DE4220319A1 - Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine als Mittel zur Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn - Google Patents
Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine als Mittel zur Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus CrohnInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von carbocyclisch
und heterocyclisch anellierten Dihydropyridinen der
Formel
worunter auch deren tautomere Formen der Formel II
erfaßt werden, wobei diese Bezeichnung zusammenfassend
für die cis- und trans-Formen II′ und II′′ steht:
in der X für OR1; NHR3R4
und
R1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
R1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
- a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann);
- b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C 1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n=1 oder 2);
- c) ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder
ganz oder teilweise ungesättigter
monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S;
sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol
(wobei die zuvor genannten Heterocyclen
ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl
substituiert sein können);
C3-C10-Cycloalkyl; C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
R2 für Wasserstoff, C3-C6-Alkenyl;
C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl;
C3-C6-Alkyl, das mit einer Benzogruppe anelliert ist;
C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl;
C3-C6-Alkyl, das mit einer Benzogruppe anelliert ist;
C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
- a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl; Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann); Naphthoxy;
- b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich -oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n=1 oder 2);
- c) ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder
ganz oder teilweise ungesättigter
monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie
als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei
die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder
mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert
sein können)
C3-C10-Cycloalkyl (eventuell gebrücktes Cycloalkyl); C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b)
angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4 unabhängig voneinander je wie R2 definiert sind, vorzugsweise für C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p= 0, 1, 2, 3 oder 4) substituiert sein kann; und
R5 für ein Phenylradikal oder Phenoxyradikal, worin gewünschtenfalls die Phenylgruppe wie vorstehend unter b) substituiert ist, oder Naphthoxy steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme
R3 und R4 unabhängig voneinander je wie R2 definiert sind, vorzugsweise für C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p= 0, 1, 2, 3 oder 4) substituiert sein kann; und
R5 für ein Phenylradikal oder Phenoxyradikal, worin gewünschtenfalls die Phenylgruppe wie vorstehend unter b) substituiert ist, oder Naphthoxy steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme
in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n=1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl;
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern
insbesondere worin
R1 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxyalkyl
R2 für Wasserstoff; C3-C6-Alkenyl; C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c), die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n=1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl;
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern
insbesondere worin
R1 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxyalkyl
R2 für Wasserstoff; C3-C6-Alkenyl; C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c), die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
- a) Halogen; Cyano; Hydroxy; Mercapto; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann),
- b) Phenyl; gewünschtenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n=1 oder 2)
- c) ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können,) C3-C6-Cycloalkyl; C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl; oder Phenyl (welches seinerseits bis zu dreifach wie unter b) beschrieben substituiert sein kann);
oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b)
angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p=0 oder 1) substituiert sein kann und
R5 für ein Phenylradikal, welches gewünschtenfalls wie vorstehend unter b) substituiert ist, steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme
R3 und R4 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p=0 oder 1) substituiert sein kann und
R5 für ein Phenylradikal, welches gewünschtenfalls wie vorstehend unter b) substituiert ist, steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme
in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n= 1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern für die Herstellung von Mitteln zur Behandlung der Colitin Ulcerusa und des Morbus Crohn.
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n= 1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern für die Herstellung von Mitteln zur Behandlung der Colitin Ulcerusa und des Morbus Crohn.
Unter die beschriebene allgemeine Formel I fallen
insbesondere auch 3, 4-Dihydroisochinolinderivate der
allgemeinen Formel Ie
worin X
ist,
worin
X1 durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl oder 2-Methoxy phenyl ist,
X2 -CH2-CH2- oder -CH2-CH(CH3) ist, und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist,
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
worin
X1 durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl oder 2-Methoxy phenyl ist,
X2 -CH2-CH2- oder -CH2-CH(CH3) ist, und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist,
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen (Ie),
worin X
worin X
ist,
worin
X1 2-Methoxyphenyl ist, das zusätzlich durch Fluoro subsituiert sein kann,
X2 -CH2-CH2- ist und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, 2- oder 3-Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist.
worin
X1 2-Methoxyphenyl ist, das zusätzlich durch Fluoro subsituiert sein kann,
X2 -CH2-CH2- ist und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, 2- oder 3-Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist.
