JP2003516967A

JP2003516967A - １，３，４−置換ピペリジン類似体および嗜癖の治療におけるそれらの使用

Info

Publication number: JP2003516967A
Application number: JP2001544683A
Authority: JP
Inventors: マイルズピー．スミス
Original assignee: バイオストリームセラピューティクス
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 2000-12-18
Publication date: 2003-05-20
Also published as: CA2395075A1; EP1248770A1; WO2001044193A1; US20020025967A1

Abstract

(57)【要約】本発明の1つの態様は、ピペリジン化合物およびそれの薬学的組成物に関する。本発明の第二の態様は、5-HT_2A拮抗活性のプロモーターとしてピペリジン化合物および薬学的組成物の使用法に関する。本発明の第三の態様は、本発明の化合物またはそれの薬学的組成物を用いて薬物依存を治療する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 (発明の背景) 1997年の薬物乱用における国立世帯調査(NHSDA)によると、米国におけるコカ
イン使用は、1997年で1，500万の最近のコカイン使用者で風土病レベルに達した
。高発生のコカイン依存およびコカイン流通ネットワアークを通して生じる莫大
な利益のため、薬物関連の犯罪は、単独で、5000万ドル／年の費用がかかると概
算されている。これを、医療を含めた他の経済的コストと合わせると、年10000
万ドル超まで金銭的コストが増加する。これらの数の規模が、大きい一方で、家
庭内暴力のような人的困難による計算できない経費を含めた総経費は、生産性を
減じ、そして失われた機会は、社会に対するコカイン乱用の経費を疑いなく明ら
かに増加する。偶発的使用者の数は、先の十年かけて鋭敏に減少した一方で、頻
繁な使用者の数は、比較的一定に保たれ、そして消費されるコカインの量は、安
定したままであった。総合すれば、これらの知見は、即時治療を必要とする薬物
依存の個人の数の増加があることを示唆する。コカインの薬理学的特性は、主に
、ドーパミン輸送体(DAT)を阻害するそれの能力から生じる場合、多くの介入攻
略法が、ドーパミン作動剤に集中した。(Smith，M．P．；Hoepping，A．；Johns
on，K．M．；Trzcinska，M．；Kozikowski，A．P．コカイン乱用の治療のため
のドーパミン作動剤(Dopaminergic agents for the treatment of cocain
e abuse)、Drug Discov Today 1999，(4)322-332，Caroll，F．I．；Howell
，L．L．；Kuhar，M．J．，薬物乱用の治療のための薬物療法：前臨床的見地(Ph
armacotherapies for treatment of Drug Abuse：Preclinical aspects)
、J Med．Chem．1999，42。)他の攻略法は、セロトニン様またはアヘン剤系を
含めた他の部位と相互作用する剤を利用して探査された。数種の治療のための予
備治験で成功は記録されていた一方で、二重盲治験での医薬品で効力を示したも
のはなかった。(Nathan，K．I．；Bresnick，W．I．；Batki，S．L．コカイン乱
用および依存：管理ためのアプローチ(Cocaine abuse and dependance：Appr
oaches to management)、CNS Drugs 10巻、42-59頁、1998年。Grabowski，J
．；Rhoades，H．；Elk，R．；Schmitz，J．；Davis，C．；Creson，D．；Kirby
，K．フルオキセチンは、コカイン依存の治療に有効でないか、またはアヘンお
よびコカイン依存に協力する：2つのプラセボ制御二重盲治験(Fluoxetine is
ineffective for tretment of cocaine dependence or concurrent opi
ate and cocaine dependence：two placebo-controlled double-blind tr
ials)。J Clin．Psychopharmacol． 15巻、163-174頁、1995年。)

【０００２】いくつかの研究は、コカインのドーパミン作動性特性の薬理学的拮抗作用の攻
略法を用いた当初のコカインからの脱離の間の治療を調査した。(Dewey，S．L．
；Morgan，A．E．；Ashby，C．R．；Horan，B．；Kushner，S．A．；Logan，J．
；Volkow，N．D．；Fowler，J．S．；Gardner，E．L．；Brodie，J．D．コカイ
ン乱用の治療のための新規攻略法(A novel strategy for the treatment
of cocaine abuse)、Synapse 30巻、99-111頁、1998年。

【０００３】さらに、モノアミン作動性特性が、強力な薬物療法で必要とされるようである
という浮かび上がる証拠がある。第一に、DA(ドーパミン)再摂取阻害は、コカイ
ン使用の停止に続いてドーパミン作動性神経伝達における一過性の減少に関連す
る快感消失を緩和するために必要とされると思われる。(Little，K．Y．；Patel
，U．N．；Clark，T．B．；Butts，J．D．コカイン使用者における脳内ドーパミ
ンおよびセロトニン濃度の変動：予備報告(Alteration of brain dopamine
and serotonin levels incocaine users)。Am．J Psychiatry 153巻、121
6-1218頁、1996年)。セロトニン輸送体(5-HTT)での別の阻害活性は、DA再摂取阻
害剤の投与に関連した渇望における増加を妨害するように役割をはたしうる。こ
の攻略法は、コカイン薬物中毒治療についての先行研究での、DA放出剤フェンタ
ミンまたはペモリンと5-HT放出剤フェンフルタミンの組み合わせの報告された成
功によって支持される。(Rothman，R．B．；Gendron，T．M．；Hitzig，P．コカ
イン薬物中毒の治療におけるフェンフルラミンおよびフェンテルミンの組合せ使
用：パイロット症例シリーズ(Combination use of fenfluramine and phen
termine in treatment of cocaine addiction：A pilot case series)
J Subst．Abuse Treat． 11巻、273-275頁、1994年。Rothman，R．B．；Ge
ndron，T．M．；Hitzig，P．ペモリンおよびフェンフラミンの組合せによるアル
コールおよびコカイン薬物中毒の治療：パイロット症例シリーズ(Treatment of
Alcohol and cocaine Addiction by the combination of pemoline
and fenfluramine：A pilot case series) J Subst．Abuse Treat． 12
巻、449-453頁、1995年。)

【０００４】研究は、眼窩前頭皮質および前前頭皮質における局所脳代謝と、離脱患者にお
けるコカイン渇望との間の明らかな相互関係を報告した。最近の研究は、DAT阻
害剤メチルフェニデートを用いた治療に続くこれらの領域での代謝における増加
を示し、コカイン常用者での渇望における増加を生じた(Volkow，N．D．；Wang
，G．F．；Fowler，J．S．；Hitzemann，R．；Angrist，B．；Gatley，S．J．；
Logan，J．；Ding，Y．S．；Pappas，N．コカイン乱用者での線条体-眼窩前頭の
代謝における変化とメチルフェニデートで誘導された渇望との関係：嗜癖におけ
る影響(Association of methylphenidate-induced craving with changes in right striato-orbito frontal metabolism in cocaine abusers： implications in addiction)。Am．J Psychiatry 156巻、19-26頁、1999
年。これらは、DATでのコカインの選択的作動薬である剤の可能な使用法が、コ
カイン使用禁止の治療のために有効でない可能性があることを示唆する。このよ
うな剤は、推定的DA欠損から生じる快感消失を解放する助けになりうるが、しか
し渇望を増強する導入合図としても役割を果す。セロトニン様システムは、渇望
でもっと密接に影響された。この連結は、第一に、強迫性人格障害(OCD)の形態
として衝動強迫的コカイン追求行動(渇望)の相互関係いn関係する。これは、さ
らに、OCDを示す患者が、眼窩前頭皮質での異常な代謝を示し、そしてSSRIを用
いた治療が、この障害の影響を緩和するのに役立つという観察によって支持され
る。先の臨床治験は、純粋なSSRIの使用が、コカイン離脱の治療のために明らか
な効能を生じそうにないことを示唆する。(Rothman，R．B．；Glowa，J．R．ヒ
ト、動物におけるドーパミン作動剤の効果、および薬物追求行動、および医薬品
開発についてのそれの影響の検討(A review of the effects of dopamine
rgic agents on humans， animals and drug-seeking behavior， and
its implications for medications development)。Mol．Neurobio．11巻
、149頁、1995年。Brody，A．L．；Saxena，S．；Schwartz，J．M．；Stoessel
，P．W．；Maidment，K．；Phelps，M．E．；Baxter，L．R．Jr．強迫性人格
障害における行動療法および薬理学療法に対する応答のFDG-PETプレディクター(
FDG-PET predictors of response to behavioral therapy and pharmac
otherapy in obsessive compulsive disorder)。Psychiatry Res．84巻、1
-6頁、1998年。Batki，S．L．；Washbum，A．M．；Delucchi，K．；Jones，R．T
．クラック・コカイン依存におけるフルオキセチンの制御治験(A controlled
trial of fluoxetine in crack cocaine dependence)。Drug Alcohol D
epend．41巻、137-142頁、1996年。

【０００５】上に記されるとおり、コカインの中毒特性は、セロトニン様システムによって
調節される。この調節は、5-HT_2Aレセプターの活性化に関与することが要求され
てきた。5-HT₂拮抗剤ケタノセリンおよびリタンセリンは、ヒト以外の霊長類に
おける薬物識別研究でコカインに代えられないが、しかしコカインの特徴的な効
果に拮抗する。5-HT₂拮抗剤は、運動活性においてコカインで誘導される痙攣お
よびコカインで誘導される隆起に拮抗することも報告されてきた。このコカイン
拮抗活性は、DAの5-HT調節による可能性がある。O'Neill，M．F．；Heron-Maxwe
ll，C．L．；Shaw，G．5-HT2レセプター拮抗は、D1作動薬C-APBでなく、アンフ
ェタミン、コカイン、およびMK-801によって誘導される過敏性を減少する(5-HT2
receptor antagonism reduces hyperactivity induced by amphetamine
， cocaine， and MK-801 but not D1 agonist C-APB)。Pharmacol．Bi
ochem．Behav．63巻、237-243頁、1999年。Schama，K．F．；Howell，L．L．；B
yrd．L．D．リスザルにおけるコカインの特徴的な刺激効果のセロトニン様調節(
Serotinergic modulation of the discriminative stimulus effects of
cocaine in squirrel monkeys)。Psychopharmacol．132巻、27-34頁、1997
年。Ritz，M．C．；George，F．R．コカインで誘導される痙攣：セロトニン様、
ムスカリン様およびシグマレセプターでの薬理学的拮抗(Cocaine-induced conv
ulsions：pharmacological antagonism at serotonergic， muscarinic an
d sigma receptors．)。Psychopharmacol．129巻、299-310頁、1997年。Kella
nd，M．D．；Freeman，A．S．；Chiodo，L．A．ミグロストリアタル(migrostria
tal)ドーパミン神経単位の基本的生理学的および薬理学的反応性のセロトニン様
求心性調節(Serotonergic afferent regulation of the basic physiolog
y and pharmacological responsiveness of migrostriatal dopamine ne
urons)、J Pharmacol．Exp．Ther．253巻、803-811頁、1990年。

