JP4411455B2 - デアザプリンおよびそれらの用途 - Google Patents
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Description
本仮出願は、2002年1月7日に出願された係属中の仮出願第60/346,598号に関し、その内容は、本明細書中でその全体が参考として援用されている。
炎症とは、傷害または感染の部位において血管の拡張および浸透性増大から生じるプロセスである。その部位から放出されたケモカインおよびサイトカインは、内皮細胞上の細胞表面タンパク質の発現を高め、循環している白血球を血管壁に付着させ、そして組織内にある傷害/感染の部位へと移動させる。これらの細胞表面タンパク質は、「細胞接着分子」と称するが、白血球と内皮細胞との間の相互作用を可能にし、そして組織内への白血球の移動を媒介する。さらに、細胞接着分子は、炎症応答および免疫応答での細胞−細胞相互作用の多くに必要である。3種類の接着分子が存在している:セレクチン、インテグリンおよび免疫グロブリン関連タンパク質(これは、白血球および内皮細胞上で発現され得る)。これらの接着分子のいくつかは、E−セレクチンおよびICAMを含めて、サイトカイン(例えば、IL−1およびTNF)により誘導され、それらの発現は、転写因子NF−κBにより、媒介される。
上述のように、炎症障害または自己免疫障害および増殖障害を治療するのに有用な新規治療薬を開発する必要がある。本発明は、本明細書中で一般に、クラスおよびサブクラスで記述されているように、一般式(I)の新規化合物およびそれらの医薬組成物だけでなく、このような化合物を製造し使用する方法を提供する:
慢性関節リウマチおよび他の障害(ある実施態様では、炎症障害または自己免疫障害および増殖障害)を治療する新しい種類の治療薬を研究し規定する必要を認識して、本発明は、本明細書中でさらに詳細に記述するように、新規デアザプリンおよびそれらの類似物を提供し、これらは、一般に、炎症障害または自己免疫障害および増殖障害を治療するのに有用である。ある実施態様では、本発明の化合物は、以下を含めた疾患および障害(これらに限定されない)の治療に使用できる:慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎/クローン病、中枢神経系疾患(CNS)(例えば、多発性硬化症)、全身性エリテマトーデス、喘息、同種移植拒絶/対宿主移植片病(GVHD)、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、じんま疹(uticaria)、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、糸球体腎炎、心血管疾患および癌。
本発明の化合物には、以下でさらに定義するように、一般式(I)の化合物(およびそれらの互変異性体)およびその薬学的に受容可能な誘導体が挙げられる:
R1は、水素、−NH2、−NHMe、−NHAc、−OH、F、−OMe、−CNまたは−NH(C=O)OEtである;
R2は、水素、−NRARB、−ORA、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RAおよびRBは、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分である;
R3の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−G−RC基であり、ここで、Gは、存在しないか、または−CH2−、−NRD−、−O−もしくは(C=O)であり、ここで、RCは、水素、−NRFRG、−ORF、−SRF、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であり、ここで、RD、RFおよびRGは、それぞれ別個に、水素、−NRxRy、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、−C(O)R Z であり、ここでR Z は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、あるいは、ここで、RDおよびRCまたはRFおよびRGは、一緒になって、3員、4員、5員、6員、7員または8員の置換または非置換の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である;ここで、RxおよびRyの各存在は、別個に、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または−C(O)R Z であり、ここでR Z は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、あるいは、ここで、RxおよびRyは、一緒になって、4員、5員または6員の置換または非置換の、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である;
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
mは、0、1または2である;そして
RFは、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
RFは、水素、保護基、または脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である;
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
i)R1は、NH2である;
ii)R1は、水素である;
iii)R1は、NHMeである;
iv)R1は、NHAcである;
v)R2は、NH2、OH、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルケニルであり、該アルキル基およびアルケニル基は、必要に応じて、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている;
vi)R2は、C1〜C2アルキルである;
vii)R2は、メチルである;
viii)R2は、水素である;
ix)RFまたはRGの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの1個またはそれ以上で置換されているか、あるいは、ここで、RFおよびRGは、一緒になって、6員の置換または非置換の複素環部分である;
x)RFまたはRGの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの1個またはそれ以上で置換されているか、あるいは、ここで、RFおよびRGは、一緒になって、6員の置換または非置換の環式または複素環部分である;
xi)RFまたはRGの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、フェニル、ピリジル、(アルキル)フェニルまたは(アルキル)ピリジルであり、必要に応じて、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの1個またはそれ以上の存在で置換されている;そして
