DE4220361A1 - Verwendung von 9-Amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo-[2,1-a]isochinolinen zur Herstellung von Mitteln mit antiproliferativer Wirkung - Google Patents

Verwendung von 9-Amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo-[2,1-a]isochinolinen zur Herstellung von Mitteln mit antiproliferativer Wirkung

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Description

Verwendung von 12-Amino-pyrridazino[4,5′:3,4]­ pyrrolo-[2,1-a]isochinolinen zur Herstellung von Mitteln mit antiproliferativer Wirkung.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 12-Amino-pyridazino[4′,5′:3,4] pyrrolo [2,1-a] isochinolinen der Formel
sowie deren physiologisch verträglicher Salze mit Säuren, Basen und Komplexbildnern zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Tumoren und tumorbedingten Krankheiten.
In Formel I bedeuten:
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; C3-C7 Cycloalkyl; C2-C5 Alkenyl; Phenyl (wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist); Propargyl; einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH2, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl (wobei der Phenylring seinerseits substituiert sein kann ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH2, N-Acyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino), Furyl, Thienyl, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatome substituiert ist);
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Phenyl-(C1-C4)-Alkyl substituiert ist (wobei der Phenylring seinerseits ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist));
R2, falls R1 Wasserstoff bedeutet, einen -NH2; Di(C1-C2) Alkylamino; Acetonylamino; -NH (C2-C3 ) Acyl; Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest mit je 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; die Isopropylidenaminogruppe
oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring;
R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen;
R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy; Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen; oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Rund R91 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; Hydroxy; Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen; Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen; oder den Rest
in dem
R10 Wasserstoff; oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R11 Wasserstoff; oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder -Furfuryl substituiert sein kann.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder R1 für Wasserstoff und R2 für Amino; Methylamino; Dimethylamino; Isopropylidenamino; Dimethylamino-C1-C4-alkyl; Methoxy-C1-C4-alkyl; Cyclopropyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclohexylmethyl; Phenyl; Phenylethyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy oder Halogen substituiert ist; Pyrazolyl; Propargyl; [1-Methylpyrrolidin-2-yl]-ethyl; (Piperidin-1-yl)ethyl; Allyl; 4-Benzyl-piperazin-1-yl; (Furan-2-yl)methyl; (Pyrrolidin-1-yl)-ethyl; 2-Hydroxyethyl; (Pyridin-4-yl)-ethyl; Benzyl; (Thiophen-3-yl)ethyl; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind für Pyrrolidin; Morpholin; Piperazin welches gewünschtenfalls durch Phenethyl oder Methoxyphenyl substituiert ist; stehen und
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff; Methyl; Methoxy; Hydroxy; oder Methylthio und
R3, R4, R5, R6 und R9 für Wasserstoff stehen.
Die Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Salz- und Komplexbildnern in beliebige physiologisch unbedenkliche Addukte (Salze) überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, worin R3, R4, R5, R6 und R9 Wasserstoff sind und R7 und R8 Methoxy sind, und/oder
R1 Wasserstoff ist und R2 eine Gruppe -(CH2)0-3-A, worin A
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Mono- oder Dimethoxyphenyl
ist oder R2 verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist; insbesondere Verbindungen worin die Gruppe
steht, worin die Phenylgruppe durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann; oder R1 Wasserstoff ist und R2 eine der folgenden Gruppen ist
Cyclopentyl
Cyclohexyl
Phenyl
steht, insbesondere worin R1 Wasserstoff ist und R2 eine der folgenden Gruppen ist
steht.
In Tabelle 1 werden Beispiele von Verbindungen der Formel I zusammengefaßt:
Tabelle 1
Aus den deutschen Patentanmeldungen DE 35 00 941.1 und DE 35 25 048.8 sind cardiotonisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel I bekannt geworden. Aus der europäischen Patentanmeldung Nr. 252 299(A) ist bekannt geworden, daß diese Verbindungen cardio- und neuroprotektive Wirkung besitzen und darüber hinaus die Gewebsdurchblutung und Gewebssauerstoffversorgung im zentralen Nervensystem fördern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der genannten Verbindungen für die Herstellung von Mitteln mit antiproliferativer Wirkung.
Die zytoplasmatische Ca2+Konzentration ([Ca2+]i) spielt eine wichtige Rolle bei der zellproliferation und beim Tumorwachstum (Übersicht siehe L.R. ZACHARSKI, Journal of Medicine 19: 145-177, 1988). Insbesondere der durch Rezeptoraktivierung mit konsekutiver Inositoltrisphosphat-(IP3-)-Vermittlung stimulierte Ca2+-Einstrom in die Zelle soll von entscheidender Bedeutung sein für die oncogene Zellproliferation (U. KIKKAWA und Y. NISHIZUKA, Ann. REV. CELL. BIOL. 2: 149-178, 1986). Dieser Mechanismus spielt auch eine Rolle bei der Metastasenbildung und der "Multi-Drug-Resistance". (Übersicht siehe die obengenannten Veröffentlichung von L.R. ZACHARSKI.) J. MED. 19: 145-177, 1980.
