KR20060025191A - 디페닐피리딘 유도체, 이의 제법 및 치료적 용도 - Google Patents

디페닐피리딘 유도체, 이의 제법 및 치료적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20060025191A
KR20060025191A KR1020057024811A KR20057024811A KR20060025191A KR 20060025191 A KR20060025191 A KR 20060025191A KR 1020057024811 A KR1020057024811 A KR 1020057024811A KR 20057024811 A KR20057024811 A KR 20057024811A KR 20060025191 A KR20060025191 A KR 20060025191A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
alkyl
substituted
compound
Prior art date
Application number
KR1020057024811A
Other languages
English (en)
Inventor
프항시스 바
로랑 오흐탈라
뮈히엘르 히날디-까흐모나
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20060025191A publication Critical patent/KR20060025191A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본원 발명은 R1 은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며, R2는 질소 원자가 (C1-C4)알카노일기로 치환된 5 내지 7개의 원자의 일질소 포화 헤테로사이클, NR10R11 기, (C1-C4)알킬 기로 세번 초과 치환된 비방향족 C3-C10 카르보시클릭 라디칼; (C1-C4)알킬 기로 다치환되거나 비치환된 비방향족 C11-C12 카르보시클릭 라디칼; 또는 (C1-C4)알킬 기로 세번 초과 치환되고 5 내지 7개의 원자를 포함하며 일산소 함유 포화 헤테로시클릭 라디칼을 나타내거나, R1 및 R2는 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 4번 위치에 2치환된 피페리딘-1-일 라디칼을 이루는 화학식 (I)의 5,6-디페닐피리딘-3-카르복스아미드 유도체, 이의 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본원 발명은 또한 이들의 제조 방법 및 이들의 용도에 관한 것이다.
5,6-디페닐피리딘-3-카르복스아미드 유도체, 이의 염, 용매화물 및 수화물, 2치환된 피페리딘-1-일 라디칼.

Description

디페닐피리딘 유도체, 이의 제법 및 치료적 용도 {Diphenylpyridine Derivatives, Preparation and Therapeutic Application Thereof}
본원 발명은 5,6-디페닐-피리딘-3-카르복스아미드 유도체, 이의 제법 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
5,6-디페닐-2-피리딘 유도체가 국제 특허 공개 WO　92/02513에 개시되어 있다. 이들 화합물은 항혈전, 혈관확장 및 항염증 활성을 갖고 있다고 소개되었다.
카나비노이드 CB1 수용체의 역작용제 즉 길항제인 2,3-디페닐-피리딘 유도체가 국제 특허출원 WO　2003/082191에 개시되어 있다.
카나비노이드 CB1 수용체 길항제 성질을 갖고 있는 신규 5,6-디페닐-3-피리딘카르복스아미드 유도체가 발견되었다.
이와 같이, 본원 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 및 이들의 염, 용매화물, 수화물이다:
Figure 112005075781311-PCT00001
상기 화학식에서,
- R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고,
- R2는 (C1-C4)알카노일 기로 치환되어 있는 일질소 함유, 5 내지 7 원자 함유 포화 헤테로시클릭 라디칼; NR10R11 기; (C1-C4)알킬 기로 세번 초과 치환된 비방향족 C3-C10 카르보시클릭 라디칼; (C1-C4)알킬 기로 하나 이상 치환되거나 비치환된 비방향족 C11-C12 카르보시클릭 라디칼; 또는 (C1-C4)알킬 기로 세번 초과 치환되고 5 내지 7개의 원자를 포함하는 일산소 함유 포화 헤테로시클릭 라디칼을 나타내거나,
- R1 및 R2은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 4번 위치에서 페닐 또는 벤질 기 및 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬-아미노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐, (C1-C3)알카노일 또는 (C1-C3)알카노일아미노 기로 2치환된 피페리딘-1-일 라디칼을 이루고, 여기서 피페리딘-1-일 라디칼을 치환하는 페닐 또는 벤질 기는 할로겐 원자 및(또는) 메틸 및(또는) 트리플루오로메틸 기로 치환 또는 비치환되고;
- R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고;
- R9 는 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 시아노 기 또는 CH2OH, CH2CN, 또는 CH2O(C1-C4)알킬 기를 나타내고;
- R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 7 내지 10 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 이루고, O 및 N로부터 선택되는 제 2 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 상기 라디칼은 (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 메톡시(C1-C2)알킬렌 기로 한번 이상 치환 또는 비치환되거나, 스피로시클로부탄, 스피로시클로펜탄 또는 스피로-시클로헥산으로 치환되거나;
- R10 및 R11은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 5 또는 6개 원자를 함유하고 제 2 질소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 이루고 , 상기 라디칼은 메톡시(C1-C2)알킬렌 기로 한번 이상 치환되거나, 스피로시클로부탄, 스피로시클로펜탄 또는 스피로시클로헥산으로 치환되거나;
- R10 및 R11은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께, 5 또는 6　원자를 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 이루고, 산소 원자를 포함할 수 있으며, 상기 라디칼은 (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 메톡시(C1-C2)알킬렌 기로 한번 이상 치환되거나 스피로시클로부탄, 스피로시클로펜탄 또는 스피로-시클 로헥산으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또한 라세미 혼합물를 비롯한 이들의 혼합물도 본원 발명의 일부이다.
화학식 (I)의 화합물은 기본형태(base) 또는 산과의 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 이들 염은 제약적으로 허용되는 산과의 염으로 제조된 것이 유리하나, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 정제 또는 단리하기 위해 유용한 기타 산의 염도 본원 발명의 일부이다.
화학식 (I)의 화합물 중에, 하기로 나타낸 화합물 및 이들의 염, 용매화물 및 수화물이 두드러진다.
