JP3468520B2 - ９−アミノ−ピリダジノ〔４′，５′：３，４〕ピローロ〔２，１−ａ〕イソキノリンと該化合物の医薬製剤製造への使用 - Google Patents
９−アミノ−ピリダジノ〔４′，５′：３，４〕ピローロ〔２，１−ａ〕イソキノリンと該化合物の医薬製剤製造への使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、化学式
で与えられる９−アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕
ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン、並びに及び錯体形成
剤と該化合物との生理学的に許容し得る塩を、慢性・炎
症性過程、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療用薬剤の
製造並びに抗増殖効果を有する薬剤の製造に使用するこ
とに関するものである。
ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン、並びに及び錯体形成
剤と該化合物との生理学的に許容し得る塩を、慢性・炎
症性過程、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療用薬剤の
製造並びに抗増殖効果を有する薬剤の製造に使用するこ
とに関するものである。
さらに詳しく説明すると、これらの化合物の一部は、
DE 35 00 941、DE 35 25 048、EP 190 563とEP 252 299
から既知のものであり、これらの化合物の一部は、しか
しながら新規のものである。したがって、これらの新規
な化合物、これらの化合物を含む医薬製剤、特にこれら
を、特に血栓症を起こした、又は血栓症を起こす危険の
ある患者の治療に使用する、脳保護薬としての使用につ
いて記載する。
DE 35 00 941、DE 35 25 048、EP 190 563とEP 252 299
から既知のものであり、これらの化合物の一部は、しか
しながら新規のものである。したがって、これらの新規
な化合物、これらの化合物を含む医薬製剤、特にこれら
を、特に血栓症を起こした、又は血栓症を起こす危険の
ある患者の治療に使用する、脳保護薬としての使用につ
いて記載する。
化学式Ｉでは以下を意味する。
R1とR2は同じ、又は異なる基であって、水素;C3−C7
シクロアルキル;C2−C5アルケニル；フェニル（その際
フェニル環は場合によっては１つ又は２つの位置をハロ
ゲン又はメトキシで置換されていてもよい。）：プロパ
ルギル；直鎖又は分枝、飽和又は不飽和C1−５アルキル
残基（下記の基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、
C1−４アルコキシ、ハロゲン、NH2、１〜２個の炭素原
子を含むNH−アルキル,N,N−ジ（C1−C2）アルキルアミ
ノ、２〜４個の炭素原子を含むNH−アシル、C3−７シク
ロアルキル、１又は２フェニル基（式中、フェニル環
は、１つ又は２つの位置をハロゲン、CF3、C1−４アル
キル、C1−２アルコキシ、１〜２個の炭素原子を含むNH
アルキル,1〜２個の炭素原子を含むN,N−ジアルキル、N
H2、２〜３個の炭素原子を含むＮ−アシル、アルキルス
ルホニルアミノ、又はベンジルオキシで置換され得
る）、フリル、チエニル、任意に異種原子として酸素原
子又は硫黄原子を含み得る、窒素を含む五又は六員複素
環（その際環は任意にC1−４アルキルで置換され得
る））；又は R1とR2は共に窒素原子を含み、任意に、さらに異種原
子として酸素原子、又は窒素原子を含み得る３から７員
環を形成し、その際、この環は場合によってはフェニル
−（C0−C4）−アルキルで置換され得る：（その際、該
フェニル環は１つ又は２つの部位をハロゲン、CF3、（C
1−C4）アルコキシ、（C1−C4）アルキル又はCNで置換
され得る：また、その際、置換基は互いに同種又は異種
であり得る）；又は R1が水素の場合、R2は−NH2;ジ（C1−C2）アルキルアミ
ノ；アセトニルアミノ；−NH（C2−C3）アシル；アルキ
ル鎖中に１〜３個の炭素原子をもつアルキルスルホニル
基又はアルコキシカルボニル基；イソプロピルイデンア
ミノ基（−Ｎ＝Ｃ（CH3）２）；又は窒素原子と、場合
によってはさらに異種原子として１個の酸素原子、窒素
原子又は硫黄原子を含む５−又は６員複素環を意味し得
る； 同種又は異種であり得るR3、R4とR5は、水素、又はC1
−４アルキル基である； 同種又は異種であり得るR7とR8は、ヒドロキシ;C1−
４アルコキシ；又はC1−４アルキルチオで 同種又は異種であり得るR6とR9は、水素；ヒドロキ
シ;C1−４アルコキシ;C1−４アルキルチオ；又は基（−
Ｎ（R10）（R11））を意味し、 （式中、R10は水素；又はC1−４アルキルであり、 R11は水素；又はC1−４アルキルで、その際、該アル
キル基は場合によってはヒドロキシ、メトキシ、又はフ
ルフリルで置換され得る；又は置換基R6、R7、R8とR9の
うち隣同士の２つの置換基で、共に−Ｏ−（CH2）１又
は２−Ｏ−を形成し、各々残りの２つの置換基は上述の
ように定義される。）。
シクロアルキル;C2−C5アルケニル；フェニル（その際
フェニル環は場合によっては１つ又は２つの位置をハロ
ゲン又はメトキシで置換されていてもよい。）：プロパ
ルギル；直鎖又は分枝、飽和又は不飽和C1−５アルキル
残基（下記の基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、
C1−４アルコキシ、ハロゲン、NH2、１〜２個の炭素原
子を含むNH−アルキル,N,N−ジ（C1−C2）アルキルアミ
ノ、２〜４個の炭素原子を含むNH−アシル、C3−７シク
ロアルキル、１又は２フェニル基（式中、フェニル環
は、１つ又は２つの位置をハロゲン、CF3、C1−４アル
キル、C1−２アルコキシ、１〜２個の炭素原子を含むNH
アルキル,1〜２個の炭素原子を含むN,N−ジアルキル、N
H2、２〜３個の炭素原子を含むＮ−アシル、アルキルス
ルホニルアミノ、又はベンジルオキシで置換され得
る）、フリル、チエニル、任意に異種原子として酸素原
子又は硫黄原子を含み得る、窒素を含む五又は六員複素
環（その際環は任意にC1−４アルキルで置換され得
る））；又は R1とR2は共に窒素原子を含み、任意に、さらに異種原
子として酸素原子、又は窒素原子を含み得る３から７員
環を形成し、その際、この環は場合によってはフェニル
−（C0−C4）−アルキルで置換され得る：（その際、該
フェニル環は１つ又は２つの部位をハロゲン、CF3、（C
1−C4）アルコキシ、（C1−C4）アルキル又はCNで置換
され得る：また、その際、置換基は互いに同種又は異種
であり得る）；又は R1が水素の場合、R2は−NH2;ジ（C1−C2）アルキルアミ
ノ；アセトニルアミノ；−NH（C2−C3）アシル；アルキ
ル鎖中に１〜３個の炭素原子をもつアルキルスルホニル
基又はアルコキシカルボニル基；イソプロピルイデンア
ミノ基（−Ｎ＝Ｃ（CH3）２）；又は窒素原子と、場合
によってはさらに異種原子として１個の酸素原子、窒素
原子又は硫黄原子を含む５−又は６員複素環を意味し得
る； 同種又は異種であり得るR3、R4とR5は、水素、又はC1
−４アルキル基である； 同種又は異種であり得るR7とR8は、ヒドロキシ;C1−
４アルコキシ；又はC1−４アルキルチオで 同種又は異種であり得るR6とR9は、水素；ヒドロキ
シ;C1−４アルコキシ;C1−４アルキルチオ；又は基（−
Ｎ（R10）（R11））を意味し、 （式中、R10は水素；又はC1−４アルキルであり、 R11は水素；又はC1−４アルキルで、その際、該アル
キル基は場合によってはヒドロキシ、メトキシ、又はフ
ルフリルで置換され得る；又は置換基R6、R7、R8とR9の
うち隣同士の２つの置換基で、共に−Ｏ−（CH2）１又
は２−Ｏ−を形成し、各々残りの２つの置換基は上述の
ように定義される。）。
本発明は、さらに慢性・炎症性過程、潰瘍性大腸炎及
びクローン病との治療薬及び抗増殖効果を有する薬剤を
製造するために、該化合物と、酸、塩基又は錯体形成と
の、並びに酸及び錯体形成剤と該化合物との生理学的に
許容し得る塩の使用に関する。
びクローン病との治療薬及び抗増殖効果を有する薬剤を
製造するために、該化合物と、酸、塩基又は錯体形成と
の、並びに酸及び錯体形成剤と該化合物との生理学的に
許容し得る塩の使用に関する。
前記のとおり、本発明は、一般式Ｉの新規化合物に関
するものであって、（式中R3、R4、R5、R6及びR9は水素
であり、R7とR8はC1-4アルコキシであるか又はR7とR8と
で−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成し、NR1R2基は であり、式中Ｚは０、１又は２であり、R12はCN、CF3ハ
ロゲン、（C1−C4）アルキル又は（C1−C4）アルコキ
シ）であるか、又は該化合物と酸又は錯体形成剤の並び
に酸及び錯体形成剤と該化合物との生理学的に許容し得
る塩であるが、下記化合物は除外される： 本発明の使用の好ましい領域には次のものがある。
するものであって、（式中R3、R4、R5、R6及びR9は水素
であり、R7とR8はC1-4アルコキシであるか又はR7とR8と
で−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成し、NR1R2基は であり、式中Ｚは０、１又は２であり、R12はCN、CF3ハ
ロゲン、（C1−C4）アルキル又は（C1−C4）アルコキ
シ）であるか、又は該化合物と酸又は錯体形成剤の並び
に酸及び錯体形成剤と該化合物との生理学的に許容し得