Diese Hypothese wird dadurch gestützt, daß Thapsigargin als indirekter Stimulator der unselektiven Kationenkanäle (UKK) sowohl zu einem Ca2+-overload in der Zelle führt als auch ein hochwirksamer Tumorpromotor ist. (V. THASTRUP et al. proceedings of the NATL. Acad. Sci: (USA) 87: 2466-2470, 1990.)
Die Blockade des Ca2+-Einstroms durch die UKK führt zu einer Normalisierung der intrazellulären Ca-Ionenkonzentration und somit zu einer Hemmung des Tumorwachstums etc.
Klassische Calciumantagonisten hemmen diese UKK nicht. Überraschend ist festgestellt worden, daß die Verbindungen dieser Erfindung den Calciumeinstrom in die Zelle durch die UKK hemmen.
Als Maß der Zellaktivierung bzw. als Maß von deren Hemmung durch UKK-Blocker wird fluorometrisch die Kinetik der cytoplasmatischen Calciumionenkonzentration in Fura-2-beladenen adhäsiven RBL-hm 1-Zellen anhand der von GRYNKIEWICZ et al. (1985) (J. BIOL. CHEM. 260: 3440-3450, 1985) beschriebenen Methode quantifiziert. Diese Vorgehensweise hat sich im Rahmen dieser Erfindung als zuverlässige Screeningmethode zur Auffindung von UKK-Blockern erwiesen.
Die Kinetik der cytoplasmatischen Ca+2-Konzentration wird als Konzentrations-Zeit-Kurve nach der durch Thapsigargin (0,1 µM) ausgelösten Zellaktivierung fortlaufend aufgezeichnet. Verglichen werden die Kurven zweier aktivierter Zellkulturen in Gegenwart und Abwesenheit von 10 µM Testsubstanz. Die Fläche unter diesen Kurven (area under the curve = AUC) wird integriert und als Maß der Zellaktivierung registriert. Die inhibitorische Wirkungsstärke der getesteten UKK-Blocker wird ermittelt anhand folgender Beziehung:
%H = die prozentuale Hemmung des Calciumeinstroms durch unselektive Kationenkanäle der durch 0,1 µM Thapsigargin stimuliert und durch 10 µM Testsubstanz inhibiert wird.
AUCinh = Fläche unter der Kurve, die in Gegenwart des Stimulans plus 10 µM inhibitorischer Testsubstanz aufgezeichnet wird.
AUC Kontr. = Fläche unter der Kurve, die nur nach Zusatz des Stimulans registriert wird.
Ausführung der Untersuchung:
Für Screeningzwecke werden in Ca2+ freiem Inkubationsmedium Fura-2-beladene adhäsive RBL-hm1-Zellen mit 0,1 µM Thapsigargin stimuliert. Nach 4 Minuten wird extrazelluläres Ca2+ auf 1,5 mM restituiert und anhand der Fura-2-Fluoreszenz der exzessive Anstieg der zytoplasmatischen Ca2+Konzentration infolge eines massiven transmembranären Ca2+Einstroms durch unselektive Kationenkanäle registriert. Dieser Einstrom ist ausschließlich und dosisabhängig zu inhibieren durch unselektive Kationen-Kanal-Blocker. Weder klassische Kalziumantagonisten noch spezifische Blocker von Agonisten, die den IP3 Turnover stimulieren,können den durch Thapsigargin indirekt ausgelösten transmembranären Ca2+Einstrom hemmen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch eine Hemmung der UKK aus.
In der folgenden Tabelle werden die Meßergebnisse zusammengefaßt. Angegeben wird die prozentuale Hemmung der UKK nach Thapsigarginstimulation (0,1 µM Thapsigargin) in RBL-hm 1 Zellen. Die einheitliche Konzentration der Testsubstanzen ist 10-5 Mol).
Tabelle 2
Untersuchungen an Mikrokulturen verschiedener menschlicher Tumorzellinien mit Hilfe des Tetrazolium Assays zur Feststellung des antiproliferativen Effektes der erfindungsgemäßen Substanzen zeigte sich überraschenderweise, daß die geprüfte Verbindung 5 bis 100 mal wirkungsstärker als die Vergleichssubstanz Verapamil sind.
Die antiproliferative Effektivität der Testsubstanzen wurde mit Hilfe des von MOSMANN (J. IMMUNOL. METH. 65: 55-63, 1983), DENIZOT et al. (J. IMMUNOL. METH. 89: 271-277, 1986) und von J. ELIASON et al. (INT. J. CANCER 46 : 113-117, 1990) beschriebenen MTT-Tests bestimmt. (MTT = [3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)2,5- diphenyltetrazoliumbromid] von CHEMICON Inc. El Segundo, Ca, USA). Dieser Indikator wird nur von lebenden Zellen mit intakten Mitochondrien zu einem blauen Formazan Produkt metabolisiert. Folgende menschliche Tumorzellinien wurden in unserem Test verwendet: A 549 (Adenocarcinom der Lunge), A 431 (Epidermiscarcinom der Vulva), PC 3 (Adenocarcinom der Prostata), SK BR 3 (Adenocarcinom der Mamma), HT 29 (CX1 1) (Adenocarcinom des Colon) und K 562 (chronisch-myeloische Leukämiezelle). Der Test wurde auf Mikrotiterplatten durchgeführt. Jedes Well enthielt 100 µl einer Zellsuspension (0,2 × 106 Zellen/ml). Als Inkubationsmedium diente RPMI 1640 mit 10% Hitze-inaktiviertem fetalen Kälberserum und 50 µg/ml Gentamycin. Die Zellsuspensionen wurden 0, 24, 48 oder 72 Stunden bei gesättigter Luftfeuchtigkeit in einem CO2 (5%)-Luft (95%)-Gemisch bei 37°C inkubiert in Gegenwart und Abwesenheit von variablen Konzentrationen antiproliferativer Testsubstanzen. Die Testsubstanzen wurden in DMSO (Endverdünnung: 0,1%) gelöst. Anschließend wurden 10 µl MTT-Lösung (3 mg/ml) und nach 3 Stunden 100 µl einer 0,08 N HCl enthaltenden Isopropanollösung zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde die Lichtabsorption bei 570 nm (Vergleichswellenlänge 630 nm) in einem Mikroplattenleser ermittelt. Die Lichtabsorption ist direkt proportional zur Anzahl lebender Zellen. Die halbmaximalen Hemmkonzentrationen der untersuchten Substanzen lagen bei 1 µg/ml.
Die Verbindungen können sowohl enteral als auch parenteral verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung werden 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosis, für die i.v.-Anwendung von 0,05 bis 150 mg pro Dosis vorgeschlagen. Die gewünschte therapeutische Dosis ist von der Indikation und Darreichungsform abhängig und kann experimentell bestimmt werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind in den deutschen Patentanmeldungen DE 35 00 941.1 und DE 35 25 048.8 beschrieben auf die hiermit Bezug genommen wird.

