DE4220353A1 - Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine als Mittel mit antiproliferativer Wirkung - Google Patents

Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine als Mittel mit antiproliferativer Wirkung

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DE4220353A1
DE4220353A1 DE19924220353 DE4220353A DE4220353A1 DE 4220353 A1 DE4220353 A1 DE 4220353A1 DE 19924220353 DE19924220353 DE 19924220353 DE 4220353 A DE4220353 A DE 4220353A DE 4220353 A1 DE4220353 A1 DE 4220353A1
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methoxy
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Otto Dipl Chem Dr Roos
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Boehringer Ingelheim GmbH
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Description

Aus der EP-A 37 934 sind Dihydroisochinoline der allgemeinen Formel Ia bekannt geworden. Die dort genannten Verbindungen sind cardioton wirksam und weisen eine kontraktilitätssteigernde und blutdruckbeeinflussende Wirkkomponente auf. Sie sind zur Verbesserung der Gewebsdurchblutung und der Gewebssauerstoffversorgung vorgeschlagen worden. Diese Verwendungsmöglichkeiten beruhen auf der vaskulären Wirksamkeit der Verbindungen. In der EP-A 251 194 ist beschrieben worden, daß carbocyclisch und heterocyclisch annelierte Dihydropyridine cardioprotektive Wirkung besitzen und einen völlig neuen Typ Ca-antagonistischer Verbindungen verkörpern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von carbocyclisch und heterocyclisch anellierten Dihydropyridinen der Formel
worunter auch deren tautomere Formen der Formel II erfaßt werden, wobei diese Bezeichnung zusammenfassend für die cis- und trans-Formen II′ und II′′ steht:
in der X für OR1; NHR2; NR3R4 und
R1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
  • a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann);
  • b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)nO- (mit n = 1 oder 2);
  • c) ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können); C3-C10-Cycloalkyl; C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
R2 für Wasserstoff, C3-C6-Alkenyl; C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Alkyl, das mit einer Benzogruppe anelliert ist; C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
  • a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C₁-C4-Alkyloxycarbonyl; Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann); Naphthoxy;
  • b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n = 1 oder 2);
  • c) ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können) C3-C10-Cycloalkyl (eventuell gebrücktes Cycloalkyl); C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b) angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4 unabhängig voneinander je wie R2 definiert sind, vorzugsweise für C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p = 0, 1, 2, 3 oder 4) substituiert sein kann; und
R5 für ein Phenylradikal oder Phenoxyradikal, worin gewünschtenfalls die Phenylgruppe wie vorstehend unter b) substituiert ist, oder Naphthoxy steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme
in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n = 1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl;
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern
insbesondere worin
R1 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxyalkyl
R2 für Wasserstoff; C3-C6-Alkenyl; C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c), die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
  • a) Halogen; Cyano; Hydroxy; Mercapto; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann),
  • b) Phenyl; gewünschtenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n = 1 oder 2)
  • c) ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können,) C3-C6-Cycloalkyl; C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl; oder Phenyl (welches seinerseits bis zu dreifach wie unter b) beschrieben substituiert sein kann);
oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b) angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p = 0 oder 1) substituiert sein kann und
R5 für ein Phenylradikal, welches gewünschtenfalls wie vorstehend unter b) substituiert ist, steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme
in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n = 1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern für die Herstellung von Mitteln mit antiproliferativer Wirkung.
Unter die beschriebene allgemeine Formel I fallen insbesondere auch 3,4-Dihydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel Ie
worin X
ist, worin
X1 durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl oder 2-Methoxy­ phenyl ist,
X2-CH2-CH2- oder -CH2-CH(CH3)- ist, und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist,
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen (Ie), worin X
ist, worin
X1 2-Methoxyphenyl ist, das zusätzlich durch Fluoro subsituiert sein kann,
X2-CH2-CH2- ist und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, 2- oder 3-Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist.
