CZ333899A3 - Způsob přípravy arylaminotriazolopyridinů - Google Patents
Způsob přípravy arylaminotriazolopyridinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ333899A3 CZ333899A3 CZ19993338A CZ333899A CZ333899A3 CZ 333899 A3 CZ333899 A3 CZ 333899A3 CZ 19993338 A CZ19993338 A CZ 19993338A CZ 333899 A CZ333899 A CZ 333899A CZ 333899 A3 CZ333899 A3 CZ 333899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- cor
- independently selected
- cycloalkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 -N0 2 Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 5
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 13
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 13
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- UQIDEBQFEWIJQZ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(C)=CC2=C1N=NN2 Chemical compound CCCC1=NC(C)=CC2=C1N=NN2 UQIDEBQFEWIJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 2
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKAQFOKMMXWRRQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(Cl)=C1 LKAQFOKMMXWRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTWSLUQKWSHRD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(1,3-dimethoxypropan-2-yl)-2-methyl-5-nitropyridin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC(COC)C1=C(N)C(C)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O LZTWSLUQKWSHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 4-aiylamino-l-alkyl-[l,2,3] triazolo-[4,5-c] bází
podporovanou izomerací 7-alyidamino-3-aryl-[l,2,3]triazolo 4,5-b
pyridinů.
Description
Způsob přípravy arylaminotriazolopyridinů
Oblast techniky
Vynález se týká přípravy 4-arylamino-l-alkyl- [1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridinů bází podporovanou izomerizací 7-alkyl amino-3 - aryl - [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridinů.
4-Arylamino-l-alkyl- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridiny jsou antagonisty receptoru CRF (kortikotropin uvolňující faktor) a jsou užitečné pro léčení odchylek vázaných na CRF, jako jsou psychiatrické choroby a neurologické nemoci K zahrnující depresi, poruchy spojené z úzkostnými chorobami, poruchy spojené s post traumatickým stresem, supranukleární paralýzu a poruchy spojené s konzumací potravy, rovněž léčby imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivitu spojenou s psychopatologickou poruchou a stresem.
Dosavadní stav techniky
US prozatímní přihláška 60/014,157, podaná 27. března 1966, popisuje 4-arylamino-l-alkyl[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridiny a 7-arylamino-3 -alkyl- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidiny a jejich použití k léčení odchylek vázaných na CRF. Tato přihláška uvádí, že 7-arylamino-3-alkyl-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pyrimidiny se mohou připravit bází podporovanou izomerizací 3-aryl-7-alkylamino- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pyrimidinů podle následujícího schématu:
• · · • · ·
Cl
OH N 1) dýmavá HNO:
>Cl
NO; N^W rÁn^oh2)poc|3. U rozpouštědlo R1 N Cl redukční činidlo
NH2
O □ 1 N <31
Ar
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se způsobu přípravy sloučenin, představovaných obecným vzorcem VI:
VI • · « • · ·
- 3 který zahrnuje:
a. reakci sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III;
b. zpracování sloučeniny obecného vzorce III s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV;
c. zpracování sloučeniny obecného vzorce IV s diazotačním a cyklizačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo směsi sloučeniny obecného vzorce V a sloučeniny obecného vzorce VI;
IV
d. zpracování sloučeniny obecného vzorce V nebo směsi sloučenin obecných vzorců V a VI s bází k převedení sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce VI
kde ve vzorci I až VI Ar představuje arylovou skupinu a R1 a'' R3 představují organické skupiny definované dále.
Vynález také zahrnuje individuální stupeň d jako jednostupňový postup.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou antagonisty CRF (kortikotropin uvolňující faktor) a jsou užitečné při léčbě odchylek vázaných na CRF, zahrnující psychiatrické choroby a neurologické nemoci jako jsou emoční choroby, úzkost, deprese, irritabilní střevní syndrom, postraumatický stres, supranukleární paralýza, imunitní suprese, Alzheimrova nemoc, gastrointestinální nemoc, anorexní nervóza a ostatní choroby spojené s konzumací potravy, příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé choroby, fertility, nemocí, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněné antagonizováním CRF, včetně, nikoliv však s omezením, chorob zavedených nebo usnadněných CRF nebo chorob vybraných ze zánětlivých chorob, jako je revmatická artritida a osteoartritida, bolest, astma, psoriáza a alergie;
záchvatové choroby; panika, fóbie, obsesivně-kompulzivní choroba,· postraumatický stres; poruchy spánku způsobené stresem, vnímání bolesti, jako je fibromyalgie, poruchy nálady, jako je deprese, jednoduchá záchvatová deprese, rekurentní deprese, deprese způsobená zneužíváním v dětství a poporodní deprese; dystémie,· bipolární choroby; cyklotymie; příznak únavy; stres způsobený bolestí hlavy; infekce virem imunonedostatečnosti • · · u lidí (HIV), neurodegenerativní nemoci, jako je Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc a Huntingtonova nemoc; gastrointestinální nemoci, jako jsou vředy, iritabilní střevní syndrom, Crohnova nemoc, střevní křeče, průjem a postoperativní ilius a střevní hypersensitivita spojená s psychopatologickými poruchami nebo stresem; choroby způsobené s konzumací potravy, jako je anorexie a bulimie; stres způsobený krvácením; stres způsobený psychotickými příhodami; eutyroidní syndrom; syndrom nevhodného antidiarhetického hormonu (ADH); obezita; infertilita; poranění hlavy; poranění míchy; ischemické neuronálni poškození (například cerebrální ischemie, jako je hipokampální ischemie); excitotoxické neuronálni poškození; epilepsie; kardiovaskulární a srdeční choroby, včetně hypertenze, tachykardie, kongestivního selhání srdce; mrtvice; imunních dysfunkcí, zahrnujících stres způsobený imunními disfunkcemi (například stres způsobený horečkou, příznak prasečího stresu, horečka způsobená přepravou hovězího dobytka koňská paroxysmální fibrilace a dysfunkce způsobená omezením pohybu drůbeže, stres způsobený stříháním ovcí nebo stres u psů způsobený interakcí člověk-zvíře); muskulární spasmy; urinární inkontinence; senilní demence Alzheimrova typu; multiinfarktní demence; amyotropní laterální skleróza; závislost a sklony k chemikáliím (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo ostatních léčivech); příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog; osteoporóza; psychosociální zakrnělost a hypoglykemie u savců.
