h-thiazolo-and 5h-1,3,4-thiadiazolo/3,2-a/pirimidin-5-pyrimidin-5-on and 3,4-dihydro-2h,6h-pyrimido/2,1-b/ /1,3/-thiazin-6-on Download PDFInfo
- Publication number
- CS227690B2 CS227690B2 CS824092A CS409282A CS227690B2 CS 227690 B2 CS227690 B2 CS 227690B2 CS 824092 A CS824092 A CS 824092A CS 409282 A CS409282 A CS 409282A CS 227690 B2 CS227690 B2 CS 227690B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- pyrimidin
- thiazolo
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGWXSWNURQSQHA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1=C(CCCl)C(=O)N2C(C)=CSC2=N1 MGWXSWNURQSQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJIBDBHQGTWMSF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1N2C(C)=CSC2=NC(C)=C1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CJIBDBHQGTWMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- RBGAHDDQSRBDOG-UHFFFAOYSA-N setoperone Chemical compound CC=1N=C2SCCN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 RBGAHDDQSRBDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- NBWUDDLJZAKVFL-UHFFFAOYSA-N [1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=C2SC=NN12 NBWUDDLJZAKVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 abstract description 3
- YSKAREKXGOOLQX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical class S1CCCN2C(=O)C=CN=C21 YSKAREKXGOOLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 morpholino, piperidino Chemical group 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IOHCGRJBQIIEOU-UHFFFAOYSA-N thiazin-6-one Chemical class O=C1C=CC=NS1 IOHCGRJBQIIEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 2
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- BYFGZMCJNACEKR-UHFFFAOYSA-N aluminium(i) oxide Chemical compound [Al]O[Al] BYFGZMCJNACEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical class C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CS1 IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUUMCMLIPRDPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CC(O)C(O)=O ZZUUMCMLIPRDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANXTPGMUQQQJH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-[4-(2-methyl-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-4-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C2=O)C1=NC(C)=C2CCN(CC1)CCC1C1=C(C)NC2=CC=CC=C21 CANXTPGMUQQQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBUYHNZLCZZKP-UHFFFAOYSA-N 3,8-dihydro-2h-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=CNC2=NCCN12 YUBUYHNZLCZZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWZZGIPPNEOHN-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrimidin-5-one hydrobromide Chemical compound Br.N=1C=NCC(C1)=O LKWZZGIPPNEOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- COXULIZIDRJCOG-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical class C1C=CN=C2SC=NN12 COXULIZIDRJCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SZNOIYDSLZNPKL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4SC=C(N4C3=O)C)=CNC2=C1 SZNOIYDSLZNPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCQZSOKSVSZKH-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6-[2-[4-(2-methyl-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2SC=CN2C(=O)C(CCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2C)=C1C KBCQZSOKSVSZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical group O=C1C=CN=C2SC=CN12 UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNOMILFMXFLECU-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1=CN=CC=C1C(F)(F)F BNOMILFMXFLECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- BUXCUOWXTOKEMQ-UHFFFAOYSA-N betazole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC=1C=CNN=1 BUXCUOWXTOKEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N cinanserin Chemical compound CN(C)CCCSC1=CC=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 229950001684 cinanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- KQDJZZWCYTXUDE-UHFFFAOYSA-N hydron;thiophene;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1 KQDJZZWCYTXUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000077 iodol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N pipamperone Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002776 pipamperone Drugs 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=CN=C1 LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000003091 serenic agent Substances 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 5H-thiazolo- a 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrl· midin-5-onú a 3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1 -b][1,3]thiazin-6-onů
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 5H-thiažolo- а 5H-1,3,4-thiadiazolo [3,2-ή pyrimidin-5-onů a 3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido [2,1-bJD,д]thiazin-6-onů. Tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a dají se používat jako psychotropní prostředky.
V japonském Kokai Č. 7 6146-497 a v Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 22. 75-98 (1977) se popisuje řada derivátů 4H-pyrido[j ,2-aJpyrimidin-4-onu obsahujících v poloze 3 jako substituent aminoalkylovou skupinu, ve které může být aminoskupina součástí morfolinoskupiny, piperidinoskupiny nebo piperazinoskupiny. Tyto sloučeniny jsou použitelné jako kardiovaskulární prostředky a jako prostředky, které jsou účinné na centrální nervový systém.
V evropské přihlášce vynálezu publikované pod číslem 37 265 se popisuje řada derivátů 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[j ,2-aJpyrimidin-4vonu, ve kterých je piperidinový kruh substituován aroylovou skupinou nebo jejím funkčním derivátem. Uvedené sloučeniny jsou účinné jako antagonieté šerotóninu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od předchozího typu sloučenin náhradou zbytku 4H-pyrido[j ,2-a]pyrimidin-4-onu zbytkem 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyriniidin-5-onu nebo 3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido[2,1-b] [i,3] thiazin-6-onu a tím, že je lze používat к léčení psychotropních onemocnění.
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 5H-thiazolo- а 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-aJpyrimidin-5-onů a 3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-bjfl,3]thiazin-6-onů obecného vzorce I (I)
a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejich etereochemických isomemích forem, přičemž
R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu Ar,
R znamená vodík, alkylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu Ar, znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Alk znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
A znamená dvoj vazný zbytek vzorce -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -ОС- nebo -C=N-,
W5 R6 jehož atom uhlíku je navázán na atom síry, přičemž
5 6
R , Ra R jsou nezávisle na sobě zvoleny ze skupiny tvořené vodíkem a alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a kde
R^ a R^ mohou také společně tvořit nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný karbocyklický kruh popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a
Q znamená zbytek vybraný ze skupiny sestávající ze zbytku vzorce (a) -X-Ar (a), kde
X je zbytek vybraný ze skupiny sestávající ze skupin ^>C=0, ^>CH-0H, ^>CH-O-C-R7, ^>CH2, C(0-alkyl)2, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
kde
R7 znamená vodík nebo alkylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku a q znamená celé číslo 2 nebo 3 nebo ze zbytku vzorce (b)
(b) ve kterém
R8 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Βθ, a R11 znamenají nezávisle na sobě zbytek vybraný ze skupiny, která je tvořena vodíkem a halogenem, a
Ar znamená fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu aminoskupina nebo/a jeden, dva nebo tři atomy halogenu.
Výraz halogen používaný v předcházející části znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Výraz alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku označuje přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíkové zbytky obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl apod. Výraz alkandiyl používaný ve významu symbolu Alk označuje přímé a rozvětvené nasycené alkandiylové řetězce obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnými sloučeninami v rámci sloučenin obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ještě výhodnějšími sloučeninami v rámci sloučenin obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých í? znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, A má jiný význam než -CH~-CHo-0Ho-, Q znamená zbytek vzorce (a), kde. X znamená skupinu C=O nebo zbytek vzorce г 9 1 ϋ
b), přičemž R , R a R znamenají vodík, Ar mé jiný význam než aminofenylovou skupinu, znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fP znamená vodík.
Nejvýhoúnějšími sloučeninami v rámci sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny vybranC- skupiny obsahující b-/2-[j|- (4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] etyl/-3,7-dimetyl-5H-t/ii szolo :_3,2-a]pyrimidin-b-on, 6-/2-[/- (4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl] etyl/-2,3-dihydro~·-me tyl . H - thinzolo; 3,2-a] pyrimidin-5-on a 6-/2- [4- (1 H-indol-3-yD -1 -piperidinyl] etyl/-3,7imt-ty 4zo.1 o ^3,2-aj pyrimidin-5-on, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s ky'.ív-iKíi a jejich stereochemické isomerní formy.
lohoto vynálezu se nové deriváty 5H-thiazolo- а 5H-1 ,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyri• ·; 3, 4-dihydro-2H, 6H-pyrimidolf2,1 -b] Г1 , З] thiazin-6-onú obecného vzorce I a Je: toky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich stei eoi somerní formy vyrá• žť st? reaktivní ester obecného vzorce II
Alk —W
( li?
znamená odštěpitelnou skupinu, jako například halogen, zejména chlor, brom a jod, nebe sulfonyloxyskupinu, například metansulfonyloxyskupinu, 4-metylsulfonyloxyskupinu, a
А, I? a Alk mají shora uvedené významy, nechá reagovat s příslušně substituovaným piperidinem obecného vzorce XII
(II) v němž
3
R , R a Q mají shora uvedené významy, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám, načež se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I přemění na své terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami působením odpovídajících kyselin, nebo se obráceně přemění adiční soli s kyselinami působením alkálie na volné báze nebo/a se získávají odpovídající stereoisomery·
Shora uvedená reakce se může provádět běžnou alkylací na atomu dusíku· Výhodně se uvedená reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám, jako například v nižším alkanolu, například v metanolu, etanolu, propanolu, butanolu a v podobných alkanolech, v aromatickém uhlovodíku, jako například v benzenu, metylbenzenu, dimetylbenzenu apod·, v éterech, například v 1,4-dioxanu, 1,1*-oxy-bis-propanu apod·, v ketonech, například v 4-metyl-2-pentanonu, Ν,Ν-dimetylformamidu, nitrobenzenu apod·
Dále může být prospěšný přídavek vhodné báze, jako například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, к vázání kyseliny, která se uvolňuje během reakce· Dále se může přidávat malé množství vhodného jodidu kovu, například jodidu sodného nebo jodidu draselného jako reakčního katalyzátoru· Poněkud zvýšené teploty jsou vhodné ke zvýšení reakční rychlosti a výhodně se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem·
Sloučeniny vzorce I se mohou také navzájem přeměňovat o sobě známou přeměnou funkčních skupin.