- R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- R2은 5 내지 7개 원자를 포함하고 질소가 하나 포함되며 질소 원자가 (C1-C4)알카노일 기로 치환된 포화 헤테로시클릭 라디칼; NR10R11기; (C1-C4)알킬 기로 한번 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 C11-C12 카르보시클릭 라디칼; 5 내지 7개 원자를 함유하고 (C1-C4)알킬 기가 3번 초과로 치환된 일산소 함유 포화 헤테로시클릭 라디칼을 나타내거나;
- 또는 R1 및 R2가 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께, 4번 위치에 페닐 또 는 벤질 기 및 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알카노일 기로 2치환된 피페리딘-1-일 라디칼을 이루고 여기서 피페리딘-1-일 라디칼을 치환하는 페닐 또는 벤질 기가 할로겐 원자 및(또는) 메틸 기로 치환 또는 비치환되고;
- R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고;
- R9 은 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 시아노 기 또는 CH2OH 또는 CH2O(C1-C4)알킬 기를 나타내고;
- R10 및 R11은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 7 내지 10개 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 이루고, O 및 N으로부터 선택되는 제2 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 상기 라디칼은 (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 메톡시(C1-C2)알킬렌 기로 한번 이상 치환 또는 비치환되거나, 스피로시클로부탄, 스피로시클로펜탄 또는 스피로-시클로헥산으로 치환 또는 비치환되거나;
- R10 및 R11은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께, 5 또는 6개 원자를 함유하고 제2 질소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼이고, 상기 라디칼은 메톡시(C1-C2)알킬렌 기로 한번 이상 치환되거나, 스피로시클로부탄, 스피로시클로펜탄 또는 스피로시클로헥산으로 치환되거나;
- R10 및 R11은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 5개 또는 6개 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 이루고, 산소 원자를 함유할 수 있고, 상기 라디칼은 (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 메톡시(C1-C2)알킬렌 기로 한번 이상 치환되거나, 스피로시클로부탄, 스피로시클로펜탄 또는 스피로-시클로헥산으로 치환된다.
용어 "알킬"이란 선형 또는 분지 라디칼 예를 들어 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 또는 이소헥실을 의미하고자 함이며, (C1-C4)알킬에 대하여 메틸기가 바람직하고, (C3-C7)알킬에 대하여 tert-부틸, 2-메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸 기가 바람직하다.
용어 "알콕시" 기란 선형 또는 분지 라디칼로서 알킬옥시를 의미하고자 함이며, 메톡시 기가 바람직하다.
용어 "할로겐" 원자란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하고자 함이며, 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
비방향족 C3-C12 카르보시클릭 라디칼은 융합 또는 가교된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 포함한다. 모노시클릭 라디칼은 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하고, 시클로헥실 및 시클로펜틸이 바람직하다. 융합, 가교 또는 스피로 라디칼인 디- 또는 트리시클릭 라디칼은 예를 들어, 노르보르닐, 보르닐, 이소보르닐, 노르아다만틸, 아다만틸, 스피로[5.5]운데카닐 및 비시클로[2.2.1]헵타닐 라디칼을 포 함하고, 아다만틸이 바람직하다.
표현 "5 내지 10개의 원자를 함유하고, 제2 헤테로 원자, 예컨대 O 또는 N을 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼"이란 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1-일 또는 옥타히드로시클로펜타[c]-피롤-2-일과 같은 라디칼을 포함하고자 함이며, 피페리딘-1-일 및 모르폴린-4-일 라디칼이 바람직하다.
표현 "5개 내지 7개의 원자를 함유하고 일질소 함유 포화 헤테로-시클릭 라디칼"이란 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-3-일과 같은 라디칼을 포함하고자 함이며, 피페리딘-4-일 라디칼이 바람직하다.
표현 "5개 내지 7개의 원자를 함유하고 일산소 함유 포화 헤테로-시클릭 라디칼"이란 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐 또는 옥세파닐을 의미하고자 함이며, 테트라히드로푸라닐이 바람직하다.
본원 발명에 따르면, 하기의 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염, 용매화물, 및 수화물이 바람직하다:
- R1이 수소를 나타내고;
- R2이 NR10R11기; 메틸기로 한번 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 C11-C12 카르보시클릭 라디칼을 나타내거나;
- R1 및 R2는 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께, 4번 위치에 페닐 또는 벤질 기 및 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알카노일 기로 2치환된 피페리딘-1-일 라디칼을 이루며(이루거나);
- R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고(내거나);
- R9 은 수소 원자 또는 메틸, 메톡시메틸렌 또는 시아노 기를 나타내고;
- R10 및 R11은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께, 5개 내지 10개 원자를 함유하고 산소 원자를 함유할 수 있고, 메틸기로 한번 이상 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 이룬다.
본원 발명의 대상이 되는 이들 화합물 중에서, 바람직한 화합물로 치환체에 대하여 하기와 같이 정의된 것을 언급할 수 있다:
- R1 은 수소 원자를 나타내고;
- R2는 3-아미노-2,2,5,5-테트라메틸-테트라히드로푸란 기를 나타내거나;
- R1 및 R2는 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께, 4-아세틸-4-페닐피페리딘-1-일 기를 나타내고(내거나);
- 치환체 R3, R4 및 R5의 하나 이상은 할로겐 원자, 바람직하게 염소 또는 브롬, 또는 메톡시 기이고(이거나);
- 치환체 R6, R7 및 R8의 하나 이상은 할로겐 원자, 바람직하게 염소 또는 브롬을 나타내고(내거나);
- R9는 메틸 또는 메톡시메틸 기를 나타낸다.
아주 특별하게, 하기의 화합물이 선호된다: 1-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-4-페닐피페리딘-4-일)-에탄온, 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸-N-(2,2,5,5-테트라메틸테트라히드로푸란-3-일)니코틴아미드, 5-(4-클로로페닐)-6-(2,4-디클로로-페닐)-2-메틸-N-(2,2,5,5-테트라메틸테트라히드로푸란-3-일)피리딘-3-카르복스아미드, 1-(1-(5-(4-브로모페닐)-6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸피리딘-3-일)카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-일)에탄온, 6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-N-(2,2,5,5-테트라메틸-테트라히드로푸란-3-일)니코틴아미드).
또한, 본원 발명에 따른 화합물의 제조 방법도 본원 발명의 대상이다.
이 방법은 화학식 (II)의 5,6-디페닐-2-피리딘카르복시산의 작용기 유도체를 화학식 (III)의 아민 HNR1R2 으로 처리하는 것으로 특징된다.
Figure 112005075781311-PCT00002
상기 식에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
HNR1R2
상기 식에서, R1 및 R2 은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
이와 같이 얻어진 상기 화합물은 임의로 염 또는 용매화물 중 하나로 전환된다.
상기 산 (II)의 작용기 유도체로서, 산 클로라이드, 무수물, 혼합 무수물, 알킬이 선형 또는 분지인 C1-C4 알킬 에스테르, 활성화된 에스테르, 예를 들어 p-니트로페닐 에스테르, 또는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드로 또는 벤조트리아졸-1-일옥소트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 벤조트리아졸-1-일옥소트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)로써 적시에 활성화되는 유리산을 사용할 수 있다.