Bevorzugt ist die Verwendung von carbocyclisch und heterocyclisch anellierten Dihydropyridinen der Formel
sowie deren tautomere Formen der Formel
in der X für OR1 NHR2; NR3R4
R1 für Methyl oder Ethyl
R2 für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes C1-C 5-Alkyl; Allyl; Propargyl; C3-C6-Cycloalkyl; 3-Chlorphenyl; 2-Methyl-3-chlorphenyl; oder C1-C3-Alkyl, welches einfach mit einem der in nachstehend genannten Substituenten der Gruppen d) bis f) substituiert ist;
  • d) Cyano, Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino
  • e) Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, durch eine, zwei oder 3 Methoxygruppen substituiertes Phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl,
  • f) Morpholino, Pyridin-2-yl, Indol-3-yl, Furan-2-yl, Thiophen-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl
R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl; Ethyl; 3-Cyanopropyl; Benzyl; oder 3,4,5-Trimethoxyphenethyl stehen oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind für Morpholin; Thiomorpholin; Pyrrolidin; Piperazin; 4-Methylpiperazin; 4-Benzylpiperazin; oder 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin stehen; und
A für die anellierten Ringsysteme
in denen
R8 für Wasserstoff; oder Methoxy
R6 für Methoxy; Hydroxy; Wasserstoff; Amino; oder Methansulfonylamino
R7 für Wasserstoff; Methoxy; oder Hydroxy
R9 für Methyl
R10 für 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl; oder Wasserstoff
steht, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Die Erfindung betrifft somit insbesondere die Verwendung von Dihydroisochinolinen der Formel
Dihydro-thieno[3,2-c]pyridine der Formel
Dihydro-pyrollo[3,2-c]pyridine der Formel
und Dihydro-pyrido[3,4-b]indole der Formel
sowie deren tautomere Formen IIa′, IIb′, IIc′ und IId′ und die dazu E/Z-isomeren Formen Ila′′, IIb′′, IIc′′ und IId′′.
Die Verbindungen der Formel Ia-Id sind chiral. Die Erfindung umfaßt auch die beiden R- und S-enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel I bei denen die Bedeutung der Reste X, R6, R7, R8, R9 und R10 wie zuvor definiert ist.
Die in den nachstehenden Tabellen 1 bis 12 aufgeführten Substanzen liegen jeweils bevorzugt in der tautomeren Form I oder II vor.
Die bevorzugte tautomere Form ist in der Spalte Struktur mit I bzw. II gekennzeichnet.
Namentlich zu nennen sind folgende Verbindungen der Formel I in der tautomeren Form I bzw. II.
In Tabelle 12 sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ie zusammengefaßt.
Tabelle 1
Strukturtyp
Tabelle 2
Strukturtyp
Tabelle 3
Strukturtyp
Tabelle 4
Strukturtyp
Tabelle 5
Strukturtyp
Tabelle 6
Strukturtyp
Tabelle 7
Strukturtyp
Tabelle 8
Strukturtyp
Tabelle 9
Strukturtyp
Tabelle 10
Strukturtyp
Tabelle 11
Strukturtyp
Tabelle 12
Tabelle 13
Strukturtyp
In den im Text verwendeten Definitionen können die Reste und Gruppen jeweils gleich oder verschieden sein, d. h. wenn einer der zuvor genannten Substituenten in einem bestimmten Molekül mehrfach vorkommt, kann die jeweilige Bedeutung im Rahmen der Definitionsbreite frei gewählt werden.
Mit Alkyl sind C1-C6-Alkyl- und C1-C4-Alkylradikale gemeint die ihrerseits substituiert sein können oder als Alkylradikale Bestandteil einer funktionellen Gruppe - wie Alkoxy oder Alkylthio - sind. Die Alkylradikale umfassen die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, sek-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butylradikale sowie die verschiedenen isomeren Pentyl- und Hexylradikale, wie etwa das Isopentyl, das Neopentyl, das n-Pentyl und das n-Hexylradikal.