【０００６】コカインとの5-HT_2A拮抗剤の相互作用での明らかな矛盾にも関われず、5-HT_2A 拮抗剤が、コカイン乱用を含む種々の形態の薬物乱用を治療する上で有用であり
うることを示唆する、動物モデルからの証拠のいくつからのラインがある。ラッ
トでは、リタンセリンは、状況を汲み取りながら、自由選択で、コカインを含む
乱用の薬物の好みおよび消費を減少された。ショ糖優位での減少で、この研究の
間で言及されるものはなかった。リタンセリンも、コカインの使用禁止の間にラ
ットで表された睡眠-不眠変動を弱める。これらの観察およびリタンセリンを用
いた治療から生じるうつ症に罹ったヒトにおける態様および傾向における既知改
善に基づいて、それは、二重盲治験でのコカイン消費および渇望を減少させる強
力な治療として評価された。Feighner，J．P．、抗うつ剤医薬品の作用の機構、
J Clin．Psychiatry 60S4、4-11頁、1999年、Pertz，H．H．、Milhahn，H．；
Eich，E．ラットの5-HT_2Aレセプターで部分的作動薬および拮抗薬としてリセル
ゴールから由来するシクロアルカンカルボン酸エステル、ジヒドロリセルゴール
-I、およびエリモクラビン：エルゴリンのインドロ［4，3-fg］キノリン系が、
高5-HT_2Aレセプター親和性に起因することについての薬理学的証拠(Cycloalkane
carboxylic esters derived from lysergol， dihydrolysergol-I， and
elymoclavine as partial agonists and antagonists at rat 5-HT_2A receptors：pharmacological evidence that the indolo［4，3-fg］guin
oline system of the ergolines is responsible for high 5-HT_2A r
eceptor affinity)。J Med．Chem．42巻、659-668頁、1999年。

【０００７】この研究は、リタンセリン治療群についての血中ベンゾイルエコグニン濃度で
の小さいが、しかし統計的に明らかでない減少を報告した。5-HT_2A拮抗剤のこの
ような活性は、それの運動刺激のようなコカインの作用的影響のいくつかを覆う
のに有用であり、したがって、コカイン治療に対するポリファルマコフォリック
(polypharmacophoric)アプローチで有用な属性である。別の利益は、5-HT_2A拮抗
剤の抗うつ剤特性の直接的結果として誘導されうる。この方向で、単独の分子実
体は、モノアミン再摂取の強力な阻害と同様に、5-HT_2Aレセプターで明らかな活
性を示すように設計された。いくつかの論争は、コカイン使用の停止に続く快感消失および高い渇望の期間
である際立ったフェーズの存在について残っているが、いくつかのフェーズは、
コカイン依存からの離脱で要求されてきた。作用観察は、再発に対する疑いが最
大である最初の10週の自制の窓を確認した。外来患者の治療計画についての成功
率を増加するために、この期間じゅう患者管理を支援する能力がある薬学的剤を
開発する必要性がある。(Brower，K．J．；Paredes，A．コカイン離脱(Cocaine
withdrawal)。Arch．Gen．Psychiatry 44巻、297-298頁、1987年。Lago，J．
A．；Kosten，T．R．刺激剤離脱(Stimulant withdrawal)。Addiction 89巻、1
477-1481頁、1994年。Fischman，M．W．；Schuster，C．R．(1982年)ヒトにおけ
るコカイン自己投与(Cocaine self-administration in humans)、Fed．Proce
ed．41、241)。

【０００８】常習性の間のコカインの影響のいくつかに拮抗することに加えて、快感消失お
よび渇望を含む離脱の徴候のいくつかを改善する能力のある治療は、自制におけ
る劇的な改善を生じるべきである。効果的には、自制の当初の段階の間の快感消
失および渇望を治療(薬理学的作動薬)し、そして常習性の事象でのコカインの作
用効果(作用拮抗)のいくつかを避けることができる薬理学的剤は、有効な治療攻
略を提供する。

【０００９】 (発明の要約) 1つの態様では、本発明は、式(I)：

【００１０】 (式中、Zは、NR₆、-C(R₄)(R₅)-、または-O-であり、 Lは、(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシであり、いずれのアルキルも
、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ケトン、(C1-C6)アルコキシから独立に
選択された1，2または3置換基で選択的に置換されうる； R₁は、-C(＝O)OR_a、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C2-C6
)アルケニル、(C2-C6)アルキニルである； R₂は、(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール、(C6-C10)アリール(C1-C6)
アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール(C1-C6)ア
ルキル、(C6-C10)アリールカルボニル、ビフェニル、または5-10員ヘテロアリー
ルカルボニルであり、いずれのアリール、ビフェニル、またはヘテロアリール置
換基も、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケ
ニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アシルオキシ、トリフ
ルオロメチルからなる群より独立に選択される1，2，3置換基で、炭素上に選択
的に置換されうる；および R₃は、(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール、(C6-C10)アリール(C1-C6)
アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール(C1-C6)ア
ルキル、(C6-C10)アリールカルボニル、ビフェニル、または5-10員ヘテロアリー
ルカルボニルであり、いずれのアリール、ビフェニル、またはヘテロアリール置
換基も、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケ
ニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アシルオキシ、トリフ
ルオロメチルからなる群より独立に選択される1，2，3置換基で、炭素上に選択
的に置換されうる； R₄およびR₅は、独立に水素または(C1-C6)アルキルである； R₆は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C2-C6)アルケニル、(
C2-C6)アルキニル、トリフルオロメチル、アリール(C1-C4)アルキル、ヘテロア
リール(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルカノイル、またはヘテロアリール
(C1-C4)アルカノイルである； R_aは、水素、(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)
アルキル、またはヘテロアリール(C1-C4)アルキルである；および Iによって表される化合物のいずれかの立体中心での立体化学的配置は、R、S
、またはこれらの立体配置の混合物であり得る) によって表される化合物を提供する。

【００１１】別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を
含む処方を提供する。特定の態様では、本発明は、5-2HT_2A拮抗活性の必要な患者に、治療上有効な
量の本発明の化合物または処方を投与する段階を特徴とする、患者での5-2HT_2A
拮抗活性を促進する方法を提供する。

【００１２】特定の態様では、本発明は、阻害活性の必要な患者に、治療上有効な量の本発
明の化合物または処方を投与する段階を特徴とする、ドーパミン(DAT)および／
またはセロトニン(5-HTT)および／またはノレピネフリン(NET)レセプターで阻害
活性を促進する方法を提供する。

【００１３】特定の態様では、本発明は、5-2HT_2A拮抗活性、およびドーパミン(DAT)および
／またはセロトニン(5-HTT)および／またはノレピネフリン(NET)レセプターで阻
害活性の必要な患者に、治療上有効な量の本発明の化合物または処方を投与する
段階を特徴とする、患者における5-2HT_2A拮抗活性を、ドーパミン(DAT)および／
またはセロトニン(5-HTT)および／またはノレピネフリン(NET)レセプターで阻害
活性を刺激的に促進する方法を提供する。

【００１４】特定の態様では、本発明は、嗜癖を示す患者に、治療上有効な量の本発明の化
合物または処方を投与する段階を特徴とする、患者における中毒性物質に対する
嗜癖を治療する方法を提供する。

【００１５】特定の態様では、本発明は、コカイン嗜癖を示す患者に、治療上有効な量の本
発明の化合物または処方を投与する段階を特徴とする、患者におけるコカイン嗜
癖を治療する方法を提供する。

【００１６】 (発明の詳細な説明) 定義語句「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル(
脂肪族環)基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アル
キル基を含めた、飽和脂肪族基の残基に該当する。好ましい態様では、直鎖また
は分岐鎖アルキルは、それの骨格に30またはそれより少ない炭素原子を有し(例
えば、直鎖についてはC₁-C₃₀、分岐鎖についてはC₃-C₃₀)、そしてより好ましく
は、20またはそれよりすくない。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの
環構造に3-10個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、環構造に5、6または7個
の炭素を有する。

【００１７】さらに、本明細書、実施例および請求項を通して使用される場合、語句「アル
キル」(または「低級アルキル」)は、「未置換アルキル」および「置換アルキル
」の両方を含むことが意図され、その後者は、炭化水素骨格の1つまたはそれ以
上の炭素における水素を置換する置換基を有するアルキル部分に該当する。

【００１８】本明細書に使用される場合、語句「アラルキル」は、アリール基(例えば、芳
香族またはヘテロ芳香族基)で置換されたアルキル基に該当する。語句「アルケニル」および「アルキニル」は、上に記述されたアルカリに対し
て長さおよび可能性のある置換で類似であるが、しかしそれぞれ、少なくとも1
つの二重または三重結合を含む不飽和脂肪族基に該当する。

【００１９】炭素の数が、特に特定されない限り、ここで使用される場合、「低級アルキル
」は、上に定義されるとおりであるが、しかしそれの骨格構造で1から10個の炭
素、好ましくは1から6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「
低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。好ましい
アルキル基は、低級アルキルである。好ましい態様では、アルキルとして本明細
書に示される置換基は、低級アルキルである。