이와 같이, 본원 발명에 따른 방법에서, 티오닐 클로라이드를 화학식 (II)의 산과 반응시킴으로써 얻어지는 피라졸-3-카르복시산 클로라이드를 아민 HNR1R2과, 불활성 용매, 예컨대 염소화 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산) 또는 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 하에서, 0℃ 내지 소정 온도, 불활성 분위기 하에서, 삼차 아민 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘의 존재 하에서 반응시킬 수 있다.
트리에틸아민과 같은 아민의 존재하에서 에틸 클로로포르메이트를 화학식 (II)의 산과 반응시킴으로써 화학식 (II)의 산의 혼합 무수물을 제조하는 데에서, 또한 이를 불활성 분위기 하에서 실온에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 아민 HNR1R2과 반응시키는 데에서 별형이 존재한다.
화학식 (II) 화합물은 치환체 R9에 대한 값에 따라 다양한 반응에 의하여 제조될 수 있다.
Figure 112005075781311-PCT00003
THF: 테트라히드로푸란
LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드
PTSA: 파라-톨루엔술폰산.
반응식 1은 R9 = (C1-C4)알킬, 더 구체적으로는 R9 = Me인 화학식 (II)의 화합 물을 제조하기 위한 방식을 설명한다.
단계 a1)는 무수 용매 예컨대 THF 중에서 수행되며, 저온에서 (-78℃) 시작하고, 다음에 온도를 주위 온도(AT)까지 돌아오도록 한다.
단계 b1)는 AT 내지 100℃의 온도에서 아세트산 무수물의 존재 하에서 수행된다.
단계 c1)는 알콜 용매 예컨대 n-부탄올 중에서 수행되고, 촉매 예컨대 파라-톨루엔술폰산의 존재 하에서 6 시간 동안 용매를 환류 가열한다.
단계 d1)에서, 에스테르를 용매 예컨대 에탄올 중에서 수성 염기성 매체에서 가열시킴으로써 가수분해한다.
Figure 112005075781311-PCT00004
R9이 수소 원자인 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 (VIII)의 에스테르는 산화제 예컨대 피리딘 중 셀레늄 옥시드를 수성 매개 중에서 처리되고, 형성된 디애시드를 고온하에서 실리카로 처리된다.
Figure 112005075781311-PCT00005
Figure 112005075781311-PCT00006
Alk: (C1-C4)알킬
NBS: N-브로모숙신이미드.
R9가 시아노, 알콕시메틸렌 또는 시아노메틸 기를 나타내는 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (VIII)의 에스테르부터 제조된다. 제1 단계 a3)에서, R9 = 메틸인 기가 용매 예컨대 CCl4중에서 고온 조건 하에서 UV 선의 존재 하, N-브로모숙신이미드의 작용에 의하여 1 또는 2개의 브롬 원자로 치환되어, 일브롬화된 유도체 (X) 및 이브롬화 유도체 (XI)를 제공한다.
단계 e3)에서, 일브롬화된 유도체 (X)를 알콜 중에서 알콕시드 나트륨, 예를 들어 메탄올에서 메톡시드 나트륨으로 처리하고, 다음에 고온 조건 하에서 염기성 매개에서 비누화하여, R9이 알콕시메틸렌 기인 화학식 (II)의 산을 제공한다.
단계 f3)에서, 일브롬화된 유도체 (X)를 용매 예컨대 클로로포름에서 테트라메틸암모늄 시아니드로 처리하고, 그 다음에 온화한 조건에서 용매 예컨대 클로로 포름에서, 예를 들어 THF/물 혼합물에서 LiOH로 비누화되어, R9이 시아노메틸 기인 화학식 (II)의 산을 제공한다.
이브롬화된 유도체 (XI)는 수성 THF 중 질산은으로 처리되어, 알데히드 (XII)를 형성하고, 이 다음에 포름산 중에 히드록실-아민 히드로클로라이드로 처리하여 니트릴 유도체 (XIII)를 제공한다. 에스테르 (XIII)는 염기성 매개 중, 온화한 조건하에서, 바람직하게 LiOH로 처리되어, R9가 시아노 기인 화학식 (II)의 산을 제공한다.
R9 = CH2OH인 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위하여, 하기 반응식에 따라 일브롬화된 유도체 (X)를 THF/물 혼합물 중에서 수산화 나트륨으로 환류하여 처리하였다.
Figure 112005075781311-PCT00007
R3 = CH2OCH3인 화학식 (II)의 화합물을 하기 반응식 5에 따라 단계 c1에서의 적합한 시약을 사용하여 반응식 1에서 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005075781311-PCT00008
시약 (XIV)이 다음의 반응식에 따라 얻어진다.
Figure 112005075781311-PCT00009
국제 특허 출원 WO 2002/055502에 기술된 5,6-디페닐-3-피리딘카르복시산은 일반적으로 알려져있고, 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸피리딘-3-카르복시산 및 5,6-비스-(4-메톡시페닐)피리딘-3-카르복시산 및 이들의 에틸 에스테르가 국제 특허 출원 WO 2002/055502에 기술되어 있다.
아민 HNR1R2는 알려져 있거나, 문헌 [Chem. Ber., 1986, 119, 1413-1423]에 기술되어 있는 것들과 같은 알려진 방법에 의하여 제조된다.
다음의 약어가 본원 중에 사용될 것이다.
DCM: 디클로로메탄
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
AIBN: 아조비스(이소부티로니트릴)
TMSiCl: 트리메틸클로로실란
Et2O 또는 에테르: 에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
Ac2O: 아세트산 무수물
nBuOH: n-부탄올
PTSA: 파라-톨루엔술폰산
LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드
KHSO4/K2SO4: 물 1 리터 중 0.5 mol KHSO4/0.19 mol K2SO4
TEA: 트리에틸아민
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥소트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일옥소트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
NBS: N-브로모숙신이미드
AT: 주위 온도
Mp: 융점.
본원 발명에 따른 화합물을 LC/UV/MS 커플링 (액체 크로마토그래피/UV 검출/ 질량 분광기)에 의하여 분석하였다. 분자 피크 (M+) 및 단위 분인 체류 시간 (t)을 측정하였다.
워터스(Waters)에 의해 판매되는 2.1×50　mm, 3.5㎛의 시메트리(Symmetry) C18 칼럼을 주위 온도에서 유속 0.4　ml/분으로 사용하였다.