Bevorzugt ist die Verwendung von carbocyclisch und
heterocyclisch anellierten Dihydropyridinen der Formel
sowie deren tautomere Formen der Formel
in der X für OR1 NHR2; NR3R4
R1 für Methyl oder Ethyl
R2 für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes C1-C5-Alkyl; Allyl; Propargyl; C3-C6-Cycloalkyl; 3-Chlorphenyl; 2-Methyl-3-chlorphenyl; oder C1-C3-Alkyl, welches einfach mit einem der in nachstehend genannten Substituenten der Gruppen d) bis f) substituiert ist;
R1 für Methyl oder Ethyl
R2 für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes C1-C5-Alkyl; Allyl; Propargyl; C3-C6-Cycloalkyl; 3-Chlorphenyl; 2-Methyl-3-chlorphenyl; oder C1-C3-Alkyl, welches einfach mit einem der in nachstehend genannten Substituenten der Gruppen d) bis f) substituiert ist;
- d) Cyano, Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino,
- e) Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, durch eine, zwei oder 3 Methoxygruppen substituiertes Phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl,
- f) Morpholino, Pyridin-2-yl, Indol-3-yl, Furan-2-yl, Thiophen-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl; Ethyl;
3-Cyanopropyl; Benzyl; oder
3,4,5-Trimethoxyphenethyl stehen oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind für Morpholin; Thiomorpholin; Pyrrolidin; Piperazin; 4-Methylpiperazin; 4-Benzylpiperazin; oder 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin stehen; und
A für die anellierten Ringsysteme
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind für Morpholin; Thiomorpholin; Pyrrolidin; Piperazin; 4-Methylpiperazin; 4-Benzylpiperazin; oder 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin stehen; und
A für die anellierten Ringsysteme
in denen
R8 für Wasserstoff; oder Methoxy
R6 für Methoxy; Hydroxy; Wasserstoff; Amino; oder Methansulfonylamino
R7 für Wasserstoff; Methoxy; oder Hydroxy
R9 für Methyl
R10 für 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl; oder Wasserstoff
steht, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
R8 für Wasserstoff; oder Methoxy
R6 für Methoxy; Hydroxy; Wasserstoff; Amino; oder Methansulfonylamino
R7 für Wasserstoff; Methoxy; oder Hydroxy
R9 für Methyl
R10 für 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl; oder Wasserstoff
steht, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Die Erfindung betrifft somit insbesondere die
Verwendung von Dihydroisochinolinen der Formel
Dihydro-thieno[3,2-c]pyridine der Formel
Dihydro-pyrollo[3,2-c]pyridine der Formel
und Dihydro-pyrido[3,4-b]indole der Formel
sowie deren tautomere Formen IIa′, IIb′, IIc′ und IId′
und die dazu E/Z-isomeren Formen IIa′′′ IIb′′, IIc′′
und IId′′.
Die Verbindungen der Formel Ia-Id sind chiral. Die
Erfindung umfaßt auch die beiden R- und S-enantiomeren
Formen der Verbindungen der Formel I bei denen die
Bedeutung der Reste X, R6, R7, R8, R9 und R10
wie zuvor definiert ist.
Die in den nachstehenden Tabellen 1 bis 12 aufgeführten
Substanzen liegen jeweils bevorzugt in der tautomeren
Form I oder II vor.
Die bevorzugte tautomere Form ist in der Spalte
Struktur mit I bzw. II gekennzeichnet.
Namentlich zu nennen sind folgende Verbindungen der
Formel I in der tautomeren Form I bzw. II.
In Tabelle 12 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
Ie zusammengefaßt.
In den im Text verwendeten Definitionen können die
Reste und Gruppen jeweils gleich oder verschieden
sein, d. h. wenn einer der zuvor genannten
Substituenten in einem bestimmten Molekül mehrfach
vorkommt, kann die jeweilige Bedeutung im Rahmen der
Definitionsbreite frei gewählt werden.
Mit Alkyl sind C1-C6-Alkyl- und
C1-C4-Alkylradikale gemeint die ihrerseits
substituiert sein können oder als Alkylradikale
Bestandteil einer funktionellen Gruppe - wie Alkoxy
oder Alkylthio - sind. Die Alkylradikale umfassen die
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-,
sek-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butylradikale sowie die
verschiedenen isomeren Pentyl- und Hexylradikale, wie
etwa das Isopentyl, das Neopentyl, das n-Pentyl und
das n-Hexylradikal.