【００２０】ここで使用される場合、語句「アリール」としては、ベンゼン、ピロール、フ
ラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、
ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンおよび同等物
のような、ゼロから4個の異種原子を含みうる5-、6-および7-員単環芳香族基が
挙げられる。環構造に異種原子を有するアリール基のものは、「アリール複素環
」または「ヘテロ芳香族」にも該当されうる。芳香族環は、1つまたはそれ以上
の環位置で、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフィジリル、イミ
ノ、アミド、ホスファネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シ
リル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホナミド、ケトン、アルデヒ
ド、エステル、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、-CF₃、-CN、または同
等物のような上に記述されたとおりのような置換基に置換されうる。語句「アリ
ール」も、環の内の少なくとも1つは芳香族で、例えば、他方の環は、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／または複素環
でありうることを特徴とする、2つまたはそれ以上の炭素が、2つの隣接環で共通
である(環は「融合環」である)2つまたはそれ以上の環を有する多環システムを
含む。

【００２１】語句オルト、メタおよびパラは、それぞれ、1，2-、1，3-および1，4-二置換
ベンゼンに使用する。例えば、名称1，2-ジメチルベンゼンおよびオルト-ジメチ
ルベンゼンは、同義語である。

【００２２】語句「複素環」または「ヘテロ環基」は、3-から10-員までの環構造、さらに
好ましくは3-から10-員までの環に該当し、その環構造は、1から4個までの異種
原子を含む。複素環は、多環でもありうる。複素環基としては、例えば、アゼチ
ジン、アゼピン、チオフェン、チアンテレン、フラン、イソベンゾフラン、クロ
メン、ヘキサン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イ
ソチアゾール、イソキゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、
インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジ
ン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチジン、キノキザリン、キナゾ
リン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナンチジン、ア
クリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェ
ノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、
オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ラクトン、アゼチジノ
ンおよびピロリジノンのようなラクタム、スルタム、スルトン、および同等物が
挙げられる。ヘテロ環基は、1つまたはそれ以上の位置で、例えば、ハロゲン、
アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドキシル
、アミノ、ニトロ、スルフィジリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィ
ネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホ
ニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族部分
、-CF₃、-CN、または同等物のような上に記述されたとおりのような置換基に置
換されうる。

【００２３】語句「多環」または「多環基」は、2つまたはそれ以上の炭素が、2つの隣接環
に共通である、例えば環は、「融合環」であることを特徴とする2つまたはそれ
以上の環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ア
リール、および／またはヘテロ環)に該当する。非隣接原子を通して結合される
環は、「架橋」環と称される。多環の環の各々は、例えば、ハロゲン、アルキル
、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドキシル、アミノ
、ニトロ、スルフィジリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、
カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケ
トン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族部分、-CF₃、
-CN、または同等物のような上に記述されるとおりのような置換基で置換されう
る。

【００２４】ここで使用される場合、語句「炭素環」は、環の原子が、炭素である芳香族ま
たは非芳香族環に該当する。

【００２５】ここで使用される場合、語句「ニトロ」は、―NO₂を意味する；語句「ハロゲ
ン」は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを表す；語句「スルフィジリル」は、-SHを意味
する；語句「ヒドロキシル」は、-OHを意味する；および語句「スルホニル」は
、-SO₂を意味する。

【００２６】語句「アミン」および「アミノ」は、当業界で認識されており、そして未置換
および置換アミンの両方に、例えば一般式：

【００２７】 (式中、R₉、R₁₀およびR'₁₀は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、-(
CH₂)_m-R₈を表すか、またはそれらが、付着されているN原子と一緒になってR₉お
よびR₁₀は、環構造で4から8個の原子を有する複素環を完結する；R₈は、アリー
ル、シクロアルキル、複素環、または多環を表す；およびmは、ゼロまたは1から
8までの範囲内の整数である。好ましい態様では、R₉またはR₁₀の内のただ1つが
、カルボニルであり得て、例えば、R₉、R₁₀および炭素は、一緒にイミドを形成
しない。さらにいっそう好ましい態様では、R₉およびR₁₀(および選択的にはR'₁₀ )は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、または-(CH₂)_m-R₈を表す)
で表されうる部分に該当する。したがって、ここで使用される場合、語句「アル
キルアミン」は、上に定義されるとおり、それに付着した置換または未置換アル
キル有するアミン基を意味する、すなわち、R₉およびR₁₀の少なくとも1つが、ア
ルキル基である。

【００２８】語句「アシルアミノ」は、当業界で認識されており、そして一般式：

【００２９】 (式中、R₉は、上に定義されるとおりであり、そしてR'₁₁は、水素、アルキル、
アルケニル、またはまたは-(CH₂)_m-R₈を表し、mおよびR₈は、上に定義されると
おりである) で表されうる部分に該当する。

【００３０】語句「アミド」は、アミノ-置換カルボニルとして当業界で認識されており、
そして一般式：

【００３１】 (式中、R₉、R₁₀は、上に定義されるとおりである) で表されうる部分を含む。アミドの好ましい態様は、不安定でありうるイミドを
含まない。

【００３２】語句「アルキルチオ」は、上に定義されるとおり、それに付着した硫黄基を有
するアルキル基に該当する。好ましい態様では、「アルキルチオ」部分は、-S-
アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、および-S-(CH₂)_m-R₈(mおよびR₈は、
上に定義されるとおりである)の内の1に表される。代表的アルキルチオ基として
は、メチルチオ、エチルチオ、および同等物が挙げられる。

【００３３】語句「カルボニル」は、当業界で認識されており、そして一般式：

【００３４】 (式中、Xは、結合であるか、または水素または硫黄を表し、そしてR₁₁は、水素
、アルキル、アルケニル、または-(CH₂)_m-R₈、または薬学的に許容される塩を表
し、R'₁₁は、水素、アルキル、アルケニル、または-(CH₂)_m-R₈(式中、mおよびR₈ は、上に定義されるとおりである)を表す) で表されうるような部分を含む。Xが、酸素であり、そしてR₁₁またはR'₁₁が、水
素でない場合、式は、「エステル」を表す。Xが、酸素であり、そしてR₁₁が、上
に定義されるとおりである場合、部分は、カルボキシル基として本明細書に引用
され、そして特に、R₁₁が、水素である場合、その式は、「カルボン酸」を表す
。Xが、酸素であり、そしてR'₁₁が、水素である場合、その式は、「ホルメート
」を表す。一般に、上の式の酸素原子が、硫黄に置換される場合、式は、「チオ
ールカルボニル」基を表す。Xが、硫黄であり、そしてR₁₁またはR'₁₁が、水素で
ない場合、式は、「チオエステル」を表す。Xが、硫黄であり、そしてR₁₁が、水
素である場合、式は、「チオカルボン酸」を表す。Xが、硫黄であり、そしてR'₁ ₁ が、水素である場合、式は、「チオホルメート」を表す。他方、Xが、結合であ
り、そしてR₁₁が、水素でない場合、上の式は、「ケトン」基を表す。Xが、結合
であり、そしてR₁₁が、水素である場合、上の式は、「アルデヒド」基を表す。

【００３５】ここで使用される場合、語句「アルコキシ」または「アルコキシ」は、上に定
義されるとおり、そこに付着した酸素基を有するアルキル基に該当する。代表的
アルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキ
シおよび同等物が挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合で結合さ
れた2個の炭化水素である。したがって、エーテルにそのアルキルを付与するア
ルキルの置換基は、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(CH₂)m-R ₈ (式中、mおよびR₈は、上に定義されている)の内の1つに表されうるようなアル
コキシルであるか、またはそれに類似する。

【００３６】語句「スルホネート」は、当業界で認識されており、そして一般式：

【００３７】 (式中、R₄₁は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであ
る) で表されうる部分を含む。

【００３８】語句トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルは、当業界で認識されて
おり、そしてそれぞれ、トリフルオロメタンスルホニル、p-トルエンスルホニル
、メタンスルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニル基に該当する。語句
トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートは、当業界で認識さ
れており、そして、それぞれ、トリフルオロメタンスルホネートエステル、p-ト
ルエンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、およびノナフルオ
ロブタンスルホネートエステル官能基および上記基を含む分子に該当する。

【００３９】略号Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Msは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、
トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、p-トルエンス
ルホネニル、およびメタンスルホニルを表す。当業者の有機化学によって利用さ
れる略号のより統括的リストは、the Journal of Organic Chemistryの各巻
の初版に現れる；このリストは、一般に、「略号の標準リスト(Standard List
of Abbreviations)」と題される表で表される。そのリストに含まれる略号、
および当業者の有機化学で利用される全ての略号は、参照として本明細書に組み
入れられる。

【００４０】ここで使用される場合、それが、任意の構造で1回以上起る場合、各表現、例
えばアルキルの定義は、同じ構造であればどこでも、それの定義から独立である
ことが意図される。

【００４１】「置換」または「で置換された」は、このような置換が、置換原子および置換
基の許容原子価による、そして置換が、例えば、転位、環化、除去などによるよ
うな形質転換を自発的に受けない安定な化合物を生じるという条件で暗黙のもの
を含む。

【００４２】ここで使用される場合、語句「置換された」は、有機化合物の全ての可能性の
ある置換基を含むことが意図される。広範な態様では、可能性のある置換基は、
非環状および環状、分岐および非分岐の炭素環および複素環の芳香族および非芳
香族置換基の有機化合物を含む。例示の置換基としては、例えば、上にここで記
述されるものが挙げられる。可能性のある置換基は、1つまたはそれ以上の、そ
して適切な有機化合物と同じかまたは異なっていいてよい。本発明の目的のため
に、窒素のような異種原子は、ここに記述される有機化合物の水素置換基および
／または異種原子の原子価を満足する任意の可能性のある置換基を有しうる。本
発明は、有機化合物の可能性のある置換基によるいかなる手段でも制限されるこ
とは意図されない。

【００４３】本発明のある種の化合物は、特定の幾何学的および立体異性的形態で存在しう
る。本発明は、本発明の範囲内に入るような、シス-およびトランス-異性体、R-
およびS-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それの
ラセミ混合物、およびそれの他の混合物を含めた全てのこのような化合物を包含
する。別の不斉炭素原子は、アルキル基のような置換基に存在しうる。それの混
合物と同様に、全てのこのような異性体は、本発明に包含されることが意図され
る。