xii)RFまたはRGの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族部分であり、必要に応じて、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル、チオアルキル、チオール、アシルまたはアミノの1個またはそれ以上で置換されている;
xiii)RFは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの1個またはそれ以上で置換されている;そして/または
xiv)RFは、水素、保護基、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの1個またはそれ以上で置換されている。
I)次式の化合物(およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体):
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリール、ヘテロアリール、脂肪族アリール、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
上述のように、本発明は、一定範囲の生体特性を備えた新規化合物を提供する。本発明の化合物は、炎症または自己免疫障害および/または増殖障害の治療に関連した生体活性を有する。ある実施態様では、本発明の化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎/クローン病、中枢神経系疾患(CNS)(例えば、多発性硬化症)、全身性エリテマトーデス、喘息、同種移植拒絶/移植片対宿主病(GVHD)、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹(uticaria)、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、糸球体腎炎、循環器病または癌の治療に有用である。
本発明によれば、本発明の化合物は、所定の生体活性を有する化合物を同定する当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかで、アッセイされ得る。例えば、このアッセイは、細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、高出力または低出力フォーマットなどであり得る。ある代表的な実施形態では、本発明の化合物は、抗増殖/抗癌活性、炎症性サイトカイン情報伝達経路阻害活性、接着分子発現阻害活性および/または抗炎症効果を有する化合物を同定するアッセイで、試験される。
一般に、炎症性サイトカインで刺激すると内皮細胞表面に対する接着分子発現の阻害剤としての活性を示す;
炎症性サイトカイン情報伝達経路の阻害剤としての活性を示す;
科学的に受容可能なモデルを使用するインビトロ研究または動物研究で維持された適当な細胞系に対する抗炎症効果を示す;
科学的に受容可能なモデルを使用するインビトロ研究または動物研究で維持された適当な細胞系に対する抗増殖および/または抗癌効果を示す;そして
好ましい治療プロフィール(例えば、安全性、有効性および安定性)を示す。
上述のように、本発明は、炎症および増殖障害(これには、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎/クローン病、中枢神経系疾患(CNS)(例えば、多発性硬化症)、全身性エリテマトーデス、喘息、同種移植拒絶/移植片対宿主病(GVHD)、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、糸球体腎炎、循環器病および癌が挙げられるが、これらに限定されない)の治療に有用な生体特性を有する新規化合物を提供する。
本明細書中でさらに詳細に記述するように、一般に、本発明は、炎症または自己免疫障害の治療および増殖障害の治療に有用である化合物を提供する。いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、さらに一般的には、本発明の化合物は、炎症性サイトカインで刺激することにより誘発される内皮細胞表面に対する接着分子発現(例えば、E−セレクチンおよびICAM−1)を阻害することが明らかである。このような細胞表面分子は、炎症応答および免疫応答内での炎症性細胞浸潤および細胞間相互作用に重要な役割を果たす。これらの化合物はまた、転写因子NF−κBの活性化を低下させ、そして炎症性サイトカイン情報伝達経路での転写活性化を阻害し、これは、いくつかの炎症疾患の症状に関与している多くの遺伝子(例えば、IL−1αおよびTNFα)を調節する。さらに一般的には、炎症の病因における中心的存在としてのNF−κBの同定は、NF−κB標的化療法が炎症疾患および免疫疾患で有効であり得ることを示唆している(一般に、Defense and Disease,J.Clin.Investig.2001,107,7のNF−κBを参照)。
他の実施態様では、本発明は、本発明による方法を便利かつ効果的に実行するキットに関する。一般に、この医薬パックまたはキットは、1個またはそれ以上の容器を含み、これは、本発明の医薬組成物の1種またはそれ以上の成分で満たされている。このようなキットは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル)に特に適している。このようなキットには、好ましくは、多数の剤形が挙げられ、また、それらの目的用途の順に向けた投薬量を有するカードを含み得る。もし望ましいなら、例えば、番号、文字または他の刻印またはカレンダー挿入物の形状で、メモリーエイドが提供でき、これは、治療スケジュールにおいて、それらの投薬量を投与できる日を指定する。あるいは、偽薬投薬量またはカルシウム栄養補助食品は、これらの医薬組成物の投薬量と類似の形状または異なる形状のいずれかで、ある投薬量を毎日服用するキットを提供するために、含めることができる。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けると解釈され、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、また、解釈すべきではない。実際、本発明の種々の改良、それらのさらに多くの実施態様は、本明細書中で示し記述したものに加えて、本文献の全内容から当業者に明らかとなり、これらには、以下の実施例および本明細書中で引用した科学文献および特許文献が挙げられる。さらに、引用した参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されていることが理解できるはずである。