용출액은 다음과 같은 조성을 갖는다:
- 용매 A: 물 중에 0.005% 트리플루오로아세트산 (TFA)
- 용매 B: 아세토니트릴 중에 TFA 0.005%.
농도구배: 용매 B의 백분율을 10분에 걸쳐 0에서 90%로 높이고, B를 90%로 하여 편평한 상태(plateau)로 5분 동안 유지하였다.
210　nm ± 8　nm에서 UV 검출을 수행하고, 질량의 검출을 주위 압력에서 양 이온화 방식으로 수행하였다.
핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 d6-DMSO에서 200　MHz에서 기록하였다. 스펙트럼의 분석을 위하여, 다음의 약어가 사용된다:
s　: 싱글렛(singlet); d　: 더블렛(doublet); bs　: 넓은 싱글렛; dd　: 더블렛이 갈라진 더블렛; mt　: 멀티플렛(multiplet).
제조예 1 : 5-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-2-메틸-피리딘-3-카르복시산.
A) 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)에탄온
0℃에서 LiHMDS 32 g을 THF 245 ml 중에 두고, -78℃에서 (4-클로로페닐)(( 트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 40g을 천천히 첨가하고, 2,4-디클로로-1-(클로로메틸)벤젠 32.64　g을 첨가하였다. 밤새 온도를 주위온도로 되돌리고 다음에 기체를 KOH (4N) 용액 중에 트랩핑하면서 상기 반응을 3N HCl 용액 170　ml로 가수분해하였다. 정치하여 분리시키고, 유기상을 증발시키고, 그 다음에 DCM에 녹이고 NaOH (2N) 170　ml로 1시간 동안 흔들었다. DCM을 증발해 제거하고 다음에 펜탄으로부터 예상 화합물을 결정화하여 38.6g을 수득하였다, Mp　=　119℃.
B) 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)프로펜-2-엔-1-온.
전 단계의 상기 화합물 10　g, 17　ml N,N,N,N-테트라메틸메탄디아민 및 17　ml 아세트산 무수물을 주위온도에서 혼합하였고, 이 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였고, 주위온도로 되돌렸다. 이 혼합물을 분쇄된 얼음에 쏟아붓고 여과하였다. 이 고체를 진공하에서 건조하여 10　g의 예상 화합물을 수득하였다, Mp = 89℃.
C) 5-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-2-메틸피리딘-3-카르복시산 에틸 에스테르.
전단계에서 얻은 화합물 7g, 에틸 3-아미노-2-부테노에이트 2.62 g 및 파라-톨루엔술폰산 140　mg를 함유하는 혼합물을 n-부탄올 60ml에서 제조하고, 다음에 용매를 환류하면서 24시간 동안 가열하였다. 용매 중 4분의 3을 증발해 내고 다음에 0℃에서 펜탄 80mL를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과해 내고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 시클로헥산/EtOAc (90/10; v/v) 혼합물을 용출액으로 하여 실리카상에서 크로마토그래피 분리하였다. 예상 화합물 7 g을 수득하였다, Mp　=　114℃.
D) 5-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-2-메틸피리딘-3-카르복시산.
전단계에서 얻은 에스테르 6 g을 EtOH 300 ml에 두고, 수산화칼륨 8 g을 첨가하였다. 수분간 흔든 후, 물 5　ml를 첨가하고, 이 혼합물을 19시간 동안 환류하였다. 반응 매개를 농축하고, 생성물을 Et2O 및 물에 녹였다. 수성상을 10% HCl로 pH=1까지 산성화시키고 다음에 DCM으로 추출하고 Na2SO4로 건조시켰다. 헵탄으로 세척한 후, 예상 화합물 5.4 g 을 수득하였다.
Figure 112005075781311-PCT00010
제조예 2 : 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)피리딘-3-카르복시산
A) 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)피리딘-2,3-디카르복시산
제조예 1에서 얻은 산 2 g을 피리딘 7.2 ml 및 물 0.8ml에 넣고, 1.44　g 의 셀레늄 디옥시드를 첨가하고, 다음에 상기 혼합물을 3일동안 환류하였다. 얻어진 용액을 여과하고 다음에 아세트산으로 세척하였다. 용매를 증발한 후, 분쇄된 얼음을 첨가하고, 2시간 동안 계속 흔들었다. 형성된 고체를 여과해 내고, 에테르로 세척하고 오븐에서 건조시켰다. 여과액을 농축시키고 다음에 DCM을 용출액으로 하여 실리카로 여과하였다. 다음의 단계에서 예상 생성물을 얻어진 그대로 반응시켰다.
B) 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)피리딘-3-카르복시산
전단계에서 얻어진 생성물을 DCM 최소량으로 용해하고, 25g 실리카에 함침시 켰다. 용매를 증발시킨 후, 이 실리카를 8시간 동안 120℃에서 가열하였다. 형성된 생성물을 DCM + EtOH로 추출하고, 그 다음 순수한 EtOH로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 용출액을 CHCl3 로 하고 다음에 CHCl3/MeOH/AcOH (95/3/1.5; v/v/v)로 하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 예상 화합물 544 mg을 수득하였다.
Figure 112005075781311-PCT00011
제조예 3 : 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메톡시메틸피리딘-3-카르복시산
A) 2-브로모메틸-6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)피리딘-3-카르복시산 에틸 에스테르
제조예 1, 단계 C에서 얻은 에스테르 3.8g을 NBS 7.07g과 함께 CCl4 39 ml 중에 넣고, AIBN 10mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 환류하고 다음에 UV 조사를 하면서 8시간 동안 가열을 계속 유지하였다. 냉각 후, 반응 매개를 여과하고, 여과물을 DCM을 용출액으로 하여 실리카 상에서 크로마토그래피 처리하여, 3.1 g의 2,2-디브로모메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)피리딘-3-카르복시산 에틸 에스테르 및 1 g의 2-브로모메틸-6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로-페닐)피리딘-3-카르복시산 에틸 에스테르를 수득하였다.
B) 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메톡시메틸피리딘-3-카르복시 산 에틸 에스테르
전단계에서 얻은 일브롬화된 화합물 1 g 을 30　ml의 MeOH에 넣고, 0.13 g의 메탄올레이트 나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 반응 매개물을 10% HCl 용액으로 가수분해하고, 다음에 용매를 증발해 내고, 생성물을 EtOAc에 녹이고 물로 세척하였다. MgSO4로 건조한 후, 생성물을 농축시키고, 다음에 용출액으로 시클로헥산/EtOAc (90/10; v/v) 혼합물을 사용하여 실리카 상에 크로마토그래피 처리하였다. 예상 에스테르 840　mg를 수득하였다.