Die vorstehende Definition gilt somit auch wenn das
Alkylradikal seinerseits substituiert und/oder selbst
Bestandteil einer Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-,
Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Monoalkylamino-,
Alkylmethyl-, Alkylthiomethyl-, Dialkylaminogruppe ist
oder das Alkylradikal als Substituent an ein
aromatisches heterocyclisches oder carboxyclisches
System gebunden ist.
Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise
Fluor, Chlor und Brom und in zweiter Linie Jod.
C3-C6-Cycloalkyl sind Cyclopropan, Cyclobutan,
Cyclopentan und Cyclohexan.
C5-C6-Cycloalkene sind z. B. Cyclopenten,
Cyclohexen und Cyclohexadien.
Das C2- und C3-Acylradikal steht für das Acetyl und
das Propionylradikal.
C3-C6-Alkine sind die isomeren Hexine, Pentine,
Butine und Propine bevorzugt ist Propargyl.
C3-C6-Alkene sind die isomeren Hexene, Pentene,
Butene und Propene bevorzugt ist Allyl.
Als ungesättigte Heterocyclen sind unter anderem zu
nennen:
Furan, Pyran, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Thiophen, Thiazol, Oxazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Indol.
Furan, Pyran, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Thiophen, Thiazol, Oxazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Indol.
Als 5- oder 6gliedrige ganz oder teilweise gesättigte
monocyclische Heterocyclen sind unter anderem zu nennen:
Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, 1,4-Dioxin, Imidazolin, Pyrazolin, Pyrrolin, etc.
Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, 1,4-Dioxin, Imidazolin, Pyrazolin, Pyrrolin, etc.
Die Verbindungen der Formel I bzw. II sind Basen und
können auf übliche Weise mit anorganischen oder
organischen Säuren sowie Salz und Komplexbildnern in
beliebige physiologisch unbedenkliche Addukte (Salze)
überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure,
p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure,
Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und
dergleichen.
Die meisten Verbindungen der allgemeinen Formel I und
deren Herstellungsmethoden sind aus den eingangs
genannten EP-A 37 934 und EP-A 251 194 bekannt. In
diesen Veröffentlichungen sind die Verbindung der
Formel Ie und der Tabelle 13 nicht genannt. Die
Herstellung der neuen Verbindungen kann nach den in den
genannten Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren
erfolgen.
Wie von S. H. MURCH et al. (Lancet 339: 381-385, 15.
Febr. 1992) gezeigt wurde, spielt Endothelin I eine
wichtige pathophysiologische Rolle bei entzündlichen
Darmerkrankungen wie der Colitis ulcerosa und des
Morbus Crohn. Mit Hilfe immunhistochenischer Methoden
konnte festgestellt werden, daß Patienten mit M. Crohn
im Bereich der submucosa und Patienten mit Colitis
ulcerosa im Bereich der Lamina propria des
Dickdarmepithels signifikant und stark erhöhte
Endothelin I Konzentrationen im Vergleich zu gesunden
Normalpersonen aufweisen. Es wird angenommen, daß die
lokale Ausschüttung von Endothelin massive Vasospasmen
mit konsekutiver disseminierter Ischämie mit
Mikroinfarkten hervorrufen, die als eigentliche
Ursache der genannten Erkrankungen angesehen werden.
Die vasospasmogene Effektivität des Endothelins wird
über einen Ca2+ overload vaskulärer Myozyten
erklärt. Dabei löst Endothelin primär eine
IP3-vermittelte intrazelluläre Ca2+-Freisetzung
aus, an die sich ein massiver transmembranärer Ca2+
Einstrom durch Dihydropyridin-insensitive Kanälen
anschließt. (M. S. Simonson et al. Clin. Invest. Med.
14: 499-507, 1991; T. Masakai, J. Cardiovasc.
Pharmacol. 13: Suppl. 5, 51-54, 1989; D. W. Hay, R. J.
Pharmacol. 100: 383-392, 1990) Bei diesen Kanälen
handelt es sich um unselektive Kationen Kanäle, deren
Existenz kürzlich auch in Zellen der Dickdarmmukosa
beschrieben wurde. (Chr. Siemer und H. Gögelein,
Europ. J. Physiol. 420: 319-328, 1992).