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物を調製または使用する方法の一部を説明する実施例により、さらに理解できる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではないことが分かる。現在公知であるか将来開発されるであろう本発明の変更は、本明細書中で記述され請求された本発明の範囲内に入ると考えられる。
本発明のある種の代表的な化合物は、以下で列挙され、そして指定した化合物番号で呼ばれる。
上記のように、本発明は、上記式(I)を有する新規ジアザプリン類似物およびその特定のクラスおよびサブクラスを提供する。いくつかの代表的な化合物の合成は、以下で詳述する。本明細書中で記述された方法は、本明細書中で開示された化合物およびそれらの等価物の各々に適用できることが分かる。さらに、特定の試薬および出発物質は、当業者に周知である。以下の実施例は、特定の代表的な化合物を記述しているものの、代替的な出発物質の使用は、本発明に包含される他の類似物を容易に生じることが分かる。
特に明記しない限り、反応混合物は、磁気的に駆動した攪拌棒を使用して、攪拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを意味する。反応は、その反応混合物の適当なワークアップした試料の薄層クロマトグラフィーまたはプロトン核磁気共鳴のいずれかにより、モニターした。
特に明記しない限り、反応混合物を室温またはそれ以下まで冷却し、次いで、必要なとき、水または塩化アンモニウムまたは炭酸水素ナトリウム飽和水溶液のいずれかでクエンチした。水と適当な水混和性溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間で分配することにより、所望生成物を抽出した。抽出物を含有する所望生成物を適当な水洗し、続いて、ブラインの飽和溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸化剤を含むと見なされる場合には、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の10%硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸を含むと見なされる場合には、(所望生成物それ自体が酸性の特性を有する場合を除いて)、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含むと見なされる場合には、(所望生成物それ自体が塩基性の特性を有する場合を除いて)、前記洗浄手順の前に、この抽出物を10%クエン酸水溶液で洗浄した。洗浄後、抽出物を含有する所望生成物を無水硫酸ナトリウムまたはマグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、それらの粗生成物を、減圧下にて、適当な温度(一般に、45℃未満)で、回転蒸発によって溶媒を除去することにより、単離した。
特に明記しない限り、クロマトグラフィー精製とは、溶離液として単一の溶媒または混合溶媒を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。適当には、溶離液を含有する精製した所望生成物を合わせ、そして減圧下にて、適当な温度(一般に、45℃未満)で、一定質量まで濃縮した。
8(8.0g、32.4mmol、1当量)のCH2Cl2(24mL)溶液に、0℃で、Dess−Martin試薬(17.9g、1.3当量)を少しずつ加え、得られた混合物を室温までゆっくりと温め、そして30分間攪拌した。その反応混合物をEt2O(100mL)で希釈し、Et2O(50m)でリンスしつつセライトで濾過した。その濾液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をトルエンと共沸して、5−ホルミル−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(7.3g、95%)または同様に、6−ホルミル−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(8.1g、22.7mmol)のTHF(140mL)懸濁液に、0℃で、10分間にわたって、nBuLi(ヘキサン中で1.6M、14.2mL、22.7mmol)を滴下した。20分間攪拌した後、20分間にわたって、5−ホルミル−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(4.63g、14.8mmol)のTHF(20mL)溶液をゆっくりと導入した。その反応物を室温までゆっくりと温め、30分間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、分離した水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー(塩化メチレン〜1%アセトン−塩化メチレン)で精製して、5−ビニル−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(4.7g、100%)または同様に、6−ビニル−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
5−ビニル−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(4.5g、18.5mmol、1.0当量)のTHF(46mL)溶液に、0℃で、10分間にわたって、9−BBN(THF中で0.5M、87mL、2.4当量)を加えた。得られた反応混合物を2.5時間攪拌し、その温度を0℃で保持しつつ、THF(150mL)および水(150mL)で希釈した。次いで、NaBO3・4H2O(44g)を導入し、得られた反応混合物を攪拌し、そして室温まで温め、攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、分離した水層を塩化メチレン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー(塩化メチレン〜5%アセトン/塩化メチレン)で精製して、5−(2−ヒドロキシ−エチル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(3.82g、76%)または同様に、6−(2−ヒドロキシ−エチル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