【００４４】例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーは、所望される場合、それは
、不斉合成によって製造されうるか、キラルクロマトグラフィー法を用いて、ま
たは生じたジアステレオマー混合物が、単離され、そして補助基が、純粋な所望
のエナンチオマーを供するために切断した場合にキラル補助での誘導によって単
離されうるか、またはキラル。または、分子が、アミノのような塩基性官能基、
カルボキシルのような酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光
学的に活性な酸または塩基、当業界で十分知られた分画結晶化またはクロマトグ
ラフィー手段によってそのように形成されるジアステレオマーの分割、そして純
粋なエナンチオマーの連続回収で形成される。

【００４５】上に記述される化合物の意図される等価物としては、ほか点ではそれに対応し
、そしてそれと同じ一般特性(例えば、DAT、HTTおよびNETで明らかな阻害活性を
示し、そして5-HT_2A拮抗剤活性を示す)を示し、これらの特性を示すこれらの化
合物の効能に有害に影響しない1つまたはそれ以上の単独変動が行われることを
特徴とする化合物が挙げられる。一般に、本発明の化合物は、例えば、下に記述
されるとおりの一般の反応模式図で示される方法によって、または十分に利用で
きる出発物質、試薬および従来の合成手段を用いたそれの修飾法によって製造さ
れうる。これらの反応では、それ自身公知であるが、しかし本明細書に明記され
ない変法の利用も可能である。

【００４６】本発明の目的のために、化学的要素は、化学および物理のハンドブック(Handb
ook of Chemistry and Physics)、67版、1986-87年、裏表紙、CAS版の元素
の周期律表によって確認される。さらに、本発明の目的のために、語句「炭化水
素」は、少なくとも1つの水素および1つの炭素原子を有する全ての可能性のある
化合物を包含することが意図される。広範な態様では、可能性のある化合物は、
非環状および環状の、分岐および未分岐の炭素環および複素環の芳香族および非
芳香族の、置換されていても、または未置換でもよい有機化合物を包含する。

【００４７】一般本発明は、5-HT_2Aレセプターで明らかな活性を、並びにモノアミン再摂取の強
力な阻害を示す一連の化合物を特徴づける。したがって、本発明は、コカイン乱
用の治療のための治療剤および化合物を提供する。

【００４８】式(I)で表される化合物を製造するために有用な方法および中間体は、本発明
の別の態様として提供され、そして以下の手段によって示される。図1は、この一連の化合物の中間体を得るために先に開発された化学品を正確
に概説する。これらの類似体は、アレコリンの遊離塩基に対するアリールグリニ
アール試薬の付加から生じる。得られたシスおよびトランスの二置換ピペリジン
の混合物は、純粋なシス類似体を得るためのクロマトグラフィー／結晶化により
分離される。得られたラセミ体材料は、エナンチオマー的に純粋な(-)-シス類似
体［(-)-1］または対応の(+)-シス・エナンチオマーを得る(+)または(-)ジベン
ゾイル酒石酸を用いた同時結晶化によって十分に分割される。これらの類似体の
絶対立体配置は、ジベンゾイル酒石酸塩の結晶学によって確認された。光学的に
純粋なシス・エナンチオマーは、MeOHでの触媒的NaOMeを使用した((+)-2)のよう
な、それらの各自のトランス異性体に変換されうる。この経路は、広範な数の様
々に置換したアリール基の導入、並びに両方のエナンチオマーの容易な製造法に
対処する。この経路の多彩さは、選択性の範囲で75を越える強力なモノアミン再
摂取阻害剤のライブラリーを製造するために利用されてきた。このライブラリー
は、それぞれ、ラット線条、中脳、および皮質から製造されたシナプトソームを
用いて、DA、5-HTおよびNEの高親和性再摂取を阻害するインビトロ能力について
試験された。これの結果として、このライブラリーについての構造活性関係は、
所望のモノアミン選択性を有する分子を合理的に設計するために利用できる。化
合物のこれの中間体組についての摂取データは、K_iとして表現され、そして選択
された化合物についてのK_i値である比として選択性は、図2に示される。

【００４９】［(+)-2］の作用特性としては、コカインまたはアンフェタミン薬剤認識アッ
セイでの部分的置換、好ましくはコカインで誘導される強迫の拮抗作用、コカイ
ンで誘導される過剰運動の阻害(20mg／kgコカイン、AD₅₀＝21mg／kg)、および脳
刺激報償(BSR)閾値でコカインで誘導される還元の拮抗作用が挙げられる。(Kozi
kowski，A．P．；Araldi，G．L．；Boja，J．；Meil，W．M．；Johnson，K．M．
；Flippen-Anderson，J．L．；George，C．；Saiah，E．コカインのピペリジン
基本の類似体の化学および薬理学(Chemistry and pharmacology of the pi
peridine-based analogues of cocaine)。トロパン骨格を欠く強力なDAT阻害
剤の同定(Identification of potent DAT inhibitors lacking the trop
ane skeleton．)J．Med．Chem．41巻、1962-1969頁、1998年。Mitkus，R．J．
；Katz，J．L．CTDP31，446についての研究報告(Study report for CTDP31，
446．)、心理生物学セクション、NIDA学内研究プログラム(NIDA Intramural R
esearch Program)。これの新規特性［(+)-2］に基づいて、この化合物が、精神
衛生の心理学的活性な薬剤スクリーニングプログラムの国立研究所で、5-HT_2A親
和性(K_i＝778nM)を示すことが最近分かった。このスクリーニングおよび市中の
実験室(MSDパンラボ(MSD PanLab)の登録商標スペクトラムスクリーン(Spectrum
Screen^TM))を通しての追加のスクリーニングから、明らかな活性(1μMより大き
な活性なし)で、D₂を含めて他の薬理学的に重要な部位で明記されているものは
ない。その後、繰返される方法は、連続修飾に施されるべき各段階で得られる結果で
利用される。一連の中間体は、単独エナンチオマーとして容易に製造され得て、
そして両方のエナンチオマーが利用できる。この結果に向けて、中間体の基本的
ファルマコファー(pharmacophore)は、連続して特定の領域で修飾される。各修
飾の影響の製造および生物学的特徴付けの後、残りの標的は、それらの生物学的
特性を最適化するために修飾される。

【００５０】 1つの好ましい具体例では、意思決定の方法は、図3で示されるとおりに使用さ
れる。合成の当初の経路の後、この段階で学んだ教訓は、残りの修飾についての
さらなる研究に対する最善の窒素置換基(領域A)を決定するために利用される。
この手段で、コカイン乱用の治療のための簡潔な局所的に指向される組の分子が
製造される。コカイン乱用について有効な医薬品の開発は、製造された類似体が
、所望の特性を示す任意の時で目標であるので、別の合成操作は、延期される。

【００５１】別の好ましい態様では、諸脳の類似体の選択のための条件は、以下のとおりで
ある：1)pA＞8．2の5-HT_2Aレセプターでの作動活性。2)250nM(K_i＜250nM)より大
きいDATおよび、または5-HTTでの活性、および500nMより少ないNE活性。3)各々
、DA＞5-HT、DA? 5-HT、およびDA＜5-HTを示す1つの化合物。

【００５２】広範なピペリジノ／ピペラジノ・リガンドは、5-HT_2A拮抗剤として高い効能を
示すことが知られている。多様な構造のいくつかが、図4に示される。多数の構
造活性研究が、2つの基本的領域で報告されていて、そして窒素置換基(図4でR)
および4-置換基(R'およびW'’)は、高い5-HT_2A拮抗剤活性として重要であると認
識される。これらの5-HT_2A拮抗剤の内の1つは、5-HT摂取の阻害も示すネファゾ
ドンに注目することが重要である。

【００５３】 1つの好ましい態様では、図(5)での5-HT_2Aでの窒素置換に関与する反応が、そ
の後、使用される。ここで、(+)-2が製造され、そして(+)-5を得るために脱メチ
ル化される。適切に置換されたアルキルハライドを用いたアルキル化は、12個の
推定5-HT_2A拮抗剤を容易に得る(6a-1)。

【００５４】 1つの特定の態様では、5-HT_2Aとモノアミン輸送体活性の適切な平衡を示す先
の段階下で同定された窒素置換基は、メトキシカルボニル置換基の効果を最適に
するために探索される(領域B修飾)(図7)。構造活性関係で、ケタゼリンのような
5-HT_2A拮抗剤のピペリジノ／ピペリジノ環のこの置換に存在するものはない。し
かし、リセルゴル族の5-HT_2A拮抗剤が、3，5-ジ置換ピペリジン環系を含むこと
に注目することが重要である。3-メトキシカルボニル基の配向の結果として先の
研究で注目されたモノアミン作動性の選択性でのむしろ劇的な差異の点で、5-HT _2A レセプターでのこの異性化の効果は、試験される。製造された化合物は、全て
、エナンチオマー的に純粋である。

【００５５】別の特定の態様では、ピペリジン架橋を包含する領域におけるレセプター-リ
ガンド相互作用が、地図に表され、そしてSAR(構造活性関係)を生じる。これは
、先に主張された条件に適合するリガンドの合理的な設計を可能にする重要な別
の情報を提供する。

【００５６】 1つの特定の態様では、モノアミン輸送体での活性における減少が、対抗され
る場合、所望のモノアミン効能選択性を得るために、ピペリジンのアリール基を
適切に修飾することが、必要でありうる。輸送体活性／選択性における最大の効
果は、アリール置換基の結果であるように見える。(Foltin，R．W．；Fischman
，M．W．；Lewin，F．R．ヒトにおけるコカインの心臓血管の影響：実験室研究(
Cardiovascular effects of cocaine in humans：laboratory studies．)
。Drug Alc．Depend．37巻、193-210頁、1995年、Davies，H．M．L．；Kuhn，L
．A．；Thomley，C．；Matasi，J．J．；Sexton，T．；Childers，S．R．セロト
ニン輸送体部位について高い結合親和性および選択性を示す3β-アリール-8-ア
ザビシクロオクタンの合成(Synthesis of 3β-aryl-8-azabicyclooctanes wi
th high binding affinities and selectivities for the serotonin
transporter site)。J．Med．Chem．39巻、2554-2558頁、1996年。Blough，B．
E．；Abraham，P．；Lewin，A．H．；Boja，J．W．；Kuhar，M．J．；Carroll，
F．I．、3β-(4’アルキル-、アルケニル-、およびアルケニルフェニル)ノルト
ロパン-2β-カルボン酸メチルエステル；セロトニン輸送体選択性類似体の合成
および輸送体特性(Synthesis and transporter properties of 3β-(4‘’
alkyl-，alkenyl， and alkynylphenyl)nortropanes-2β-carboxylic acid
methyl esters；serotonin transporter selective analogs)，J．Med．Che
m．39巻、4027-4035頁、1996年。)