V obecných vzorcích I až VI shora, Ar, R1 a R3 mají následující významy:
Ar je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, • · benzothiazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, každý Ar je případně substituován 1 až 5 skupinami R5.
R1 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2~C4 alkinyl, halo, -CN, C^-C4 haloalkyl, -NR9R10, -NR9COR10, -OR11, SH nebo -S(O)nR12;
R3 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje
H, C-l-C-lq alkyl, C2~C10 alkenyl, C2-C1Q alkinyl, C3~Cg cykloalkyl a C4-C12 cykloalkylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle K vybranými ze souboru, který zahrnuje C4-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C1~C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2,
-NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -CONR6R7, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, kde aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7, -CONR6R7;
R5 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C-^-C-^q alkyl, C2-Cig alkenyl, C2-Cig alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4_C12 cykloalkylalkyl/ _no2, halo, -CN, C4-C4 haloalkyl, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7,
-CO(NOR9)R7, -CO2R7 a -S(O)nR7, kde každý ^-Ο10 alkyl, C2-(“10 alkenyl, C2-C10 alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4~C12 cykloalkylalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j_-C4 alkyl, -N02, halo, -CN, -NR8R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7, a -S(O)nR7;
R° a R jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnující H,
Ci~C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C1-C4 alkyl)-;
nebo Nr6r7 je piperidin, pyrrolidin, piperazin,
N-methylpiperazin, morfolin a thiomorfolin;
R8 je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl;
R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnující H,
CiC4 alkyl a C-^-Cg cykloalkyl;
R11 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnující Η, 04-04 alkyl,K cl”c4 haloalkyl nebo C3-Cg cykloalkyl;
R12 je C4-C4 alkyl nebo Ci~C4 haloalkyl;
R13 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C4-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Cl-C4 alkyl), heteroaryl a heteroaryl(C^-C^ alkyl);
aryl je fenyl nebo naftyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C-j_-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7,
-NR8CO2R13, -NR6R7 a -CONR6R7;
heteroaryl je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indonyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C4-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH, • · φ
-S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -n(cor7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 a -CONR6R7;
heterocyklyl je nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C4-Cg alkyl, C3~Cg cykloalkyl, halo, C4-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH, S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7 a -CONR6R7; a n je nezávisle 0, 1 nebo 2.
Ve výhodném provedení, předkládaný vynález zahrnuje shora uvedený postup, kde ve vzorcích I až VI:
Ar je fenyl nebo pyridyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 skupinami R5.
R1 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C4-C4 alkyl, halo, CN, C-pC^j haloalkyl, -NR^R10, -OR^a -S(O)nR12;
R3 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje
H, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl a C4 C12 cykloalkylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-jyCg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C4-C4 haloalkyl, kyano, -OR7,
-S(O)nR13, -co2r7, -nr8cor7, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR8R7, aryl a heteroaryl kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, halo, kyano, -OR7, -S(O)nR7, -C02R7, -NR8COR7,
-NR8CONR6R7, -NR8CO2R7 a NR6R7;
R5 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg » · • · · · · • · · · · • · ···· ♦ · · · «· · · · · · * ·· alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl,
C4-Cg cykloalkylalkyl, -N02, halo, -CN, C4-C4 haloalkyl, -NR6R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, -co2r7 a -S(O)nR7, kde C1-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkinyl,
C3-Cg cykloalkyl a C4 C12 cykloalkylalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-C4 alkyl, -N02, halo, -CN,
-NR6R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7, a -S(O)nR7;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnující H,
CiC4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C4-C4 alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(C4-C4 alkyl)-;
nebo NR6R7 je piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin;
P '
R je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl;
R^ a R jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnující H, C1”C4 alkyl a Cg-Cg cykloalkyl;
R11 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnující H, C4-C4 alkyl, C-l-C^j haloalkyl a Cg-Cg cykloalkyl;
R12 je C4-C4 alkyl nebo C-]_-C4 haloalkyl;
ί o ,
R je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C4-C4 alkyl, C4-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4~C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Cl-C4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C1-C4 alkyl)-,· aryl je fenyl nebo naftyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-]_-C4 alkyl, halo, kyano, -OR7, -S(O)nR12, -co2r8, -nr8cor7, -nr8conr6r7, -nr8co2r12 a -NR6R7;
heteroaryl je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indonyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-]_-C4 alkyl, halo, kyano, -OR7, -NR8CONR6R7, -nr8co2r12 č n je nezávisle 0, 1 nebo 2.