5−(2−ヒドロキシ−エチル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(260mg、lmmol、1.0当量)、トリフェニルホスフィン(391mg、1.5当量)およびイミダゾール(136mg、2当量)の塩化メチレン(5mL)溶液に、室温で、20分間にわたって、ヨウ素(328mg、1.3当量)を少しずつ加えた。その反応混合物を水に注ぎ、そして塩化メチレン(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、半純粋ヨウ化物(600mg)を得た。次いで、このヨウ化物をMeOH(10mL)に溶解し、そして60℃で、一晩にわたって、モルホリン(1.73mL、20当量)で処理した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン〜15%アセトン/塩化メチレン)で精製して、5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(290mg、88%)または同様に、5−[2−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)−エチル]−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは6−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは6−[2−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)−エチル]−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
この5−ホルミル−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(3.4g、13.8mmol、1.0当量)のトルエン(35mL)溶液に、室温で、Ph3P=CHCO2Me(5.5g、1.2当量)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。濃縮後、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン〜1%アセトン−塩化メチレン)で精製して、5−(2−メトキシカルボニル−ビニル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(5.03g、90%)または同様に、6−(2−メトキシカルボニル−ビニル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
メチル5−(2−メトキシカルボニル−ビニル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(4.64g、15.3mmol、1.0当量)のTHF(87mL)溶液に、−30℃で、注射器ポンプにより、20分間にわたって、LiAlH4(THF中で1N、18.6mL、1.2当量)を加え、得られた混合物を攪拌し、そして−5℃まで温めた。−30℃まで冷却し直し、次いで、その反応を、温度を−15℃未満で保持しつつ、アセトン(10mL)をゆっくりと加えることによりクエンチし、分離した水層をEtOAcで抽出した。合わせた(combunede)有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン〜2%アセトン/塩化メチレン)で精製して、5−(3−ヒドロキシ−プロペニル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(2.89g、70%)または同様に、6−(3−ヒドロキシ−プロペニル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
5−(3−ヒドロキシ−プロペニル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(0.95mg、3.48mmol、1.0当量)およびEt3N(1.8mL、3.0当量)の塩化メチレン(10mL)溶液に、0℃で、MsCl(0.40mL、1.5当量)を加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、そして室温まで温め、さらに1時間攪拌した。次いで、シクロヘキシル−メチル−アミン(8.3mL、18当量)を導入し、得られた混合物を週末にわたって攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、分離した水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、5−(3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは同様に、6−(3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
4−クロロ−5−ニトロ−2,6−ピリジンジカルバミン酸ジエチル(1を調製するための中間体)(500mg)のEtOH(50mL)溶液に、レーニーNi(1g)を加え、そして水素雰囲気下にて、室温で、12時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を2−プロパノール(10mL)に溶解し、そして還流下で、60時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして沈殿物を濾過した。その濾液を濃縮して、灰色固形物として、250mgの(7−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−カルバミン酸エチルエステルを得た。1HNMRにより、その構造を確認した。
5,6−ジアミノ−4−クロロ−2−ピリジンカルバミン酸エチル(1を調製するための中間体、1.00g、4.3mmol)のエタノール20mL攪拌溶液に、室温で、臭化シアン(0.55g、5.2mmol)を加えた。この溶液を3時間攪拌し、次いで、60℃で、3時間攪拌した。その沈殿物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、黄色粉末として、(2−アミノ−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−カルバミン酸エチルエステル(0.55g、38%)を得た。1HNMRにより、その構造を確認した。
1から2および4を調製する手順と同じ手順に従って、4−クロロ−ピリジン−2,3−ジアミン(Recueil,1969,88,1263〜1274)から、化合物7−ヨード−2−アルキル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(7−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、7−ヨード−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、7−ヨード−2−エチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン)および/またはそのHI塩を調製した。