【００５７】 1つの特定の態様では、この樹立されたSARを用いて、DAおよび5-HT輸送体につ
いて大きな親和性を示し、そしてNET活性をほとんど、またはまったく示さない
化合物が、製造された。

【００５８】アッセイレセプター(D₁、D₂、D₃、5-HT_1A、5-HT_2A、5-HT_2Cおよび5-HT₃)結合親和性お
よび機能アッセイの測定は、全ての3つの輸送体での結合および摂取と同様に分
析される。5-HT_2A拮抗剤決定は、ラットの大動脈螺旋状組織標品を用いて行われ
た。試験薬剤は、組織サンプルでインキュベートされ、そして濃度反応曲線は、
組織の5-HT誘導収縮について生成される。拮抗剤活性は、単独拮抗剤濃度の添加
の前後で、用量応答曲線から得られる。試験薬剤の少なくとも3つの異なる濃度
が、使用される。pA₂値は、統計的分析を用いて、シルドのプロットから決定さ
れる。3つの輸送体DAT、5-HT、およびNETでの摂取の阻害が測定され、そして各
々、6つの薬剤濃度から作製される曲線を三重にするグラフパッド・プリズムプ
ログラムを使用して、IC₅₀値が計算される。仮のK_i値が、それのIC₅₀値および競
合機構の仮定に基づいた各化合物に割当てられる。K_i値は、各測定についての2
つまたは3つの独立の実験から概算される。

【００５９】インビトロ研究から得られるデータは、別のインビボ研究のために適切な化合
物を選択するために利用される。

【００６０】好ましい態様では、5-HT_2A拮抗剤活性(pA＞8)および5-HTおよび／またはDAの
再摂取の阻害(K_i＜250nM)を示す化合物が同定された。3つの化合物は、選択性の
範囲を包含する予備インビトロ研究のために選択される：5HT＞DAを示すもの、5
-HT? DAを示すもの、およびDA＞5-HTを示すもの。その後、上記条件を通過する
化合物を、それらの享楽的効果およびコカインの閾値低減効果を拮抗する能力の
両方について、BSR動物モデルで試験する。それらが、動物研究から発生すると
きに所望の活性をさらに改善する構造的修飾が、行われた。

【００６１】本発明の化合物 1つの態様では、本発明は、式(I)

【００６２】 (式中、Zは、NR₆、-C(R₄)(R₅)-、または-O-であり、 Lは、(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシであり、いずれのアルキルも
、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ケトン、(C1-C6)アルコキシから独立に
選択された1，2または3置換基で選択的に置換されうる； R₁は、-C(＝O)OR_a、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C2-C6
)アルケニル、(C2-C6)アルキニルである； R₂は、(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール、(C6-C10)アリール(C1-C6)
アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール(C1-C6)ア
ルキル、(C6-C10)アリールカルボニル、ビフェニル、または5-10員ヘテロアリー
ルカルボニルであり、いずれのアリール、ビフェニル、またはヘテロアリール置
換基も、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケ
ニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アシルオキシ、トリフ
ルオロメチルからなる群より独立に選択される1，2，3置換基で、炭素上に選択
的に置換されうる；および R₃は、(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール、(C6-C10)アリール(C1-C6)
アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール(C1-C6)ア
ルキル、(C6-C10)アリールカルボニル、ビフェニル、または5-10員ヘテロアリー
ルカルボニルであり、いずれのアリール、ビフェニル、またはヘテロアリール置
換基も、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケ
ニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アシルオキシ、トリフ
ルオロメチルからなる群より独立に選択される1，2，3置換基で、炭素上に選択
的に置換されうる； R₄およびR₅は、独立に水素または(C1-C6)アルキルである； R₆は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C2-C6)アルケニル、(
C2-C6)アルキニル、トリフルオロメチル、アリール(C1-C4)アルキル、ヘテロア
リール(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルカノイル、またはヘテロアリール
(C1-C4)アルカノイルである； R_aは、水素、(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)
アルキル、またはヘテロアリール(C1-C4)アルキルである) によって表される化合物で表される化合物を提供する。

【００６３】好ましい態様では、本発明の化合物は、一般構造(II)：

【００６４】 (式中、 R₁は、-アルキルフェニル-、-アルケニルフェニル-、またはアルキニルフェニ
ルまたは置換基を表す； Lは、(C(R)₂)_fまたはMを表す； Mは、 (式中、nは、0、1、または2である； Zは、C＝O、CH₂、Oである) からなる群より選択される； Rは、各々の発生について独立に、Hまたはアルキルを表す； fは、1、2、または3であり、 R₂は、(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール、(C6-C10)アリール(C1-C6)
アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール(C1-C6)ア
ルキル、(C6-C10)アリールカルボニル、ビフェニル、ヘテロ環、または5-10員ヘ
テロアリールカルボニルであり、いずれのアリール、ビフェニル、またはヘテロ
アリール置換基も、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C2
-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アシルオキ
シ、トリフルオロメチルからなる群より独立に選択される1，2，3置換基で、炭
素上に選択的に置換されうる) で表される。

【００６５】さらにより好ましい態様では、本発明の化合物は、一般構造(III)

【００６６】 (式中、R₁は、

【００６７】からなる群より「選択される) で表される。 1つの好ましい態様では、化合物IIIのR₁は、a-ナフチル置換基である。特に好ましい態様では、化合物は、メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(ベンジ
ル)ピペリジン-3β-カルボキシレート、メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(2’-
フタルイミドエチル)ピペリジン-3β-カルボキシレート、メチル4β-(4-クロロ
フェニル)-1-(2’-フタルイミドプロピル)ピペリジン-3β-カルボキシレート、
メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-［4-(4’-フルオロフェニル)ブタン-4-オン］
ピペリジン-3β-カルボキシレートからなる群より選択される。

【００６８】別の態様では、本発明は、一般構造I、IIまたはIIIによって表される化合物、
および薬学的に許容される賦形剤を含む処方に関する。本発明は、哺乳類に、治療上有効な量の一般構造I、IIまたはIIIで表される化
合物、または一般構造I、IIまたはIIIで表される化合物を包含する処方を投与す
る段階を特徴とする、哺乳類での5-2HT_2A拮抗活性を促進する方法をも提供する
。この方法の特定の態様では、哺乳類は、霊長類、ウマ、イヌまたはネコである
。この方法の特定の態様では、哺乳類は、ヒトである。この方法の特定の態様で
は、化合物または処方が、経口で投与される。この方法の特定の態様では、化合
物または処方が、静脈内に投与される。この方法の特定の態様では、化合物また
は処方が、舌下で投与される。この方法の特定の態様では、化合物または処方が
、経口で投与される。

【００６９】本発明は、哺乳類に、治療上有効な量の一般構造I、IIまたはIIIで表される化
合物、一般構造I、IIまたはIIIで表される化合物を包含する処方を投与する段階
を特徴とする、哺乳類で、DAT、5-HTTおよび／またはNETレセプターで阻害活性
を促進し、そして5-2HT_2A拮抗活性を促進する方法をも提供する。本方法の特定
の態様では、哺乳類は、霊長類、ウマ、イヌまたはネコである。この方法の特定
の態様では、哺乳類は、ヒトである。この方法の特定の態様では、化合物または
処方が、経口で投与される。この方法の特定の態様では、化合物または処方が、
静脈内に投与される。この方法の特定の態様では、化合物または処方が、舌下で
投与される。この方法の特定の態様では、化合物または処方が、経口で投与され
る。

【００７０】本発明は、嗜癖を示す患者に、治療上有効な量の一般構造I、IIまたはIIIで表
される化合物、または一般構造I、IIまたはIIIで表される化合物を包含する処方
を投与する段階を特徴とする、嗜癖物質に対する嗜癖を治療する方法をも提供す
る。

【００７１】本発明は、コカインに対する嗜癖を示す患者に、治療上有効な量の一般構造I
、IIまたはIIIで表される化合物、または一般構造I、IIまたはIIIで表される化
合物を包含する処方を投与する段階を特徴とする、嗜癖を治療する方法。

【００７２】薬学的組成物別の態様では、本発明は、薬学的に許容される1つまたはそれ以上の担体(添加
剤)および／または希釈剤と一緒に処方された、上に記述される1つまたはそれ以
上の化合物の治療上許容しうる量を包含する、薬学的に許容される組成物を提供
する。単独で投与されるべき本発明の化合物が可能である場合、薬学的処方(組
成物)としてその化合物を投与することが好ましい。以下に詳細に記述されると
おり、本発明の薬学的組成物は、以下のものに適合したものを含めた固形または
液体形態での投与のために特に処方されうる：(1)経口投与、例えば飲薬(水性ま
たは非水性溶液または懸濁液)、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に対して使用
するためのペースト、；(2)非経口投与、例えば、例えば滅菌溶液または懸濁液
として皮下、筋肉内、または静脈内注射によって；(3)局所使用、例えば、皮膚
に塗布されるクリーム、軟膏またはスプレーとして；膣内に、または直腸内に、
例えばペッサリー、クリームまたはフォーム。

【００７３】本明細書に使用される場合、語句「治療上有効な量」は、化合物、材料、また
はあらゆる医療処置に使用できる合理的な利益／危険比で、動物での細胞の少な
くとも小集団で、ある程度の所望の治療効果を生じるために有効である本発明の
化合物を含む組成物の量を意味する。