る塩であるが、下記化合物は除外される： 本発明の使用の好ましい領域には次のものがある。
古い、及び新規の化合物を包括する上述の定義による
化学式（Ｉ）の化合物の使用；その式中、同種又は異種
であり得るR1とR2は、水素;C3−C7シクロアルキル;C2−
C5アルケニル；フェニル（その際フェニル環は場合によ
っては１つ又は２つの位置がハロゲン又はメトキシで置
換され得る）；プロパルギル；直鎖又は分枝鎖の飽和、
又は不飽和のC1−５アルキル基、（下記の基で置換され
ていてもよい：ヒドロキシ、C1−４アルコキシ、ハロゲ
ン、NH2、１〜２個の炭素原子を含むNH−アルキル、N,N
−ジ（C1−C2）アルキルアミノ、２〜４個の炭素原子を
含むNH−アシル、C3−７シクロアルキル、フェニル（そ
の際、フェニル環は１つ又は２つの位置をハロゲン、C1
−２アルキル、C1−２アルコキシ、１〜２個の炭素原子
を含むNH−アルキル,1〜２個の炭素原子を含むN,N−ジ
アルキル、NH2、２〜３個の炭素原子を含むＮ−アシル
又はアルキルスルホニルアミノで置換され得る）、フリ
ル、チエニル、窒素原子を含む五又は六員複素環で場合
によってはさらに異種原子として酸素原子又は硫黄原子
を含み得る（その際、その環は場合によってはC1−４ア
ルキルで置換される））；又は R1とR2が窒素原子と共に、場合によってはさらに異種
原子として酸素原子、又は窒素原子を含み得る１つの３
〜７員環、（その際この環は場合によってはフェニル−
（C0−C4）−アルキルで置換される（その際フェニル環
の１つ又は２つの位置はハロゲン又はメトキシで置換さ
れる）ことを意味する；又はR1が水素を意味する場合、
R2は、−NH2;ジ（C1−C2）アルキルアミノ；アセトニル
アミノ；−NH（C2−C3）アシル；各々１〜３個の炭素原
子をアルキル鎖の中に持つアルキルスルホニル基又はア
ルコキシカルボニル基；イソプロピルイデンアミノ基
（−Ｎ＝Ｃ（CH3）２）又は、１つの窒素原子と場合に
よってはさらに異種原子として酸素原子、窒素原子又は
硫黄原子を含む五又は六員複素環を意味し得る； 同種、又は異種であり得るR3、R4とR5は、水素又はC1
−４アルキル基を意味する； 同種又は異種であり得るR7とR8はヒドロキシ;C1−４
アルコキシ；又はC1−４アルキルチオを意味する。そし
て同種、又は異種であり得るR6とR9は水素；ヒドロキ
シ;C1−４アルコキシ;C1−４アルキルチオ；又は基（−
Ｎ（R10）（R11））を意味し、この中のR10は水素；又
はC1−４アルキルでありR11は水素；又はC1−４アルキ
ルで、その際、該アルキル基は場合によってはヒドロキ
シ、メトキシ、又はフルフリルで置換され得る； 並びに、該化合物と、酸又は錯形成剤との並びに酸及
び錯体形成剤と該化合物との生理学的に許容し得る塩を
慢性炎症性過程、潰瘍性大腸炎とクローン病の治療用薬
剤の製造、及び抗増殖活性を有する薬剤の製剤に使用す
ること。
化学式（Ｉ）の化合物の使用；その式中、同種又は異種
であり得るR1とR2は、水素;C3−C7シクロアルキル;C2−
C5アルケニル；フェニル（その際フェニル環は場合によ
っては１つ又は２つの位置がハロゲン又はメトキシで置
換され得る）；プロパルギル；直鎖又は分枝鎖の飽和、
又は不飽和のC1−５アルキル基、（下記の基で置換され
ていてもよい：ヒドロキシ、C1−４アルコキシ、ハロゲ
ン、NH2、１〜２個の炭素原子を含むNH−アルキル、N,N
−ジ（C1−C2）アルキルアミノ、２〜４個の炭素原子を
含むNH−アシル、C3−７シクロアルキル、フェニル（そ
の際、フェニル環は１つ又は２つの位置をハロゲン、C1
−２アルキル、C1−２アルコキシ、１〜２個の炭素原子
を含むNH−アルキル,1〜２個の炭素原子を含むN,N−ジ
アルキル、NH2、２〜３個の炭素原子を含むＮ−アシル
又はアルキルスルホニルアミノで置換され得る）、フリ
ル、チエニル、窒素原子を含む五又は六員複素環で場合
によってはさらに異種原子として酸素原子又は硫黄原子
を含み得る（その際、その環は場合によってはC1−４ア
ルキルで置換される））；又は R1とR2が窒素原子と共に、場合によってはさらに異種
原子として酸素原子、又は窒素原子を含み得る１つの３
〜７員環、（その際この環は場合によってはフェニル−
（C0−C4）−アルキルで置換される（その際フェニル環
の１つ又は２つの位置はハロゲン又はメトキシで置換さ
れる）ことを意味する；又はR1が水素を意味する場合、
R2は、−NH2;ジ（C1−C2）アルキルアミノ；アセトニル
アミノ；−NH（C2−C3）アシル；各々１〜３個の炭素原
子をアルキル鎖の中に持つアルキルスルホニル基又はア
ルコキシカルボニル基；イソプロピルイデンアミノ基
（−Ｎ＝Ｃ（CH3）２）又は、１つの窒素原子と場合に
よってはさらに異種原子として酸素原子、窒素原子又は
硫黄原子を含む五又は六員複素環を意味し得る； 同種、又は異種であり得るR3、R4とR5は、水素又はC1
−４アルキル基を意味する； 同種又は異種であり得るR7とR8はヒドロキシ;C1−４
アルコキシ；又はC1−４アルキルチオを意味する。そし
て同種、又は異種であり得るR6とR9は水素；ヒドロキ
シ;C1−４アルコキシ;C1−４アルキルチオ；又は基（−
Ｎ（R10）（R11））を意味し、この中のR10は水素；又
はC1−４アルキルでありR11は水素；又はC1−４アルキ
ルで、その際、該アルキル基は場合によってはヒドロキ
シ、メトキシ、又はフルフリルで置換され得る； 並びに、該化合物と、酸又は錯形成剤との並びに酸及
び錯体形成剤と該化合物との生理学的に許容し得る塩を
慢性炎症性過程、潰瘍性大腸炎とクローン病の治療用薬
剤の製造、及び抗増殖活性を有する薬剤の製剤に使用す
ること。
−） 化合物Ｉの使用で、式中−NR1R2の代わりには、
を表わし、その式中、フェニル基は１又は２個のメト
キシ基で置換され得る。
キシ基で置換され得る。
−） 化合物（Ｉ）の使用で、式中の−NR1R2が、基
を意味し、式中、フェニル基は先に定義された基で置
換され得る。
換され得る。
−） 化合物（Ｉ）の使用で、式中−NR1R2が基
であり、式中、フェニル環の１又は２つの位置が弗素、
塩素、CF3、メトキシ、メチル、エチル又はCNで置換さ
れる。
塩素、CF3、メトキシ、メチル、エチル又はCNで置換さ
れる。
−） 化合物（Ｉ）の使用で、式中R1は水素で、R2はC3
−７シクロアルキル、チエニル、又は１又は２個の無置
換フェニル基で又は先に定義された置換基をもつ置換フ
ェニル基で、置換された直鎖又は分枝鎖C1−４アルキル
基、 −） 化合物（Ｉ）の使用で、式中R1は水素でR2は（C1
−C4）アルキルシクロヘキシル、特に−CH2C6H11であ
る。
−７シクロアルキル、チエニル、又は１又は２個の無置
換フェニル基で又は先に定義された置換基をもつ置換フ
ェニル基で、置換された直鎖又は分枝鎖C1−４アルキル
基、 −） 化合物（Ｉ）の使用で、式中R1は水素でR2は（C1
−C4）アルキルシクロヘキシル、特に−CH2C6H11であ
る。
−） 化合物（Ｉ）の使用で、式中R1は水素でR2は（C1
−C4）アルキルフェニル （式中、フェニル基は無置換であるか又は１又は２つの
位置がＦ、Cl、CF3、メチル、エチル、メトキシ又はエ
トキシで置換されている。
−C4）アルキルフェニル （式中、フェニル基は無置換であるか又は１又は２つの
位置がＦ、Cl、CF3、メチル、エチル、メトキシ又はエ
トキシで置換されている。
−） 化合物（Ｉ）の使用で、式中NR1R2が下記の基の
１つであるもの： −） 化合物（Ｉ）の使用で、式中NR1R2が以下に記し
た基の１種である； −） 化合物（Ｉ）の使用で、式中R3、R4、R5、R6及び
R9は水素で、R7とR8はC1−４アルコキシか又はR7とR8で
−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成する。
１つであるもの： −） 化合物（Ｉ）の使用で、式中NR1R2が以下に記し
た基の１種である； −） 化合物（Ｉ）の使用で、式中R3、R4、R5、R6及び
R9は水素で、R7とR8はC1−４アルコキシか又はR7とR8で
−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成する。
−） 化合物（Ｉ）の使用で、式中R7とR8はメトキシで
ある。
ある。
また、一般式Ｉの次のような化合物の使用は好まし
い。すなわち、式中、同種又は異種であり得るR1とR
2は、水素；直鎖又は分枝鎖C1−５アルキル基、又はR1
が水素で、R2がアミノ；メチルアミノ；ジメチルアミ
ノ；イソプロピルイデンアミノ；ジメチルアミノC1-4ア
ルキル；メトキシC1−４アルキル；シクロプロピル；シ
クロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘキシルメチ
ル；フェニル；フェニルエチル（該フェニル環は場合に
よっては１又は２つの位置がメトキシ又はハロゲンで置
換される；ピラゾリル；プロパルギル；〔１−メチルピ
ロリジン−２−イル〕エチル；（ピペリジン−１−イ
ル）エチル；アリル;4−ベンジル−ピペラジン−１−イ
ル；（フラン−２−イル）メチル；（ピロリジン−１−
イル）エチル;2−ヒドロキシエチル；（ピリジン−４−
イル）エチル；ベンジル；（チエン−３−イル）エチ
ル；又はR1とR2でそれらが結合している窒素原子と共
に、ピロリジン；モルホリン；ピペラジンを形成し、任
意にそれらがフェネチル又はメトキシフェニルで置換さ
れていてもよく； R7とR8は互いに独立してメトキシ；ヒドロキシ；又は
メチルチオであり、R3、R4、R5とR6とR9は水素を意味す
る。
い。すなわち、式中、同種又は異種であり得るR1とR