Die vorstehende Definition gilt somit auch wenn das Alkylradikal seinerseits substituiert und/oder selbst Bestandteil einer Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Monoalkylamino-, Alkylmethyl-, Alkylthiomethyl-, Dialkylaminogruppe ist oder das Alkylradikal als Substituent an ein aromatisches heterocyclisches oder carboxyclisches System gebunden ist.
Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom und in zweiter Linie Jod.
C3-C6-Cycloalkyl sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan. C5-C6-Cycloalkene sind z. B. Cyclopenten, Cyclohexen und Cyclohexadien.
Das C2- und C3-Acylradikal steht für das Acetyl und das Propionylradikal.
C3-C6-Alkine sind die isomeren Hexine, Pentine, Butine und Propine bevorzugt ist Propargyl.
C3-C6-Alkene sind die isomeren Hexene, Pentene, Butene und Propene bevorzugt ist Allyl.
Als ungesättigte Heterocyclen sind unter anderem zu nennen:
Furan, Pyran, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Thiophen, Thiazol, Oxazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Indol.
Als 5- oder 6gliedrige ganz oder teilweise gesättigte monocyclische Heterocyclen sind unter anderem zu nennen:
Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, 1,4-Dioxin, Imidazolin, Pyrazolin, Pyrrolin, etc.
Die Verbindungen der Formel I bzw. II sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Salz- und Komplexbildnern in beliebige physiologisch unbedenkliche Addukte (Salze) überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
Die meisten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Herstellungsmethoden sind aus den eingangs genannten EP-A 37 934 und EP-A 251 194 bekannt. In diesen Veröffentlichungen sind die Verbindung der Formel Ie und der Tabelle 13 nicht genannt. Die Herstellung der neuen Verbindungen kann nach den in den genannten Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren erfolgen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der genannten Verbindungen für die Herstellung von Mitteln mit antiproliferativer Wirkung.
Die zytoplasmatische Ca2+Konzentration ((Ca2+)i) spielt eine wichtige Rolle bei der Zellproliferation und beim Tumorwachstum (Übersicht siehe L.R. ZACHARSKI, Journal of Medicine 19: 145-177, 1988). Insbesondere der durch Rezeptoraktivierung mit konsekutiver Inositoltrisphosphat-(IP3-)-Vermittlung stimulierte Ca2+-Einstrom in die Zelle soll von entscheidender Bedeutung sein für die oncogene Zellproliferation (U. KIKKAWA und Y. NISHIZUKA, Ann. REV. CELL. BIOL. 2: 149-178, 1986). Dieser Mechanismus spielt auch eine Rolle bei der Metastasenbildung und der "Multi-Drug-Resistance". (Übersicht siehe die obengenannten Veröffentlichung von L.R. ZACHARSKI.) J. MED. 19: 145-177, 1980.
Diese Hypothese wird dadurch gestützt, daß Thapsigargin als indirekter Stimulator der unselektiven Kationenkanäle (UKK) sowohl zu einem Ca2+-overload in der Zelle führt als auch ein hochwirksamer Tumorpromotor ist. (V. THASTRUP et al. Proceedings of the NATL. Acad. Sci: (USA) 87: 2466-2470, 1990.)
Die Blockade des Ca2+-Einstroms durch die UKK führt zu einer Normalisierung der intrazellulären Ca-Ionenkonzentration und somit zu einer Hemmung des Tumorwachstums etc.
Klassische Calciumantagonisten hemmen diese UKK nicht. Überraschend ist festgestellt worden, daß die Verbindungen dieser Erfindung den Calciumeinstrom in die Zelle durch die UKK hemmen.
Als Maß der Zellaktivierung bzw. als Maß von deren Hemmung durch UKK-Blocker wird fluorometrisch die Kinetik der cytoplasmatischen Calciumionenkonzentration in Fura-2-beladenen adhäsiven RBL-hm 1-Zellen anhand der von GRYNKIEWICZ et al. (1985) (J. BIOL. CHEM. 260 : 3440-3450, 1985) beschriebenen Methode quantifiziert. Diese Vorgehensweise hat sich im Rahmen dieser Erfindung als zuverlässige Screeningmethode zur Auffindung von UKK-Blockern erwiesen.