4(R2=Me、HI単塩、300mg、0.75mmol、1.0当量)のHBF4(水中で48〜51%、3mL)の溶液に、0℃で、その反応温度を4℃未満に保持しつつ、1時間にわたって、NaNO2(1.0g、19当量)を少しずつ加えた。得られた混合物を、0℃で、40分間攪拌し、そして室温で、30分間攪拌した。次いで、その反応を飽和NaHCO3でクエンチし、得られた混合物をEt2Oで5回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡褐色固形物(170mg、86%)として、5−フルオロ−7−ヨード−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを得た。19FNMR、1HNMRおよびMSにより、その構造を確認した。
化合物4(R=Me、160mg、0.59mmol)の20%H2SO4水溶液10mLの溶液に、0℃で、亜硝酸ナトリウム(1.54mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を飽和NH3水溶液でpH7〜8まで中和し、得られた沈殿物を集めて、黄色固形物を得た。次いで、この固形物を水中で結晶化して、140mgの生成物である7−ヨード−2−メチル−1,4−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン(87%)(これは、良好なMSおよび1HNMRを有する)を得た。
(HUVECアッセイプロトコル)
プールしたヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC、Clonetics、Inc)を、96ウェルプレートにて、5×104個の細胞/mlで播種し、そして37℃で、インキュベートした。次の日、これらの細胞に、各化合物の希釈液20μLを加え、そして30分間インキュベートしたのに続いて、37℃で、4時間にわたって、TNFα(1ng/ml)で刺激した。TNF刺激後、これらのプレートをPBS(これは、0.5%BSAを含有する)で洗浄し、0.025%グルタルアルデヒドで固定し、そしてE−セレクチンおよびICAM発現を検出するために、一次および二次抗体で染色した。これらのプレートを一次マウス抗ヒトE−セレクチンおよび抗ヒトICAM抗体(R&D Systems、Minneapolis、MN)(これらは、PBS(これは、0.5%BSAおよび5%FBSを含有する)で、1時間にわたって、1:500で希釈した)でインキュベートし、その後、それらのプレートを洗浄し、そして100μlの二次ペルオキシダーゼ結合体化ヤギ抗マウスIgG抗体(Pierce、Rockford、IL)(これは、PBS/0.5%BSA/5%FBS中にて、30分間にわたって、1:10,000で希釈した)でインキュベートした。次いで、これらのプレートを洗浄し、そして100μlのTMB基質を加え、その呈色反応を15〜20分間展開させた。この反応を、50μlの1N H2SO4を加えることにより停止し、その光学密度(OD)を、450nmで、マイクロプレート分光光度計で読み取った。IC50値は、以下の式により計算したようにして、阻害%に基づいて決定した:
Claims (33)
- 構造(I)を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって:
R1は、水素、−NH2、−NHMe、−NHAc、−OH、F、−OMe、−CNまたは−NH(C=O)OEtであり;
R2は、水素、−NRARB、−ORA、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RAおよびRBは、それぞれ独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり;
R3の各出現例は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−G−RC基であり、ここで、Gは、存在しないか、−CH2−、−NRD−、−O−または(C=O)であり、そしてRCは、水素、−NRFRG、−ORF、−SRF、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RD、RFおよびRGは、それぞれ独立して、水素、−NRxRy、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、またはここで、RDおよびRCまたはRFおよびRGは、一緒になって、3員、4員、5員、6員、7員または8員の置換または非置換環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分であり;ここで、RxおよびRyの各出現例は、独立して、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、またはここで、RxおよびRyは、一緒になって、4員、5員または6員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分であり;ここで、脂肪族は、1個〜20個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含み;
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。 - 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物であって:
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。 - 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物であって:
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、化合物。 - 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物であって:
mは、0、1または2であり;
RFは、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり;ここで、脂肪族は、1個〜20個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含み;
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、化合物。 - 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物であって:
RFは、水素、または脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり;ここで、脂肪族は、1個〜20個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含み;
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、化合物。 - 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物であって:
Gは、CH2または−(C=O)であり;そして