2は、水素；直鎖又は分枝鎖C1−５アルキル基、又はR1
が水素で、R2がアミノ；メチルアミノ；ジメチルアミ
ノ；イソプロピルイデンアミノ；ジメチルアミノC1-4ア
ルキル；メトキシC1−４アルキル；シクロプロピル；シ
クロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘキシルメチ
ル；フェニル；フェニルエチル（該フェニル環は場合に
よっては１又は２つの位置がメトキシ又はハロゲンで置
換される；ピラゾリル；プロパルギル；〔１−メチルピ
ロリジン−２−イル〕エチル；（ピペリジン−１−イ
ル）エチル；アリル;4−ベンジル−ピペラジン−１−イ
ル；（フラン−２−イル）メチル；（ピロリジン−１−
イル）エチル;2−ヒドロキシエチル；（ピリジン−４−
イル）エチル；ベンジル；（チエン−３−イル）エチ
ル；又はR1とR2でそれらが結合している窒素原子と共
に、ピロリジン；モルホリン；ピペラジンを形成し、任
意にそれらがフェネチル又はメトキシフェニルで置換さ
れていてもよく； R7とR8は互いに独立してメトキシ；ヒドロキシ；又は
メチルチオであり、R3、R4、R5とR6とR9は水素を意味す
る。
化学式Ｉの化合物は塩基であり、無機又は有機酸及び
塩及び錯体形成剤を用いた通常の方法により、所望の生
理学上危険のない付加物（塩）に転換される。
塩及び錯体形成剤を用いた通常の方法により、所望の生
理学上危険のない付加物（塩）に転換される。
塩形成に適した酸は例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、蓚酸、マロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、パラヒドロキシ安
息香酸、フタル酸、桂皮酸、サリチル酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸などである。
化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、蓚酸、マロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、パラヒドロキシ安
息香酸、フタル酸、桂皮酸、サリチル酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸などである。
次の一般式Ｉの化合物を使用することが好ましい。す
なわち、R3、R4、R5、R6及びR9は水素であり、R7とR8は
メトキシであり、及び／又はR1は水素で、R2は−（C
H2）0-3−Ａという基で、Ａはシクロペンチル、シクロ
ヘキシル、フェニル、モノ又はジメトキシフェニル、 であり、 又はR2は分枝又は直鎖C4−５アルキルである； 特に化合物中に基（−Ｎ（R1）（R2）は、 であり、式中、 フェニル基は１つ又は２つのメトキシ基で置換し得
る；又はR1は水素でR2は以下の基の１つである：シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、 又は基（−Ｎ（R1）（R2））が、 が であり、特にその中のR1は水素であり、かつ R2は次に挙げる基の１つである： 又は基（−Ｎ（R1）（２））は を意味する。
なわち、R3、R4、R5、R6及びR9は水素であり、R7とR8は
メトキシであり、及び／又はR1は水素で、R2は−（C
H2）0-3−Ａという基で、Ａはシクロペンチル、シクロ
ヘキシル、フェニル、モノ又はジメトキシフェニル、 であり、 又はR2は分枝又は直鎖C4−５アルキルである； 特に化合物中に基（−Ｎ（R1）（R2）は、 であり、式中、 フェニル基は１つ又は２つのメトキシ基で置換し得
る；又はR1は水素でR2は以下の基の１つである：シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、 又は基（−Ｎ（R1）（R2））が、 が であり、特にその中のR1は水素であり、かつ R2は次に挙げる基の１つである： 又は基（−Ｎ（R1）（２））は を意味する。
この新規化合物について、下記の化合物を、好ましい
ものとして記載することができる。
ものとして記載することができる。
−） R7とR8がメトキシである化合物
−） R12がCN、OCH3、CH3、C2H5、Ｃ（CH3）３、Ｆ、C
l、又はCF3である化合物； −） −NR1R2が基 であり、R12とＺは前述のように定義された化合物。
l、又はCF3である化合物； −） −NR1R2が基 であり、R12とＺは前述のように定義された化合物。
−） R7とR8がメトキシで−NR1R2は次に挙げる基の１
つである化合物； −） NR1R2が である化合物。
つである化合物； −） NR1R2が である化合物。
−） 一般式Ｉの化合物；
式中、R3、R4、R5、R6及びR3は水素で、C7とC8 C1−
４アルコキシ、又はR7とR8で−OCH2O−又は−OCH2CH2O
−を形成し、基−NR1R2が、 又は−NH（CH2）１又は2CH（C6H5）２を意味し、式
中、R13はCF3、Ｃ（CH3）３又は−OCH2C6H5であり、ｙ
は１又は２である；該化合物とあるいは酸、塩酸、又は
錯体形成剤との並びに酸及び錯体形成剤と該化合物との
生理学的に許容し得る塩である。
４アルコキシ、又はR7とR8で−OCH2O−又は−OCH2CH2O
−を形成し、基−NR1R2が、 又は−NH（CH2）１又は2CH（C6H5）２を意味し、式
中、R13はCF3、Ｃ（CH3）３又は−OCH2C6H5であり、ｙ
は１又は２である；該化合物とあるいは酸、塩酸、又は
錯体形成剤との並びに酸及び錯体形成剤と該化合物との
生理学的に許容し得る塩である。
−） −NR1R2が基
を意味し、R13とｙは前述通りに定義される化合物。
−） R7とR8がメトキシである化合物
−）R7とR8がメトキシで、−NR1R2が下記の基の１つで
ある化合物 一般式Ｉの化合物： 式中、R3、R4、R5、R6及びR9は水素であり、R7とR8は
メトキシで、−NR1R2は下記の基の１つである化合物： これらのうち、好ましいのは、 である。
ある化合物 一般式Ｉの化合物： 式中、R3、R4、R5、R6及びR9は水素であり、R7とR8は
メトキシで、−NR1R2は下記の基の１つである化合物： これらのうち、好ましいのは、 である。
次に示す表１と表２は化学式Ｉの化合物の例を列挙し
たものである。
たものである。
表１の化合物は、刊行物DE 35 00 941、DE 35 25 04
8、EP 190 563及びEP 252 299に、以前に記載されてい
た。
8、EP 190 563及びEP 252 299に、以前に記載されてい
た。
表２の化合物は、一般式Ｉの新規な化合物の例であ
る。
る。
ドイツの特許出願DE 35 00 941.1、DE 35 25 048.8、
及びヨーロッパ特許190 563から一般式Ｉの心臓病に効
果のある化合物が知られた。
及びヨーロッパ特許190 563から一般式Ｉの心臓病に効
果のある化合物が知られた。
これらの化合物は、これらの出願によると、心臓機能
不全症及び／又は脳の新陳代謝障害抑制用に使用され
る。ヨーロッパ特許出願第252 299（Ａ）から、これら
の化合物が心臓及び神経保護効果を有することが知ら
れ、さらにそれから中央神経系の組織血液循環と組織酸
素補給を促進する。
不全症及び／又は脳の新陳代謝障害抑制用に使用され
る。ヨーロッパ特許出願第252 299（Ａ）から、これら
の化合物が心臓及び神経保護効果を有することが知ら
れ、さらにそれから中央神経系の組織血液循環と組織酸
素補給を促進する。
本発明の範囲は前記新規化合物とこれらの化合物を含
む医薬製薬がある。本発明はさらにこれらの新規化合物
の使用に関する。この化合物は、脳の変性及び壊死性疾
病に有効である。同じくそのような病気で危険にさらさ
れた患者の予防的治療も可能である。この化合物の効果
は組織血液循環の改善に因るものではない。したがっ
て、該化合物はてんかん及びアルツハイマー病の新種し
い治療に適するもので、特に血栓症を起こした、又は血
栓症を起こす危険のある患者の治療に適するものであ
る。
む医薬製薬がある。本発明はさらにこれらの新規化合物
の使用に関する。この化合物は、脳の変性及び壊死性疾
病に有効である。同じくそのような病気で危険にさらさ
れた患者の予防的治療も可能である。この化合物の効果
は組織血液循環の改善に因るものではない。したがっ
て、該化合物はてんかん及びアルツハイマー病の新種し
い治療に適するもので、特に血栓症を起こした、又は血
栓症を起こす危険のある患者の治療に適するものであ
る。
本発明は、さらに一般式Ｉの古い及び新規の化合物及
びその塩を、慢性炎症性過程、潰瘍性大腸炎及びクロー
ン病の治療用の製造及び抗増殖効果を有する薬剤の製造
に使用に関する この化合物の結果は非選択的陽イオンチャンネル（UC
C）の抑制により説明することができる。
びその塩を、慢性炎症性過程、潰瘍性大腸炎及びクロー
ン病の治療用の製造及び抗増殖効果を有する薬剤の製造
に使用に関する この化合物の結果は非選択的陽イオンチャンネル（UC
C）の抑制により説明することができる。
慢性気管支ぜんそくの病理生理学は炎症性細胞の活性
化より媒介される炎症性過程が根底にある（BARNES,198
7;SFIFERTとSCHVLTZ,1991）。
化より媒介される炎症性過程が根底にある（BARNES,198
7;SFIFERTとSCHVLTZ,1991）。
炎症性細胞のレセプター調節活性（例えば、好中球性
果粒病（顆粒症）肥胖細胞、すなわちその不変細胞系
（統）HL−60細胞又は感作された、すなわちガンマグロ
ブリンＥを持つRBL−細胞）は、非選択的カチオンチャ
ンネルのブロックにより、刺激（興奮）の種類には、左