Stupeň a postupu
-S(O)nR12, -co2r8, -NR8COR7, -NR6R7 a
Cl
se může provést bez příměsí nebo případně v přítomnosti jednoho nebo více rozpouštědel, jako jsou cyklické ethery, například tetrahydrofuran, dialkylformamidy, ethylenglykol, 2-ethoxyethanol, halogenované uhlovodíky, alkannitrily, toluen nebo alkylalkoholy. Reakce se může provést při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě až do bodu varu použitého rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 25 °C až 70 °C, po dobu okolo 2 až 24 hodin. Podmínky, které mohou usnadňovat reakci zahrnují případně přítomnost kyselin, jako je například kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina, nebo bází, jako jsou hydridy alkalických kovů, trialkylaminy nebo uhličitany alkalických kovu nebo bis(trimethylsilyl)amidy alkalických kovů, kde kov může být • t> ·
- 11 sodík, lithium nebo draslík.
Stupeň b postupu
NH
III
nh2
NH
R3
IV se může provést zpracováním nitropyridinu III s redukčním činidlem, jako je, nikoliv však s omezením, dithionát sodný, železo nebo zinek, nebo katalytickou hydrogenací (viz:
Larock, R.C. Comprehensíve Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 411). Jestliže se použije železo nebo zinek nebo katalytická hydrogenace, reakce se může provést v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková, v jednom nebo více rozpouštědlech, jako jsou alkylalkoholy, acetonitril nebo ethylacetát, při teplotě v rozsahu okolo 0 °C do 40 °C po dobu okolo 0,5 až 3 hodiny. Je výhodné použít dithionát sodný v přítomnosti báze jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid amonný v jednom nebo více rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dialkylformamidy, dialkylacetamidy, ethylacetát, alkylalkoholy, halogenované uhlovodíky a alkannitrily, při teplotě v rozsahu okolo 25 °C do 70 °C, po dobu okolo 0,5 až 3 hodiny.
Stupeň c postupu
IV
V • · • · • «
- 12 se může provést diazotaci a cyklizaci sloučenin obecného vzorce IV s dusitanem alkalického kovu v přítomnosti kyseliny ve vodě s nebo bez organického korozpouštědla, jako jsou halogenované uhlovodíky nebo cyklické ethery při teplotě v rozsahu okolo 0 °C do 25 °C po dobu 0,5 až 2 hodiny.
Alternativně se stupeň c může provést s alkylnitritem, jako je isoamylnitrit v přítomnosti jakékoliv kyseliny, která tvoří stabilní diazoniovou sůl, jako je kyselina fluorboritá nebo kyselina hexafluorfosforečná, v jednom nebo více rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dialkylformamidy, dialkylacetamidy, ethylacetát, alkylalkoholy, halogenované uhlovodíky a alkannitrily, při teplotě v rozsahu okolo 0 °C do 25 °C po dobu okolo 0,5 až 2 hodin. Použití dusitanu alkalického kovu vede ve směs izomerů obecných vzorců V a VI, například v poměru V:VI okolo 3:1. Použití alkylnitritu poskytuje regiospecifické syntézy izomeru obecného vzorce V, například v poměru V:VI větším než 9:1. Izomer obecného vzorce V se může izolovat od izomeru obecného vzorce VI před zpracováním ve stupni d, ale není to vyžadováno.
se může provést zpracováním izomeru obecného vzorce V nebo směsi izomerů obecného vzorce V a VI s bází, jako je hydrid alkalického kovu, hydrid kovu alkalických zemin nebo dialkylamid alkalického kovu v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dialkylformamid, dialkylacetamid nebo l-methyl-2-pyrrolidin při teplotě v rozsahu okolo 0 °C do 200 °C, výhodně okolo 25 °C do 100 °C po dobu okolo 1 až 24 hodin.
♦ ·
- 13 Je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce VI může reagovat se sloučeninou obecného vzorce R4L za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII:
kde
L je vhodná odštěpuící se skupina, jako je halogen, methansulfonát, p-toluensulfonát nebo triftalát a
R4 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C1-C4 alkyl, allyl a propargyl, kde C^-C^ alkyl, allyl nebo propargyl je případně substituován C^-Cg cykloalkylem a kde C-^-C^ alkyl je případně substituován -OR7, -S(O)nR12 nebo -CO2R7;
Tato reakce se může provést v přítomnosti báze, jako jsou hydridy alkalických kovů, hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů v inertním rozpouštědle, jako jsou dialkylformamidy nebo dialkylacetamidy při teplotě v rozsahu 0 °C až 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce VI a VII mají podobnou farmakologickou aktivitu a farmaceutickou využitelnost.