C) 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메톡시메틸피리딘-3-카르복시산
전단계에서 얻은 에스테르 800mg을 37 ml의 EtOH에 넣고, 1.02 g의 KOH를 첨가하였고, 다음에 이 혼합물을 흔들면서 1시간동안 주위온도에서 정치하고, 물 600㎕를 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간 동안 환류하고, 다음에 에탄올을 증발시켰다. 이 생성물을 Et2O/물 혼합물에 녹이고, 그후 정치하여 분리하였다. 수성상을 1N HCl을 첨가함으로써 pH=2로 산성화시켰다. 얻고자하는 산 890　mg를 수득하였다.
Figure 112005075781311-PCT00012
제조예 3a : 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메톡시메틸피리딘-3-카르복시산.
또한, 이 화합물을 하기에 기술된 과정에 따라 제조할 수 있다.
A) 에틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트
14　g의 히드리드 나트륨(sodium hydride)을 질소 하에서 200ml의 DMF에 도입하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, DMF 100ml 중의 메탄올 6ml를 적가하고 이 혼합물을 교반하면서 0℃에서 1시간 동안, 그 다음에 주위 온도에서 1시간 동안 두었다. 100　ml의 DMF 중의 17.32　g 4-클로로-3-옥소부타노에이트를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하면서 두었다. 이 반응 매개를 0℃의 물에 쏟아붓고, 다음에 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물로 세차례, 포화 NaCl 용액으로 세차례 세척하였다. 수성상을 취하고, pH　>　4로 산성화시키고, DCM으로 추출하고, 물로 다음에 포화 NaCl 용액으로 세차례 세척하였다. 생성물을 건조시키고, 다음에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 시클로헥산/EtOAc (80/20; v/v)을 용축액으로 하여 셀라이트(Celite)® 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 액체의 형태로 3.90　g의 예상 화합물 3.90 g을 액체의 형태로 수득하였다.
B) 에틸 3-아미노-4-메톡시-부트-2-에노에이트
시클로헥산 50　ml 중에 분자 체(molecular sieve) (3Å), 전단계에서 얻어진 화합물 3.9　g 및 막 승화된 신선한 암모늄 아세테이트 4　g을 질소하에서 두고, 1시간 30분 동안 80℃에서 가열하고 다음에 주위 온도에서 밤새 두었다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 CHCl3로 세정하였다. 예상 화합물 2.4　g을 얻었다.
C) 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메톡시메틸피리딘-3-카르복시 산 에틸 에스테르
제조예 1, 단계 B의 화합물 4.7　g을 가열하여 n-부탄올 25ml에 녹였다. 5ml n-부탄올 중의 전단계에서 얻어진 화합물 2.29　g, 다음에 0.25 g PTSA를 첨가하고, 이 혼합물을 19시간 동안 환류하였다. 이 반응 매개를 차가운 조건 하에서 Et2O 중에서 트리튤레이션하였다. 불용성 물질을 제거해 내고, 유기 상을 농축시키고, 다음에 용출액을 시클로헥산/EtOAc (95/5; v/v)으로 하여 실리카 상에서 생성물을 크로마토그래피처리하였다. 예상 화합물 3.4　g을 수득하였다.
G) 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메톡시메틸피리딘-3-카르복시산
이 화합물은 상기 제조예 3, 단계 C)에서 기술된 바로 하여 수득하였다.
하기 표에 있는 화학식 (II)의 중간체 화합물도 상기 제조예에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005075781311-PCT00013
실시예 1: 화합물 3
1-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-4-페닐피페리딘-4-일)에탄온
제조예 1로부터 얻은 산 62.7　mg 및 1-페닐-1-피페리딘-4-일아세톤 38.6　mg를 2　ml의 DCM 및 67.5　ml 트리에틸아민에 녹였다. 이어서 104　mg PyBOP을 첨가하고, 반응을 교반하면서 주위 온도에서 2시간 동안 두었다. 용매의 제거후, 조생성물을 용출액 구배(순수한 디클로로메탄 다음에 디클로로메탄/메탄올 (99/1; v/v))에 따라 실리카상에서 크로마피그래피 처리하였다: 예상 화합물 52　mg를 수득하였다.
실시예 2: 화합물 10
6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(메톡시-메틸-N-(2,2,5,5-테트라메틸테트라히드로푸란-3-일)니코틴아미드
제조예 3에서 얻은 산 0.42　g를 2　ml의 DCM 에 넣고, 0.34　g의 (2,2,5,5-테트라메틸테트라히드로푸란-3-일)아민, 0.34　g의 (2,2,5,5-테트라-메틸테트라히드로푸란-3-일)아민, 0.30　g TEA 및 0.60　g의 PyBOP를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하면서 질소 하에서 밤새 두었다. KHSO4/K2SO4 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 격렬히 교반하고, 그 다음에 DCM으로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 그 후 물로 세척하였다. 생성물을 건조 및 농축시키고, 다음에 시클로헥산/EtOAc (3/1; v/v)을 용출액으로 하여 실리카상에서 잔류물을 크로마토그래피처리하였다. 예상 화합물 0.54　g를 수득하였다. Mp　=　67-69℃.
이하의 표는 본원 발명에 따른 화합물의 일부예들의 화학구조 및 물리적 성질을 설명하고 있다.
이 표에서, Me, Et, nPr, tBu 및 nPn은 각각 메틸, 에틸, n-프로필, tert-부틸 및 n-펜틸 기를 나타낸다.
Figure 112005075781311-PCT00014
Figure 112005075781311-PCT00015
Figure 112005075781311-PCT00016
본원 발명에 따른 화합물은 카나비노이드 CB1 수용체 길항 효과를 결정하는 약리적 시도의 대상이 되어 왔다.
화학식 (I)의 화합물은 문헌 [M.　Rinaldi-Carmona et　al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244)]에서 기술된 실험 조건 하에서 카나비노이드 CB1 수용체에 대한 매우 좋은 시험관 내 친화도(IC50 5　nM 내지 1000　nM)를 갖고 있다.
