LT4664B - Method of making arylamino triazolopyridines - Google Patents
Method of making arylamino triazolopyridines Download PDFInfo
- Publication number
- LT4664B LT4664B LT99-110A LT99110A LT4664B LT 4664 B LT4664 B LT 4664B LT 99110 A LT99110 A LT 99110A LT 4664 B LT4664 B LT 4664B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- alkyl
- cor
- independently
- cycloalkyl
- conr
- Prior art date
Links
- -1 arylamino triazolopyridines Chemical class 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 claims 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 12
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 12
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSYMMINAALNVSH-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridine Chemical class C1=NC=CC2=NNN=C21 ZSYMMINAALNVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTWSLUQKWSHRD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(1,3-dimethoxypropan-2-yl)-2-methyl-5-nitropyridin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC(COC)C1=C(N)C(C)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O LZTWSLUQKWSHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical class CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- YEMWINDXAKRPBK-UHFFFAOYSA-N heptane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC(C)(C)C.CCCCCCC YEMWINDXAKRPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su 4-arilamino-1 -alkil-[1,2,3]triazolo[4,5cjpiridinų gavimu, panaudojant bazių sukeliamą 7-alkilamino-3-aril[1.2.3] triazolo[4,5-b]piridinų izomerizaciją. Šie 4-arilamino-1 -alkil[1.2.3] triazolo-[4,5-cjpiridinai yra kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus (CRF) receptoriaus antagonistai ir tinka su CRF susijusių nenormalumų, kaip antai psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, įskaitant gilią depresiją, su nerimu susijusius sutrikimus, potrauminį stresą,, antbranduolinį paralyžių ir maitinimo sutrikimus, gydymui, o taip pat imunologinių, širdies ir kraujagyslių arba susijusių su širdies ligomis susirgimų ir gaubiamosios žarnos hiperjautrumo, susijusio su psichopatologiniu sutrikimu ir stresu, gydymui.
Išradimo prielaidos įprastinės paskirties JAV parengtinėje paraiškoje 60/014,157, užregistruotoje 1996 m. kovo 27 d., aprašomi 4-arilamino-1alkil [1,2,3]triazolo [4,5-cjpiridinai ir 7-arilamino-3-alkil-[1,2,3jtriazolo [4,5c/jpirimidinai ir jų panaudojimas su CRF susijusių sutrikimų gydymui. Šioje paraiškoje rašoma, kad 7-arilamino-3-alkil-[1,2,3]triazolo[4,5-cf]pirimidinai gali ' būti gaunami, panaudojant bazių sukeliamą 3-aril-7-alkilamino[1.2.3] triazolo[4,5-c/]pirimidinų izomerizaciją, pagal schemą;
ArNH2, (+/- bazė, tirpiklis) nh2
Cl
Ar
Ar Ar
Išradimo santrauka
Šiame išradime aprašomas junginių, kurių formulė VI:
N \
R3 gavimo būdas, kuris apima:
a) junginio, kurio formulė I, sąveiką su junginiu, kurio formulė II, pagaminant junginį, kurio formulė III:
b) junginio, kurio formulė III, jungini, kurio formulė IV:
veikimą redukcijos agentu, pagaminant
III
IV
c) junginio, kurio formulė IV, veikimą diazotinimo ir ciklizacijos reagentais, pagaminant junginį, kurio formulė V, arba V ir VI formulių junginių mišinį:
IV V
d) junginio, kurio formulė V, arba V ir VI formulių junginių mišinio veikimą baze, paverčiant V formulės junginį junginiu, kurio formulėVI:
kur I-VI formulėse Ar reiškia arilo grupę, o R1 ir R3 reiškia organines grupes, kurios bus apibūdintos žemiau.
Šis išradimas taip pat apima vien tik d stadiją, kaip vienstadijinis gavimo būdas.