Sloučeniny obecných vzorců VII a VII se mohou použít ve formě volné báze nebo mohou být převedeny na farmaceuticky přijatelné soli reakcí s kyselinou ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, nebo ve směsi těchto dvou složek; obecně jsou výhodná nevodná prostředí, jako je ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je uveden v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vyd.,
Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, uváděné zde jako odkaz.
Příklady provedení vynálezu
Část A. 2-(2-Chlor-4,6-dimethyl) fenylamino-4-(1,3-dimethoxy-2-propyl)amino-6-methyl-3-nitropyridin (3)
Suspenze monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (6,84 g, 36 mmol, 1,2 ekviv.) v toluenu (150 ml) se zahřívá pod zpětným tokem 2 hodiny a azeotropická směs vody a toluenu (50 ml) se odstraní v průběhu postupu azeotropickou destilací. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se přidá k reakční směsi hydrochlorid 2-chlor-4- (1,3-dimethoxy-2-propyl) amino-6-methyl-3-nitropyridinu (1, 9,8 g, 30 mmol) a
2-chlor-4,6-dimethylanilin (2, 4,68 g, 30 mmol, 1,0 ekviv.) a vzniklá reakční směs se zahřívá pod zpětným tokem 6 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a následně se zpracuje nasyceným vodným roztokem NaHCO^ (100 ml) a terč.butyl methyletherem (TBME, 100 ml) . Obě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje TBME (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCOj (50 ml) , H2O (50 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (50 ml) , suší se (MgS04) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se potom přímo čistí mžikovou chromatografií (SiO2, 15-30%
EtOAc-hexanová gradientově eluce) a získá se žádaná sloučenina 3 (7,63 g, theoreticky 12,26 g, 62,3 %) jako žlutý olej, který stáním při teplotě místnosti ve vakuu tuhne. Analyticky čistý materiál se získá rekrystalizací »· »
- 15 • ·
chromatograficky čisté 3 z TBME/hexan (1:5) jako žluté krystaly.
Část B. 3-Amino-2-(2-chlor-4,6-dimethyl)fenylamino-4-(l,3-dimethoxy-2-propyl)amino-6-methylpyridin (4)
4
Roztok 3 (3,0 g, 7,34 mmol) se zpracuje při teplotě místnosti pod N2 v THF (10 ml) s hydroxidem amonným (28-30% vodný roztok, 10 ml, 73 mmol, 10 ekviv.), Na2S204 (6,38 g, 36,7 mmol, 5,0 ekviv.) a H2O (10 ml). Vzniklá reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a zpracuje se H2O (20 ml) a EtOAc (50 ml). Obě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s EtOAc (4 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (20 ml), H2O (20 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (20 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý olej tuhne stáním při teplotě místnosti a získá se žádaná sloučenina 4 (2,5 h, theoreticky 2,78 g, 90 %) jako žlutá pevná látka, která je dostatečně čistá k použití v další reakci bez dalšího čištění. Analyticky čistý produkt se získá jako žluté krystaly rekrystalizací surového materiálu z TBME.
Část C. 3-(2-Chlor-4,6-dimethyl)fenyl-7-(1,3-dimethoxy-2-2-propyl)amino-5-methyl[1,2,3]triazol[4,5-b]pyridin (5) a 4-(2-chlor-4,6-dimethyl)fenylamino-1-(1,3-dimethoxy-2-)propyl-6-methyl-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin (6) • » • · • « * · · ·
4944 ·· ·· *·
- 16 Metoda A:
Roztok 4 (1,5 g, 4,0 mmol) v CH2C12 (10 ml) a HOAc (1,14 ml, mmol, 5,0 ekviv.) se zpracuje po kapkách při 0 °C pod N2 roztokem NaNO2 (331 mg, 4,8 mmol, 1,2 ekviv.) v H2O (3,0 ml). Reakční směs se udržuje během přidávání vodného roztoku NaNO2 při teplotě 0 až 5 °C. Vzniklá reakční směs se potom postupně ohřeje na teplotu místnosti v průběhu 30 minut a přidá se H2O (20 ml) a CH2C12 (30 ml) . Obě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje CH2C12 (2 x 2 0 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí H2O (20 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO^ (2 x 10 ml) , H2O (20 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (20 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Olejový zbytek je tvořen směsí 5a6 (3:1, 1,4 g, teoreticky 1,56 g, 90 %) , stanoveno -^H NMR, a potom se rozdělí mžikovou chromatografii (SiO2, 15-30% EtOAc-hexanová gradientově eluce) a získá se 5 (967 mg, 62 %) a 6 (320 mg,
%). Analyticky čistá sloučenina 5 se získá rekrystalizací chromatograficky čistého materiálu ze směsi TBME/heptan (1:4) .
