DE4220355A1 - Carbocyclisch und heterocyclisch annelierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Carbocyclisch und heterocyclisch annelierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE4220355A1
DE4220355A1 DE19924220355 DE4220355A DE4220355A1 DE 4220355 A1 DE4220355 A1 DE 4220355A1 DE 19924220355 DE19924220355 DE 19924220355 DE 4220355 A DE4220355 A DE 4220355A DE 4220355 A1 DE4220355 A1 DE 4220355A1
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Description

Aus der EP-A 37 934 sind Dihydroisochinoline der allgemeinen Formel Ia bekannt geworden. Die dort genannten Verbindungen sind cardioton wirksam und weisen eine kontraktilitätssteigernde und blutdruckbeeinflussende Wirkkomponente auf. Sie sind zur Verbesserung der Gewebsdurchblutung und der Gewebssauerstoffversorgung vorgeschlagen worden. Diese Verwendungsmöglichkeiten beruhen auf der vaskulären Wirksamkeit der Verbindungen. In der EP-A 251 194 ist beschrieben worden, daß carbocyclisch und heterocyclisch annelierte Dihydropyridine cardioprotektive Wirkung besitzen und einen völlig neuen Typ Ca-antagonistischer Verbindungen verkörpern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue carbocyclisch und heterocyclisch annelierte Dihydropyridine, und die pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft neue carbocyclisch und heterocyclisch anellierte Dihydropyridine der Formel
worunter auch deren tautomere Formen der Formel II erfaßt werden, wobei diese Bezeichnung zusammenfassend für die cis- und trans-Formen II′ und II′′ steht:
in der X für OR1; NHR2; NR3R4
R für C1-C4-Alkyl, Hydroxy, -N3, Halogen (F, Cl, Br, I), CF3, C1-C4-Alkoxy, -COH, -COR1, -NHR2 oder -NR3R4 steht; und
u für 1, 2 oder 3;
R1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
  • a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann);
  • b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n = 1 oder 2);
  • c) ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können);
  • C3-C10-Cycloalkyl; C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
R2 für Wasserstoff, C3-C6-Alkenyl; C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Alkyl, das mit einer Benzogruppe anelliert ist; C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
  • a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl; Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann); Naphthoxy;
  • b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino , Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n = 1 oder 2);
  • c) ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können);
    C3-C10-Cycloalkyl (eventuell gebrücktes Cycloalkyl); C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl; oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b) angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4 unabhängig voneinander je wie R2 definiert sind, vorzugsweise für C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH₂)p-R₅ (mit p = 0, 1, 2, 3 oder 4) substituiert sein kann; und
R5 für ein Phenylradikal oder Phenoxyradikal, worin gewünschtenfalls die Phenylgruppe wie vorstehend unter b) substituiert ist, oder Naphthoxy steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme
in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für O-(CH2)n-O (mit n = 1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl;
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern.
Insbesondere worin
R1 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxyalkyl
R2 für Wasserstoff; C3-C6-Alkenyl; C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c), die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
  • a) Halogen; Cyano; Hydroxy; Mercapto; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann),
  • b) Phenyl; gewünschtenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH2)n-O (mit n = 1 oder 2)
  • c) ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können), C₃-C₆-Cycloalkyl; C₅- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl; oder Phenyl (welches seinerseits bis zu dreifach wie unter b) beschrieben substituiert sein kann);
oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b) angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p = 0 oder 1) substituiert sein kann und
R5 für ein Phenylradikal, welches gewünschtenfalls wie vorstehend unter b) substituiert ist, steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme
in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n = 1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern.
Die neuen Verbindungen haben wertvolle therapeutisch nutzbare Eigenschaften. Sie sind als cardioprotektive Mittel, als hirnprotektive Mittel (insbesondere bei der Behandlung von Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben oder gefährdet sind, einen Schlaganfall zu erleiden), als Mittel für die Behandlung chronisch inflammatorischer Prozesse (z. B. Bronchialasthma, Arthritis) und als Mittel zur Hemmung der Blutgerinnung bzw. Blutplättchenaggregation verwendbar.