Tak například sloučeniny vzorce I, v němž Аг-X znamená popřípadě substituovanou 2-aminobenzoylovou skupinu, kteréžto sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorcem Ia, lze připravit oxidačním štěpením dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce 1, kde Q znamená zbytek vzorce (b) (vzorec Ib), a následující hydrolýzou vzniklého amidu V2órce XI· Oxidační štěpení se může provádět například reakcí sloučeniny vzorce Ib s vhodným oxidačním činidlem, jako například jodistanem sodným v přítomnosti katalytického množství oxidu osmičelého v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například 1,4-dioxanu apod· Oxidace se může provádět stejně dobře zaváděním ozonisovaného kyslíku do roztoku sloučeniny vzorce Ib v kyselině octové a následujícím rozložením intermediárně vzniklého ozonidu vodou. Takto získaný amidofenylkarbonylderivát vzorce XI se poté přemění na sloučeninu vzorce Ia hydrolýzou v kyselém prostředí.
Uvedená reakce je znázorněna následujícím schématem:
oxidační štěpení dvojné vazby
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu CHOH- (vzorce Ic), lze obecně získat z odpovídajících aroylderivátů (vzorce Id), redukcí karbonylové skupiny uvedené sloučeniny působením vhodného redukčního činidla, například natriumborhydridu, natriumkyanhydridu podle o sobě známých metod*
Tento postup znázorňuje následující reakční schéma:
Jestliže se používá například natriumborhydridu jako redukčního činidla, může se reakce účelně provádět a alkalickém vodném prostředí, popřípadě za přídavku organického rozpouštědla mísitelného s vodou, například elicyklického éteru, například tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu apod., nebo nižšího alkanolu, například metanolu, propanolu apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená zbytek vzorce > CH-O-C(O)-r\ v němž 7
R má shora uvedený význam (sloučenina vzorce Ie), lze získávat z odpovídajících alkoholů vzorce Ic acylací vhodným acylačním činidlem podle o sobě známých metod. Vhodným acylačním činidlem, které může být použito к tomuto účelu, jsou nižší alkanové kyseliny a jejich acylhalogenidy a anhydridy.
Tento postup ilustruje následující schéma:
(Ic)
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená metylenovou skupinu* tj. sloučeniny vzorce If, je možno připravit z odpovídajících karbonylových derivátů, tj. sloučenin vzorce Id, redukcí příslušné karbonylové skupiny na metylénovou skupinu, například Clemmensenovou redukcí, za použití amalgamu uhlíku a chlorovodíkové kyseliny, nebo Wolff-Kišněrovou redukcí, za použití hydrazinu a alkálie ve vysokovroucím polárním rozpouštědle jako je 1,2-etandiol apod.
Tato reakce je znázorněna následujícím reakčním schématem:
(Id)
(If)
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu C(O(r^i^!^í^3Í)al^kyl),2- 'nebo skupinu vzorce
kde q má shora uvedený význam, lze získat z odppoídajících karbonylových derivátů , tím, že se tyto karbonylové deriváty podrobí ketalizační reakci podle o sobě známého způsobu. CyHické (nižěí)alkylenketály se například připraví Jí metodami, které jsou analogické způsobu popsanému v Syythesis, 1974. (1)23 až 26.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená zbytek vzorceJ> C=NOH nebo zbytek vzorce R> C=N-NH2 lze snadno získat z odpooVíajících karbonylových sloučenin, a to reakcí těchto sloučenin s hydrochloridem hydroxylaminu nebo hydrochloridem hydrazinu postupem, který je o sobě znám pro přípravu oximů a hydrazonů.
Sloučeniny obecného vzorce I ma;)! bazické vlastnosti a mohou se tudíž přeměnit na své terapeuticky účinné, netoxické* adiční soli s kyselinami působením vhodných kyselin jako nar příklad anorganických kyselin, jako halogenovodíkové kyseliny, , například chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny apod. a sírové kyseliny, dusičné kyseliny, fosforečné kyseliny apod., nebo organických kyselin, jako například octové kyseliny, propionové kyseliny, hydroxyoctové kyseliny, 2-hydroxyoropionové kyseliny, 2-oxopropionové kyseliny, · propandiové kyseliny, butandiové kyseliny, (Z)-2-but andiové kyseliny, (E)-2-butendiové kyseliny, 2-hydroxybutandiové kyseliny, 2,3-dihydroxybutandioíé kyseliny, 2-hydro:χy-1,2,3-oroponirikarboxylové kyseliny, benzoové kyseliny, S-fe^l^-propenové kyseliny, alfa-hydroxybenzenoctové kyseliny, meeaisulfoiOíé kyseliny, etansulfonové kyseliny, benze^sulfonové kyseliny, ^-metylbenzensulfonavé kyseliny, cyklohexansulfonové kyseliny, 2-hydroxybenzoové kyseliny, 4-amino-2-hydroxybenzooíé kyseliny a podobných kyselin.
Obráceně se mohou soli přeměřit působením alkálie na volnou ' bázi.
Jak je z obecného vzorce I zřejmé, mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu existovat v různých stereoioomeimích formách.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q znamená zbytek vzorce (a), X znamená skupinu
CH-OH neboJ> CH-O-C(O)~r7, maj ve svém vzorci alespoň jedno centrum chirality. Toto centrum chi.rality může mít ' R- a S-kooni^iuaai., přičemž označení R a S se používá v souhlase s · pravidly popsanými v publikaci R. S. Cahn, C. Ingold · a V. Prelog v Aigew. Chem. Int. Ed. , Ennl.,·£, 385, 511 (1966). V důsledku toho se mohou sloučeniny vzorce I vyskytovat ve dvou různých enantiomeerních formách, které se mohou navzájem oddělit, například převedením směsi enantiomerů na adiční sůl s kyselinou za p.ooižžití opticky aktivní kyseliny, oddělením diastereomerních solí, například selektivní krysiBa-izacc, a uvolněním čistých enantiomerů působením aUdHe.
Jestliže symbol R^ má jiný význam než vodík, pak obsahuje piperidinový *kruh 2 asyme7 trické uhlíkové atomy a každé z těchto center chirality může mít R- a &-копП1до1гас1} takže sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat v různých diastereoloomerních formách v závislosti na vzájenmémjisspořádání substituentů na piperidinové části· Tyto dLastereoisomeroí formy se mohou na^^ijem rozdělit fyz^á^ími děMcími metodami, selektivní krystOLizaci a chrromatograaií, například protPpouuným roztřepáváním, sloupcovou chromaaoorraií a podobnými technikami·
Čisté stereoisomorní formy lze rovněž získat také z odpoovcdaících stereoiooeerních čistých výchozích látek za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky nebo vysoce stereoso^^i^l.
Stereoisomerní formy sloučenin obecného vzorce I náleží přirozeně do rozsahu tohoto vynálezu.
Řada meeiproduktů a výchozích látek, které se pouuívají ve shora popsané přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou známými sloučeninami, jiné se dají připravit metodami o sobě známými pro přípravu podobných sloučenin a pro některé z nich jsou v další části popsány metody jejich přípravy·
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit přeměnou hydroxylové funkce odpcjovídaících alkoholů obecného vzorce XII na reaktivní odštloitzlnou skupinu, například reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s thionylchlorddem, sulfurylchloridem, bromidem fosforečiým, oxychloridem'fosforečrým, meZ^ač8ulionylchloridem, 4-meeylbenzsulionylchloridém apod·
Přípravu sloučeniny vzorce II ilustruje následnicí schéma:
tvorba reaktivního esteru
-------—> (II)
Alkoholy vzorce XII, které se podívají jako výchozí látky, lze připravit cyklizací analogicky podle známých postupů· Uvedené cyklizační reakce za použití sloučenin vzorců IV a XIII, VI a XIV, Vlila a XV, VIIIb a XV a X a XIV jsou znázorněny v následujícím schématu 1 :
Schéma 1:
| ni | |
| zs^nh2 A li VN | O = C + ^CH-Alk-OH |
| o=cx | |
| \L | |
| (IV) | (XIII) |
cyklizační reakce (II)
| H2N. | . /R1 | |
| A V | + | ¥ |
| Ч-и | L — C II | II Za!^IkOH |
| (VI) | 0 | (XIV) |
cyklizační reakce
--------------> (II)
USyNyR1 ^W' ^'Y^AIk-OH cyklizační reakce —-----------> (II) (Vlila) o (XV) θ
pokračování schématu 1:
| / c | cyklizační reakce | (II) |
| h^| + (xv) c=o X (VlIIb) | ||
| N W 1 / + (xiv) C. A | cyklizační reakce | (H) |
| (x) |
Meziprodukty obecného vzorce II, v němž W znamená halogen, tj. meziprodukty obecného vzorce Ha |[ AIk —halogen
O (Ila) v němž A, r1 , A.k a hal^ogen mají shora uvedené význe^y, lze získat také ze sloučenin obecných vzorců IV a XIII, nebo VI a XIV nebo Vila či VlIIb a XV nebo X a XIV přímou reakcí, mícháním, a je-li to žádoucí, zahříváním reakčních složek ve'vhodném rozpouštědle v přítomnosti vhodného halogenačního činidla,-jeko například oxychloridu fosforečného, thi^on^^lch^Loridu, bromidu fosforečného apod· Uvedené cyklizační a halogenační ' reakce se mohou popřípadě provádět v kyselém prostředí například v přítomno o ti chlorovodíku, 4-meeylfenylsulfonové kyseliny a podobaných kyselin·
Meezprodukty obecných vzorců XIII a XIV lze získat ze sloučeniny obecného vzorce XVI jak znázorňuje následující reakční schéma 2:
Sfiltánift 2:
O O , II II r'-C-CH2-C-L + W-Alk-OH (XVI)
O O i! и -----► R-C-CH-C-L
I Alk-OH (XIII) přeměna > C=0 na > C=NH —-------------------->
NH 0
I Alk-OH
NH,
I 2 -c=c
(XIV)
Sloučeniny vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou silnými antagoniety řady látek, ovlivňujících nervový přenose mají tudíž užitečné farmakologické vlastnosti·
Tak například sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mají silnou psychotropní účinnost^ antihistaminovou účinnost a antiserotoninovou účinnost.