右されずに抑制される。（作動薬の性質（例えば、エン
ドセリン感作（endothelin）、PAF、ロイコトリエン、
老化ペプチドfMLP又は、肥胖細胞に対する抗原）には関
係なく阻害される。（RINK、1990）。
果粒病（顆粒症）肥胖細胞、すなわちその不変細胞系
（統）HL−60細胞又は感作された、すなわちガンマグロ
ブリンＥを持つRBL−細胞）は、非選択的カチオンチャ
ンネルのブロックにより、刺激（興奮）の種類には、左
右されずに抑制される。（作動薬の性質（例えば、エン
ドセリン感作（endothelin）、PAF、ロイコトリエン、
老化ペプチドfMLP又は、肥胖細胞に対する抗原）には関
係なく阻害される。（RINK、1990）。
このチャンネルを通して、受容体の介在細胞活性化の
継続の為に必要な細胞外カルシウムに応答する（PUTNE
Y、1990）。もし、このカルシウムの供給が中断される
と、炎症細胞活性が阻害される。
継続の為に必要な細胞外カルシウムに応答する（PUTNE
Y、1990）。もし、このカルシウムの供給が中断される
と、炎症細胞活性が阻害される。
ジヒドロピリジン、又はフェニルアルキルアミンタイ
プの通常のカルシウム競合薬はUCCsも炎症過程をも抑制
しない（WELLS等.,1986）。
プの通常のカルシウム競合薬はUCCsも炎症過程をも抑制
しない（WELLS等.,1986）。
フラ−２−負荷した細胞の細胞質カルシウムイオン濃
縮速度は、細胞活性度として、すなわちUCCブロック剤
によるその阻害度として、GRYNKIEWICZ等（1985）によ
り書かれた方法をもとに螢光法的に定量化される。
縮速度は、細胞活性度として、すなわちUCCブロック剤
によるその阻害度として、GRYNKIEWICZ等（1985）によ
り書かれた方法をもとに螢光法的に定量化される。
この措置方法は、この発明の範囲でUCCブロック剤の
検出の為の信頼出来るスクリーニング方と実証された。
検出の為の信頼出来るスクリーニング方と実証された。
いわゆる機能性タプシガルギン（THAPSIGARGIN）は阻
害非選択性カチオンチャンネルブロック剤の具体的な特
性を適切に証明した。タプシガルギンはTHASTEUP等（Pr
oc.Natl.Acad.Sci.（USA）、87、2466−2470、1990）に
より記載された腫瘍プロモーターであって、細胞内のCa
2+ATPアーゼ、IP3に感度をもつCa2+貯蔵を選択的及び非
可逆的に阻害する。
害非選択性カチオンチャンネルブロック剤の具体的な特
性を適切に証明した。タプシガルギンはTHASTEUP等（Pr
oc.Natl.Acad.Sci.（USA）、87、2466−2470、1990）に
より記載された腫瘍プロモーターであって、細胞内のCa
2+ATPアーゼ、IP3に感度をもつCa2+貯蔵を選択的及び非
可逆的に阻害する。
その結果、Ca2+−貯蔵庫は急速に涸渇する。J.PUTNEY
（Calcium,11、611−624、1990）が述べたように、この
貯蔵庫の涸渇は、細胞膜における非選択的カチオンチャ
ンネルの開口の為に起こる生理学上の刺激となる。この
結果、細胞中へNa+及びCa+2が強力にもたらされる。
（Calcium,11、611−624、1990）が述べたように、この
貯蔵庫の涸渇は、細胞膜における非選択的カチオンチャ
ンネルの開口の為に起こる生理学上の刺激となる。この
結果、細胞中へNa+及びCa+2が強力にもたらされる。
これらの特性ゆえに、間接の刺激剤としてのタプシガ
ルギンは非選択性カチオンチャンネルの作動物質及びIP
3独立性開口に適する。
ルギンは非選択性カチオンチャンネルの作動物質及びIP
3独立性開口に適する。
本発明の範囲で非選択カチオンチャンネルのタプシガ
ルギン刺激はHL60細胞（人の白血病細胞）、海馬と皮質
のノイロン細胞、及びRBL細胞（ラット好塩基性リンパ
腫）に効果を伴って実施され、そのことにより、その特
性の細胞系中のこのチャンネルの存在が実証された。
ルギン刺激はHL60細胞（人の白血病細胞）、海馬と皮質
のノイロン細胞、及びRBL細胞（ラット好塩基性リンパ
腫）に効果を伴って実施され、そのことにより、その特
性の細胞系中のこのチャンネルの存在が実証された。
細胞質のCa2+濃度（〔Ca2+〕ｉ）は、細胞増殖及び腫
瘍生育時に重要な役割りを果たす（L.R.ZACHARSKI、Jou
rnal of Medicine19:145−177、1988の要約参照のこ
と）、特に受容体を通じ、連続的なイノシトール３リン
酸塩・（IP3−）の仲立ちでレセプター活性で刺激し
た、Ca2+の細胞中への導入は、オンコ遺伝子細胞増殖に
決定的な意味を持たせる（U.キッカワとY.ニシズカ、An
n.REV.CELL.BIOL.2:149−178、1986）。この機構もま
た、転移形成及び「複合−薬剤耐性」に重要な役割りを
果たす（上述のL.R.ZACHARSKI、の公開を参照のこと）
J.MED、19:145−177、1988。
瘍生育時に重要な役割りを果たす（L.R.ZACHARSKI、Jou
rnal of Medicine19:145−177、1988の要約参照のこ
と）、特に受容体を通じ、連続的なイノシトール３リン
酸塩・（IP3−）の仲立ちでレセプター活性で刺激し
た、Ca2+の細胞中への導入は、オンコ遺伝子細胞増殖に
決定的な意味を持たせる（U.キッカワとY.ニシズカ、An
n.REV.CELL.BIOL.2:149−178、1986）。この機構もま
た、転移形成及び「複合−薬剤耐性」に重要な役割りを
果たす（上述のL.R.ZACHARSKI、の公開を参照のこと）
J.MED、19:145−177、1988。
この仮説はタプシガルギンが非選択性カチオンチャン
ネル（UCC）の間接的刺激剤として、高い効果のある腫
瘍プロモーターであると同時に、細胞中のCa2+−過負へ
と導くものでもあるということを支持している（V.THAS
RRUP等、Proceedings of the NATL.Acad.Sci:（OSA）8
7:2466−2470、1990）。
ネル（UCC）の間接的刺激剤として、高い効果のある腫
瘍プロモーターであると同時に、細胞中のCa2+−過負へ
と導くものでもあるということを支持している（V.THAS
RRUP等、Proceedings of the NATL.Acad.Sci:（OSA）8
7:2466−2470、1990）。
UCCのCa2+導入の阻害は、細胞内のCaイオン濃度正常
化とそれによって腫瘍成長などの阻害を導く。
化とそれによって腫瘍成長などの阻害を導く。
従来のカルシウム拮抗剤は、このUCCを阻害しない。
驚くべきことに本発明の化合物がUCCを通って細胞中の
カルシウム導入を阻止することが確認された。
驚くべきことに本発明の化合物がUCCを通って細胞中の
カルシウム導入を阻止することが確認された。
S.H.MURCH等（Lancet339:381−385、15.02.1992）が
示したように、エンドセリンＩが潰瘍性大腸炎及びクロ
ーン秒等の炎症性陽疾患において病態生理学上重要な役
割を果すことを示した。免疫性組織内検出法を用いて、
クローン病患者が粘膜下の範囲で、潰瘍性大腸炎の患者
が大腸上皮の基底膜の範囲で、健康な普通の人と比べて
エンドセリンＩ濃度が十分かつ大幅に増加しているとい
うことを見い出した。これは、エンドセリンの局所分泌
が前記疾患で実際に起ると考えられている微小梗塞をと
もなう連続播腫性貧血による広範囲な血管痙攣を引き起
こすと推定される。
示したように、エンドセリンＩが潰瘍性大腸炎及びクロ
ーン秒等の炎症性陽疾患において病態生理学上重要な役
割を果すことを示した。免疫性組織内検出法を用いて、
クローン病患者が粘膜下の範囲で、潰瘍性大腸炎の患者
が大腸上皮の基底膜の範囲で、健康な普通の人と比べて
エンドセリンＩ濃度が十分かつ大幅に増加しているとい
うことを見い出した。これは、エンドセリンの局所分泌
が前記疾患で実際に起ると考えられている微小梗塞をと
もなう連続播腫性貧血による広範囲な血管痙攣を引き起
こすと推定される。
エンドセリンの血管痙攣効果は、血管収縮性細胞のCa
2+過負荷で説明される。その際、エンドセリンは最初に
IP3−を仲介した細胞内のCa2+放出を引き起こし、続い
て、ジヒドロピリジンを非感受性チャンネルを通じて広
い範囲の膜内のCa2+導入が起る。（M.S.Simonson等Cli
n.Invest.Med.14:499−507、1991;T.Masaka:J.Cardiova
sc.Pharmacol.13:Suppl.5,S1−S4、1989;D.W.Hay,R.J.P
harmacol.100:383−392,1990）。これらのチャンネル
は、大腸粘膜細胞中のその存在も要約的に記載された
（Chr.Siemerund H.Ogelein,Europ.J.Physiol.420:319
−328、1992）非選択カチオンチャンネルである。
2+過負荷で説明される。その際、エンドセリンは最初に
IP3−を仲介した細胞内のCa2+放出を引き起こし、続い
て、ジヒドロピリジンを非感受性チャンネルを通じて広
い範囲の膜内のCa2+導入が起る。（M.S.Simonson等Cli
n.Invest.Med.14:499−507、1991;T.Masaka:J.Cardiova
sc.Pharmacol.13:Suppl.5,S1−S4、1989;D.W.Hay,R.J.P
harmacol.100:383−392,1990）。これらのチャンネル
は、大腸粘膜細胞中のその存在も要約的に記載された
（Chr.Siemerund H.Ogelein,Europ.J.Physiol.420:319
−328、1992）非選択カチオンチャンネルである。
機能性エンドセリン拮抗物質検出の為の適当なスクリ
ーニングモデルとして、Fura−２負荷人白血病細胞（HL