Unter die beschriebene allgemeine Formel I fallen insbesondere 3 , 4-Dihydroisochinolinderivate worin X
ist, worin
X1 durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl oder 2-Methoxy­ phenyl ist,
X2 -CH2-CH2- oder -CH2-CH(CH3)- ist, und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen (I), worin X
Bevorzugt sind carbocyclisch und heterocyclisch annelierte Dihydropyridine der Formel
sowie deren tautomere Formen der Formel
in der X für OR1 NHR2; NR3R4
R1 für Methyl oder Ethyl
R2 für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes C1-C5-Alkyl; Allyl; Propargyl; C3-C6-Cycloalkyl; 3-Chlorphenyl; 2-Methyl-3-chlorphenyl; oder C1-C3-Alkyl, welches einfach mit einem der in nachstehend genannten Substituenten der Gruppen d) bis f) substituiert ist;
  • d) Cyano, Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino
  • e) Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, durch eine, zwei oder 3 Methoxygruppen substituiertes Phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl,
  • f) Morpholino, Pyridin-2-yl, Indol-3-yl, Furan-2-yl, Thiophen-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4 -yl
R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl; Ethyl; 3-Cyanopropyl; Benzyl; oder 3,4,5-Trimethoxyphenethyl stehen oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind für Morpholin; Thiomorpholin; Pyrrolidin; Piperazin; 4-Methylpiperazin; 4-Benzylpiperazin; oder 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin stehen; und
A für die anellierten Ringsysteme
in denen
R8 für Wasserstoff; oder Methoxy
R6 für Methoxy; Hydroxy; Wasserstoff; Amino; oder Methansulfonylamino
R7 für Wasserstoff; Methoxy; oder Hydroxy
R9 für Methyl
R10 für 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl; oder Wasserstoff
steht, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Die Erfindung betrifft somit Dihydroisochinoline der Formel
Dihydro-thieno [3,2-c]pyridine der Formel
Dihydro-pyrollo[3,2-c]pyridine der Formel
und Dihydro-pyrido[3,4-b]indole der Formel
sowie deren tautomere Formen IIa′, IIb′, IIc′ und IId′ und die dazu E/Z-isomeren Formen IIa′′, IIb′′, IIc′′ und IId′′.
Der Phenylrest der Verbindung der allgemeinen Formel I kann 1, 2 oder 3 Substituenten R enthalten. Diese Substituenten R können gleich oder verschieden voneinander sein. Vorzugsweise ist R C1-C4-Alkyl (vorzugsweise Methyl), Halogen (vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom) oder CF3.
Die Verbindungen der Formel Ia-Id sind chiral. Die Erfindung umfaßt auch die beiden R- und S-enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel I bei denen die Bedeutung der Reste X, R6, R7, R8, R9 und R10 wie zuvor definiert ist.
In Tabelle 1 sind Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung zusammengefaßt:
Tabelle 1
In den im Text verwendeten Definitionen können die Reste und Gruppen jeweils gleich oder verschieden sein, d. h. wenn einer der zuvor genannten Substituenten in einem bestimmten Molekül mehrfach vorkommt, kann die jeweilige Bedeutung im Rahmen der Definitionsbreite frei gewählt werden.
Mit Alkyl sind C1-C6-Alkyl- und C1-C4-Alkylradikale gemeint die ihrerseits substituiert sein können oder als Alkylradikale Bestandteil einer funktionellen Gruppe - wie Alkoxy oder Alkylthio - sind. Die Alkylradikale umfassen die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, sek-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butylradikale sowie die verschiedenen isomeren Pentyl- und Hexylradikale, wie etwa das Isopentyl, das Neopentyl, das n-Pentyl und das n-Hexylradikal.
Die vorstehende Definition gilt somit auch wenn das Alkylradikal seinerseits substituiert und/oder selbst Bestandteil einer Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Monoalkylamino-, Alkylmethyl-, Alkylthiomethyl-, Dialkylaminogruppe ist oder das Alkylradikal als Substituent an ein aromatisches heterocyclisches oder carboxyclisches System gebunden ist.
Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom und in zweiter Linie Jod.
C3-C6-Cycloalkyl sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan.
C5-C6-Cycloalkene sind z. B. Cyclopenten, Cyclohexen und Cyclohexadien.
Das C2- und C3-Acylradikal steht für das Acetyl und das Propionylradikal.
C3-C6-Alkine sind die isomeren Hexine, Pentine, Butine und Propine bevorzugt ist Propargyl
C3-C6-Alkene sind die isomeren Hexene, Pentene, Butene und Propene bevorzugt ist Allyl
Als ungesättigte Heterocyclen sind unter anderem zu nennen:
Furan, Pyran, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Thiophen, Thiazol, Oxazol′, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Indol.
Als 5- oder 6gliedrige ganz oder teilweise gesättigte monocyclische Heterocyclen sind unter anderem zu nennen:
Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, 1, 4-Dioxin, Imidazolin, Pyrazolin, Pyrrolin, etc.