VI formulės junginiai yra kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus (CRF) antagonistai ir yra tinkami su CRF susijusių nenormalumų, Įskaitant psichinius sutrikimus ir neurologines ligas, tokias kaip psichozė, nerimas, depresija, žarnyno suerzinimo sindromas, potrauminis stresas, antbranduolinis paralyžius, imuninė supresija, Alchaimerio liga, skrandžio ir žarnų liga, nervinė anoreksija arba kitokie mitybiniai sutrikimai, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomai, įprotis vartoti narkotikus, uždegiminiai sutrikimai, vaisingumo problemos, gydymui, t.y. gydymui sutrikimų, kuriuos galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, arba sutrikimus, pasirinktus iš uždegiminių sutrikimų, tokių kaip reumatinis artritas arba osteoartritas, skausmas, astma, psoriazė ir alergijos; generalizuotas nerimas; panika, fobijos, nutukimo sukeltas sutrikimas, potrauminis stresas; streso sukelti miego sutrikimai; skausmo pojūtis, toks kaip fibromialgija; nuotaikos sutrikimai, tokie kaip depresija, įskaitant gilią depresiją, vienkartini depresijos priepuoli, recidyvinę depresiją, persileidimo sukeltą depresiją ir pogimdyminę depresiją; distemija; bipoliniai sutrikimai; ciklotimija; nuovargio sindromas; streso sukeltas galvos skausmas; vėžys, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos; neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga ir Hantingtono liga; skrandžio ir žarnų ligos, tokios kaip opos, žarnyno suerzinimo sindromas, Krono liga, storosios žarnos spazmos, diarėja ir pooperacinis ileusas bei storosios žarnos hiperjautrumas, susijęs su psichopatologiniais jauduliais arba stresu; maitinimosi sutrikimai, tokie kaip anoreksija ir nervinė bulimija; hemoraginis stresas; streso sukelti psichiniai priepuoliai; eutiroidinio susirgimo sindromas; netinkamo antidiaretinio hormono (ADH) sindromas; nutukimas; nevaisingumas; galvos traumos; nugaros smegenų trauma; išeminiai neuroniniai pakenkimai (pvz., cerebrinė išemija, tokia kaip cerebrinė hipokampo išemija); ekscitotoksinis neuroninis pažeidimas; epilepsija; širdies ir kraujagyslių bei širdies sutrikimai, įskaitant hipertenziją, tachikardiją ir kongestinį širdies veiklos nepakankamumą; apopleksija; imuninės disfunkcijos, įskaitant streso sukeltas imunines disfunkcijas (pvz., streso sukeltos karštligės, kiaulių streso sindromas, jaučių pervežimo karštligė, arklių paroksimalinis virpėjimas ir disfunkcijos, sukeltos mažoje erdvėje uždarytiems viščiukams, ryškus stresas avims arba šunų stresas, susijęs su žmogaus ir gyvulio sąveika); raumenų spazmos; šlapimo nelaikymas; Alchaimerio tipo senatvinė silpnaprotystė; multiinfarktinė silpnaprotystė; šoninė amiotrofinė sklerozė; narkomanija chemikalams (pvz. polinkis j alkoholį, kokainą, heroiną, benzodiazepinus arba kitus vaistus); narkotikų ir alkoholio abstinencijos simptomai; osteoporozė; žinduolių psichosocialinis žemaūgiškumas ir hipoglikemija.
Smulkus išradimo aprašymas
Aukščiau duotose I-VI formulėse Ar, R1 ir R3 turi tokias reikšmes:
Ar nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indoliio, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, • benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo ir pirazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai R3;
R1 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo,
C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo,
-NR9R10, NR9COR10, -OR1', SH ir -S(O)nR12;
R3 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrCio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-C10-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo ir C4-Ci2cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C8cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-haiogenalki!o, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NRsCONR6R7, -NRsCO2R13, -NR6R7, -CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NRsR7 ir -CONR6R7;
R5 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CrCio-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, -NO2, halogeno, -CN, CrC4-halogenalkilo, -NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, CO2R7 ir -S(O)nR , kur CrCio-alkile, C2-Cio-alkenile, C2-Cio-alkinile, C3-C@cikloalkile ir C4-C12-cikloalkiialkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR6R7, -NR8COR7, -NRsCO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7ir-S(O)nR7;
R6 ir R7 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkiio, CrC4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-; arba NR6R7 yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, Nmetilpiperazinas, morfolinas ir tiomorfolinas;
R8 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C4-alkilas;
R9 ir R10 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkilo ir
C3-C6-cikloalkilo;
R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-atkilo, Ci-C4-halogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
R12 yra CrC4-alkilas arba CrC4-halogenalkilas;
R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CrC^alkilo, CrC^halogenalkilo, C2-Cs-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C,2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti be kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, CrC^halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONRsR7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7;
heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo ir indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONRsR7, -NRsCO2R13, -nr6r7 ir -CONR6R7;
heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7,
SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -0C(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NRsR7 ir-CONRsR7; ir n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.
Tinkamiausias išradimo.įgyvendinimo variantas yra aukščiau aprašytas būdas, kuriame I-Vi formulėse:
Ar yra fenilas arba piridilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai R5;
R1 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, -NR9R10, -OR11 ir -S(O)nR12;
R3 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo arbaC4-Ci2cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR13, -CO2R7, -NRsCOR7, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7, arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR7, -CO2R7, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R7 ir -NRSR7;
R5 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-C6-alkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C8-cikloalkilalkilo, -NO2, halogeno, -CN, Ci-C4-halogenalkilo, -NR6R7, COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, CO2R7 ir -S(O)nR7, kur CrCs-alkile, C2-C6alkenile, C2-C6-alkinile, C3-C6-cikloaikile ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NRSR7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7ir-S(O)nR7;
R6 ir R7 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkiio, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo arba heteroaril(CiC4- alkilo)-; arba NRSR7 yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, Nmetilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas;
R8 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C4-alkilas;
R9 ir R10 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju'yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo ir
C3-C6-cikloalkilo;
R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-haiogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
R12 yra CrC4-alkilas arba Ci-C4-halogenalkilas;
R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR12, -CO2R8, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R12 ir -NR6R7;
heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo arba indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR12, -CO2R8, -NR8COR7, -NR8CONRsR7, -NR8CO2R12, ir -NR6R7; ir n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.