Als geeignetes Screening Modell zur Auffindung
funktioneller Endothelinantagonisten hat sich die
Endothelin stimulierte Aktivierung Fura-22 beladener
menschlicher Leukämiezellen (HL 60 Zelle) bewährt. In
Anlehnung an G. GRYNKIEWICZ et al. (J. Iol. Chem.
260: 340-3450, 1985) läßt sich die intrazelluläre Ca2+
Konzentration im Cytoplasma von HL 60 Zellen
(Suspensionen) spektrofluorometrisch verfolgen und als
Maß der Zellaktivierung durch Endothelin
quantifizieren. Die Stimulation erfolgte durch Zusatz
von 0,1 uM Endothelin, sie ließ sich dosisabhängig
durch die erfindungsgemäßen Substanzen inhibieren.
Der funktionelle Endothelinantagonismus der
erfindungsgemäßen Substanzen wird über eine Blockade
der unselektiven Kationen Kanäle vermittelt. Deshalb
eignet sich auch der Nachweis eines funktionellen
Thapsigargin-Antagonismus an RBL-hm 1-Zellen als
Screening Methode für funktionelle
Endothelinantagonisten.
Als zuverlässige Screeningmethode zur Auffindung von
UKK-Blockern hat sich die quantitative Bestimmung der
Kinetik der cytoplasmatischen
Calciumionenkonzentration in Fura-2-beladenen
adhäsiven RBL-hm1-Zellen anhand der von Grynkiewicz et
al. (1985) beschriebenen Fluoreszenzmethode bewährt.
Die Kinetik der cytoplasmatischen Ca+2-Konzentration
wird als Konzentrations-Zeit-Kurve nach der durch
Thapsigargin (0,1 µM) ausgelösten Zellaktivierung
fortlaufend aufgezeichnet. Verglichen werden die
Kurven zweier aktivierter Zellkulturen in Gegenwart
und Abwesenheit von 10 µM Testsubstanz. Die Fläche
unter diesen Kurven (area under the curve=AUC) wird
integriert und als Maß der Zellaktivierung
registriert. Die inhibitorische Wirkungsstärke der
getesteten UKK-Blocker wird ermittelt anhand folgender
Beziehung:
%H=die prozentuale Hemmung des Calciumeinstroms
durch unselektive Kationenkanäle der durch 0,1 µM
Thapsigargin stimuliert und durch 10 µM Testsubstanz
inhibiert wird.
AUCinh=Fläche unter der Kurve, die in Gegenwart
des Stimulans plus 10 µM inhibitorischer
Testsubstanz aufgezeichnet wird.
AUC Kontr.=Fläche unter der Kurve, die nur nach
Zusatz des Stimulans registriert wird.
GRYNKIEWICZ G., M. POENIE und R.Y. TSIEN
A new generation of Ca2+-indicators with greatly
improved fluorescence properties
J. BIOL. CHEM. 260: 3440-3450, 1985
HIDE, M. und M.A. BEAVEN Calcium influx in a rat mast cell (RBL-2H3) line J. BIOL. CHEM. 266 15221-15229, 1991
KUDO, Y. und A. OGURA Glutamate-induced increase in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippocampal neurones BR. J. PHARMACOL. 89: 191-198, 1986.
HIDE, M. und M.A. BEAVEN Calcium influx in a rat mast cell (RBL-2H3) line J. BIOL. CHEM. 266 15221-15229, 1991
KUDO, Y. und A. OGURA Glutamate-induced increase in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippocampal neurones BR. J. PHARMACOL. 89: 191-198, 1986.
Für Screeningzwecke werden in Ca2+ freiem
Inkubationsmedium Fura-2-beladene adhäsive
RBL-hm1-Zellen mit 0,1 µM Thapsigargin stimuliert.
Nach 4 Minuten wird extrazelluläres Ca2+ auf 1,5 mM
restituiert und anhand der Fura-2-Fluoreszenz der
exzessive Anstieg der cytoplasmatischen
Ca2+Konzentration infolge eines massiven
transmembranären Ca2+-Einstroms durch unselektive
Kationenkanäle registriert. Dieser Einstrom ist
ausschließlich und dosisabhängig zu inhibieren durch
unselektive Kationenkanalblocker. Weder klassische
Kalziumantagonisten noch spezifische Blocker von
Agonisten, die den IP3 Turnover stimulieren, können
den durch Thapsigargin indirekt ausgelösten
transmembranären Ca2+ Einstrom hemmen. Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich
durch eine Hemmung der UKK aus.