Die Verbindungen der Formel I bzw. II sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Salz- und Komplexbildnern in beliebige physiologisch unbedenkliche Addukte (Salze) überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
Die Verbindungen können oral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
Die Verbindungen können erfindungsgemäß enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden, vorteilhaft in einer Menge von 0,05 bis 500 mg pro Dosis für erwachsene Menschen. Vorzugsweise werden bei oraler Verabreichung 0,1 bis 500 mg pro Dosis, und bei i.v. Verabreichung 0 05 bis 150 mg pro Dosis eingesetzt.
Formulierungsbeispiele
Beispiel 1
Tabletten
Wirkstoff gemäß Erfindung|40,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
insgesamt 200,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 2
Drag´es
Wirkstoff gemäß Erfindung|20,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
insgesamt 195,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talcum und Gummi arabicum in üblicher Weise dragiert werden.
Beispiel 3
Suppositorien
Wirkstoff gemäß Erfindung|50,0 mg
Milchzucker 250,0 mg
Suppositorienmasse q. s. ad 1,7 g
Herstellung
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Beispiel 4
Ampullen
Wirkstoff gemäß Erfindung|20,0 mg
Natriumchlorid 5,0 mg
Bi-destilliertes Wasser q. s. ad 2,0 ml
Herstellung
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bi-destilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel 5
Ampullen
Wirkstoff gemäß Erfindung|10,0 mg
Natriumchlorid 7,0 mg
Bi-destilliertes Wasser q. s. ad 1,0 mg
Beispiel 6
Tropfen
Wirkstoff gemäß Erfindung|0,70 g
p-Hydroxybenztoesäuremethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Entmineralisiertes Wasser q. s. ad 100,00 ml
Herstellung
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in entmineralsiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können analog zu den in EP-A 00 37 934 und EP-A 251 194 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird im folgenden ausführlich behandelt. Die Herstellung kann erfolgen.
  • a) durch Cyclisierung eines Phenylmalonsäurediamids der Formel III
worin A, R, u und X wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Kondensationsmittels.
Als Kondensationsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren a) eignen sich zahlreiche Lewissäuren, wie z . B. Phosphoroxichlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid, aber auch starke Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Fluorsulfonsäuren, Fluorwasserstoffsäure oder Polyphosphorsäure. Sie werden gewöhnlich im Überschuß eingesetzt. Bevorzugt wird Phosphoroxichlorid.
Die Cyclisierungsreaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen. Beispiele sind Benzol, Alkylbenzole, Chlorbenzole, Dekalin, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril und dergl. Eine Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmitel, beispielsweise Phosphoroxichlorid, selbst als Lösungsmittel zu verwenden.
Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Bedingungen. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Beispiel (Verbindung Nr. 7 in Tabelle 1) (R,S)-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin-1-yl)-2-(4- methoxyphenyl)-N,N-di(2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl)- acetamid-oxalat Einsatz
  5 g (6,57 mMol) 4-Methoxyphenylmalonsäure-N-(2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl)-N′-(2,3,4-trimethoxyphenyl)- ethyl-diamid ("Diamid")
 18 ml Acetonitril, 3,02 g (19,7 mMol) Phosphoroxylchlorid
600 mg (6,66 mMol) Oxalsäure, wasserfrei, 200 ml Ether
Durchführung
Das Reaktionsgemisch aus "Diamid", Acetonitril und Phosphoroxychlorid wird unter N2-Schutz 1 Stunde bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen mit Eiswasser wird mit in 100 ml Essigester verdünnt und nacheinander je 2 mal mit Eiswasser, 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und unter Rühren in eine Lösung von 706 mg (7,84 mMol) wasserfreier Oxalsäure in 200 ml abs. Ether gegossen.
Das Reaktionsprodukt schied sich als Oxalsäuresalz zunächst als Öl ab, welches nach einigem Stehen unter Rühren durchkristallisierte. Nach Stehen über Nacht im Eisschrank wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Fp: 107-110°C
Die Struktur wurde mit NMR-Spektroskopie bestätigt.