Účinnost těchto sloučenin jako psychotropních prostředků je prokázána výsledky pokusů, které byly získány při alespoň jednom ze dvou různých testů, tj· při kombinovaných apomorflnových, tryptaminových a norepinefrínových testech na krysách a při apomorflnovém testu na psech. Tyto testy se provádějí dále popsaným způsobem a výsledky těchto pokusů jsou shrnuty v tabulce 1·
Kombinovaný apomrfinový (APO), tryptaminový (TRÍ) a norepinefrinový (NOR) test na krysách
Jako pokusná zvířata se při tomto testu používají dospělí samci krys (kmen Wistar) (hmotnost 240 í 10 g). Zvířata se ponechají přes noc hladovět a poté ее jim eubkutánnČ aplikuje (1 ml/100 g) vodného roztoku zkoumané látky (čas = 0) a vpustí se do izolovaných pozorovacích klecí· 30 minut poté (čas s 30 minut) ее zvířatům aplikuje intravenózní Injekcí
1,25 mg/kg hydrochloridy apomorřinu (APO) a krysy se po dobu 1 hodiny pozorují na přítomnost či nepřítomnost stavů vyvolaných apomorfinem, tj· stavů agitace a stereotypního žvýkání· Na konci této jednohodinové pozorovací doby (čas = 90 minut) se týmž zvířatům intravenózní injekcí aplikuje 40 mg/kg tryptaminu (TRI) a zaznamenává se přítomnost typiclých dvoustranných toniclých svalových křečí vyvolaných tryptaminem· Dvě hodiny po prvním ošetření (čas = 120 minut) se konečně týmž zvířatům intrávenozně aplikuje 1,25 mg/kg norepinefrinu (NOR) a možný úhyn zvířat se pozoruje po dobu dalších 60 minut·
V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty ED^q řady sloučenin podle volného výběru. Hodnota ED50 Představuje dávku, která chrání 50 % zvířat od stavů (jevů) vyvolávaných apomorfinem, triptaminem a norepinefrinem.
Apomorfinový test na psech (APO-pes)
Použitá metoda je popsána P.A.J. Janssenem a C.J.E. Niemegeersem v Arzneim.-Forsch. (.Drug Res.), 2, 765-767 (1959).
Sloučeniny uvedené v tabulce 1 byly subkutánně aplikovány psům (druh beagle) v různých dávkách a zvířatům byla jednu hodinu poté podána standardní dávka 0,31 mg/kg (subkutánně) apomorfinu.
V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty ED^q řady sloučenin zvolených podle úvahy. Hodnota ED^o představuje dávku chránící 50 % zvířat před zvracením.
Sloučeniny uvedené v tabulce I v žádném případě neomezují dosah vynálezu ale pouze jako příklady ilustrují užitečné farmakologické účinky všech sloučenir spadajících pod rozsah obecného vzorce I.
Tabulka I
| -S-A | r2 | 3 •t | Báze nebe sůl | ED50(A?O)-krysa v mg/kg s.c. | ed50.(trx) v mg/kg s.c. | ED50(NOR) v mg/kg 8.C. | ED50(AP0)-pes v mg/kg s.c. |
| -S-HOC- | H | 4-F-C6H4-CO- | báze | 0,16 | 0,005 | 1,25 | 0,06 |
| 1 CH3 | |||||||
| -S-HC=CH- | H | 4-F-C6H4-CO- | báze | 0,02 | 0,01 | 0,63 | 0,015 |
| CT | H | 4-^-(^-00^ | báze | 5,0 | 0,02 | 0,31 | 1,8 |
| -S-C=Nt | H | 4-F-C6H4-CO- | báze | 2,5 | 0,3' | 0,63 | 0,50 · |
| 1 CH3 | |||||||
| -S-CH2-CH2- | H | 4-F-C6H4-CO- | báze | 0,31 | 0,16 | 0,63 | 0,03 |
| a5- | H | W^^-CO- | báze | '25 | 0,31 | 0,63 | 0,25 |
| -S-CH=CH- | CH3 | 4-F-C6H4-CO- | HC1 | 0,63 | 0,16 | ',25 | 0,25 |
| 1 | H | IHH.ndol-3-yl | báze | 0,08 | i, 04 | C, 16 | 0,004 |
| CH3 | |||||||
| -S-CH=CH- | H | IH-i^t^c^l-3-yL | báze | 0,08 | 0,08 | 0,3)1 | 0,08 |
| aYs~ | |||||||
| UL | H | 1 JH-ndol-3-yl | báze | ' 25 | 0.3' | 0,16 | 0,06 |
| -SC=N- | H | 1H-indol-3-yl · | báze | 5,0 | 5,25 | 0,63 | 0,06 |
| c«3 | |||||||
| -S-CH2-CH2- | H | 1H.indol-3-yl | báze | '25 | 1,25 | 1,25 | 0,008 |
| as_ | H | 1H--ndol-3-yl | báze | 0,63 | 0,16 | 0,31 | 0,03 |
| -S-CH=C(CH3)- | H | 5-F-1H-indol-3-yl | báze | '25 | 0,63 | - | 0,12 |
| -S-CH=CH- | H | 5-Cl-1H--ndol-3-yl | báze | 0,63 | 1,25 | 1,25 | - |
| -S-CH=CH- | H | 5-F-1H-ln<O>l-3-yl | báze | 1,25 | 0,3)1 | 1,25 | 0,12 |
pokračování tabulky 1
| -S-A | r2 | Q | Báze nebo sůl | ED50(APO)~ -krysa v mg/kg s.c. | ED50(TRY) v mg/kg s.c. | ED50(NOR) v mg/kg s.c. | ed50(apo)-pes v mg/kg s.c. |
| -s-ch2ch2ch2- | H | 4-F-C6H4-CO- | báze | 0,31 | 0,63 | ',25 | 0,03 |
| -S-CH2CH2CH2- | H | 1H-indoo-3-yl | báze | 0,63 | 0,63 | 1,25 | 0,015 |
| -S-C=C- Hj CH3 | H | 4-F-CgH4-CO- | báze | 0,63 | 0,04 | 0,63 | 0,12 |
| -S-C=C- 1 1 HjC CH-J | H | 1H-lndoo-3-yl | báze | 0,31 | 0,16 | 0,63 | 0,015 |
Účinek sloučenin podle vynálezu jako antagonistů serotoninu je jasně patrný z výsledků získaných při následujících testech, při kterých se zkoumá antagonistická účinnost předmětných sloučenin na účinek serotoninu.
Účinek při testu na gastrické poškození: poškození vyvolaná sloučeninou 48/80
Sloučenina · 48/80 (směs oligomerů získaná kondenzací ^-metoxy-N-meeylbenzenetírnťminu a foxmaldehydu) silně uvolňuje vasoáktivní aminy z endogenních zásob, ' například histamin a serotonin. Krysy, jimž byla injekčně podána sloučenina 48/80 mají stálé změny krevního průtoku na různých místech. Jde zejména o . cyanózu na uších a končetinách a tato cyanóza se projevuje v průběhu 5 minut po injekci sloučeniny. Krysy uhynou na šok v průběhu 30 minut. Šoku, po kterém následuje uhynutí, je možno . zabránit v případě, že se krysám'předem . podá klasický H1 mntagcnnata. Avšak stimulační efekt na žaludeční sekreci není potlačen, takže krysy, kterým byla podána sloučenina 48/80, a které jsou chráněny před šokem H! antagonismu, mohou ještě mít všechny známky intenzívní aktivity žaludečních žláz. Při hrubé autopsil bylo možno zjistit roztažené žaludky s abnormálním obsahem a s hrubými jasně ' čeřvenými skvrnami po celé žaludeční sliznlci; tyto skvrny odpoo'ídaaí oblastem rozrušených žláz. Celá řada známých antagonistů serotoninu, jeko například· meehysergid, cyproheptadin, cinanserin, míansFin, pipamperon, spiperon, pizotifen a meeergolin úplně zabrání cya^ióze uší a končetin i změnám na slizniční části žaludku i abnormálnímu roztažení žaludku.
V tabulce ·2 je uvedena celá řada sloučenin obecného vzorce I s dávkami uvedenými v mg/kg tělesné hmotnoH, při kterých roztažen:! žaludku úplně · chybí u 50 % zkoumaných •krys (hodnoty EDg0).
Antagonistická účinnost · ne vliv serotoninu .na ocasní tepnu krys
Ocasní tepny krysích samců o hmonnoti 210 až . 235 g po cho-vání na lačno byly užity? k provádění pokusů. Z každé artérie byly získány dva šnekovité proužky o délce 5 až 6 cm a šířce 2 mm Tyto proužky byly·vertikálně upevněny v lázniěce o objemu 100 ml v Krebaově-Hensleitovš roztoku, který byl prosycen kyslílcem.
Subiaaximáání kontrakce arteriálních proužků byly vyvolány tak, že byla přidána jednotlivá. dávka serDtoniit (40 ng/ml) do orgánové lázničky na · dobu 2 minuty a po této době byl šachován interval 10 minut. Ammlituda kontrakce byla měřena před a 5 minut po přidání drogy,·,
Po vywtí byl přidán antogonista třikrát po . sobě, aby bylo možno zjistit, zda kontrakce se vrátí na předchozí stav a normalizují se.
