DD276865A5 - Verfahren zur herstellung von benzo- und thieno-3,4-dihydropyridinderivaten - Google Patents

Abstract

Erfindungsgemaess werden Benzo- und Thieno-3,4-dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin A, D, R2, R3, R11 und m die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Formel I

Description

- ι - ZK

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzo- und Thieno-3,4-dihydro-pyridinderivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel für die Behandlung von beispielsweise koronaren Herzkrankheiten, akutem Myocardinfarkt, zur Cardio- und/oder Hirnprotektion,

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß die Präparate Diltiazem, Nifedipin oder Verapannil hirnprotektive Wirkung aufweisen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit cardio- und/oder hirnprotektiver Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

hergestellt,

worin

A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;

Rp und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)AIkYl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten ;

R₁₁ (C₁-C₄)AIkYl, Halogen (F, Cl, Br, 3), Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -0-CH₂-O- oder -O-CHp-CHp-O-sind;

m O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;

und D eine Gruppe der Formel Ia oder Ib bedeutet

wobei in der Gruppe der Formel Ia

B einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;

R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, Phenyl, Phenyl(C -C)alkyl, (С -С )Alkoxy oder -NHCOX (worin X (С -С )Alkyl ist) bedeutet;

R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet;

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder

6 7

(C -C )Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocylcus bedeuten;

R₁₂ (C-C₄)AIlCyI, Halogen (F. Cl, Br, J),

Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;

und η O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn B ein Benzorest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn 3 ein Thienorest ist;

⁴ zn Us

und in der Gruppe der Formel Ib

R wie oben definiert ist, vorzugsweise Wasserstoff,

(C₁-C₁₀)AIlCyI, Phenyl (C₁-C₅ )alkyl,

(C -C)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C

ist) bedeutet;

R¹ Wasserstoff oder (C,-C )Alkyl bedeutet; 5 14

R (C -C)Alkoxy oder eine -NR R -Gruppe bedeutet, worin

R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff,

(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl rait 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl

substituiert sein kann durch Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Di(C -C )Alkylamino, Furyl,

Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die

Gruppe

< (с) Cycloalkyl mit 3-7 Ringgliedern, (d) Dimethylamino, (e) Amino(C -C )alkyl (worin die Aminogruppe unsubstituiert sein kann oder Mono- oder Di-(C -C )alkylamino ist), (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, oder (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R

und R nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C -C )alkylaminomethyl sein können;

oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C )alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder PhenyKC -C )alkyl N-substituiert sein kann;

^R-, о (C -C )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J),

12 14 Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -О-СН -O- oder -О-СН -CH -О- sind;

Ar Phenyl oder Thienyl ist;

η¹ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und 0, oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren;

ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin D die

i_c und R_

Gruppe Ia ist und R , R , R , R , R, und R,

Wasserstoff und A und B den Rest

bedeuten; und

ausgenommen die Verbindung der Formel 1, worin D die Gruppe der Formel Ib is 1 Wasserstoff, A den Rest

Gruppe der Formel Ib ist und R , R , R und R'

L· Л» W J

und R die Gruppe -NH-CH-CH bedeuten.

OCH

3 OCH.

Unter dem Carbocyclus, d«r von R und R beziehungsweise R und R und dem jeweiligen

б 7

Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, ist vorzugsweise ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger Carbocyclus zu verstehen.

Verbindungen der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist, werden im folgenden als Verbindungen der Formel VIII bezeichnet.

VIII

Verbindungen der Formel VIII, worin R Wasserstoff ist, bilden Tautomere der Formeln Villa und VIIIb,

'll'rn

WIIIb

worin R ebenfalls Wasserstoff ist. Die Definition der Formel I bzw. VIII umfaßt auch die genannten Tautomeren.

Verbindungen der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ib ist, werden im folgenden als Verbindungen der Formel IX bezeichnet.

ZH П5

IX

Verbindungen der Formel IX, worin R' Wasserstoff ist, bilden Tautomere der Formel IXa

IXa

Die Tautomeren sind nach bekannten Methoden trennbar z.B. durch Säulenchromatographie oder selektive Reduktion (NaBH. beziehungsweise katalytische Reduktion). Verbindungen beider Strukturen, in denen R (C -C )Alkyl bedeutet, sind stabil.

Die Definition der allgemeinen Formel I bzw. IX ist so zu verstehen, daß sie auch die Verbindungen der Struktur IXa, worin R' Wasserstoff oder

(C,-C )Alkyl bedeutet, umfaßt. 1 4

Von Kobar, Jeno wurde in Szegedi Tonarkepzo Foiskala Ind. Kozl. 1985, Seiten 145-153 (vgl. Chem. Abstr. 137.; 1349802) Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R₇

VIII

und ihre Herstellung beschrieben, worin R , R

R_, R_ , R, und R_ Wasserstoff bedeuten und die 3 5 6 7

substituierten Gruppen A und B den Rest

bedeuten. Diese Publikation enthalt keine Angaben über physiologische Wirkungen dieser Verbindung.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die oben genannte Verbindung sowie die dafür nötige Zwischenstufe der allgemeinen Formel II sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.

Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R die Gruppe der allgemeinen Formel X ist,

ZH Г (о

- NH - CH. - С

wichtige Zwischenstufen in der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, ihrer Tautomeren und Salze.

Von den Verbindungen der Formel VIII können folgende als besonders interessant bevorgehcben werden:

-) Verbindungen VIII, worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, PhenyKC -Oalkyl oder -NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet;

R und R unabhängig voneinander (C -C )Alkyl, Hydroxy, (C-C₄)AIkOXy,

Methansulfonyloxy oder Methansulfcnamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁

beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;

-) Verbindungen VIII, worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder -NHCOX (worin X (C -C)Alkyl ist) bedeutet;

ίο ZH ftf

R-, R,, R, und R unabhängig von einander

2 3 6 7

Wasserstoff bedeuten oder R mit R und/oder

R mit R und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, 6 7

an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;

R und R unabhängig voneinander Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonaraido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;

) insbesondere Verbindungen, worin R Wasserstoff, (C -C,)Alkyl, oder -NHCOCH, bedeutet und/oder

16 3

R Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet und/oder

R , R , R und R unabhängig voneinander 2 3 6 7

Wasserstoff bedeuten oder R mit R und/oder R mit R und dem jeweiligen Kohlenstoffatom,

6 7

an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Carbocyclus bedeuten und/oder

R und R unabhängig voneinander Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R

beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- sind.

Bevorzugt sind Verbindungen VIII, worin m und/oder η 2 bedeuten, insbesondere solche in denen A und/oder 3 ein Benzorest ist, wobei vorzugsweise die beiden Substituenten R und/oder R im Benzorest in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A beziehungsweise B stehen.

и ZUi (о 5

Hervorzuheben sind Verbindungen, worin R und R Methoxy sind.

Beispiele spezifischer Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den Tabellen weiter unten angeführt, hervorzuheben ist l-(3,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxyisochinolin-l-yl)-l-(3,4-di-hydro-6,7-dimethoxyisochinolin-l-yliden)-ethan oder ihr physiologisch unbedenkliches Salz.

Von den Verbindungen der Formel IX können folgende als besonders interessant hervorgehoben werden:

Verbindungen

worin R Methoxy oder Ethoxy ist;

worin R, eine -NR_nR, -Gruppe bedeutet, worin 4 9 10

R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) Alkyl rait I bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C-C )Alkoxy, Di(C -C )Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl,

Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe

·' ^wor*^{n Ar}' ^R ₁₂ ^{und n> wie}

definiert sind) (d) Dimethylamine, (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R und

R nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamine oder

Di(C-C )alkylaminomethyl sein können;

oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C )alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl-(C -C )aikyi N-substituiert sein kann;

12 JU П5

insbesondere Verbindungen, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und/oder R unsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Morpholino oder 2- oder 3-Pyridinyl bedeutet;

worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R

und/oder R,,, (C, -C.)Alkyl, vorzugsweis Methyl 10 14

oder Ethyl, bedeutet;

worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und/oder R (C oder C)Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamin, Furyl, Morpholino, Pyrrolidine oder Pyridinyl substituiert ist;

worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R Wasserstoff ist.

Ferner sind Verbindungen (IX) hervorzuheben,

worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R Wasserstoff ist und R ein substituiertes Alkyl der Formel VII ist,

VIl

worin ρ O, 1 oder 2 ist;

R, und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff oder

O /

(C -C )Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;

Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet;

R (С -С )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (С -С )Alkoxy, Amino, Thiomethyl,

Methansulfonyloxy oder Methansulfonaraido bedeutet, oder

zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind und η' О, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;

insbesondere Verbindungen

worin R (C -C )Alkyl; Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;

worin R Hydroxy, (C -C)Alkoxy,

Methansulfonyloxy oder Methansulfonaaido bedeutet, oder

zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;

worin R Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- sind;

besonders Verbindungen worin R Methoxy ist; ferner Verbindungen worin n' null ist;

worin Ar Phenyl und n' zwei ist, vorzugsweise worin die beiden Susticuenten R in den Positionen 2 und 3 sind.

Hervorzuheben sind ferner Verbindungen (IX), worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R₉ und R_1Q gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl (das durch Methoxyphenyl, Phenethyl oder 2-Pyrimidinyl N-substituiert ist) bedeuten;

Von den genannten Verbindungsgruppen sind solche bevorzugt,

worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, Phenyl (C -C)alkyl oder -NHCOX (worin X (C-C₅)AlJCyI ist) bedeutet; und

R₁₁ (C₁-C₄)AIiCyI, Hydroxy, (C₁-C₄)Al)COXy,

Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen

-O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;

worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder -NHCOX (worin X (C -C Alkyl ist) bedeutet;

R und R Wasserstoff bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bedeuten;

R₁₁ Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;

worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, oder -NHCOCH bedeutet;

worin R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;

worin R und R Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bedeuten;

worin R Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- sind;

worin, wenn A ein Benzorest ist, m 2 bedeutet, und vorzugsweise die beiden Substituenten R. in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A stehen;

worin R Methoxy ist.

Bevorzugt sind Verbindungen, worin A Benzo, R Methoxy, m zwei, R Wasserstoff oder (C -C )Alkyl, R , R und R¹ Wasserstoff und R Morpholine Methylamino, Diethylamino oder Phenethylamino bedeuten.

Beispiele spezifischer Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den Tabellen weiter unten angeführt, hervorzuheben sind

Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinolin,

6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid,

6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid und

б,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurephenylethylamid sowie ihr physiologisch unbedenklichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Herstellung der Verbindung der Formel VIII: A. In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein Amid der allgemeinen Formel II,

^(R12^}n·

worin A, R,

R.

R-1 R—ι o/

R und

L ί i b I IJ.

m wie oben definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und n' O, 1, 2 oder 3 bedeutet wenn Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist, und R Wasserstoff oder (C -C )Alkyl bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung (VIII) cyclisiert werden.

Als Kondensationsmittel eignen sich starke Lewis-Säuren, wie z.B. Phorphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren, wie z.B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure und Fluorwasserstoffsäure, oder Gemische von Kondensationsmitteln wie z.B. ein Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch von Phosphorpentoxid und (C -C) Alkylsulfonsäure z.B. mit einem P O -Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.

ι?

Wird eine Verbindung II, worin R Wasserstoff ist, in Gegenwart des Gemisches von Phosphorpentoxid und (C -C )Alkylsulfonsäure cyclisiert, so erhält man neben der entsprechenden Verbindung VIII, in der R.

5 Wasserstoff ist, auch die analoge Verbindung VIII, in der R (C -C )Alkyl ist. Vorzugsweise wird diese Verfahrensvariante mit Methansulfonsäure ausgeführt.

Die Cyclisierung Kann in Gegenwart öder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole (z.B. Toluol, Xylol), Chlorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin. Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondsnsationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder ein

(C -C)Alkylsulfonsäure-/Phosphorpentoxid-Gemisch, ohne Zusatz von Lösungsmittel zu verwenden.

Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit

Phosphoroxychlorid oder in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C -C)AlkylsuIfonsäure (bevorzugt Methansulfonsäure).

Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 50⁰C bis etwa den Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.

Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach Ausgangsverbindung II zwischen mehreren Tagen und mehreren Stunden.

is

Die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen. Sie können durch Cyclisieren des entsprechenden Malonsäurediamids der

allgemeinen Formel lila

R₀ R₁ R,

(H-I₁) 7—t-Ai+- C-CH₀-NHCO-C-CO-NH-CH₀-C-^ArI-- (H.„) , HIa 1 I m' Ч_У 1 2 . 2 . 4_/ 12 n'

R₃ R₅ R₇

hergestellt werden, in der R. Wasserstoff ist und R., R„, R.., R,,

J \ L J Ь

R,, R₁₁ und R₁₂ wie oben definiert sind, Ar Phenyl oder Thien bedeutet und m' und n' unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder bedeuten, wenn das zugehörige Ar Phenyl ist und 0, 1 oder bedeuten, wenn das zugehörige Ar Thienyl ist.

Die Umsetzung erfolgt wie oben für die Cyclisierung der Verbindung II zu Verbindung VIII beschrieben ist. Wird die Reaktion mit dem Gemisch von Fhosphorpentoxid und (C₁-C )Alkylsulfonsäure ausgeführt so erhält man neben der entsprechenden Verbindung II, worin R Wasserstoff ist, auch die analoge Verbindung II, worin

^R5 C.)

R (C -C )Alkyl ist. (Siehe dazu auch Verfahren 5 14

B. Die Umsetzung, bei-der von Verbindung lila ausgegangen wird, kann ohne Isolierung der Zwischenverbindung II in situ bis zur Herstellung der Verbindung VIII geführt werden.

Da bei manchen Verbindungen sich der Isochinolin- bzw. Thienopyridinring nur sehr schwer schlie6t, kann man, falls erforderlich oder erwünscht, die währsnd icr Cyclisierungsreaktion sich bildende Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II oder deren Tautomeres isolieren, die Base freisetzen und diese der

19 ZfQfQ

zweiten Cyclisierungsreaktion unterwerfen. In diesem Fall arbeitet man in der ersten Stufe bevorzugt mit Phosphoroxychlorid unter gelindem Erwärmen. In der zweiten Stufe schließt man den Ring mit Phorphorpentachlorid, einem Gemisch aus Phosphoroxychlorid und Phorphorpentachlorid oder mit einem Methansulfonsäure-/P-O -Gemisch.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIL^sind im wesentlichen bekannte Verbindungen und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Herstellung der Verbindungen der Formel IX:

C. In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein Malonsäurediamid der allgemeinen Formel III

in der R₁, R₂, R^, R^ und R₁₁ wie oben definiert sind, R' Wasserstoff ist, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und mj 0, 1, 2 oder bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und Q, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl

ist, zu entsprechenden Verbindungen IX und IXa cyclisiert werden. Auf die Ausführung des Verfahrens wird weiter unten näher eingegangen. Wird die Reaktion mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C -C )Alkylsulfonsäure ausgeführt, so erhält man neben den entsprechenden Verbindungen IX und IXa, worin R* Wasserstoff ist, auch die analogen Verbindungen IX und IXa, worin R' (C -C )Alkyl ist.

Als Kondensationsraittel für dieses Verfahren eignen sich starke Lewis-Säuren, wie z.B. Phorphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren, wie z.B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure und Fluorwasserstoffsäure, oder Geraische von Kondensationsmitteln wie z.B. ein Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch von Phosphorpentoxid und (C -C) Alkylsulfonsäure z.B. mit einem P O -Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.

Wird eine Verbindung III, worin R' Wasserstoff ist, in Gegenwart des Gemisches von Phosphorpentoxid und (C -C )Alkylsulfonsäure cyclisiert, so erhält man, wie oben erwähnt worden ist, neben der entsprechenden Verbindungen IX und IXa, in denen R' Wasserstoff ist, auch die analogen Verbindungen IX und IXa, in denen R' (C -C )Alkyl ist. Vorzugsweise wird diese Verfahrensvariante mit Methansulfonsäure ausgeführt.

Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole (z.B. Toluol, Xylol), Chlorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin. Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder ein

(C -C )AlkylsuIfonsäure-/Phosphorpentoxid-uemisch, ohne Zusatz von Lösungsmittel zu verwenden.

Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit

Phosphoroxychlorid oder in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C -C)Alkylsulfonsäure (bevorzugt Methansulfonsäure).

Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 50⁰C bis etwa den Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.

Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach Ausgangsverbindung III zwischen 2 und 15 Stunden.

Die Tautomeren der allgemeinen Formeln IX und IXa, worin R' Wasserstoff ist, können nach bekannten Verfahren getrennt werden, wie z.B. durch Säulenchromatographie oder selektive Reduktion mit z.B. NaBH (reduziert Tautomere IX). Durch katalytische Reduktion werden die Tautomeren IX und IXa reduziert.

Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, werden gegebenenfalls N-alkyliert. Für die N-Alkylierung eignen sich im Prinzip alle bekannten Alkylierungsmittel, soweit sie eine ausreichende Reaktivität besitzen, z.B. aktive Alkylester, wie Dialkylsulfat, Toluolsulfonsäure= alkylester oder Fluormethansulfonsäurealkylester. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches (Alkyl steht hier für (C₁-C ) Alkyl).

22 ZfC f (o5

Die N-Hydroxymethylierung erfolgt unter den Bedingungen der Aminoalkylierung nach Leuckart-Wallach (Ber. dtsch. Chem. Ges. IJ., (1885) 2341) oder Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2, (1948) Nr. 352; 1 (1950) Nr. 378). Im allgemeinen wird die Substanz mit einer z.B. 30%-igen Formalinlösung in Gegenwart von Ameisensäure bei Raumtemperatur behandelt.

Die Überführung der freien Base der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze erfolgt in an sich bekannter Weise.

Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure Apfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure.

Die neuen Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)-methane der allgemeinen Formel I besitzen, wie eingangs erwähnt, sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften.

Insbesondere weisen diese Substanzen eine deutliche cardioprotektive Wirkung auf, die wie folgt bestimmt wurde:

Bekanntlich ist der myocardiale Ca(2+)-Gehalt ein Maß für die hypoxische bzw. durch toxische Catecholamindosen hervorgerufene Herzschädigung (Higgins et al., Mol. Cell. Cardiol. 10., 427-438, 1984; Nakanishi et al., Am. J. Physiol. 242, 437-449, 1982; Fleckenstein, A. Vorträge der Erlanger 'гпуьіоі. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Umgekehrt ist die Inhibition der hypoxischen oder Isoprenalin-bedingten myocardialen Calciumaufnähme ein Maß für die cardioprotektive

23 ZH HS

Effektivität von Calciumantagonisten (Fleckenstein, s.o.)» von Calmodulininhibitoren (Higgins) und anderen Pharmaka, z.B. Betaadrenolytika (Arndts, Arzneimittelforschung .25., 1279-1284, 1975). Die cardioprotektive Wirkung wurde an wachen Ratten nach subcutaner oder peroraler Wirkstoffabgabe anhand der von Arndts (s.o.) beschriebenen Methode festgestellt und die Wirkungsstärke der Testsubstanzen als H -Wert angegeben. Dieser Wert entspricht der Dosis, die die durch eine Gabe von 30 mg/kg s.c. Isoprenalin bedingte myocardiale Radiocalciuraaufnähme zu 50 % hemmt.

Hier erwiesen sich die untersuchten neuen Verbindungen als bis zu fünfmal wirksamer als das bekannte Kandelsprodukt Propranolol.

In vitro-Untersuchungen an der glatten Muskulatur (Aortenstreifen) haben ergeben, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Calciumantagonisten wit einem neuen Wirkungsmechanismus handelt:

Calciumantagonisten hemmen den transmembranären Calciumioneneinstrom in die Zelle. Diese Hemmung betrifft den spannungsabhängigen (langsamen) Calciumkanal in der Zellmembran. Die Bestimmung transmembraner Calciumionenströme an Gewebestreifen unter Kaliumdepolarisation nach der von van Breemen beschriebenen Methode weist Calciumantagonisten eindeutig nach (van Breemen et al., Chest. 7_8, 157 S 165 S, 1980; van Breemen et al., Am J. Cardiol. 49., - 510, 1982; Casteels et al. Pflügers Arch. 392, 139 145, 1981; Deth. und van Breemen, J. Membrane Biol. 30, 363 - 380, 1977).

Aufgrund dieser Befunde kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit und des akuten Myocardinfarktes in Frage.

Bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tieren in einer geschlossenen Kammer (Hypoxietoleranztest), welche mit einem Gasgemisch, bestehend aus 96,5 % Stickstoff und 3,5 % Sauerstoff durchströmt wurde, wiesen die mit den erfindungsgemäßen Substanzen vorbehandelten Tiere eine statistisch hoch signifikant größere Überlebensfähigkeit auf als Kontrolltiere bzw. mit Diltiazem, Nifedipin oder Verapamil vorbehandelten Tiere. Die mit dieser Methode geprüfte hirnprotektive Wirkung war bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg p.o. ausgeprägt. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl hinsichtlich der wirksamen Dosis als auch der tierexperimentell erzielten Leistungsverbesserung den genannten bekannten Substanzen deutlich überlegen.

Aufgrund dieser Befunde können die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz und cerebrale Stoffwechselstörungen bzw. das hirnorganische Psychosyndrom sowie posttraumatische und alkoholische Hirnschädigungen Verwendung finden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, welche die Substanzen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren enthalten. Die Arzneimittel sind für orale oder parenterale Verabreichung geeignet. Als Arzneimittelformen dienen vorwiegend Tabletten, Dragees, Ampullen und Saftzubereitungen. Die

zu ns

Einzeldosis zu diesen Arzneimittelformen beträgt zwischen 1,0 und 200 mg, vorzugsweise 20 und 50 mg pro 75 kg Körpergewicht. Oe nach der Schwere des Falles sind täglich im allgemeinen 1 bis 3 Einzeldosen zu verabreichen.

AusfUhrungsbeispiel

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

l-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(l,2,3,4-

tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yliden)-pentan

l-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methylisochinolin-l-yliden)-

pentan

4,9 g n-Butylmalonsäure di-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amid werden in 20 ml eines Methansulfonsäure-P-Oc-Gemisches (10 Gewichtsprozent P-Og-Anteil) 1-2 Stunden auf 100 ⁰C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtchromatographie-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit gesättigter Sodalösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid: Methanol = 100:5, V:V) aufgetrennt. Dabei wird zuerst die N-H-Verbindung eluiert.

N-H-Verbindung: Fp. = 158-159 ⁰C (Hydrochlorid) N-CH₃-Verbindung: Fp. = 136-137 ⁰C (Hydrochlorid)

26 ZfC ?(oS

Beispiel 2

1-(3,4-Dihydro-б,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(3, 4-dihydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-isochinolin-l-yliden)-

pentan-hydrochlorid

1 g des nach Beispiel l dargestellten l-(3,4-Dihydro-б,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(1,2,3 ^-tetrahydro-ö^-dimethoxy-isochinolin-l-yliden)-pentan werden in 2 ml frisch destilliertem Dimethylsulfat 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wird an Kieselgel (Eluent: CH Cl_: MeOH = 100:5, V:V) chroraatographiert, das Hydrochlorid gebildet und aus Ethanol/Ether kristallisiert.

Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten identisch.

Beispiel 3

l-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(3,4-dihydro-o^-dimethoxy-l-N-hydroxymethyl-isochinolin-lyliden)-ethan-hydrochlorid

12 g l-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l-(3,4-dihydro-6,7-diraethoxy-isochinolin-l-yliden)-ethan werden in einem Gemisch bestehend aus 20 ml 30 %iger Formalinlösung und 10 ml Ameisensäure (98 %ig) 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft, das Umsetzungsprodukt in CH Cl aufgenommen, mit verdünnter Sodalösung und nachfolgend mit Wasser

gewaschen, die organische Phase über Na„SO

2 4

27 /?C /OS

getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in der eben ausreichenden Menge Ethanol aufgenommen und unter Zugabe von etherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Fp = 155°C

Beispiel 4

a-(3,4-Dihydr0-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yI)-I,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-l-benzyliden-isochinolin

4,9 g 1, 2, S^-Tetrahydro-ö^-dimethoxy-l-a- i"[2-(3,4-diemethoxyphenyl)-ethyl]-aminocarbonyIV-benzylisochinolin werden in 20 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtchromatographie-Kontrolle) wird überschüssiges POCl abdestilliert, der Rückstand zwischen CH Cl und verdünnter Sodalösung verteilt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na SO getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Eluent: CH Cl :MeOH = 100:10, V:V) chromatographiert. Die rasch laufende gelbe Fraktion liefert a-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydroe^-dimethoxy-l-benzyliden^-N-phosphonoisochinolin (Fp. > 270⁰C (Hydrochlorid)), die nachfolgende rote Zone die N-H-Verbindung (Fp = 95-100⁰C), die im Titel angegeben ist.

Beispiel 5

(4,5-Dihydro-thieno[2,3-c]pyridin-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-methyliden-thieno[2,3-c]pyridin

19 g Malonsäure-di-N-[2-(3-thieno-)ethyl]amid werden in 25 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Sobald kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist, wird wie üblich aufgearbeitet, das Reaktionsprodukt an Al O neutral, Aktivitätsstufe III (Fa. Woelm) (EluensrCH Cl ) gereinigt und das Hydrochlorid gebildet. (Fp. = 233-235°C)

Beispiel 6

a-Isobutylaminocarbonyl-l-pentyl-e.T-dimethoxy-S, 4-dihydro-isochinolin

3,8 g (10 mraol) a-Isobutylaminocarbonylvaler iansäure-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amid werden in 120 ml Acetonitril gelöst und mit 18 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ca. 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird eingeengt, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und durch Einrühren in eine Eiswasser-Pottasche Lösung alkalisch gestellt. Nach der üblichen Aufarbeitung - Ausschütteln mit Methylenchlorid, Trocknen der organischen Phase über Na SO , Abziehen des Lösungsmittels etc. - wird über eine Kieselgelsäule (CH Cl /MeOH = 100:2) gereinigt. Fp.: 158-160°.

г?с

Beispiel 7

2-Ethyl-2-(3 , 4-dihydro-5 , ö-dimethoxy-l-isochinolinyl) butan-carbonsäuremethylester

22 g 2- [[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-aminocarbonyl|- 2-ethyl-butancarbonsäuremethylester werden in einem Gemisch aus 100 ml Acetonitril und 12 ml Phosphcroxychlorid bis zum völligen Stoffumsatz zum Sieden erhitzt (ca. 2 Stunden). Danach wird wie üblich aufgearbeitet, das Umsetzungsprodukt an Kieselgel (Eluens: CH Cl : CH OH = 100 : 2) gereinigt und das Hydrochlorid gebildet

Fp = 141-143°C (Ethanol/Ether)

Beispiele erfindungsgemäSer Verbindungen werden in den folgenden Tabellen zusammengefaßt, die auch analog zu den oben beschriebenen Beispielen hergestellt werden können.

Tabelle 1

¹Il' '

12'

Rn" Ri

Fp°C/Salzform

СНэО	СНэО	СНэО	СНэО	H	-(CHa)	4-	H	CHaO	пи	CHaO
CH3SOaNH СНэО	СНэО	-CHa O-	H	H	H	H	СНэО	ѵ>п а ~ - ГНч	CHaSOaNH
СНэО	СНэО	: Base : Chlorid : Zersetzung	П-С4Н9	H	H	CH э	CHaO		СНэО
СНэО	сн»о	n-C4H·	H	H	H	CHaO	PU	CHaO
СНэО	СНэО	CHa	H	H	H	CHaO	-CHa-	CHaO
СНэО	CHaO	CH3	H	H	CHa	СНэО		CHaO
СНэО	CHaSO,	H	H	H	H		-CHa-	НО
СНэО	СНэО	H	H	H	CHa			CHaO
СНэО	CH з О	H	H	H	CHa		CHaO
СНэО	СНэО	CH э	H	H	CHaOH		CHaO
СНэО	СНэО	n-CsHii	H	H	CHa		CHaO
СНэО	ГН *П	CaHs	H	H	CHa		CHaO
СНэО	о If Э U ΓΙΙ-ιΩ	C«Hs	H	H	H	CH3SOaO	CHaO
гн»п	ОН J \і СНэО	CU-	U	IJ	U	CHaO	Л
он эй ГН -»0	PU-П	ѵ»п а	л U	л н	Л U	НО	Ω-
ОН Э XJ CH3 О	VtIl3V/ VHI Л Vf -О—CHa O-	CaHs	11 H	Il H	H H	СНэО	СНэО
ГН чП	СНэО	Il	U	U	U	СНэО	η
-0—	Π H	Il H	π H	π и	CHaO	—0-
BS : CJ : 2 --	CHaCONH	H	H	H	CHaO	CH эО
CtHs	H	H	H		— 0-
				"XJ -О
CHaO
Л
-0—
CHaO
-0

	-(CHa)4-
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H

119/BS

233-238 (ZJ/BS

136-137/С1

158-159/С1

180/С1

177/BS

182-186/BS

138-140/BS

222-225/BS

155/С1

75-79(amorph)/BS

80 (amorph)/BS

95-100/BS

156-158/Cl

148-15VC1

177-179/Cl

251-253/Cl

251-253(Z)/C1

171-172/Cl

191-195/BS

Z?C

Tabelle 2

SaI 2form

Fp(⁰C)

218-222

239-235

Гі'С

Tabelle 3

CO

Salzform

Fp(⁰C)

H₃CO H₃CO

162-172

237-239

250-253

Tabelle 4

R¹

BS = Base

33

ZU US

Strukturtyp I Strukturtyp II

R'	U	R'	π	Rl	R2	R3	R4	2-сн	3
CH	3°	CH	3°	H	H	H	NHCH3	-CH3	h
CH	3°	CH	3°	H	H	H	N(CH3J2	-CH3
CH	3°	CH	3°	H	H	H	NHC2H5	4-сн	J
CH	3°	CH	3°	H	H	H	NH-(CH2)	3>2
CH	3°	CH	3°	H	Il	H	N((CH2)2	H(CH	3>
CH	3°	CH	3°	H	hl	H	NH(CH2)3	2-сн	(C
CH	3°	CH	3°	H	Il	H	NH-(CH2)	=сн2
CH	3°	CH	3°	H	H	H	NH-CH(CH
CH	3°	CH	3°	H	H	и	NH-CH2-C
CH	3°	CH	3°	H	H	H	NH-(CH2)
CH	3°	CH	3°	H	H	H	NH-CH-C

Struktur	SaIz-	Fp. (° C)
typ	f orm
I	HCl	196-197
I	HCl	149-150
I	HCl	212-217
I	HCI	199-204
I	HCI	94- 98
I	HCl	196-198
I	BS	126-128
I	HCl	198-199
I	HCl	221-222
I	HCl
I	HCl	113-114

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R¹ '

0-CH₂-O 0-CH₂-O

0-CH₂-O 0-CH₂-O 0-CH₂-O

0-CH₉-O

O-CH-,-0

11

H	H	H
H	H	H
H	и	H
H	H	H
H	H	H

NH-CH₂-CH(OH)-CH₃ NH-N О

Oc₂H₅

NH(CH₂J₂-CH(CH₃)

ОСИ

N О

Struk tur- typ	SaIz- f orm	Fp. Г С
I I	BS	134-146
I	HCl	180-193
I I	BS	143-152
I 1	BS	133-134
II	BS	129-133
I I	BS	142-146

I

BS

89-105 (7)

NHSO₂CH₃

CH₃O

NHSO₂CH₃

I

BS

176

сн3о	CH3O	сн3	H	H
сн3о	сн3о	сн3	H	H
сн3о	CH3O	сн3	H	H
сн3о	CH3O	сн3	H	H
сн3о	CH3O	сн3	H	H
сн3о	CH3O	CH3	H	H
сн3о	CK1O	CH3	H	H
сн3о	CH3O	сн3	H	H
сн3о	CH 0	сн3	H	H

NH-CH₂-CH(CH₃)₂ NH-(CH₂I₄-CH₃ N[(CH₂)₂CH₃]₂ N[(CH₂)₃-CH₃]₂

nh-ch(ch₃)-(ch₂)₃-ch(ch₃)₂

(J

NH-CH,

nh

Struktur	Salz	Fp. Г С
typ	form
	BS	138-141
	BS	114-116
	BS	öl ig
	BS	öl i g
	BS	öl ig
	BS	136-139
	HCl	189-193
	BS	146-148
	BS	115-119

CH₃O CH₃O CH₃ H

CH₃O CH₃O CH₃ H

CH₃O CH₃O CH₃ H

CH₃O CH₃O CH₃ H

H H

OCH₃ \OCH-,

NH-(CH₂J₃-N(CH₃J₂

BS	128-132
HCl	185-190
BS	131-133
BS	102-105

Struktur typ

SaIzf orm

Fp. (^υ С)

CH₁O CH-O C₀H,

J J С Ь

CH₃O CH₃O C₀H₅

CH₃O CH₃O C₀H₅

H H

H H

NH-(CH₂J₄-CH₃ NH-CH₂-CH(CH₃J₂

BS BS

BS

99-103 111-115

85- 95

CH	3°	CH	3°	с	2Н	5	H	H
CH	3°	CH	3°	с	2Н	5	H	H
CH	3°	CH	3°	с	2Н	5	H	H
CH	3°	CH	3°	с	2Н	5	H	H
CH	3°	CH	3°	с	2Н	5	H	H
CH	3°	CH	3°	с	2Н	5	H	H

CH₃O CH₃O C₂H₅ H H CH₃O CH₃O C₂H₅ H H

OCH.

NH

NH-CH₂-CH₂-OCH₃ NH-(CH₂I₃-N(CH₃I₂

NH-(CH₂J₂/^ NH-CH(CH₃)-(CH₂)₃-CH(CH₃)₂

I	BS	121-125
I	BS	137-139
I	BS	110-113
I	BS	108-148
I	BS	182-184
I	BS	218-220
I	BS	198-204
1	BS	85- 95

^R"u ^R.

сн₃о CH₃O CH₃O CH₃O CH₃O сн₃о

CH₃O

CH₃O

сн₃о сн₃о сн₃о CH₃O

сн₃о

сн₃о сн₃о

CH₃O CH₃O

сн₃о сн₃о

сн₃о сн₃о

CH₃O

сн₃о

сн₃о сн₃о

CH CH₃O

CH₃O

сн₃(сн₂)₃

^СН3^(СѴз

сн₃(сн₂)₃ сн₃(сн₂)₃

сн₃(сн₂)₃

₂₃

сн₃(сн₂)₃

сн₃{сн₂)₃

сн₃(сн₂)₃

H H H H H H

H H

H H H H

H H H H H H

H H H H

NH(CH₂) ОН NH-CH₂-CH(OH)-CH₃

₂₂₃ NH-(CH₂J₃-OCH₃

NH-(CH, J ²

, J. ^{2 2}

N=

N O

H N

OCH

St ruk tu г-typ

1 I I I

CH₃O CH₃O CH₃(CH₂J₃

N H-^ \ \—f M=/

Salz- Pp. (° C) form

HCl 101-103

HCl 156-158

BS 93- 96

BS 93- 94

BS 87- 90

BS 87- 90

BS 76- 8Q

BS 115-117

BS 108-109

HCl 175-177

HCl. 107-110

HCl amorph

HCl 193-195

HCl 195-198

HCl 103-128 (amorph)

HCl 93-106 (amorph)

HCl 92-116 (amorph)

R¹ «_n R₁

сн₃о сн₃о сн₃о сн₃о сн₃о

CH₃O

сн₃о

CH 0

сн₃о

CH₃O CH₃O

сн₃о сн₃о сн₃о сн₃о сн₃о

CH₃O

^СН3^(СН2⁾3

сн₃(сн₂)₃

^СН3^(СН2⁾3

₂ сн₃(сн₂)₃

H H H H H H H H H H H

CH₃O CH₃O CH₃(CH₂J₃ H CH₃O CH₃O CH₃(CH₂J₃ H CH₃O CH₃O CH₃(CH₂J₃ H CH₃O CH₃O CH₃(CH₂J₃

H H H H H H H H H H H

NHCH

NH-CH(CH₃J₂ NH-CH-CH(CH₃J₂

₂g₃ NH-CH(CH₃J-(Ch₂J₃-CH(CH₃J₂

NHC(CH₃J₃

Struktur typ	SaIz- form	Fp. Г С
I	BS	94-102
I	BS	119-123
I	BS	100-103
I	BS	110-112
I	BS	108-109
I	BS	126-128
I	BS	158-160
I	BS	93- 95
I	BS	110-112
I	BS	108-110
1	BS	88- 92

OCH-,

OCH₃ NH-CH₂-CH=CH₂

H NH-(CH₂J₂-OHBS

BS BS

HCl BS

77- 80

111-113 120-125

158-160 105-107

Struktur- Salz- Fp. (° C) typ form

CH₃O CH₃O CH₃(CH₂) H H OC H

₂H₅HCl

167-169

сн₃о сн₃о

H H

сн₃о CH₃O сн₃(сн₂)₃ н н νη-/~Λ

HCl 108-156 (amorph)BS

85-

CH₃O H

H H NH(CH₂)_/ H H N^ _/0

BS

83

fCS

CM

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CH₃O сн₃о

CH₃O CH₃O

сн₃о сн₃о

H H

н н nh/\f

H H

H H NH

CH.O CH_nO C,H_C-(CH_O)_O H H НН-(

i J ob cc

H NH-(CH.

H H

H H NH(CH₀J₀-N

cc \ /

CH₃O CH₃O ^C ₆ ^H ₅-<^CH2⁾2 ^{H H} HH-CU₂~f~\

C,H_e-(CH₀)₉ H H NH-CH₀-CH₀OH

0 b с с cc

Struktur typ	SaIz- f orm	Fp. r c:
1	BS	133-135
I	BS	133
I	BS	152-153
I	BS	137-139
I	BS	128-130
I	BS	107-108
I	BS	85- 86
I	BS	86- 87
I	BS	141-142
1	BS	99-101

ли us

as

' Z Z Z Z

ZZZZZZ

a

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о	о	о	о	о	О	О	о	о
л	л	Л		л	л	л		л ' I ' · л
Z	Z				—		Z О О О О ζ
CJ	CJ	υ	CJ	CJ	CJ
о

О л

С/3

υ ο υ о о

η η

ζ а:

О CJ

Z CJ

о =

Z CJ

η л

X Z CJ CJ

zzz

CJ CJ CJ)

о о о о

ZZZZ

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X		Z	г«	о
О	CJ	О	υ ζ	л
ι			Z
С			Z CJ

Z CJ

ОООООМООООО О

ΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖ Z

CJCJÜCJCJCJCJCJCJCJCJ ¹CJ

ΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖ 'ζ CJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ О

Tabelle 6

ZUKS

OCH,

Tabelle 7

CH,

OCH₁

ί')

48 ZUUS

Pharmazeutische Anwendunqsbeispiele

a) Dragees 1 Drageekern enthält:

Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg

Milchzucker 100,0 mg

Maisstärke 75,0 mg

Gelatine 3,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

210,0 mg

Herstellung

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%-igen wässerigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.

b) Tabletten

Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg

Milchzucker 100,0 mg

Maisstärke 70,0 mg

löslich Stärke 7,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

210,0 mg

⁴⁹ IU HS

Herstellung

Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210 mg Gewicht verpreßt.

c) Kapseln

Wirkstoff gemäß Anspruch 1 20,0 mg

Milchzucker 230,0 mg

Maisstärke 40,0 mg

Talk 10,0 mg

300,0 mg

Herstellung

Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

In diesen Beispielen kann als Wirkstoff z.B.

l-(3,4-Dihydroxy-б,7-dimethoxyisochinolin-l-yl)-l-(3,4-

dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin-l-yliden)-ethan,

Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroiso-

chinolin,

6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid, 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid,

6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinesзідьаarephenylethylamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon

verwendet werden.

Claims (43)

Patentansprüche: 1) Verbindung der allgemeinen Formel I R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C -C)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten; R11 (C1-C4)AlKyI, Kalogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind; ra O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; -ν. ι Q i \i} J und D eine Gruppe der Formel Ia oder Ib bedeutet wobei in der Gruppe der Formel Ia B einen Benzo- oder Thienorest bedeutet; R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, Phenyl, Phenyl(C -C )alkyl, (C1-C4)AlJcOXy oder -NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet; R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet; R. und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff O / oder (C -C)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocylcus bedeuten; R (C -C )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind; und η O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn B ein Benzorest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn B ein Thienorest ist; 52 ZUUS und in der Gruppe der Formel Ib R wie oben definiert ist, vorzugsweise Wasserstoff, (C -C )Alkyl, PhenyKC -C )alkyl, (C -C )Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C -C)Alkyl ist) bedeutet; R' Wasserstoff oder (C -C )Alkyl bedeutet; R (C -C )Alkoxy oder eine -NR R -Gruppe bedeutet, worin R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Di(C-C )Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die Gruppe mit 3-7 Ringgliedern, (d) Dimethylamino, (e) Amino(C -C )alkyl (worin die Aminogruppe unsubstituiert sein kann oder Mono- oder Di-(C -C )alkylamino ist), (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, oder (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C,-C )alkylaminomethyl l 4 sein können; oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C )alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder PhenyKC -C )alkyl N-substituiert sein kann; ZU US R12 (C1-C4)AlJiYl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -О-СН -O- oder -О-СН -CH -О- sind; Ar Phenyl oder Thienyl ist; n' 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren; ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe Ia ist und R., R_, R,, R_, R,

1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

worin

A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;

R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-Cc)AIkYl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocylus bedeuten;

R₁₁ (C₁-C₄)AIkYl, Halogen (F, Cl, Br, 3) . Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -0-CH₂-O- oder -0-CH₂-CH₂-O- sind;

m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;

und D eine Gruppe der Formel Ia oder Ib bedeutet

wobei in der Gruppe der Formel Ia

B einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;

R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, Phenyl, PhenyKC -C )alkyl, (C₁-C₄)AIkOXy oder -NHCOX (worin X (C -C )AlKyl ist) bedeutet;

R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet;

R. und R unabhängig voneinander Wasserstoff

б 7

oder (C -C )Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocylcus bedeuten;

^R-, ^ (C -C )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), 12 14

Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O-

L· £0 £t 4* t»

sind;

und η O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn B ein Ben2orest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn B ein Thienorest ist;

und in der Gruppe der Formel Ib

R wie oben definiert ist, vorzugsweise Wasserstoff, (C -C )Alkyl,
Phenyl(C -C)alkyl, (C -C )Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet;

R' Wasserstoff oder (C -C )Alkyl bedeutet;

R (C -C )Alkoxy oder eine -NR R -Gruppe bedeutet, worin

R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C.-C„)Alkoxy,

l 4

Di(C,-C₁₁ )Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl, 1 4

Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die Gruppe

mit 3-7

Ringgliedern, (d) Dimethylamino, (e) Amino(C -C )alkyl (worin die Aminogruppe unsubstituiert sein kann oder Mono- oder Di-(C₁-C₄)alkylamino ist), (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, oder (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C -C )alkylaminomethyl sein können;

oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C )alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder PhenyKC -C )alkyl N-substituiert sein kann;

R (C₁-C₄)AIlCyI, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C-C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen

-О-СН -O- oder -О-СН -CH -О- sind; 2 2 2

Ar Phenyl oder Thienyl ist;

η' 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren;

ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe Ia ist und R., R_, R_ , R_, R_c

L Z j э о

und R Wasserstoff und A und B den Rest

bedeuten; und

ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ib ist und R , R , R und R¹ Wasserstoff, A den Rest

und R₄ die Gruppe -NH-CH-CH bedeuten

- u-

dadurch gekennzeichnet, daß man

A. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist) eine Verbindung (II),

II

1, definiert wie in Anspruch 45 oder deren
pharmazeutisch annehmbare(s) Salz(e), insbesondere eine Verbindung nach einen, der Ansprüche 2 bis 43
bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit, des akuten Myocardinfarktes, zur Cardio- und/oder
Hirnprotektion.

Patentansprüche

1 4

sein können;

oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C )alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl (C -C₄)alkyl N-substituiert sein kann;

₆₇ ZtU (о S

R₁₂ (C₁-C₄)AIlCyI, Halogen (F, Cl, Br, J),
Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl,
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen
-О-СН -O- oder -О-СН -CH -О- sind;

Ar Phenyl oder Thienyl ist;

η' 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und

0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist oder deren pharmazeutisch annehmbare(s) Salz(e) insbesondere einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 43.

46) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel

1 Z 3 Ь 6

und R Wasserstoff und A und B den Rest

bedeuten;
und

ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ib ist und R , R , R und R' Wasserstoff, A den Rest

und R die Gruppe -NH-CH-CH —// \S OCH

bedeuten.

OCH₃

54 ^tC /C?S

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet ; R₁ Wasserstoff, (C₁-C_l0)Alkyl, РпепуЦ^-С^аікуі oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)AIkYl ist) bedeutet;

R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄ Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder Methansulf onamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -0-CH₂-O- oder -0-CH₂-CH₂-O- sind.

2 3 6 7

und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Carbocyclus bedeuten.

2) Verbindung nach Anspruch 1, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet; R Wasserstoff,

(C -C )Alkyl, Phenyl (C -C₅) alkyl oder -NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet;

R und R unabhängig voneinander (C -C )Alkyl, Hydroxy, (C -C)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- oder -0-CH₂-CH -O- sind.

3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet; R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)AIkYl oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)AIkYl ist) bedeutet;

R₂, R₃, R- und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R₂ mit R, und/oder R_ß mit R₇ und dem

- ?s- ли ns

jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;

R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -0-CH₂-O- oder -0-CH₂-CH₂-O-sind.

3) Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet; R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder -NHCOX (worin X

(C -C )Alkyl ist) bedeutet;

R_, R₀, R, und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R mit R und/oder R mit R und dem jeweiligen Kohlenstoffatom,

4) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis Ъ, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R₁ Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl, oder -NHCOCH₃ bedeutet.

4' ή' 7 '

R wie in einem der Ansprüche 1 bis 13

definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m* und n¹ unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn das zugehörige Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeuten, wenn das zugehörige Ar Thienyl ist;

in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert ohne das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II) zu isolieren;

C. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ib ist) eine Verbindung III

zn us

б 3

C-CH₉-NHCO-C-CO-R,

I²I⁴ ш

R₃ R'₅

in aer R₁, R₉, R. und R₁₁ wie in einem der Ansprüche 1 und bis #3 definiert sind Rl Wasserstoff ist, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m', 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist,

in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert;

und daß man gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Nachbehandlungen anschließt:

Alkylieren einer Verbindung (I), in der R beziehungsweise R' Wasserstoff ist, zu einer Verbindung (I) in der R„ beziehungsweise R' ist;

Hydroxymethylieren einer Verbindung (I), in der D die Gruppe der Formel Ia ist und R Wasserstoff ist, zu einer Verbindung, in der R Hydroxymethylen ist;

Isolieren der einzelnen von der Formel I umfaßten Tautomeren;

Isolieren der freien Verbindung (I) aus ihrem Salz;

Umsetzen einer Verbindung (I) zu ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz.

45) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin

A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C -C )Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;

R₁₁ (C₁-C₄)Al]CyI, Halogen (F, Cl, Br, J),

Hydroxy, (C -C,)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, 1 4

Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind;

m O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;

ZUU5

und D eine Gruppe der Formel Ia oder Ib bedeutet

Ib

wobei in der Gruppe der Formel Ia

B einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;

R Wasserstoff, (C₁-C )AlKyI. Phenyl, PhenyKC -C )alkyl7 (C₁-C₄)AlKoXy oder -NHCOX (worin X (C -C)AlKyI ist) bedeutet;

R Wasserstoff, (C -C )AlKyl oder Hydroxymethyl bedeutet;

R, und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff

4) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R. Wasserstoff, (C -C.)Alkyl. oder -NHCOCH.,

J- Ib о

bedeutet.

₅₅ Z? C/ζ,

5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R₅ Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.

5) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.

6) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R₂, R₃, R- und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R₂ mit R, und/oder R_ß mit R₇ und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Carbocyclus bedeuten.

6 7

oder (C -C )AlKyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocylcus bedeuten;.

R (C -C )AlKyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (С -С )А1Коху, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O-

sind;

und η O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn B ein Benzorest ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn B ein Thienorest ist;

und in der Gruppe der Formel Ib

R wie oben definiert ist, vorzugsweise Wasserstoff, (C -C )Alkyl,

PhenyKC -C )alkyl, (С -С _л )Alkoxy oder 15 14

-NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet; R· Wasserstoff oder (C -C )Alkyl bedeutet;

R (C -C)Alkoxy oder eine -NR R -Gruppe bedeutet, worin

R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (С -С )А1коху,

Di(C -C )Alkylaraino, Furyl, Pyrrolidinyl, 1 4

Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die Gruppe

Ringgliedern, (d) Dimethylamino, (e) Amino(C -C )alkyl (worin die Aminogruppe unsubstituiert sein kann oder Mono- oder Di-(C₁-C₄)alkylamino ist), (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, oder (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff,

Dimethylamino oder Di(C,-C )alkylaminomethyl

6,7-Dimethoxy-3 , 4-dihydro-isociiinolinessigsäure-

phenylethylamid.

44) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß man

A. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist) eine Verbindung (II),

^(R12>n·

worin A, R , R₂, R₃, Rg, R₇, R ,

R und m wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und n', O, l, 2 oder 3 bedeutet wenn Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist, und R Wasserstoff oder (C -C )Alkyl bedeutet,

in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert;

B. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist)

eine Verbindung(11 Ia)

R₂ R₁ R₆

(R-,.) —frrV· C-CH₀-IMHCO-C-CO-NH-CH₉-CZArV (R₁₉),,, HIa

R₃ R₅ R₇

in der R_c Wasserstoff ist und R₁, R₀, R₄, л,, R₇ , R₁₁ und

6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäure-

diethylamid oder

6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäure-

methylamid,

6) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R , R₃,

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff 6 7

bedeuten oder R„ mit R und/oder R mit R

6 7

an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;

R und R unabhängig voneinander Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind.

7) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia

bedeutet und R₁₁ und R₁- unabhängig voneinander Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulf onamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -0-CH₂-O-sind.

₇,

worin A, R₁, R_, R_, R-, R

und m wie і»^мма нгіаг^

definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutetund n', 0, 1, 2 oder 3 bedeutet wenn Ar Phenylist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienylist, und R₅ Wasserstoff oder (C₁-C.)Alkyl bedeutet,

in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert;

B. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist) eine Verbindung (lila)

C-CH₂-NHCO-C-Co-NH-CH₂-

(^R12>n

lila

- ?s- zn us

in der R₅ Wasserstoff ist und R₁, R₃, R₃, R_g, R₇, R₁ und R₁₂ wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m' und n' unabhängig voneinander O, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn das zugehörige Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeuten, wenn das zugehörige Ar Thienyl xst,

in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert ohne das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II) zu isolieren;

C. (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ib ist) eine Verbindung III

^R2

)_m.—(Ar)—C-CH₀-NHCO-C-CO-R. III

^R3 ^R>5

in der R₁, R₂, R₄ und R₁₁ wie ѣ***тѵтм~Ф&**Фттф*%*Ьт*4.vorab m definiert sind R* Wasserstoff ist, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m', O, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und O, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert;

und daß man gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Nachbehandlungen anschließt:

Alkylieren einer Verbindung (I), in der R_ beziehungsweise R' Wasserstoff ist, zu einer Verbindung (I)

zu ns

in der R₅ beziehungsweise R' (C₁-C₄)AIkYl ist ;

Hydroxymethylieren einer Verbindung (I), in der D die Gruppe der Formel Ia ist und R₅ Wasserstoff ist, zu einer Verbindung, in der R₅ Hydroxymethylen ist;

Isolieren der einzelnen von der Formel I umfaßten Tautomeren ;

Isolieren der freien Verbindung (I) aus ihrem Salz;

Umsetzen einer Verbindung (I) zu ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz.

7) Verbindung nach einem der Ansprüche l bis 6, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R ₁ uid

R unabhängig voneinander Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R beziehungsweise R zusammen -O-CH -O- sind.

L· Zt L·

8) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und A und/oder B ein Benzorest ist.

8) Verbindung nach einem der Ansprüche l bis 7, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und A und/oder B ein Benzorest ist.

9) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und A und/oder B ein Thienorest ist.

9) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und A und/oder B ein Thienorest ist.

10) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und m und/oder η 2 bedeuten.

10) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und m und/oder η 2 bedeuten.

11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin O die Gruppe der Formel Ia bedeutet und,wenn A und/oder B ein Benzorest ist, die beiden Substituenten R₁₁ und/oder R₁₂ im Benzorest in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A beziehungsweise B stehen.

11) Verbindung nach Anspruch 10, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und, wenn A und/oder B ein
Benzorest ist, die beiden Substituenten R
und/oder R im Benzorest in meta-

beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A beziehungsweise B stehen.

12) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R₁₁ und R₁- Methoxy sind.

ZU

12) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin D die Gruppe der Formel Ia bedeutet und R und

R Methoxy sind.

13) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß l-(3,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxyisochinolin-l-yl)-l-(3»4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yliden)-ethan oder dessen physiologisch unbedenkliches Salz hergestellt wird.

13) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich l-(3,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxyisochinolin-l-yl)-l-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yliden)-ethan oder ihr physiologisch unbedenkliches Salz.

14) Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin 0 die Gruppe der Formel Ib bedeutet und R. Methoxy oder Ethoxy ist.

14) Verbindung nach Anspruch 1 worin D die Gruppe der Formel Ib bedeutet und R. Methoxy oder Ethoxy ist.

15) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ib bedeutet und R. eine -NRgR₁₀-GrUPPe bedeutet, worin

Rg und R₁₀ unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Di(C₁-C₄)Alkylamino, Furyl, Pyrrolidine, Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe

worin Ar, R₁₂ und n' wie in Anspruch I definiert sind), (d) Dimethylamino, (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R_g und R₁Q nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C₁-C₄)-alkylaminomethyl sein können;

oder Rg und R₁₀ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder DifC^-C^alkoxyphenyl, Pyrimidinyl

- ff -

oder Phenyl (C₁-C₄JaIkYl N-substituiert sein kann.

15) Verbindung nach Anspruch 1, worin D die Gruppe der Formel Ib bedeutet und R eine -NR R -Gruppe bedeutet, worin

R und R unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) Alkyl mit l bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy,
(C -C )Alkoxy, Di(C -C )Alkylamino, Furyl, Pyrrolidine, Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe

-Ar-) (R-,-,) ,' worin Ar, R._ und n' wie

\^_J 12 η 12

in Anspruch 1 definiert sind), (d) Dimethylamine (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamine oder Di(C -C)-alkylaminomethyl sein können;

oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C -C₄)alkoxyph'enyl, Pyrimidinyl oder Phenyl

(C -C )alkyl N-substituiert sein kann. 1 4

16) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₄ eine -NRgR^-Gruppe ist, worin R_g und/oder R₁₀ unsubstituiertes Phenyl Fluorphenyl, Morpholino oder 2- oder 3-Pyridinyl bedeutet.

16) Verbindung nach Anspruch 15, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und/oder R unsubstituiertes Phenyl Fluorphenyl, Morpholino oder 2- oder 3-Pyridinyl bedeutet.

17) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₄ eine -NRgR₁Q-GrUpPe ist, worin R_g und/oder R₁₀ (C₁-C₄JaIkYl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, bedeutet.

17) Verbindung nach Anspruch 15, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und/oder R (C -C)alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet.

18) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₄ eine -NRgR^-Gruppe ist, worin R_g und/oder R₁₀ (Cp oder C,)Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamin, Furyl, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Pyridinyl substituiert ist.

18) Verbindung nach Anspruch 15, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und/oder R (C oder C )Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylarain, Furyl, Korpholino, Pyrrolidinyl oder Pyridinyl substituiert ist.

19) Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₄ eine -NRgR₁₀-Gruppe ist, worin Rg Wasserstoff ist.

19) Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, worin R eine -N;
Wasserstoff ist.

worin R eine -NR R₁ -Gruppe ist, worin R

20) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₄ eine -NR₉R₁₀-GrUpPe ist, worin R_g Wasserstoff ist und R₀ ein substituiertes Alkyl der Formel VII ist.

zn us

VII

worin ρ 0, 1 oder 2 ist;

Rg und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C^-CeJAlkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten ;

Ar, Phenyl oder Thienyl bedeutet;

R₁₂ (C₁-C₄)AlRyI, Halogen (F, Cl, Br, 0), Hydroxy, (С--Сд)Аікоху, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -0-CH₂-O- oder -0-CH₂-CH₂-O- sind und

η'. О, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und 0 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist.

20) Verbindung nach Anspruch 15, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R Wasserstoff ist und R ein substituiertes Alkyl der Formel VII ist,

worin ρ O, 1 oder 2 ist;

R und R_-7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C -C )Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;

Ar, Phenyl oder Thienyl bedeutet;

R₁₂ (С -С )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J),

Hydroxy, (C -C )Alkoxy, Amino, Thiomethyl, 1 4

Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -О-СН -O- oder -О-СН -CH -О- sind und

η', О, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und O 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist.

21) Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁₂ (C₁-C₄)A^yI, Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -0-CH₂-O- oder -0-CH₂-CH₂-O- sind.

21) Verbindung nach Anspruch 20, worin R

(C -C )Alkyl, Hydroxy, (C -C)Alkoxy, 14 14

Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Subtituenten R-- zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind.

22) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁₂ Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Methansulfonyloxy

oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -0-CH₂-O- oder -0-CH₂-CH₂-O- sind.

22) Verbindung nach Anspruch 21, worin R Hydroxy, (С -С )А1коху, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder

-O-CH -CH -O- sind.

23) Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁₂ Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -0-CH₂-O- sind.

23) Verbindung nach Anspruch 22, worin R Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- sind.

24) Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁₂ Methoxy ist.

24) Verbindung nach Anspruch 23, worin R Methoxy

X Л0

ist.

25) Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin n' null ist.

25) Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 24, worin n' null ist.

26) Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Ar Phenyl und n' zwei ist.

26) Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 24, worin Ar Phenyl und n' zwei ist.

27) Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin die beiden Substituenten R₁₂ in den Positionen 2 und 3 sind.

27) Verbindung nach Anspruch 26, worin die beiden Substituenten R₁₂ in den Positionen 2 und 3 sind.

28) Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin ρ eins ist.

28) Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 27, worin ρ eins ist.

29) Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I her-

IHfCS

gestellt werden, worin R₆ und R₇ Wasserstoff sind.

29) Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 28, worin R, und R_ Wasserstoff sind.

O /

30) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R. eine -NRgR-Q-Gruppe ist, worin R_g und R₁₀ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl

(das durch Methoxyphenyl, Phenethyl oder 2-Pyrimidinyl N-substituiert ist) bedeuten.

30) Verbindung nach Anspruch 15, worin R eine -NR R -Gruppe ist, worin R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl (das durch Methoxyphenyl, Phenethyl oder 2-Pyrimidinyl N-substituiert ist) bedeuten.

31) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ib bedeutet, R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)AIkYl, Phenyl (C₁-C₅)alkyl oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)AIkYl ist) bedeutet ; und

Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -0-CH₂-O- oder -0-CH₂-CH₂-O- sind.

31) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 30, worin D die Gruppe der Formel Ib bedeutet, R Wasserstoff, (C -C )Alkyl, Phenyl

(C -C )alkyl oder -NHCOX (worin X (C -C )Alkyl ist) bedeutet; und

R₁₁ (C₁-C₄)AlKyI, Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind.

32) Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)AIkYl oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)AIkYl ist) bedeutet;

R₂ und R- Wasserstoff bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;

R₁₁ Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Methansulfonyloxy oder

Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte

Substsind.

Substituenten R₁₁ zusammen -0-CH₂-O- oder -0-

32) Verbindung nach Anspruch 31, worin R Wasserstoff, (C -C )Alkyl oder -NHCOX (worin X (C -C Alkyl ist) bedeutet;

R und R Wasserstoff bedeuten oder zusammen

mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bedeuten;

R Hydroxy, (С -С )А1коху, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen

-O-CH -O- oder -O-CH -CH -O- sind. δ 2 2

бо Z? C HS

33) Verfahren nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₆)AIkYl oder -NHCOCH₃ bedeutet.

33) Verbindung nach Anspruch 31 oder 32, worin R Wassersto bedeutet.

Wasserstoff, (C -CJAlkyl oder -NHCOCH, 16 .

34) Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 33, dadurch gekennzeichnetf daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet·

34) Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 33, worin R' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,

35) Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 34, dadurch gekennzeichnet» daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R_ und R₃ Wasserstoff bedeuten oder Rp und R, gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom,an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Carbocyclus bedeuten.

35) Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 34, worin R und R Wasserstoff bedeuten oder R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Carbocyclus bedeuten.

36) Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁₁ Hydroxy, Methoxy, Methansulf onyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -0-CH₂-O-sind.

36) Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 35, worin R₁ Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen

-0-CH -O- sind.

37) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin A ein Benzorest ist.

IUf (о 5

37) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 36, worin A ein Benzorest ist.

38) Verfahren nach einein der Ansprüche 1 und 14 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin A ein Thienorest ist.

38) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 36, worin A ein Thienorest ist.

39) Verfahren nach einein der Ansprüche 1 und 14 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin m 2 bedeutet.

39) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 38, worin m 2 bedeutet.

40) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden,
worin A ein Benzorest ist und die beiden Substituenten R₁₁ in meta- beziehungsweise para-Position zu den
Fisionspunkten des Restes A stehen.

40) Verbindung nach Anspruch 39, worin A ein Benzorest ist und die beiden Substituenten R in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fisionspunkten des Restes A stehen.

41) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁₁ Methoxy ist.

41) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 14 bis 40, worin R. Methoxy ist.

ns

42) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin D die Gruppe der Formel Ib ist, A Benzo, R₁₁ Methoxy, m zwei, R₁ Wasserstoff oder (Cj-Cgjalkyl, R₂, R₃ und R'₅ Wasserstoff und R₄ Morpholino, Methylamino, Diethylamino oder Phenethylamino bedeuten.

42) Verbindung nach Anspruch 1, worin D die Gruppe der Formel-Ib ist, A Benzo, R Methoxy, ta zwei, R Wasserstoff oder (C -C )alkyl, R , R und R¹ Wasserstoff und R Morpholino, Methylamino, Diethylaraino oder Phenethylamino bedeuten.

43) Verbindung nach Anspruch 42, nämlich Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin,

43) Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet,
daß Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin,

ö.y-Dimethoxy-S^-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid,

eiT-Dimethoxy-S^-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid oder

öiT-Dimethoxy-S^-dxhydro-isochinolinessigsäurephenylethylamid

hergestellt werden.