Die Kinetik der cytoplasmatischen Ca2+-Konzentration wird als Konzentrations-Zeit-Kurve nach der durch Thapsigargin (0,1 µM) ausgelösten Zellaktivierung fortlaufend aufgezeichnet. Verglichen werden die Kurven zweier aktivierter Zellkulturen in Gegenwart und Abwesenheit von 10 µM Testsubstanz. Die Fläche unter diesen Kurven (area under the curve = AUC) wird integriert und als Maß der Zellaktivierung registriert. Die inhibitorische Wirkungsstärke der getesteten UKK-Blocker wird ermittelt anhand folgender Beziehung:
%H = die prozentuale Hemmung des Calciumeinstroms durch unselektive Kationenkanäle der durch 0,1 µM Thapsigargin stimuliert und durch 10 µM Testsubstanz inhibiert wird.
AUCinh = Fläche unter der Kurve, die in Gegenwart des Stimulans plus 10 µM inhibitorischer Testsubstanz aufgezeichnet wird.
AUC(Kontrolle) = Fläche unter der Kurve, die nur nach Zusatz des Stimulans registriert wird.
Ausführung der Untersuchung
Für Screeningzwecke werden in Ca2+ freiem Inkubationsmedium Fura-2-beladene adhäsive RBL-hm1-Zellen mit 0,1 µM Thapsigargin stimuliert. Nach 4 Minuten wird extrazelluläres Ca2+ auf 1,5 mM restituiert und anhand der Fura-2-Fluoreszenz der exzessive Anstieg der zytoplasmatischen Ca2+-Konzentration infolge eines massiven transmembranären Ca2+-Einstroms durch unselektive Kationenkanäle registriert. Dieser Einstrom ist ausschließlich und dosisabhängig zu inhibieren durch unselektive Kationen-Kanal-Blocker. Weder klassische Kalziumantagonisten noch spezifische Blocker von Agonisten, die den IP3 Turnover stimulieren, können den durch Thapsigargin indirekt ausgelösten transmembranären Ca2+-Einstrom hemmen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch eine Hemmung der UKK aus.
In der folgenden Tabelle werden die Meßergebnisse zusammengefaßt. Angegeben wird die prozentuale Hemmung der UKK nach Thapsigarginstimulation (0,1 µM Thapsigargin) in RBL-hm 1 Zellen. Die einheitliche Konzentration der Testsubstanzen ist 10-5 Mol).
RBL-hm 1 Zellen - Thapsigargin (0,1 µM)-Stimulation
Verbindungs-Nr.
% Hem.
3
F 41.91
4 F 66.53
5 F 80.16
9 F 67.59
14 F 80.16
17 F 52.53
18 F 57.53
20 F 57.38
33 60.55
36 F 52.19
37 F 75.77
38a (oxalat) 52.64
39 48.62
40 64.99
41 (Struktur I) F 57.22
42 84.83
43 F 48.69
46 68.06
48 61.34
83 66.76
89 53.38
B 72.35
C 63.45
E F 81.89
F 48.01
G 57.52
H 57.06
K 76.31
L 53.14
O 63.32
Q 64.28
101 59.62
102 F 80.77
104 54.67
105 45.09
106 F 65.69
108 44.45
109 74.18
115 75.53
132 F 65.14
133 68.15
Untersuchungen an Mikrokulturen verschiedener menschlicher Tumorzellinien mit Hilfe des Tetrazolium Assays zur Feststellung des antiproliferativen Effektes der erfindungsgemäßen Substanzen zeigte sich überraschenderweise, daß die geprüfte Verbindung 5 bis 100 mal wirkungsstärker als die Vergleichssubstanz Verapamil sind.