V tabulce 2.jsou uvedeny hodnoty ED^q v nglol pro celou řadu sloučenin obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického· hlediska při·provádění shora uvedeného testu. V této souuvslosti jsou hodnoty ΕΏ^θ představovány minimální konceTinmcí uvedené . látky, která snižuje amapitudu kontrakce na alespoň 50 % původní normOání hodnoty.
Inhibice kontrakcí průduěnice moočete vyvolených serotonnnem
TracřieeáXnzí prstence o délce 5 mm z morčat o hmootnoti 400 až 500 g chovaných na lačno přes noc se uvedou v suspenzi při předběžném zatížení 2 g v Tyrodově roztoku o objemu 100 m,. provzdušněném smOsí 95 % a 5 % COg (33 °C). Kontrakce se zaznamennáají isometricky (zesilovačem Stathim UC2, JSI a zaznamená a j se přístrojem KLpp BD-9). Do lézniČky se v 30oinutových intervalech přidá bolus serotoninu v množtví 0,31 mg/litr, doba styku 8 minut, a to před a·po 30minutové inkubační periodě pro každou koncentraci lntlgoot8ty. Odpověď na přítomnost antagonnsty byla srovnána se stavem před přidáním antagonnsty. Preparát byl nevhodný pro sledování po delší dobu.
Hotaoty ED^q jsou uvedeny v tabulce 2 . a zname^e^e^jí koncentrace ntagoonsty, které · snižují účinek antagonnsty na 50 %.
Účinek uvedených látek jako antagonistů histminu je možno prokázat na základě výsledků, které byly získány v následujícím testu, v němž byla zkoumána antajoonstická účinnost uvedených sloučenin na účinek histaminu.
Ochrana krys proti ulhyintí, které bylo způsobeno sloučeninou 48/80
Sloučenina 48/80 je s^ě^e^^í oligomerů zíkaných.kondenzací 4-oetoxy-N-meetlfenetylminu a formaldehydu a byla popsána jako účinná látka, která uvolňuje histimin (Int. Arch. Aller12» 336 (1958)). Odhrana proti uhynutí, které je způsobeno sloučeninou 48180 v důsledku oběhového kolapsu je · jetaočudým způsobem kvmnitatiTOÍho· vyhodnocení antihl samcové aktivity zkoumaných látek. Kx^sí samci inbredního kmene Wister. o hmotnost 240 až 260 g byli užiti pro provádění tohoto pokusu. Po chování přes noc na lačno byly krysy přeneseny do klimatizovaných laboratoří (teplota = 21 1 1 °C, relativní vlhkost = 65 t 5 %.
Krysám byla podkožnč nebo perorálně podána zkoumaná látka v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla (rozpouštědlem byl fyziologický 0,% roztok chloridu sodného). Jednu hodinu poté se nitrožilni podá sloučenina 48/80 čerstvě rozpuštěná ve vodě v dávce 0,5 mg/kg (0,2 ml na 100 g těle mé . hmoonnott).
V kontrolních pokusech bylo užito 250 zvířat, kterém bylo podáno pouze rozpouštědlo a standardní dávka sloučeniny·48/80; z této skupiny nejvýše 2,8 % zvířat přežívalo po 4 hodinách, a jde tedy zřejmě o bezpečné rozlišení ochranného účinku po podání účinné látky.
V tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty ED^q v mg/kg pro celou řadu sloučenin obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyseliniO, které jsou přijatelné z fačOoacntického''HLediska, při provádění shora uvedeného pokusu. V této souuislosti je ED^q oinimOlní dávkou uvedené látky při podkožní· poi^i^x^í, která chrání 50 %' · krys před uhynutím v důsledku podání sloučeniny 48/80.
Sloučeniny v tabulce 2 nejsou uvedeny k Omezení vynálezu, ale pouze jako příklad faraakooogických účinků, které platí pro všechny sloučeniny obecného vzorce I.
Tabulka 2
| -S-A- | R2 | R3 | Q | Báze nebo sůl | Test > na gastrické poškození ED50 v mg/kg | Ocasní tepna krysy ED50 v ng/ml | Průdušnice moošete ED50 v ng/ml | 48/80-test ED50 v mg/kg |
| -S-CH=C- I | H | H | ^F-CgHj-CO- | báze | 0,01 | 0,32 | 0,32 | 0,31 |
| CH3 | ||||||||
| -S-CH=CH- | H | H | 4-F-C6H4-^CO- | báze | 0,005 | 0,14 | 0,18 | 0,331 |
| X | H | H | 4-F-CgH4-CO- | báze | 0,08 | 0,14 | 5 | 0,16 |
| -S~C=N- | H | H | 4-F-e6H4-CO- | báze | 0,0025 | 1,25 | 0,08 | 0,16 |
| 1 CH3 | ||||||||
| -S-C^-CI^ | H | H | 4-F-CgH4-CO- | báze | 0,0005 | 0,32 | 0·, 16 | 0,63 |
| 03 | H | H | 4^^^-00- | báze | 0,04 | 0,32 | 0,32 | 0,331 |
| -S-CH=CH- | CH3 | H | 4-F-CgH4-CO- | HC1 | . 0,005 | 0,32 | <2,5 | 0,16 |
| -S-CH-C- CH-3 | H | H | 1H-indol-3-yl | báze | 0,0025 | 0,14 | 0,63 | 0,08 |
| -5 -S-CH=CH- | H | H | 1H-lndol-3-yl | báze | 0,08 | 0,08 | 0,16 | 0,02 |
| zS- | ||||||||
| CjL | H | H | 1H-indol-3-yl | báze | 0,04 | 0,32 | R | 0,63 |
| -S~C=N- | H | H | 1H-indol-3-yl | báze | 0,04 | 0,56 | < 0,63 | 0,04 |
| CH, 3 | ||||||||
| -S-CHp-CH?- | H | H | 1Hindol-3-yl | báze | 0,04 | 0,31 | 0,31 | 0 02 |
| rvs~ | ||||||||
| l-A | u | H | 1 Hdnaol-3-yl | báze | C 9 31 | 0,31 | 1 ,25 | 0,98 |
| -sch-c(ck3a | a | H | s-F-iH-indoi- -3-yl | Mze | 0,31 | 0,31 | 0,63 |
pokračování tabulky 2
| -S-A- | H2 | R3 | ' Q. | Báze nebo sůl | Test na gastrické poškození ED50 v mg/kg | Ocasní tepna krysy ed50 . v ng/ml | Průdušnice morčete ED50 v ng/ml | 48/80-test ED50 v mg/kg |
| -S-CH=CH- | H | H | 5-Cl-lH--ndoo.- -3-yl | báze | 1,25 | - | - | 2,5 |
| -S--CH=CH- | C6H5 | H | 4-F-CgH4-CO | báze | 2,5 | - | - | - |
| -S-CH-CH- | H | H | 5-F-1H-indol-3-yl | báze | 0,08 | - 1,25 | - | ',25 |
| H | H | AF^^-CO | báze | 0,01 | 0,32 | - | 0,16 | |
| -3.-CH2CH2CH2- | H | H | 1H-indoo-3-yl | báze | 0,02 | 0,32 | <0,63 | 0,04 |
| -S-CHgCHg- | H | CHj | 1H-indoo-3-yl | báze | 2,5 | - | - | 2,5 |
| -S-C=C- | H | H | 4-F-C6H4-CO | báze | 0,01 | - | - | 0,08 |
| H3C CH3 | ||||||||
| -s-c=c- i ‘ | H | H | 1H-indol-3-yl | báze | 0,16 | 0,32 | - | 0,04 |
| H3C CH3 |
Na základě farmakologických účinků sloučenin obecného vzorce I a jejich edičních solí s kyselinami přijateliých z farmaceutického hlediska je možno používat tyto látky k léčbě psychotropních onemocnění a k léčbě nejrůznějších obtíží, při kterýchWá hlavní úlohu uvolňování serotoninu, například při blokádě kontrakcí bronchiální tkáně, které jsou vyvolávány serotoninem, a krevních cév, tepen, stejně tak jako žil· - Uvedené sloučeniny mají rovněž velmi dobré vlastnosti jako uklidňující látky, látky odstraňující úzkost, antiagresivní látky,· protistreeové látky, látky chránící svalovou tkáň a srdeční a cévní tkáň a * v důsledku toho je možno použivat tyto látky k ochraně teplokrevných zvířat, například při stresových situacích, například během transportu a za podobných situací· MirnoHo je možno používat tyto sloučeniny jako ochranné látky proti Sokům vyvolaným endotoxiny a jako protiprůjmové látky· .
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu lze vzhledem k jejich užiteným farmakologiclý/m vlastnoseem zpracovávat pro aplikační účely na různé farmaceutické * formy. * Za účelem přípravy *farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu se dokonale smísí farmaceuticky účinné mnoství sloučeniny ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jakožto aktivní složka, s farmaceuticky * přijatlným nosičem. Nosičem mohou * být lá-tky nejrrznšjšíio * typu· v závislosti na formě přípravku určeného pro požadovaný způsob aplikace· Tyto farmaceutické přípravky se vhodně připravují ve formě jednotlivé dávky vhodné* pro perorální, rektální nebo *paгtnterállí aplikaci· Tak například při · přípravě forem vhodných pro orální aplikaci je možno použžt celou řadu kterýchkoli běžných farmaceutických* látek, jako napřiklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně pro kapalné *perorální* přípravky, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosné látky jako jsou škroby, c.ukry, kaolin, lubrikační látky, pojidla, látky umoonuuící rozpad apod· pro prášky,* pilulky, kapsle a tablety. Z důvodů snadné * aplikace představují tablety a kapsle leíiýiodnljší jednotkovou formu · pro orální aplikaci, ve které se samozřejmě používá pevného farmaceutického nosiče·
Pro parenterální přípravky je nosičem obvykle sterilní voda, a to alespoň ve značné Části, i když se mohou používat i ' jiné látky, jako například pomocné rozpouštědla· Roztoky pro injekční aplikaci te mohou připravovat například za použití roztoku ' chLoridu sodného, roztoku glukózy nebo směsi roztoku chloridu sodného ' a roztoku glukózy jako nosiče. Připravovat se mohou rovněž suspenze pro injekční účely. V tomto případě je nosičem vhodná kapalina, suspenzní činidla apod· Adiční soli s kyselinami vzorce I vzhledem ke své zvýšené rozpustnosti ve vodě ve srovnání s odppoíddaící volnou bází jsou samozřejmě ještě vhodnější pro přípravu vodných přípravků.