화학식 (I)의 화합물의 길항 성질은 문헌 [M.　Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1996, 278, 871-878] 및 문헌[M.　Bouaboula et　al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339]에서 기술된 바와 같이 아데닐레이트 사이클라제 억제 모델에서 얻어진 결과에 의하여 증명되었다.
문헌 [Rinaldi-Carmona et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1998, 284, 644-650)]에 의하여 기술된 실험적 조건에 따라서, 본발명의 화합물의 정맥내 및(또는) 경구 투여 후에 본원 발명에 따른 화합물을 마우스에서 생체내 (생체외(ex vivo) 결합)로 시험하였다.
화학식 (I)의 화합물의 독성은 약물 제품으로서 사용하기에 상응하다.
본원 발명의 다른 측면으로, 본원 발명은 카나비노이드 CB1 수용체와 관련된 질병을 치료 또는 예방하고자 하는 약물 제품을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이들의 제약적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
비제한적인 예를 들자면, 화학식 (I)의 화합물은, 향정신성 약물 제품으로서, 특히 불안, 우울증, 감정 장애, 불면증, 섬망과 관련된 질환, 강박 장애, 일반 정신병, 정신분열증, 주의력결핍 과다 활동 장애 (ADHD), 특히 운동과다 아이들에게 있어서의 과다 활동 장애(MBD)을 비롯한 정신성 질환의 치료에 대하여, 또한 향정신 물질과 관련된 질병, 특히 알콜 중독 및 니코틴 중독을 비롯한 물질 남용 및(또는) 물질 중독의 치료에 유용하다.
본원 발명의 화학식 (I)의 화합물은 편두통, 스트레스, 정신신체 기원 질병, 공황 장애, 간질, 운동 관련 장애, 특히 운동장애 또는 파킨슨씨병, 떨림 및 근육 긴장 이상의 치료를 위한 약물 제품으로서 사용될 수 있다.
본원 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 기억 장애, 인지 장애, 특히 노인성 치매 및 알츠하이머 병의 치료에서의 약물 제품으로, 또한 각성 장애 또는 주의 장애의 치료에서의 약물 제품으로 사용될 수 있다. 게다가, 화학식 (I)의 화합물은 허혈 및 두개골 외상의 치료에서 및 무도병, 헌팅톤 무도병 및 튜렛 증후군을 비롯한 신경퇴화질병의 치료에서의 신경 보호제로서 유용할 수 있다.
본원 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 통증, 예컨대 신경병증 통증, 염증 기원의 말초 급성 통증의 치료에 유용할 수 있다.
본원 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 식욕 장애, 갈망(설탕, 탄수화물, 약물, 알콜 또는 임의의 식욕부여 물질) 및(또는) 식사 장애의 치료에 대한 약물 제품으로서, 특히 식욕상실제 또는 비만 또는 게걸증의 치료 및 타입 II 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병의 치료를 위해, 이상지혈증, 대사증후군의 치료에 대한 약물 제품으로서 유용할 수 있다. 게다가, 본원 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 위장관 장애, 설사 장애, 위궤양, 구토, 요도 및 방광 장애, 내분비 기원 장애, 심혈관 장애, 고혈압, 출혈 쇼크, 감염 쇼크, 만성 간 경화증, 천식, 만성 기관지염 및 만성 폐색 기관지-허파폐병증, 레이노 증후군, 녹내장, 생식 장애, 염증 현상, 면역 체계 질병, 특히 자가면역 및 신경염증성 질병 예컨대 류마티스 관절염, 반응 관절염, 탈미엘린화로 유발되는 질병, 다발성 경화증, 감염 및 바이러스 질병 예컨대 뇌염, 및 뇌중풍의 치료에 사용되는 약물 제품으로서 또한, 항암 화학요법의 치료를 위한 약물 제품으로서 길리안-바 증후군의 치료를 위한 약물 제품으로서 유용하다.
본원 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 정신 장애, 특히 정신분열증, 주의력결핍 과다 활동 장애 (ADHD), 특히 운동과다 아이들에게 있어서의 과다 활동 장애(MBD)의 치료에 대하여; 식욕 장애 및 비만 치료에 대하여, 기억 및 인지 장애의 치료에 대하여; 알콜 중독 또는 니코틴 중독, 즉 알콜 금단 및 담배 금단에 대한 치료에 대하여; 이상지혈증, 대사 증후군의 치료에 대하여 아주 특별하게 유용하다.
본원 발명의 한 태양에 따르면, 본원 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이들의 제약적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 상기 나타낸 질병 및 장애의 치료 용도에 관한 것이다.
본원 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 상기 나타낸 질병들의 치료 및(또는) 예방에 유용한 하나 이상의 다른 활성 주성분과 조합하여 사용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물과 함께 사용될 수 있는 활성 주성분의 예로서, 향정신병제, 항불안제, 기억향상제, 항파킨슨제, 항간질제, 식욕상실제 또는 기타 비만억제제, 니코틴 작용제, 모노아민 옥시타제 억제제, 진통제, 항염증제, 항고혈압제 예컨대: AT1 안지오텐신 II 수용체 길항제, 전환 효소 억제제, 칼슘 길항제, 베타-차단제, 당뇨병약, 혈액 지질 감소제, 혈액 콜레스테롤 감소제, PPAR (퍼록시좀 증식이 활성화된 수용체) 작용제를 들 수 있다.
본원 발명에 따른 화합물은 일반적으로 단일 투여 용량으로 투여된다.
상기 투여 용량은 바람직하게 활성 주성분이 제약 부형제와 혼합한 제약 조성물로 제제화된다.
이처럼, 본원 발명의 다른 태양으로, 본원 발명은 제약 조성물 활성 주성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 치료되는 포유류의 체중 kg 당 0.01 내지 100　mg의 일일 투여량, 바람직하게 0.02 내지 50　mg/kg의 일일 투여량으로 사용될 수 있다. 인간에게서는, 치료받는 개인의 연령 또는 치료 유형, 즉 예방 또는 치료인가에 따라 이 용량이 바람직하게 일당 0.05 내지 4000　mg, 더 특별하게는 일당 0.1 내지 1000 mg의 범위일 수 있다. 이들 용량은 평균 상태의 예시이지만, 더 많거나 또는 더 적은 용량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고, 이들도 본 발명에 속한다. 통상의 실시에서는, 각 환자에게 적합한 용량은 환자의 연령, 체중 및 반응 및 투여 방법에 따라 의사들에 의하여 결정된다.