60細胞）のエンドセリンを刺激活性が実証された。G.GR
YNKIEWICZ等（J.Biol.Chem.260:340−3450,1985）によ
ると、HL60細胞（懸濁液）の細胞形質における細胞内の
Ca2+濃度は、分光蛍光計でモニターでき、エンドセリン
による細胞活性度として定量できる。刺激は0.1μＭエ
ンドセリンの添加により起り、これは、服用量に依存
し、本発明の物質により阻害される。
ーニングモデルとして、Fura−２負荷人白血病細胞（HL
60細胞）のエンドセリンを刺激活性が実証された。G.GR
YNKIEWICZ等（J.Biol.Chem.260:340−3450,1985）によ
ると、HL60細胞（懸濁液）の細胞形質における細胞内の
Ca2+濃度は、分光蛍光計でモニターでき、エンドセリン
による細胞活性度として定量できる。刺激は0.1μＭエ
ンドセリンの添加により起り、これは、服用量に依存
し、本発明の物質により阻害される。
本発明の物質の機能的内エンドセリン拮抗性機械的エ
ンドセリン拮抗のスクリーニング法としては、非選択カ
チオンチャンネルの封鎖を通して媒介される。ゆえに機
能性タプシガルギンRBL−hm1細胞において、又、拮抗性
を検出することが、適するものである。
ンドセリン拮抗のスクリーニング法としては、非選択カ
チオンチャンネルの封鎖を通して媒介される。ゆえに機
能性タプシガルギンRBL−hm1細胞において、又、拮抗性
を検出することが、適するものである。
試験の実施
スクリーニングをする為に、Ca2+のない培養培地中で
Fura−２を負荷した粘着性RBL−hm1細胞を0.1μＭのタ
プシガルギンで刺激する。４分後、細胞外のCa2+が1.5m
Mに再蓄積され、Fura−２−蛍光を用いて、 非選択カチオンチャンネルを介した広い範囲の膜内Ca2+
導入により起る細胞形質のCa2+濃度の過剰な増加が記録
される。
Fura−２を負荷した粘着性RBL−hm1細胞を0.1μＭのタ
プシガルギンで刺激する。４分後、細胞外のCa2+が1.5m
Mに再蓄積され、Fura−２−蛍光を用いて、 非選択カチオンチャンネルを介した広い範囲の膜内Ca2+
導入により起る細胞形質のCa2+濃度の過剰な増加が記録
される。
この導入は、投与量に依存する様式で、非選択カチオ
ンチャンネルでブロック剤のみに阻害されるものであ
る。通常的なカルシウム拮抗物質もIP3−転換を刺激す
る作用物質の特定のブロック剤もタプシガルギンにより
間接的に引き起こされた膜内Ca2+導入を阻止出来ない。
本発明の化合物はUCC阻止により識別される。
ンチャンネルでブロック剤のみに阻害されるものであ
る。通常的なカルシウム拮抗物質もIP3−転換を刺激す
る作用物質の特定のブロック剤もタプシガルギンにより
間接的に引き起こされた膜内Ca2+導入を阻止出来ない。
本発明の化合物はUCC阻止により識別される。
個々の粘着性RBL−hm1細胞の細胞形質中の蛍光光度法
カルシウム測定は、クドウとオグラ（1986）の神経細胞
用に書かれた方法に類似する方法で行なわれる。ZEISS
社製蛍光顕微鏡AXIOVERT35を、ICMS−画像処理システム
から成るHAMAMATSUの画像システムとの組み合わせで使
用し、制御ユニットと画像増幅器DVS3000を備えた残光
カメラも使われる。
カルシウム測定は、クドウとオグラ（1986）の神経細胞
用に書かれた方法に類似する方法で行なわれる。ZEISS
社製蛍光顕微鏡AXIOVERT35を、ICMS−画像処理システム
から成るHAMAMATSUの画像システムとの組み合わせで使
用し、制御ユニットと画像増幅器DVS3000を備えた残光
カメラも使われる。
細胞形質Ca2+濃縮の速度は、タプシガルギン（0.1μ
Ｍ）により刺激した細胞活性度から濃度／時間曲線とし
て連続的記録される。
Ｍ）により刺激した細胞活性度から濃度／時間曲線とし
て連続的記録される。
10μＭの試験物質を加えたものと加えないもの２種の
活性化細胞培養曲線を比較する。これらの曲線の下面
（AVC＝曲線下領域）は積分され細胞活性度として記録
される。試験したUCCブロック剤の阻止効果強度は、次
の関係式をもとに算出される： ％Ｈ＝100−AUCinh×100/AUC(kontrolle) ％Ｈ＝非選択カチオンチャンネルを通ってのカルシウム
導入阻止パーセントで、10μＭの試験物質で刺激及び阻
止される。
活性化細胞培養曲線を比較する。これらの曲線の下面
（AVC＝曲線下領域）は積分され細胞活性度として記録
される。試験したUCCブロック剤の阻止効果強度は、次
の関係式をもとに算出される： ％Ｈ＝100−AUCinh×100/AUC(kontrolle) ％Ｈ＝非選択カチオンチャンネルを通ってのカルシウム
導入阻止パーセントで、10μＭの試験物質で刺激及び阻
止される。
AUCinh＝10μＭの阻止用試験物質を加えた刺激薬の存
在下で記録された曲線の下面AUCkontr.＝刺激薬の添加
後のみに記録された曲線の下面。
在下で記録された曲線の下面AUCkontr.＝刺激薬の添加
後のみに記録された曲線の下面。
評価結果
RBL−hm1細胞の刺激（ダプシガルギン0.1μＭ）後のU
CCの抑制パーセントを示す。試験物質のそれぞれの濃縮
は10-5モル（表３）、又は１μモルと10μモル（表４）
である。
CCの抑制パーセントを示す。試験物質のそれぞれの濃縮
は10-5モル（表３）、又は１μモルと10μモル（表４）
である。
以下の試験に基づき機能的抗炎症性効果が示される。
各々のガラススライドに付着させたRBL−2H3細胞（肥
胖細胞に関連する腫瘍細胞結合）を使用する。RBL−2H3
細胞の培養及び付着はHIDEとBEAVEN（1991）中に書いて
ある方法に従って実施する。付着RBL−2H3細胞を感作す
るため、該細胞を２時間室温で1:2000希釈販売されてい
るガンマグロブリンＥ溶液とジニトロフェノール−牛血
清アルブミン複合体（DNP−BSA−抗原）とともにイキュ
ベートする。続いて細胞洗浄を行なう。
胖細胞に関連する腫瘍細胞結合）を使用する。RBL−2H3
細胞の培養及び付着はHIDEとBEAVEN（1991）中に書いて
ある方法に従って実施する。付着RBL−2H3細胞を感作す
るため、該細胞を２時間室温で1:2000希釈販売されてい
るガンマグロブリンＥ溶液とジニトロフェノール−牛血
清アルブミン複合体（DNP−BSA−抗原）とともにイキュ
ベートする。続いて細胞洗浄を行なう。
0.1mlのDNP−BSA溶液（10μg/ml）添加により、細胞
負のCa2+過負荷により媒介される、強い免疫学的細胞活
性化が生じる。各々付着したRBL−2H3細胞の細胞血負中
の蛍光光度法でのカルシウム測量は、この明細書で先に
説明しているクドウとオグラ（1986）によって神経細胞
について書かれた方法に類似する方法によって行う。
負のCa2+過負荷により媒介される、強い免疫学的細胞活
性化が生じる。各々付着したRBL−2H3細胞の細胞血負中
の蛍光光度法でのカルシウム測量は、この明細書で先に
説明しているクドウとオグラ（1986）によって神経細胞
について書かれた方法に類似する方法によって行う。
この試験で用いる比較物質としては、約50パーセント
の抗原−誘導細胞活性の阻害をひき起こすクロモグリケ
ート（10μＭ）を用いる。
の抗原−誘導細胞活性の阻害をひき起こすクロモグリケ
ート（10μＭ）を用いる。
この試験においては、先に述べた化合物の値と比較で
きる阻害パーセント値を示す。
きる阻害パーセント値を示す。
本発明の物質の拮抗増殖効果を確認するために、テト
ラゾリウム分析を用いての様々な人間の腫瘍細胞のマイ
クロ培養試験により、被試験化合物は比較物質ベラパミ
ルより、５〜100倍もの強い効果がみられるという驚く
べき結果を示した。
ラゾリウム分析を用いての様々な人間の腫瘍細胞のマイ
クロ培養試験により、被試験化合物は比較物質ベラパミ
ルより、５〜100倍もの強い効果がみられるという驚く
べき結果を示した。
試験物質の拮抗増殖効果は、モスマン（J.IMMUNOL.ME
TH.65:55−63、1983）、デニゾット等（J.IMMUNOL.MET
H.89:271−277、1986）及びJ.エリアソン等（INT.J.CAN
CER46:113−117、1990）に書かれているMTT試験を用い
て測定した。（MTT＝〔３−（4,5−ジメチルチアゾール
−２イル）−2,5−ジフェニル臭化テトラゾリウム〕CHE
MICON Inc.El Segund,Ca.USA）。この指示薬は完全な
ミトコンドリアを含む生存細胞でのみ代謝されて青いホ
ルマザン生成物に変る。次にあげる人間の腫瘍を示し我
々の試験で使用した。すなわちA549（肺の腺癌）、A431
（外陰表皮癌腫）、PC3（前立腺の癌腫SK BR3（乳房の
癌腫）、HT−29（Ｃ×１ １）（結腸の癌腫）及びK562
（慢性骨髄球性白血病細胞）である。
TH.65:55−63、1983）、デニゾット等（J.IMMUNOL.MET
H.89:271−277、1986）及びJ.エリアソン等（INT.J.CAN
CER46:113−117、1990）に書かれているMTT試験を用い
て測定した。（MTT＝〔３−（4,5−ジメチルチアゾール
−２イル）−2,5−ジフェニル臭化テトラゾリウム〕CHE
MICON Inc.El Segund,Ca.USA）。この指示薬は完全な
ミトコンドリアを含む生存細胞でのみ代謝されて青いホ
ルマザン生成物に変る。次にあげる人間の腫瘍を示し我
々の試験で使用した。すなわちA549（肺の腺癌）、A431
（外陰表皮癌腫）、PC3（前立腺の癌腫SK BR3（乳房の
癌腫）、HT−29（Ｃ×１ １）（結腸の癌腫）及びK562
（慢性骨髄球性白血病細胞）である。
この試験はマイクロ滴下（量）プレート上で実施され
た。
た。