Rf-Werte: 0,53 (Essigester)
Rf-Werte: 0,6 (Acetonitril: H2O = 9 : 1)
Herstellung der Ausgangsverbindung Teil A 4-Methoxyphenylmalonsäurediethylester Einsatz
150 ml abs. Ethanol
  7,5 g (0,33 Mol) Natrium
300 ml Diethylcarbonat
 62,5 g (0,3 Mol) 4-Methoxyphenylessigsäureethylester
Durchführung
Natrium wird in abs. Ethanol gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Unter Eiswasserkühlung wird der Rückstand unter Rühren mit Diethylcarbonat und 3-Chlor­ phenylessigsäureethylester versetzt. Danach wird das Ethanol langsam (2-3 Stunden) über eine 40-cm-Kolonne (Raschigringe) im Hoch-Vakuum bei 40-70°C und 200 mM abdestilliert. Nach Abkühlen wird mit 30 ml Eisessig angesäuert und mit 150 ml Wasser versetzt. Das ausgeschiedene Öl wird nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Der Rückstand wird an der Ölpumpe im Kugelrohr destilliert; Kp. 0,5 mM.: 150-155°C.
4-Methoxyphenylmalonsäuremonoethylester Einsatz
 52,2 g (0,196 Mol) Diethylester
120 ml Ethanol
120 ml Wasser
 12,3 g (0,22 Mol) KOH in 60 ml Wasser und 60 ml Ethanol
Durchführung
Eine ethanolische Lösung von 4-Methoxyphenylmalonsäure­ diethylester wird unter Rühren und Eiskühlung mit der wäßrig, alkoholischen KOH-Lösung versetzt und 75 Minuten gerührt. Danach wird mit einer gesättigten Zitronensäurelösung angesäuert und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird aus Methylenchlorid/Petrolether (40-800) umkristallisiert.
Ausbeute: 34,4 g (73,6% der Theorie).
Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
N-(2-3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-4-methoxy-phenyl- malonsäure-monoethylester-amid Einsatz
 34,4 g (0,144 Mol) 4-Methoxy-phenylmalonsäuremonoethylester
150 ml Tetrahydrofuran wasserfrei
 23,3 g (0,144 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol
 26,1 g (0,144 Mol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wasserfrei
Durchführung
In die Lösung des 4-Methoxy-phenylmalonsäurehalbesters in THF wird bei 50°C unter Rühren das Carbonyldiimidazol portionsweise eingetragen. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird unter Eiskühlung das Amin zugesetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen. Es wird je 2 mal mit Wasser, dann mit 10%iger KHSO4-Lösung, gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird die organische Phase eingeengt und der ölige Rückstand (7,7 g) aus Essigester kristallisiert.
4-Methoxy-phenylmalonsäure-N-(2(3,4-dimethoxyphenyl)- ethyl)-amid Einsatz
 44,16 g (0,11 Mol) 4-Methoxy-phenylmalonsäurehalbesteramid
300 ml Methanol
120 ml (0,12 Mol) 1N Natronlauge
Durchführung
In die methanolische Lösung des Halbesteramids wird bei 5-10°C während 30 Minuten die Natronlauge eingerührt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt, mit Wasser verdünnt, anschließend 2 mal mit CH3Cl extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter HCl auf pH=1 gestellt und mit CH3Cl 2 mal extrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung wird die organische Phase über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus CH3Cl kristallisiert.
Teil B 2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-1-nitro-ethern Einsatz
 400 g (2,04 mol) 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd
1740 ml Eisessig
 172,6 g (2,24 mol) Ammoniumacetat (wasserfrei)
 656 ml Nitromethan
Durchführung
Das Gemisch aus Benzaldehyd, Ammonacetat, Nitromethan und Eisessig wird unter Stickstoffschutz 30 Minuten bei Siede­ temperatur gerührt. Man kühlt auf -5°C ab, gießt unter Rühren in 5 l Eiswasser. Der zähe Rückstand wird mit CH2Cl2 erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der braune, ölige Rückstand (510 g) kristallisiert beim Stehen. Er wird in 470 ml Essigester gelöst und durch Zugabe von 3,9 l Cyclohexan zur Kristallisation gebracht.
2-(2,3,4-Trimehtoxyphenyl)ethylamin-hydrochlorid Einsatz
144,5 g (0,60 mol) "Nitrostyrol"
  1,9 l Wasser
232 ml konz. Salzsäure (p. A.)
 88 g PdC (10%ig)
Durchführung
Das obige Reaktionsgemisch wird bei 60°C, 35 bar, 2,25 Stun­ den hydriert. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethanol aufgenommen und zur Trockne eingedampft. Danach wird in Ethanol gelöst und das Umsetzungsprodukt durch Zugabe von Ether zur Kristallisation gebracht.