【００７４】本明細書に使用される場合、語句「薬学的に許容できる」は、医療的判断のよ
うな範囲内で、過剰の毒性、痒み、アレルギー反応、または他の問題または合併
症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適切であり、合理的
な利益／危険比と等しい化合物、材料、組成物および／または剤形のものに該当
する。

【００７５】本明細書に使用される場合、語句「薬学的に許容できる担体」は、目的化合物
を、1つの臓器、または体の部分から、別の臓器または体の部分まで運ぶか、ま
たは輸送することに関与した、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒
またはカプセル化材料のような薬学的に許容できる材料、組成物またはベヒクル
を意味する。各担体は、その処方の他の成分と互換性があるべきであり、そして
患者を傷つけないという意味で「許容でき」なければならない。薬学的に許容で
きる担体として役割を果し得る材料のいくつかの例としては；(1)ラクトース、
グルコースおよびショ糖のような糖；(2)コーンスターチおよびジャガイモ澱粉
のような澱粉；(3)ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、エチルセルロー
スおよびセルロースアセテートのようなセルロースおよびそれの誘導体；(4)粉
末トラガカント；(5)麦芽；(6)ゼラチン；(7)タルク；(8)カカオ脂および坐剤ワ
ックスのような賦形剤；(9)落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ
油、コーン油および大豆油のような油脂；(19)プロピレングリコールのようなグ
リコール；(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレング
リコールのようなポリオール；(12)エチルオレートおよびエチルラウレートのよ
うなエステル；(13)寒天；(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムの
ような緩衝剤；(15)アルギン酸；(16)発熱物質不含の水；(17)等張性生理食塩水
；(18)リンガー溶液；(19)エチルアルコール；(20)リン酸緩衝溶液；および(21)
薬学的処方に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。

【００７６】上に述べられるとおり、本発明の化合物の特定の態様は、アミノまたはアルキ
ルアミノのような塩基性官能基を含み得て、したがって、薬学的に許容できる酸
と薬学的に許容できる塩を形成する能力がある。この点で語句「薬学的に許容で
きる塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩に該当す
る。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にインサイチュー
で、またはそれの遊離塩基形態での本発明の精製化合物を、適切な有機または無
機酸と個別に反応させ、そしてそれにより形成された塩を単離することによって
、製造されうる。代表的塩は、ヒドロブロミド、ヒドロクライド、スルフェート
、ビスルフェート、ホスフェート、ニトレート、アセテート、ヴァレレート、オ
レート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ベンゾエート、ラクテート
、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレート、フマレート、スクシネー
ト、タータレート、ナプチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビ
オネート、およびラウリルスルホネート塩および同等物が挙げられる。(例えば
、Bergeら(1977年)「薬学的塩」(Pharmaceutical Salts)、J．Pharm．Sci．66
巻：1-19頁、参照)。

【００７７】対象の化合物の薬学的に許容できる塩としては、従来の非毒性塩またはその化
合物の四級アンモニウム塩、例えば、非毒性有機または無機塩から挙げられる。
例えば、このような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフ
ァミン酸、リン酸、硝酸および同等物のような無機酸、そして酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニ
ル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ
安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホ
ン酸、シュウ酸、イソチオン酸、および同等物のような有機酸から製造される塩
から誘導されるものが挙げられる。

【００７８】他の場合に、本発明の化合物は、1つまたはそれ以上の酸性官能基を含み得て
、したがって、薬学的に許容できる塩基を用いて薬学的に許容できる塩を形成す
る能力がある。これらの例で、語句「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合
物の相対的に非毒性で、無機および有機塩基付加塩に該当する。これらの塩は、
同様に、化合物の最終単離および精製の間にインサイチューで、またはそれの遊
離塩基形態での本発明の精製化合物を、薬学的に許容できる金属陽イオンのヒド
ロキシト、カルボネートまたはビカルボネートのような適切な有機または無機酸
と、アンモニアと、または薬学的に許容できる有機の一級、二級または三級アミ
ンと、個別に反応させ、そしてそれにより形成された塩を単離することによって
、製造されうる。代表的アルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウムおよび同
等物が挙げられる。塩基性付加塩の形成のために有用な代表的有機アミンとして
は、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、ピペラジンおよび同等物が挙げられる。(例えば、Bergeら、
上記参照)。

【００７９】ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳
化剤および潤滑剤、並びに着色剤、遊離剤、被覆剤、甘味剤、風味剤および香料
、防腐剤、および抗酸化剤も、本組成物に存在しうる。

【００８０】薬学的に許容できる抗酸化剤の例としては：(1)アスコルビン酸、塩酸システ
イン、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムお
よび同等物のような水溶解性抗酸化剤；(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル
化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、
プロピルガレート、アルファ-トコフェロール、および同等物のような油溶性抗
酸化剤；および(3)クエン酸、テトラ酢酸エチレンジアミン(EDTA)、ソルビトー
ル、酒石酸、リン酸、および同等物のような金属キレート剤が挙げられる。

【００８１】本発明の処方としては、経口、鼻内、局所(頬および舌下を含む)、直腸、膣お
よび／または非経口投与に適切なものが挙げられる。処方は、都合よく、単位用
量形態で存在し得て、そして薬学の技術で十分に知られた任意の方法によって製
造されうる。担体材料と合せて、単回投与形態を生成しうる活性成分の量は、治
療されるべき宿主、投与の特定の形態によって変化する。担体材料と合せて、単
回投与形態を生じうる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量の
ものである。一般に、100パーセント以外、この量は、活性成分の約1パーセント
から、約99パーセントまで、好ましくは約5パーセントから約70パーセント、最
も好ましくは約10パーセントから約30パーセントまでの範囲に及ぶ。

【００８２】これらの処方または組成物を製造する方法としては、本発明の化合物を、担体
および選択的に1つまたはそれ以上のアクセサリー成分を会合させる段階を含む
。一般に、その処方は、本発明の化合物を、水性担体、または微細に分割された
固形担体、またはその両方と均一にそして親密に会合させ、そしてその後、必要
であれば、生成物を成形することによって製造される。

【００８３】経口投与のために適切な本発明の処方は、カプセル、カシュ剤、丸剤、錠剤、
ロゼンジ(風味付けされた基材を用いて、通常にはショ糖およびアカシアまたは
トラガカント)、粉末、顆粒、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁
液の形態で、または水中油状、または油中水性液体乳液として、またはエリキシ
ル剤またはシロップとして、または香剤(不活性基材を用いて、ゼラチンおよび
グリセリン、またはショ糖およびアカシアのような)として、および／または口
腔洗浄剤および同等物であり得て、そして各々は、活性成分として本発明の化合
物の予め決定された量を含む。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤、泥膏として
も投与されうる。

【００８４】経口投与についての本発明の固形剤形(カプセル、錠剤、丸剤、糖剤、粉末、
顆粒および同等物)では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカル
シウム、および／または以下のいずれか；(1)スターチ、ラクトース、ショ糖、
グルコース、マンニトール、および／または珪酸のようなフィラーまたは増量剤
；(2)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアのようなバインダー；(3)グリセ
ロールのような湿潤性物質；(4)寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたは
タピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのよう
な崩壊剤；(5)パラフィンのような溶液遅延剤；(6)四級アンモニウム化合物のよ
うな吸収促進剤；(7)例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロ
ールのような湿潤剤；(8)カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤；(
9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれの混合物のような潤滑剤
；および(10)着色剤のような1つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体と混
合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合に、薬学的組成物は、緩衝剤をも包
含しうる。類似の形の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖、並びに高分子量ポ
リエチレングリコールおよび同等物のようなこのような賦形剤を使用した軟質お
よび硬質充填ゼラチンカプセルでフィラーとしても使用されうる。

【００８５】錠剤は、選択的に、1つまたはそれ以上のアクセサリー成分を用いて、圧縮ま
たは成形によって製造されうる。圧縮錠剤は、バインダー(例えば、ゼラチンま
たはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、
崩壊剤(例えば、ナトリウムスターチグリコレートまたは架橋ナトリウム・カル
ボキシメチルセルロース)、界面活性剤または分散剤を用いて製造されうる。成
形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化合物の混合物
を成形することによって製造されうる。

【００８６】錠剤、および糖剤、カプセル、丸剤および顆粒のような本発明の薬学的組成物
の他の固形剤形は、腸溶性被覆剤および薬学的処方業界でよく知られる他の被覆
剤のような被覆剤および殻で選択的に等級付けまたは製造されうる。それらは、
所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／また
はミクロスフェアーを提供するために、変動的比率で、例えば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースをそこに使用する活性成分の遅いまたは制御放出を供する
ように処方されうる。それらは、例えば、細菌保有フィルターを通した濾過によ
り、または使用の直前に、滅菌水、またはある種の他の滅菌注射用媒体に溶解さ
れうる滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を組込むことによって、滅菌されうる。こ
れらの組成物は、選択的に、混濁化剤をも含有でき、そしてそれらが、活性成分
(類)のみを、または優先的に、胃腸管の特定部分で、選択的には、遅延手段で放
出する組成物のものでありうる。使用されうる埋設組成物の例としては、重合体
物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、上述の賦形剤の1
つまたはそれ以上と、微細封入形態でもありうる。

【００８７】本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容できるエ
マルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル
剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒の
ような当業界で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、
ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1，3-ブチレングリコール、油(
特に、綿実油、落花生油、コーン、発芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)グリ
セロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソル
ビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物のような可溶化剤および乳化剤を含
みうる。

【００８８】不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風
味剤、着色剤、香料および防腐剤のようなアジュバントをも含みうる。

【００８９】活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微小結晶性セ
ルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天-寒天およびト
ラガカント、およびその混合物として懸濁剤を含みうる。

【００９０】直腸または膣投与のための本発明の薬学的組成物の処方は、坐剤として存在し
得て、そしてそれは、1つまたはそれ以上の本発明の化合物を、例えば、カカオ
脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む1つまた
はそれ以上の適切な痒みのない賦形剤または担体と混合することによって製造さ
れ得て、そしてそれは、室温で固形であるが、体温で液体であり、したがって、
直腸または膣腔で融解し、そして活性化合物を放出する。