Die antiproliferative Effektivität der Testsubstanzen wurde mit Hilfe des von MOSMANN (J. IMMUNOL. METH. 65: 55-63, 1983), DENIZOT et al. (J. IMMUNOL. METH. 89: 271-277, 1986) und von J. ELIASON et al. (INT. J. CANCER 46: 113-117, 1990) beschriebenen MTT-Tests bestimmt. (MTT = [3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)2,5- diphenyl-tetrazoliumbromid] von CHEMICON Inc. El Segundo, Ca, USA). Dieser Indikator wird nur von lebenden Zellen mit intakten Mitochondrien zu einem blauen Formazan Produkt metabolisiert. Folgende menschliche Tumorzellinien wurden in unserem Test verwendet: A 549 (Adenocarcinom der Lunge), A 431 (Epidermiscarcinom der Vulva), PC 3 (Adenocarcinom der Prostata), SK BR 3 (Adenocarcinom der Mamma), HT 29 (CX1 1) (Adenocarcinom des Colon) und K 562 (chronisch-myeloische Leukämiezelle).
Der Test wurde auf Mikrotiterplatten durchgeführt. Jedes Well enthielt 100 µl einer Zellsuspension (0,2 × 106 Zellen/ml). Als Inkubationsmedium diente RPMI 1640 mit 10% Hitze-inaktiviertem fetalen Kälberserum und 50 µg/ml Gentamycin. Die Zellsuspensionen wurden 0, 24, 48 oder 72 Stunden bei gesättigter Luftfeuchtigkeit in einem CO2 (5%)-Luft (95%)-Gemisch bei 37°C inkubiert in Gegenwart und Abwesenheit von variablen Konzentrationen antiproliferativer Testsubstanzen. Die Testsubstanzen wurden in DMSO (Endverdünnung: 0,1%) gelöst. Anschließend wurden 10 µl MTT-Lösung (3 mg/ml) und nach 3 Stunden 100 µl einer 0,08 N HCl enthaltenden Isopropanollösung zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde die Lichtabsorption bei 570 nm (Vergleichswellenlänge 630 nm) in einem Mikroplattenleser ermittelt. Die Lichtabsorption ist direkt proportional zur Anzahl lebender Zellen. Die halbmaximalen Hemmkonzentrationen der untersuchten Substanzen lagen bei 1 µg/ml.
Aus diesen Untersuchungen kann geschlossen werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders geeignet sind, worin
bedeutet,
und/oder
X die Gruppe -NHR₂ ist, worin R² Alkyl mit 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, oder
ist (worin die Phenylgruppe durch eine, zwei oder 3 Methoxygruppen oder -O-CH₂-O- substituiert sein kann) oder
oder X substituiertes
ist, insbesondere worin X
ist, beziehungsweise solche, worin A
ist,
X OC₂H₅, oder NHR₁, worin R₁ Alkyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen,
(worin die Phenylgruppe durch eine, zwei oder drei Methoxygruppen, -O-CH₂-O-, CF₃, F, OC₂H₅ oder
substituiert sein kann) oder R₁ -CH₂-CH(C₆H₅)₂ ist, oder X NR₃R₄ ist, insbesondere worin X N(C₂H₅)₂ oder
ist.
Die Verbindungen können oral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung werden 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosis, für die i.v.-Anwendung von 0,05 bis 150 mg pro Dosis vorgeschlagen. Die gewünschte therapeutische Dosis ist von der Indikation und Darreichungsform abhängig und kann experimentell bestimmt werden. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
Die Verbindungen können erfindungsgemäß enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden, vorteilhaft in einer Menge von 0,05 bis 500 mg pro Dosis für erwachsene Menschen. Vorzugsweise werden bei oraler Verabreichung 0,1 bis 500 mg pro Dosis, und bei i.v. Verabreichung 0,05 bis 150 mg pro Dosis eingesetzt.
Formulierungsbeispiele Beispiel 1
Tabletten
Wirkstoff gemäß Erfindung|40,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
insgesamt 200,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 2
Drag´es
Wirkstoff gemäß Erfindung|20,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
insgesamt 195,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talcum und Gummi arabicum in üblicher Weise dragiert werden.