各々のくぼみは、細胞懸濁液（0.2×106細胞/ml）100
mlを含む。
mlを含む。
インキュベーション培地として10％加熱不活性化胎児
血清と50μg/mlのゲンタマイシンを含むRPMI 1640を用
いた。細胞懸濁液は０、24、48又は72時間CO2（５％）
−空気（95％）の混合気体中で37℃で飽和湿度下でイン
キュベートした。このインキュベートでは、各種濃度の
拮増殖試験物質の存在下及び非存在下で行なった。試験
物質はDMSO（最終希釈度:0.1％）中に溶解させた。続い
て10μのMTT溶液（3mg/ml）と３時間後に0.08NのHCl
を含むイソプロパノール溶液100μを添加した。さら
に１時間後に、マイクロプレートリーダーで570nm（比
較波長630nm）の光吸収を測定した。この光の吸収は直
接生きている細胞数に比例するものである。試験した物
質の半数最大抑制濃度は１μg/mlであった。
血清と50μg/mlのゲンタマイシンを含むRPMI 1640を用
いた。細胞懸濁液は０、24、48又は72時間CO2（５％）
−空気（95％）の混合気体中で37℃で飽和湿度下でイン
キュベートした。このインキュベートでは、各種濃度の
拮増殖試験物質の存在下及び非存在下で行なった。試験
物質はDMSO（最終希釈度:0.1％）中に溶解させた。続い
て10μのMTT溶液（3mg/ml）と３時間後に0.08NのHCl
を含むイソプロパノール溶液100μを添加した。さら
に１時間後に、マイクロプレートリーダーで570nm（比
較波長630nm）の光吸収を測定した。この光の吸収は直
接生きている細胞数に比例するものである。試験した物
質の半数最大抑制濃度は１μg/mlであった。
先に述べた機能エンドセリン及びタプシガルギン拮抗
薬の摘出した血管痙攣効果は、単離した血管の調製で確
認された。すなわちラットから摘出したの逆行性灌流、
自体鼓動するランゲルドリルフ（LANGENDORFF心臓にお
いて、電磁気流量測定（ニューゴザックス電気機器、MA
RCH）を用いて、冠状灌流を継続的に定量した。この測
定装置で血管痙攣の範囲時間とパターンを非常に高い精
度で記録することができた。この灌流を100nMのエンド
セリン濃度で行うと、環状灌流の流れは11から5ml/min
に減少する。
薬の摘出した血管痙攣効果は、単離した血管の調製で確
認された。すなわちラットから摘出したの逆行性灌流、
自体鼓動するランゲルドリルフ（LANGENDORFF心臓にお
いて、電磁気流量測定（ニューゴザックス電気機器、MA
RCH）を用いて、冠状灌流を継続的に定量した。この測
定装置で血管痙攣の範囲時間とパターンを非常に高い精
度で記録することができた。この灌流を100nMのエンド
セリン濃度で行うと、環状灌流の流れは11から5ml/min
に減少する。
灌流の制限は本発明の物質により逆転することができ
る。本発明の化合物に関するFura−２負荷RBL−hm1細胞
でのタプシガルギン阻害、又はFura−２を負荷HL60細胞
でのエンドセリン阻害効果の潜在性は、試験物質のLang
endorffプレパラートで検出された試験物質の血管痙攣
効果ではっきりと相関が認められた。それゆえ、この事
実から非選択カチオンチャンネルの封鎖が試験物質の血
管痙攣のエンドセリン拮抗作用が下回ると結論すること
ができる。
る。本発明の化合物に関するFura−２負荷RBL−hm1細胞
でのタプシガルギン阻害、又はFura−２を負荷HL60細胞
でのエンドセリン阻害効果の潜在性は、試験物質のLang
endorffプレパラートで検出された試験物質の血管痙攣
効果ではっきりと相関が認められた。それゆえ、この事
実から非選択カチオンチャンネルの封鎖が試験物質の血
管痙攣のエンドセリン拮抗作用が下回ると結論すること
ができる。
この化合物は腸管内と腸管外の双方に投与され得る。
示唆される経口投与量は、一投与当たり活性物質0.05か
ら500mg、静脈投与では、１投与当たり活性物質0.1から
150mgの範囲である。望まれる臨床投与量は適応症と投
与方式に依存し、実験により確定される。
示唆される経口投与量は、一投与当たり活性物質0.05か
ら500mg、静脈投与では、１投与当たり活性物質0.1から
150mgの範囲である。望まれる臨床投与量は適応症と投
与方式に依存し、実験により確定される。
適した投与形式は例えば錠剤、カプセル、座薬、溶
液、シロップ、エマルジョン、エーロゾル又は分散性粉
末である。錠剤は、例えば既知の賦形剤（例えばガレノ
ス賦形剤）、例えば炭酸カルシウム塩、リン酸カルシウ
ム又は乳糖のような不活性希釈剤、コーンスターチ又は
アルギン酸のような錠剤分解剤、でん粉又はゼラチンの
ような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクの
ような滑剤、及び／又はカルボキシポリメチレン、カル
ボキシメチルセルロース、酢酸・フタル酸セルロース、
又はポリビニルアセテート；を活性物質と混合すること
により製造する。錠剤は、多層から成るものでも良い。
液、シロップ、エマルジョン、エーロゾル又は分散性粉
末である。錠剤は、例えば既知の賦形剤（例えばガレノ
ス賦形剤）、例えば炭酸カルシウム塩、リン酸カルシウ
ム又は乳糖のような不活性希釈剤、コーンスターチ又は
アルギン酸のような錠剤分解剤、でん粉又はゼラチンの
ような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクの
ような滑剤、及び／又はカルボキシポリメチレン、カル
ボキシメチルセルロース、酢酸・フタル酸セルロース、
又はポリビニルアセテート；を活性物質と混合すること
により製造する。錠剤は、多層から成るものでも良い。
錠剤と同じ方法で作られた芯部を、通常錠剤の被膜に
用いられている物質、例えば、コリドン又はシェラッ
ク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖のよ
うなもので覆うことにより被覆された錠剤を作ることが
できる。
用いられている物質、例えば、コリドン又はシェラッ
ク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖のよ
うなもので覆うことにより被覆された錠剤を作ることが
できる。
遅延性の放出又は非相溶性を避ける為に芯部は多層か
ら成り得る。同様に遅延放出達成の為、錠剤被覆は多層
から成り得る。その際、先の錠剤で述べた賦形剤の使用
も可能である。
ら成り得る。同様に遅延放出達成の為、錠剤被覆は多層
から成り得る。その際、先の錠剤で述べた賦形剤の使用
も可能である。
本発明の活性物質含有シロップ又はその組み合わせで
は、さらに、サッカリン、シクラメート、グリセリン、
又は糖のような甘味剤ならびに香味向上剤、例えばバニ
ラ又はオレンジエキスのような香料を含み得る。又その
他にナトリウムカルボキシメチルセルロースのような分
散助成剤又は凝集剤、例えば酸化エチレンを含む脂肪ア
ルコールの凝縮生成物のような湿潤剤、又はパラヒドロ
キシベンソエートのような防腐剤を含み得る。
は、さらに、サッカリン、シクラメート、グリセリン、
又は糖のような甘味剤ならびに香味向上剤、例えばバニ
ラ又はオレンジエキスのような香料を含み得る。又その
他にナトリウムカルボキシメチルセルロースのような分
散助成剤又は凝集剤、例えば酸化エチレンを含む脂肪ア
ルコールの凝縮生成物のような湿潤剤、又はパラヒドロ
キシベンソエートのような防腐剤を含み得る。
注射溶液は通常の方法で、例えばパラヒドロキシベン
ゾエートのような防腐剤又は、エチレンジアミンテトラ
酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を添加して作ら
れ次いで注入瓶又はアンプル中に移される。
ゾエートのような防腐剤又は、エチレンジアミンテトラ
酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を添加して作ら
れ次いで注入瓶又はアンプル中に移される。
１種以上の活性物質、又は活性剤の組み合わせを含む
カプセルは、活性物質を乳糖又はソルビトールのような
不活性担体と混ぜ、ゼラチンカプセル中に包み込むこと
により作られる。
カプセルは、活性物質を乳糖又はソルビトールのような
不活性担体と混ぜ、ゼラチンカプセル中に包み込むこと
により作られる。
適当な座薬は、例えば中性脂肪又はポリエチレングリ
コール、又はその誘導体のような、この目的のために提
供される担体と混合することにより作られる。
コール、又はその誘導体のような、この目的のために提
供される担体と混合することにより作られる。
式Ｉの化合物の製造法はヨーロッパ特許出願第190 56
3号及び第252 299号に記載されており、本文中にこの文
献を引用する。
3号及び第252 299号に記載されており、本文中にこの文
献を引用する。
該化合物は一般式IIの化合物を一般式III HN−（R1）
（R2）（式中、R1及びR2は、これまで、定義したものと
同じである。）の化合物と反応させることにより得られ
る。
（R2）（式中、R1及びR2は、これまで、定義したものと
同じである。）の化合物と反応させることにより得られ
る。
（式中、基R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、これまで
定義したものとのなじである。） 一般式IIの出発化合物は、高沸点の不活性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化
ベンゾール又はヘキサメチルリン酸トリアミドに溶解さ
せ、一般式IIIのアミン成分と共に反応終了まで還流下
で加熱する。反応時間は１時間から15時間で使われた最
終成分に依存する。