2,3,4-Trimethoxybenzylalkohol Einsatz
500 g (2,55 mol) 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd
  5,0 l Methanol
 13,0 g PtO₂
Durchführung
Die Reduktion wird bei 20°C und 5 bar durchgeführt und ist nach 30 min beendet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand (501,5 g) im Hochvakuum destilliert (Kp 116°; 0,5 mbar).
2,3,4-Trimethoxybenzylchlorid Einsatz
 50,0 g (0,25 mol) 2,3,4-Trimehtoxybenzylalkohol
800 ml Methylenchlorid wasserfrei
 59,4 g (0,5 mol) Thionylchlorid
Durchführung
Die Lösung des Alkohols in wasserfreiem CH2Cl2 wird unter Rühren und Eis-Kochsalz-Kühlung langsam mit SOCl2 versetzt. Man rührt 15 weitere Minuten in der Kälte, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Lösungsmittel und überschüssiges Thionyl­ chlorid werden im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in CH2Cl2 aufgenommen und nacheinander mit gesättigter NaHCO3- Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand im Kugelrohrofen an der Ölpumpe destilliert (Kp 118°C; 0,1 mnbar).
2,3,4-Trimehtoxybenzylcyanid Einsatz
 75,8 g (0,35 mol) 2,3,4-Trimethoxybenzylchlorid
700 ml Aceton wasserfrei
  3,45 g (0,023 mol) NaJ
 25,7 g (0,53 mol) trockenes, pulverisiertes NaCN
Durchführung
Das Reaktionsgemisch aus Benzylchlorid, NaJ und NaCN in-was­ serfreiem Aceton wird 20 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, zuerst mit Wasser, dann mit gesättigter Kochsalzlösung ge­ schüttelt und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Kugelrohrofen bei 0,015 mbar (Kp: 135°C) destilliert.
2,3,4-Trimethoxyphenylessigsäure Einsatz
138,5 g (0,67 mol) 2,3,4-Trimethoxybenzylcyanid
 53,5 g (1,34 mol) NaOH gelöst in 215 ml Wasser
Durchführung
Das Gemisch aus Benzylcyanid und wäßriger Natronlauge wird 7 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, nach dem Abkühlen mit 6N H2SO4 angesäuert und 3 mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser und gesät­ tigter NaCl-Lösung über MgSO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 200 ml CH2Cl2 gelöst und durch Zugabe von 1500 ml Cyclohexan zur Kristallisation gebracht.
2,3,4-Trimethoxyphenyl-N-(2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl)acetamid Einsatz
 72,4 g (0,32 mol) 2,3,4-Trimethoxyphenylessigsäure
400 ml wasserfreies Tetrahydrofuran
 51,8 g (0,32 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol (CDI)
 79,3 g (0,32 mol) 2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)ethylaminhydrochlorid
500 ml wasserfreies Tetrahydrofuran
 32,4 ml (0,32 mol) Triethylamin
Durchführung
Die in wasserfreiem THF gelöste Phenylessigsäure wird unter Rühren bei 5°C durch portionsweise Zugabe von CDI in das Imidazolid überfuhrt. Nach 30 min wird bei Raumtemperatur eine Suspension von Aminhydrochlorid, Triethylamin in wasserfreiem THF eingerührt. Nach 16 Stunden wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen CH2Cl2 und 2N HCl verteilt. Darauf wird nacheinander mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung1 Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird die organische Phase eingeengt, der Rückstand wird in 200 ml Essigester gelöst und das Produkt durch Zusatz von 700 ml Cyclohexan zur Kristallisation gebracht.
Di-2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)ethylamin-hydrochlorid Einsatz
113,4 g (0,27 mol) "Phenylessigsäureamid"
470 ml wasserfreies Tetrahydrofuran
270 ml (0,54 mol) BH₃ · S (CH₃)₂ in THF (2 mol/l)
Durchführung
In die Lösung des Säureamids in wasserfreiem THF wird bei 65°C das Borankomplex-Gemisch unter N2-Schutz zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 15 min bei 65°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 5°C abgekühlt. Es wird mit methanolischer Salzsäure vorsichtig angesäuert, im Vakuum (Abzug) eingeengt und der Rückstand aus Ethanol unter Ether­ zusatz kristallisiert.