Beispiel 3
Suppositorien
Wirkstoff gemäß Erfindung|50,0 mg
Milchzucker 250,0 mg
Suppositorienmasse q. s. ad 1,7 g
Herstellung
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Beispiel 4
Ampullen
Wirkstoff gemäß Erfindung|20,0 mg
Natriumchlorid 5,0 mg
Bi-destilliertes Wasser q. s. ad 2,0 ml
Herstellung
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bi-destilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel 5
Ampullen
Wirkstoff gemäß Erfindung|10,0 mg
Natriumchlorid 7,0 mg
Bi-destilliertes Wasser q. s. ad 1,0 mg
Beispiel 6
Tropfen
Wirkstoff gemäß Erfindung|0,70 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Entmineralisiertes Wasser q. s. ad 100,00 ml
Herstellung
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in entmineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
Die Verbindungen der Tabelle 13 sind neue Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den in EP-A-00 37 934 und EP-A-251 194 beschriebenen Verfahren bzw. analog dazu hergestellt werden. Der Inhalt der genannten veröffentlichten Patentanmeldungen ist ausdrücklich eingeschlossen. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ie wird im folgenden ausführlich behandelt. Die Herstellung kann erfolgen:
  • a) durch Cyclisierung eines Phenylmalonsäurediamids der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder
  • b) ausgehend von Carbonsäuren oder Carbonsäurehalogeniden der Formel IV, in der Y für OH oder Halogen steht, durch Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel VI
in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels.
In den obigen Formeln III und IV ist die Gruppe X wie für Formel Ie definiert.
Als Kondensationsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren a) eignen sich zahlreiche Lewissäuren, wie z. B. Phosphoroxichlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid, aber auch starke Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Fluorsulfonsäuren, Fluorwasserstoffsäure oder Polyphosphorsäure. Sie werden gewöhnlich im Überschuß eingesetzt. Bevorzugt wird Phosphoroxichlorid.
Die Cyclisierungsreaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen. Beispiele sind Benzol, Alkylbenzole, Chlorbenzole, Dekalin, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril und dergl. Eine Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxichlorid, selbst als Lösungsmittel zu verwenden.
Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Bedingungen. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Amidierungsreaktion b) kann prinzipiell unter den gleichen Bedingungen wie Reaktion a) durchgeführt werden. Als Kondensationsmittel sind zusätzlich Carbodiimide - wie Cyclohexylcarbodiimid - oder Carbonyldiimidazol zu nennen.
Beispiel 1 3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-α-[di-2-(2,3,4- trimethoxyphenyl)ethyl]aminocarbonyl-isochinolin­ hydrochlorid
a) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylaminocarbonyl-phenyl­ essigsäure-N,N-di-[2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)­ ethyl]amid
In eine Lösung von 18,0 g (52,4 mmol) Phenylmalonsäuremonoethylester-2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)ethylamid in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur portionsweise 9,0 g (55,5 mmol) N,N′-Carbonyldiimidazol eingerührt. Nach 30 Min. werden 18,0 g (44,3 mmol) Di-[2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)ethyl]amin zugegeben und 30 Min. gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 1,5 l CH2Cl2 aufgenommen und nacheinander jeweils 2 mal mit 250 ml Wasser und 200 ml 1N HCl geschüttelt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Na2SO4 eingeengt, und der Rückstand nach der Reinigung über eine Kieselgelsäule (Eluens: CH2Cl2/MeOH 100 : 2) aus Essigester/Ether kristallisiert.
Ausbeute: 35,5 g
b) 35,0 g (47,5 mmol) Amid (aus Stufe a) und 15 ml (164 mmol) Phosphoroxychlorid werden in 150 ml wasserfreiem Acetonitril 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtchromatographie-Kontrolle) werden das Lösungsmittel und nicht verbrauchtes Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt, mit Sodalösung alkalisch gestellt und mit ca. 1 l CH2Cl2 portionsweise extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal über eine Kieselgelsäule (1. Eluens: CH2Cl2 : MeOH 100 : 2 → 100 : 4 aufsteigend; 2. Eluens: CH2Cl2/Essigester 1 : 1) gereinigt.