Je zvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické přípravky ve formě jednotkové dávky pro snažší aplikaci a jednotnost dávkování. Forma dávkované jednotky, tak jak se zde používá v popisu tohoto vynálezu se týká fyzikálně oddělených jednotek obvyklých pro jednotkové dávky. Každá jednotka obsahuje předem stcmovené možssví účinné látky vypočtené pro 'požadovaný terapeutický účinek ve spojení s požadovaným farmaceutický^ nosičem.
Jako příklady takovýchto forem jednotkových dávek lze uvést tablety (včetně tablet opatřených povlakem), kapsle, pilulky, balené prášky, oplatky, roztoky nebo suspenze pro injekční aplikaci, čajovou lžičku, polévkovou lžíci apod. a odděleně také jejich násobky.
NááSednžící příklady ilustrují typické farmaceutické přípravky ve formě jednotkové dávky vhodné pro systemickou aplikaci zvířatům a lidem v souhlase s předmětem tohoto vynálezu. Účelem těchto příkladů je vynález pouze ilustrovat avšak v žádném případě rozsah vynálezu omeeovat.
Kapky pro orální aplikaci:
Dále uvedené složení přípravku skýtá 50 litrů roztoku pro kapky k orální aplikaci, přičemž v jednom ml tohoto roztoku je obsaženo 10 mg 6-/2-^4-( 1Н-1п0п1~--у1 ^(i-iiGe^i-ny!) etyl/-3,7iiimetyl-5H~thiazolo[J,2-]]p;yrimiiin-5-oož jako účinné látky.
účinná látka
2-hyiroxypropionová kyselina sodná sůl sacharinu kakaové aroma čištěná voda polyetylánglykol
500 g
0,5 litru .1 750 g
2,5 litru
2,5 litru podle potřeby do 50 litrů . Účinná látka' se rozpustí v 2-hyiroxypropionové kyselině a k roztoku se přidá při teplotě 60 až 80 °C 1,5 litru polyetyléoglyColž. Po ochlazení na teplotu' У0 až -0 °C se přidá У5 litrů polyetyléoglyColž a směs se dobře promíchá. Potom se ke směsi přidá roztok sodné soli sochařinu v 2,5 litru čištěné vody a za míchání se dále přidá kakaová příchut a polyetyléoglyCvl k doplnění objemu. Výsledný roztok se plní do vhodných nádob.
Roztok pro orální aplikaci:
Dále uvedené složení přípravku skýtá 20 litrůroztoku pro orální aplikaci. V 5 ml (čajová lžička) tohoto roztoku je obsaženo 20 mg-“-/2[4-(4-flžorbeeozol))(н-iieerdinoУ|etyl/-2,У“iihyirv-7-metyl-5H-thiaovlv[y,2-a]pyгimiiin(’5-vnž jako účinné složky.
| účinná látka | 20 g |
| 2,3-dihydroxybutandiová kyselina | 10 g |
| sodná sůl sacharid | 40 g |
| 1.2.3- propsjltril | 12 litrů |
| 70% roztok Hrbi-olu | 3 litry |
| metyl-4-hydroxybenzoát | 9· g |
| propyl-4-hydroxybenzoát | 1 g |
| malinová esence | 2 m |
| angreštová esence | 2 ml |
| čištěná voda | podle potřeby do 20 litrů |
Mtyl-4-hydroxybenzoát e propyl-4-hydroxybenzoát se rozpustí ve 4 litrech vroucí.čištěné vody. Ve 3 litrech tohoto roztoku se nejprve rozpuutí 2,3-dihydroxybutandiová kyselina a potom účinná látka. Tento.roztok se spojí se zbývající částí předtím připraveného roztoku ·a dále se přidá 1,2,3-propeaitriol a ' roztok sorbitolu. ' Sodná sůl sacherinu se rozpustí v 0,5 litru vody a k tomuto roztoku se přidá maainová esence a angrešt ová esence. Takto získaný roztok se spojí s předtím připravtϊým roztokem, vodou se objem doj^l^i^rí na požadované 'mnnoství a výsledný roztok se plní do vhodných nádob. .
Kapsle:
Néáledduící složení poskytuje 1 000 kιjpsl.£, přičemž' každá kapsle. obsahuje 20 mg 6-/2- (4-( 1H-indoll3-yl)-1-piplri.dityí]ety//зЗ,7-dillety--5H-thPaoo0o3з>-paJpУгiπlidin-5-onu jako účinnou látku.
účinná látka natrium-aury! sulfát škrob laktóza koloidni oxid křemičitý hořečnetá sůl kyseliny stearové g
. g g
g
0,8 g
1.2 g
Směs se připraví dokonalým smísením jednotlivých složek navzájem. Výsledná směs se potom plní do vhodných tvrdých želaUnových ^ρδ!!.
Tablety·opatřené vrstvou filmu:
Podle dále uvedeného složení se · .připraví 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg 6- /2-14-·( 4ffUoobbenzo!l)“1“pipeгi(itnyϊ]ttyl/-3,3idihydro-7-metyl~5H-thipzolo-. L3,2-a]pyrimidin-5-onu jako účinné složky,. .
Jádro . tablety:
účinná látka laktóza škrob polyvinylpyrrolidon (Kollídon-K 90) mikroorrst-ulická celulóza (Avvcel) natrinadodecyl sulfát hydrogenovaný rostUjný olej (Sterotex)
100 g
570 g
200 g
Ό g
100 g β
g
Povlak;
| metylcelulóza (Methocel 60 HG) etylcelulóza (Ethocel 22 cps) 1,2,3-propantril polyetylénglykol 6 000 koncentrovaná barevná suspenze (Opaspray K-1-2109) polyvinylpyrrolidon hořečnatá sůl oktadekanové kyseliny | 10 g 5 g 2,5 ml Ю g 30 ml 5 g 2,5 g |
Příprava jádra tablety:
Směs účinné létky, laktózy a Škrobu se dobře promísí a získaná směs se zvlhčí roztokem natriumdodecylsulfátu a polyvinylpyrrólidonem v asi 200 ml vody. Zvhlčená prášková směs se protlačí sítem, vysuší se a znovu se proseje sítem. Potom se přidá mikrokrystalická celulóza a ztužený rostlinný olej. Vše se dobře promísí a ze směsi se lisují tablety.
Příprava povlaku tablet:
К roztoku metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu se přidá roztok etylcelulózy ve 150 ml dichlormetanu. Potom se přidá 75 ml dichlormetanu a 1,2,3-propantril. Polyetylénglykol se roztaví a rozpustí se v 75 ml dichlormetanu. К posléze uvedenému roztoku se přidá roztok, který byl připraven předtím a potom se přidá hořečnatá sůl oktadekanové kyseliny, polyvinylpyrrolidon a koncentrovaná barevná suspenze a směs se homogenizuje.
Jádra tablet se opatřují povlakem takto získané směsi v obalovacím zařízení.
Roztok pro injekční aplikaci:
Déle uvedené složení poskytuje 1 litr roztoku pro parenterální aplikaci, přičemž v 1 ml tohoto roztoku jsou obsaženy 4 mg 6-/2-[4-(1H-indol-3-yl)-1-piperidinyf]etyl/-3,7-dimetyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu jako účinné složky.
účinná látka4 g mléčná kyselina4 g propylénglykol 0,05 g metyl-4-hydroxybenzoát 1,8g propyl-4-hydroxybenzoát 0,2g čištěná voda podle potřeby do 1 litru
Metyl-4-hydroxybenzoát a propyl-4-hydroxybenzoát se rozpustí v asi 0,5 litru vroucí vody pro injekční účely. Po ochlazení asi na 50 °C se za míchání přidá kyselina mléčná, propylénglykol a účinná látka. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a vodou pro injekční účely se směs doplní na požadovaný objem. Získaný roztok se sterilizuje filtrací a plní se do sterilních nádob.
Cípky:
Dále uvedené 31ožení skýtá 100 čípků, přičemž každý z nich obsahuje 20 mg 6·~/2-β~(4-« -fluorbenzoyD-1 -piperidinyf] etyl/-2,3-dihydro-7-ffi€tyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5~onu jako aktivní složku, účinná látka 2,3-didydrobybutandiová kyselina polyetylénglykol 400 povrchově aktivní látka (Spán) triglocerido (Witepsol 555) g
g ml g
podle potřeby do 300 g
Účinná látka se rozpustí i rozsahu 2,3-dihodrorobutandioié kyseliny a i poloetolénglokolu 400. Potom se společně roztaví povrchově aktivní látka a triglocerido· K roztavené směsi se dobře přimíchá předem připravený roztok. Takto získaná'směs se lije do · forem ve tvaru čípků při teplotě 37 · až 38 °C.