Šio budo a stadija:
gali būti vykdoma be tirpiklio, arba, jeigu norima, esant vienam arba daugiau tirpiklių, tokių kaip cikliniai eteriai, pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, etilenglikolis, 2-etoksietanolis, halogeninti angliavandeniliai, alkilnitrilai, toluenas atba alkilalkoholiai. Reakcija gali būti vykdoma kambario temperatūroje arba aukštesnėje temperatūroje iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 25 °C iki 70 °C, maždaug 2 - 24 vai. Sąlygos, kurios gali palengvinti reakcijos vyksmą, yra galimas rūgščių, tokių kaip ptoluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis, arba bazių, tokių kaip šarminių metalų hidridai, trialkilaminai, šarminių metalų karbonatai arba šarminių metalų bis(trimetilsilil)amidai, kuriuose šis metalas gali būti natris, litis arba kalis, pridėjimas.
Šio būdo b stadija:
gali būti atliekama, veikiant nitropiridiną III redukcijos agentais, tokiais kaip (bet jais neapsiribojama) natrio ditionatas, geležis arba cinkas, arba katalitiškai hidrinant (žr.: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 411). Naudojant geležį arba cinką, arba katalitinį hidrinimą, reakcija gali būti vykdoma esant rūgšties, tokios kaip acto rūgštis arba vandenilio chlorido rūgštis, viename arba daugiau tirpiklių, tokių kaip alkilalkoholiai, acetonitrilas arba etilacetatas, 0 40 °C temperatūrų intervale maždaug 0,5 - 3 vai. Pageidautina naudoti natrio ditionatą esant bazei, tokiai kaip natrio rūgštusis karbonatas arba amonio hidroksidas, viename arba daugiau tirpiklių, tokių kaip tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, dialkilacetamidai, etilacetatas, alkilalkoholiai, halogeninti angliavandeniliai ir alkilnitrilai, 25 - 70 °C temperatūrų intervale, reakciją vykdant maždaug 0,5 - 3 vai.
šio būdo c stadija:
gali būti realizuota, diazotinant ir ciklinant IV formulės junginį šarminio metalo nitritu, esant rūgščiai, vandenyje, naudojant arba nenaudojant organinį kotirpiklį, tokį kaip halogeninti angliavandeniliai arba cikliniai eteriai, maždaug
- 25 °C temperatūrų intervale, reakcijas vykdant maždaug 0,5 - 2 vai. Kitu būdu, c stadiją galima įgyvendinti, naudojant alkilnitritą, tokį kaip izoamilnitritas, esant bet kokiai rūgščiai, kuri sudaro stabilią diazonio druską, tokiai kaip fluorboro rūgštis arba heksafluorfosforo rūgštis, viename arba daugiau tirpiklių, tokių kaip tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, dialkilacetamidai, etilacetatas, alkilalkoholiai, halogeninti angliavandeniliai ir a!kilnitrilai, maždaug 0 - 25 °C temperatūrų intervale, reakcijas vykdant maždaug 0,5 - 2 vai. Naudojant metalo nitritą, gaunamas V ir VI formulių izomerų mišinys, pavyzdžiui, susidarant V:VI izomerų santykiui maždaug 3:1. Buvo rasta, kad naudojant alkilnitritą, vyksta regiospecifinė V formulės izomero sintezė, pavyzdžiui, susidarant V:VI izomerų santykiui didesniam nei 9:1. Prieš vykdant d stadiją, V formulės izomeras gali būti atskiriamas nuo VI formulės izomero, bet tai nebūtina.
Šio būdo d stadija:
gali būti realizuota, veikiant V formulės izomerą arba V ir VI izomerų mišinį baze, tokia kaip šarminio metalo hidridas, šarminio žemės metalo hidridas arba šarminio metalo dialkilamidas, inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, dialkilformamidas, diaikilacetamidas arba 1-metil-2pirolidonas, maždaug 0 - 200 °C intervale, geriausia 25 - 100 °C intervale, reakciją vykdant maždaug 1 - 24 vai.
Jeigu norima, VI formulės junginys gali būti veikiamas junginiu R4L, ir gaunamas junginys, kurio formulė VII:
N /
'N
I
R3
N + R4L
N \\ z
N
N
VI
VII kur
L yra tinkama atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, metansulfonatas, p- toluensulfonatas arba triflatas, o
R4 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, alilo ir propargilo, kur Ci-C4-alkile, alile arba propargile, kaip pakaitas, gali būti C3-C6-cikloalkilas, ir kur Ci-C4-alkile, kaip pakaitai, gali būti -OR7, -S(O)nR12 arba -CO2R7.
Ši reakcija gali būti vykdoma, esant bazėms, tokioms kaip šarminių metalų hidridai, šarminių žemės metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai arba dialkilacetamidai, maždaug 0 - 200 °C intervale. Vi ir VII formulių junginiai turi panašų farmakologinį aktyvumą ir farmacini pritaikymą.
VI ir VII formulių junginiai gali būti naudojami laisvos bazės formoje arba gali būti paverčiami farmaciškai priimtinomis druskomis, veikiant rūgštimi vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje: paprastai geriausiai tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašus galima rasti Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.
PAVYZDYS
A dalis. 2-(2-Chlor-4,6-dimetil)-fenilamino-4-(1,3-dimetoksi-2propil)amino-6-metil-3-nitropiridinas (3)
p-Toluensulfonrūgšties monohidrato (6,84 g, 36 mmol, 1,2 ekv.) suspensija toluene (150 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. ir šios aceotropinės distiliacijos metu šalinamas vandens ir tolueno aceotropinis mišinys (50 ml). Atšaldžius mišinį iki kambario temperatūros, pridedama 2chlor-4-(1,3-dimetoksi-2-propil)amino-6-metil-3-nitropiridino hidrochlorido druskos (1, 9,8 g, 30 mmol) ir 2-chlor-4,6-dimetilanilino (2, 4,68 g, 30 mmol, 1,0 ekv.), ir gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir veikiamas sočiu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (100 ml), o po to tret-butilmetilo eteriu (TBME, 100 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (50 ml), H2O (50 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Po to liekana tiesiogiai gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, eliuavimas 15-30 % EtOAc-heksano gradientu) ir gaunamas norimas produktas 3 (7,63 g, teorinis kiekis - 12,26 g, 62,3 %), kuris yra geltona alyva, sukietėjanti laikant vakuume kambario temperatūroje. Analitiškai gryna medžiaga (geltoni kristalai) buvo gauta, perkristalinus chromatografiškai gryną 3 iš TBME/heksano (1:5).
B dalis. 3-Amino-2-(2-chlor-4,6-dimetil)-fenilamino-4-(1,3dimetoksi-2-propil)amino-6-metilpiridinas (4)
Me
OMe
Na2S2O4 (5 ekv.) NH4OH (10 ekv.)
THF/H2O, kamb. temp 90 %
OMe
Junginio 3 (3,0 g, 7,34 mmol) tirpalas THF (10 ml) veikiamas amonio hidroksidu (28-30 % vandeninis tirpalas, 10 ml, 73 mmol, 10 ekv.), Na2S2O4 (6,38 g, 36,7 mmol, 5,0 ekv.) ir H2O (10 ml) kambario temperatūroje N2 atmosferoje. Po to, prieš apdorojant H2O (20 ml) ir EtOAc (50 ml), gautas reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (4 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaHCO3 vandeniniu tirpalu (20 ml), H2O (20 ml) ir sočiu NaCI vandeniniu tirpalu (20 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva sukietėja laikant vakuume kambario temperatūroje, ir gaunamas norimas produktas 4 (2,5 g, teorinis kiekis - 2,78 g, 90 %), kuris yra geltona kieta medžiaga, pakankamai gryna, kad ją būtų galima naudoti tolimesnėje reakcijoje be papildomo gryninimo. Analitiškai grynas produktas (geltoni kristalai) buvo gautas, perkristalinus šią negrynintą medžiagą iš TBME.
C dalis. 3-(2-ChIor-4,6-dimetil)fenil-7-(1,3-dimetoksi-2propil)amino-5-metil-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinas (5) ir 4-(2-chlor-4,6dimetil)fenilamino-1-(1,3-dimetoksi-2-propil)-6-metil-[1,2,3]triazolo[4,5cjpiridinas (6)
A būdas;
J junginio 4 (1,5 g, 4,0 mmol) tirpalą CH2Ci2 (10 ml) ir HOAc (1,14 ml, 20 mmol, 5,0 ekv.) 0 °C temperatūroje N2 atmosferoje sulašinamas NaNO2 (331 mg, 4,8 mmol, 1,2 ekv.) tirpalas H2O (3,0 ml). Lašinant vandenini NaNO2 tirpalą, palaikoma 0-5 °C reakcijos mišinio temperatūra. Po to gautas reakcijos mišinys palaipsniui sušildomas iki kambario temperatūros, palaikoma 30 min. ir veikiama H2O (20 ml) ir CH2CI2 (30 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH2CI2 (2 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O (20 ml), sočiu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (2 x 10 ml), H2O (20 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Pagal 1H BMR duomenis nustatyta, kad alyvos pavidalo liekanoje yra 5 ir 6 izomerų mišinys (3:1, 1,4 g, teorinis kiekis - 1,56 g, 90 %), kuris buvo išskirstytas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, eliuavimas 15-30 % EtOAc-heksano gradientu), ir gautas 5 (967 mg, 62 %) ir 6 (320 mg, 21 %). Analitiškai grynas 5 buvo gautas perkristalinus chromatografiškai gryną medžiagą iš TBMEheptano (1:4).
B būdas:
Junginio 4 (1,5 g, 4,0 mmol) tirpalas THF (10 ml) veikiamas HBF4 (54 % tirpalas eteryje, 1,3 g, 1,1 ml, 8,0 mmol, 2,0 ekv.) O °C temperatūroje N2 atmosferoje, o po to į gautą mišinį sulašinamas izoamilo nitritas (643 mg, 0,74 ml, 6,0 mmol, 1,5 ekv.). Lašinant izoamilo nitritą, palaikoma 0-5 °C reakcijos mišinio temperatūra. Po to gautas reakcijos mišinys palaipsniui sušildomas iki kambario temperatūros, palaikoma 30 min. ir veikiama H2O (20 ml) ir TBME (30 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O (20 ml), sočiu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (20 ml), H2O (20 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva, laikant vakuume kambario temperatūroje, palaipsniui sukietėja: pagal 1H BMR duomenis nustatyta, kad tai yra beveik išimtinai 5 (5: 6 > 95:5). Negryna kieta medžiaga buvo perkristalinta iš TBME-heptano (1:5) ir gautas grynas 5 (1,45 g, teorinis kiekis - 1,56 g, 93 %), kuris yra nevisai balti kristalai.
D dalis: 4-(2-Chlor-4,6-:dimetil)fenilamino-1-(1,3-dimetoksi-2propil)-6-metil-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinas (6)
A būdas:
Junginio 5 (195 mg, 0,5 mmol) tirpalas bevandeniame DMF (2 ml) atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas NaH (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 24 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekv.) N2 atmosferoje. Gautas reakcijos mišinys laipsniškai sušildomas iki kambario temperatūros, palaikomas 2 vai., po to sušildomas iki 70 °C ir palaikomas 2 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir veikiamas TBME (20 ml) ir H2O (20 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (2 x 10 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O (20 ml), sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva, laikant ja. vakuume kambario temperatūroje, sukietėja, ir gaunamas grynas 6 (178 mg, teorinis kiekis -195 mg, 92 %).
B būdas:
Junginių 5 ir 6 (5:6 = 3:1, 780 mg, 2,0 mmol) tirpalas bevandeniame
-metil-2-pirolidone (NMP, 8 ml) atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas NaH (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 96 mg, 2,4 mmol, 1,2 ekv.) 0 °C temperatūroje N2 atmosferoje. Gautas reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., po to sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas per naktį. Nustatyta, kad kambario temperatūroje izomerizacija vyksta labai lėtai, todėl, kad izomerizacija pilnai įvyktų, reakcijos mišinys sušildomas iki 70 °C ir palaikomas 6 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir veikiamas TBME (20 ml) ir H2O (20 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (2 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H2O (2 x 20 ml), sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva, laikant ją vakuume kambario temperatūroje, sukietėja, ir gaunamas grynas 6 (726 mg, teorinis kiekis - 780 mg, 93 %).
PANAUDOJIMO GALIMYBĖS
VI ir VII formulių junginiai yra tinkami žmonių ir kitų žinduolių sutrikimų, kurie yra susiję su kortikotropiną išlaisvinančiu faktoriumi ir/arba kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus receptoriumi, gydymui. Tokie sutrikimai yra psichozė, nerimas, depresija, žarnyno suerzinimo sindromas, potrauminis stresas, antbranduolinis paralyžius, imuninė supresija, Alchaimerio liga, skrandžio ir žarnų liga, nervinė anoreksija arba kitokie mitybiniai sutrikimai, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomai, įprotis vartoti narkotikus, uždegiminiai sutrikimai, vaisingumo problemos, sutrikimai, kuriuos galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, arba sutrikimus, pasirinktus iš uždegiminių sutrikimų, tokių kaip reumatinis artritas arba osteoartritas, skausmas, astma, psoriazė ir alergijos; generalizuotas nerimas; panika, fobijos, nutukimo sukeltas sutrikimas, potrauminis stresas; streso sukelti miego sutrikimai; skausmo pojūtis, toks kaip fibromialgija; nuotaikos sutrikimai, tokie kaip depresija, įskaitant gilią depresiją, vienkartinį depresijos priepuoli, recidyvinę depresiją, persileidimo sukeltą depresiją ir pogimdyminę depresiją; distemija; bipoliniai sutrikimai; ciklotimija; nuovargio sindromas; streso sukeltas galvos skausmas; vėžys, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos; neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga ir Hantingtono liga; skrandžio ir žarnų ligos, tokios kaip opos, žarnyno suerzinimo sindromas, Krono liga, storosios žarnos spazmos, diarėja ir pooperacinis ileusas bei storosios žarnos hiperjautrumas, susijęs su psichopatologiniais jauduliais arba stresu; maitinimosi sutrikimai, tokie kaip anoreksija ir nervinė bulimija; hemoraginis stresas; streso sukelti psichiniai priepuoliai; eutiroidinio susirgimo sindromas; netinkamo antidiaretinio hormono (ADH) sindromas; nutukimas; nevaisingumas; galvos traumos; nugaros smegenų trauma; išeminiai neuroniniai pakenkimai (pvz., cerebrinė išemija, tokia kaip cerebrinė hipokampo išemija); ekscitotoksinis neuroninis pažeidimas; epilepsija; širdies ir kraujagyslių bei širdies sutrikimai, įskaitant hipertenziją, tachikardiją ir kongestinį širdies veiklos nepakankamumą; apopleksija; imuninės disfunkcijos, įskaitant streso sukeltas imunines disfunkcijas (pvz., streso sukeltos karštligės, kiaulių streso sindromas, jaučių pervežimo karštligė, arklių paroksimalinis virpėjimas ir disfunkcijos, sukeltos mažoje erdvėje uždarytiems viščiukams, ryškus stresas avims arba šunų stresas, susijęs su žmogaus ir gyvulio sąveika); raumenų spazmos; šlapimo nelaikymas; Alchaimerio tipo senatvinė silpnaprotystė; multiinfarktinė silpnaprotystė; šoninė amiotrofinė sklerozė; narkomanija chemikalams (pvz. polinkis j alkoholį, kokainą, heroiną, benzodiazepinus arba kitus vaistus); narkotikų ir alkoholio abstinencijos simptomai; osteoporozė; žinduolių psichosocialinis žemaūgiškumas ir hipoglikemija. Čia taip pat įeina Įvairūs kiti sutrikimai, tokie kaip sutrikimai, paminėti WO95/33750 aprašyme, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.
Šio išradimo junginius tokių sutrikimų gydymui galima naudoti tokiais būdais, kurie įgalina veikliojo agento kontaktą su šio agento poveikio vieta žinduolio organizme. Junginiai gali būti vartojami bet kokiais įprastais vaistų vartojimo būdais, arba kaip atskiras terapinis agentas, arba terapinių agentų derinyje. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu remiantis norimu vartojimo būdu ir standartine farmacine praktika.
Vartojamos dozės gali keistis priklausomai nuo panaudojimo ir žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminis charakteris ir jo vartojimo būdas, recipiento amžius, svoris ir sveikatos stovis, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo rūšis, gydymo dažnis ir pageidautinas efektas. Naudojant minėtų ligų arba būklių gydymui, šio išradimo junginiai gali būti skiriami peroraliniu būdu kasdien nuo 0,002 iki 200 mg veikliojo ingrediento kilogramui kūno svorio dozėmis. Paprastai 0,01-10 mg/kg dozė, padalinta atskiromis dozėmis 1-4 kartus per dieną, arba prolonguoto veikimo vaistinės formos yra efektyvios ir duoda norimą farmakologinį efektą.
Tinkamos vartojimui dozuotos formos (kompozicijos) turi nuo maždaug 1 mg iki 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis sudaro maždaug 0,595 masės %, skaičiuojant nuo bendos kompozicijos masės.
Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai; arba skystose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir/arba suspensijos. Šio išradimo junginius galima vartoti ir parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.
Gali būti naudojamos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip (bet jais neapsiribojama) laktozė, krakmolas, magnio stearatas, stearino rūgštis arba celiuliozės dariniai. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skonj arba apsaugoti veikliuosius ingredientus nuo atmosferos poveikio, arba gauti selektyvų tabletės suirimą virškinimo trakte.
Skystose peroraiinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonj suteikiančių agentų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.
Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, farmaciškai tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir giminingų cukrų tirpalai bei glikoliai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip natrio-vandenilio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsauginių medžiagų, tokių kaip benzaikonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.
Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, A. Osol, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.
Claims (5)
1. Junginio, kurio formulė VI:
N
N
N
N
R3 gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) junginio, kurio formulė I, sąveiką su junginiu, kurio formulė II, pagaminant jungini, kurio formulė III:
b) junginio, kurio formulė III, veikimą redukcijos agentu, pagaminant junginį, kurio formulė IV:
c) junginio, kurio formulė IV, veikimą diazotinimo ir ciklizacijos reagentais, pagaminant junginį, kurio formulė V, arba V ir VI formulių junginių mišinį:
IV v
d) junginio, kurio formulė V, arba V ir VI formulių junginių mišinio veikimą baze, paverčiant V formulės junginį junginiu, kurio formulė VI:
kur I-VI formulėse:
Ar nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinoliniio, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo ir pirazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai R5;
R1 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C1-C4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, C1-C4-halogenalkilo, -NR9R10, NR9CORw, -OR11, SH ir -S(O)nR12;
R3 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C10-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo ir C4-Ci2. cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-haiogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONRsR7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7:
R5 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-Ci0-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C6-cikloaIkilo ir C4-C12cikloalkilalkilo, -NO2, halogeno, -CN, Ci-C4-halogenalkilo, -NRSR7, NR8COR7, NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, CO2R7 arba-S(O)nR7, kur Ci-Cw-alkile, C2-Ci0-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3-C6cikloalkile ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR6R7, NRsCOR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONRSR7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7ir-S(O)nR7:
R6 ir R7 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-aIkoksiaikilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-; arba NRSR7 yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, Nmetilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;
R8 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C4-alkilas;
R9 ir R10 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo ir
C3-C6-cikloalkilo;
R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, CrC4-halogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
R12 yra Ci-C4-alkilas arba Ci-C4-halogenalkilas;
R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4' alkilo)-;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti be kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2,
-NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7; heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo ir indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONR6R7, -NRsC02R13, -nr6r7 ir -CONR6R7;
heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7,
SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2i -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7; ir n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad I-VI formulėse:
Ar yra fenilas arba piridilas, kur kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai R5;
R1 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, halogeno, CN, CrC^halogenalkilo, -NR9R10, -OR11 ir -S(O)nR12:
R3 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Cw-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo arba C4-Ci2cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, CrC^halogenalkilo, cianogrupės, -OR7,
-S(O)nR13, -CO2R7, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, ' arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR7, -CO2R7, -NR8COR7, -NR8CONR6R7,
-NR8CO2R7 ir -NR6R7;
R5 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-Ce-alkilo,
C2-C6-alkenilo, C2-C8-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C8-cikloalkilalkilo, -N02, halogeno, -CN, Ci-C4-halogenalkilo, -NR6R7, COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, CO2R7 ir -S(O)nR7, kur Ci-C6-alkile, C2-C6alkenile, C2-Cs-alkinile, C3-C6-cikloalkile ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR6R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7ir-S(O)nR7;
R6 ir R7 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkiio, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo arba heteroaril(CiC4- alkilo)-; arba NR6R7 yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, Nmetilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;
R8 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C4-alkilas;
R9 ir R10 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkilo ir
C3-C6-cikloalkilo;
R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
R12 yra Ci-C4-alkilas arba Ci-C4-halogenalkilas;
R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, CrC^halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR7, -S(O)nR12, -CO2R8, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R12 ir-NR6R7;
heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo arba indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš C<-C4-alkilo, halogeno, cianogrupės,
-OR7, -S(O)nR12, -CO2R8, -NR8COR7, -NRsCONR6R7, -NRsCO2R12, ir -NR6R7; ir n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.
3. Būdas pagal 1 punktą junginiui 6 gauti, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a. junginio 1 sąveiką su junginiu 2, pagaminant junginį 3:
c. junginio
4 veikimą diazotinimo ir ciklizacijos reagentais, pagaminant jungini 5 arba junginių 5 ir 6 mišinį:
d. junginio 5 arba junginių 5 ir 6 mišinio veikimą baze, paverčiant junginį 5 junginiu 6:
gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio formulė V, arba junginių V ir VI mišinio veikimą baze, paverčiant V formulės junginį VI formulės junginiu:
kur V-VI formulėse:
Ar nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo ir pirazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai R5;
R1 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo,
C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, -NR9R10, NR9COR10, -OR11, SH ir -S(O)nR12;
R3 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrCio-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo ir C4-Ci2cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-Cscikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NRsCONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONRSR7;
R5 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-Ci0-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo ir C4-Ci2cikloalkilalkilo, -NO2, halogeno, -CN, Ci-C4-haiogenalkilo, -NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, CO2R7 ir -S(O)nR7, kur Ci-C10-alkile, C2-Ci0-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3-C6cikloalkile ir C4-Ci2-cikloaIkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NRSR7, NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONRSR7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7ir-S(O)nR7;
R6 ir R7 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, C,-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-; arba NR6R7yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N• metilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas;
R8 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba C1 -C4-alkilas;
R9 ir R10 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo ir
C3-C6-cikloalkilo;
R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo,
Ci-C4-halogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
R12 yra C,-C4-alkilas arba Ci-C4-halogenalkilas;
R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CrC4-alkilo,
Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkiialkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(Ci-C4alkilo)-;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti be kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7;
heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo ir indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7 ir -CONR6R7;
heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR7,
SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 ir -CONR6R7; ir n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2,
5. Būdas pagal 4 punktą junginiui 6 gauti, besiskiriantis tuo, kad jiš apima junginio 5 arba junginių 5 ir 6 mišinio veikimą baze, paverčiant junginį 5 junginiu 6:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4118097P | 1997-03-21 | 1997-03-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT99110A LT99110A (lt) | 2000-01-25 |
| LT4664B true LT4664B (en) | 2000-06-26 |
Family
ID=21915174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT99-110A LT4664B (en) | 1997-03-21 | 1999-09-10 | Method of making arylamino triazolopyridines |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5912348A (lt) |
| EP (1) | EP0968210A1 (lt) |
| JP (1) | JP2001518117A (lt) |
| KR (1) | KR20010005492A (lt) |
| CN (1) | CN1251100A (lt) |
| AU (1) | AU726361B2 (lt) |
| BR (1) | BR9815451A (lt) |
| CA (1) | CA2283230A1 (lt) |
| EE (1) | EE9900404A (lt) |
| HU (1) | HUP0001807A2 (lt) |
| IL (1) | IL131316A0 (lt) |
| LT (1) | LT4664B (lt) |
| LV (1) | LV12433B (lt) |
| NO (1) | NO994557L (lt) |
| NZ (1) | NZ337164A (lt) |
| PL (1) | PL335887A1 (lt) |
| SI (1) | SI20021A (lt) |
| SK (1) | SK128799A3 (lt) |
| WO (1) | WO1998042706A1 (lt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL354784A1 (en) | 1999-09-30 | 2004-02-23 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
| US8895603B2 (en) | 2011-06-29 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline forms of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
| US20260025984A1 (en) * | 2024-07-19 | 2026-01-22 | Nanya Technology Corporation | Semiconductor device and manufacture method thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5240937A (en) * | 1990-04-20 | 1993-08-31 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutically active triazolopyridine compounds |
| US6107300A (en) * | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
-
1998
- 1998-03-19 CA CA002283230A patent/CA2283230A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-19 EP EP98911901A patent/EP0968210A1/en not_active Withdrawn
- 1998-03-19 HU HU0001807A patent/HUP0001807A2/hu unknown
- 1998-03-19 SI SI9820023A patent/SI20021A/sl unknown
- 1998-03-19 AU AU65749/98A patent/AU726361B2/en not_active Ceased
- 1998-03-19 BR BR9815451-6A patent/BR9815451A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-19 US US09/045,057 patent/US5912348A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 EE EEP199900404A patent/EE9900404A/xx unknown
- 1998-03-19 WO PCT/US1998/005542 patent/WO1998042706A1/en not_active Ceased
- 1998-03-19 PL PL98335887A patent/PL335887A1/xx unknown
- 1998-03-19 NZ NZ337164A patent/NZ337164A/en unknown
- 1998-03-19 IL IL13131698A patent/IL131316A0/xx unknown
- 1998-03-19 KR KR1019997008549A patent/KR20010005492A/ko not_active Withdrawn
- 1998-03-19 JP JP54583798A patent/JP2001518117A/ja active Pending
- 1998-03-19 SK SK1287-99A patent/SK128799A3/sk unknown
- 1998-03-19 CN CN98803512A patent/CN1251100A/zh active Pending
-
1999
- 1999-09-10 LT LT99-110A patent/LT4664B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-14 LV LVP-99-131A patent/LV12433B/en unknown
- 1999-09-20 NO NO994557A patent/NO994557L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LAROCK R.C.: "Comprehensive Organic Transformations", pages: 411 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1251100A (zh) | 2000-04-19 |
| EE9900404A (et) | 2000-04-17 |
| NZ337164A (en) | 2001-05-25 |
| EP0968210A1 (en) | 2000-01-05 |
| NO994557D0 (no) | 1999-09-20 |
| SK128799A3 (en) | 2000-05-16 |
| IL131316A0 (en) | 2001-01-28 |
| AU726361B2 (en) | 2000-11-02 |
| LV12433A (lv) | 2000-02-20 |
| BR9815451A (pt) | 2001-10-23 |
| JP2001518117A (ja) | 2001-10-09 |
| WO1998042706A1 (en) | 1998-10-01 |
| US5912348A (en) | 1999-06-15 |
| NO994557L (no) | 1999-11-10 |
| AU6574998A (en) | 1998-10-20 |
| PL335887A1 (en) | 2000-05-22 |
| CA2283230A1 (en) | 1998-10-01 |
| SI20021A (sl) | 2000-02-29 |
| LV12433B (en) | 2000-07-20 |
| LT99110A (lt) | 2000-01-25 |
| KR20010005492A (ko) | 2001-01-15 |
| HUP0001807A2 (hu) | 2000-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6933294B2 (en) | Thiophene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| PL192411B1 (pl) | Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie | |
| EA002113B1 (ru) | Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно) | |
| BG65193B1 (bg) | Производно на пиразолкарбоксилна киселина, неговото използване и фармацевтични състави, които го съдържат | |
| JP2005534620A (ja) | テルフェニル誘導体、それらの製造およびそれらを含む組成物 | |
| WO2002008217A2 (en) | COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS | |
| SK154196A3 (en) | Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists | |
| WO2004031189A1 (en) | Pyridino and pyrimidino pyrazinones for treatment of anxiety and depression | |
| KR19990006912A (ko) | 트리사이클릭 피라졸 유도체 | |
| JP2006513197A (ja) | ５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、それらの製造法および治療用途 | |
| JPH0592959A (ja) | 環状ジアミン化合物及びその中間体 | |
| KR20060025191A (ko) | 디페닐피리딘 유도체, 이의 제법 및 치료적 용도 | |
| US6962926B2 (en) | Antagonist of MCP-1 function, and compositions and methods of use thereof | |
| JPH10504820A (ja) | Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用 | |
| EP0217142A2 (en) | A polyazaheterocyclic compound | |
| LT4664B (en) | Method of making arylamino triazolopyridines | |
| JP2001512730A (ja) | ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプター・インヒビターとしての８−置換−９Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| JPH02218682A (ja) | エルゴリン誘導体 | |
| WO1997048699A1 (en) | Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists | |
| WO2004101567A1 (en) | 2-SUBSTITUTED PHENYL -6,8-DIALKYL-3H-IMIDAZOLE [1,5a][1,3,5] TRIAZINE -4- ONE DERIVATIVES, THE PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL USE THEREOF | |
| CZ333899A3 (cs) | Způsob přípravy arylaminotriazolopyridinů | |
| MXPA99008618A (en) | Method of making arylamino triazolopyridines | |
| JPH03232830A (ja) | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 | |
| US7153961B2 (en) | Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20010319 |