Vom gereinigten Produkt (6,5 g) wird durch Lösen in ca. 50 ml Ethanol und Zugabe alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid gebildet. Nach dem Einengen und Trocknen im Hochvakuum bei 50°C verbleiben 11,5 g des gewünschten Produkts. (Fp. 56-64°C, amorph)
Analog können zum Beispiel auch die Verbindungen der Tabelle 12 hergestellt werden.
Beispiel 2 2-Phenylmalonsäure-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)- N′,N′-di-(2-(2-Fluorphenyl)ethyl)-diamid
In eine Lösung von 17,2 g (0,05 mol) Phenylmalonsäure N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-monoamid in 200 ml wasserfreiem CH2Cl2 werden bei Raumtemperatur und unter Rühren 8,1 g (0,05 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol portionsweise eingetragen. Nach ca. 30 min wird in das Reaktionsgemisch eine Suspension bestehend aus 14,9 g (0,05 mol) Di-(2-(2-Fluorphenyl)ethyl)amin-hydrochlorid und 5,1 g 6,4 ml (0,05 mol) Triethylamin in 100 ml wasserfreiem CH2Cl2 eingerührt. Nach 15stündigem Rühren werden 200 ml Wasser zugegeben, es wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die org. Phase abgetrennt und die Wasserphase 3× mit je 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
R,S(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin-1-yl)-2 -phenyl-N,N-di-(2-(2-fluorphenyl)ethyl-acetamid-oxalat
Ein Gemisch aus 29,8 g (0,049 mol) Amid, 150 ml wasserfreiem CH2Cl2 und 17,5 g 9,4 ml (0,10 mol) POCl3 wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird der Ansatz in ein Gemisch aus 400 ml Eiswasser und 200 ml CH2Cl2 eingerührt. Danach wird mit einer gesättigten Sodalösung neutralisiert, die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige 3× mit je 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und i.v. eingeengt. Der Rückstand wird nach dem Reinigen an einer Kieselsäure (Eluens: CH2Cl2 = Methanol = 100 : 2) in wenig Ethanol gelöst und durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge einer alkoholischen Oxalsäurelösung das Oxalat überführt. Das Oxalat wird auch durch Zugabe von Ether zur Kristallisation gebracht. Fp: 144-146°C.

Claims (15)

1. Verwendung von carbocyclisch und heterocyclisch anellierten Dihydropyridinen der Formel sowie deren tautomere Formen der Formel in der X für OR1; NHR2; NR3R4 und
R1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
  • a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann);
  • b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n = 1 oder 2);
  • c) ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können); C3-C10-Cycloalkyl; C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
R2 für Wasserstoff, C3-C6-Alkenyl; C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Alkyl, das mit einer Benzogruppe anelliert ist; C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
  • a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl; Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann); Naphthoxy;
  • b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n = 1 oder 2);
  • c) ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können) C3-C10-Cycloalkyl (eventuell gebrücktes Cycloalkyl); C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b) angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4 unabhängig voneinander je wie R2 definiert sind, vorzugsweise für C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p = 0, 1, 2, 3 oder 4) substituiert sein kann; und
R5 für ein Phenylradikal oder Phenoxyradikal, worin gewünschtenfalls die Phenylgruppe wie vorstehend unter b) substituiert ist, oder Naphthoxy steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n = 1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl;
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern als Mittel mit antiproliferativer Wirkung.