【００９１】膣投与のために適切である本発明の処方としては、適切であると当業界で知ら
れるような担体う含むペサリ、タンポン、クリーム、ゲル、泥膏、フォームまた
はスプレー処方が挙げられる。

【００９２】本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー
、軟膏、泥膏、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げ
られる。活性化合物は、薬学的に許容できる担体と、そして要求されうる任意の
防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と、滅菌条件下で混合されうる。

【００９３】軟膏、泥膏、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物およ
び植物性油脂、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク
、および酸化亜鉛、またはそれの混合物のような賦形剤を含みうる。

【００９４】粉末およびスプレーは、本発明の活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、
珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこ
れらの物質の混合物を含みうる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素
のような通例の噴射剤、およびブタンおよびプロパンのような揮発性未置換炭化
水素を含みうる。

【００９５】経皮パッチは、本発明の化合物の体への制御送出を供給する利点を加えた。こ
のような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって製造
されうる。吸収増強剤も、皮膚を越える化合物の流動を増加するために使用され
うる。このような流動の速度は、速度制御膜を供するか、または重合体マトリッ
クスまたはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御されうる。

【００９６】眼科用処方、眼用軟膏、粉末、溶液および同等物も、本発明の範囲内にあると
考えられる。非経口投与のために適切な本発明の薬学的組成物は、1つまたはそれ以上の本
発明の化合物を、1つまたはそれ以上の薬学的に許容される滅菌等張性水性また
は非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、または滅菌粉末と組合せて包含し、
そしてそれは、使用の直前に、滅菌注射用溶液または分散液に再構築され得て、
そしてそれは、抗酸化剤、緩衝剤、細菌停止剤、処方を、意図される賦形剤また
は浮遊または粘度付与剤の血液で等張にさせる溶液を含みうる。

【００９７】本発明の薬学的組成物に使用されうる適切な水性および非水性担体の例として
は、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコールおよび同等物のような)、および適切なそれの混合物、オリ
ーブ油のような植物性油、およびエチルオレートのような注射用有機エステルが
挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆材料の使用によっ
て、分散液の場合には要求される粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤
の使用によって維持されうる。

【００９８】これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバン
トをも含有しうる。対象化合物による微生物の作用の回避は、パラベン、クロロ
ブタノール、フェノールソルビン酸および同等物のような種々の抗細菌および抗
真菌剤の含有によって確保されうる。糖、塩化ナトリウム、および同等物のよう
な等張剤を組成物に含むもことが望ましい可能性がある。さらに、注射用薬学的
形態の遅延吸収は、モノステアリル酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収
を遅延させる剤の封入によって行われうる。

【００９９】ある種の場合に、薬剤の効果を遅延させるために、皮下または筋肉内注射から
の薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶解性が乏しいことを示す
結晶性または不定形材料の液体懸濁物の使用によって達成されうる。その後、薬
剤の吸収の速度は、順次、結晶サイズおよび結晶性形態に依存するそれの溶解の
速度に依存する。または、非経口的に投与される薬剤形態の遅延救出は、油ベヒ
クル中に薬剤を溶解または懸濁させることによって達成される。

【０１００】注射用デポ形態は、ポリラクチド-ポリグリコライドのような生分解性重合体
中で対象の化合物の微細封入マトリックスを形成することによって製造される。
薬剤対重合体の比、および使用される特定の重合体の特性によって、薬剤放出の
速度は、制御されうる。他の生分解性重合体の例としては、ポリ(オルトエステ
ル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポ注射用処方は、体組織に適合性のあ
るリポソームまたは微細乳化で薬剤を捕捉することによっても製造されうる。

【０１０１】本発明の化合物が、ヒトおよび動物に医薬品として投与される場合、それらは
、それ自体または、例えば、薬学的に許容される担体と組合せて、活性成分の0
．1から99．5％まで(さらに好ましくは、0．5から90％まで)を含む薬学的組成物
として付与されうる。

【０１０２】本発明の製品は、経口で、非経口で、局所に、または直腸で付与されうる。そ
れらは、もちろん、各投与経路のために適切な形態で付与されるものである。例
えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入剤、眼用ローション、
軟膏、坐剤などによって投与され、注射、注入または吸入による投与；ローショ
ンまたは軟膏により局所に、そして坐剤により直腸で投与される。経口投与が好
ましい。

【０１０３】本明細書に使用される場合、語句「非経口投与」および「非経口で投与された
」は、通常には注射による内部および局所投与以外の投与の形態を意味し、そし
て制限なしに、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮膚内
、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内および胸
骨内注射および注入が挙げられる。

【０１０４】本明細書に使用される場合、語句「全身性投与」、「全身で投与された」、「
末梢投与」および「抹消に投与された」は、それが、患者のシステムに入り、し
たがって、代謝および他の同様の方法、例えば皮下投与にかけられるように、化
合物、薬剤または中枢神経系への直接的以外の他の材料の投与を意味する。

【０１０５】これらの化合物は、経口、鼻内、例えばスプレーによるように、直腸で、膣内
に、非経口に、槽内に、および局所にのように、頬でおよび舌下でを含めて、粉
末、軟膏および滴を含めて投与の任意の適当な経路による治療のために、ヒトま
たは他の動物に投与されうる。

【０１０６】選択される投与の経路にも関わらす、適切な水和形態で使用されうる本発明の
化合物、および／または本発明の薬学的組成物は、当業者に知られる従来の方法
によって、薬学的に許容される剤形に処方される。

【０１０７】本発明の薬学的組成物での活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性であ
ることなく、特定の患者についての所望の治療反応、組成物、および投与の形態
を達成するために有効である多量の活性成分を得るために変化されうる。選択さ
れた投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、またはそのエステル、
塩またはアミドの活性、投与の経路、投与の回数、使用されるべき特定化合物の
排出の速度、治療の期間、使用される特定の化合物と組合せて使用される他の薬
剤、化合物および／または材料、年齢、性別、体重、症状、治療されるべき患者
の全般的健康および先の医療履歴、および医療業界でよく知られる因子などを含
めた多様な因子に依る。

【０１０８】当業界で習熟した技術を有する医師または獣医師は、必要とされる薬学的組成
物の有効量を容易に決定および処方できる。例えば、医師または獣医師は、所望
の治療効果を達成するために要求されるものより低いレベルで、薬学的組成物で
使用される本発明の化合物の用量を開始し、そして徐々に、所望の効果が達成さ
れるまで、その用量を増加しうる。

【０１０９】一般に、本発明の化合物の適切な一日用量は、治療効果を生じるのに有効な最
低限の用量である化合物の量である。このような効果的な用量は、一般に、上に
記述される因子に依る。一般に、示された鎮痛効果のために使用される場合、患
者のための本発明の化合物の静脈内、脳室内および皮下用量は、一日当たり体重
のキログラム当たり、約0．0001から約100mgまでの範囲に及ぶ。

【０１１０】所望の場合、活性化合物の効果的な一日用量は、一日を通して、選択的に単位
剤形で、適切な間隔で別個に投与される2、3、4、5、6回またはそれ以上の小投
与として投与されうる。

【０１１１】別の態様では、本発明は、上に記述されるとおり、1つまたはそれ以上の薬学
的に許容される担体(添加剤)および／または希釈剤と一緒に配合されて、治療上
有効な量の1つまたはそれ以上の対象化合物を包含する薬学的に許容される組成
物を提供する。下に詳細に記述されるとおり、本発明の薬学的組成物は、以下の
ことに適合したものを含めて、固形または液体形態で、投与するために特に配合
されうる：(1)経口投与、例えば、飲薬(水性または非水性溶液または懸濁液)、
錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に対して使用するための泥膏；(2)非経口投与
、例えば、例えば滅菌溶液または懸濁液として皮下、筋肉内、または静脈内注射
によって；(3)局所使用、例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏またはスプ
レーとして；または(4)膣内に、または直腸内に、例えばペッサリー、クリーム
またはフォーム。

【０１１２】本発明による化合物は、他の医薬品との類似性により、ヒトまたは獣医学の医
薬品で、使用するための任意の都合のよい方法で投与するために配合されうる。

【０１１３】語句「治療」は、予防、療法および手当ても包含することが意図される。この治療を受けている患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタお
よびヒツジのような他の動物；および一般に家禽およびペットを含めて必要のあ
る任意の動物である。

【０１１４】本発明の化合物は、それ自体、または薬学的に許容される担体と混合物で投与
されうる。したがって、共同療法は、連続で投与されるときに、第一に投与され
たものの治療効果が、完全に消えない方法で、活性化合物の連続、同時または分
割投与を含む。

【０１１５】動物飼料への本発明の活性化合物の添加は、有効な量で活性化合物を含み、そ
して完全な比でプレミックスを組込む適切な給餌プレミックスを製造することに
よって達成される。または、活性成分を含む中間体濃縮物または給餌補助物が、
餌に混錬されうる。このような給餌プレミックスおよび完全比が、製造および投
与されうる方法は、参照文献に記述される(「応用動物栄養」(Applied Animal
Nutrition)、ダブリュ・エイチ・フリードマン・アンド・シーオー、米国サン
フランシスコ、1969年または「家畜餌および給餌」(Livestock Feed and Fee
ding)オウ・アンド・ビーブックス、米国オレゴン州コルヴァリス、1977年のよ
うな)

【０１１６】実施例本発明がここで一般に記述されるので、以下の実施例に対する参照によって、
いっそう容易に理解され、そしてそれは、本発明の特定の態様および具体例の例
示の目的のためにのに含まれ、そして本発明を制限することは意図されない

【０１１７】

【表１】代表的N-置換ピパリジンの合成試薬および条件；i)RCl、K₂CO₃、MeCN還流

【０１１８】実施例1 (+)-メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(ベンジル)ピペリジン-3β-カ
ルボキシレート、(+)-14 アセトニトリル(100mL)中の(+)-2(5．9g、23ミリモル)、およびK₂CO₃(6．9g、
50ミリモル)の懸濁液に、ベンジルクロリド(5．3mL、46ミリモル)を添加した。
生じた混合液を、3時間還流で攪拌し、そしてその後飽和NaHCO₃(100mL)に注ぎ、
そしてエーテル(100mL)で希釈した。有機層を分離し、そして水(100mL)、ブラン
イ(100mL)で洗浄し、そして乾燥(Na₂SO₄)させた。クロマトグラフィー(ヘキサン
／EtOAc、勾配)で、白色固形物として(+)-14(6．2g、78％)を得た。