In der folgenden Tabelle werden die Meßergebnisse
zusammengefaßt. Angegeben wird die prozentuale Hemmung
der UKK nach Thapsigarginstimulation (0,1 µM
Thapsigargin) in RBL-hm 1 Zellen. Die einheitliche
Konzentration der Testsubstanzen ist 10-5 Mol).
Die vasospasmolytische Effektivität der obengenannten
funktionellen Endothelin- bzw.
Thapsigargin-Antagonisten wurde am isolierten
Gefäßpräparat bestätigt: An retrograd perfundierten
spontan schlagenden LANDENDORFF Herzen aus Ratten
wurde die coronare Perfusion fortlaufend mittels
elektromagnetischer Flußmessung (Apparatur von Hugo
Sachs Elektronik, MARCH), quantifiziert. Mit dieser
Meßanordnung lassen sich Ausmaß, Dauer und
Verlaufsform von Gefäßspasmen mit großer Genauigkeit
registrieren. Perfundiert man mit 100 nM
Endothelinkonzentration, so wird der coronare
Perfusionsfluß von 11 auf 5 ml/min reduziert.
Perfusionseinschränkung kann durch die
erfindungsgemäßen Substanzen aufgehoben werden. Die
Wirkungsstärken der erfindungsgemäßen Verbindungen
bezüglich der Thapsigargininhibition an Fura-2
beladenen RBL-hm1-Zellen bzw. der Effektivität der
Endothelininhibition an Fura-2 beladenen HL 60 Zellen
korrelierte eindeutig mit der am Langendorffpräparat
nachgewiesenen vasospasmolytischen Effektivität der
untersuchten Substanzen. Es kann daraus geschlossen
werden, daß dem vasospasmolytischen
Endothelinantagonismus der untersuchten Substanzen
eine Blockade der unselektiven Kationen Kanäle liegt.
Aus diesen Untersuchungen kann geschlossen werden, daß
Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders
geeignet sind, worin
bedeutet,
Die Verbindungen können oral, parenteral oder topisch
verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung
werden 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosis, für die
i.v.-Anwendung von 0,05 bis 150 mg pro Dosis
vorgeschlagen. Der gewünschte therapeutische Dosis ist
von der Indikation und Darreichungsform abhängig und
kann experimentell bestimmt werden. Geeignete
Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen,
Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende
Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder
der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,
beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln,
wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur
Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder
Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog
den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in
Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk,
Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur
Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von
Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren
Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus
mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den
Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw.
Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein
Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder
Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B.
Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt,
enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe
oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielweise Kondensationsprodukte von
Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie
p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter
Zusatz von Konservierungsmitteln, wie
p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie
Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure,
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen
abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw.
Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können
beispielsweise hergestellt werden, indem man die
Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder
Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch
Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie
Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen
Derivaten herstellen.
Die Verbindungen können erfindungsgemäß enteral,
parenteral oder topisch verabreicht werden, vorteilhaft
in einer Menge von 0,05 bis 500 mg pro Dosis für
erwachsene Menschen. Vorzugsweise werden bei oraler
Verabreichung 0,1 bis 500 mg pro Dosis, und bei i.v.
Verabreichung 0,05 bis 150 mg pro Dosis eingesetzt.
Wirkstoff gemäß Erfindung|40,0 mg | |
Milchzucker | 100,0 mg |
Maisstärke | 50,0 mg |
kolloidale Kieselsäure | 2,0 mg |
Magnesiumstearat | 3,0 mg |
insgesamt | 200,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe
gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in
Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird
der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu
Tabletten verpreßt.
Wirkstoff gemäß Erfindung|20,0 mg | |
Milchzucker | 100,0 mg |
Maisstärke | 65,0 mg |
kolloidale Kieselsäure | 2,0 mg |
lösliche Stärke | 5,0 mg |
Magnesiumstearat | 3,0 mg |
insgesamt | 195,0 mg |
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden, wie in
Beispiel 1 beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt,
die mit Zucker, Talcum und Gummi arabicum in üblicher
Weise dragiert werden.