Sloučenino podle vynálezu je možno použdíviat k léčbě psochotropních chorob a vonález proto obsahuje i údaje o způsobu ošetřování teplokrevných živočichů trpících psochotropními chorobami. Tento způsob spočívá v tom, že se takovýmto živočichům sostemicko aplikuje fcrmmceuticko účinné mnooství sloučenino obecného vzorce I nebo její farmaceuticko upotřebbtelné adiční soli s kyselinou nebo její stereofoniemi formo, ve směsi s farmaceutickým nosičem.
Vyoniez ilustrují následnicí příklado provedení, jimiž*se však rozsah vonélezu v žádném směru ne^eenu^. Pokud * není uvedeno jinak, mini se všemi uváděnými dílo dílo ^о^о^пЛ
Příprava meeiproduktů: '
Příklad 1
Směs 21 dílů iis-1-beozotO“4-(1H-indcO-3-yl)-3-meeyipiperidiou> 60 dílů hodroridu- draselného, 385 dílů 1 ^-et^di^u c 80 dílů vodo se míchá za varu pod zpětným chladičem (kolem 130 °C) přes noc. Po ochlazení se přidá asi 200 dílů *vody, načež produkt vy^y^al^e. Reakční směs se znovu ochladí, pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a 2,2 *-oro-bis-propanem, vosuší se a získá se 11,2 dílu *(80 % teorie) iis-3~(3-1toeyil4pipeerdinyi)-* -IH-indolu.
Analogickým způsobem se vorobí 5-flurr-3~(,4-piperidioo·l)-1H-iodol.
Příprava konečných sloučenin:
Příklad 2
Směs 3,3 dílu 6-(2-ihlrretil)-2,3-diOydro-7-metol-5H·thiczrlr[3,2-OjpУrimifio-5-rou, dílů ^-fluor-fenol)-(4-pierridi.oyl)eeCoronhodrrihltridu, 8 dílů uhličitanu sodného c 120 dílů 4-m.eeyl-2-peotanlrnui se míchá za varu pod * zpětným chladičem 20 hodin za pouuití odlučovače vodo. směs se za horka zfiltruje přes křemelinu a filtrační koláč se promyje tгichrrrπletanem» Filtrát se odpad. Zbytek se čistí sloupcovou ^Γ^βαο^^^ přes silikagel za pouští směsi tгichrormetaou a metanolu (95:5, vztaženo na objem) jako elučního číoííIc. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se odppd. Zbytek krostrluje ze smmsi 2-4propanrnu a 2,2'-rro-biS“prrpαnu. Získají se 2 dílo 6-/2-[4-(44flurrbeozoyi)-1~aiae’iiiool]etil~2,34dihodro-7-meeyO-*5H--hiaz01^3,2·4 0]aУгim5.iio-5-ro♦ Teplota tání 165,6 °C.
Podobným způsobem *se vo^bí také následující sloučenino:
7~/2·4[4-(4-fLutrbenmoriL·)|1-aiaerdino0ieeyi/·-3,44iihiiro48-met,il-2H, óN-^rimtoo [2.,1 -^jfi ,ЗJthiαzin-64ro; tepLota ton-í 165,2 °C c '9 227690
3, d-ditydro-7-/2- Q- (1 H-indoo-3-yl) -1 -piperidinyjj etyl/-B-metyl-2H, 6H-pyrimido [2,1 -b] Q ^h^za^-č-oni Uplota tání 227J °C.
Příklad 3
Směs 3,75 dílů 6-(2-cdlsretil)-3,-ddlmetil-5H-tdiaisls 3,2-a pyrimidin-S-onu, 3,6 dílu '4-flusrfenil)-(4-pieeiddnnyl)eetnsondidrschlsridj, 12 dílů uhličitimu sodného, 0,1 dílu odidu draselného a 200 dílů ^meeyl^-peotaroou se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin za pouští odlučovače vody. Ještě horká reakční směs se zfiltruje přes křemelinu a filtrát ae w^i^sa^lí· Odparek se čistí sloupcovou cdrsmatoβraaií na silikagelu za pouští směsi tricdoometanu a metanolu (90:10, vztaženo na objem) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se od|^E^ř^ří. Zbytek krystaluje ze směsi acetoontrilu· a 2,2'-sxy-bis-propanu. Získá se 5 dílů 6-/2-Qi(4ifljjrbenzosi)-1-pipeerddnnileeyi/i3,7-dimetyl-5H-thiazols[3,2-a]pyrimidin-’5-snu. Teplota tání 199,7 °C.
Podle téhož postupu a za pouuití ekvivalentních mnooství odpovíde^ících výchozích látek se připraví také následnicí sloučeniny:
6-/^-(4- (4-flusrbeozsyl)- 1-piperddoiyle^tyl/77-metil-5H· f^azo^ py rimidin-5-jo, teplota tání 147,9 °C,
32/2- [4-(4-flusrbenzosi)-1-piperidioií]etyl/-2-metyl-4H-pyrimido Jj?, 1 -'b] benzojhiazol-4-sn> teplota táni 175,4 °C,
6-/2-[4-(4-fljsrbenzzsil-1-piperidioyΐ]etyl/-2,-ddimetil-5H-1 ,3,4-tdiadiazolj[3,2-e] pyriteplota táni 198,2 °C,
3-/2- [4-(4-flUjrbenzoyi)-1-piperidinil]| eiyl/-7,d-dilddro-2-meiy-44H, 6H-cikljpeeoa[4,5]thiazolo [з,2-a]pyrimidio-4-so, teplota tání 183,8 až '95,8 °C, /2“ β“ (4-flusrbeozoyl )-4-mety 1-1-piperidinyíetiyl7-7-etiyi5HH-tdtzzolo3>2’®] pyrimidio- · - -· o-mooohdddoshdooid, teplota tání 177,1 °C a 6<-/\· - β- (4-fljsrbenozoi)d4-fenoi-1-piperidioyí]eiyl/7--metyl5H-tdiazjls|3>2’‘a] pyrimitoo-5 · · · o, teplota tání 161,1 °C.
? ř í k 1 a d 4
Směs 3,75 dílu 6-(2-chljгetil)-3,7-dimetil-5H-thiazols[3,2-^a|pyrimidio-5-sou, 3 díly 3-(4-piperidinil)-1 H^nd^u, 10 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 200 dílů 4-meeyl-2-peotanoou se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin za pouuítí odlučovače vody. Ještě horká reakčoi směs se zfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaaí. Zbytek po odpaření se čistí sloupcovou ch)ro^atograai.í oa silikagelu za · pouští s^^í^i trichlormetanu a metanolu (90:10, vztaženo na objem) jako eluční^ho činidla. Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se o^i^e^a^jí. Zbytek se oechá vykrystalovat z etan^u. Získá se 3,25 dílu 6-/2- β- (1 H^-ind^ol^-^-^“^il^-1 -piperidinoÍ]eeyi/-3,7-dimeeyi-5H-thdazols [3,2-ё] pyT^icHo-S-oo, teplota táni 27-4,7 °C.
Stejrý^m způsobem a za ponuří ekvivalentních mi o os tv i sdpovíddticícd výchozích látek se připraví také oásledu;Jící sloučeniny:
6-/2- ^-(1 H-inddolJ-y^-l-piperidinjrl] eiy//77-metil-5H-tditzslj[з»2“t] pyrimidin-5-so, teplota tání 218,5 °C,
3-/2-[4-(1H-indol-3~yl)-1-piperldinylj etyl/-2-metyl-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-4-on, teplota tání 274,9 °C,
6- /2- β-(1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl/-2,7-dinetyl-5H-1,3,4-thiadiazolo |j,2-a]pyrimidin-5-on, teplota tání 260,1 °C,
2,3-dihydro-6-/2-[4-(1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl/-7-metyl-5H-thiazolo[j,2-a]pyrimldin-5-on, teplota tání 238,2 až 241,7 °C (rozklad),
2-metyl-3-/2- |4-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl] etyl/-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-4-on, teplota tání 270,7 °C,
7,8-dihydro-3-/2- [4-(1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl/-2-metyl-4H,6H-cyklopenta (4,5jthiazolo 3,2-a pyrimidin-4-on, teplota tání 242,9 °C,
3,7—dimetyl—6—/2— [4-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-1-piperidinylJetyl/-5H-thiazolo[5,2-a]pyriinidin-5-on, teplota tání 187,9 až 188,7 °C,
7- metyl-6-/2-[4-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl] etyl/-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidin-5-on, teplota tání 170,7 °C,
6-/2-[4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl] ety1/-3,7-dimetyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, teplota tání 270,6 °C,
6-/2- [4-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-1-pyperidinyf] etyl/-7-metyl-5H-thiazolo (j,2-á]pyrimidin-5-on, teplota tání 224,6 °C,
6-/2- β-(5-fluor- 1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl] etyl/-7-metyl-5H-thiazolo[3»2-a]pyrimidin-5-on, teplota tání 244,2 °C a cis-2,3-dihydro-6-/2- [~4- (1 H-indol-3-yl)-3-metyl-1 -piperidinyQ etyl/-7-metyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, teplota tání 234,0 °C.
Příklad 5
Směs 5,85 dílu monohydrobromidu 6-(2-brometyl)-2,3,7-trimetyl-5H-thiazolo[3,2-£]pyrimidin-5-onu, 4 díly (4-fluorfenyl)-(4-piperidinyl)metanonhydrochlorldu, 10 dílů uhličitanu sodného, 3 díly 30% roztoku metoxidu sodného a 240 dílů 4-metyl~2-pentanonu se míchá za varu pod zpětným chladičem 20 hodin za použití odlučovače vody· Ještě horká reakční směs se zfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi trichlormetanu a metanolu (95:5, vztaženo na objem) jako elučního činidla, čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi acetonitrilu a 2,2#-oxy-bis-propanu (3X1» vztaženo na objem). Získá se 1 díl 6-/2- β-(4~fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etylA2,3,7”trimetyl-5H-thiezolo (3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání,159,0 °C.