定義したものとのなじである。） 一般式IIの出発化合物は、高沸点の不活性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化
ベンゾール又はヘキサメチルリン酸トリアミドに溶解さ
せ、一般式IIIのアミン成分と共に反応終了まで還流下
で加熱する。反応時間は１時間から15時間で使われた最
終成分に依存する。
反応可能なアミンの場合、アルコール又はテトラヒド
ロフランも溶媒として使用でき、若干の状況下では、オ
ートクレーブ中で反応を行うことも有利であろう。
ロフランも溶媒として使用でき、若干の状況下では、オ
ートクレーブ中で反応を行うことも有利であろう。
使用したアミンが液状で十分な高温で沸騰する場合、
反応は溶媒を加えることなく、過剰量のアミン（例えば
アニリン、モルホリン、フェニルエチルアミン、）中
で、任意に窒素雰囲気中で行なうことが出来る。
反応は溶媒を加えることなく、過剰量のアミン（例えば
アニリン、モルホリン、フェニルエチルアミン、）中
で、任意に窒素雰囲気中で行なうことが出来る。
場合によっては、反応中に溶媒としても働き、かつ例
えばジメチルホルムアミドのような反応中の分裂によっ
て所望のアミンとして得ることができるものを使用する
こともできる。
えばジメチルホルムアミドのような反応中の分裂によっ
て所望のアミンとして得ることができるものを使用する
こともできる。
発明の適する９−アミノピリダジノピラゾロイソノキ
ノンは塩基であり、通常方法で無機又は有機酸を用い
て、所望の生理学危険のない酸付加塩に転換できる。
ノンは塩基であり、通常方法で無機又は有機酸を用い
て、所望の生理学危険のない酸付加塩に転換できる。
塩の形成に適した酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、蓚酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒
石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、パラヒドロキシ
安息香酸、パラアミノ安息香酸、フタル酸、桂皮酸、サ
リチル酸、アスコルビン酸、及びメタンスルホン酸であ
る。
ウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、蓚酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒
石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、パラヒドロキシ
安息香酸、パラアミノ安息香酸、フタル酸、桂皮酸、サ
リチル酸、アスコルビン酸、及びメタンスルホン酸であ
る。
例（実施例）
5,6−ジヒドロ−2,3−ジメトキシ−９−４−〔（2,6−
ジメチル）ピペラジノ〕ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピ
ロロ〔2,1−ａ〕イソキノール−塩化水素 3gのＳ−メチル化合物（塩化水素）、5mlの１−（2,6
−ジメチルフェニル）ピペラジンと50mlのトルエンを約
５時間還流下で加熱する。反応終了（TLCによるモニタ
ー）後、放冷し、反応生成物を吸引濾過する。
ジメチル）ピペラジノ〕ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピ
ロロ〔2,1−ａ〕イソキノール−塩化水素 3gのＳ−メチル化合物（塩化水素）、5mlの１−（2,6
−ジメチルフェニル）ピペラジンと50mlのトルエンを約
５時間還流下で加熱する。反応終了（TLCによるモニタ
ー）後、放冷し、反応生成物を吸引濾過する。
２回トルエンで洗浄し、CH2Cl2と希釈NaOH中で分離す
る。
る。
有機層を数回水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発に
より、残渣を、任意に、シリカゲルのカラム（溶離液CH
2Cl2/NaOH＝100＋10V.V.）を通して精製後、少量のCH2C
l2中に取り入れ、エタノール性HClを加え、塩化水素化
合物に転換する。
より、残渣を、任意に、シリカゲルのカラム（溶離液CH
2Cl2/NaOH＝100＋10V.V.）を通して精製後、少量のCH2C
l2中に取り入れ、エタノール性HClを加え、塩化水素化
合物に転換する。
収量 2.86g（68％理論収率）、MoPo:294−295℃
製薬例
ａ） 被覆錠
１錠剤の芯は下記の成分を含む：
一般式I aの活性剤 30.0mg
乳糖 100.0mg
コーンスターチ 75.0mg
ゼラチン 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
210.0mg
製法
活性物質、乳糖及びコーンスターチの混合物を、10％
ゼラチン水溶液と共に1mmのメッシュ幅の篩を通して造
粒し、40℃で乾燥させもう一度篩をこすり通らせる。そ
のようにして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム
と混ぜ加圧する。そのようにして得られた芯部は通常の
方法で糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムから
なるコーティング液を用いた被膜で覆う。
ゼラチン水溶液と共に1mmのメッシュ幅の篩を通して造
粒し、40℃で乾燥させもう一度篩をこすり通らせる。そ
のようにして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム
と混ぜ加圧する。そのようにして得られた芯部は通常の
方法で糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムから
なるコーティング液を用いた被膜で覆う。
完成した被覆錠をみつろうで磨がく。
ｂ） 錠剤
一般式Ｉの活性物質 30.0mg
乳糖 100.0mg
コーンスターチ 70.0mg
可溶性でん粉 7.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
210.0mg
製法
活性物質とステアリン酸マグネシウムを可溶性でん粉
の水溶液と共に造粒しその顆粒を乾燥して乳糖及びコー
ンスターチと共によく混合する。次にその混合物を210m
g重量の錠剤に加圧成形する。
の水溶液と共に造粒しその顆粒を乾燥して乳糖及びコー
ンスターチと共によく混合する。次にその混合物を210m
g重量の錠剤に加圧成形する。
ｃ） カプセル
請求の範囲第18項の活性物質 20.0mg
乳糖 230.0mg
コーンスターチ 40.0mg
タルク 10.0mg
300.0mg
製法
活性物質、乳糖及びコーンスターチをまず混合機の中
に入れて混合し、それから粉砕機中で混ぜる。その混合
物を再び混合機の中に入れ徹底的にタルクと混ぜ機械で
硬ゼラチンカプセル中に詰める。
に入れて混合し、それから粉砕機中で混ぜる。その混合
物を再び混合機の中に入れ徹底的にタルクと混ぜ機械で
硬ゼラチンカプセル中に詰める。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(31)優先権主張番号 Ｐ４２２０３８０．５
(32)優先日 平成４年６月22日(1992．6．22)
(33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ）
(72)発明者 ロース オットー
ドイツ連邦共和国 デー6501 シュヴァ
ーベンハイム エルスハイマー シュト
ラーセ 36
(56)参考文献 特開 昭60−174784（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−204186（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−115879（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 471/14
ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (28)
- 【請求項１】化学式（Ｉ）の化合物又は該化合物の生理
学的に許容し得る塩を含む炎症性腸疾患治療剤。 （式中、 等しい又は異なり得るR1及びR2は、水素;C3-7シクロア
ルキル;C2-5アルケニル；フェニル（該フェニル環は１
又は２ヶ所をハロゲン又はメトキシで置換されてもよ
い）；プロパルギル；直鎖又は分枝の飽和、又は不飽和
のC1-5アルキル基（下記の基で置換されていてもよい：
ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ハロゲン、NH2、１〜２
個の炭素原子を持つNH−アルキル、N,N−ジ（C1-2）ア
ルキルアミノ、２〜４個の炭素原子を持つNH−アシル、
C3-7シクロアルキル、１又は２個のフェニル基（その際
フェニル環は１又は２ヶ所をハロゲン、CF3、C1-4アル
キル、C1-2アルコキシ、１〜２個の炭素原子を持つNH−
アルキル、１〜２個の炭素原子を持つN,N−ジアルキ
ル、NH2、２〜３個の炭素原子を持つＮ−アシル、アル
キルスルホニルアミノ又はベンジルオキシで置換されて
いてもよい）、フリル、チエリル、さらに異種原子とし
て酸素原子又は硫黄原子を含み得る窒素含有五又は六員
複素環（その際環はC1-4アルキルで置換されていてもよ
い））を示し；又は R1とR2は窒素原子と共に、さらに異種原子として酸素原
子又は窒素原子を含み得る３から７員環を形成し（その
際この環はフェニル−（C0-4）−アルキルで置換されて
いてもよい（その際このフェニル環は１又は２ヶ所をハ
ロゲン、CF3、（C1-4）アルコキシ、（C1-4）アルキル