【０１１９】

【０１２０】実施例2 (-)-メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(ベンジル)ピペリジン-3β-カ
ルボキシレート、(-)-14 上に記述されるとおり(-)-2から製造して、白色固形物として(-)-14(87％)を
得た：［α］_D-44．2(c0．98、EtOH)；融点＝117-119℃。

【０１２１】実施例3 -)-メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(2’-フタルイミドエチル)ピペ
リジン-3β-カルボキシレート、(-)-15a：アセトニトリル(100mL)中の(+)-2(450mg、1．8ミリモル)、およびK₂CO₃(690mg
、5．0ミリモル)の懸濁液に、N-(2-ブロモエチル)フタルイミド(901mg、3．5ミ
リモル)を添加した。生じた混合液を、18時間還流で攪拌し、そしてその後飽和N
aHCO₃(50mL)に注ぎ、そしてエーテル(50mL)で希釈した。有機層を分離し、そし
て水(50mL)、ブランイ(50mL)で洗浄し、そして乾燥(Na₂SO₄)させた。クロマトグ
ラフィー(ヘキサン／EtOAc、勾配)で、白色固形物として(+)-15a(285mg、38％)
を得た。

【０１２２】

【０１２３】実施例4 (+)-メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(2’-フタルイミドエチル)ピペ
リジン-3β-カルボキシレート、(+)-15b：上に記述されるとおり(+)-2およびN-(3-ブロモプロピル)フタルイミドから製
造して、白色固形物として(+)-15b(80％)を得た：

【０１２４】

【０１２５】実施例5 (+)-メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(2’-フタルイミドエチル)ピペ
リジン-3β-カルボキシレート、(+)-15a：上に記述されるとおり(-)-2およびN-(3-ブロモプロピル)フタルイミドから製
造して、白色固形物として(+)-15a(79％)を得た：

【０１２６】

【０１２７】実施例6 (-)-メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(2’-フタルイミドプロピル)ピ
ペリジン-3β-カルボキシレート、(-)-15b：上に記述されるとおり(-)-2およびN-(3-ブロモプロピル)フタルイミドから製
造して、白色固形物として(-)-15b(63％)を得た：

【０１２８】

【０１２９】実施例7 (-)-メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-［4-(4’-フルオロフェニル)ブ
タン-4-オン］ピペリジン-3β-カルボキシレート、(-)-16：上に記述されるとおり(-)-2および4-クロロ-4‘’-フルオロブチロフェノンか
ら製造して、白色固形物として(-)-16(77％)を得た：

【０１３０】

【０１３１】参照として組み入れられるもの本明細書に引用される全ての特許および出版物は、参照として本明細書に組み
入れられる。

【０１３２】等価物当業者は、わずか日常的実験、本明細書に記述される本発明の特定の態様に対
する多くの等価物を使用して認識するか、または突きとめ得うる。このような等
価物は、以下の請求項によって包含されることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】式Iで表される化合物を製造するために使用されうる化合物の合
成を示す。

【図２】式Iで表される化合物を製造するために使用されうる化合物の生
物学的活性を示す。

【図３】式Iで表される化合物の合成攻略法を示す。

【図４】式Iで表される化合物を製造するために使用されうる化合物の構
造および特性を示す。

【図５】化合物6および8の合成を示す。

【図６】エナンチオマー6および8の合成を示す。

【図７】化合物9、10、11、12、13の合成を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｐ 25/30 25/36 25/36 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 471/04 １１７ 471/04 １１７ＡＦターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC02 CC03 DD01 EE03 FF05 FF11 4C063 AA01 BB03 CC10 CC31 DD07 DD10 EE01 4C065 AA03 BB11 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK02 KK06 LL04 PP13 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC46 CB09 GA07 MA01 MA04 MA52 MA57 MA66 NA14 ZC39 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般構造I： (式中、Zは、NR₆、-C(R₄)(R₅)-、または-O-であり、 Lは、(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシであり、いずれのアルキルも
、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ケトン、(C1-C6)アルコキシから独立に
選択された1，2または3置換基で選択的に置換されうる； R₁は、-C(＝O)OR₃、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C2-C6
)アルケニル、(C2-C6)アルキニルである； R₂は、(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール、(C6-C10)アリール(C1-C6)
アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール(C1-C6)ア
ルキル、(C6-C10)アリールカルボニル、ビフェニル、または5-10員ヘテロアリー
ルカルボニルであり、いずれのアリール、ビフェニル、またはヘテロアリール置
換基も、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケ
ニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アシルオキシ、トリフ
ルオロメチルからなる群より独立に選択される1，2，3置換基で、炭素上に選択
的に置換されうる；および R₃は、(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール、(C6-C10)アリール(C1-C6)
アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール(C1-C6)ア
ルキル、(C6-C10)アリールカルボニル、ビフェニル、または5-10員ヘテロアリー
ルカルボニルであり、いずれのアリール、ビフェニル、またはヘテロアリール置
換基も、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケ
ニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アシルオキシ、トリフ
ルオロメチルからなる群より独立に選択される1，2，3置換基で、炭素上に選択
的に置換されうる； R₄およびR₅は、独立に水素または(C1-C6)アルキルである； R₆は、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C2-C6)アルケニ
ル、(C2-C6)アルキニル、トリフルオロメチル、アリール(C1-C4)アルキル、ヘテ
ロアリール(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルカノイル、またはヘテロアリ
ール(C1-C4)アルカノイルである； R₃は、水素、(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)
アルキル、またはヘテロアリール(C1-C4)アルキルである；および Iによって表される化合物のいずれかの立体中心での立体化学的配置は、R、S
、またはこれらの配置の混合物であり得る) によって表される化合物および薬学的に許容される塩、エステル、アミド、およ
びそのプロドラッグ。
【請求項２】請求項1の化合物；および薬学的に許容される賦形剤を含む
処方。
【請求項３】一般構造II： (式中、 R₁は、-アルキルフェニル-、-アルケニルフェニル-、またはアルキニルフェニ
ルまたは置換基を表す； Lは、(C(R)₂)_fまたはMを表す； Mは、 (式中、nは、0、1、または2である； Zは、C＝O、CH₂、Oである) からなる群より選択される； Rは、各々の発生について独立に、Hまたはアルキルを表す； fは、1、2、または3であり、 R₂は、(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール、(C6-C10)アリール(C1-C6)
アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C10)アリール、5-10員ヘテロアリール(C1-C6)ア
ルキル、(C6-C10)アリールカルボニル、ビフェニル、ヘテロ環、または5-10員ヘ
テロアリールカルボニルであり、いずれのアリール、ビフェニル、またはヘテロ
アリール置換基も、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C2
-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アシルオキ
シ、トリフルオロメチルからなる群より独立に選択される1，2，3置換基で、炭
素上に選択的に置換されうる；および IIによって表される化合物のいずれかの立体中心での立体化学的配置は、R、S
、またはこれらの配置の混合物であり得る) で表される化合物および薬学的に許容される塩、エステル、アミド、およびその
プロドラッグ。
【請求項４】請求項3の化合物；および薬学的に許容される賦形剤を含む
処方。
【請求項５】一般構造III： (式中、R₁は、からなる群より選択され、 IIIによって表される化合物のいずれかの立体中心での立体化学的配置は、R、
S、またはこれらの配置の混合物であり得る) で表される化合物および薬学的に許容される塩、エステル、アミド、およびその
プロドラッグ。
【請求項６】請求項5の化合物；および薬学的に許容される賦形剤を含む
処方。
【請求項７】メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(ベンジル)ピペリジン-3
β-カルボキシレート、メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(2’-フタルイミドエ
チル)ピペリジン-3β-カルボキシレート、メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-(2
’-フタルイミドプロピル)ピペリジン-3β-カルボキシレート、メチル4β-(4-ク
ロロフェニル)-1-［4-(4’-フルオロフェニル)ブタン-4-オン］ピペリジン-3β-
カルボキシレート；およびこれらの化合物のいずれかの立体中心での立体化学的配置は、R、S、ま
たはこれらの配置の混合物であり得ることを特徴とする化合物および薬学的に許容される塩、エステル、アミド、およびそのプロドラッ
グ。
【請求項８】請求項7の化合物；および薬学的に許容される賦形剤を含む
処方。
【請求項９】哺乳類に、治療上有効な量の請求項1、3、5または7の化合物
、または請求項2、4、6、または8の処方を投与する段階を含む、哺乳類での5-2H
T_2A拮抗活性を促進する方法。
【請求項１０】該哺乳類が、ヒトである、請求項9記載の方法。
【請求項１１】該化合物または処方が、経口で投与される、請求項9記載
の方法。
【請求項１２】該化合物または処方が、静脈内に投与される、請求項9記
載の方法。
【請求項１３】該化合物または処方が、舌下で投与される、請求項9記載
の方法。
【請求項１４】哺乳類に、治療上有効な量の請求項1、3、5または7の化合
物、または請求項2、4、6、または8の処方を投与する段階を含む、DAT、5-HTTお
よび／またはNETレセプターで阻害活性を促進し、そして哺乳類で5-2HT_2A拮抗活
性を促進する方法。
【請求項１５】該哺乳類が、ヒトである、請求項14記載の方法。
【請求項１６】該化合物または処方が、経口で投与される、請求項14記載
の方法。
【請求項１７】該化合物または処方が、静脈内に投与される、請求項14記
載の方法。
【請求項１８】該化合物または処方が、舌下で投与される、請求項14記載
の方法。
【請求項１９】嗜癖を示す患者に、治療上有効な量の請求項1、3、または
5の化合物、または請求項2、4、または6の処方を投与することを含む、嗜癖を治
療する方法。
【請求項２０】該嗜癖が、コカインに対してである、請求項19記載の方法
。