Podobným způsobem se vyrobí také následující sloučeniny:
6-/2-β-(1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl/-2,3,7-trimetyl-5H-thiazolo β,2-a]pyrimidin-5-on, teplota tání 240,2 °C,
6-/2- [4“]Í4-fluorfenyl)hydroxymetyf) -1 -piperidinyl] etyl/-3,7-diuietyl-5H-thiazolo β,2-aj pyrimidin-5-on, teplota tání 13θ,2 °C a
2' £2,1 -bj [,3]thia!zin -^6^on, teplota tání *74,' °C.
Příklad 6
Směs 6,8 4ílu 6r-22bгomeeytL-l,3-4lhy4ro-4-meey1-52-thiazolo [>,2-a)pyrimidin-5-onu, 3,'5 , dílu alfa-(4-fluorennyl---ppieeiíinmmetanolu, 4,8 dílu uhličitanu sodného,.0,1 4ílu Jo4i4u draselného a 200 dílů 4-meeyl-2-pentemonu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom ochladí, promyje se 50 díly vody, vysuší se, zfiltruje a filtrát se odpstří. Zbytek se čistí sloupcovou chrommtoorrafí na silikegelu za pouuití smmsi Orichoořme0 tnu a meeiMioou‘(90:10, vztaženo na objem) jako elučního činidla· Čisté frakce se spooí a rozpouštědlo se odpadlí. Zbytek ztuhne triurooviniím v tcetorntrilu. Produkt se odfiltruje, dvítkrát se promyje ^o^ult^eem a vysuší se. Získá se 2,5 dílu (42 % teorie) 6-/2- [4- 34-fluorf enyl)ly 4roxymetyy]-1 -piperidinyl] ttyl/l2>-ddlУddoo47-mttyl-52-thiazolo£3,Z-appyrimidin-^-onu o teplotě tání 204,3 °C.
Podobným způsobem se připraví také následující sloučenina:
^-6-/2- [4- (1 2--ndoo-3-yl)-3^6^1-1 -píp^í-Oí-uií] etyl/-3,4-dimeeyl-5H--hitzolo[3,2-a| pyrimidin-5-on, teplota tání 212,8 °C.
Příklad 7 .
Směs 9,3 dílu 6-(l-brometyl)-3,4-dimtOyl-52-thiazolo3З,-ai2lrremOdrn55-un-ϊoonolydrdbromidu, 6,5 dílu 4-[l-(4-fludrfeull)-1>3-ddoxolεrl-l-ll| pPperi4iuu, 10,2 dílu uhličitanu sodného a 120 dílů 4-metyl-2-ptutanouu se míchá a vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní voda. Jednooiivé vrstvy se odddílí. Organická fáze se vysuší, zfiltruje se a ·odpptí. Zbytek se po odpaření čistí sloupcovou ihгometoorraií na silikarelu za pouuití smmsi Ογ^^ο^^]^ a metanolu (98»2, vztaženo na objem) jako elučního činidla. čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpptí. Zbytek krystaluje z ^'-oxy-bis-propanu. Produkt se od4il0rujt a vysuší se. Získají se 4 díly (35 % teorie) 6^-/2-[^-[^-(4-iΊuorf$ryl)-1, 3—4ioxol am 2—уЦ -1 -piperi0inylíetyl/-3,7-dimetyl-52-thiazolo [3,2-0^^^14^-5-onu o teplotě tání 140 °C.
Claims (4)
1 až 6 atomy uhlíku a
R^, R1θ a R1' znamenna! nezávvsle na sobě vodíkem a halogenem, zbytek vybraný ze skupiny, která·je tvořena
Ar znamená fenylovou tuenty přicházejí skupinu nebo substituovenou fenylovou skupinu, přičemž jako substiv úvahu aminoskupina nebo/a jeden, dva nebo tři atomy halogenu, přijateliých edičních solí s kyselinami a jejich stereoisomerních a · jejich farmaceuticky forem, vyznačuuící se tím, že se reaktivní ester obecného· vzorce II
R*
Alk-W
O (II) v němž
W znamená odštěpitelnou skupinu, a
A, β' a A.k mají shora uvedené významy, nechá reagovat s· příslušně substituovným piperidinem obecného vzorce li;
v němž
1. Způsob výroby derivátů 5H--hiazolo- a 5H-l13>4-thiaditzolo[3,2-á]pyrimidin-5-onů a 3,4ldihy222-22,plrpmr0o[lo [2,1-b| [i ^Ohiazin-ó-o^ otocného vzorce I v němž
R1 znammná wdí^ a ak^lovo skujnu s 1 až 6 ato^y ulilítau nebo slupinu Ar, znammná woife, a Ucjovvo skk^nn a 1 až 6 atomy sbitou nebo slupinu Ar, znammnó vcoKk anbo sú-kylovou sklenu s 1 až 6 atomy uhlí^ (I)
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě 6-/2-]4-(1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl/-3,7-dimetyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu a jeho farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 6-(2-chloretyl)-3,7-dimetyl-5H-thiazolo^,2-a]pyrimidin-5-on s 3-(4-piperidinyl)-1H-indolem, a získaná sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2 3
R , RJ a Q mají shora uvedené významy, v rozpouutědle, které je inertní vůči reakčním složkám, a v případě, že·symbol Q znamená zbytek vzorce a, přemění se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce Id v němž
A, r1 r2, r3, Alk a Ar ma!
shora uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce Ic v · · němž
A, R1,
R2, R3,
Alk
Ar mají shora uvedené významy, nebo na sloučeninu obecného v (lf) v němž
A, · R1 ,
R2, R3,
Alk
Ar maaí shora uvedené významy, v redukčním prostředí redukujícím·karbonylovou skupinu na hydroxylovou skupinu, nebo v redukčním prostředí redukujícím karbonylovou skupinu na metylénovou skupinu, nebo se popřípadě karbonylová funkce ve sloučenině obecného vzorce Id ketalizuje, i
227690 . 24 nebo ne popřípadě sloučenino obecného vzorce Ic přemění na sloučeninu obecného vzorce Ie
O v němž
12 3 7
A, R , R , . RJ, Alk a Ar . a R1 mají shora uvedené významy, reakcí sloučeniny obecného vzorce Ic s odpovíádaící nižěí alkenovou kyselinou, jejím halogen! dem nebo anhydridem, a v případě, že Q znamená zbytek vzorce přemění se popřípadě takto získaná sloučenina obecného'vzorce Ib 4 v němž
A, r1 , R2, r2, R8, R9, r'°, R11 a Alk mají shora uvedené význcmy, na sloučeninu obecného vzorce la v němž
A, r1 , R^ R^ r10 R11, r2 a A-k maaí shora uvedené významy, reakcí sloučeniny obecného vzorce Ib ve vhodném oxidačním prostředí a následující hydrolýzou takto získBného am.du obecného vzorce XI v němž
A, R1, R2, r3, R6, R^, R10, R*1 e Alk mají shora uvedené významy, načež se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I přemění na své terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami působením odpovídajících kyselin, nebo se obráceně přemění adiční soli s kyselinami působením alkálie na volné báze, nebo/a se získávají odpovídající stereoisomery.