Metoda B:
- 17 ···· ·· ··
Roztok 4 (1,5 g, 4,0 mmol) v THF (10 ml) se zpracuje s HBF4 (54% roztok v etheru, 1,3 g, 1,1 ml, 8,0 mmol, 2,0 ekviv.) při teplotě 0 °C pod dusíkem a vzniklá směs se zpracuje po kapkách isoamylnitritem (643 mg, 0,74 ml, 6,0 mmol, 1,5 ekviv.). Během přidáváni isoamylnitritu se reakční směs udržuje na teplotě 0 až 5 °C. Vzniklá reakční směs se potom postupně ohřeje na teplotu místnosti v průběhu 30 minut a přidá se H2O (20 ml) a TBME (30 ml) . Obě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje TBME (20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí H20 (20 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO^ (20 ml) , H2O (20 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (20 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý olej postupně tuhne stáním při teplotě místnosti a ve vakuu a bylo zjištěno (¼ NMR), že je tvořen téměř výhradně sloučeninou 5 (5 : 6 > 95 : 5). Surová pevná látka rekrystaluje ze směsi TBME a heptanu (1:5) a získá se čistá sloučenina 5 (1,45 g, teoreticky 1,56 g, 93 %) jako ne zcela bílé krystaly.
Část D. 4-(2-Chlor-4,6-dimethyl)fenylamino-1-(1,3-dimethoxy-2-)propyl-6-methyl[1,2,3] triazolo[4,5-c]pyridin (6)
Metoda A:
Roztok 5 (195 mg, 0,5 mmol) v bezvodém DMF (2 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se pod N2 s NaH (60% koncentrace v minerálním oleji, 24 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekviv.). Vzniklá reakční směs se potom postupně ohřeje na teplotu místnosti v průběhu 2 hodin a potom se zahřívá na 7 0 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se TBME (20 ml) a H20 (20 ml) . Obě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje TBME ( 2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí H20 (20 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (20 ml), suší se (MgS04) a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý olej tuhne stáním ve vakuu při teplotě místnosti a získá se čistá sloučenina 6 (178 mg, teoreticky 195 mg, 92 %) .
Metoda B:
Roztok směsi sloučeniny 5a6 (5 : 6=3 : 1, 780 mg, 2,0 mmol) v bezvodém 1-methyl-2-pyrrolidonu (NMP, 8 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě a pod N2 se zpracuje s NaH (60% koncentrace v minerálním oleji, 96 mg, 2,4 mmol, 1,2 ekviv.). Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom se přes noc nechá stát • · · • · · • · při teplotě místnosti. Bylo zjištěno, že izomerace při teplotě místnosti probíhá velmi pomalu a proto se směs zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 6 hodin k dokončení izomerace. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se s TBME (20 ml) a H2O (20 ml). Obě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje TBME (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí H20 (2 x 20 ml) a nasyceným vodným NaCl (20 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují se ve vakuu. Zbylý olej tuhne stáním při teplotě místnosti a ve vakuu a získá se čistá sloučenina 6 (726 mg, teoreticky 780 mg, 93 %) .
Využitelnost
Sloučeniny obecného vzorce VI a VII jsou užitečné při léčení odchylek u lidí a jiných savců, které jsou vázány na CRF (kortikotropin uvolňující faktor) a/nebo receptor pro CRF.
Tyto choroby zahrnují choroby jako jsou emoční choroby, úzkost, deprese, iritabilní střevní syndrom, postraumatický stres, supranukleární paralýza, imunitní suprese, Alzheimrova nemoc, gastrointestinální nemoc, anorexní nervóza a ostatní choroby spojené s konzumací potravy, příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé choroby, fertility, nemocí, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněné antagonizováním CRF, včetně, nikoliv však s omezením, chorob zavedených nebo usnadněných CRF nebo chorob vybraných ze zánětlivých chorob, jako je revmatická artritida a osteoartritida, bolest, astma, psoriáza a alergie; záchvatové choroby; panika, fóbie, obsesivně-kompulživní choroba; postraumatický stres; poruchy spánku způsobené stresem, vnímání bolesti, jako je fibromyalgie, poruchy nálady, jako je deprese, jednoduchá záchvatová deprese, rekurentní deprese, deprese způsobená zneužíváním v dětství a poporodní deprese,· dystémie; bipolární choroby; cyklotymie; příznak únavy; stres způsobený bolestí hlavy; infekce virem imunonedostatečnosti u lidí (HIV), neurodegenerativní nemoci, jako je Alzheimrova nemoc, • »
Parkinsonova nemoc a Huntingtonova nemoc; gastrointestinální nemoci, jako jsou vředy, iritabilní střevní syndrom, Crohnova nemoc, střevní křeče, průjem a postoperativní ilius a střevní hypersensitivita spojená s psychopatologickými poruchami nebo stresem; choroby způsobené s konzumací potravy, jako je anorexie a bulimie; stres způsobený krvácením; stres způsobený psychotickými příhodami; eutyroidní syndrom; syndrom nevhodného antidiarhetického hormonu (ADH); obezita; infertilita; poranění hlavy; poranění míchy; ischemické neuronální poškození (například cerebrální ischemie, jako je hipokampální ischémie); excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; kardiovaskulární a srdeční choroby, včetně hypertenze, tachykardie, kongestivního selhání srdce; mrtvice; imunních dysfunkcí, zahrnujících stres způsobený imunními disfunkcemi (například stres způsobený horečkou, příznak prasečího stresu, horečka způsobená přepravou hovězího dobytka koňská paroxysmální fibrilace a dysfunkce způsobená omezením pohybu drůbeže, stres způsobený stříháním ovcí nebo stres u psů způsobený interakcí člověk-zvíře); muskulární spasmy; urinární inkontinence; senilní demence Alzheimrova typu; multiinfarktní demence; amyotropní laterální skleróza; závislost a sklony k chemikáliím (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo ostatních léčivech); příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog; osteoporóza; psychosociální zakrnělost a hypoglykemie u savců. Rovněž je zahrnuta řada nemocí, které jsou zmíněny v popisu WO 95/33750, str. 7 a 8, které jsou zde uváděny jako odkaz.