又はCNで置換し得る；その際置換基は互いに同じか又は
異なることが出来る））；又は R1が水素の場合、R2は−NH2;ジ（C1-2）アルキルアミ
ノ；アセトニルアミノ；−NH（C2-3）アシル；アルキル
鎖中に各々１〜３個の炭素原子を持つアルキルスルホニ
ル基又はアルコキシカルボニル基；イソプロピリデンア
ミノ基（−Ｎ＝Ｃ（CH3）２）又は窒素原子を含み、更
に異種原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含
んでいてもよい５又は６員複素環を意味し得； 同種又は異種であり得るR3、R4とR5は水素、又はC1-4ア
ルキル基であることを意味し； 同種又は異種であり得るR7とR8はヒドロキシ;C1-4アル
コキシ；又はC1-4アルキルチオを意味し、 同種又は異種であり得るR6とR9は水素；ヒドロキシ;C
1-4アルコキシ;C1-4アルキルチオ；又は基（−Ｎ
（R10）（R11））を意味するし、 式中R10は水素；又はC1-4アルキルであり、 R11は水素；又はC1-4アルキルで、その際アルキル残基
はヒドロキシ、メトキシ、又はフルフリルで置換され得
る； 又は置換基R6、R7、R8とR9のうち隣同士の２つの置換基
で、−Ｏ−（CH2）１又は２−Ｏ−を形成し、各々残り
の２つの置換基は前述のとおり定義される。） - 【請求項２】請求の範囲第１項の治療剤であって、式
中、 同じか異なるものであり得るR1とR2は水素;C3-7シクロ
アルキル;C2-5アルケニル；フェニル（その際フェニル
環は１又は２ヶ所をハロゲン又はメトキシで置換されて
いてもよい）；プロパルギル、直鎖又は分枝の、飽和又
は不飽和C1-5アルキル基（下記の基で置換されていても
よい：ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ハロゲン、NH2、
１〜２個の炭素原子を持つNH−アルキル、N,N−ジ（C
1-2）アルキルアミノ、２〜４個の炭素原子を含むNH−
アシル、C3-7シクロアルキル、フェニル基（その際フェ
ニル環は、１又は２ヶ所をハロゲン、C1-2アルキル、C
1-2アルコキシ、１〜２個の炭素原子を含むNHアルキ
ル、１〜２個の炭素原子を含むN,N−ジアルキル、NH2、
２〜３個の炭素原子を含むＮアシル、アルキルスルホニ
ルアミノで置換されていてもよい）、フリル、チエリ
ル、さらに異種原子として酸素原子又は硫黄原子を含み
得る窒素を含む五又は六員環（その際環はC1-4アルキル
で置換されていてもよい））；又は R1とR2は窒素原子と共に、さらに異種原子として酸素原
子、又は窒素原子を含み得る３から７員環を形成し、そ
の際、この環はフェニル−（C0-4）−アルキルで置換さ
れ得（その際フェニル環は１つ又は２つの部位をハロゲ
ン又はメトキシで置換され得る。）；又は R1が水素の場合、R2は−NH2;ジ（C1-2）アルキルアミ
ノ；アセトニルアミノ；−NH（C2-3）アシル；アルキル
鎖中に各々１〜３個の炭素原子をもつアルキルスルホニ
ル基又はアルコキシカルボニル基；イソプロピリデンア
ミノ基（−Ｎ＝Ｃ（CH3）２）又は窒素原子を含み、さ
らに異種原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を
含んでいてもよい５−又は６員複素環を意味し得る； 同種又は異種であり得るR3、R4とR5は水素、又はC1-4ア
ルキル基であることを意味し、 同種又は異種であり得るR7とR8はヒドロキシ;C1-4アル
コキシ；又はC1-4アルキルチオを意味し、 同種又は異種であり得るR6とR9は水素；ヒドロキシ;C
1-4アルコキシ;C1-4アルキルチオ；又は基（−Ｎ
（R10）（R11））を意味するし、 式中R10は水素；又はC1-4アルキルであり、 R11は水素；又はC1-4アルキルで、その際アルキル残基
はヒドロキシ、メトキシ、又はフルフリルで置換され得
る該治療剤。 - 【請求項３】請求の範囲第２項の治療剤であって、式中
−NR1R2は を意味し、 式中のフェニル基は１又は２個のメトキシ基で置換され
得る該治療剤。 - 【請求項４】請求の範囲第１項から第３項のいずれか１
項の治療剤であって、式中 −NR1R2が基 であり、式中のフェニル基は請求の範囲第１項から第３
項のいずれか１項のとおり置換され得る該治療剤。 - 【請求項５】請求の範囲第１項又は第２項の治療剤であ
って、式中−NR1R2が基 であり、式中の フェニル環の１又は２カ所をフッ素、塩素、CF3、メト
キシ、メチル、エチル又はCNで置換している該治療剤。 - 【請求項６】請求の範囲第１項又は第２項の治療剤であ
って、式中のR1は水素でR2は直鎖又は分枝のC1-4アルキ
ル基で、該アルキル基はC3-7シクロアルキル、チエニル
又は１又は２個の無置換フェニル基又は請求の範囲第１
項又は第２項で定義された置換基をもつ置換フェニル
基、で置換されている該治療剤。 - 【請求項７】式中R1は水素でR2は（C1-4）アルキルシク
ロヘキシルである請求の範囲第６項の治療剤。 - 【請求項８】請求の範囲第６項の治療剤であって、化合
物の式中R1は水素でR2は（C1-4）アルキルフェニル、そ
の内のフェニル基は無置換であるか又は１又は２カ所が
Ｆ、Cl、CF3、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシ
で置換されている該治療剤。 - 【請求項９】式中のNR1R2が以下の基の１つである請求
の範囲第１項又は第２項の治療剤。 - 【請求項１０】式中のNR1R2が以下の基の１つである請
求の範囲第９項の治療剤。 - 【請求項１１】請求の範囲第１項から第10項のいずれか
１項の治療剤であって、式中R3、R4、R5、R6及びR9は水
素でR7とR8はC1-4アルコキシであるか又はR7とR8で−OC
H2O−又は−OCH2CH2O−を形成する該治療剤。 - 【請求項１２】式中R7及びR8がメトキシである請求の範
囲第11項の治療剤。 - 【請求項１３】炎症性腸疾患が、慢性・炎症性過程、潰
瘍性大腸炎又はクローン病である請求の範囲第１項から
第12項のいずれか１項の治療剤。 - 【請求項１４】一般式Ｉの化合物又は該化合物の生理学
的に許容し得る塩。 （式中R3、R4、R5、R6及びR9は水素でR7及びR8はC1-4ア
ルコキシか又はR7とR8で−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を
形成し、基NR1R2は （式中Ｚは０、１又は２であり、R12はCN、CF3、ハロゲ
ン、（C1-4）アルキル又は（C1-4）アルコキシである）
を示し：なお、下記式の化合物 は除く。） - 【請求項１５】式中R7及びR8がメトキシである請求の範
囲第14項の化合物。 - 【請求項１６】式中R12はCN、OCH3、CH3、C2H5、Ｃ（CH
3）３、Ｆ、Cl又はCF3である、請求の範囲第14項又は第
15項の化合物。 - 【請求項１７】式中−NR1R2が基 （式中R12とＺは請求の範囲第14項から第16項で定義さ
れる通りである）である請求の範囲第14項〜第16項のい
ずれか１項の化合物。 - 【請求項１８】請求の範囲第14項の化合物であって、式
中R7及びR8はメトキシであり、−NR1R2は以下の基の１
つである該化合物。 - 【請求項１９】請求の範囲第18項の化合物であって、式
中のNR1R2が下記の基である該化合物。 - 【請求項２０】一般式Ｉの化合物あるいは、該化合物の
生理学的に許容し得る塩。 （式中R3、R4、R5、R6及びR9は水素であり、R7とR8はC
1-4アルコキシであるか又はR7とR8で−OCH2O−又は−OC
H2CH2O−を作り、かつ基−NR1R2は、 又は−NH（CH2）１又は２CH（C6H5）２であり、式中R13
はCF3、Ｃ（CH3）３又は−OCH2C6H5で、ｙは１又は２で
ある。） - 【請求項２１】請求の範囲第20項の化合物であって、式
中−NR1R2が基 を意味し、式中R13とｙは請求の範囲第20項で定義され
た通りである該化合物。 - 【請求項２２】R7とR8がメトキシである請求の範囲第20
項又は第21項の化合物。 - 【請求項２３】請求の範囲第20項の化合物であって、式
中R7とR8はメトキシであり、−NR1R2は以下に挙げる意
味を持つ該化合物。 - 【請求項２４】一般式Ｉの化合物又は該化合物の生理学
的に許容し得る塩。 （式中R3、R4、R5、R6及びR9は水素であり、R7とR8はメ
トキシで−NR1R2は以下に挙げる基： の１つである。） - 【請求項２５】請求の範囲第24項の化合物であって、式
中−NR1R2は以下の基の１つである該化合物。 - 【請求項２６】請求の範囲第14項から第25項の一般式Ｉ
の化合物あるいは該化合物の生理学的に許容し得る塩の
製造方法であって、一般式IIの化合物 （式中の基R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は請求の範囲
第14項で述べた意味を持つ）を式HN（R1）（R2）（II
I）（式中R1とR2は請求の範囲第14項で述べた意味を持
つ）の化合物と反応させ、生理学的に許容し得る塩の製
造方法においては、得られた最終生成物を生理学的に許
容し得る塩に転換する該方法。 - 【請求項２７】請求の範囲第14項から第25項のいずれか
１項の化合物の１又はそれより多くを活性物質として、
通常の賦形剤又は担体との組み合わせで含む炎症性陽疾
患治療剤。 - 【請求項２８】請求の範囲第27項の炎症性陽疾患治療剤
の製造法で、該治療剤を請求の範囲第14から第25項のい
ずれか１項の化合物及び通常の賦形剤及び又は担体によ
り形成することを特徴とする該方法。
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