경구, 설하, 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 국부 또는 직장 투여용 본원 발명의 제약 조성물에서, 활성 주성분은 통상의 제약 담체와의 혼합물로서 단위 투여형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 경구 경로 형태 예컨대 정제, 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하 및 구강 투여 형태, 에어로졸, 국부 투여 형태, 이식, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
본원 발명의 제약 조성물에서, 활성 주성분은 일일 투여에 대하여 일반적으로 투여 단위당 상기 활성 주성분을 0.05 내지 1000　mg, 유리하게는 0.1 내지 500 mg, 바람직하게 1 내지 200 mg을 포함하도록 조제된다.
예를 들자면, 본원 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 다음의 성분을 포함할 수 있다:
본원 발명에 따른 화합물 : 50.0 mg
만니톨 : 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 : 6.0 mg
옥수수 전분 : 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 : 2.25 mg
스테아레이트 마그네슘 : 3.0 mg
경구 섭취할 경우, 일일 투여되는 활성 주성분의 용량은 한번 이상으로 투여되어 0.01 내지 100　mg/kg, 바람직하게 0.02 내지 50　mg/kg에 다다를 수 있다.
더 많거나 더 적은 용량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있지만, 이러한 용량도 본원으로부터 벗어난 것이 아니다. 통상의 실시에서는, 각 환자에 적절한 용량은 투여 방법 및 환자의 체중 및 반응 등에 따라 의사에 의해서 결정된다.
본원 발명의 다른 측면으로, 또한 본원 발명은 본원 발명에 따른 화합물, 이의 제약적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 건강 이상들을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (8)

  1. 기본형태(base form) 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
    <화학식 (I)>
    Figure 112005075781311-PCT00017
    상기 화학식에서,
    - R1 은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고,
    - R2 는 알카노일 기로 치환되어 있는 일질소 함유, 5 내지 7개 원자 함유 포화 헤테로시클릭 라디칼; NR10R11 기; (C1-C4)알킬 기로 3번 초과 치환된 비방향족 C3-C10 카르보시클릭 라디칼; (C1-C4)알킬 기로 한번 이상 치환되거나 비치환된 비방향족 C11-C12 카르보시클릭 라디칼; 또는 (C1-C4)알킬 기로 세번 초과 치환되고 5 내지 7개의 원자를 포함하는 일산소 함유 포화 헤테로시클릭 라디칼을 나타내거나,
    - R1 및 R2은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 4번 위치에서 페닐 또는 벤질 기, 및 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 아미노카르보닐, (C1-C4)알킬-아미 노카르보닐, 디(C1-C4)알킬아미노카르보닐, (C1-C3)알카노일 또는 (C1-C3)알카노일아미노 기로 2치환된 피페리딘-1-일 라디칼을 이루고, 여기서 피페리딘-1-일 라디칼을 치환하는 페닐 또는 벤질 기는 할로겐 원자 및(또는) 메틸 및(또는) 트리플루오로메틸 기로 치환 또는 비치환되고;
    - R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고;
    - R9는 수소 원자, (C1-C4)알킬, 시아노 기, CH2OH, CH2CN, 또는 CH2O(C1-C4)알킬 기를 나타내고;
    - R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 7 내지 10개 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 이루고, 여기서 O 및 N로부터 선택되는 제 2 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 상기 라디칼은 (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 메톡시(C1-C2)알킬렌 기로 한번 이상 치환 또는 비치환되거나, 스피로시클로부탄, 스피로시클로펜탄 또는 스피로-시클로헥산으로 치환되거나;
    - R10 및 R11은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 5 또는 6개 원자를 함유하고 제 2 질소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 이루고, 상기 라디칼은 메톡시(C1-C2)알킬렌 기로 한번 이상 치환되거나, 스피로시클로부탄, 스피로시클로펜탄 또는 스피로시클로헥산으로 치환되거나;
    - R10 및 R11은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 5 또는 6개　원자를 포함하고 산소 원자를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 이루고, 상기 라디칼은 (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 메톡시(C1-C2)알킬렌 기로 한번 이상 치환되거나 스피로시클로부탄, 스피로시클로펜탄 또는 스피로-시클로헥산으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    - R1 은 수소를 나타내고;
    - R2는 NR10R11 기, 또는 메틸기로 한번 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 C11-C12 카르보시클릭 라디칼을 나타내거나;
    - R1 및 R2는 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 4번 위치에 페닐 또는 벤질 기, 및 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알카노일 기로 2치환된 피페리딘-1-일 라디칼을 이루고(이루거나);
    - R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고(내거나);
    - R9는 수소 원자, 메틸, 메톡시메틸렌 또는 시아노 기를 나타내고;
    - R10 및 R11은 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 5 내지 10개 원자를 함유 하고 산소 원자를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 이루고, 상기 라디칼은 메틸기로 한번 이상 치환 또는 비치환되는 것을 특징으로 하는,
    기본형태 또는 산과의 부가염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    - R1은 수소 원자를 나타내고;
    - R2는 3-아미노-2,2,5,5-테트라메틸-테트라히드로푸란 기를 나타내거나;
    - R1 및 R2는 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께 4-아세틸-4-페닐피페리딘-1-일 기를 나타내고(내거나);
    - 치환체 R3, R4 및 R5 중의 하나 이상은 염소 또는 브롬 원자 또는 메톡시 기를 나타내고(내거나);
    - 치환체 R6, R7 및 R8 중의 하나 이상은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고(내거나);
    - R9는 메틸 또는 메톡시메틸 기를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    기본형태 또는 산과의 부가염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    1-(1-(6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-4-페닐피페리딘-4-일)-에탄온,
    6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸-N-(2,2,5,5-테트라메틸-테트라히드로푸란-3-일)니코틴아미드,
    5-(4-클로로페닐)-6-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-N-(2,2,5,5-테트라메틸테트라히드로푸란-3-일)-피리딘-3-카르복스아미드,
    1-(1-(5-(4-브로모페닐)-6-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸피리딘-3-일)카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-일)에탄온,
    6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-N-(2,2,5,5-테트라메틸테트라히드로푸란-3-일)-니코틴아미드
    로부터 선택되는 것인 기본형태 또는 산과의 부가염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 화학식 (II)의 5,6-디페닐-2-피리딘카르복시산의 작용기 유도체를 화학식 (III)의 아민 HNR1R2 으로 처리하는 것으로 특징되는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 (II)>
    Figure 112005075781311-PCT00018
    (상기 식에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다)
    <화학식 (III)>
    HNR1R2
    (상기 식에서, R1 및 R2 은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다)
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 산으로 만든 이 화합물의 부가 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 제품.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 식욕 장애, 위장관 장애, 염증 현상, 면역 체계 질병, 정신 장애, 알콜 중독 또는 니코틴 중독의 치료를 위한 의약 제품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
KR1020057024811A 2003-06-26 2004-06-24 디페닐피리딘 유도체, 이의 제법 및 치료적 용도 KR20060025191A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR03/07,757 2003-06-26
FR0307757A FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2003-06-26 Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060025191A true KR20060025191A (ko) 2006-03-20

Family

ID=33515448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057024811A KR20060025191A (ko) 2003-06-26 2004-06-24 디페닐피리딘 유도체, 이의 제법 및 치료적 용도

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7345059B2 (ko)
EP (1) EP1641758B1 (ko)
JP (1) JP4669839B2 (ko)
KR (1) KR20060025191A (ko)
CN (1) CN1832945A (ko)
AR (1) AR044906A1 (ko)
AT (1) ATE412635T1 (ko)
AU (1) AU2004251914B9 (ko)
BR (1) BRPI0411762A (ko)
CA (1) CA2528619A1 (ko)
DE (1) DE602004017463D1 (ko)
FR (1) FR2856684B1 (ko)
IL (1) IL172733A0 (ko)
MX (1) MXPA05014222A (ko)
TW (1) TW200504019A (ko)
WO (1) WO2005000817A2 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
EP1546115A4 (en) 2002-09-27 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED PYRIMIDINES
MX2007012213A (es) 2005-04-06 2007-12-10 Hoffmann La Roche Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides.