Wirkstoff gemäß Erfindung|50,0 mg | |
Milchzucker | 250,0 mg |
Suppositorienmasse q. s. ad | 1,7 g |
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander
vermischt und die Mischung in der geschmolzenen
Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die
Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien
von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Wirkstoff gemäß Erfindung|20,0 mg | |
Natriumchlorid | 5,0 mg |
Bi-destilliertes Wasser q. s. ad | 2,0 ml |
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in
bi-destilliertem Wasser gelöst und die Lösung in
Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel 5 | |
Ampullen | |
Wirkstoff gemäß Erfindung|10,0 mg | |
Natriumchlorid | 7,0 mg |
Bi-destilliertes Wasser q. s. ad | 1,0 ml |
Wirkstoff gemäß Erfindung|0,70 g | |
p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,07 g |
p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,03 g |
Entmineralisiertes Wasser q. s. ad | 100,00 ml |
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in
entmineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert
und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
Die Verbindungen der Tabelle 13 sind neue Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach
den in EP-A-00 37 934 und EP-A-251 194 beschriebenen
Verfahren bzw. analog dazu hergestellt werden. Der
Inhalt der genannten veröffentlichten Patentanmeldungen
ist ausdrücklich eingeschlossen. Die Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel Ie wird im
folgenden ausführlich behandelt. Die Herstellung kann erfolgen:
- a) durch Cyclisierung eines Phenylmalonsäurediamids der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder
- b) ausgehend von Carbonsäuren oder Carbonsäurehalogeniden der Formel IV, in der Y für OH oder Halogen steht, durch Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel VI in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels.
In den obigen Formeln III und IV ist die Gruppen wie
für Formel Ie definiert.
Als Kondensationsmittel für das erfindungsgemäße
Verfahren a) eignen sich zahlreiche Lewissäuren, wie
z. B. Phosphoroxichlorid, Bortrifluorid,
Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid, aber auch
starke Mineralsäuren wie Schwefelsäure,
Fluorsulfonsäuren, Fluorwasserstoffsäure oder
Polyphosphorsäure. Sie werden gewöhnlich im Überschuß
eingesetzt. Bevorzugt wird Phosphoroxichlorid.
Die Cyclisierungsreaktion kann in Gegenwart oder in
Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie
eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner
besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt
aufweisen. Beispiele sind Benzol, Alkylbenzole,
Chlorbenzole, Dekalin, Chloroform, Methylenchlorid,
Acetonitril und dergl. Eine Variante des Verfahrens
besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise
Phosphoroxichlorid, selbst als Lösungsmittel zu
verwenden.
Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine
speziellen Bedingungen. Die erfindungsgemäße Umsetzung
kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches,
vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen bis etwa zum
Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Amidierungsreaktion b) kann prinzipiell unter den
gleichen Bedingungen wie Reaktion a) durchgeführt
werden. Als Kondensationsmittel sind zusätzlich
Carbodiimide - wie Cyclohexylcarbodiimid - oder
Carbonyldiimidazol zu nennen.
In eine Lösung von 18,0 g (52,4 mmol)
Phenylmalonsäuremonoethylester-2-(3,4-dimethoxy
phenyl)ethylamid in 150 ml wasserfreiem
Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur
portionsweise 9,0 g (55,5 mmol) N,N′-Carbonyldiimidazol
eingerührt. Nach 30 Min. werden 18,0 g (44,3 mmol)
Di-[2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)ethyl]amin zugegeben und
30 Min gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand in 1,5 l CH2Cl2
aufgenommen und nacheinander jeweils 2mal mit 250 ml
Wasser und 200 ml 1N HCl geschüttelt. Die organische
Phase wird nach dem Trocknen über Na2SO4 eingeengt,
und der Rückstand nach der Reinigung über eine
Kieselgelsäule (Eluens: CH2Cl2/MeOH 100 : 2) aus
Essigester/Ether kristallisiert.
Ausbeute: 35,5 g
Ausbeute: 35,5 g
b) 35,0 g (47,5 mmol) Amid (aus Stufe a) und 15 ml
(164 mmol) Phosphoroxychlorid werden in 150 ml
wasserfreiem Acetonitril 30 Minuten zum Sieden
erhitzt. Nach beendeter Umsetzung
(Dünnschichtchromatographie-Kontrolle) werden das
Lösungsmittel und nicht verbrauchtes
Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Der
Rückstand wird mit Eiswasser versetzt, mit
Sodalösung alkalisch gestellt und mit ca. 1 l
CH2Cl2 portionsweise extrahiert. Die organische
Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird
zweimal über eine Kieselgelsäule (1. Eluens:
CH2Cl2:MeOH 100 : 2 → 100 : 4 aufsteigend; 2.