Xは、O、S、C=O、S=O、C=CR4R5、NR4またはCR4R5であり;ここで、R4およびR5の各出現例は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分で置換されたアシル部分であり;ここで、脂肪族は、1個〜20個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含み;
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。 - 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物であって:
Gは、CH2または−(C=O)であり;そして
Xは、O、S、C=O、S=O、C=CR4R5、NR4またはCR4R5であり;ここで、R4およびR5の各出現例は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分で置換されたアシル部分であり;ここで、脂肪族は、1個〜20個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含み;
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。 - 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物であって:
Gは、CH2または−(C=O)であり;そして
Xは、O、S、C=O、S=O、C=CR4R5、NR4またはCR4R5であり;ここで、R4およびR5の各出現例は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されており;ここで、脂肪族は、1個〜20個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含み;
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。 - 前記化合物が、以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物であって:
pは、0〜3の整数であり;
sは、0〜4の整数であり;
A、B、D、E、およびKの各出現例は、独立して、存在しないか、O、S、−C=O、−S=O、−C=CR4R5、−NR4または−CR4R5であり、ここで、R4およびR5の各出現例は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ORx、−SRx、−NRxRy、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されており;そしてAとB、BとD、DとE、EとK、および任意の隣接したK基は、原子価が許容する場合、単結合または二重結合により、連結され得;ここで、RxおよびRyの各出現例は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂肪族アリール、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分であり;ここで、脂肪族は、1個〜20個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含み;
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、そしてここで、該アリール、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、化合物。 - R1が、NH2である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、NH2、OH、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニル基が、非置換であるか、または、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、C1〜C2アルキルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、メチルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- RFまたはRGの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの1個以上で置換されているか、ここで、RFおよびRGが、一緒になって、3員−、4員−、5員−、6員−、7員−または8員の置換または非置換、飽和または不飽和の複素環式部分である、請求項4〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- RFまたはRGの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、各出現例について、非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの1個以上で置換されているか、またはここで、RFおよびRGが、一緒になって、3員、4員、5員、6員、7員または8員の置換または非置換、飽和または不飽和の複素環式部分である、請求項4〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- RFまたはRGの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、フェニル、ピリジル、(アルキル)フェニルまたは(アルキル)ピリジルであり、各出現例について、非置換であるか、または、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、または置換または非置換の低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの1個以上で置換されている、請求項24に記載の化合物。
- RFまたはRGの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和の脂肪族部分であり、非置換であるか、または、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル、チオアルキル、チオール、アシルまたはアミノの1個以上で置換されており、ここで、脂肪族は、1個〜20個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含む、請求項4〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- RFが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの1個以上で置換されている、請求項11に記載の化合物。
- RFが、水素、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの1個以上で置換されている、請求項12に記載の化合物。
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