Sloučeniny obecných vzorců VI a VII mohou být podávány k léčbě těchto abnormalit tak, že se dosáhne kontaktu aktivního činidla s místem působení v těle savce. Sloučeniny mohou být podány jakýmikoliv konvenčními způsoby vhodnými pro použití ve spojení s farmaceutiky buď jako individuální terapeutické činidlo nebo v kombinaci s terapeutickými činidly. Mohou být podány samotné nebo mohou • · · · • · být obecně podávány s farmaceutickými nosiči vybranými na základě vybrané cesty podání a standartní farmaceutické praxe.
Dávka podání se bude lišit v závislosti na použití a známých faktorech, jako je farmakodynamický charakter jednotlivého činidla a způsob a cesta podání; věk příjemce, hmotnost a zdraví; povaha a rozsah symptomů; druh souběžné léčby; frekvence léčby; a požadovaný účinek. Pro použití k léčbě uvedených nemocí nebo stavů mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány denně v dávkách aktivní složky od 0,002 do 200 mg/kg hmotnosti těla. Obvyklá dávka pro dosažení žádaného účinku je 0,01 až 10 mg/kg v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát denně, nebo ve formulaci s prodlouženým uvolňováním.
Dávkové formy (prostředky) vhodné pro podání obsahují okolo 1 mg do okolo 100 mg aktivní složky na jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích je aktivní složka obvykle přítomná v množství od přibližně 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Aktivní složka může být podávána orálně v pevných dávkových formách, jako jsou kapsle, tablety a prášky; nebo v kapalných formách, jako jsou elixíry, sirupy a/nebo suspenze. Sloučeniny podle předkládaného -vynálezu mohou být podány ve sterilní kapalné dávkové formulaci.
Mohou se použít želatinové kapsle s obsahem aktivní složky a vhodného nosiče, jako je, nikoliv však s omezením, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kyseliny stearová nebo deriváty celulózy. Podobná ředidla mohou být použita k přípravě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle mohou být vyrobeny jako produkty s prodlouženým uvolňováním, aby se dosáhlo kontinuálního uvolňování léčiva. Lisované tablety mohou být povlečeny cukrem nebo filmem, aby bylo dosaženo maskování jakékoliv nepříjemné chuti nebo k ochraně aktivních složek od vlivů atmosféry, nebo aby bylo dosaženo selektivní dezintegrace tablety v gastrointestinálním traktu.
Kapalné dávkové formy mohou obsahovat barviva nebo ···· ···· ·»·· ·· · · · · · · *· · • · ·· · ··· · · · · ··· ····· · · · ···· ·· ·· ·· · · ·· ochucovadla ke zvýšeni akceptace pacientem.
Obecně, jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky se používají voda, farmaceuticky přijatelné oleje, fyziologické roztoky, vodná dextróza (glukóza) a příbuzné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl aktivní složky, vhodná stabilizační činidla, a je-li to nezbytné, máslové substance. Jako stabilizační činidla jsou vhodná antioxidační činidla, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyseliny askorbová, buď samotná nebo v kombinaci. Rovněž se používá kyselina citrónová a její soli, a EDTA. Dále, parenterální roztoky mohou obsahovat ochranná činidla, jako je benzalkoniumchlorid, methyl nebo propyl-paraben a chlorbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, standartní odkaz v tomto oboru.
Claims (5)
1 R3 vyznačující se tím, že zahrnuje:
··· · ·*·· I « · • « · · ·
a. reakci sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III;
b. zpracování sloučeniny obecného vzorce III s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV;
c. zpracování sloučeniny obecného vzorce IV s diazotačním a cyklizačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo směsi sloučeniny obecného vzorce V a sloučeniny obecného vzorce VI; Ars
NH
IV
d. zpracování sloučeniny obecného vzorce V nebo směsi sloučenin obecných vzorců V a VI s bází k převedení sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce VI kde ve vzorci I až VI:
Ar je nezávisle vyhrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, každý Ar je případně substituován 1 až 5 skupinami R9.