2. Verwendung von carbocylisch und heterocyclisch anellierten Dihydropyridinen der Formel I bzw. II nach Anspruch 1,
in der X für OR1 NHR2; NR3R4
R1 für Methyl oder Ethyl
R2 für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes C1-C5-Alkyl; Allyl; Propargyl; C3-C6-Cycloalkyl; 3-Chlorphenyl; 2-Methyl-3-chlorphenyl; oder C1-C3-Alkyl, welches einfach mit einem der in nachstehend genannten Substituenten der Gruppen d) bis f) substituiert ist;
  • d) Cyano, Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino
  • e) Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, durch eine, zwei oder drei Methoxygruppen substituiertes Phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl,
  • f) Morpholino, Pyridin-2-yl, Indol-3-yl, Furan-2-yl, Thiophen-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl; Ethyl; 3-Cyanopropyl; Benzyl; oder 3,4,5-Trimethoxyphenethyl stehen oder
    R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind für Morpholin; Thiomorpholin; Pyrrolidin; Piperazin; 4-Methylpiperazin; 4-Benzylpiperazin; oder 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin stehen; und
    A für die anellierten Ringsysteme in denen
    R8 für Wasserstoff; oder Methoxy
    R6 für Methoxy; Hydroxy; Amino; oder Methansulfonylamino
    R7 für Wasserstoff; Methoxy; oder Hydroxy
    R9 für Methyl
    R10 für 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl
    steht.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel I bzw. II nach Anspruch 1 oder 2, worin
A der Rest ist.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R8 Wasserstoff ist und R6 und R7 unabhängig voneinander Hydroxy oder Methoxy oder gemeinsam -O-CH2-O- sind, vorzugsweise R6 und R7 Methoxy sind.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X-NHR2 oder -NR3R4 ist.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, worin X-NHR2 ist, worin R2 C1-C6-Alkyl ist.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6, worin R2 C1-C4-Alkyl ist, das unsubstituiert ist oder durch Hydroxy, Phenyl (das durch Hydroxy, Methoxy oder -O-CH2-O- substituiert sein kann) oder Morpholino substituiert ist.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, deren Formel ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ie worin X ist, worin
X1 durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl oder 2-Methoxy-phenyl ist,
X2 -CH2-CH2- oder -CH2-CH(CH3)- ist, und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist,
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, deren Formel ist.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine der folgenden Gruppen ist;
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine der folgenden Gruppen ist;
13. Verwendung nach Anspruch 1, 11 oder 12, worin A eine der folgenden Gruppen ist:
DE19924220353 1992-06-22 1992-06-22 Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine als Mittel mit antiproliferativer Wirkung Withdrawn DE4220353A1 (de)

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KR1019940704684A KR100291706B1 (ko) 1992-06-22 1993-06-18 폐환된디하이드로피리딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
JP6502020A JPH07508513A (ja) 1992-06-22 1993-06-18 環化されたジヒドロピリジン及び医薬製剤の製造のためのその使用
EP93913009A EP0647220A1 (de) 1992-06-22 1993-06-18 Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
CA002138788A CA2138788A1 (en) 1992-06-22 1993-06-18 Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
PCT/EP1993/001554 WO1994000435A1 (de) 1992-06-22 1993-06-18 Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
AU43273/93A AU691468B2 (en) 1992-06-22 1993-06-18 Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
EP99112223A EP0957092A1 (de) 1992-06-22 1993-06-18 Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
RU95105584A RU2127736C1 (ru) 1992-06-22 1993-06-18 Производные анеллированного дигидропиридина или их соли с физиологически переносимыми кислотами и средство, блокирующее неселективные катионные каналы
IL106097A IL106097A0 (en) 1992-06-22 1993-06-22 Carbocyclic and heterocyclic anellated dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN93107618A CN1056832C (zh) 1992-06-22 1993-06-22 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物
MX9303753A MX9303753A (es) 1992-06-22 1993-06-22 Dihidropiridinas anilladas y composiciones farmaceuticas que las contienen.
US08/477,214 US5674878A (en) 1992-06-22 1995-06-07 Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparations
US08/475,154 US5643919A (en) 1992-06-22 1995-06-07 Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparation
US08/872,584 US5861412A (en) 1992-06-22 1997-06-10 Dihydro-isoquinoline compounds and their use as pharmaceuticals

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US10683377B2 (en) 2018-07-16 2020-06-16 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Catalysts for olefin polymerization

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108602760A (zh) * 2016-01-25 2018-09-28 武田药品工业株式会社 茚烷衍生物作为mglur7调节剂
US10683377B2 (en) 2018-07-16 2020-06-16 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Catalysts for olefin polymerization

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