Eluens: CH2Cl2/Essigester 1 : 1) gereinigt.
Vom gereinigten Produkt (6,5 g) wird durch Lösen in
ca. 50 ml Ethanol und Zugabe alkoholischer
Salzsäure das Hydrochlorid gebildet. Nach dem
Einengen und Trocknen im Hochvakuum bei 50°C
verbleiben 11,5 g des gewünschten Produkts.
(Fp. 56-64°C, amorph).
Analog können zum Beispiel auch die Verbindungen
der Tabelle 12 hergestellt werden.
In eine Lösung von 17,2 g (0,05 mol) Phenylmalonsäure
N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-monoamid in 200 ml
wasserfreiem CH2Cl2 werden bei Raumtemperatur und
unter Rühren 8,1 g (0,05 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol
portionsweise eingetragen. Nach ca. 30 min. wird in das
Reaktionsgemisch eine Suspension bestehend aus 14,9 g
(0,05 mol) Di-(2-(2-Fluorphenyl)ethyl)amin-hydrochlorid
und 5,1 g 6,4 ml (0,05 mol) Triethylamin in 100 ml
wasserfreiem CH2Cl2 eingerührt. Nach 15stündigem
Rühren werden 200 ml Wasser zugegeben, es wird mit
verdünnter Salzsäure angesäuert, die org. Phase
abgetrennt und die Wasserphase 3× mit je 100 ml
CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten org. Phasen
werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Ein Gemisch aus 29,8 g (0,049 mol) Amid,
150 ml wasserfreiem CH2Cl2 und 17,5 g
9,4 ml (0,10 mol) POCl3 wird 10 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird
der Ansatz in ein Gemisch aus 400 ml Eiswasser und
200 ml CH2Cl2 eingerührt. Danach wird mit einer
gesättigten Sodalösung neutralisiert, die organische
Phase wird abgetrennt, die wäßrige 3× mit je 100 ml
CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Phasen werden
über Na2SO4 getrocknet und i.v. eingeengt. Der
Rückstand wird nach dem Reinigen an einer Kieselsäure
(Eluens: CH2Cl2=Methanol=100 : 2) in wenig
Ethanol gelöst und durch Zugabe einer stöchiometrischen
Menge einer alkoholischen Oxalsäurelösung das Oxalat
überführt. Das Oxalat wird auch durch Zugabe von Ether
zur Kristallisation gebracht. Fp: 144-146°C.
Claims (16)
1. Verwendung von carbocyclisch und heterocyclisch
anellierten Dihydropyridinen der Formel
sowie deren tautomere Formen der Formel
in der X für OR1; NHR2; NR3R4
und
R1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
R1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
- a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann);
- b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n=1 oder 2);
- c) ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder
ganz oder teilweise ungesättigter
monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S;
sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol
(wobei die zuvor genannten Heterocyclen
ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl
substituiert sein können);
C3-C10-Cycloalkyl; C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
R2 für Wasserstoff, C3-C6-Alkenyl;
C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl;
C3-C6-Alkyl, das mit einer
Benzogruppe anelliert ist;
C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges
oder verzweigtes C1-C10-Alkyl,
welches gewünschtenfalls ein- oder
mehrfach mit den nachstehend genannten
Substituenten der Gruppen a) bis c) die
gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist:
- a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl; Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann); Naphthoxy;
- b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n=1 oder 2);
- c) ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder
ganz oder teilweise ungesättigter
monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie
als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei
die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder
mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert
sein können)
C3-C10-Cycloalkyl (eventuell gebrücktes cycloalkyl); C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b)
angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4 unabhängig voneinander je wie R2 definiert sind, vorzugsweise für C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p= 0, 1, 2, 3 oder 4) substituiert sein kann; und
R5 für ein Phenylradikal oder Phenoxyradikal, worin gewünschtenfalls die Phenylgruppe wie vorstehend unter b) substituiert ist, oder Naphthoxy steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n=1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl;
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern als Mittel zur Behandlung der Colitin Ulcerosa und des Morbus Crohn.