Teil C 4-Methoxy-Phenylmalonsäure-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)- ethyl)-N′-(2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl-di-amid Einsatz
 3,73 g (10 mMol) 4-Methoxy-Phenylmalonsäurehalbamid
25 ml wasserfreies THF
 1,62 g (10 mMol) N,N′-carbonyldiimidazol
 4,1 g (10 mMol) Di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethylaminhydrochlorid
40 ml wasserfreies THF
 1,01 g (10 mMol) Triethylamin = 1,39 ml
Durchführung
In die Lösung des Monoamids in THF wird bei 5°C unter Rühren das Carbonyldiimidazol portionsweise eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird unter Eiskühlung mit einer Suspension des Amin-hydrochlorid in THF und Triethylamin umgesetzt. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt und der Rückstand in Essigester gelöst. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, 5%iger KHSO4-Lösung, gesättigter HaHCO3-Lösung, Wasser und ungesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird eingeengt, der Rückstand (7,2 g) an 210 g Kieselgel (Eluens: Essigester/n-Hexan=2 : 1) gereinigt.
Analog können zum Beispiel auch die Verbindungen der Tabelle 1 hergestellt werden.

Claims (13)

1. Carbocyclisch und heterocyclisch anellierten Dihydropyridine der Formel sowie deren tautomere Formen der Formel in der X für OR1; NHR2; NR3R4; und
R für C1-C4-Alkyl, Hydroxy, -N3, Halogen (F, Cl, Br, I), CF3, C1-C4-Alkoxy, -COH, -COR1, -NHR2 oder -NR3R4 steht; und
u für 1, 2 oder 3;
R1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
  • a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann);
  • b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe -O-(CH₂)n-O (mit n=1 oder 2);
  • c) ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können);
    C3-C10-Cycloalkyl; C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
R2 für Wasserstoff, C3-C6-Alkenyl; C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Alkyl, das mit einer Benzogruppe anelliert ist; C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist:
  • a) Cyano; Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio; C1-C4-Alkyloxycarbonyl; Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino; Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann); Naphthoxy;
  • b) Phenyl; gewünschtenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Azido, Amino, Mono-C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino, C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe (mit n = 1 oder 2);
  • c) ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S; sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannten Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können);
    C3-C10-Cycloalkyl (eventuell gebrücktes Cycloalkyl); C5- oder C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl; C1-C4-Alkylsulfonyl;
oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b) angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4 unabhängig voneinander je wie R2 definiert sind, vorzugsweise für C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p = 0, 1, 2, 3 oder 4) substituiert sein kann; und
R5 für ein Phenylradikal oder Phenoxyradikal, worin gewünschtenfalls die Phenylgruppe wie vorstehend unter b) substituiert ist, oder Naphthoxy steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n = 1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder 2-phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl;
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X für OR1 NHR2; NR3R4
R1 für Methyl oder Ethyl
R2 für Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes C1-C5-Alkyl; Allyl; Propargyl; C3-C6-Cycloalkyl; 3-Chlorphenyl; 2-Methyl-3-chlorphenyl; oder C1-C3-Alkyl, welches einfach mit einem der in nachstehend genannten Substituenten der Gruppen d) bis f) substituiert ist;
  • d) Cyano, Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino
  • e) Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, durch eine, zwei oder drei Methoxygruppen substituiertes Phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl,
  • f) Morpholino, Pyridin-2-yl, Indol-3-yl, Furan-2-yl, Thiophen-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl
R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl; Ethyl; 3-Cyanopropyl; Benzyl; oder 3,4,5-Trimethoxyphenethyl stehen oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind für Morpholin; Thiomorpholin; Pyrrolidin; Piperazin; 4-Methylpiperazin; 4-Benzylpiperazin; oder 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin stehen; und
A für die anellierten Ringsysteme in denen
R8 für Wasserstoff; oder Methoxy
R6 für Methoxy; Hydroxy; Amino; oder Methansulfonylamino
R7 für Wasserstoff; Methoxy; oder Hydroxy
R9 für Methyl
R10 für 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin
A der Rest ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R8 Wasserstoff ist und R6 und R7 unabhängig voneinander Hydroxy oder Methoxy oder gemeinsam -O-CH2-O- sind, vorzugsweise R6 und R7 Methoxy sind.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X -NHR2 oder -NR3R4 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin X -NHR2 ist, worin R2 C1-C6-Alkyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R2 C1-C4-Alkyl ist, das unsubstituiert ist oder durch Hydroxy, Phenyl (das durch Hydroxy, Methoxy oder -O-CH2-O- substituiert sein kann) oder Morpholino substituiert ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R C1-C4-Alkyl, Halogen, CF3, C1-C4-Alkoxy oder -N3 ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder N3 ist.
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