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2007039797A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Pfizer Products Inc. Use of cannabinoid receptor-1 antagonist for treating inflammation and arthritis
FR2899899A1 (fr) * 2006-04-14 2007-10-19 Sanofi Aventis Sa Derives d'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
FR2904827B1 (fr) 2006-08-11 2008-09-19 Sanofi Aventis Sa Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antiganistes des recepteurs a l'urotensine ii
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
FR2927330B1 (fr) 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
CN102276517B (zh) * 2011-06-29 2012-11-28 孙光辉 二芳基吡啶类药物的合成方法
SG11201502527UA (en) * 2012-10-05 2015-04-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Gdf-8 inhibitors
JP6710273B2 (ja) * 2016-05-09 2020-06-17 日本曹達株式会社 環状アミン化合物および有害生物防除剤
IL311645A (en) 2016-07-12 2024-05-01 Revolution Medicines Inc 2,5-dimethomers of 3-methylpyrazines and 2,5,6-dimethomers of 3-methylpyrazines as allosteric SHP2 inhibitors
CA3051054A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
MX2019008695A (es) 2017-01-23 2019-09-11 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos como inhibidores alostericos de shp2.
JP7356414B2 (ja) 2017-09-07 2023-10-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド がんを治療するためのｓｈｐ２阻害剤組成物および方法
JP2020536881A (ja) 2017-10-12 2020-12-17 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としてのピリジン、ピラジンおよびトリアジン化合物
CN111433205B (zh) 2017-12-15 2024-01-19 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的多环化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2198737B1 (ko) * 1972-09-13 1975-11-28 Serdex
FR2248027B2 (ko) * 1973-10-18 1977-09-09 Serdex
FR2612189B1 (fr) * 1987-03-13 1989-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
GB9210436D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Neave Andrew J A light projector for use in conjunction with light guides
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2816938B1 (fr) * 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1492784A4 (en) * 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
FR2838438A1 (fr) * 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2838439B1 (fr) * 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
CA2528619A1 (fr) 2005-01-06
JP2007514638A (ja) 2007-06-07
BRPI0411762A (pt) 2006-08-08
EP1641758A2 (fr) 2006-04-05
TW200504019A (en) 2005-02-01
US7345059B2 (en) 2008-03-18
AU2004251914B9 (en) 2010-02-25
AR044906A1 (es) 2005-10-05
JP4669839B2 (ja) 2011-04-13
WO2005000817A3 (fr) 2005-03-17
MXPA05014222A (es) 2006-03-13
CN1832945A (zh) 2006-09-13
FR2856684A1 (fr) 2004-12-31
WO2005000817A2 (fr) 2005-01-06
AU2004251914A1 (en) 2005-01-06
EP1641758B1 (fr) 2008-10-29
FR2856684B1 (fr) 2008-04-11
ATE412635T1 (de) 2008-11-15
AU2004251914B2 (en) 2010-01-07
IL172733A0 (en) 2006-04-10
DE602004017463D1 (de) 2008-12-11
US20060189664A1 (en) 2006-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7345059B2 (en) Diphenylpyridine derivatives, preparation and therapeutic application thereof
JP4634717B2 (ja) テルフェニル誘導体、それらの製造およびそれらを含む組成物
US6933294B2 (en) Thiophene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
EP2297112B1 (en) Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
US8008327B2 (en) Indazole compounds as CCR1 receptor antagonists
MXPA04011246A (es) Compuestos de amidas de acido 3-amino-tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilico sustituido y procesos para preparar y sus usos.
TW201427953A (zh) 可作爲激酶調節劑之經雜芳基取代的吡啶化合物
JP2008535782A (ja) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとして使用するための、ピロリジンおよびピペリジンアセチレン誘導体
JP2007522191A (ja) オキサゾール誘導体、その調製及びその治療上の使用
US20060264470A1 (en) Thiophene-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof
JP2006513197A (ja) ５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、それらの製造法および治療用途
BG107789A (bg) Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система
US6974870B2 (en) Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
JP5142152B2 (ja) ４，５−ジアリールピロール誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用
JP5210320B2 (ja) ピロール誘導体、この調製および治療における使用
US7381727B2 (en) Pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic use
KR20070063008A (ko) 피리딘 유도체 및 이의 제조법 및 치료학적 용도
JP2009500381A (ja) Ｎ−［（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イル）メチル］アミン誘導体、その調製及びそれらの治療上の使用
JP2010514824A (ja) 置換ｎ−（４−シアノ−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
JP5607027B2 (ja) ピロール誘導体、この調製、およびカンナビノイドｃｂ１受容体アンタゴニストとしてのこの治療用途
JP2005060375A (ja) 含酸素複素環化合物
JP2013526529A (ja) 置換されたｎ−ヘテロアリールビピロリジンカルボキサミド、その製造及び治療上の使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application