Claims (7)

1. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) in der
R1 und R21 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; C3-C7 Cycloalkyl; C2-C5 Alkenyl; Phenyl (wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist); Propargyl; einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH2, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Di(C1-C2)alkylamino, NH-Acyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl (wobei der Phenylring seinerseits substituiert sein kann, ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH2, N-Acyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino), Furyl, Thienyl, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatome substituiert ist); bedeuten; oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Phenyl-(C1-C4)-Alkyl substituiert ist (wobei der Phenylring seinerseits ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist)); bedeuten; oder
R2, falls R1 Wasserstoff bedeutet, auch -NH2; Di(C1-C2)Alkylamino; Acetonylamino; -NH(C2-C3)Acyl; einen Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest mit je 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; die Isopropylidenaminogruppe oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring bedeuten kann; R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy; Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen; oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R6 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; Hydroxy; Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen; Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen; oder den Rest bedeuten, in dem R10 Wasserstoff; oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und R11 Wasserstoff; oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann; sowie deren physiologisch verträglichen Salze mit Säuren, Basen oder Komplexbildnern zur Herstellung von Mitteln mit antiproliferativer Wirkung.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder R1 für Wasserstoff und R2 für Amino; Methylamino; Dimethylamino; Isopropylidenamino; Dimethylamino-C1-C4-alkyl; Methoxy-C1-C4-alkyl; Cyclopropyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclohexylmethyl; Phenyl; Phenylethyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy oder Halogen substituiert ist; Pyrazolyl; Propargyl; [1-Methylpyrrolidin-2- yl]-ethyl; (Piperidin-1-yl)ethyl; Allyl; 4-Benzyl-piperazin-1-yl; (Furan-2-yl)methyl; (Pyrrolidin-1-yl)-ethyl; 2-Hydroxyethyl; (Pyridin-4-yl)-ethyl; Benzyl; (Thiophen-3-yl) ethyl; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden für Pyrrolidin; Morpholin; Piperazin welches gewünschtenfalls durch Phenethyl oder Methoxyphenyl substituiert ist; stehen und
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff; Methyl; Methoxy; Hydroxy; oder Methylthio und
R3, R4, R5, R6 und R9 für Wasserstoff stehen.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin R3, R4, R5, R6 und R9 Wasserstoff sind und R7 und R8 Methoxy sind.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 Wasserstoff ist und R2 eine Gruppe -(CH2)0-3-A, worin A
Cyclopentyl
Cyclohexyl
Phenyl
Mono- oder Dimethoxyphenyl ist, oder R2 verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Gruppe steht, worin die Phenylgruppe durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1-3, worin R1 Wasserstoff ist und R2 eine der folgenden Gruppen ist
Cyclopentyl
Cyclohexyl
Phenyl steht.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 6, worin R1 Wasserstoff ist und R2 eine der folgenden Gruppen ist steht.
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