R3 und R4 unabhängig voneinander je wie R2 definiert sind, vorzugsweise für C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p= 0, 1, 2, 3 oder 4) substituiert sein kann; und
R5 für ein Phenylradikal oder Phenoxyradikal, worin gewünschtenfalls die Phenylgruppe wie vorstehend unter b) substituiert ist, oder Naphthoxy steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n=1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl;
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern als Mittel zur Behandlung der Colitin Ulcerosa und des Morbus Crohn.
2. Verwendung von carbocylisch und heterocyclisch
anellierten Dihydropyridinen der Formel I bzw. II
nach Anspruch 1,
in der X für OR1 NHR2; NR3R4
R1 für Methyl oder Ethyl
R2 für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes C1-C5-Alkyl; Allyl; Propargyl; C3-C6-Cycloalkyl; 3-Chlorphenyl; 2-Methyl-3-chlorphenyl; oder C1-C3-Alkyl, welches einfach mit einem der in nachstehend genannten Substituenten der Gruppen d) bis f) substituiert ist;
in der X für OR1 NHR2; NR3R4
R1 für Methyl oder Ethyl
R2 für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes C1-C5-Alkyl; Allyl; Propargyl; C3-C6-Cycloalkyl; 3-Chlorphenyl; 2-Methyl-3-chlorphenyl; oder C1-C3-Alkyl, welches einfach mit einem der in nachstehend genannten Substituenten der Gruppen d) bis f) substituiert ist;
- d) Cyano, Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino
- e) Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, durch eine, zwei oder drei Methoxygruppen substituiertes Phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl,
- f) Morpholino, Pyridin-2-yl, Indol-3-yl, Furan-2-yl, Thiophen-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl
R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl; Ethyl;
3-Cyanopropyl; Benzyl; oder
3,4,5-Trimethoxyphenethyl stehen oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind für Morpholin; Thiomorpholin; Pyrrolidin; Piperazin; 4-Methylpiperazin; 4-Benzylpiperazin; oder 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin stehen; und
A für die anellierten Ringsysteme in denen
R8 für Wasserstoff; oder Methoxy
R6 für Methoxy; Hydroxy; Amino; oder Methansulfonylamino
R7 für Wasserstoff; Methoxy; oder Hydroxy
R9 für Methyl
R10 für 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl steht.
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind für Morpholin; Thiomorpholin; Pyrrolidin; Piperazin; 4-Methylpiperazin; 4-Benzylpiperazin; oder 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin stehen; und
A für die anellierten Ringsysteme in denen
R8 für Wasserstoff; oder Methoxy
R6 für Methoxy; Hydroxy; Amino; oder Methansulfonylamino
R7 für Wasserstoff; Methoxy; oder Hydroxy
R9 für Methyl
R10 für 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl steht.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel I bzw. II
nach Anspruch 1 oder 2, worin
A der Rest ist.
A der Rest ist.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel I bzw. II
nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R8
Wasserstoff ist und R6 und R7 unabhängig
voneinander Hydroxy oder Methoxy oder gemeinsam
-O-CH2-O- sind, vorzugsweise R6 und R7
Methoxy sind.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4, worin X-NHR2 oder -NR3R4
ist.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, worin
X -NHR2 ist, worin R2 C1-C6-Alkyl ist.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6, worin
R2 C1-C4-Alkyl ist, das unsubstituiert ist
oder durch Hydroxy, Phenyl (das durch Hydroxy,
Methoxy oder -O-CH2-O- substituiert sein kann)
oder Morpholino substituiert ist.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, deren
Formel
ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 der
allgemeinen Formel Ie
worin X
ist,
worin
X1 durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl oder 2-Methoxy phenyl ist,
X2 -CH2-CH2- oder -CH2-CH(CH3)- ist, und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist,
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
worin
X1 durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl oder 2-Methoxy phenyl ist,
X2 -CH2-CH2- oder -CH2-CH(CH3)- ist, und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist,
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, deren
Formel
ist.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin
X eine der folgenden Gruppen ist;
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin
X eine der folgenden Gruppen ist;
13. Verwendung nach Anspruch 1, 11 oder 12,
worin A eine der folgenden Gruppen ist:
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EP93913009A EP0647220A1 (de) | 1992-06-22 | 1993-06-18 | Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen |
EP99112223A EP0957092A1 (de) | 1992-06-22 | 1993-06-18 | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
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IL106097A IL106097A0 (en) | 1992-06-22 | 1993-06-22 | Carbocyclic and heterocyclic anellated dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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