2 nebo nebo ze zbytku vzorce·(b) (b) ve kterém
Q
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s
2.27690 mmená skupinu s
-C=N~, μ
atom síry,
R4 a R5 přičemž ze skupiny tvořené vodíkem a kde a · alkylovou jehož atom uhlíΉ; je navázán · ne
4 5 6
R, R a . R jsou nezávvsle na sobě zvoleny skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku mohou také společné· tvořit nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný karbooyklický křuh · popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 · až 6 atomy uhlíku a
Q znamená kde
X je zbytek vybraný ze skupiny sestávající ze skupin
Y Y CH-OH, Y CHO-C-R7, . Ych2, Y CÍO-sak^y)2 přičemž alkyl obsahuje 1 · až 6 atomů uhlíku, >C\ /(СН2^’ zbytek vybraný ze skupiny sestávající ze zbytku vzorce (a) -X-Ar (a),
Y C=N-OH a Yc=N-NH2, kde
R· znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a q znamená celé číslo
3. Způsob podle bodu 1 к výrobě 6-/2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl/-2,3-dihydro-7-metyl-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu a jeho farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinemi, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 6-(2-chloretyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-thiazolo[3»2-a]pyrimidin-5-on s (4-fluorfenyl)-(4-piperidinyl)metanonem, a získaná sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
4. Způsob podle bodu 1 к výrobě 6-/2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl/-3j7-dimetyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu a jeho farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 6-(2-chloretyl)-3,7-dimetyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyriinidin-5-on s (4-fluorfenyl)-(4-piperidinyl)metanonem, a získaná sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl β kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28359081A | 1981-07-15 | 1981-07-15 | |
| US06/370,653 US4443451A (en) | 1981-07-15 | 1982-04-21 | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227690B2 true CS227690B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=26962133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS824092A CS227690B2 (en) | 1981-07-15 | 1982-06-02 | Manufacture of derivatives of 5h-thiazolo-and 5h-1,3,4-thiadiazolo/3,2-a/pirimidin-5-pyrimidin-5-on and 3,4-dihydro-2h,6h-pyrimido/2,1-b/ /1,3/-thiazin-6-on |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443451A (cs) |
| EP (1) | EP0070053B1 (cs) |
| KR (1) | KR870000868B1 (cs) |
| AU (1) | AU547967B2 (cs) |
| CA (1) | CA1207765A (cs) |
| CS (1) | CS227690B2 (cs) |
| DD (1) | DD215553A5 (cs) |
| DE (1) | DE3270589D1 (cs) |
| DK (1) | DK160314C (cs) |
| ES (1) | ES513976A0 (cs) |
| FI (1) | FI75828C (cs) |
| GR (1) | GR76006B (cs) |
| HU (1) | HU186952B (cs) |
| IE (1) | IE53400B1 (cs) |
| MA (1) | MA19536A1 (cs) |
| NO (1) | NO166327C (cs) |
| NZ (1) | NZ201266A (cs) |
| PH (1) | PH18120A (cs) |
| PL (1) | PL136680B1 (cs) |
| PT (1) | PT75247B (cs) |
| SU (1) | SU1138032A3 (cs) |
| YU (1) | YU154682A (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535081A (en) * | 1979-11-23 | 1985-08-13 | Pfizer Inc. | Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor |
| US4548938A (en) * | 1981-07-15 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds |
| US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| US4533665A (en) * | 1983-07-27 | 1985-08-06 | Janssen Pharmaceutica | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| US4581171A (en) * | 1983-07-27 | 1986-04-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ATE146077T1 (de) * | 1986-09-22 | 1996-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Serotonin-antagonisten zur behandlung von wunden |
| DE3634532A1 (de) * | 1986-10-10 | 1988-04-14 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von thiazolo-(2,3-b)chinazolonen |
| US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
| IL90879A0 (en) * | 1988-09-02 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| GB8900382D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| US5256659A (en) * | 1989-01-09 | 1993-10-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| US5140029A (en) * | 1989-01-09 | 1992-08-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| FR2644786B1 (fr) * | 1989-03-21 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1992006086A1 (en) * | 1990-10-01 | 1992-04-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives |
| DE4243287A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| ES2159526T3 (es) | 1992-07-13 | 2001-10-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nuevos derivados de 4-(3-benzofuranil)piperidinilo y 4-(3-benzotienil)piperidinilo y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| DE4338396A1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-05-11 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DK0729357T3 (da) * | 1993-11-19 | 2005-06-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mikroindkapslede 1,2-benzazoler |
| TW421649B (en) * | 1995-01-31 | 2001-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives |
| ES2097093B1 (es) * | 1995-05-26 | 1998-01-16 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de 5h-tiazolo (3,2-a) pirimidin-5-ona. |
| US5962473A (en) * | 1996-08-16 | 1999-10-05 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F |
| US6380201B1 (en) | 1997-08-05 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F agonists |
| WO2001044193A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Biostream Therapeutics | 1,3,4-substituted piperidine analogs and uses thereof in treating addictions |
| CA2450073C (en) | 2001-07-25 | 2017-08-29 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| EP1615924A1 (en) * | 2003-04-22 | 2006-01-18 | Synthon B.V. | Water soluble salts of risperidone |
| EP2671508B1 (en) | 2005-04-28 | 2020-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US7582075B2 (en) * | 2006-08-24 | 2009-09-01 | The Procter & Gamble Company | Disposable absorbent article products with improved stages of development identification |
| US7572249B2 (en) * | 2006-12-01 | 2009-08-11 | The Procter & Gamble Company | Merchandise display systems for baby care articles |
| WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| CA2671378C (en) * | 2006-12-19 | 2015-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl pyrrolidinyl and piperidinyl ketone derivatives |
| MX2010013447A (es) * | 2008-06-18 | 2010-12-22 | Hoffmann La Roche | Aril-cetonas como inhibidores de reabsorcion de monoaminas. |
| CN102316902B (zh) | 2009-02-20 | 2014-09-24 | to-BBB控股股份有限公司 | 基于谷胱甘肽的药物递送系统 |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| US12425371B2 (en) * | 2022-09-16 | 2025-09-23 | Cisco Technology, Inc. | System and method for providing SCHC-based edge firewalling |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1306558A (en) * | 1970-08-14 | 1973-02-14 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-5-ones their preparation and applications |
| GB1374281A (en) * | 1971-08-24 | 1974-11-20 | Seperic | Thiazolino-pyrimidin-5-one derivatives process for their pre paration and applications thereof |
| JPS51146497A (en) * | 1975-06-12 | 1976-12-16 | Sankyo Co Ltd | Process for preparing pyrido (1,2-a)pyrimidinone derivatives |
| US4041163A (en) * | 1976-03-29 | 1977-08-09 | Pfizer Inc. | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
| GB1582744A (en) * | 1976-06-04 | 1981-01-14 | Gruenenthal Gmbh | 7h-thiazolo (and 1,3,4-thiadiazolo-)(3,2-a) pyrimidin-7-one-5-carboxylic acids derivatives and medicaments therof |
| US4471117A (en) * | 1979-06-21 | 1984-09-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3,4-Dihydro-2H-pyrimido(2,1-b)benzothiazoles |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
-
1982
- 1982-04-21 US US06/370,653 patent/US4443451A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-28 CA CA000403953A patent/CA1207765A/en not_active Expired
- 1982-06-02 CS CS824092A patent/CS227690B2/cs unknown
- 1982-06-17 EP EP82200751A patent/EP0070053B1/en not_active Expired
- 1982-06-17 DE DE8282200751T patent/DE3270589D1/de not_active Expired
- 1982-06-23 GR GR68542A patent/GR76006B/el unknown
- 1982-06-24 SU SU823455997A patent/SU1138032A3/ru active
- 1982-06-25 KR KR8202847A patent/KR870000868B1/ko not_active Expired
- 1982-07-09 AU AU85759/82A patent/AU547967B2/en not_active Ceased
- 1982-07-14 MA MA19744A patent/MA19536A1/fr unknown
- 1982-07-14 DK DK316582A patent/DK160314C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 FI FI822511A patent/FI75828C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 IE IE1689/82A patent/IE53400B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 NZ NZ201266A patent/NZ201266A/en unknown
- 1982-07-14 PT PT75247A patent/PT75247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 NO NO822439A patent/NO166327C/no unknown
- 1982-07-14 ES ES513976A patent/ES513976A0/es active Granted
- 1982-07-15 PL PL1982237492A patent/PL136680B1/pl unknown
- 1982-07-15 HU HU822299A patent/HU186952B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 DD DD82241675A patent/DD215553A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 PH PH27576A patent/PH18120A/en unknown
- 1982-07-15 YU YU01546/82A patent/YU154682A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0070053A3 (en) | 1984-03-21 |
| IE53400B1 (en) | 1988-11-09 |
| PL237492A1 (en) | 1984-02-27 |
| CA1207765A (en) | 1986-07-15 |
| DK160314C (da) | 1991-07-29 |
| SU1138032A3 (ru) | 1985-01-30 |
| IE821689L (en) | 1983-01-15 |
| EP0070053B1 (en) | 1986-04-16 |
| NO166327C (no) | 1991-07-10 |
| FI822511A0 (fi) | 1982-07-14 |
| FI822511L (fi) | 1983-01-16 |
| DE3270589D1 (de) | 1986-05-22 |
| NO822439L (no) | 1983-01-17 |
| DD215553A5 (de) | 1984-11-14 |
| DK160314B (da) | 1991-02-25 |
| KR870000868B1 (ko) | 1987-04-30 |
| PT75247B (en) | 1985-01-07 |
| HU186952B (en) | 1985-10-28 |
| YU154682A (en) | 1985-03-20 |
| PH18120A (en) | 1985-03-22 |
| NZ201266A (en) | 1985-01-31 |
| MA19536A1 (fr) | 1983-04-01 |
| US4443451A (en) | 1984-04-17 |
| FI75828C (fi) | 1988-08-08 |
| ES8308327A1 (es) | 1983-08-16 |
| PL136680B1 (en) | 1986-03-31 |
| NO166327B (no) | 1991-03-25 |
| DK316582A (da) | 1983-01-16 |
| FI75828B (fi) | 1988-04-29 |
| AU547967B2 (en) | 1985-11-14 |
| ES513976A0 (es) | 1983-08-16 |
| GR76006B (cs) | 1984-08-03 |
| KR840000568A (ko) | 1984-02-25 |
| AU8575982A (en) | 1983-01-20 |
| PT75247A (en) | 1982-08-01 |
| EP0070053A2 (en) | 1983-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS227690B2 (en) | Manufacture of derivatives of 5h-thiazolo-and 5h-1,3,4-thiadiazolo/3,2-a/pirimidin-5-pyrimidin-5-on and 3,4-dihydro-2h,6h-pyrimido/2,1-b/ /1,3/-thiazin-6-on | |
| DK168537B1 (da) | 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater | |
| JPH0794454B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物およびその製造法 | |
| CZ194994A3 (en) | Piperazine and piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| CS256366B2 (en) | Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production | |
| FR2523582A1 (fr) | Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation | |
| US6506768B2 (en) | Tetrahydro γ-carbolines | |
| SK279005B6 (sk) | 2,9-substituované 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-óny, | |
| US4548938A (en) | 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds | |
| IE66198B1 (en) | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives | |
| JP3980054B2 (ja) | 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体 | |
| KR830000026B1 (ko) | 트리사이클릭 오르토-융합된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| FI83220C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. | |
| EP0401707B1 (en) | Heterocyclic triazin or triazolo compounds having serotonin 2-receptor antagonistic activity | |
| US4529727A (en) | Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines | |
| EP0060610B1 (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
| KR0145705B1 (ko) | 항 고혈압성 3-피페리디닐-인다졸 유도체 | |
| KR910000165B1 (ko) | 1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법 | |
| KR910000437B1 (ko) | 1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법 | |
| JPS5818390A (ja) | 二環式ピリミジン−５−オン誘導体、その製法および薬効成分としてのその用途 | |
| SK280125B6 (sk) | 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b | |
| EP0794185A1 (en) | Bicyclic thiazole compound |