R1 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C]_-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, halo, -CN, C-^haloalkyl, -NR9R10, -NR9COR10, -OR11, SH nebo -S(O)nR12;
R3 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje
H, C^Cio alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkinyl, C3-Cg cykloalkyl a C4-C12 cykloalkylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C3-Cg • · · · cykloalkyl, halo, C4-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH,
-S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2,
-NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -CONR6R7, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, kde aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C-j_-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH,
-S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7, -CONR6R7;
R3 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C^-C-^q alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C1Q alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, -N02, halo, -CN, C4-C4 haloalkyl, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, -CO2R7 a -S(O)nR7, kde každý C1-C10 alkyl, C2“C10 alkenyl, C2-C10 alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje Οχ-Ο4 alkyl, -N02, halo, -CN, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7, a -S(O)nR7;
R8 a R7 jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnující H, C1_C4 alkyl, C4-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C4-C4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C4-C4 alkyl)-;
rc 7 nebo NR R je piperidin, pyrrolidm, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin a thiomorfolin;
R8 je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl;
R a R jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnující H,
C1-C4 alkyl a C3-Cg cykloalkyl;
R11 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnující H, C4-C4 alkyl,
C1-C4 haloalkyl nebo C3~Cg cykloalkyl;
R12 je alkyl nebo C-^-^ haloalkyl;
R13 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C]_-C4 alkyl, C-j_-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4~C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl (C-j_-C4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl (C^-C^j alkyl)-;
aryl je fenyl nebo naftyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7,
-NR8CO2R13, -NR6R7 a -CONR6R7;
heteroaryl je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indonyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C-^-^ haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 a -CONR6R7;
heterocyklyl je nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH, S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7 a -CONR6R7; a n je nezávisle 0, 1 nebo 2.
• · · ·
1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VI
Ar.
NH
VI
N
2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že ve vzorcích I až VI:
Ar je fenyl nebo pyridyl, přičemž každý je případně . v , , c substituován 1 az
3 skupinami R .
R1 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C4-C4 alkyl, halo, CN, C4-C4 haloalkyl, -NR9R10, -ORi:La -S(O)nR12;
R3 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje
H, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C-lq alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl a C4-Ci2 cykloalkylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C4-C4 haloalkyl, kyano, -OR ,
-S(O)nR13, -co2r7, -nr8cor7, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR8R7, aryl a heteroaryl kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-|_-Cg alkyl, halo, kyano, -OR7, -S(O)nR7, -CO2R7, -NR8COR7,
-NR8CONR6R7, -NR8CO2R7 a NR6R7;
R5 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-Cg cykloalkylalkyl, -N02, halo, -CN, C1-C4 haloalkyl, -NR6R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO(NOR9)R7, -co2r7 a -S(O)nR7, kde C-^Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl a C4-C12 cykloalkylalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C4-C4 alkyl, -NO2, halo, -CN, -NR6R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7, a -S(O)nR7;
R8 a R7 jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnující H,
ClC4 alkyl, haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg • · · • · · · • · cykloalkyl, C4-Ci2 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C4-C4 alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl(C4-C4 alkyl)-;
nebo NR^R7 je piperidin, pyrrolidin, piperazin,
N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin;
p
R je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl;
R^ a R1® jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnující H,
Cl~C4 alkyl a Cg-Cg cykloalkyl;
R11 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnující H, Cg-C4 alkyl, Ci~C4 haloalkyl a Cg-Cg cykloalkyl;
R12 je C4-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl;
r!3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje Cg-C4 alkyl, C4-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4~C42 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(Cl-C4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl (C-j_-C4 alkyl)-;
aryl je fenyl nebo naftyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-C4 alkyl, halo, kyano, -OR , -S(O)nR12, -co2r8, -nr8cor7, -nr8conr6r7, -nr8co2r12 a -NR6R7;
heteroaryl je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indonyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje Cg-C4 alkyl, halo, kyano, -OR7, -S(O)nR12, -CO2R8, -NR8COR7, -NR8CONR6R7, -nr8co2r12 a -NR6R7 a n je nezávisle 0, l nebo 2.
- 29 3. Způsob podle nároku 1, pro přípravu sloučeniny vzorce 6,vyznačující se tím, že zahrnuje:
··· ···· · · · · ·· · · · · · · ·· * • · · · · · ···· · · · ··· • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
a. reakci sloučeniny vzorce 1 se sloučeninou vzorce 2 za vzniku sloučeniny vzorce 3
b. zpracování sloučeniny vzorce 3 s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce 4
c. zpracování sloučeniny vzorce 4 s diazotačním a cyklizačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce 5 nebo směsi sloučeniny vzorce 5 a sloučeniny vzorce 6 • ·
- 30 d. zpracování sloučeniny vzorce 5 nebo směsi sloučenin vzorců 5 a 6 s bází k převedení sloučeniny vzorce 5 na sloučeninu vzorce 6
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI
VI vyznačující se tím, na sloučeninu obecného vzorce V nebo na směs sloučenin obecných vzorců V a VI působí bází k převedení sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce VI
V
VI kde ve vzorcích V-VI:
Ar je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl, • · · · pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, každý Ar je případně substituován 1 až 5 skupinami R5.
R1 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C-j_-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, halo, -CN, C4-C4 haloalkyl, -NR9R10, -NR9COR10, -OR11, SH nebo -S(O)nR12;
R3 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje
H, C-l-C-lq alkyl, C2-C10 alkenyl, 02-010 alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl a C4“C12 cykloalkylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-jyCg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C4-C4 haloalkyl, kyano, -OR , SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2,
-NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -CONR6R7, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, kde aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C4-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7, -CONR6R7;
R5 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C1 c10 alkyl, C2~C10 alkenyl, C2-C1Q alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, -N02, halo, -CN, C-^-^ haloalkyl, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -C0NR6R7,
-CO(NOR9)R7, -CO2R7 a -S(O)nR7, kde každý 04-010 alkyl, C2“C10 alkenyl, C2-C1Q alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje 04-04 alkyl, -N02, halo, -CN, -NR6R7, -NR8COR7, -NR8CO2R7, -COR7, -OR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CO(NOR9)R7, a -S(O)nR7;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnující H, C1_C4 alkyl, ci“c4 haloalkyl, C2-Cg adkoxyalkyl, C3~Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C2-C4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C1-C4 alkyl)-;
nebo NR8R7 je piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin a thiomorfolin;
R8 je nezávisle H nebo C4-C4 alkyl;
R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnující H,
C1-C4 alkyl a C3-Cg cykloalkyl;
R11 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnující H, C4-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl nebo C3-Cg cykloalkyl;
R12 je C4-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl;
R13 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-C4 alkyl, C-L-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4~C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl a heteroaryl(C4-C4 alkyl)-,· aryl je fenyl nebo naftyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C-L-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH, -S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 a -CONR6R7;
heteroaryl je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indonyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý je
- 33 případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje Cj-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, halo, C-L-C4 haloalkyl, kyano, -OR7, SH,
-S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -N(COR7)2,
-nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7 a -CONR6R7;
heterocyklyl je nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný l až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C-^-Cg cykloalkyl, halo, C-^-^ haloalkyl, kyano, -OR7, SH,
S(O)nR13, -COR7, -CO2R7, -OC(O)R13, -NR8COR7, -n(cor7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7 a -CONR6R7; a n je nezávisle 0, 1 nebo 2.
5. Způsob podle nároku 4 pro přípravu sloučeniny 6, vyznačující se tím, že se na sloučeninu 5 nebo směs sloučeniny 5 a 6 působí bází k přeměně sloučeniny 5 na sloučeninu 6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993338A CZ333899A3 (cs) | 1998-03-19 | 1998-03-19 | Způsob přípravy arylaminotriazolopyridinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993338A CZ333899A3 (cs) | 1998-03-19 | 1998-03-19 | Způsob přípravy arylaminotriazolopyridinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ333899A3 true CZ333899A3 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=5466574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993338A CZ333899A3 (cs) | 1998-03-19 | 1998-03-19 | Způsob přípravy arylaminotriazolopyridinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ333899A3 (cs) |
-
1998
- 1998-03-19 CZ CZ19993338A patent/CZ333899A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60315615T2 (de) | Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen | |
| JP4411455B2 (ja) | デアザプリンおよびそれらの用途 | |
| UA77709C2 (en) | Urea-substituted imidazopyridine compounds | |
| AU7678400A (en) | Pyrazolo (4,3-D) pyrimidine derivatives | |
| JPH10501001A (ja) | ヒスタミンｈ▲下３▼受容体−（アンタ）アゴニストイミダゾール誘導体類 | |
| JP2000510848A (ja) | ベンゾフランカルボキサミドおよびこれらの治療的使用 | |
| JPH1072445A (ja) | 置換インダゾール誘導体 | |
| JP4248245B2 (ja) | ６−フェニルベンゾナフチリジン | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| EP0094175A1 (en) | Pyrazolopyridine compounds | |
| CZ333899A3 (cs) | Způsob přípravy arylaminotriazolopyridinů | |
| US5912348A (en) | Method of making arylamino triazolopyridines | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPH0242080A (ja) | ヘテロ四環ラクタム誘導体 | |
| EP1057829B1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH06505698A (ja) | 新規化合物 | |
| WO2004101567A1 (fr) | Derives de 2-phenyl substitue -6,8-dialkyl-3h-imidazole [1,5a] [1,3,5] triazine-4- one, preparation et utilisation pharmaceutique associees | |
| MXPA99008618A (en) | Method of making arylamino triazolopyridines | |
| US6242444B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5308851A (en) | Bispyridyl-containing heterocycles useful for treating cognitive disorders | |
| EP0595364A1 (en) | Benz[e]indene derivatives and a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them | |
| US7153961B2 (en) | Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist | |
| US4556667A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives | |
| NZ711522A (en) | 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |