CN104185629B - 环烷烃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供疼痛治疗和/或预防药物或者钠通道相关疾病治疗和/或预防药物。本发明提供下式(I)表示的化合物或其可药用盐:Ar1和Ar2:杂芳基或芳基；R1、R2和R3:氢原子、卤素原子、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基或者C3‑C7环烷基或者氰基；R4和R5:氢原子、卤素原子、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、羟基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基或者C1‑C6烷氧基；n:1‑3的整数；和所述杂芳基或者所述芳基任选具有一个或者两个独立选自如下的基团：卤素原子、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、羟基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、羧基、氰基、氨基、C1‑C3烷基氨基和二‑C1‑C3烷基氨基，并且当所述杂芳基或者所述芳基具有两个这样的基团时，这两个基团彼此或者不同。[式1]

Description

环烷烃衍生物
发明背景
发明领域
本发明涉及用作药物，特别是具有止痛作用的新的环烷烃衍生物，其可药用盐或其水合物。本发明进一步涉及一种用于通过施用本发明新的环烷烃衍生物治疗和/或预防疼痛的方法。本发明还涉及用于治疗和/或预防钠通道相关疾病危象的所述化合物、其可药用盐或其水合物。此外，本发明涉及一种用于通过施用本发明新的环烷烃衍生物治疗和/或预防钠通道相关疾病的方法。
相关领域的描述
各种疼痛，包括急性疼痛，例如炎性疼痛和伤害性疼痛；慢性顽固性疼痛例如神经性疼痛，肌原性疼痛和纤维肌痛；和可能源于心理性因素的幻肢痛已称为病理性疼痛。由于在许多病例中疼痛显著地降低了病患的生活质量，因此由疼痛造成的社会损失是不可估量的。
当前，非甾体镇痛药、非麻醉性镇痛药，麻醉性镇痛药，抗癫痫药物和抗抑郁药物被用作疼痛的治疗药物。 虽然已经建立了治疗大多数炎性疼痛和伤害性疼痛的方法，但是治疗非甾体抗炎药无效并且对麻醉性镇痛药具有抗性的慢性疼痛例如神经性疼痛只有有限的有效治疗药。
普瑞巴林(Pregabalin)等目前常用作神经性疼痛的治疗药，但是据报道根据疼痛糖尿病性神经病患者的自评，普瑞巴林治疗有效率大约50%(非专利文献1)，因此，不能说总是达到患者对治疗满意。
电压门控型钠通道(Navs)是离子通道，每一种离子通道均包含具有四个结构域的α 亚单位和辅助性β 亚单位，目前已经报道了至少九个亚型，这些亚型分别具有不同的表达分布和生理作用从而调节生物学功能。
钠通道是神经系统活动的关键，药物例如局麻药利多卡因、抗心律失常的美西律和抗癫痫的卡马西平为已知的钠通道抑制剂。然而，这些药物对 Nav各亚型具有低的选择性。 如表1所示，由于这些不同亚型的钠通道在肌肉、心肌细胞、和中枢神经系统表达，因此当这些药物全身给药时产生副作用问题。
[表1]
亚型 主要表达位点
Nav1.1 中枢神经系统
Nav1.2 中枢神经系统
Nav1.3 中枢神经系统
Nav1.4 骨骼肌
Nav1.5 心肌细胞
Nav1.6 感觉/运动神经系统
Nav1.7 感觉神经系统
Nav1.8 感觉神经系统
Nav1.9 感觉神经系统
另一方面，已知Nav 1.7缺陷引起人类疼痛不敏感(非专利文献2)，并且由于类似趋势在KO大鼠中观察到(非专利文献3)，据信Nav 1.7 选择性抑制剂是治疗各种疼痛有希望的目标。
专利文献1涉及Nav 1.7调节剂并具体描述，例如，下式(A)表示的化合物(实施例811)。该专利文献描述的化合物的特点是两个芳族环经氧原子连接，并且N-取代的磺酰胺与一个芳族环(苯基)连接。本发明化合物与其不同之处在于环烷烃通过氧原子与芳环连接。专利文献1既未描述也未暗示本发明化合物的结构。
[式1]
具体为，专利文献1公开的所述化合物描述于权利要求中并落入下式(B)表示的结构中。该结构中的基团B定义为"苯基或者Het2，其中Het2是含有(a)1-4个氮原子，(b) 一个氧原子或一个硫原子，或者(c) 一个氧原子或一个硫原子和一个或两个氮原子的5-或者6-元芳族杂环基"。 因此，基团B是芳族取代基。该专利文献既未公开这一基团是饱和取代基，也未公开形成环烷烃。
[式2]
专利文献2涉及N-型钙通道抑制剂并具体描述了，例如，下式(C)表示的化合物(实施例5(11))。该专利文献中描述的化合物具有芳环与饱和杂环通过多亚甲基(氧基)链连接的结构，N-取代的磺酰胺连接至芳环(苯基)，并且在该磺酰胺的氮原子上进一步引入两个取代基，具体说，该化合物的特点是所述磺酰胺的氮原子是二取代的。本发明化合物与其不同之处在于：所述饱和环不是杂环；环烷烃与芳环通过氧原子，而不是通过多亚甲基链连接；并且所述磺酰胺基团在其氮原子上是单取代的。专利文献2根本没有描述或暗示本发明化合物。
[式3]
本发明化合物既没有落在专利文献2权利要求中描述的下述式(D)代表的结构中，本发明化合物的结构也没有被与这一结构相关的描述所暗示。
[式4]
[已有文献]
[专利文献]
[专利文献1] WO2010/079443
[专利文献2] WO2006/038594
[非专利文献]
[非专利文献1] Drugs 64 (24): 2813-2820，2004
[非专利文献2] Cox，J. J. 等，Nature，2006，444 (7121)，894-898
[非专利文献3] Nassar，M. A. 等，Proc. Natl. Acad. Sci.，2004，101(34)，12706-12711。
发明概要
[本发明要解决的问题]
本发明的目的是提供具有高选择性和高疼痛抑制活性的钠通道抑制剂，并为进一步降低通过全身给药导致的药物副作用，以应对例如神经性疼痛的常规治疗药物的低满意度和常规钠通道抑制剂的低活性和低选择性。
[解决所述问题的手段]
本发明发明人进行了认真研究，通过发现下述式(I)化合物或其盐或其水合物具有很好的控制疼痛和高选择性的钠通道抑制活性从而完成了本发明，在该化合物的结构中，苯基与N-芳族取代基-取代的磺酰胺基相连，并且苯基在所述酰胺基的对位通过氧原子与带有芳族基团作为取代基的环烷基相连。
具体为，本发明涉及:
(1) 式(I)化合物或其可药用盐、或其水合物:
[式5]
其中Ar1和Ar2各自独立代表杂芳基或芳基、
R1、R2和R3各自独立代表氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基或氰基，
R4和R5各自独立代表氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基，和
n代表1到3的整数，和
其中所述杂芳基或者所述芳基任选具有一个或两个独立选自如下的取代基：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基和二-C1-C3烷基氨基，并且当所述杂芳基或者所述芳基具有两个取代基时，这两个取代基彼此可以相同或不同。
本发明进一步涉及下述:
(2) 根据(1)的所述化合物或其可药用盐，其中在式(I)中,
Ar1和Ar2各自独立代表杂芳基，
R1、R2和R3各自独立代表氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或者C3-C7环烷基，
R4和R5各自独立代表氢原子、卤素原子、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，并且
所述杂芳基上的取代基是一个或两个选自如下的取代基：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C3烷基氨基和二-C1-C3烷基氨基。
(3) 根据(1)或者(2)的所述化合物或其可药用盐，其中所述杂芳基是5-或者6-元含氮芳族杂环基。
(4) 根据(1)-(3)任一项所述化合物或其可药用盐，其中Ar1是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基或者咪唑基，任选具有取代基。
(5) 根据(1)-(4)任一项所述化合物或其可药用盐，其中Ar1是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基或者咪唑基、任选具有一个或两个选自下述的取代基：氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
(6) 根据(1)-(5)任一项所述化合物或其可药用盐，其中Ar2是噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基或者异噻唑基，任选具有取代基。
(7) 根据(1)-(6)任一项所述化合物或其可药用盐，其中Ar2是噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基或者异噻唑基，任选具有氯原子、氟原子或者甲基作为取代基。
(8) 根据(1)-(7)任一项所述化合物或其可药用盐，其中R1、R2和R3各自独立代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基或者氰基。
(9) 根据(1)-(8)任一项所述化合物或其可药用盐，其中R4和R5各自独立代表氢原子、氟原子或者甲基。
(10) 根据(1)所述化合物，或其可药用盐，或其水合物，其中所述式(I)化合物是
2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-5-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或
2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
(11) 根据(1)所述化合物，或其可药用盐，或其水合物，其中所述式(I)化合物是
2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或
2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺.
(12) 根据(1)所述化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物是
2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或
2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺.
(13) 一种药物组合物，包含根据(1)-(12)任一项所述化合物，或其可药用盐，或其水合物，和可药用载体。
(14) 根据(13)的药物组合物，用于治疗和/或预防疼痛。
(15) 根据(13)的药物组合物，用于治疗和/或预防选自下述的疾病或者症状：急性疼痛；慢性疼痛；由于软组织或者外周组织受伤引起的疼痛；疱疹后神经痛；中枢性疼痛；神经性疼痛；偏头痛；与骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛；擦伤；与扭伤或创伤有关的疼痛；脊椎痛；脊髓或脑干受伤引起的疼痛；下腰痛； 坐骨神经痛；牙痛；肌筋膜痛综合征；会阴切开术疼痛；痛风性疼痛；心脏疼痛；肌肉疼痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛；腹痛；痛经；产前阵痛或者与子宫内膜异位有关的疼痛；驱体痛；与神经或神经根损伤相关的疼痛；截肢；三叉神经痛；与神经瘤或脉管炎相关的疼痛；由糖尿病性神经病引起的疼痛或者糖尿病外周神经性疼痛；化疗引起的神经病引起的疼痛；非典型三叉神经痛；神经性下腰痛；三叉神经痛；枕神经痛；髓节或肋间神经痛；与HIV相关的神经痛；与AIDS相关的神经痛；痛觉过敏；热灼伤疼痛；原发性疼痛；由化疗引起的疼痛；枕神经痛；心因性疼痛；与胆石相关的疼痛；与癌症相关的神经痛或非神经痛；幻肢痛；功能性腹部疼痛；头痛；急性或慢性紧张性头痛；窦性头痛；丛集性头痛；颞下颌关节痛；上颌骨窦性疼痛；由强直性脊椎关节炎引起的疼痛；手术后疼痛；疤痕疼痛；慢性非神经性疼痛；纤维肌痛；肌萎缩性侧索硬化；癫痫（尤其是部分癫痫、成人癫痫部分发作和癫痫患者的部分发作）；和广泛性焦虑症和不宁腿综合征。
(16) 根据(13)的药物组合物，用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛。
(17) 根据(13)药物组合物，用于治疗和/或预防钠通道相关疾病。
(18) 根据(1)-(12)任一项的化合物或其可药用盐用于制备药物组合物的用途。
(19) 根据(18)的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防疼痛的药物组合物。
(20) 根据(18)的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛的药物组合物。
(21) 根据(18)的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防钠通道相关疾病的药物组合物。
(22) 施用于哺乳动物用于治疗和/或预防疼痛的制剂，包含药理学有效剂量的根据(1)-(12)任一项的化合物或其可药用盐。
(23) 根据(22) 制剂，其中所述疼痛是由糖尿病性神经病引起的疼痛。
(24) 根据(23) 制剂，其中所述哺乳动物是人类。
(25) 一种钠通道抑制剂，包含药理学有效剂量的根据(1)-(12)任一项的化合物或其可药用盐。
(26) 根据(25)的钠通道抑制剂，其中所述钠通道抑制剂施用于哺乳动物。
(27) 根据(26)的钠通道抑制剂，其中所述哺乳动物是人类。
(28) 一种用于治疗和/或预防疼痛的方法，包括施用根据(1)-(12)任一项的化合物或其可药用盐。
(29) 一种用于治疗和/或预防选自下述疾病或者症状的方法，包括施用根据(1)-(12)任一项的化合物或其可药用盐:
急性疼痛；慢性疼痛；由于软组织或者外周组织受伤引起的疼痛；疱疹后神经痛；中枢性疼痛；神经性疼痛；偏头痛；与骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛；擦伤；与扭伤或创伤有关的疼痛；脊椎痛；脊髓或脑干受伤引起的疼痛；下腰痛； 坐骨神经痛；牙痛；肌筋膜痛综合征；会阴切开术疼痛；痛风性疼痛；心脏疼痛；肌肉疼痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛；腹痛；痛经；产前阵痛或者与子宫内膜异位有关的疼痛；驱体痛；与神经或神经根损伤相关的疼痛；截肢；三叉神经痛；与神经瘤或脉管炎相关的疼痛；由糖尿病性神经病引起的疼痛或者糖尿病外周神经性疼痛；化疗引起的神经病引起的疼痛；非典型三叉神经痛；神经性下腰痛；三叉神经痛；枕神经痛；髓节或肋间神经痛；与HIV相关的神经痛；与AIDS相关的神经痛；痛觉过敏；热灼伤疼痛；原发性疼痛；由化疗引起的疼痛；枕神经痛；心因性疼痛；与胆石相关的疼痛；与癌症相关的神经痛或非神经痛；幻肢痛；功能性腹部疼痛；头痛；急性或慢性紧张性头痛；窦性头痛；丛集性头痛；颞下颌关节痛；上颌骨窦性疼痛；由强直性脊椎关节炎引起的疼痛；手术后疼痛；疤痕疼痛；慢性非神经痛；纤维肌痛；肌萎缩性侧索硬化；癫痫（尤其是部分癫痫、成人癫痫部分发作和癫痫患者的部分发作）；和广泛性焦虑症和不宁腿综合征。
(30) 一种用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛的方法，包括施用根据(1)-(12)任一项的化合物或其可药用盐。
(31) 一种用于治疗和/或预防钠通道相关疾病的方法，包括施用根据(1)-(12)任一项的化合物或其可药用盐。
[本发明的有益效果]
本发明式(I)化合物、其可药用盐或其水合物具有极好的电压门控型钠通道1.7(Nav 1.7)抑制活性和极好的亚型选择性，并因此具有极好的疼痛缓解作用并在温血动物(优选包括人类的哺乳动物)中显示出极好的钠通道抑制活性。
附图简述
图1是游离形式的4-{[(1R,2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺的粉末x-射线衍射图；
图2是游离形式的4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺的粉末x-射线衍射图；
图3是游离形式的5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺的无色结晶1的粉末x-射线衍射图；
图4是游离形式的5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺的无色结晶2的粉末x-射线衍射图；和
图5是游离形式的2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺的粉末x-射线衍射图。
优选实施方案的详细描述
现在开始详细描述本发明。
在本说明书中，"卤素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。
在本说明书中，“C1-C6烷基"是指具有1-6个碳原子的直连或者枝化烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“C1-C3烷基"是指具有1-3个碳原子的直连或者枝化烷基，包括，例如甲基、乙基、丙基和异丙基。
在本说明书中，“卤代C1-C6烷基"是指上述定义的"C1-C6烷基"被上述定义的"卤素原子"取代得到的基团。作为取代基的卤素原子的数量不是特别限定的，但是该取代可以是单-取代到全-取代的。取代位置不是特别限定，但单-取代优选是在所述烷基的末端碳原子上。卤代C1-C6烷基包括例如，三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基和6-碘己基。
在本说明书中，“羟基C1-C6烷基"是指上述定义的"C1-C6烷基"被羟基取代得到的基团。羟基的取代位置不是特别限定，但烷基的末端碳原子是更优选取代的，羟基C1-C6烷基包括例如，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、1-羟基乙基、1-羟基丙基和2-羟基丙基。
在本说明书中，“C1-C6烷氧基"是指上述定义的"C1-C6烷基"的末端键接氧原子得到的基团。所述C1-C6烷氧基包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己基氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和2-甲基戊氧基。
在本说明书中，“C1-C6烷氧基C1-C6烷基"是指上述定义的"C1-C6烷基"被上述定义的"C1-C6烷氧基"取代得到的基团。烷氧基取代位置不是特别限定，但是烷基的末端碳原子是优选取代的。所述C1-C6烷氧基Cl-C6烷基包括例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基和6-甲氧基己基。
在本说明书中，“C3-C7环烷基"是指具有3-7个碳原子的饱和环状烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本说明书中，“C1-C3烷基氨基"是指氨基，其中一个上述定义的"C1-C3烷基"键接到其氮原子上。C1-C3烷基氨基包括例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基。
在本说明书中，“二-C1-C3烷基氨基"是指氨基，其中两个上述定义的"C1-C3烷基"键接到其氮原子上。两个烷基可以彼此相同或不同。二-C1-C3烷基氨基包括例如，二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、二丙基氨基、异丙基甲基氨基、乙基异丙基氨基和二异丙基氨基。
在本说明书中，"芳基"是指芳族烃取代基，包括例如，苯基和萘基，所述芳基可以在任意位置连接。
在本说明书中，“杂芳基"是指具有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或者6-元芳族杂环取代基。所述杂芳基包括例如，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基。该芳族杂环基可以在任意位置键接(需要注意的是上述基团的名称仅是作为取代基的一般性名称提及的，并不限定键接位置)。
本发明化合物具有式(I)的结构，更具体为N-单芳族取代基-取代的磺酰胺基团与苯基相连(所述磺酰胺基团氮原子上的该芳族基团是指Ar2)；环烷基通过氧原子连接到相对于所述磺酰胺基团连接位置的对位；并且芳族基团(指Ar1)与连接氧原子的环烷基碳原子邻位的碳原子相连。
[式6]
在所述 式(I)化合物中，Ar1和Ar2代表的所述两个芳族基团可以独立地表示芳基(芳族烃基)或杂芳基(芳族杂环基)。这些芳族基团的每一个可以进一步具有取代基。而且连接磺酰胺的所述苯基可具有一至三个取代基。通过所述氧原子与连接有磺酰胺的苯基连接的所述环烷基可以是任何大小为5-至7-元的环，该环可具有1或者2个取代基，并且当该环具有两个这样的基团时，这两个基团可以彼此相同或不同。
所述芳族基团Ar1可以是芳基，但更优选是杂芳基。所述杂芳基可以是任何含有1-4个杂原子的单环5-或者6-元环。所述杂原子优选为氮原子。
所述5-元杂芳基可选自上述列举的那些，但优选只含有氮原子作为杂原子的基团。其优选举例可包括吡唑基和咪唑基。吡唑基是更优选的。
该5-元杂芳基与所述环烷基的连接位置不特别限定。在吡唑基或者咪唑基的情况下，实例可包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基和咪唑-4-基。其中吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-4-基等是优选的。
与5-元环一样，所述6-元杂芳基优选只含有氮原子作为杂原子。吡啶基或者哒嗪基是优选的。不限定连接位点，但优选吡啶-4-基、吡啶-3-基或者哒嗪-4-基。
Ar1 可具有取代基并且可以是独立选自如下的1或者2个取代基：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C3烷基氨基和二-C1-C3烷基氨基。其中，卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氨基、C1-C3烷基氨基或者二-C1-C3烷基氨基是更优选的。这些取代基的实例可包括氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。Ar1的取代基优选是氨基或者烷基，所述烷基优选是甲基或者乙基。所述烷基可取代在氮原子或者碳原子上。
Ar1的实例可包括苯基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、3-氨基-1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、吡啶-3-基、2-氨基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基和2-哒嗪-4-基。其中苯基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基或者3-氨基-1H-吡唑-4-基是优选的。
同样，所述芳族基团Ar2更优选是杂芳基，所述杂芳基可以是任何含有两个或多个杂原子的5-或者6-元环。5-元杂芳基的实例可包括咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基和噁二唑基。6-元杂芳基的实例可包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。其中，噻二唑基、噻唑基或者嘧啶基是更优选的。
Ar2 可具有取代基并且可具有1或者2个独立选自下述的取代基：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C3烷基氨基和二-C1-C3烷基氨基。其中卤素原子或者C1-C6烷基是优选的。该取代基是氯原子、氟原子或者甲基。
Ar2的实例可包括1,2,4-噻二唑-5-基、1,3-噻唑-4-基、嘧啶-4-基、6-氟嘧啶-4-基和2-氟嘧啶-4-基。其中嘧啶-4-基是更优选的。
构成苯磺酰胺的苯基可具有1-3个取代基，这些取代基的实例可包括卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基和氰基。其中卤素原子、C1-C6烷基或者卤代C1-C6烷基是优选的。一至三个独立选自氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基和氰基的基团是更优选的。当所述苯基具有两个或者多个这些基团时，这两个或者多个基团可以彼此相同或不同。
构成苯磺酰胺的任选取代的苯基的实例可包括3-甲基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、5-乙基-2-氟苯基、3-氰基苯基和5-氰基-2-氟苯基。其中2-氟苯基、2,5-二氟苯基、5-氯-2-氟苯基或者2-氟-3-甲基苯基是优选的(此处，表明与磺酰胺基团连接位置的位置数标为1)。
所述环烷基可以是任何5-至7-元环状烷基，但优选是5-或者6-元环状烷基。
该环烷基可具有1或者2个独立选自下述的取代基：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基和C1-C6烷氧基。其中卤素原子、C1-C6烷基或者卤代C1-C6烷基是优选的，氟原子或者甲基是更优选的。
在本发明化合物中，所述环烷基上的所述芳族基团Ar1和相邻碳原子上具有磺酰胺基团取代基的苯基氧基形成具有非对映关系的四个异构体，所有这些异构体都包含在本发明中，其中更优选的构型是(Ib)的构型。
[式7]
如果需要，本发明式(I)化合物可以可药用盐形式存在。可药用盐是指毒性不大，但可用作药物的盐。如果本发明式(I)化合物含有碱性基团，可将其与酸反应转变成盐形式。
基于碱性取代基和碱性杂芳基的盐的实例包括氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、和氢碘酸盐；无机酸盐例如盐酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷烃磺酸盐例如甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐和乙烷磺酸盐；芳基磺酸盐例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐例如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。其中优选无机酸盐或芳基磺酸盐，更优选盐酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
基于酸性取代基的盐的实例包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；金属盐，例如铝盐和铁盐；无机盐，例如铵盐；有机胺盐，例如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
当式(I)化合物在置于空气中或重结晶时，可能通过吸收水分而含有吸收的水，以形成水合物。这样的水合物也包括在本发明的盐中。
式(I)化合物或其盐有时吸收特定类型的溶剂以形成溶剂化物，并且这样的溶剂化物也包括在本发明的盐中。
式(I)化合物在其分子中具有不对称的碳原子，并因此包括光学异构体。所有这些异构体和这些异构体的混合物由单一通式代表，即式(I)。因此，式(I)化合物的单一光学异构体和这些光学异构体的任何比率的混合物都包括在本发明范围内。
上述光学异构体可以通过用光学活性原料化合物合成得到本发明的化合物，或者应用不对称合成或者不对称诱导方法获得。或者，可以应用常规光学拆分方法或者例如应用光学活性载体的分离方法由合成的本发明化合物得到光学异构体。
本发明化合物也可以非天然比例含有构成该化合物的一种或多种原子的原子同位素。同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)、碘-125 (125I)和碳-14 (14C)。此外，所述化合物可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125 (125I)或者碳-14 (14C)进行放射性标记，这样的放射性标记的化合物可用作治疗剂或者预防剂，研究试剂例如测试试剂，和诊断试剂，例如体内影像诊断剂。不管是否具有放射性，本发明化合物所有的同位素变体都包括在本发明的范围内。
本发明式(I)化合物和其可药用盐具有极好的电压门控型钠通道1.7 (Nav 1.7)抑制活性并具有极好的亚型选择性，并因此在温血动物(优选包括人类的哺乳动物)具有极好的疼痛缓解作用以及表现出极好的钠通道抑制活性。
因此，本发明化合物及其可药用盐对下述疾病或症状具有极好的治疗功效和/或预防功效: 由糖尿病性神经病引起的疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；由于软组织或者外周组织受伤引起的疼痛；疱疹后疼痛；中枢性疼痛；神经性疼痛；偏头痛；与骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛；擦伤；与扭伤或创伤有关的疼痛；脊椎痛；脊髓或脑干受伤引起的疼痛；下腰痛； 坐骨神经痛；牙痛；肌筋膜痛综合征；会阴切开术疼痛；痛风性疼痛；心脏疼痛；肌肉疼痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛；腹痛；痛经；产前阵痛或者与子宫内膜异位有关的疼痛；驱体痛；与神经或神经根损伤相关的疼痛；截肢；三叉神经痛；与神经瘤或脉管炎相关的疼痛；由糖尿病性神经病引起的疼痛或者糖尿病外周神经性疼痛；化疗引起的神经病引起的疼痛；非典型三叉神经痛；神经性 下腰痛；三叉神经痛；枕神经痛；髓节或肋间神经痛；与HIV相关的神经痛；与AIDS相关的神经痛；痛觉过敏；热灼伤疼痛；原发性疼痛；由化疗引起的疼痛；枕神经痛；心因性疼痛；与胆石相关的疼痛；与癌症相关的神经痛或非神经痛；幻肢痛；功能性腹部疼痛；头痛；急性或慢性紧张性头痛；窦性头痛；丛集性头痛；颞下颌关节痛；上颌骨窦性疼痛；由强直性脊椎关节炎引起的疼痛；手术后疼痛；疤痕疼痛；慢性非神经性疼痛，纤维肌痛等。
本发明化合物预期对下述疾病进一步表现出极好的治疗功效和/或预防功效：尿痛、多发性硬化、间质性膀胱炎、膀胱痛综合征、激惹性结肠综合征、脉律不齐，肌强、麻痹、脑梗塞等。
本发明化合物或其可药用盐可以各种形式给药。给药途径的实例包括应用片剂、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、丸剂、粉末剂、糖浆剂（溶液剂）等的口服给药，应用注射剂(静脉内、肌内、皮下、或者腹膜内给药)、点滴注射剂、栓剂 (直肠给药)等的胃肠外给药。各种类型的制剂可按照常用方法通过适宜地选择和应用下列药物制剂领域常用的助剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、溶解助剂、悬浮剂和包衣剂，加到活性成分中，以制备成药物产品。
当用作片剂时，可用载体的实例包括赋形剂例如乳糖，蔗糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素和硅酸；粘合剂例如水，乙醇，丙醇，单糖浆，葡萄糖溶液，淀粉溶液，凝胶溶液，羧甲基纤维素，虫胶，甲基纤维素，磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如干燥淀粉，藻酸钠，粉末状琼脂，粉末状昆布糖，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，月桂基硫酸钠，硬脂酸单甘油酯，淀粉和乳糖；崩解抑制剂例如蔗糖，硬脂，可可油和氢化油；吸收促进剂例如季铵盐和月桂基硫酸钠；润湿剂例如甘油和淀粉；吸附剂例如淀粉，乳糖，高岭土，斑脱土和胶态硅酸；和润滑剂例如纯的滑石，硬脂酸盐，粉末状硼酸和聚乙二醇。此外，可按需要制备具有常规包衣的片剂，例如，糖衣包衣的片剂，凝胶-包衣的片剂，肠衣-包衣的片剂，薄膜-包衣的片剂，双层片剂和多层片剂。
当用作丸剂时，可用载体的实例包括赋形剂例如葡萄糖，乳糖，可可油，淀粉，氢化植物油，高岭土和滑石；粘合剂例如粉末状阿拉伯树胶，粉末状黄芪胶，凝胶和乙醇；和崩解剂例如昆布糖和琼脂。
当用作栓剂时，可以应用在这一领域常规已知的广泛的载体，实例包括聚乙二醇，可可油，高级醇，高级醇酯，凝胶和半合成的甘油酯。
当用作注射剂时，该制剂可制备成溶液，乳液或者悬浮液。这些溶液，乳液和悬浮液优选灭菌的和与血液等渗的。用于制备这些溶液，乳液和悬浮液的溶剂不是特别限定，只要可用作医药用稀释剂即可，溶剂的实例包括水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂基醇，polyoxylated异硬脂基醇和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。在此情况下，可将足够量的氯化钠、葡萄糖或者甘油包括在制剂中以制备等渗溶液，并且可包括常规的溶解助剂、缓冲剂、缓和剂（soothing agents）等。
此外，必要时可在上述制剂中加入染色剂、防腐剂、香味剂、调味剂、甜味剂等。另外，也可加入其它药物。
制剂中含有的活性组分化合物的量不是特别限定，但可进行广泛和适当的选择，一般为全部组分重量的0.5~70%，优选1~30%。
剂量的变化取决于患者（温血动物，特别是人类）的症状、年龄等。口服时，成年人的日剂量从下限0.1 mg (优选1 mg，更优选10 mg)到上限2000 mg (优选100 mg)，根据症状，分1~6剂服用。
本发明式(I)化合物可按照下述的A到C的方法制备。所述的式(V)化合物可按照D到H的方法制备。
在下述方法A到K各步反应中使用的溶剂没有特别限定，只要它们不抑制反应但在一定程度上溶解反应涉及的化合物即可。这些溶剂选自例如下述溶剂，或者可使用这些溶剂的混合物。可使用的溶剂包括烃类例如戊烷，己烷，辛烷，石油醚，轻石油和环己烷；酰胺类例如甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)和六甲基磷酰三胺；醚类例如乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲基醚；醇类例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，2-丁醇，2-甲基-1-丙醇，叔丁醇，异戊醇，二乙二醇，甘油，辛醇，环己醇和甲基纤维素溶剂；亚砜类例如二甲基亚砜；砜类例如环丁砜；腈类例如乙腈，丙腈，丁腈和异丁腈；酯类例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；酮类例如丙酮，甲基乙基酮，4-甲基-2-戊酮，甲基异丁基酮，异佛尔酮和环己酮；硝基化合物类例如硝基乙烷和硝基苯；卤代烃类例如二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯苯，二氯苯，氯仿和四氯化碳；芳族烃类例如苯，甲苯和二甲苯；羧酸类例如乙酸，甲酸，丙酸，丁酸和三氟乙酸；和水。
用于下述反应的碱的实例包括碱金属碳酸盐类例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐类例如碳酸氢钠，碳酸氢钾和碳酸氢锂；碱金属氢化物类例如氢化锂，氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物类例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡和氢氧化理；碱金属氟化物类无机碱例如氟化钠和氟化钾；碱金属醇化物类例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钾和甲醇锂；碱金属三烷基硅醇盐类例如三甲基硅醇钠，三甲基硅醇钾和三甲基硅醇锂；硫醇碱金属类例如甲基硫醇钠和乙基硫醇钠；有机碱类例如N-甲基吗啉，三乙胺，三丙基胺，三丁基胺，二异丙基乙基胺，二环己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯 (DBU)；和有机金属碱类例如丁基锂，二异丙基氨化锂和二(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
用于下述反应的酸的实例包括:无机酸类例如盐酸，硫酸，硝酸，高氯酸，次氯酸，磷酸，硼酸，氢氟酸 ，四氟硼酸和氟磺酸；有机酸类例如甲酸，乙酸，草酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，酒石酸，苯甲酸，甲烷磺酸 ，苯磺酸 ，对-甲苯磺酸和三氟甲磺酸；和路易斯酸类例如三氟化硼，三氟化硼-二乙醚配合物，三氟化硼-二甲基硫醚配合物，三氟化硼-吡啶配合物，三氟化硼-四氢呋喃配合物，三氯化棚，三碘化硼，三甲基铝，三乙基铝和四氯化钛。
用于下述反应的钯催化剂类的实例包括二价或者零价钯催化剂类例如四 (三苯基膦)钯(0)，钯-活性炭，氢氧化钯-活性炭，乙酸钯(II)，三氟乙酸钯(II) ，钯黑，溴化钯(II)，氯化钯(II)，碘化钯(II)，氰化钯(II)，硝酸钯(II)，氧化钯(II)，硫酸钯(II)，二氯二(乙腈)合钯(II)，二氯二(苄腈)合钯(II)，二氯(1,5-环辛二烯)合钯(II)，乙酰基丙酮合钯(II)，硫化钯(II)，二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)，[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(II)，二氯三(二亚苄基-丙酮)合二钯(0)，四氟硼酸四(乙腈)合钯(II)和芳基氯化-钯二聚物。
用于下述反应的铜催化剂类的实例包括零-价，单价或者二价铜催化剂类和其配合物类，例如铜，氯化铜(I)，溴化铜(I)，碘化铜(I)，三氟甲烷磺酸铜(I)，溴化铜(I)-二甲基硫醚配合物，溴化铜(II)，乙酸铜(II)，硫酸铜(II)和乙酸铜(II)。
用于下述反应的铜催化剂的配体的实例包括二胺配体，例如N,N'-二甲基乙二胺，反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺，2-(二苯基膦基)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯，1,10-邻二氮杂菲和N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺。
用于下述反应的脱氢化或卤素金属交换试剂的实例包括:烷基化碱金属类例如甲基锂，乙基锂，异丙基锂，正丁基锂，仲丁基锂和叔丁基锂；烷基镁卤化物类例如甲基氯化镁，甲基溴化镁，乙基氯化镁，乙基溴化镁，异丙基氯化镁和异丙基溴化镁；和有机金属碱类例如二异丙基氨化锂，四甲基哌啶化锂和二(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
用于下述反应的硼氢化试剂的实例包括:硼烷配合物类例如硼烷-四氢呋喃配合物，硼烷-二甲基硫醚配合物，硼烷-二甲基胺配合物和硼烷-吗啉配合物；和二烷基硼烷例如异松蒎基硼烷，二(3-甲基-2-丁基) 硼烷和9-硼杂二环[3.3.1]壬烷。
用于下述反应的氧化剂的实例包括过氧化氢水溶液和过硼酸钠四水合物。
用于下述反应步骤F1的环氧化剂的实例包括: 过酸类例如3-氯过苯甲酸，过苯甲酸和过乙酸；过氧化物类例如叔丁基氢过氧化物(TBHP)和过氧化氢；和过氧单硫酸钾。
用于下述反应的还原剂的实例包括: 碱金属硼氢化物类例如硼氢化钠，硼氢化锂，氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠；硼烷配合物类例如硼烷-四氢呋喃配合物和硼烷-二甲基硫醚配合物；铝氢化物类例如二异丁基氢化铝，氢化铝锂和乙醇锂氢化铝(lithium ethoxide aluminium hydride)；和碱金属类例如碲氢化钠，二异丁基氢化铝和双(甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
在进行方法A至I每一步的反应中，反应温度根据溶剂，原料、试剂等而变化,反应时间根据溶剂，原料、试剂、反应温度等而变化。
在进行方法A至I每一步的反应中，反应完成后，通过一种该技术领域常用的方法收集目标化合物，例如，对反应混合物进行适当中和，如果存在不溶物，通过过滤除去。然后，向剩余物中加入水和水-不混溶有机溶剂例如乙酸乙酯，以分离出含有目标化合物的有机层。将有机层用水等洗涤，用无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，过滤并蒸发溶剂得到目标化合物。
如果需要，可通过一种该技术领域常用的方法对如此得到的目标化合物进行分离和纯化，例如，通过适当组合分离/纯化有机化合物的常用方法，例如重结晶和再沉淀，然后通过色谱法，用合适的洗脱剂进行洗脱。如果目标化合物在溶剂中不溶，可通过用溶剂洗涤初产品进行纯化。或者，可以不用纯化将每一步的目标化合物直接用于下一步。
下面描述方法A到K各步骤中进行的反应。
方法 A是一种用于制备式(I)化合物的方法。
[方法 A]
[式8]
在本说明书中，Ar1，Ar2、R1、R2、R3、R4、R5和n 具有上述含义，P，P1，P2，P3和P4各自代表保护基，X代表卤素原子，Y代表在过渡金属催化剂引起的交叉偶联反应中作为亲核试剂或者亲电试剂的取代基，例如卤素原子、包含硼原子的取代基，或者包含锡原子的取代基。
P，P1或者P2不是特别限定，只要它是常用的氨基保护剂即可。其实例包括甲酰基，苯基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，金刚烷基氧基羰基，苄基氧基羰基，苄基羰基，苄基，2,4-二甲氧基苄基，二苯甲基，三苯甲基和邻苯二甲酰基。
P3和P4 没有特别限定，只要它们可形成常用作羰基保护基的缩醛即可，并且是例如，甲基或者乙基，或者P3和P4可形成环结构构成1,3-二氧杂环己烷或者1,3-二氧杂环戊烷环。
Y不是特别限定，只要可用作在过渡金属催化剂引起的交叉偶联反应中作为亲核试剂或者亲电试剂的取代基即可。其实例包括碘，溴，氯，a boronyl和三丁基甲锡烷基。
步骤A1
制备式(IV)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中和在碱存在下，使式(II)化合物和式(III)化合物反应。
用于这一步骤的式(II)化合物和式(III)化合物是已知化合物，或者可通过已知方法或者与已知方法类似的方法，用作为原料的已知化合物容易地制备。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类，腈类或者卤代烃类的任何一种，并且更优选四氢呋喃，乙腈或者二氯甲烷。
用于这一步骤的碱优选是碱金属碳酸盐类或者有机碱类的任何一种，并且更优选碳酸钾，吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，LiHMDS或者1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
这一步骤的反应温度一般是0℃~100℃和优选0℃~室温。
这一反应的反应时间是0.5小时~48小时，并且该反应一般在约1小时~约24小时完成。
步骤A2
制备式(VI)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中和在碱存在下，使式(IV)化合物和式(V)化合物反应。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类或者酰胺类的任何一种，并且更优选四氢呋喃或者N,N-二甲基甲酰胺。
用于这一步骤的碱优选是碱金属醇盐类，碱金属氢化物类或者碱金属氢氧化物类任何一种，并且更优选叔丁醇钠，叔丁醇钾，甲醇钠，甲醇钾，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠或者氢氧化钾。
这一步骤的反应温度一般是0℃~200℃和优选0℃~室温。
这一反应的反应时间是0.5小时~48小时，并且该反应一般在约1小时~约24小时完成。
步骤A3
制备式(I)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中，如果需要，在清除剂存在下，使酸和式(VI)化合物反应。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类或者卤代烃类的任何一种，并且更优选四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷或者二氯甲烷。
用于这一步骤的清除剂优选是三烷基硅烷或者芳基醚，并且更优选三乙基硅烷或者苯甲醚。
用于这一步骤的酸优选是有机酸或者无机酸，并且更优选，三氯乙酸，三氟乙酸，乙酸，硫酸或者盐酸。
这一步骤的反应温度一般是0℃~200℃，并且优选室温~150℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般在约2小时~约24小时完成。
这一步骤也可以在溶剂中，在氢气氛、钯催化剂存在下通过式(VI)化合物脱保护来进行。
在这一情况下所用溶剂优选是醚类或者醇类的任何一种，并且更优选，四氢呋喃，甲醇或者乙醇。
催化剂优选是零-价钯催化剂，并且更优选，钯-活性炭或者氢氧化钯-活性炭。
反应温度一般是-20℃~120℃和优选0℃~80℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般在约2小时~约24小时完成。
式(Ia)或者(Ib)化合物是式(I)化合物的光学异构体，并且是通过合并下述方法A与方法 B制备。
方法 B是一种用于在方法 A的步骤A2后通过光学拆分制备化合物(VI)的光学异构体(VIa)和(VIb)的方法。式(Ia)或者(Ib)化合物是由光学异构体(VIa)或者(VIb)通过步骤A3制备的。
[方法 B]
[式9]
在上述式中，Ar1，Ar2、R1、R2、R3、R4、R5，P和n 具有上述含义。
步骤B1
这一步骤制备(VIa)和(VIb)化合物。这一步骤是通过用手性柱将式(VI)化合物光学拆分成(VIa)和(VIb)化合物进行的。
用于这一步骤的溶剂优选是烃类，醇类或者其混合溶剂任何一种，并且更优选，己烷和异丙醇的混合溶剂或者己烷和乙醇的混合溶剂。
用于光学拆分的柱子不是特别限定，只要它是光学拆分的手性柱即可。优选Daicel Corp.公司生产的CHIRALPAK (注册商标) AD-H或者CHIRALPAK (注册商标) IC。
这一步骤的温度一般是0℃~40℃，并且优选0℃~室温。
方法 C是用于制备式(I)化合物的另一方法。
[方法 C]
[式10]
在上述式中，Ar1，Ar2、R1、R2、R3、R4、R5，P1，P2，X和n 具有上述含义。
步骤C1
制备式(VIII)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中、在碱存在下，使式(II)化合物和式(VII)化合物进行反应。
用于这一步骤的式(II)化合物和式(VII)化合物是已知化合物或者可通过已知方法或者与已知方法类似的方法，用作为原料的已知化合物容易地制备。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类，腈类或者卤代烃类的任何一种，并且更优选四氢呋喃，乙腈或者二氯甲烷。
用于这一步骤的碱优选是碱金属碳酸盐类或者有机碱类的任何一种，并且更优选，碳酸钾，吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，LiHMDS或者1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
这一步骤的反应温度一般是0℃~100℃，优选0℃~室温。
这一反应的反应时间是0.5小时~48小时，该反应一般在约1小时~约24小时完成。
步骤C2
制备式(IX)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中、在碱存在下，使式(V)化合物和式(VIII)化合物进行反应。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类或者酰胺类的任何一种，并且更优选四氢呋喃或者N,N-二甲基甲酰胺。
用于这一步骤的碱优选是碱金属醇盐类，碱金属氢化物类或者碱金属氢氧化物类的任何一种，并且更优选叔丁醇钠，叔丁醇钾，甲醇钠，甲醇钾，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠或者氢氧化钾。
这一步骤的反应温度一般是0℃~200℃和优选0℃~室温。
这一反应的反应时间是0.5小时~48小时，并且该反应一般是在约1小时~约24小时完成。
步骤C3
制备式(X)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中，并且如果需要，在清除剂存在下，使酸和式(IX)化合物进行反应。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类或者卤代烃类的任何一种，并且更优选四氢呋喃，1,4-二氧杂环己烷或者二氯甲烷。
用于这一步骤的清除剂优选是三烷基硅烷或者芳基醚，并且更优选三乙基硅烷或者苯甲醚。
用于这一步骤的酸优选是有机酸或者无机酸，并且更优选三氯乙酸，三氟乙酸，乙酸，硫酸或者盐酸。
这一步骤的反应温度一般是0℃~200℃和优选室温~150℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般在约2小时~约24小时完成。
或者，这一步骤是在溶剂中，在氢气氛、钯催化剂下，使式(IX)化合物脱保护来进行。
在这一情况下使用的溶剂优选是醚类或者醇类的任何一种，并且更优选四氢呋喃，甲醇或者乙醇。
所用催化剂优选是零-价钯催化剂，并且更优选钯-活性炭或者氢氧化钯-活性炭。
反应温度一般是-20℃~120℃和优选0℃~80℃。
反应时间一般是1小时~48小时和优选2小时~24小时。
步骤C4
这一步骤制备式(I)化合物。
这一步骤是在溶剂中和在碱存在下，使式(X)化合物与式(XI)化合物进行反应。该步骤可在铜催化剂和其配体存在下进行。
用于这一步骤的式(XI)化合物是已知化合物或者可通过已知方法或者与已知方法类似的方法用作为原料的已知化合物容易地制备。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类，酰胺类或者卤代烃类的任何一种，并且更优选四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷。
用于这一步骤的碱优选是有机碱类或者碱金属碳酸盐类的任何一种，并且更优选三乙胺，碳酸铯或者碳酸钾。
用于这一步骤的铜催化剂优选是氯化铜(I)，溴化铜(I)，碘化铜(I)或者三氟甲磺酸铜(I)。
用于这一步骤的配体优选是N,N'-二甲基乙二胺，反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺或者N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺。
这一步骤的反应温度一般是0℃~200℃和优选室温~150℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
式(V)化合物可按照方法D~H制备。
方法 D是一种制备式(V)化合物的方法。
[方法 D]
[式11]
在上述式中，Ar1、R4、R5和n 具有上述含义。
步骤D1
这一步骤制备式(V)化合物。
这一步骤是在溶剂中，通过去质子化或者卤素金属交换将式(XIII)化合物转化成金属盐，然后使该金属盐与式(XII)化合物反应。
用于这一步骤的式(XII)化合物和式(XIII)化合物是已知化合物或者可通过已知方法或者与已知方法类似的方法，用作为原料的已知化合物容易地制备。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类，烃类或者卤代烃类的任何一种，并且更优选四氢呋喃，甲苯或者二氯甲烷。
用于这一步骤的去质子化或者卤素金属交换试剂优选是烷基卤化镁或者烷基碱金属，并且更优选正丁基锂，仲丁基锂或者异丙基氯化镁。
这一步骤的反应温度一般是-100℃~100℃和优选-80℃~室温。
这一反应的反应时间是0.5小时~48小时，并且该反应一般是在约1小时~约24小时完成。
方法 E是制备式(V)化合物的另一种方法。
[方法 E]
[式12]
在上述式中，Ar1、R4、R5，Y和n 具有上述含义。
步骤E1
制备式(XVI)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中和在催化剂存在下，使式(XIV)化合物与式(XV)化合物进行反应。
用于这一步骤的式(XIV)和(XV)化合物是已知化合物或者可通过已知方法或者与已知方法类似的方法，用作为原料的已知化合物容易地制备。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类，酰胺类，水或者其混合溶剂的任何一种，并且更优选1,4-二氧杂环己烷或者水，四氢呋喃或者N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
用于这一步骤的催化剂优选是零-价钯催化剂或者二价钯催化剂，并且更优选四(三苯基膦)钯(0)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或者[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)。
这一步骤的反应温度一般是0℃~150℃和优选室温~120℃。
这一反应的反应时间是0.5小时~60小时，并且该反应一般是在约1小时~约48小时完成。
步骤E2
这一步骤是制备式(V)化合物。
这一步骤是在溶剂中，通过式(XVI)化合物的硼氢化，然后氧化来进行的。
用于这一步骤的溶剂优选是任何一种醚类，并且更优选1,4-二氧杂环己烷或者四氢呋喃。
用于这一步骤的硼氢化剂优选是硼烷-四氢呋喃配合物或者硼烷-二甲基硫醚配合物。
用于这一步骤的氧化剂优选是过氧化氢或者过硼酸钠四水合物。
这一步骤的反应温度一般是0℃~150℃和优选室温~120℃。
这一反应的反应时间是0.5小时~60小时，并且该反应一般是在约1小时~约48小时完成。
方法 F是制备式(V)化合物的另一种方法。
[方法 F]
[式13]
在上述式中，Ar1、R4、R5和n 具有上述含义。
步骤F1
制备式(XVII)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中使式(XVI)化合物环氧化。
用于这一步骤的溶剂优选是酮类或者卤代烃类任何一种，并且更优选氯仿或者二氯甲烷。
用于这一步骤的环氧化试剂优选是3-氯过苯甲酸或者过氧单硫酸钾.
这一步骤的反应温度一般是-20℃~120℃和优选0℃~80℃。
这一步骤的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
步骤F2
这一步骤制备式(V)化合物。
这一步骤是在溶剂中还原式(XVII)化合物。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类或者醇类任何一种，并且更优选四氢呋喃，甲醇或者乙醇。
用于这一步骤的还原剂优选是碱金属硼氢化物类或者铝氢化物化合物类任何一种，并且更优选，钠硼氢化或者锂铝氢化物.
这一步骤的反应温度一般是-20℃~120℃和优选0℃~80℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
这一步骤也可在溶剂中，在氢气氛、催化剂存在下或者在氮气氛、催化剂存在下，还原式(XVII)所述化合物。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类或者醇类的任何一种，并且更优选四氢呋喃，甲醇或者乙醇。
用于这一步骤的催化剂优选是钯催化剂或者镍催化剂，并且更优选钯-活性炭，氢氧化钯-活性炭或者Raney镍。
这一步骤的反应温度一般是0℃~200℃和优选室温~120℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
方法 G是制备式(V)化合物的另一种方法。
[方法 G]
[式14]
在上述式中，Ar1、R4、R5， Y和n 具有上述含义。
步骤G1
制备式(XIX) 化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中和在催化剂存在下，使式(XVIII)化合物与式(XV)化合物反应。
用于这一步骤的式(XVIII)化合物与式(XV)化合物是已知化合物，或者可通过已知方法或者与已知方法类似的方法，用作为原料的已知化合物容易地制备。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类，酰胺类，水或者其混合溶剂的任何一种，并且更优选1,4-二氧杂环己烷和水，四氢呋喃或者N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
用于这一步骤的催化剂优选是零-价钯催化剂或者二价钯催化剂，并且更优选四(三苯基膦)钯(0)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或者[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)。
这一步骤的反应温度一般是0℃~150℃和优选室温~120℃。
这一反应的反应时间是0.5小时~60小时，并且该反应一般是在约1小时~约48小时完成。
步骤G2
这一步骤是制备式(V)化合物。
这一步骤是在溶剂中还原式(XIX)化合物。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类或者醇类的任何一种，并且更优选四氢呋喃，乙醇或者甲醇。
用于这一步骤的还原剂优选是碱金属硼氢化物类或者铝氢化物类任何一种，并且更优选硼氢化钠或者氢化铝锂。
这一步骤的反应温度一般是-20℃~120℃和优选0℃~80℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
这一步骤也可是在溶剂中和在氢气氛、催化剂存在下或者在氮气氛、催化剂存在下，还原式(XIX)化合物。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类或者醇类任何一种，并且更优选四氢呋喃，甲醇或者乙醇。
用于这一步骤的催化剂优选是钯催化剂或者镍催化剂，并且更优选钯-活性炭，氢氧化钯-活性炭或者Raney镍。
这一步骤的反应温度一般是0℃~200℃和优选室温~120℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
式(Va)或者(Vb)化合物是式(V)化合物的光学异构体并且是通过组合下述方法D~G与方法 H制备。
方法 H是一种通过光学拆分制备化合物(V)的光学异构体(Va)和(Vb)的方法。式(Ia)或者(Ib)化合物是由光学异构体(Va)或者(Vb)通过步骤A2和A3制备的。
[方法 H]
[式15]
在上述式中，Ar1、R4、R5和n 具有上述含义。
步骤H1
这一步骤是制备式(Va)和(Vb)化合物。这一步骤是通过用手性柱将式(V)化合物光学拆分成(Va)和(Vb)化合物。
用于这一步骤的溶剂优选是烃类，醇类或者其混合溶剂的任何一种，并且更优选己烷和异丙醇的混合溶剂或者己烷和乙醇的混合溶剂。
用于光学拆分的柱子可以是任何上述列举的那些。
这一步骤的温度一般是0℃~40℃和优选0℃~室温。
方法 I是用于制备式(XVI)化合物的另一种方法。
[式16]
在上述式中，Ar1、R4、R5和n 具有上述含义。
步骤I1
制备式(XXI)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中，通过去质子化或者卤素金属交换将式(XIII)化合物转变成金属盐，然后使该金属盐与式(XX)化合物反应。
用于这一步骤的式(XIII)和(XX)化合物是已知化合物，或者可通过已知方法或者与已知方法类似的方法，用作为原料的已知化合物容易地制备。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类，烃类或者卤代烃类的任何一种，并且更优选四氢呋喃，甲苯或者二氯甲烷。
用于这一步骤的去质子化或者卤素金属交换试剂优选是烷基卤化镁或者烷基碱金属，并且更优选正丁基锂，仲丁基锂或者异丙基氯化镁。
这一步骤的反应温度一般是-100℃~100℃和优选-80℃~室温。
这一反应的反应时间是0.5小时~48小时，并且该反应一般是约小时~约24小时完成。
步骤I2
这一步骤制备式(XVI)化合物。
这一步骤是在溶剂中，使酸与式(XXI)化合物反应。
用于这一步骤的溶剂优选是醇类，芳族烃类或者卤代烃类的任何一种，并且更优选乙醇，甲苯或者二氯甲烷。
用于这一步骤的酸优选是有机酸或者无机酸，并且更优选盐酸，硫酸，乙酸或者对-甲苯磺酸。
这一步骤的反应温度一般是0℃~200℃和优选室温~150℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
[方法 J]
[式17]
在上述式中，Ar1、R4、R5，P3，P4，Y和n 具有上述含义。
步骤J1
制备式(XXII)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中，在脱水剂存在下或者在脱水条件下，使酸与式(XVIII)化合物反应。
用于这一步骤的溶剂优选是芳族烃类的任何一种，并且更优选甲苯或者苯。
用于这一步骤的酸优选是有机酸或者无机酸，并且更优选盐酸，硫酸或者对-甲苯磺酸。
用于这一步骤的脱水试剂优选是原酸酯，并且更优选盐酸或者三甲氧基甲烷，三甲氧基乙烷或者三乙氧基乙烷。
这一步骤的反应温度一般是0℃~200℃和优选室温~150℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
步骤J2
制备式(XXIII)化合物的步骤。
这一步骤是在溶剂中，在催化剂存在下，使式(XXII)化合物与式(XV)化合物反应。
用于这一步骤的式(XV)化合物是已知化合物，或者可通过已知方法或者与已知方法类似的方法，用作为原料的已知化合物容易地制备。
用于这一步骤的溶剂优选是醚类，酰胺类，水或者其混合溶剂的任何一种，并且更优选1,4-二氧杂环己烷和水，四氢呋喃或者N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
用于这一步骤的催化剂优选是零-价钯催化剂或者二价钯催化剂，并且更优选四(三苯基膦)钯(0)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或者[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)。
这一步骤的反应温度一般是0℃~150℃和优选室温~120℃。
这一反应的反应时间是0.5小时~60小时，并且该反应一般是在约1小时~约48小时完成。
步骤J3
这一步骤是制备式(XIX)化合物。
这一步骤是在水性溶剂中，使酸与式(XXIII) 化合物反应。
用于这一步骤的溶剂优选是醇类或者醚类的任何一种，并且更优选乙醇，1,4-二氧杂环己烷或者四氢呋喃。
用于这一步骤的酸优选是有机酸或者无机酸，并且更优选盐酸或者硫酸。
这一步骤的反应温度一般是0℃~200℃和优选室温~150℃。
这一反应的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
方法 K是用于制备式(XVII)化合物的光学活性的式(XVIIb)的另一种方法。同样，其对映体可在步骤K1中通过选择合适试剂制得。
[方法 K]
[式18]
在上述式中，Ar1、R4、R5和n 具有上述含义。
步骤K1
制备式(XXIV)化合物的步骤。
这一步骤是通过在溶剂中将式(XVI)化合物转化成光学活性二醇。
用于这一步骤的溶剂优选是醇类，水或者其混合溶剂的任何一种，并且更优选叔丁醇和水的混合溶剂。
这一步骤中用于不对称转化成二醇的试剂优选是AD-mixα或者AD-mixβ (Sigma-Aldrich Corp.)。
这一步骤的反应温度一般是-20℃~120℃和优选0℃~80℃。
这一步骤的反应时间一般是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
步骤K2
这一步骤是制备式(XVIIb)化合物。
这一步骤是在溶剂中，使式(XXIV)化合物进行(I)在酸存在下与原酸酯反应，(II)在碱存在下与酰卤反应，或者(III)用碱处理。
用于(I)的溶剂优选是卤代烃类的任何一种，并且更优选二氯甲烷。
用于(I)的酸优选是无机酸或者有机酸，并且更优选盐酸，硫酸或者对-甲苯磺酸。
用于(I)的原酸酯优选是三甲氧基甲烷，三甲氧基乙烷或者三乙氧基乙烷。
用于(I)的反应温度一般是-20℃~120℃和优选0℃~80℃。
(I)的反应时间是1小时~96小时，并且该反应一般是在约2小时~约48小时完成。
用于(II)的溶剂优选是腈类的任何一种，并且更优选乙腈。
用于(II)的碱优选是任何一种碱金属盐类，并且更优选溴化钾，溴化钠或者溴化锂。
用于(II)的酰卤优选是乙酰卤，甲酰卤或者丙酰卤，并且更优选丙酰溴或者乙酰溴。
(II)的反应温度一般是-20℃~120℃和优选0℃~室温。
(II)的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
用于(III)的溶剂优选是醇类的任何一种，并且更优选乙醇或者甲醇。
用于(III)的碱优选是碱金属碳酸盐类的任何一种，并且更优选碳酸钾，碳酸锂或者碳酸钠。
用于(III)的反应温度一般是-20℃~120℃和优选0℃~室温。
(III)的反应时间是1小时~48小时，并且该反应一般是在约2小时~约24小时完成。
[实施例]
现在通过实施例和测试实施例对本发明进行更详细的说明，但是本发明不限于这些实施例。
在下述实施例中，柱色谱的洗脱是在TLC(薄层色谱)的监测下进行的。 在TLC监测中，Merck & Co.生产的硅胶60F254被用作TLC板；用柱色谱中用作洗脱剂的溶剂作为展开剂；UV检测器用作检测方法。也由Merck & Co.生产的硅胶SK-85 (230-400目)或者FujiSilysia Chemical Ltd.生产的Chromatorex NH (200-350目)被用作分离柱的硅胶。除了一般的柱色谱外，也适合应用Shoko Scientific Co.，Ltd.生产的自动色谱仪 (Purif-α2或者Purif-espoir2)。特定比例(或者在需要时适当改变比例)的每一个实施例中描述的溶剂用作洗脱剂。实施例中所用的缩写具有下述含义:
mg: 毫克，g: 克，mL: 毫升，MHz: 兆赫。
在下述实施例中，核磁共振(以下称为1H-NMR)谱根据四甲基硅烷作为标准的化学位移用δ 值 (ppm)表示。分裂峰用s表示单峰、d表示双峰、t 表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，以及br表示宽峰。
粉末x-射线衍射数据是用下述设备在下述测量条件下测定的：
设备制造商: Rigaku Corp.
型号: RINT TTR-III
射线源: Cu-Kα射线
波长 (埃): 1.54
检测器: 闪烁计数器
光学系统: 平行束法
管电压(kV): 50
管电流(mA): 300
扫描范围2θ (deg): 2~40
采样步幅(deg): 0.02
扫描速率 (deg/min): 2
样品架: 非反射样品架
(实施例1) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
[式19]
(1a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在冰冷却下，向N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (WO2010079443；600 mg，1.35 mmol)和(1S*,2R*)-2-苯基环己醇(240 mg，1.36mmol)的DMSO (6.0 mL)溶液中加入氢化钠(63%；100 mg，2.63 mmol)并在室温下搅拌该反应溶液1小时。向该反应溶液中加入水(100 mL)，然后用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取，用水(200mL)洗涤如此获得的有机层两次并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 4:1)得到标题化合物(270 mg，33%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.40-1.68 (4H，m)，1.86-2.05 (3H，m)，2.17-2.21 (1H，m)，2.82-2.89 (1H，m)，3.65 (3H，s)，3.71 (3H，s)，4.25 (1H，dt，d=3.9，10.6Hz)，5.21 (2H，s)，6.18 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.30-6.34 (2H，m)，7.13-7.24 (6H，m)，7.34(1H，dd，J=6.7，10.2 Hz)，8.17 (1H，s)。
(1b) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在室温下，向实施例1a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (270 mg，0.449 mmol)和三乙基硅烷(0.30 mL)的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中，加入三氟乙酸(3.0 mL)并搅拌该反应液1小时。浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 95:5)得到标题化合物(186mg，92%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.70 (4H，m)，1.82-2.02 (3H，m)，2.20-2.23 (1H，m)，2.83-2.89 (1H，m)，4.27 (1H，dt，d=4.33，10.6 Hz)，6.47 (1H，dd，J=5.1，11.4 Hz)，7.10-7.21 (5H，m)，7.49 (1H，dd，J=4.7，9.8 Hz)，8.05 (1H，s)。
MS (FAB)m/z: 452[M+H]+。
(实施例2) 2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
[式20]
(2a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (WO2010079443；126 mg，0.283 mmol)，(1S,2R)-2-苯基环己醇(50.0 mg，0.284 mmol)，氢化钠(63%；21.6 mg，0.567 mol)和DMSO (2.0 mL)，得到标题化合物(55.7 mg，33%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.40-1.68 (4H，m)，1.86-2.05 (3H，m)，2.17-2.21 (1H，m)，2.82-2.89 (1H，m)，3.65 (3H，s)，3.71 (3H，s)，4.25 (1H，dt，d=3.9，10.6Hz)，5.21 (2H，s)，6.18 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.30-6.34 (2H，m)，7.13-7.24 (6H，m)，7.34(1H，dd，J=6.7，10.2 Hz)，8.17 (1H，s)。
(2b) 2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例2a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(55.7 mg，0.0926 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0mL)，得到标题化合物(31.0 mg，74%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.70 (4H，m)，1.82-2.02 (3H，m)，2.20-2.23 (1H，m)，2.83-2.89 (1H，m)，4.27 (1H，dt，d=4.33，10.6 Hz)，6.47 (1H，dd，J=5.1，11.4 Hz)，7.10-7.21 (5H，m)，7.49 (1H，dd，J=4.7，9.8 Hz)，8.05 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 452[M+H]+；
[α]D 25=-53.24 (c 0.216，DMSO)。
(实施例3) 2,5-二氟-4-{[(1R*,2R*)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
[式21]
(3a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1R*,2R*)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (WO2010079443；177 mg，0.397 mmol)，(1R*,2R*)-2-苯基环己醇(70.0 mg，0.397 mmol)，氢化钠(63%；30.3 mg，0.794 mol)和DMSO(5.0 mL)，得到标题化合物(53.0 mg，22%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.47-1.70 (4H，m)，1.78-1.81 (1H，m)，1.95-1.99 (1H，m)，2.07-2.10 (1H，m)，2.28 (1H，dq，J=3.5，12.9 Hz)，2.87 (1H，dt，J=3.5，11.7 Hz)，3.65 (3H，s)，3.72 (3H，s)，4.55 (1H，s)，5.20 (1H，d，J=16.0 Hz)，5.25 (1H，d，J=16.0 Hz)，6.17 (1H，d，J=2.7 Hz)，6.24 (1H，dd，J=2.7，11.7 Hz)，6.33 (1H，dd，J=2.4，8.6 Hz)，7.13-7.28 (6H，m)，7.43 (1H，dd，J=6.3，10.2 Hz)，8.16 (1H，s)。
(3b) 2,5-二氟-4-{[(1R*,2R*)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例3a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1R*,2R*)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(53.0 mg，0.088 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(44.6 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.50-1.80 (5H，m)，1.95-1.98 (1H，m)，2.10-2.13 (1H，m)，2.29 (1H，dq，J=3.5，12.5 Hz)，2.86 (1H，d，J=12.1 Hz)，4.56 (1H，s)，6.39(1H，dd，J=6.3，11.3 Hz)，7.13-7.28 (5H，m)，7.58 (1H，dd，J=6.7，9.8 Hz)，8.04 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 452[M+H]+
(实施例4) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
[式22]
(4a) (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
在-78℃下，向1-甲基吡唑(9.34 g，114 mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(17.1mL，114 mmol)的THF(300 mL)溶液中加入丁基锂(1.63 M 的己烷溶液；81.7 mL，133mmol)，在-78℃下搅拌该反应液30分钟。然后向其中加入环己烯氧化物(13.9 mL，137mmol)，并在室温下搅拌该混合物15小时。向该反应溶液中加入水(1 L)，然后用乙酸乙酯(500 mL) 萃取，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(11.2 g，55%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.30-1.48 (4H，m)，1.76-1.91 (4H，m)，2.09-2.15 (1H，m)，2.57-2.63 (1H，m)，3.59-3.65 (1H，m)，3.86 (3H，s)，6.08 (1H，d，J=2.0Hz)，7.44 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(4b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (WO2010079443；600 mg，1.35 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(240 mg，1.33 mmol)，氢化钠(63%；100 mg，2.63 mmol)和DMSO(6.0 mL)，得到标题化合物(340 mg，42%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.70 (4H，m)，1.87-1.90 (1H，m)，1.94-1.98 (1H，m)，2.05-2.09 (1H，m)，2.17-2.21 (1H，m)，2.97-3.03 (1H，m)，3.65 (3H，s)，3.74 (3H，s)，3.90 (3H，s)，4.08 (1H，dt，J=3.9，10.2 Hz)，5.21 (1H，d，J=15.7 Hz)，5.28(1H，d，J=15.7 Hz)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.19 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.34 (1H，dd，J=2.4，8.6 Hz)，6.34-6.39 (1H，m)，7.15 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.36 (1H，d，J=1.6 Hz)，7.41 (1H，dd，J=6.7，10.2 Hz)，8.18 (1H，s)。
(4c) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例4b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(340 mg，0.561 mmol)，三乙基硅烷(0.4 mL)，三氟乙酸(4.0 mL)和二氯甲烷(4.0 mL)，得到标题化合物(259 mg，43%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.37-1.60 (4H，m)，1.71-1.81 (2H，m)，1.90-1.94 (1H，m)，2.16-2.19 (1H，m)，3.07-3.13 (1H，m)，3.79 (3H，s)，4.57 (1H，dt，J=4.3，9.8 Hz)，6.09 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.22 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.34 (1H，dd，J=6.7，11.7Hz)，7.54 (1H，dd，J=6.7，10.6 Hz)，8.53 (1H，s)。
MS (FAB)m/z: 456[M+H]+。
(实施例5) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 Na盐
[式23]
(5a) [(2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用 (1,3-噻唑-4-基)[(2,4,5-三氟苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯 (WO2010079443；219 mg，0.555 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(100 mg，0.555 mmol)，氢化钠(63%；42.3 mg，1.11 mol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(177 mg，57%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.35 (9H，s)，1.44-1.70 (4H，m)，1.88-1.91(1H，m)，1.96-1.99 (1H，m)，2.06-2.10 (1H，m)，2.26-2.30 (1H，m)，3.00-3.06 (1H，m)，3.92 (3H，s)，4.18 (1H，dt，J=3.9，10.2 Hz)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.57 (1H，dd，J=6.3，11.0 Hz)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.76 (1H，dd，J=6.3，10.2Hz)，8.78 (1H，d，J=2.4 Hz)。
(5b) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例5a制备的[(2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯 (177 mg，0.319 mmol)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(260 mg，87%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.40-1.69 (4H，m)，1.85-1.88 (1H，m)，1.92-1.95 (1H，m)，2.03-2.07 (1H，m)，2.21-2.25 (1H，m)，2.95-3.01 (1H，m)，3.89 (3H，s)，4.09 (1H，dt，J=3.9，10.6 Hz)，6.01 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.48 (1H，dd，J=6.3，11.0 Hz)，6.89 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.33 (1H，d，J=1.6 Hz)，7.51 (1H，dd，J=7.0，10.2 Hz)，8.72(1H，d，J=2.4 Hz)。
(5c) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 Na盐
向实施例5b制备的2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 (51.0 mg，0.112 mmol)的甲醇(5.0 mL)溶液中加入1M 氢氧化钠溶液(0.112 mL，0.112 mol)，浓缩该反应液得到标题化合物(47.0 mg，88%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.24-2.01 (7H，m)，2.24-2.26 (1H，m)，3.04-3.09 (1H，m)，3.86 (3H，s)，4.28-4.32 (1H，m)，6.14 (1H，s)，6.27 (1H，s)，6.74-6.78(1H，m)，7.27 (1H，s)，7.43-7.46 (1H，m)，8.53 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 455[M+H]+。
(实施例6) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
[式24]
(6a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (WO2010079443；500 mg，1.12 mmol)，(1S*,2R*)-2-苯基环戊醇(200 mg，1.23 mmol)，氢化钠(63%；100 mg，2.63 mol)和DMSO(5.0 mL)，得到标题化合物(220 mg，33%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.76-1.85 (1H，m)，1.92-1.98 (3H，m)，2.14-2.21 (1H，m)，2.27-2.35 (1H，m)，3.30-3.35 (1H，m)，3.70 (6H，s)，4.59-4.63 (1H，m)，5.27 (2H，s)，6.22 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.32 (1H，dd，J=2.4，8.2 Hz)，6.36-6.39 (1H，m)，7.15 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.21-7.24 (3H，m)，7.31-7.35 (2H，m)，7.48 (1H，dd，J=6.7，10.2Hz)，8.17 (1H，s)。
(6b) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例6a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(220 mg，374 mmol)，三乙基硅烷(0.3 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(155 mg，95%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.75-1.83 (1H，m)，1.91-1.99 (3H，m)，2.13-2.22 (1H，m)，2.26-2.34 (1H，m)，3.31-3.37 (1H，m)，4.63-4.66 (1H，m)，6.53 (1H，dd，J=6.3，11.3 Hz)，7.21-7.23 (3H，m)，7.28-7.32 (2H，m)，7.63 (1H，dd，J=7.0，10.2 Hz)，8.07 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 438[M+H]+。
(实施例7) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
[式25]
(7a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (WO2010079443；350 mg，0.786 mmol)，(1S*,2R*)-2-苯基环庚醇(150 mg，0.788 mmol)，氢化钠(63%；60 mg，1.58 mol)和DMSO(4.0 mL)，得到标题化合物(140 mg，29%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.49-1.68 (4H，m)，1.80-2.00 (6H，m)，3.04(1H，dt，J=2.4，9.4 Hz)，3.62 (3H，s)，3.73 (3H，s)，4.37-4.41 (1H，m)，5.20 (1H，d，J=15.7 Hz)，5.25 (1H，d，J=15.7 Hz)，6.16 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.22 (1H，dd，J=6.3，11.4Hz)，6.33 (1H，dd，J=2.4，8.2 Hz)，7.13-7.25 (6H，m)，7.34 (1H，dd，J=6.7，10.2 Hz)，8.16 (1H，s)。
(7b) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例7a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(140 mg，0.227 mmol)，三乙基硅烷(0.3 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(84.4 mg，80%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.53-1.64 (4H，m)，1.81-2.01 (6H，m)，3.05(1H，dt，J=1.6，9.8 Hz)，4.38-4.43 (1H，m)，6.35 (1H，dd，J=6.3，11.7 Hz)，7.10-7.24(5H，m)，7.52 (1H，dd，J=6.7，9.8 Hz)，8.04 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 466[M+H]+。
(实施例8) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
[式26]
(8a) (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
在-78℃下，用40分钟，向1-甲基吡唑(13.4 g，163 mmol)的THF(1 L) 溶液中滴加正丁基锂(1.63 M 的己烷溶液；100 mL，163 mmol)。在-78℃下向该反应溶液中加入环戊烯氧化物(15.1 g，179 mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液20小时。向该反应溶液中，加入饱和碳酸氢钠水溶液 (100 mL)，然后用乙酸乙酯 (500 mL) 萃取，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 97:3)得到标题化合物(5.77 g，21%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.63-1.91 (4H，m)，2.05-2.12 (1H，m)，2.17-2.24 (1H，m)，3.03 (1H，q，J=8.3 Hz)，3.86 (3H，s)，4.24 (1H，q，J=6.4 Hz)，6.03 (1H，s)，7.39 (1H，s)。
(8b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (WO2010079443；500 mg，1.12 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(200 mg，1.20 mmol)，氢化钠(63%；100 mg，2.63 mol)和DMSO (5.0 mL)，得到标题化合物(340 mg，51%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.76-1.99 (4H，m)，2.17-2.24 (1H，m)，2.27-2.35 (1H，m)，3.44-3.50 (1H，m)，3.71 (6H，s)，3.87 (3H，s)，4.57-4.61 (1H，m)，5.29(2H，s)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.24 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.34 (1H，dd，J=2.4，8.2 Hz)，6.45 (1H，dd，J=6.3，11.0 Hz)，7.16 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.53(1H，dd，J=6.7，10.2 Hz)，8.18 (1H，s)。
(8c) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例8b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (340 mg，0.574 mmol)，三乙基硅烷(0.4 mL)，三氟乙酸(4.0 mL)和二氯甲烷 (4.0 mL)，得到标题化合物(211 mg，83%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.76-2.00 (4H，m)，2.18-2.35 (2H，m)，3.34-3.50 (1H，m)，3.87 (3H，s)，4.60-4.64 (1H，m)，6.07 (1H，d，J=1.6 Hz)，6.59 (1H，dd，J=6.3，11.0 Hz)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.66 (1H，dd，J=6.7，9.8 Hz)，8.07 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 442[M+H]+。
(实施例9) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
[式27]
(9a) (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-甲基吡唑(3.66 g，44.6 mmol)，N,N,N',N'-四甲基乙二胺(6.68 mL，44.6 mmol)，正丁基锂(1.63 M 的己烷溶液；32 mL，52.2mmol)，1,2-环氧基环庚烷(5.0 g，44.6 mmol)和THF (60 mL)，得到标题化合物(1.13 g，13%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.56-1.89 (9H，m)，1.98-2.05 (1H，m)，2.76-2.82 (1H，m)，3.80-3.86 (1H，m)，3.84 (3H，s)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.4 Hz)。
(9b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (WO2010079443；450 mg，1.01 mmol)，实施例9a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚醇(200 mg，1.03 mmol)，氢化钠(63%；100 mg，2.63 mol)和DMSO(5.0 mL)，得到标题化合物(146 mg，23%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.58-1.97 (10H，m)，3.22 (1H，dt，J=2.7，9.4Hz)，3.65 (3H，s)，3.74 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.30-4.35 (1H，m)，5.23 (1H，d，J=16.0Hz)，5.29 (1H，d，J=16.0 Hz)，6.01 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.19 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.31-6.35(2H，m)，7.16 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.35 (1H，d，J=1.6 Hz)，7.41 (1H，dd，J=6.7，10.2 Hz)，8.18 (1H，s)。
(9c) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例9b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (146 mg，0.236 mmol)，三乙基硅烷(0.3 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(86.0 mg，78%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.91 (10H，m)，3.26-3.29 (1H，m)，3.77 (3H，s)，4.78-4.82 (1H，m)，6.12 (1H，s)，7.20 (1H，s)，7.28 (1H，dd，J=6.3，11.7Hz)，7.54 (1H，dd，J=6.7，10.2 Hz)，8.52 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 470[M+H]+。
(实施例10) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 Na盐
[式28]
(10a) 叔丁基[(5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用叔丁基[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸 (WO2010079443；479 mg，1.17 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(200 mg，1.11 mmol)，氢化钠(63%；84.5 mg，2.22 mol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(367 mg，58%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.34 (9H，s)，1.40-1.67 (4H，m)，1.86-1.89(1H，m)，1.94-1.96 (1H，m)，2.05-2.08 (1H，m)，2.21-2.25 (1H，m)，3.02-3.09 (1H，m)，3.93 (3H，s)，4.21 (1H，dt，J=3.9，10.2 Hz)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.55 (1H，d，J=11.7Hz)，7.34 (1H，d，J=1.6 Hz)，7.48 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.00 (1H，d，J=7.4 Hz)，8.77 (1H，d，J=2.4 Hz)。
(10b) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例10a制备的叔丁基[(5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸 (367 mg，0.643 mmol)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(304 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38-1.69 (4H，m)，1.85-1.89 (1H，m)，1.92-1.95 (1H，m)，2.05-2.07 (1H，m)，2.18-2.21 (1H，m)，3.00-3.06 (1H，m)，3.92 (3H，s)，4.10-4.16 (1H，m)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.48 (1H，d，J=11.7 Hz)，6.89 (1H，d，J=2.4Hz)，7.34 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.80 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.74 (1H，d，J=2.4 Hz)，11.36 (1H，brs)。
(10c) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 Na盐
反应和后处理如实施例5c同样进行，通过用实施例10b制备的5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 (303mg，0.643 mmol)，和1 M 氢氧化钠溶液(0.643 mL，0.643 mol)，得到标题化合物(300 mg，95%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.44-1.60 (3H，m)，1.66-1.77 (1H，m)，1.85-1.90 (2H，m)，1.97-2.01 (1H，m)，2.21-2.24 (1H，m)，3.07-3.14 (1H，m)，3.89 (3H，s)，4.36-4.42 (1H，m)，6.15 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.28-6.30 (1H，m)，6.80 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.28 (1H，s)，7.71 (1H，d，J=7.4 Hz)，8.54 (1H，d，J=2.4 Hz)。
MS (ESI)m/z: 471[M+H]+。
(实施例11) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 Na盐
[式29]
(11a)
[(5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用 [(5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯 (WO2010079443；600 mg，1.46 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(270 mg，1.62 mmol)，氢化钠(63%；110 mg，2.89 mmol)和DMF (6.0 mL)，得到标题化合物(520 mg，64%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38 (9H，s)，1.80-2.01 (4H，m)，2.24-2.36(2H，m)，3.50-3.55 (1H，m)，3.91 (3H，s)，4.67-4.70 (1H，m)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.60 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.42 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.51 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.11 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.79 (1H，d，J=2.4 Hz)。
(11b) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例11a制备的[(5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯 (520 mg，0.934 mmol)，三氟乙酸(5.0 mL)和二氯甲烷 (5.0 mL)，得到标题化合物(427 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.78-1.95 (4H，m)，2.18-2.33 (2H，m)，3.46-3.50 (1H，m)，3.87 (3H，s)，4.58-4.61 (1H，m)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.51 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.92 (1H，s)，7.39 (1H，s)，7.87 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.84 (1H，d，J=2.4 Hz)，11.2 (1H，brs)。
(11c) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 Na盐
反应和后处理如实施例5c同样进行，通过用实施例11b制备的5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 (427g，0.934 mmol)和2 M 氢氧化钠水溶液(0.467 mL，0.934 mol)，得到标题化合物(412 mg，92%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.71 (2H，m)，1.78-1.84 (2H，m)，2.18-2.25 (2H，m)，3.42-3.46 (1H，m)，3.77 (3H，s)，4.84-4.87 (1H，m)，5.96-5.98 (1H，m)，6.16 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.97 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.29 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.66 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.55 (1H，d，J=2.0 Hz)。
MS (ESI)m/z: 457[M+H]+。
(实施例12) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺
[式30]
(12a) (1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-乙基吡唑(2.50 g，26.0 mmol)，丁基锂(1.63 M 的己烷溶液；18.1 mL，29.5 mmol)，环己烯氧化物(2.97 g，30.3 mmol)和THF(60 mL)，得到标题化合物(2.86 g，57%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.30-1.47 (4H，m)，1.43 (3H，t，J=7.4 Hz)，1.66 (1H，brs)，1.76-1.79 (1H，m)，1.87-1.90 (2H，m)，2.10-2.13 (1H，m)，2.56-2.62(1H，m)，3.61-3.66 (1H，m)，4.10-4.26 (2H，m)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.47 (1H，d，J=1.6 Hz)。
(12b) 叔丁基[(5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用叔丁基[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸 (WO2010079443；222 mg，0.540 mmol)，实施例12a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己醇(100 mg，0.515 mmol)，氢化钠(63%；39.2 mg，1.03 mmol)和DMF (5.0 mL)，得到标题化合物(125 mg，41%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.35 (9H，s)，1.44 (3H，t，J=7.4 Hz)，1.44-1.70 (4H，m)，1.87-1.90 (1H，m)，1.96-1.98 (1H，m)，2.05-2.09 (1H，m)，2.24-2.27 (1H，m)，3.04-3.10 (1H，m)，4.12-4.34 (3H，m)，6.04 (1H，s)，6.59 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.38(1H，s)，7.50 (1H，s)，8.01 (1H，d，J=8.6 Hz)，8.79 (1H，s)。
(12c) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例12b制备叔丁基[(5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸 (125 mg，0.213 mmol)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(70.0 mg，68%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H，t，J=7.0 Hz)，1.46-1.67 (4H，m)，1.84-1.87 (1H，m)，1.91-1.94 (1H，m)，2.03-2.06 (1H，m)，2.19-2.22 (1H，m)，3.00-3.06(1H，m)，4.10-4.21 (2H，m)，4.28-4.37 (1H，m)，6.00 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.49 (1H，d，J=11.7 Hz)，6.88 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.37 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.80 (1H，d，J=7.4 Hz)，8.75(1H，d，J=2.0 Hz)，11.40 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 485[M+H]+。
(实施例13) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2S*)-2-(1H-咪唑-1-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺
[式31]
(13a) 叔丁基[(5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-咪唑-1-基)环己基]氧基}苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用叔丁基[(5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸 (WO2010079443；390 mg，0.949 mmol)，(1S*,2R*)-2-(1H-咪唑-1-基)环己醇(Heterocycles，31(3)，537-48，1990；160 mg，0.963 mmol)，氢化钠(63%；75.0 mg，1.97 mmol)和DMF (4.0 mL)，得到标题化合物(340 mg，64%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.36 (9H，s)，1.50-1.65 (3H，m)，1.87-2.00(3H，m)，2.30-2.35 (2H，m)，4.21-4.28 (2H，m)，6.46 (1H，d，J=11.0 Hz)，7.01 (2H，d，J=1.2 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.63 (1H，s)，8.03 (1H，d，J=7.4 Hz)，8.78 (1H，d，J=2.4 Hz)。
(13b) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2S*)-2-(1H-咪唑-1-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例13a制备的叔丁基[(5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-咪唑-1-基)环己基]氧基}苯基)磺酰基](1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸 (340 mg，0.610 mmol)，三氟乙酸(5.0 mL)和二氯甲烷 (5.0 mL)，得到标题化合物(292mg，67%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.48-1.60 (4H，m)，1.90-1.95 (1H，m)，2.03-2.05 (1H，m)，2.25-2.37 (2H，m)，4.30-4.37 (1H，m)，4.65-4.72 (1H，m)，6.70 (1H，d，J=11.0 Hz)，6.93 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.25-7.28 (2H，m)，7.84 (1H，d，J=7.4 Hz)，8.71 (1H，d，J=2.4 Hz)，9.25 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 457[M+H]+。
(实施例14) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式32]
(14a) N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺
在回流温度下，搅拌4-氨基嘧啶(20.0 g，210 mmol)，2,4-二甲氧基苯甲醛(69.9g，421 mmol)和哌啶(2.08 mL，21.0 mmol)的甲苯(1 L) 溶液 7小时，用水进行共沸蒸馏除去溶剂，冷却后，用乙醇稀释该反应液(500 mL)。在冰冷却下，向其中加入硼氢化钠(7.96g，210 mmol)，并在室温下搅拌该混合物16小时。向该反应溶液中加入水(500 mL)，并萃取有机相，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇= 95:5)得到标题化合物(27.0 g，52%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.80 (3H，s)，3.84 (3H，s)，4.44 (2H，brs)，5.33 (1H，brs)，6.34 (1H，d，J=5.9 Hz)，6.44 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，6.48 (1H，d，J=2.0Hz)，7.18 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.15 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.55 (1H，s)。
(14b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在冰冷却下，向实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (0.76 g，3.10 mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.70 g，6.20 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中，加入2,4,5-三氟苯磺酰基氯(1.43 g，6.20 mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液1小时。过滤该反应液，真空浓缩滤液，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 67:33)得到标题化合物(0.72 g，53%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.78 (3H，s)，3.80 (3H，s)，5.23 (2H，s)，6.42-6.43 (2H，m)，6.99-7.04 (1H，m)，7.13 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.22 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.91-7.96 (1H，m)，8.48 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.78 (1H，s)。
(14c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.76 g，1.73 mmol)，实施例8a制备的 (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.29 g，1.73 mmol)，氢化钠(63%；100 mg，2.59mmol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(0.89 g，88%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.78-1.97 (4H，m)，2.20-2.33 (2H，m)，3.45-3.49 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.86 (3H，s)，4.60-4.64 (1H，m)，5.23 (2H，s)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40-6.42 (2H，m)，6.52 (1H，dd，J=5.9，10.7 Hz)，7.18-7.20(2H，m)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.76 (1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(14d) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例14c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.54 g，1.24 mmol)，三乙基硅烷(1.98 mL，12.4 mmol)，三氟乙酸(0.96 mL，12.4mmol)和二氯甲烷 (20 mL)，得到标题化合物(0.54 g，99%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.83 (4H，m)，2.19-2.27 (2H，m)，3.47-3.51 (1H，m)，3.76 (3H，s)，4.92-4.95 (1H，m)，6.17 (1H，s)，6.97 (1H，brs)，7.20-7.24 (1H，m)，7.30 (1H，s)，7.68-7.71 (1H，m)，8.25 (1H，brs)，8.57 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+。
(实施例15) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
[式33]
(15a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
在-78℃下，向N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,3-噻唑)-2-胺 (WO2010/035166；1.00 g，4.00 mmol)的THF(12 mL) 溶液中加入LiHMDS (1.0 M 在THF中，4.8 mL，4.8mmol)。在-78℃下搅拌该反应液5分钟，然后向其中加入2,4,5-三氟苯磺酰基氯(1.05 g，4.42 mmol)，并在室温下搅拌该混合物2小时。向该反应溶液中加入水(100 mL)，然后用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取。用水(200 mL)洗涤如此获得的有机层两次，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 4:1)得到标题化合物(960 mg，54%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.73 (3H，s)，3.77 (3H，s)，5.19 (2H，s)，6.36-6.39 (2H，m)，7.01-7.07 (2H，m)，7.19 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.42 (1H，d，J=3.5 Hz)，7.70-7.76 (1H，m)。
(15b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例15a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺 (184 mg，0.414 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(68.7 mg，0.414 mmol)，氢化钠(63%；31.6mg，0.830 mol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(180 mg，73%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.76-1.83 (1H，m)，1.88-1.98 (3H，m)，2.19-2.25 (1H，m)，2.27-2.33 (1H，m)，3.44-3.49 (1H，m)，3.73 (3H，s)，3.75 (3H，s)，3.86(3H，s)，4.61-4.64 (1H，m)，5.18 (2H，s)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.36-6.38 (2H，m)，6.56 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，6.98 (1H，d，J=3.4 Hz)，7.19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.38-7.41 (2H，m)，7.58 (1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)。
(15c) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例15b制备的2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺 (180 mg，0.305 mmol)，三乙基硅烷(0.1 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(1.0 mL)，得到标题化合物(110 mg，82%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.77-1.96 (4H，m)，2.19-2.23 (1H，m)，2.27-2.32 (1H，m)，3.44-3.48 (1H，m)，3.86 (3H，s)，4.59-4.62 (1H，m)，6.05 (1H，s)，6.54-6.57 (2H，m)，7.17 (1H，d，J=4.4 Hz)，7.40 (1H，s)，7.71 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)。
MS (ESI)m/z: 441[M+H]+。
(实施例16) 3-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
[式34]
(16a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氟苯磺酰胺
在冰冷却下，向2,4-二甲氧基苄基胺 (3.35 mL，22.3 mmol)和吡啶(9.02 mL，111.5 mmol)的二氯甲烷 (75 mL) 溶液中，加入3,4-二氟苯磺酰基氯(3.04 mL，22.3mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液16小时。向该反应溶液中加入2 M盐酸(100 mL)，并萃取有机相，如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到标题化合物(7.66 g，99%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.72 (3H，s)，3.77 (3H，s)，4.14 (2H，d，J=6.3Hz)，5.13 (1H，t，J=5.9 Hz)，6.29 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.33 (1H，dd，J=2.4，8.2 Hz)，6.94(1H，d，J=8.2 Hz)，7.13-7.19 (1H，m)，7.47-7.53 (2H，m)。
(16b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例16a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氟苯磺酰胺 (1.00 g，2.91 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.73 g，4.37 mmol)，氢化钠(63%；0.55 g，14.6 mmol)和DMF (15 mL)，得到标题化合物(920 mg，65%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.78-1.99 (4H，m)，2.16-2.34 (2H，m)，3.43-3.49 (1H，m)，3.69 (3H，s)，3.72 (3H，s)，3.87 (3H，s)，4.08 (2H，d，J=6.3 Hz)，4.64-4.68 (1H，m)，5.24 (1H，t，J=6.3 Hz)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.26 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.30 (1H，dd，J=2.0，8.2 Hz)，6.73 (1H，t，J=8.6 Hz)，6.95 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.40-7.43(3H，m)。
MS (ESI)m/z: 490[M+H]+。
(16c) 3-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例16b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺 (0.92 g，1.88 mmol)，三乙基硅烷(1.5 mL)，三氟乙酸(15 mL)和二氯甲烷 (15 mL)，得到标题化合物(0.60 g，94%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.77-1.97 (4H，m)，2.18-2.36 (2H，m)，3.44-3.50 (1H，m)，3.86 (3H，s)，4.70-4.74 (1H，m)，6.07 (1H，d，J=1.6 Hz)，6.86 (1H，t，J=8.2 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.60-7.64 (2H，m)。
(16d) 3-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
在氮气氛、120℃下，搅拌实施例16c制备的3-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺 (0.07 g，0.21 mmol)，2-溴噻唑(0.07 g，0.41 mmol)，铜的碘化物(0.01 g，0.04 mmol)，反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺 (0.01 g，0.09 mmol)和碳酸铯(0.20 g，0.62 mmol)的DMF (2.0 mL) 溶液20小时。冷却后，真空浓缩该反应液，残余物用HPLC纯化得到标题化合物(75 mg，86%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.78-1.98 (4H，m)，2.20-2.36 (2H，m)，3.42-3.49 (1H，m)，3.90 (3H，s)，4.66-4.69 (1H，m)，6.11 (1H，s)，6.54 (1H，d，J=6.7 Hz)，6.83 (1H，t，J=8.2 Hz)，7.14 (1H，d，J=4.7 Hz)，7.48 (1H，s)，7.58-7.63 (2H，m)。
MS (ESI)m/z: 423[M+H]+。
(实施例17) 3-氟-N-(6-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
[式35]
反应和后处理如实施例16d同样进行，通过用实施例16c制备的3-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺 (0.07 g，0.21 mmol)，4,6-二氟嘧啶(0.07 g，0.62 mmol)，碳酸钾 (0.11 g，0.83 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(56 mg，63%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.76-1.98 (4H，m)，2.23-2.36 (2H，m)，3.44-3.49 (1H，m)，3.85 (3H，s)，4.69-4.72 (1H，m)，6.06 (1H，d，J=1.6 Hz)，6.85 (1H，s)，6.88 (1H，t，J=8.2 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.61-7.67 (2H，m)，8.63 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+。
(实施例18) 3-氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
[式36]
反应和后处理如实施例16d同样进行，通过用实施例16c制备的3-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺 (0.10 g，0.29 mmol)，2,4-二氟嘧啶(0.10 g，0.88 mmol)，碳酸钾 (0.16 g，1.18 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(56 mg，63%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.77-1.96 (4H，m)，2.21-2.32 (2H，m)，3.42-3.47 (1H，m)，3.84 (3H，s)，4.68-4.71 (1H，m)，6.06 (1H，d，J=1.6 Hz)，6.84 (1H，t，J=8.6 Hz)，7.05 (1H，t，J=3.5 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.64-7.68 (2H，m)，8.34 (1H，d，J=7.0 Hz)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+。
(实施例19) 2-氯-5-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式37]
(19a) 2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (150 mg，0.611 mmol)，2-氯-4,5-二氟苯磺酰氯(302 mg，1.22 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(137 mg，1.22 mmol)和乙腈(5.0 mL)，得到标题化合物(58.8mg，21%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.78 (3H，s)，3.85 (3H，s)，5.29 (2H，s)，6.43-6.46 (2H，m)，6.95 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.26-7.31 (2H，m)，8.23 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.43 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.69 (1H，s)。
(19b) 2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例19a制备的2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (58.8 mg，0.129 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(25.7 mg，0.155 mmol)，氢化钠(63%；5.9mg，0.155 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(50.6 mg，64%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.64-1.99 (4H，m)，2.17-2.34 (2H，m)，3.44-3.49 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.83 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4.64-4.67 (1H，m)，5.27 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.32 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.05 (1H，s)，6.41-6.45 (2H，m)，6.79 (1H，d，J=6.8Hz)，7.01 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.25 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.05 (1H，d，J=10.3 Hz)，8.39 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.70 (1H，s)。
(19c) 2-氯-5-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例19b制备的2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (50.6 mg，0.0840 mmol)，三乙基硅烷(0.05 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(1.0 mL)，得到标题化合物(15.0 mg，39%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.78-1.99 (4H，m)，2.23-2.32 (2H，m)，3.42-3.48 (1H，m)，3.85 (3H，s)，4.64-4.67 (1H，m)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.85 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.05 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.39 (1H，s)，7.98 (1H，d，J=10.7 Hz)，8.34 (1H，J=5.9Hz)，8.65 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 452[M+H]+。
(实施例20) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式38]
(20a) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (150 mg，0.611 mmol)，5-氯-2,4-二氟苯磺酰基氯(302 mg，1.22 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(137 mg，1.22 mmol)和乙腈(5.0 mL)，得到标题化合物(71.7mg，26%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.78 (3H，s)，3.79 (3H，s)，5.23 (2H，s)，6.41-6.43 (2H，m)，6.98 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.16 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.22 (1H，d，J=8.8Hz)，8.13 (1H，t，J=7.3 Hz)，8.49 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，s)。
(20b) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (71.7 mg，0.157 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(31.1 mg，0.187 mmol)，氢化钠(63%；7.1mg，0.186 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(79.1 mg，84%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.73-1.98 (4H，m)，2.17-2.35 (2H，m)，3.48-3.52 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.88 (3H，s)，4.60-4.63 (1H，m)，5.22 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.26 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.06 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.48(1H，d，J=11.7 Hz)，7.18-7.21 (2H，m)，7.40 (1H，s)，8.02 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，s)。
(20c) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例20b制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (79.1 mg，0.131 mmol)，三乙基硅烷(0.05 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(1.0 mL)，得到标题化合物(30.0 mg，51%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.79-1.96 (4H，m)，2.20-2.33 (2H，m)，3.48-3.52 (1H，m)，3.89 (3H，s)，4.60-4.63 (1H，m)，6.05 (1H，s)，6.54 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.26-7.27 (1H，m)，7.39 (1H，s)，8.02 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.39 (1H，J=4.9 Hz)，8.81(1H，s)。
MS (ESI)m/z: 452[M+H]+。
(实施例21) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
[式39]
(21a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (150 mg，0.611 mmol)，4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰基氯(321 mg，1.22mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(137 mg，1.22 mmol)和乙腈(5.0 mL)，得到标题化合物(94.7 mg，33%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.65 (3H，s)，3.78 (3H，s)，5.16 (2H，s)，6.36(1H，s)，6.40 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.12-7.14 (2H，m)，7.27-7.30 (1H，m)，8.14-8.16 (2H，m)，8.53 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.55 (1H，s)。
(21b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例21a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺 (94.7 mg，0.201 mmol)，实施例8a制备的 (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(40.1 mg，0.241 mmol)，氢化钠(63%；9.2mg，0.241 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(123 mg，99%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.62-1.94 (4H，m)，2.10-2.35 (2H，m)，3.44-3.47 (1H，m)，3.70 (3H，s)，3.76 (3H，s)，3.80 (3H，s)，4.80-4.82 (1H，m)，5.17 (2H，s)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.37-6.39 (2H，m)，6.84 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.10 (1H，d，J=9.3Hz)，7.16 (1H，d，J=6.8 Hz)，7.38 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.99 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，8.08(1H，d，J=2.0 Hz)，8.47 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.82 (1H，s)。
(21c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例21b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺 (123 mg，0.199 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(50.0 mg，54%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.76-1.97 (4H，m)，2.15-2.36 (2H，m)，3.43-3.47 (1H，m)，3.80 (3H，s)，4.80-4.82 (1H，m)，6.07 (1H，s)，6.90 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.20 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.42 (1H，s)，8.04 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，8.16 (1H，J=2.0Hz)，8.44 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.82 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 468[M+H]+。
(实施例22) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式40]
(22a) (1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己醇
反应和后处理如实施例8a同样进行，通过用1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(5.50 g，36.1 mmol)，正丁基锂(1.63 M 的己烷溶液；24 mL，39.1 mmol)，环己烯氧化物(3.80 g，38.7 mmol)和THF (100 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(270 mg，3.0%)，为无色油状物。
(22b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (360 mg，0.819 mmol)，实施例22a制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己醇(202 mg，0.807 mmol)，氢化钠(63%；50 mg，1.32 mmol)和DMF (4.0 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(366mg，68%)，为无色油状物。
(22c) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在室温下，向实施例22b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环己基}氧基)苯磺酰胺(366 mg，0.547 mmol)和三乙基硅烷(0.40 mL)的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸(4.0 mL)，并搅拌该反应液1小时。向该反应溶液中加入甲醇(4.0 mL)，并在室温下继续搅拌该混合物1小时。浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 95:5)得到标题化合物(182 mg，61%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.32-1.77 (6H，m)，1.90-1.92 (1H，m)，2.10-2.23 (1H，m)，2.91-2.96 (1H，m)，4.64-4.68 (1H，m)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.96(1H，brs)，7.22-7.26 (1H，m)，7.38 (1H，s)，7.57-7.60 (1H，m)，8.25 (1H，brs)，8.58(1H，s)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+。
(实施例23) 3-氯-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式41]
(23a) 3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (150 mg，0.611 mmol)，3-氯-4-氟苯磺酰基氯(280 mg，1.22 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(137 mg，1.22 mmol)和乙腈(5.0 mL)，得到标题化合物(127 mg，47%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.68 (3H，s)，3.78 (3H，s)，5.18 (2H，s)，6.39(1H，s)，6.41 (1H，d，J=10.3 Hz)，7.13-7.27 (3H，m)，7.80-7.83 (1H，m)，7.87 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.51 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.86 (1H，s)。
(23b) 3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例23a制备的3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (127 mg，0.290 mmol)，实施例8a制备的 (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(50.6 mg，0.304 mmol)，氢化钠(63%；16.6 mg，0.435 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(123 mg，73%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.78-1.99 (4H，m)，2.20-2.34 (2H，m)，3.47-3.51 (1H，m)，3.72 (3H，s)，3.76 (3H，s)，3.88 (3H，s)，4.68-4.71 (1H，m)，5.19 (2H，s)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.40 (2H，m)，6.76 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.13 (1H，d，J=8.3Hz)，7.23 (1H，dd，J=2.0，5.9 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.70 (1H，dd，J=2.0，8.8 Hz)，7.80 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.47 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.83 (1H，s)。
(23c) 3-氯-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例23b制备的3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (123 mg，0.211 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0mL)，得到标题化合物(85.0 mg，54%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.79-1.97 (4H，m)，2.20-2.32 (2H，m)，3.46-3.50 (1H，m)，3.86 (3H，s)，4.70-4.72 (1H，m)，6.07 (1H，s)，6.80 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.17 (1H，d，J=5.4 Hz)，7.40 (1H，s)，7.79 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，7.97 (1H，J=2.4Hz)，8.41 (1H，brs)，8.77 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 434[M+H]+。
(实施例24) 2,5-二氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
[式42]
(24a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟嘧啶-4-胺
在室温下搅拌2,4-二氟嘧啶(600 mg，5.17 mmol)和2,4-二甲氧基苄基胺 (860mg，5.17 mmol)的THF(17 mL) 溶液1小时。真空浓缩该反应液，然后残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 1:2)得到标题化合物(594 mg，43%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 3.74 (3H，s)，3.80 (3H，s)，4.36 (2H，d，J=5.5 Hz)，6.47-6.50 (2H，m)，6.58 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.13 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.89-7.91(1H，m)，8.19 (1H，brs)。
(24b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例15a同样进行，通过用实施例24a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟嘧啶-4-胺 (0.20 g，0.76 mmol)，LiHMDS (1.0 M in THF，0.91 mL，0.91mmol)，2,4,5-三氟苯磺酰基氯(0.19 g，0.84 mmol)和THF (3.0 mL)，得到标题化合物(0.22 g，63%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.79 (3H，s)，3.81 (3H，s)，5.23 (2H，s)，6.43-6.45 (2H，m)，7.01-7.06 (2H，m)，7.23 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.97 (1H，q，J=8.3 Hz)，7.34 (1H，dd，J=2.0，5.9 Hz)。
(24c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例24b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.10 g，0.23 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.04 g，0.23 mmol)，氢化钠(63%；0.01 g，0.28 mmol)和DMF (1.0 mL)，得到标题化合物(648 mg，46%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.76-1.98 (4H，m)，2.21-2.36 (2H，m)，3.45-3.50 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.86 (3H，s)，4.61-4.65 (1H，m)，5.22 (2H，s)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.42-6.44 (2H，m)，6.54 (1H，dd，J=6.3，11.0 Hz)，7.09 (1H，dd，J=3.5，5.9 Hz)，7.21 (1H，d，J=9.0 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.78 (1H，dd，J=6.7，10.2 Hz)，8.31 (1H，dd，J=2.0，5.5 Hz)。
(24d) 2,5-二氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例24c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺 (648 mg，0.13 mmol)，三乙基硅烷(0.11 mL)，三氟乙酸(0.13 g)和二氯甲烷(1.3 mL)，得到标题化合物(0.06 g，78%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.75-1.98 (4H，m)，2.26-2.35 (2H，m)，3.50-3.55 (1H，m)，3.80 (3H，s)，4.83-4.88 (1H，m)，6.19 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.87 (1H，dd，J=3.9，5.9 Hz)，6.94 (1H，dd，J=6.7，11.3 Hz)，7.35 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.78 (1H，dd，J=6.7，10.6 Hz)，8.24 (1H，dd，J=2.4，5.9 Hz)。
MS (ESI)m/z: 454[M+H]+。
(实施例25) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式43]
(25a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (244 mg，0.555 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(100 mg，0.555 mmol)，氢化钠(63%；31.7 mg，0.793 mmol)和DMF (3 mL)，得到标题化合物(268 mg，80%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.68 (4H，m)，1.86-1.96 (2H，m)，2.04-2.07 (1H，m)，2.22-2.25 (1H，m)，2.98-3.03 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.77 (3H，s)，3.91(3H，s)，4.08-4.14 (1H，m)，5.19 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.23 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.40 (2H，m)，6.47 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.17-7.19 (2H，m)，7.33(1H，d，J=1.5 Hz)，7.67 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(25b) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例25a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (268 mg，0.447 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷(2.0 mL)，得到标题化合物(130 mg，65%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38-1.68 (4H，m)，1.86-1.89 (1H，m)，1.93-1.95 (1H，m)，2.05-2.07 (1H，m)，2.22-2.25 (1H，m)，2.97-3.02 (1H，m)，3.90 (3H，s)，4.07-4.12 (1H，m)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.50 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.24 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.33 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.66 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.38 (1H，d，J=6.4Hz)，8.80 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 450[M+H]+。
(实施例26) 3-氰基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式44]
(26a) 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (600 mg，2.44 mmol)，3-氰基-4-氟苯磺酰基氯(1.07 g，4.87 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(549 mg，4.89 mmol)和乙腈(12 mL)，得到标题化合物(200 mg，19%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.60 (3H，s)，3.80 (3H，s)，5.15 (2H，s)，6.36(1H，d，J=2.4 Hz)，6.45 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，7.11 (1H，dd，J=1.0，5.9 Hz)，7.16 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.30 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.01 (1H，dd，J=2.0，5.4 Hz)，8.20-8.23 (1H，m)，8.55 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.87 (1H，s)。
(26b) 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例26a制备的3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (200 mg，0.47 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(81.5 mg，0.49 mmol)，氢化钠(63%；26.7 mg，0.70mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(91.0 mg，34%)，为无色固体 。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.79-2.01 (4H，m)，2.24-2.36 (2H，m)，3.50-3.54 (1H，m)，3.67 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.75-4.78 (1H，m)，5.15 (2H，s)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.42 (2H，m)，6.82 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.11-7.13 (2H，m)，7.42 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.97 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.03 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，8.50 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.84 (1H，s)。
(26c) 3-氰基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例26b制备的3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (91.0 mg，0.16 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(1.0 mL)，得到标题化合物(53.3 mg，79%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.80-1.99 (4H，m)，2.25-2.36 (2H，m)，3.50-3.54 (1H，m)，3.89 (3H，s)，4.76-4.79 (1H，m)，6.08 (1H，s)，6.89 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.14 (1H，d，J=5.4 Hz)，7.42 (1H，s)，8.09 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，8.17 (1H，d，J=2.4Hz)，8.39 (1H，s)，8.75 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 425[M+H]+。
(实施例27) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式45]
(27a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (600 mg，2.44 mmol)，2,4,6-三氟苯磺酰基氯(1.50 g，6.51 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(549 mg，4.89 mmol)和乙腈(12 mL)，得到标题化合物(192 mg，18%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.78 (3H，s)，3.73 (3H，s)，5.26 (2H，s)，6.42-6.46 (2H，m)，6.78 (2H，t，J=8.3 Hz)，7.07 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.24 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.78 (1H，s)。
(27b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (192 mg，0.44 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(76.3 mg，0.46 mmol)，氢化钠(63%；25.0 mg，0.66mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(192 mg，75%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.72-1.95 (4H，m)，2.17-2.32 (2H，m)，3.35-3.39 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.82 (6H，s)，4.62-4.65 (1H，m)，5.27 (2H，s)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.44 (4H，m)，7.16 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.22 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(27c) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例27b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (192 mg，0.33 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0mL)，得到标题化合物(106 mg，74%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.72-1.95 (4H，m)，2.17-2.31 (2H，m)，3.35-3.39 (1H，m)，3.82 (3H，s)，4.61-4.64 (1H，m)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.41 (2H，d，J=10.7 Hz)，7.40-7.42 (2H，m)，8.42 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.87 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+。
(实施例28) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式46]
(28a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(270 mg，0.615 mmol)，实施例12a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己醇(120 mg，0.618 mmol)，氢化钠(63%；50 mg，1.31mmol)和DMF (3 mL)，得到标题化合物(220 mg，58%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.66 (4H，m)，1.43 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.85-1.88 (1H，m)，1.94-1.96 (1H，m)，2.03-2.06 (1H，m)，2.22-2.25 (1H，m)，2.97-3.03(1H，m)，3.76 (3H，s)，3.77 (3H，s)，4.12-4.32 (3H，m)，5.19 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.23(1H，d，J=17.1 Hz)，6.00 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.40 (2H，m)，6.47 (1H，dd，J=6.4，11.2Hz)，7.17-7.19 (2H，m)，7.36 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.66 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.45(1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(28b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例28a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (220 mg，0.359 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷(3.0 mL)，得到标题化合物(160 mg，96%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.37 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.43-1.73 (4H，m)，1.81-1.83 (1H，m)，1.89-1.91 (1H，m)，1.96-1.99 (1H，m)，2.23-2.25 (1H，m)，3.06-3.11(1H，m)，4.11-4.18 (1H，m)，4.26-4.33 (1H，m)，4.46-4.50 (1H，m)，6.14 (1H，d，J=2.0Hz)，6.97 (1H，dd，J=6.8，11.7 Hz)，7.01 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.27 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.64(1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，8.26 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.54 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 464[M+H]+。
(实施例29) 2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式47]
(29a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (0.40 g，1.63 mmol)，2,4-二氟苯磺酰基氯(0.69 g，3.26 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.37 g，3.26 mmol)和乙腈(11 mL)，得到标题化合物(403.8 mg，59%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.77 (3H，s)，3.80 (3H，s)，5.26 (2H，s)，6.41-6.44 (2H，m)，6.87-6.92 (1H，m)，7.01-7.06 (1H，m)，7.16 (1H，dd，J=1.6，5.9 Hz)，7.22 (1H，d，J=8.2 Hz)，8.12 (1H，dt，J=5.9，8.6 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.75 (1H，d，J=1.2 Hz)。
(29b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.40 g，0.95 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.16 g，0.95 mmol)，氢化钠(63%；0.040 g，1.14mmol)和DMF (5.0 mL)，得到标题化合物(268.5 mg，50%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.59-1.99 (4H，m)，2.17-2.33 (2H，m)，3.35-3.40 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.82 (3H，s)，4.65-4.69 (1H，m)，5.26 (2H，s)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.43 (2H，m)，6.53 (1H，dd，J=2.4，12.1 Hz)，6.67 (1H，dd，J=2.4，9.0 Hz)，7.17-7.23 (2H，m)，7.37-7.41 (1H，m)，7.94 (1H，t，J=8.6 Hz)，8.41(1H，d，J=5.5 Hz)，8.75 (1H，d，J=0.8 Hz)。
(29C) 2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基) 苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例29b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.27 g，0.47 mmol)，三乙基硅烷(0.38 mL，2.36 mmol)，三氟乙酸(0.47 g，0.44mmol)和二氯甲烷 (5.0 mL)，得到标题化合物(0.21 g，22%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.76-1.95 (4H，m)，2.26-2.33 (2H，m)，3.45-3.49 (1H，m)，3.80 (3H，s)，4.86-4.91 (1H，m)，6.24 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.77-6.86 (2H，m)，7.15 (1H，d，J=7.4 Hz)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.95 (1H，t，J=8.6 Hz)，8.40 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.68 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 418[M+H]+。
(实施例30) 2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式48]
(30a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (400 mg，1.63 mmol)，2,3,4-三氟苯磺酰基氯(752 mg，3.26 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(366 mg，3.26 mmol)和乙腈(8.0 mL)，得到标题化合物(221 mg，31%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.78 (3H，s)，3.80 (3H，s)，5.24 (2H，s)，6.42-6.44 (2H，m)，7.11-7.16 (2H，m)，7.22 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.84-7.89 (1H，m)，8.48(1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(30b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例30a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (190 mg，0.43 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(75.5 mg，0.45 mmol)，氢化钠(63%；24.7 mg，0.65mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(190 mg，75%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.77-1.97 (4H，m)，2.22-2.34 (2H，m)，3.44-3.48 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4.72-4.75 (1H，m)，5.24 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.28 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.42 (2H，m)，6.64(1H，t，J=8.8 Hz)，7.19-7.21 (2H，m)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.71 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(30c) 2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例30b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (190 mg，0.32 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0mL)，得到标题化合物(58.5 mg，41%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.77-1.96 (4H，m)，2.20-2.34 (2H，m)，3.44-3.48 (1H，m)，3.84 (3H，s)，4.71-4.74 (1H，m)，6.06 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.66 (1H，t，J=7.8 Hz)，7.24-7.25 (1H，m)，7.41 (1H，s)，7.70 (1H，t，J=9.3 Hz)，8.37 (1H，d，J=6.4Hz)，8.81 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+。
(实施例31) 2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式49]
(31a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将实施例14c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺用CHIRALPAK AD (DaicelCorp.；己烷/异丙醇 = 4:1)进行光学拆分，得到标题化合物，为无色油状物。
(31b) 2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例31a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (411 mg，0.70 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0mL)，得到标题化合物(241 mg，79%)，为无色固体。
[α]D 25=58.9 (c 1.02，DMSO)。
(实施例32) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-咪唑-1-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式50]
(32a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2S*)-2-(1H-咪唑-1-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (260 mg，0.592 mmol)，(1S*,2S*)-2-(1H-咪唑-1-基)环己醇(Tetrahedron，2007，63，469-473；100 mg，0.602 mmol)，氢化钠(63%；50 mg，1.31 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(315 mg，91%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.43-1.63 (3H，m)，1.82-1.97 (3H，m)，2.26-2.31 (2H，m)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，4.14-4.17 (2H，m)，5.19 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.23 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.35 (1H，dd，J=5.9，10.7 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.96 (2H，s)，7.16-7.19 (2H，m)，7.58 (1H，s)，7.68 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9Hz)，8.78 (1H，s)。
(32b) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-咪唑-1-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例32a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2S*)-2-(1H-咪唑-1-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(315 mg，0.538 mmol)，三乙基硅烷(0.40 mL)，三氟乙酸(4.0 mL)和二氯甲烷 (4.0 mL)，得到标题化合物(220 mg，94%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.55-1.62 (3H，m)，1.91-1.96 (2H，m)，2.05-2.13 (1H，m)，2.26-2.28 (1H，m)，2.36-2.38 (1H，m)，4.60-4.71 (2H，m)，6.99 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.06 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.48 (1H，s)，7.69 (1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，7.76 (1H，s)，8.23 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.52 (1H，s)，9.03 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+。
(实施例33) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式51]
(33a) 4-环己-1-烯-1-基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
在微波辐射条件下，将4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(J. Org. Chem.2007，72，3589-3591；2.00 g，7.19 mmol)，2-环己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.50 g，7.21 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯 (II)(300 mg，0.41 mmol)和碳酸钾 (3.00 g，21.7 mmol)的DMF (13 mL)溶液在90℃搅拌3小时。冷却后, 向该反应溶液中加入水(50 mL)，然后用乙酸乙酯 (50 mL)萃取。用水 (100mL) 洗涤有机层两次，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 9:1)，得到标题化合物(637 mg，38%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.58-1.76 (8H，m)，2.03-2.05 (2H，m)，2.08-2.16 (2H，m)，2.25-2.28 (2H，m)，3.69 (1H，dt，J=2.4，11.2 Hz)，4.04-4.07 (1H，m)，5.34(1H，dd，J=2.4，9.8 Hz)，6.00-6.02 (1H，m)，6.96 (1H，brs)，7.52 (1H，s)，7.61 (1H，s)。
(33b) (1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
在冰冷却下，向实施例33a制备的4-环己-1-烯-1-基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(775 mg，3.34 mmol)的THF(4 mL)溶液中，加入硼烷-THF配合物(0.95 M；3.4 mL，3.23 mmol)，并在冰冷却下搅拌该反应液30分钟。向该反应溶液中，再加入硼烷-THF配合物(0.95 M；3.4 mL，3.23 mmol)，在室温下搅拌该混合物90分钟，向该反应溶液中加入水(5mL)，随后加入过硼酸钠四水合物(1.00 g，6.50 mmol)，搅拌混合物5小时。向该反应溶液中，加入硫代硫酸钠(2.0 g)，然后用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥，由此得到的有机层真空浓缩后，残余物用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 97:3)，得到标题化合物(590 mg，71%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.24-1.94 (10H，m)，2.05-2.14 (4H，m)，2.37-2.43 (1H，m)，3.38-3.44 (1H，m)，3.67-3.73 (1H，m)，4.07 (1H，dd，J=3.9，11.7 Hz)，5.34(1H，dd，J=2.7，9.8 Hz)，7.49 (1H，s)，7.50 (1H，s)。
(33c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (340 mg，0.774 mmol)，实施例33b制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(198 mg，0.791 mmol)，氢化钠(63%；50 mg，1.31 mmol)和DMF (4.0 mL)，得到标题化合物(302 mg，58%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.40-1.67 (8H，m)，1.82-2.17 (6H，m)，2.85-2.90 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.97-4.01 (2H，m)，5.22(2H，s)，5.25-5.29 (1H，m)，6.39-6.41 (2H，m)，6.46-6.50 (1H，m)，7.17-7.20 (2H，m)，7.43-7.46 (2H，m)，7.69 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(33d) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例33c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-(N-嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯磺酰胺 (302 mg，0.451 mmol)，三乙基硅烷(0.40 mL)，三氟乙酸(4.0mL)，二氯甲烷 (4.0 mL)和甲醇(4.0 mL)，得到标题化合物(246 mg，55%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.37-1.57 (3H，m)，1.65-1.72 (1H，m)，1.78-1.81 (1H，m)，1.85-1.87 (1H，m)，2.03-2.05 (1H，m)，2.15-2.19 (1H，m)，2.82-2.88 (1H，m)，4.26-4.31 (1H，m)，6.94 (1H，dd，J=6.8，12.2 Hz)，7.02 (1H，d，J=5.4 Hz)，7.45 (2H，s)，7.66 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.26 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.54 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+。
(实施例34) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式52]
(34a) 4-环己-1-烯-1-基-3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
反应和后处理如实施例33a同样进行，通过用4-溴-3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(WO2010/079443；1.20 g，4.35 mmol)，2-环己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.20 g，5.77 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II) (250 mg，0.342 mmol)，碳酸钾 (2.00 g，14.5 mmol)和DMF (13 mL)，得到标题化合物(950 mg，79%)，为黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.64-1.76 (8H，m)，1.99-2.06 (2H，m)，2.14-2.18 (2H，m)，2.21-2.24 (2H，m)，3.69-3.74 (1H，m)，4.05-4.08 (1H，m)，5.40 (1H，dd，J=2.9，9.3 Hz)，5.84-5.86 (1H，m)，7.52 (1H，s)。
(34b) (1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例34a制备的4-环己-1-烯-1-基-3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(950 mg，3.43 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95M；8.0 mL，7.60 mmol)，过硼酸钠四水合物(1.10 g，7.15 mmol)，THF (5.0 mL)和水(7.0mL)，得到标题化合物(320 mg，32%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.31-1.86 (8H，m)，2.01-2.17 (6H，m)，3.11-3.16 (1H，m)，3.50-3.55 (1H，m)，3.68-3.73 (1H，m)，4.04-4.09 (1H，m)，5.38-5.42 (1H，m)，7.62 (1H，s)。
(34c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (240 mg，0.546 mmol)，实施例34b制备的(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(160 mg，0.542 mmol)，氢化钠(63%；50 mg，1.31 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(310 mg，80%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.45-1.69 (8H，m)，1.81-2.23 (6H，m)，3.54-3.59 (1H，m)，3.61-3.70 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.95-4.01 (1H，m)，4.28-4.33 (1H，m)，5.22 (2H，s)，5.30-5.36 (1H，m)，6.40-6.41 (2H，m)，6.56-6.51 (1H，m)，7.18-7.20 (2H，m)，7.49 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.64-7.69 (1H，m)，7.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(34d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在回流温度下，搅拌实施例34c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (310 mg，0.434 mmol)，铁粉(300 mg，5.37 mol)和饱和氯化铵水溶液(5.0mL)的乙醇(10 mL)溶液1小时。冷却后，通过硅藻土过滤该反应液，并用二氯甲烷 (100 mL)萃取滤液。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗品胺。在室温下，向所述粗品胺和三乙基硅烷(0.30 mL)的二氯甲烷 (3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.0 mL)，并搅拌该反应液1小时。向该反应溶液中加入甲醇(3.0 mL)，并在室温下继续搅拌该混合物1小时。浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 90:10)得到标题化合物(41.1 mg，21%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.41-1.56 (3H，m)，1.64-1.73 (1H，m)，1.81-1.84 (1H，m)，1.87-1.89 (1H，m)，1.96-1.99 (1H，m)，2.21-2.23 (1H，m)，2.80-2.85 (1H，m)，4.34-4.39 (1H，m)，7.00-7.03 (2H，m)，7.58 (1H，brs)，7.69 (1H，dd，J=6.4，10.3Hz)，8.26 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.53 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 451[M+H]+。
(实施例35) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式53]
(35a) 4-环己-1-烯-1-基吡啶-2-胺
反应和后处理如实施例33a同样进行，通过用2-氨基-4-氯吡啶(927 mg，7.21mmol)，2-环己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.50 g，7.21mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (416 mg，0.360 mmol)，碳酸钾 (3.98 g，14.5 mmol)和DMF(13 mL)，得到标题化合物(180 mg，14%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.63-1.68 (2H，m)，1.74-1.79 (2H，m)，2.17-2.22 (2H，m)，2.31-2.34 (2H，m)，4.39 (2H，brs)，6.27-6.29 (1H，m)，6.46 (1H，s)，6.68(1H，dd，J=1.5，5.4 Hz)，7.98 (1H，d，J=5.9 Hz)。
(35b) (1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环己醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例35a制备的4-环己-1-烯-1-基吡啶-2-胺 (180 mg，1.03 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M；5.17 mL，4.91 mmol)，过硼酸钠四水合物(159 mg，1.03 mmol)，THF (5.0 mL)和水(5.0 mL)，得到标题化合物(27.0 mg，14%)，为褐色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.25-1.84 (4H，m)，1.95-2.21 (4H，m)，2.30-2.36 (1H，m)，3.62-3.69 (1H，m)，4.62 (2H，brs)，6.40 (1H，s)，6.56 (1H，d，J=4.4 Hz)，7.92 (1H，brs)。
(35c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (64.8 mg，0.147 mmol)，实施例35b制备的(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环己醇(27.0 mg，0.140 mmol)，氢化钠(63%；8.0 mg，0.210 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(42.7 mg，50%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.37-1.69 (4H，m)，1.82-1.85 (1H，m)，1.92-1.98 (2H，m)，2.23 (1H，d，J=12.3 Hz)，2.73-2.79 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.77 (3H，s)，4.25 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，4.36 (2H，brs)，5.21 (2H，s)，6.36-6.40 (3H，m)，6.52-6.54 (2H，m)，7.17-7.20 (2H，m)，7.64 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，7.93 (1H，d，J=4.9 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(35d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例35c制备的4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (42.7 mg，0.0698 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(1.0 mL)，得到标题化合物(18.6 mg，58%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.42-1.70 (4H，m)，1.82-1.94 (3H，m)，2.27-2.29 (1H，m)，2.90-2.96 (1H，m)，4.64 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，6.84-6.86 (2H，m)，6.96(1H，d，J=6.4 Hz)，7.09 (1H，dd，J=6.8，11.2 Hz)，7.64 (1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，7.72(1H，d，J=6.4 Hz)，8.18 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.49 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 462[M+H]+。
(实施例36) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式54]
(36a) 4-环戊-1-烯-1-基吡啶-2-胺
反应和后处理如实施例33a同样进行，通过用2-氨基-4-氯吡啶(1.07 g，8.32mmol)，2-环戊-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.61 g，8.29mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II) (303 mg，0.414 mmol)，碳酸钾(4.59 g，33.2 mmol)和DMF (15 mL)，得到标题化合物(552 mg，41%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.00-2.04 (2H，m)，2.51-2.55 (2H，m)，2.62-2.66 (2H，m)，4.39 (2H，brs)，6.34 (1H，t，J=2.0 Hz)，6.46 (1H，s)，6.74 (1H，d，J=5.4Hz)，7.99 (1H，d，J=5.4 Hz)。
(36b) (1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环戊醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例36a制备的4-环戊-1-烯-1-基吡啶-2-胺 (552 mg，3.44 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M；18.1 mL，17.2 mmol)，过硼酸钠四水合物(531 mg，3.44 mmol)，THF (18 mL)和水(18 mL)，得到标题化合物(110 mg，18%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.50-1.59 (2H，m)，1.75-1.82 (2H，m)，2.00-2.05 (2H，m)，2.83-2.90 (1H，m)，3.66-3.68 (1H，m)，4.47 (2H，brs)，6.37 (1H，s)，6.54(1H，d，J=6.4 Hz)，7.90 (1H，d，J=5.4 Hz)。
(36c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (285 mg，0.649 mmol)，实施例36b制备的(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环戊醇(110 mg，0.617 mmol)，氢化钠(63%；35.3 mg，0.927mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(185 mg，50%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.70-1.79 (2H，m)，1.91-1.97 (2H，m)，2.11-2.19 (1H，m)，2.24-2.30 (1H，m)，3.23 (1H，dt，J=4.9，8.8 Hz)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，4.45 (2H，brs)，4.61-4.64 (1H，m)，5.23 (2H，s)，6.35 (1H，s)，6.40-6.41 (2H，m)，6.49-6.52 (2H，m)，7.18-7.20 (2H，m)，7.74 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.00 (1H，d，J=5.4Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(36d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例36c制备的4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-4-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (185 mg，0.310 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0mL)，得到标题化合物(122 mg，88%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.77-1.97 (4H，m)，2.25-2.37 (2H，m)，3.35-3.40 (1H，m)，4.89-4.92 (1H，m)，6.84-6.86 (2H，m)，6.96-7.00 (2H，m)，7.74 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，7.77 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.23 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.52 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 448[M+H]+。
(实施例37) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式55]
(37a) (1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-乙基吡唑(97%，2.53 g，25.5mmol)，N,N,N',N'-四甲基乙二胺(3.83 mL，25.5 mmol)，丁基锂(1.63 M 的己烷溶液；18.3mL，29.8 mmol)，环戊烯氧化物(2.66 g，31.6 mmol)和THF (60 mL)，得到标题化合物(750mg，16%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.42 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.63-1.91 (4H，m)，2.04-2.23 (2H，m)，3.02 (1H，q，J=8.3 Hz)，4.01-4.23 (3H，m)，6.01 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.41 (1H，s)。
(37b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (200 mg，0.455 mmol)，实施例37a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(78.0 mg，0.432 mmol)，氢化钠(63%；24.7 mg，0.648 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(210 mg，81%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.75-1.97 (4H，m)，2.19-2.34 (2H，m)，3.47 (1H，dt，J=4.9，8.3 Hz)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，4.11-4.23(2H，m)，4.63-4.66 (1H，m)，5.23 (2H，s)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.42 (2H，m)，6.52 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，7.17-7.20 (2H，m)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.76 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，s)。
(37c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例37b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (210 mg，0.350 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷(2.0 mL)，得到标题化合物(113 mg，72%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.75-1.83 (1H，m)，1.88-1.98 (3H，m)，2.19-2.34 (2H，m)，3.44-3.48 (1H，m)，4.10-4.24 (2H，m)，4.63-4.66(1H，m)，6.04 (1H，s)，6.58 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，7.25-7.27 (1H，m)，7.43 (1H，m)，7.74 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.39 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.82 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 450[M+H]+。
(实施例38) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式56]
(38a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例30a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (76.8 mg，0.175 mmol)，实施例37a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(30.0 mg，0.166 mmol)，氢化钠(63%；9.5mg，0.249 mmol)和DMF (1.0 mL)，得到标题化合物(80.0 mg，80%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.74-1.83 (2H，m)，1.92-1.98 (2H，m)，2.22-2.35 (2H，m)，3.46 (1H，dt，J=4.9，8.8 Hz)，3.76 (3H，s)，3.79(3H，s)，4.12-4.21 (2H，m)，4.74-4.76 (1H，m)，5.23 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.28 (1H，d，J=16.6. Hz)，6.05 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.39-6.42 (2H，m)，6.64 (1H，t，J=8.3 Hz)，7.19-7.20 (2H，m)，7.45 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.70 (1H，dt，J=1.5，7.3 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9Hz)，8.76 (1H，s)。
(38b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例38a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (80.0 mg，0.133 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(1.0 mL)，得到标题化合物(30.0 mg，50%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.75-1.83 (1H，m)，1.93-1.96 (3H，m)，2.22-2.34 (2H，m)，3.46 (1H，dt，J=4.6，8.3 Hz)，4.10-4.22 (2H，m)，4.73-4.76 (1H，m)，6.05 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.65 (1H，t，J=8.8 Hz)，7.20 (1H，d，J=6.4Hz)，7.44 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.68-7.72 (1H，m)，8.35 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.73 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 450[M+H]+。
(实施例39) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(吡啶-3-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式57]
(39a) 3-环己-1-烯-1-基吡啶
在90℃下搅拌3-溴吡啶(0.38 g，2.40 mmol)，2-环己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.50 g，2.40 mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (0.14 g，0.12mmol)和碳酸铯(1.72 g，5.29 mmol)的1,4-二噁烷(8.0 mL)和水(4.0 mL)的溶液 4小时。冷却后，用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取该反应液，有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 2:1)得到标题化合物(347.3 mg，99%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.65-1.83 (4H，m)，2.20-2.25 (2H，m)，2.37-2.42 (2H，m)，6.16-6.18 (1H，m)，7.22 (1H，dd，J=4.7，7.8 Hz)，7.64 (1H，dt，J=2.0，9.8Hz)，8.45 (1H，dd，J=1.2，6.3 Hz)，8.64 (1H，d，J=2.4 Hz)。
(39b) (1S*,2R*)-2-(吡啶-3-基)环己醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例39a制备的3-环己-1-烯-1-基吡啶(0.34 g，2.14 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M；5.62 mL，5.34 mmol)，过硼酸钠四水合物(0.85 g，5.55 mmol)，THF (2.1 mL)和水(3.2 mL)，得到标题化合物(0.12 g，32%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.32-1.56 (4H，m)，1.75-1.88 (3H，m)，2.12-2.16 (1H，m)，2.43-2.49 (1H，m)，3.64-3.71 (1H，m)，7.22 (1H，dd，J=4.7，7.8 Hz)，7.56(1H，dt，J=2.0，5.9 Hz)，8.37 (1H，dd，J=1.6，4.7 Hz)，8.44 (1H，d，J=2.4 Hz)。
(39c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(吡啶-3-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.12 g，0.27 mmol)，实施例39b制备的(1S*,2R*)-2-吡啶-3-基环己醇(0.05 g，0.27 mmol)，氢化钠(63%；0.02 g，0.41 mmol)和DMF(1.4 mL)，得到标题化合物(112.8 mg，69%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.42-1.74 (4H，m)，1.86-1.87 (1H，m)，1.96-2.01 (2H，m)，2.25-2.28 (1H，m)，2.89-2.95 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，4.26(1H，dt，J=4.3，10.6 Hz)，5.18 (1H，d，J=17.6 Hz)，5.22 (1H，d，J=17.6 Hz)，6.38-6.40(2H，m)，6.49 (1H，dd，J=6.3，11.3 Hz)，7.15-7.18 (3H，m)，7.53 (1H，dt，J=2.0，9.4 Hz)，7.62 (1H，dd，J=6.7，9.8 Hz)，8.41 (1H，dd，J=1.2，4.7 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.53(1H，d，J=2.4 Hz)，8.77 (1H，s)。
(39d) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(吡啶-3-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例39c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-吡啶-3-基环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.11g，0.19 mmol)，三乙基硅烷(0.15 mL)，三氟乙酸(0.19 g)和二氯甲烷 (1.9 mL)，得到标题化合物(77 mg，92%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.47-1.65 (3H，m)，1.77-1.94 (3H，m)，2.00-2.04 (1H，m)，2.29-2.33 (1H，m)，3.10-3.16 (1H，m)，4.64 (1H，dt，J=3.9，10.2 Hz)，6.99(1H，dd，J=0.8，6.3 Hz)，7.05 (1H，dd，J=6.7，11.7 Hz)，7.62 (1H，dd，J=6.7，10.6 Hz)，7.73 (1H，dd，J=5.5，8.2 Hz)，8.24 (1H，dd，J=0.8，6.7 Hz)，8.33 (1H，dt，J=1.6，8.2Hz)，6.53-8.54 (2H，m)，8.77 (1H，d，J=1.6 Hz)。
MS (ESI)m/z: 447[M+H]+。
(实施例40) 2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式58]
(40a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例30a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.40 g，0.91 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.16 g，0.91 mmol)，氢化钠(63%；0.050 g，1.37mmol)和DMF (4.6 mL)，得到标题化合物(373 mg，68%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.34-1.71 (4H，m)，1.86-1.97 (2H，m)，2.04-2.08 (1H，m)，2.25-2.28 (1H，m)，2.98-3.04 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.90(3H，s)，4.19-4.25 (1H，m)，5.20 (1H，d，J=16.8 Hz)，5.25 (1H，d，J=17.2 Hz)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.41 (2H，m)，6.59 (1H，t，J=8.6 Hz)，7.17-7.20 (2H，m)，7.34 (1H，d，J=1.6 Hz)，7.62-7.66 (1H，m)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(40b) 2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例40a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.050 g，0.09 mmol)，三乙基硅烷(0.07 mL)，三氟乙酸(0.09 mL)和二氯甲烷(0.9 mL)，得到标题化合物(0.040 g，86%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.45-1.61 (3H，m)，1.67-1.78 (1H，m)，1.83-1.86 (1H，m)，1.91-1.93 (1H，m)，1.99-2.03 (1H，m)，2.27-2.30 (1H，m)，3.09-3.15 (1H，m)，3.86 (3H，s)，4.44-4.50 (1H，m)，6.14 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.91-6.96 (1H，m)，7.02(1H，d，J=6.3 Hz)，7.25 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.62-7.67 (1H，m)，8.25 (1H，d，J=6.3 Hz)，8.52 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 450[M+H]+。
(实施例41) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式59]
(41a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例30a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.050 g，0.11 mmol)，实施例12a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.020 g，0.11 mmol)，氢化钠(63%；0.010 g，0.17mmol)和DMF (0.6 mL)，得到标题化合物(55.4 mg，81%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.35-1.68 (4H，m)，1.42 (3H，t，J=7.4 Hz)，1.86-1.89 (1H，m)，1.94-1.96 (1H，m)，2.03-2.07 (1H，m)，2.25-2.28 (1H，m)，2.98-3.04(1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，4.09-4.31 (3H，m)，5.19 (1H，d，J=16.8 Hz)，5.25(1H，d，J=16.8 Hz)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.58-6.62 (1H，m)，7.17-7.20 (2H，m)，7.37 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.62-7.66 (1H，m)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.76(1H，d，J=1.2 Hz)。
(41b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例41a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.060 g，0.09 mmol)，三乙基硅烷(0.07 mL)，三氟乙酸(0.09 mL)和二氯甲烷(0.9 mL)，得到标题化合物(34.9 mg，82%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.36 (3H，t，J=7.4 Hz)，1.45-1.75 (4H，m)，1.82-1.85 (1H，m)，1.90-1.93 (1H，m)，1.97-2.02 (1H，m)，2.25-2.32 (1H，m)，3.07-3.14(1H，m)，4.11-4.19 (1H，m)，4.25-4.34 (1H，m)，4.49-4.55 (1H，m)，6.14 (1H，d，J=2.0Hz)，6.94-6.98 (1H，m)，7.02 (1H，d，J=6.3 Hz)，7.29 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.63-7.68 (1H，m)，8.26 (1H，d，J=6.3 Hz)，8.53 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 462[M-H]-。
(实施例42) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式60]
(42a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (100 mg，0.228 mmol)，实施例9a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚醇(30 mg，0.154 mmol)，氢化钠(63%；40 mg，1.05mmol)和DMF (2 mL)，得到标题化合物(50 mg，53%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.57-1.99 (10H，m)，3.23 (1H，dt，J=3.4，9.8Hz)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.34-4.38 (1H，m)，5.19 (1H，d，J=16.6Hz)，5.23 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.00 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.42 (3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.33 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.67 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(42b) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例42a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(50 mg，0.0815 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0mL)，得到标题化合物(32 mg，85%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.61-1.98 (10H，m)，3.22 (1H，dt，J=2.9，9.3Hz)，3.89 (3H，s)，4.32-4.36 (1H，m)，6.00 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.45 (1H，dd，J=6.4，11.2Hz)，7.21 (1H，brs)，7.32 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.66 (1H，dd，J=6.8，9.8 Hz)，8.40 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.78 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 464[M+H]+。
(实施例43) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式61]
(43a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (1.0 g，4.08 mmol)，2,4-二氟-5-甲基苯磺酰基氯(WO2010079443；1.85g，8.15 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.91 g，8.15 mmol)和THF (20 mL)，得到标题化合物(1.41 g，79%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.31 (3H，s)，3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，5.25(2H，s)，6.40-6.42 (2H，m)，6.83 (1H，t，J=9.3 Hz)，7.20-7.23 (2H，m)，7.89 (1H，t，J=7.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，s)。
(43b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.30 g，0.69 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.12 g，0.72 mmol)，氢化钠(63%；0.040 g，1.05 mmol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(0.20 g，50%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.74-1.95 (4H，m)，2.16-2.34 (2H，m)，2.20(3H，s)，3.41 (1H，dt，J=4.9，8.3 Hz)，3.76 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.84 (3H，s)，4.62-4.65 (1H，m)，5.26 (2H，s)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.37-6.42 (3H，m)，7.20 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.26-7.28 (1H，m)，7.40 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.76 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.42 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(43c) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例43b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.20 g，0.34 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.50 mL)和二氯甲烷 (4.0 mL)，得到标题化合物(0.16 g，98%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.73-1.93 (4H，m)，2.18-2.34 (2H，m)，2.21(3H，s)，3.41 (1H，dt，J=4.4，7.8 Hz)，3.84 (3H，s)，4.62-4.65 (1H，m)，6.04 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.44 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.24-7.25 (1H，m)，7.39 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.75 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.41 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.86 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 432[M+H]+。
(实施例44) 2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式62]
(44a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.40 g，0.95 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.17 g，0.95 mmol)，氢化钠(63%；0.040 g，1.14mmol)和DMF (4.8 mL)，得到标题化合物(489 mg，89%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.25-1.63 (4H，m)，1.86-1.88 (1H，m)，1.93-1.95 (1H，m)，2.03-2.06 (1H，m)，2.24-2.26 (1H，m)，2.91-2.96 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.88 (3H，s)，4.13-4.18 (1H，m)，5.23 (2H，s)，5.99 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.44 (3H，m)，6.58 (1H，dd，J=2.0，8.8 Hz)，7.20 (2H，dd，J=8.3，11.2 Hz)，7.34(1H，d，J=2.0 Hz)，7.86 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.42 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.75 (1H，s)。
(44b) 2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例44a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.49 g，0.84 mmol)，三乙基硅烷(0.67 mL)，三氟乙酸(0.84 mL)和二氯甲烷 (8.4mL)，得到标题化合物(318 mg，88%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.25-1.74 (4H，m)，1.81-1.90 (2H，m)，1.97-2.02 (1H，m)，2.21-2.24 (1H，m)，3.02-3.08 (1H，m)，3.84 (3H，s)，4.42 (1H，dt，J=3.9，10.2 Hz)，6.12 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.69 (1H，dd，J=2.4，12.5 Hz)，6.74 (1H，dd，J=2.7，9.0 Hz)，7.03 (1H，dd，J=1.2，6.3 Hz)，7.24 (1H，d，J=1.6 Hz)，7.84 (1H，t，J=8.6 Hz)，8.30 (1H，d，J=6.3 Hz)，8.85 (1H，d，J=2.0 Hz)。
MS (ESI)m/z: 432[M+H]+。
(实施例45) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式63]
(45a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.40 g，0.95 mmol)，实施例12a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.18 g，0.95 mmol)，氢化钠(63%；0.040 g，1.14mmol)和DMF (4.8 mL)，得到标题化合物(506.4 mg，90%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.36-1.50 (3H，m)，1.44 (3H，t，J=6.8 Hz)，1.57-1.62 (1H，m)，1.85-1.88 (1H，m)，1.93-1.94 (1H，m)，2.02-2.05 (1H，m)，2.22-2.28(1H，m)，2.91-2.96 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，4.10-4.28 (3H，m)，5.23 (2H，s)，5.98 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.44 (3H，m)，6.58 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，7.21 (2H，dd，J=8.3，13.2 Hz)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.86 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.42 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.75 (1H，s)。
(45b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例45a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.51 g，0.85 mmol)，三乙基硅烷(0.68 mL)，三氟乙酸(0.85 mL)和二氯甲烷 (8.5mL)，得到标题化合物(333.4 mg，88%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.29-1.73 (4H，m)，1.37 (3H，t，J=7.4 Hz)，1.81-1.90 (2H，m)，1.97-2.01 (1H，m)，2.22-2.26 (1H，m)，3.00-3.07 (1H，m)，4.07-4.18(1H，m)，4.23-4.31 (1H，m)，4.46 (1H，dt，J=3.9，10.2 Hz)，6.12 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.67(1H，dd，J=2.4，12.5 Hz)，6.73 (1H，dd，J=2.4，9.0 Hz)，7.04 (1H，dd，J=1.2，6.3 Hz)，7.28 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.84 (1H，t，J=8.6 Hz)，8.30 (1H，d，J=6.3 Hz)，8.55 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 446[M+H]+。
(实施例46) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式64]
(46a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.19 g，0.43 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.080 g，0.45 mmol)，氢化钠(63%；0.030 g，0.79mmol)和DMF (5 mL)，得到标题化合物(0.12 g，48%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38-1.67 (4H，m)，1.86-1.88 (1H，m)，1.94-1.95 (1H，m)，2.03-2.06 (1H，m)，2.22-2.24 (1H，m)，2.90-2.95 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.81 (3H，s)，3.86 (3H，s)，4.10-4.15 (1H，m)，5.24 (2H，s)，5.99 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.29 (2H，d，J=10.7 Hz)，6.40-6.44 (2H，m)，7.14 (1H，dd，J=1.0，5.9 Hz)，7.21 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.34 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(46b) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例46a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.12 g，0.21 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.50 mL)和二氯甲烷(2.0 mL)，得到标题化合物(0.030 g，30%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38-1.65 (4H，m)，1.85-1.88 (1H，m)，1.93-1.95 (1H，m)，2.03-2.08 (1H，m)，2.22-2.24 (1H，m)，2.89-2.96 (1H，m)，3.86 (3H，s)，4.09-4.15 (1H，m)，6.00 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.32 (2H，d，J=10.6 Hz)，7.34 (1H，d，J=2.0Hz)，7.41 (1H，d，J=6.7 Hz)，8.41 (1H，d，J=6.3 Hz)，8.80 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 450[M+H]+。
(实施例47) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式65]
(47a) 5-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用5-碘-1-甲基-1H-吡唑(1.90 g，9.14mmol)，2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.00g，4.10 mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (240 mg，0.208 mmol)，碳酸铯(2.70 g，8.29 mmol)，1,4-二噁烷(10 mL)和水(5 mL)，得到标题化合物(767 mg，94%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.13-2.22 (2H，m)，2.56-2.60 (2H，m)，2.73(2H，t，J=14.2 Hz)，3.86 (3H，s)，5.73 (1H，brs)，6.14 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.42 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(47b) (1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例47a制备的5-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(767 mg，3.87 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M；12.2 mL，11.6 mmol)，过硼酸钠四水合物(1.20 g，7.80 mmol)，THF (4.0 mL)和水(8.0 mL)，得到标题化合物(148 mg，18%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.68-1.95 (4H，m)，2.16-2.21 (1H，m)，2.51-2.57 (1H，m)，2.61-2.66 (1H，m)，3.76-3.83 (1H，m)，3.80 (3H，s)，3.89 (1H，brs)，6.02(1H，d，J=2.0 Hz)，7.26 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(47c) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (160 mg，0.364 mmol)，实施例47b制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(76 mg，0.351 mmol)，氢化钠(63%；40mg，1.05 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(212 mg，92%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.92-2.12 (4H，m)，2.29-2.33 (1H，m)，2.71-2.77 (1H，m)，3.07-3.12 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.92 (3H，s)，4.32 (1H，dt，J=4.9，10.7 Hz)，5.19 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.23 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.07 (1H，d，J=2.0Hz)，6.39-6.44 (3H，m)，7.15-7.19 (2H，m)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.71 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(47d) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例47c制备的4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (212 mg，0.334 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(153 mg，95%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.36-1.77 (1H，m)，1.96-2.28 (4H，m)，2.64-2.71 (1H，m)，3.35-3.40 (1H，m)，3.79 (3H，s)，4.71 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，6.19(1H，d，J=1.5 Hz)，6.94 (1H，brs)，7.12-7.16 (1H，m)，7.18 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.61-7.64(1H，m)，8.24 (1H，brs)，8.56 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 486[M+H]+。
(实施例48) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式66]
(48a) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.234 g，0.513 mmol)，实施例 4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.116 g，0.644 mmol)，氢化钠(63%；0.023g，0.600 mmol)和DMF (2 mL)，得到标题化合物(0.273 g，86%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.40-1.68 (4H，m)，1.85-1.97 (2H，m)，2.04-2.10 (1H，m)，2.18-2.23 (1H，m)，3.02-3.09 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.76 (3H，s)，3.93(3H，s)，4.09-4.17 (1H，m)，5.21 (2H，s)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.45 (3H，m)，7.17-7.22 (2H，m)，7.35 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.92 (1H，d，J=7.4 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9Hz)，8.79 (1H，d，J=1.2 Hz)。
(48b) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例48a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.27 g，0.438 mmol)，三乙基硅烷(0.168 mL，1.05 mmol)，三氟乙酸(3.4 mL)和二氯甲烷 (3.4 mL)，得到标题化合物(0.148 g，72%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.36-1.70 (4H，m)，1.85-1.96 (2H，m)，2.03-2.11 (1H，m)，2.18-2.23 (1H，m)，3.01-3.09 (1H，m)，3.93 (3H，s)，4.09-4.17 (1H，m)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.47 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.23-7.27 (1H，m)，7.34 (1H，d，J=2.0Hz)，7.94 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.39 (1H，d，J=6.3 Hz)，8.81 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 466[M+H]+。
(实施例49) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式67]
(49a) 2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯-1-酮
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用(6-氧代环己-1-烯-1-基)硼酸 (J.Org. Chem. 2011，76，3946-3959；790 mg，5.65 mmol)，5-溴-1-甲基-1H-咪唑(910 mg，5.65 mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (326 mg，0.282 mmol)，碳酸铯(4.00 g，12.3 mmol)，1,4-二噁烷(10 mL)和水(5 mL)，得到标题化合物(80 mg，8%)，为棕色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.10-2.17 (2H，m)，2.54-2.60 (4H，m)，3.46(3H，s)，6.92 (1H，d，J=1.0 Hz)，7.10 (1H，t，J=4.4 Hz)，7.44 (1H，s)。
(49b) 2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己醇
在室温下，向实施例49a制备的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯-1-酮(80mg，0.454 mmol)的甲醇(2.0 mL)溶液中，加入硼氢化钠(50 mg，1.32 mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液30分钟。向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液(20 mL)，然后用二氯甲烷(50 mL)萃取。如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥、真空浓缩得到顺/反(2:1)混合物形式标题化合物(50 mg，61%)，为无色油状物。
(49c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (120 mg，0.273 mmol)，实施例49b制备的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己醇(50 mg，0.277 mmol)，氢化钠(63%；40 mg，1.05 mmol)和DMF(2.0 mL)，得到标题化合物(46 mg，28%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38-1.53 (3H，m)，1.68-1.77 (1H，m)，1.88-1.95 (2H，m)，2.06-2.24 (2H，m)，2.85-2.90 (1H，m)，3.66 (3H，s)，3.77 (3H，s)，3.78(3H，s)，4.03-4.08 (1H，m)，5.19 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.24 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.39-6.41(2H，m)，6.47 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，6.85 (1H，s)，7.16-7.20 (2H，m)，7.29 (1H，s)，7.68 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(49d) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例49c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (46 mg，0.0767 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)，二氯甲烷 (1.0mL)，得到标题化合物(33 mg，96%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.34-1.83 (6H，m)，1.95-1.99 (1H，m)，2.19-2.22 (1H，m)，3.11-3.16 (1H，m)，3.84 (3H，s)，4.49 (1H，dt，J=3.5，10.2 Hz)，6.94(1H，d，J=6.3 Hz)，7.32 (1H，dd，J=3.1，11.7 Hz)，7.45 (1H，s)，7.65 (1H，dd，J=6.7，10.6Hz)，8.23 (1H，d，J=6.6 Hz)，8.56 (1H，s)，8.71 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 448[M-H]-。
(实施例50) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式68]
(50a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (311 mg，0.703 mmol)，实施例37a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(127 mg，0.703 mmol)，氢化钠(63%；35.1 mg，0.921 mmol)和DMF (5.0 mL)，得到标题化合物(231 mg，55%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.73-1.95 (4H，m)，2.18-2.31 (2H，m)，3.36 (1H，dt，J=4.9，8.3 Hz)，3.77 (3H，s)，3.82 (3H，s)，4.09-4.15(2H，m)，4.62-4.65 (1H，m)，5.26 (2H，s)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.37-6.44 (4H，m)，7.16 (1H，dd，J=1.0，5.9 Hz)，7.22 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.44 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(50b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例50a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (231 mg，0.385 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷(2.0 mL)，得到标题化合物(151 mg，87%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.71-1.77 (1H，m)，1.84-1.95 (3H，m)，2.17-2.32 (2H，m)，3.37 (1H，dt，J=4.9，8.3 Hz)，4.09-4.18 (2H，m)，4.61-4.64 (1H，m)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.41 (2H，d，J=10.7 Hz)，7.40 (1H，d，J=5.9Hz)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.42 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.86 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 450[M+H]+。
(实施例51) 2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式69]
(51a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例30a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (201 mg，0.457 mmol)，实施例9a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚醇(84.5 mg，0.585 mmol)，氢化钠(63%；24.9 mg，0.654 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(190 mg，72%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.60-2.00 (10H，m)，3.23 (1H，dt，J=2.9，9.3Hz)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.45-4.49 (1H，m)，5.20 (1H，d，J=17.1Hz)，5.25 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40-6.41 (2H，m)，6.53 (1H，t，J=8.3 Hz)，7.19 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.33 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.66 (1H，t，J=9.3 Hz)，8.44(1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(51b) 2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例51a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (190 mg，0.310 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷(2.0 mL)，得到标题化合物(102 mg，71%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.59-2.00 (10H，m)，3.23 (1H，dt，J=2.9，9.3Hz)，3.88 (3H，s)，4.44-4.48 (1H，m)，6.03 (1H，s)，6.55 (1H，t，J=7.3 Hz)，7.27 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.34 (1H，brs)，7.65 (1H，t，J=7.3 Hz)，8.35 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.83 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 464[M+H]+。
(实施例52) 3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式70]
(52a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (590 mg，2.40 mmol)，4-氟-3-甲基苯磺酰基氯(WO2010079443；1000 mg，4.79 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(537 mg，4.79 mmol)和THF (20 mL)，得到标题化合物(598 mg，50%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.28 (3H，s)，3.73 (3H，s)，3.78 (3H，s)，5.22(2H，s)，6.39-6.41 (2H，m)，7.08 (1H，t，J=8.8 Hz)，7.14 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.64 (1H，dd，J=2.0，6.8 Hz)，7.70-7.73 (1H，m)，8.48 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.83(1H，s)。
(52b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例52a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (500 mg，1.20 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(209 mg，1.26 mmol)，氢化钠(60%；71.9 mg，1.80mmol)和DMF (15 mL)，得到标题化合物(356 mg，53%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.62-1.96 (4H，m)，2.18-2.32 (2H，m)，2.18(3H，s)，3.40 (1H，dt，J=4.9，8.3 Hz)，3.75 (3H，s)，3.76 (3H，s)，3.82 (3H，s)，4.71-4.74 (1H，m)，5.23 (2H，s)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39 (1H，dd，J=2.4，10.7 Hz)，6.42(1H，d，J=2.0 Hz)，6.66 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.13 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.33 (1H，dd，J=1.0，5.9 Hz)，7.37-7.39 (1H，m)，7.53 (1H，dd，J=1.0，2.4 Hz)，7.65 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，8.42 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.78 (1H，s)。
(52c) 3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例52b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (356 mg，0.632 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (4.0mL)，得到标题化合物(202 mg，68%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.75-1.93 (4H，m)，2.17-2.32 (2H，m)，2.22(3H，s)，3.40 (1H，dt，J=4.0，7.8 Hz)，3.81 (3H，s)，4.71-4.74 (1H，m)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.69 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.23 (1H，d，J=4.4 Hz)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.69-7.73 (2H，m)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.81 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 413[M+H]+。
(实施例53) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(哒嗪-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式71]
(53a) 4-环己-1-烯-1-基哒嗪
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用4-溴哒嗪氢溴酸盐(0.50 g，2.09mmol)，2-环己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.43 g，2.09mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (0.12 g，0.10 mmol)，碳酸铯(1.50 g，4.59 mmol)，1,4-二噁烷(7.0 mL)和水(3.5 mL)，得到标题化合物(301 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.67-1.85 (4H，m)，2.27-2.30 (2H，m)，2.36-2.40 (2H，m)，6.54-6.56 (1H，m)，7.35 (1H，dd，J=2.4，5.5 Hz)，9.07 (1H，dd，J=1.2，5.5Hz)，9.25 (1H，dd，J=1.2，2.7 Hz)。
(53b) (1S*,2R*)-2-哒嗪-4-基环己醇
在冰冷却下，向实施例53a制备的4-(环己-1-烯-1-基)哒嗪(0.15 g，0.94 mmol)的二氯甲烷 (9.4 mL) 溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.76 g，3.09 mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液4小时。用硅胶垫(二氯甲烷)除去高极性化合物得到粗品环氧化物。在氢气氛、70℃下，搅拌所述粗品环氧化物和Raney镍的乙醇(3.0 mL) 溶液3小时，过滤该反应液，然后残余物经硅胶色谱纯化得到标题化合物(35 mg，31%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.31-1.55 (4H，m)，1.80-1.90 (3H，m)，2.15-2.17 (1H，m)，2.46-2.52 (1H，m)，3.71 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，7.35 (1H，dd，J=2.4，5.4Hz)，8.96 (1H，d，J=5.4 Hz)，9.01 (1H，s)。
(53c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(哒嗪-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.04 g，0.08 mmol)，实施例53b制备的(1S*,2R*)-2-哒嗪-4-基环己醇(0.01 g，0.08 mmol)，氢化钠(63%；5 mg，0.12 mmol)和DMF(0.40 mL)，得到标题化合物(44 mg，93%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.46-1.70 (4H，m)，1.90-1.92 (1H，m)，1.96-2.05 (2H，m)，2.28-2.31 (1H，m)，2.91-2.97 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.77 (3H，s)，4.28(1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，5.18 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.22 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.38-6.42(2H，m)，6.57 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.17-7.18 (2H，m)，7.35 (1H，dd，J=2.0，5.4 Hz)，7.66 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，s)，9.08 (1H，d，J=5.4Hz)，9.15 (1H，s)。
(53d) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(哒嗪-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例53c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(哒嗪-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(0.04 g，0.07 mmol)，三乙基硅烷(0.06 mL)，三氟乙酸(0.07 mL)和二氯甲烷 (0.74 mL)，得到标题化合物(30 mg，94%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.36-1.63 (4H，m)，1.74-1.88 (3H，m)，2.20-2.23 (1H，m)，2.94-2.98 (1H，m)，4.86 (1H，dt，J=3.9，10.7 Hz)，6.84-7.03 (1H，m)，7.33 (1H，brs)，7.56 (1H，brs)，7.61 (1H，dd，J=2.4，5.4 Hz)，8.23 (1H，brs)，8.55(1H，s)，9.06 (1H，d，J=5.4 Hz)，9.21 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 448[M+H]+。
(实施例54) 3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式72]
(54a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例52a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.25 g，0.60 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.11 g，0.63 mmol)，氢化钠(63%；0.040 g，0.90mmol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(79 mg，23%)，为无色无定形固体。
(54b) 3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例54a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (79 mg，0.14 mmol)，三乙基硅烷(0.1 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (4.0mL)，得到标题化合物(49 mg，84%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38-1.65 (4H，m)，1.85-1.93 (2H，m)，2.05(3H，s)，2.05-2.07 (1H，m)，2.24-2.29 (1H，m)，3.00 (1H，dt，J=3.4，9.8 Hz)，3.88 (3H，s)，4.21-4.26 (1H，m)，5.98 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.71 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.21 (1H，brs)，7.33 (1H，s)，7.62 (1H，brs)，7.67 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.47 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.84 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 427[M+H]+。
(实施例55) 3-氰基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式73]
(55a) 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例26a制备的3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (198 mg，0.46 mmol)，实施例9a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚醇(94.1 mg，0.48 mmol)，氢化钠(60%；27.7 mg，0.69mmol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(195 mg，70%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.58-1.72 (3H，m)，1.75-1.95 (5H，m)，1.97-2.02 (1H，m)，1.99 (1H，d，J=4.7 Hz)，3.30 (1H，dt，J=2.4，9.0 Hz)，3.62 (3H，s)，3.79(3H，s)，3.94 (3H，s)，4.58 (1H，dd，J=5.5，9.4 Hz)，5.11 (1H，d，J=16.8 Hz)，5.16 (1H，d，J=16.8 Hz)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.41 (1H，dd，J=2.4，8.2 Hz)，6.35 (1H，d，J=2.4Hz)，6.74 (1H，d，J=9.4 Hz)，7.12 (1H，d，J=6.3 Hz)，7.11 (1H，d，J=4.3 Hz)，7.32 (1H，s)，7.87 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.00 (1H，dd，J=2.4，9.0 Hz)，8.50 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.85(1H，s)。
(55b) 3-氰基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例55a制备的3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (195 mg，0.32 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (4.0mL)，得到标题化合物(102 mg，70%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.55-1.74 (3H，m)，1.76-1.95 (5H，m)，1.96-2.14 (2H，m)，3.30 (1H，dt，J=2.7，9.2 Hz)，3.94 (3H，s)，4.58 (1H，dd，J=6.4，13.2 Hz)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.81 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.16 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.32 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.98 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，8.07 (1H，s)，8.41 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.78 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 452[M+H]+。
(实施例56) 3-氰基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式74]
(56a) 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例26a制备的3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.20 g，0.466 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.084 g，0.466 mmol)，氢化钠(63%；0.027g，0.699 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(0.090 g，34%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.36-1.68 (4H，m)，1.87-1.90 (1H，m)，1.97-1.99 (1H，m)，2.05-2.10 (1H，m)，2.20-2.24 (1H，m)，3.04-3.11 (1H，m)，3.63 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.95 (3H，s)，4.34 (1H，dt，J=3.9，10.2 Hz)，5.10 (1H，d，J=16.8 Hz)，5.15(1H，d，J=16.0 Hz)，6.04 (1H，d，J=1.6 Hz)，6.36 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.41 (1H，dd，J=2.4，8.2 Hz)，6.79 (1H，d，J=9.0 Hz)，7.09-7.13 (2H，m)，7.34 (1H，d，J=1.6 Hz)，7.85 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.98 (1H，dd，J=2.4，9.0 Hz)，8.50 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.84 (1H，d，J=0.8Hz)。
(56b) 3-氰基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例56a制备的3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.090 g，0.15 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(1.0 mL)，得到标题化合物(43 mg，64%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.38-1.63 (4H，m)，1.72-1.74 (1H，m)，1.80-1.82 (1H，m)，1.90-1.93 (1H，m)，2.16-2.18 (1H，m)，3.11-3.16 (1H，m)，3.84 (3H，s)，4.67 (1H，t，J=3.9，9.8 Hz)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.93 (1H，brs)，7.17 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.38 (1H，d，J=9.3 Hz)，8.00 (1H，dd，J=2.0，9.3 Hz)，8.10 (1H，s)，8.25 (1H，brs)，8.60 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 439[M+H]+。
(实施例57) 3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式75]
(57a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例52a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (258 mg，0.62 mmol)，实施例9a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚醇(120 mg，0.62 mmol)，氢化钠(63%；35.3 mg，2.33mmol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(182 mg，50%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.61-1.99 (10H，m)，2.01 (3H，s)，3.21 (1H，dt，J=3.5，9.0 Hz)，3.73 (3H，s)，3.77 (3H，s)，3.86 (3H，s)，4.47-4.51 (1H，m)，5.22(2H，s)，5.98 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.37-6.40 (2H，m)，6.61 (1H，d，J=9.0 Hz)，7.13 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.32-7.34 (2H，m)，7.45 (1H，s)，7.63 (1H，dd，J=2.0，9.0 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.80 (1H，s)。
(57b) 3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例57a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (182 mg，0.31 mmol)，三乙基硅烷(0.15 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0mL)，得到标题化合物(100 mg，74%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.58-2.04 (10H，m)，2.04 (3H，s)，3.19-3.23(1H，m)，3.87 (3H，s)，4.47-4.51 (1H，m)，5.98 (1H，s)，6.64 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.26-7.33 (2H，m)，7.61 (1H，s)，7.68 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，8.49 (1H，brs)，8.97 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 442[M+H]+。
(实施例58) 2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式76]
(58a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.30 g，0.71 mmol)，实施例9a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚醇(0.14 g，0.71 mmol)，氢化钠(63%；0.040 g，1.07mmol)和DMF (3.6 mL)，得到标题化合物(260.2 mg，61%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.25-1.38 (4H，m)，1.60-1.98 (6H，m)，3.16(1H，dt，J=2.9，8.8 Hz)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.86 (3H，s)，4.39-4.43 (1H，m)，5.24 (2H，s)，5.98 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.41 (3H，m)，6.55 (1H，dd，J=2.0，8.8 Hz)，7.19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.23 (1H，dd，J=1.0，5.9 Hz)，7.33 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.88 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.42 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(58b) 2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例58a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.26 g，0.44 mmol)，三乙基硅烷(0.35 mL)，三氟乙酸(0.44 mL)和二氯甲烷 (4.4mL)，得到标题化合物(0.15 g，77%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.51-1.92 (10H，m)，3.20-3.23 (1H，m)，3.77 (3H，s)，4.69-4.73 (1H，m)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.77 (1H，d，J=9.3 Hz)，6.87(1H，d，J=11.7 Hz)，6.99 (1H，brs)，7.17 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.76 (1H，t，J=5.9 Hz)，8.31(1H，brs)，8.56 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 446[M+H]+。
(实施例59) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式77]
(59a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.20 g，0.45 mmol)，实施例12a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.088 g，0.45 mmol)，氢化钠(63%；0.027 g，0.67mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(0.085 g，55%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.64 (4H，m)，1.44 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.86-1.88 (1H，m)，1.94-1.95 (1H，m)，2.02-2.05 (1H，m)，2.23-2.26 (1H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.77 (3H，s)，3.81 (3H，s)，4.01-4.25 (3H，m)，5.24 (2H，s)，5.98 (1H，d，J=2.0Hz)，6.29 (2H，d，J=10.7 Hz)，6.41 (1H，dd，J=2.4，10.7 Hz)，6.43-6.44 (1H，m)，7.16(1H，d，J=7.3 Hz)，7.21 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.38 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9Hz)，8.78 (1H，s)。
(59b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例59a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.080 g，0.13 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(1.0 mL)，得到标题化合物(25 mg，42%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.24-1.56 (4H，m)，1.29 (3H，t，J=7.0 Hz)，1.69-1.79 (2H，m)，1.86-1.89 (1H，m)，2.10-2.13 (1H，m)，2.97-3.04 (1H，m)，4.03-4.16(2H，m)，4.57 (1H，dt，J=3.5，9.8 Hz)，6.06 (1H，s)，6.73 (2H，d，J=11.7 Hz)，6.92 (1H，brs)，7.22 (1H，s)，8.29 (1H，brs)，8.58 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 464[M+H]+。
(实施例60) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式78]
(60a) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (300 mg，0.66 mmol)，实施例9a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚醇(134 mg，0.69 mmol)，氢化钠(60%；39.5 mg，0.99 mmol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(202 mg，49%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.55-1.71 (1H，m)，1.61 (3H，dd，J=4.4，8.8Hz)，1.77-1.86 (2H，m)，1.87-1.98 (4H，m)，3.27 (1H，t，J=9.3 Hz)，3.76 (6H，s)，3.91(3H，s)，4.40 (1H，dd，J=6.1，12.9 Hz)，5.19 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.23 (1H，d，J=16.6Hz)，6.01 (1H，s)，6.37-6.42 (3H，m)，7.19 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.22 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.34 (1H，s)，7.94 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.80 (1H，s)。
(60b) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例60a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (202 mg，0.32 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.5 mL)和二氯甲烷(2.0 mL)，得到标题化合物(135 mg，88%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.56-2.00 (10H，m)，3.26 (1H，dt，J=2.9，9.0Hz)，3.90 (3H，s)，4.34-4.45 (1H，m)，6.00 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.43 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.18 (1H，brs)，7.33 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.94 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.40 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.74 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 479[M+H]+。
(实施例61) 5-乙基-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式79]
(61a) 5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (0.50 g，2.06 mmol)，5-溴-2,4-二氟苯磺酰基氯(0.90 g，3.08 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.46 g，4.11 mmol)和THF (10 mL)，得到标题化合物(0.60g，58%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.78 (3H，s)，3.79 (3H，s)，5.23 (2H，s)，6.41-6.43 (2H，m)，6.95 (1H，dd，J=7.8，9.3 Hz)，7.16 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.22(1H，d，J=8.3 Hz)，8.27 (1H，t，J=7.3 Hz)，8.49 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.80 (1H，s)。
(61b) 5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例61a制备的5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (1.0 g，2.00 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.35 g，2.10 mmol)，氢化钠(63%；0.12 g，3.00 mmol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(771 mg，60%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.77-1.98 (4H，m)，2.18-2.38 (2H，m)，3.51(1H，dt，J=5.1，8.6 Hz)，3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.60-4.64 (1H，m)，5.23 (2H，s)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.46 (1H，d，J=11.3 Hz)，7.19-7.21 (2H，m)，7.41 (1H，d，J=1.6 Hz)，8.19 (1H，d，J=7.4 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，s)。
(61c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-5-乙烯基苯磺酰胺
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用实施例61b制备的5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.20 g，0.31 mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.11 mL，0.62 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷混合物(0.04 g，0.03 mmol)，碳酸钠(0.07 g，0.62 mmol)，DMF (8.0 mL)和水(2.0 mL)，得到标题化合物(113 mg，63%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.74-1.82 (1H，m)，1.91-1.96 (3H，m)，2.16-2.36 (2H，m)，3.42 (1H，dt，J=4.4，8.3 Hz)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.82 (3H，s)，4.65-4.68 (1H，m)，5.25 (2H，s)，5.38 (1H，d，J=11.2 Hz)，5.80 (1H，d，J=17.6 Hz)，6.04(1H，d，J=1.5 Hz)，6.39-6.43 (3H，m)，6.88 (1H，d，J=11.2，18.1 Hz)，7.20 (1H，d，J=8.3Hz)，7.25-7.26 (1H，m)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.08 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.44 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.77 (1H，s)。
(61d) 5-乙基-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在室温下，向实施例61c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)-5-乙烯基苯磺酰胺 (29 mg，0.05mmol)和三乙基硅烷(0.10 mL)的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸(0.5 mL)，并搅拌该混合物1小时，浓缩该反应混合物得到标题化合物和乙烯基衍生物的混合物。
向该混合物的甲醇(0.5 mL)和乙酸乙酯 (0.5 mL) 溶液中，加入钯炭 (10%；5mg)，并在氢气氛、室温下搅拌该混合物3小时。通过硅藻土过滤该反应液，残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物(8.5 mg，38%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.19 (3H，t，J=7.8 Hz)，1.72-1.81 (1H，m)，1.86-1.95 (3H，m)，2.15-2.34 (2H，m)，2.58-2.66 (2H，m)，3.38-3.42 (1H，m)，3.83 (3H，s)，4.64-4.67 (1H，m)，6.03 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.45 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.22 (1H，brs)，7.39 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.75 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.40 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.84 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 446[M+H]+。
(实施例62) 5-氰基-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式80]
(62a) 5-{[(2,4-二甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-2,4-二氟苯甲酸甲酯
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (378 mg，1.54 mmol)，5-(氯磺酰基)-2,4-二氟苯甲酸甲酯 (500 mg，1.85 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(208 mg，1.85 mmol)和THF (15.0 mL)，得到标题化合物(332 mg，45%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.98 (3H，s)，5.30(2H，s)，6.40-6.44 (2H，m)，6.96 (1H，t，J=9.4 Hz)，7.17 (1H，d，J=6.8 Hz)，7.22 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.48 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.70 (1H，t，J=7.8 Hz)，8.78 (1H，s)。
(62b) 5-{[(2,4-二甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-4-氟-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例62a制备的5-{[(2,4-二甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-2,4-二氟苯甲酸甲酯 (332 mg，0.692 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(115 mg，0.692 mmol)，氢化钠(63%；32.1 mg，0.830 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(83.3 mg，19%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.63-1.99 (4H，m)，2.15-2.39 (2H，m)，3.48-3.54 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.87 (3H，s)，3.91 (3H，s)，4.63-4.68 (1H，m)，5.23 (2H，s)，6.05 (1H，s)，6.37-6.43 (2H，m)，6.50 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.17-7.22 (2H，m)，7.40 (1H，s)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.55 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.77 (1H，s)。
(62c) 5-{[(2,4-二甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-4-氟-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯甲酰胺
向实施例62b制备的5-{[(2,4-二甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-4-氟-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯甲酸甲酯 (83.3 mg，0.133mmol)的THF(2.0 mL) 溶液中，加入5 M 氢氧化钠水溶液(2.0 mL)，并在室温下搅拌该反应溶液15小时。在冰冷却下，向该反应溶液中加入1 M盐酸(10 mL)，然后用乙酸乙酯萃取，由此得到的有机层经饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。将THF (2.0 mL)加入到所得残余物中，在冰冷却下向该反应溶液中顺序加入4-甲基吗啉(20.0 μL，0.183mmol)和氯甲酸异丁酯 (23.0 μL，0.183 mmol)，在冰冷却下搅该拌混合物1小时，然后向其中加入28% 氨水(2.0 mL)，并在室温下搅拌该混合物12小时。向该反应溶液中加入饱和盐水，然后用乙酸乙酯萃取，由此得到的有机层经饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层并真空浓缩，所得残余物经硅胶色谱纯化 (二氯甲烷/甲醇= 85:15)得到标题化合物(64.2mg，86%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.62-2.08 (4H，m)，2.16-2.42 (2H，m)，3.37-3.44 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.80 (3H，s)，4.87-4.91 (1H，m)，5.30 (2H，s)，6.06 (1H，s)，6.38-6.43 (2H，m)，6.54 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.17-7.23 (3H，m)，7.29 (1H，d，J=6.8 Hz)，7.43 (1H，s)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)，8.87 (1H，d，J=8.8Hz)。
(62d) 5-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在冰冷却下，向实施例62c制备的5-{[(2,4-二甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-4-氟-2-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯甲酰胺 (64.3 mg，0.107 mmol)的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中，加入三乙胺 (41.0 μL，0.300 mmol)和三氟乙酸(21.0 μL，0.150 mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液2小时。向该反应溶液中加入三乙胺(41.0 μL，0.300 mmol)和三氟乙酸(21.0 μL，0.150 mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时。该反应液经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(32.3 mg，53%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.76-2.04 (4H，m)，2.21-2.41 (2H，m)，3.50-3.58 (1H，m)，3.77 (6H，s)，3.90 (3H，s)，4.64-4.72 (1H，m)，5.21 (2H，s)，6.06 (1H，s)，6.38-6.44 (2H，m)，6.52 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.12 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.19 (1H，d，J=8.8Hz)，7.41 (1H，s)，8.26 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.48 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，s)。
(62e) 5-氰基-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-(N-嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例62d制备的5-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (32.3 mg，0.0545 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(21.5 mg，89%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.77 (2H，m)，1.79-1.89 (2H，m)，2.19-2.34 (2H，m)，3.48-3.57 (1H，m)，3.80 (3H，s)，4.96-5.07 (1H，m)，6.17 (1H，s)，6.90-7.05 (1H，m)，7.25-7.36 (2H，m)，8.07-7.31 (2H，m)，8.56 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 443[M+H]+。
(实施例63) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式81]
(63a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.20 g，0.455 mmol)，实施例9a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚醇(0.08 g，0.409 mmol)，氢化钠(63%；0.027 g，0.682 mmol)和DMF (5 mL)，得到标题化合物(0.14 g，52%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.60-1.98 (10H，m)，3.15 (1H，dt，J=2.9，9.3Hz)，3.77 (3H，s)，3.81 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4.36-4.40 (1H，m)，5.25 (2H，s)，5.98(1H，d，J=2.0 Hz)，6.27 (2H，d，J=10.7 Hz)，6.41 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，6.44 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.16 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.21 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.33 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(63b) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例63a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.14 g，0.23 mmol)，三乙基硅烷(0.15 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0mL)，得到标题化合物(60 mg，40%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.92 (10H，m)，3.18-3.21 (1H，m)，3.76 (3H，s)，4.73-4.77 (1H，m)，6.10 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.72 (2H，d，J=11.2 Hz)，6.94(1H，brs)，7.19 (1H，d，J=1.5 Hz)，8.29 (1H，brs)，8.58 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 464[M+H]+。
(实施例64) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式82]
(64a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.30 g，0.69 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.21 g，1.15 mmol)，氢化钠(63%；0.070 g，1.65 mmol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(0.17 g，42%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.40-1.64 (4H，m)，1.86-1.88 (1H，m)，1.92-1.93 (1H，m)，2.02-2.06 (1H，m)，2.02 (3H，s)，2.23-2.26 (1H，m)，2.97-3.02 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.01-4.14 (1H，m)，5.24 (2H，s)，5.98 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.36-6.40 (3H，m)，7.19 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.28 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.35(1H，d，J=2.0 Hz)，7.66 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.43 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，d，J=1.0Hz)。
(64b) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例64a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.17 g，0.29 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(4.0 mL)，得到标题化合物(129 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.40-1.60 (4H，m)，1.85-1.87 (1H，m)，1.91-1.92 (1H，m)，2.04-2.06 (1H，m)，2.05 (3H，s)，2.23-2.25 (1H，m)，2.96-3.02 (1H，m)，3.88 (3H，s)，4.10-4.14 (1H，m)，5.98 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.42 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.23(1H，d，J=5.4 Hz)，7.34 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.67 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.40 (1H，d，J=6.4Hz)，8.86 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 446[M+H]+。
(实施例65) 2-氟-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式83]
(65a) 2,4-二氟-3-甲基苯磺酰基氯
在冰冷却下，向1,3-二氟-2-甲基苯 (5.00 g，39.0 mmol)中加入氯磺酸(10.5mL，158 mmol)，并在室温下搅拌该混合物5小时。在冰冷却下，向该反应溶液中加入水(100mL)，然后用二氯甲烷 (100 mL)萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物(8.65 g，98%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.32 (3H，s)，7.05 (1H，dt，d=1.5，8.8 Hz)，7.82-7.87 (1H，m)。
(65b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (1.00 g，4.08 mmol)，实施例65a制备的2,4-二氟-3-甲基苯磺酰基氯(1.85 g，8.15 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.91 g，8.15 mmol)和THF (20 mL)，得到标题化合物(1.75 g，99%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.05 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.81 (3H，s)，5.28(2H，s)，6.41-6.44 (2H，m)，6.99 (1H，dt，J=1.5，9.3 Hz)，7.20 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.22 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.92-7.96 (1H，m)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.75 (1H，d，J=1.0Hz)。
(65c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例65b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.30 g，0.69 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.12 g，0.72 mmol)，氢化钠(63%；0.040 g，1.05 mmol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(181 mg，45%)，为无色无定形固体。
(65d) 2-氟-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例65c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.18 g，0.31 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.50 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(134 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.74-1.95 (4H，m)，2.18 (3H，s)，2.21-2.33(2H，m)，3.40 (1H，dt，J=4.4，8.3 Hz)，3.82 (3H，s)，4.74-4.77 (1H，m)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.54 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.24-7.25 (1H，m)，7.42 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.79 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.40 (1H，d，J=6.0 Hz)，8.88 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 432[M+H]+。
(实施例66) 2-氟-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式84]
(66a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例65b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.30 g，0.70 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.10 g，0.70 mmol)，氢化钠(63%；0.070 g，1.65 mmol)和DMF (10 mL)，得到标题化合物(175.6 mg，40%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.43-1.64 (4H，m)，1.86-1.94 (2H，m)，1.89(3H，s)，2.03-2.07 (1H，m)，2.27-2.29 (1H，m)，2.97-3.02 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79(3H，s)，3.87 (3H，s)，4.27 (1H，dt，J=3.9，9.8 Hz)，5.26 (2H，s)，5.98 (1H，d，J=2.0Hz)，6.39-6.42 (2H，m)，6.55 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.25 (1H，dd，J=1.5，6.4 Hz)，7.35 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.77 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.41 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.75 (1H，s)。
(66b) 2-氟-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例66a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (175.6 mg，0.29 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.5 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(122 mg，93%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.40-1.65 (4H，m)，1.86-1.93 (2H，m)，2.05-2.10 (1H，m)，2.18 (3H，s)，2.26-2.28 (1H，m)，2.97-3.02 (1H，m)，3.86 (3H，s)，4.26(1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，5.99 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.54 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.20 (1H，brs)，7.34 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.74 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.39 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.86 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 446[M+H]+。
(实施例67) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式85]
(67a) 6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯
在回流温度下，搅拌2-碘-4,4-二甲基环己-2-烯-1-酮(Synlett，2005，1263-1266；5.46 g，21.8 mmol)，乙二醇(3.00 g，48.3 mmol)，对甲苯磺酸水合物(100 mg)的苯(100 mL) 溶液 7小时，用水进行共沸蒸馏除去溶剂，冷却后，向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液 (100 mL)，并萃取有机相，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 95:5)得到标题化合物(5.78 g，90%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.03 (6H，s)，1.65-1.68 (2H，m)，1.95-1.98(2H，m)，3.96-3.99 (2H，m)，4.19-4.22 (2H，m)，6.39 (1H，s)。
(67b) 5-(8,8-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
反应和后处理如实施例33a同样进行，通过用实施例67a制备的6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯 (1.5 g，5.10 mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(1.00 g，4.81 mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (240 mg，0.208mmol)，碳酸铯(3.40 g，10.4 mmol)，二噁烷(7.0 mL)和水(3.0 mL)，得到标题化合物(580mg，49%)，为棕色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.11 (6H，s)，1.71-1.74 (2H，m)，1.91-1.93(2H，m)，3.51-3.54 (2H，m)，3.78 (3H，s)，3.79-3.82 (2H，m)，5.65 (1H，s)，6.16 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(67c) 4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己-2-烯-1-酮
在回流温度下，搅拌实施例67b制备的5-(8,8-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(580 mg，2.34 mmol)和2 M盐酸(2.0 mL)的THF(5.0 mL) 溶液1小时，冷却后，将1 M 氢氧化钠水溶液(5.0 mL)加到该反应溶液中，然后用乙酸乙酯 (50mL) 萃取，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 1:1)得到标题化合物(432 mg，91%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.27 (6H，s)，1.99 (2H，t，J=6.7 Hz)，2.63(2H，t，J=7.0 Hz)，3.68 (3H，s)，6.13 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.78 (1H，s)，7.44 (1H，d，J=2.0Hz)。
(67d) 4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
在冰冷却下，向实施例67c制备的4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己-2-烯-1-酮(432 mg，2.12 mmol)的甲醇(6.0 mL) 溶液中加入硼氢化钠(200 mg，5.29 mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液1小时。向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液(20 mL)，然后用二氯甲烷 (50 mL) 萃取。如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后得到标题化合物和烯丙基醇衍生物的混合物。
在氢气氛、室温下搅拌该混合物和氢氧化钯/炭 (10%；300 mg)的乙醇(6.0 mL)溶液3小时。通过硅藻土过滤该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 97:3)得到顺/反(3:1)混合物形式的标题化合物(347 mg，79%)。
(67e) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (337 mg，0.767 mmol)，实施例67d制备的4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(160 mg，0.768 mmol)，氢化钠(63%；80 mg，2.10mmol)和DMF (4.0 mL)，得到标题化合物(293 mg，61%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.04 (3H，s)，1.12 (3H，s)，1.41-1.47 (1H，m)，1.57-1.62 (2H，m)，1.68-1.81 (2H，m)，2.04-2.08 (1H，m)，3.21-3.26 (1H，m)，3.76(3H，s)，3.78 (3H，s)，3.91 (3H，s)，4.08 (1H，dt，J=4.4，11.2 Hz)，5.19 (1H，d，J=17.1Hz)，5.23 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.01 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.45 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.17-7.18 (2H，m)，7.33 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.67 (1H，dd，J=6.8，10.3Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(67f) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例67e制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (293 mg，0.467 mmol)，三乙基硅烷(0.40 mL)，三氟乙酸(4.0 mL)和二氯甲烷 (4.0 mL)，得到标题化合物(198 mg，89%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (3H，s)，1.08 (3H，s)，1.44-1.69 (5H，m)，1.98-2.02 (1H，m)，3.26 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，3.79 (3H，s)，4.52 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.94 (1H，brs)，7.18 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.26 (1H，brs)，7.61 (1H，brs)，8.24 (1H，brs)，8.56 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 478[M+H]+。
(实施例68) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式86]
(68a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (243 mg，0.559 mmol)，实施例34b制备的(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(165 mg，0.559mmol)，氢化钠(63%；64.4 mg，0.671 mmol)和DMF (8.0 mL)，得到标题化合物(291 mg，73%)，为浅黄色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.45-1.68 (8H，m)，1.79-2.26 (6H，m)，2.05(3H，s)，3.62-3.69 (2H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.89-4.01 (1H，m)，4.10-4.18(1H，m)，5.25 (2H，s)，5.30-5.34 (1H，m)，6.38-6.47 (3H，m)，7.19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.29 (1H，dt，J=1.5，6.4 Hz)，7.43 (1H，d，J=22.9 Hz)，7.65 (1H，dd，J=3.4，8.3 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，s)。
(68b) 2-氟-5-甲基-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例68a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (291 mg，0.409 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)，二氯甲烷 (2.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，得到标题化合物(172 mg，88%)，为浅黄色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.43-1.52 (3H，m)，1.70-1.72 (1H，m)，1.84-1.97 (2H，m)，1.97 (3H，s)，2.09-2.21 (2H，m)，3.64-3.69 (1H，m)，4.15-4.17 (1H，m)，6.37 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.49 (1H，brs)，7.59 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.74 (1H，s)，8.49(1H，d，J=6.4 Hz)，8.98 (1H，s)。
(68c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在氢气氛、60℃下，搅拌实施例68b制备的2-氟-5-甲基-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (40 mg，0.0840 mmol)和钯炭(10%；30 mg)的甲醇(1.0 mL)和乙酸乙酯 (1.0 mL)溶液5小时。通过硅藻土过滤该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(10.8 mg，29%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.25-1.61 (4H，m)，1.79-1.91 (2H，m)，2.05-2.17 (2H，m)，2.16 (3H，s)，2.67-2.72 (1H，m)，4.00 (1H，dt，J=3.9，9.8 Hz)，6.40 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.16 (1H，s)，7.29 (1H，brs)，7.66 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.41 (1H，d，J=6.4Hz)，8.77 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 447[M+H]+。
(实施例69) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-3-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式87]
(69a) 3-环己-1-烯-1-基吡啶-2-胺
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用3-溴吡啶-2-胺 (0.42 g，2.40mmol)，2-环己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.50 g，2.40mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (0.14 g，0.12 mmol)，碳酸铯(1.72 g，5.29 mmol)，1,4-二噁烷(8.0 mL)和水(4.0 mL)，得到标题化合物(403.3 mg，96%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.67-1.71 (2H，m)，1.74-1.79 (2H，m)，2.15-2.19 (2H，m)，2.20-2.24 (2H，m)，4.55 (2H，brs)，5.82-5.84 (1H，m)，6.64 (1H，dd，J=4.9，6.8 Hz)，7.21 (1H，dd，J=2.0，7.3 Hz)，7.95 (1H，dd，J=1.0，6.4 Hz)。
(69b) (1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-3-基)环己醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例69a制备的3-环己-1-烯-1-基吡啶-2-胺 (0.40 g，2.31 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M；7.30 mL，6.94 mmol)，过硼酸钠四水合物(0.93 g，6.01 mmol)，THF (2.3 mL)和水(3.5 mL)，得到标题化合物(45.4 mg，10%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.27-1.51 (4H，m)，1.77-1.86 (3H，m)，2.08-2.10 (1H，m)，2.47 (1H，t，J=10.3 Hz)，3.55-3.59 (1H，m)，6.62-6.65 (1H，m)，7.37 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.73 (1H，d，J=3.9 Hz)。
(69c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-3-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.11 g，0.25 mmol)，实施例69b制备的(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-3-基)环己醇(0.05 g，0.25 mmol)，氢化钠(63%；0.01 g，0.38 mmol)和DMF (1.3 mL)，得到标题化合物(34 mg，22%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.41-1.76 (4H，m)，1.88-1.97 (3H，m)，2.27-2.29 (1H，m)，2.91-2.96 (1H，m)，3.76 (6H，s)，4.19 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，4.72 (2H，brs)，5.19 (2H，s)，6.38-6.41 (2H，m)，6.51 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，6.66 (1H，dd，J=4.9，7.8 Hz)，7.17-7.19 (2H，m)，7.37 (1H，dd，J=1.5，7.3 Hz)，7.66 (1H，dd，J=6.8，10.3Hz)，7.92 (1H，dd，J=2.0，4.9 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(69d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-3-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例69c制备的4-{[(1S*,2R*)-2-(2-氨基吡啶-3-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.06 g，0.09 mmol)，三乙基硅烷(0.07 mL)，三氟乙酸(0.09 mL)和二氯甲烷 (0.90mL)，得到标题化合物(34.2 mg，82%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.47-1.69 (4H，m)，1.82-1.92 (3H，m)，2.27-2.30 (1H，m)，3.04-3.09 (1H，m)，4.58 (1H，dt，J=4.4，9.8 Hz)，6.66 (1H，dd，J=6.8，7.8Hz)，6.88 (1H，dd，J=1.0，6.4 Hz)，6.99 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.60 (1H，dd，J=6.8，10.7 Hz)，7.69-7.73 (2H，m)，8.14 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.44 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 462[M+H]+。
(实施例70) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-甲基吡啶-3-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式88]
(70a) 3-(环己-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用3-溴-2-甲基吡啶(0.41 g，2.40mmol)，2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.50 g，2.40mmol)，四(三苯基膦) 钯(0)(0.14 g，0.12 mmol)，碳酸铯(1.72 g，5.29 mmol)，1,4-二噁烷(8.0 mL)和水(4.0 mL)，得到标题化合物(353.2 mg，85%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.67-1.78 (4H，m)，2.17-2.19 (4H，m)，2.51(3H，s)，5.59-5.61 (1H，m)，7.06 (1H，dd，J=4.9，7.8 Hz)，7.34 (1H，dd，J=2.0，7.8 Hz)，8.37 (1H，dd，J=2.0，4.9 Hz)。
(70b) (1S*,2R*)-2-(2-甲基吡啶-3-基)环己醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例70a制备的3-(环己-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶(0.35 g，2.03 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M；6.40 mL，6.08 mmol)，过硼酸钠四水合物(0.81 g，5.27 mmol)，THF (2.0 mL)和水(3.0 mL)，得到标题化合物(106.3 mg，27%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.24-1.47 (4H，m)，1.76-1.87 (3H，m)，2.13-2.15 (1H，m)，2.56 (3H，s)，2.71-2.76 (1H，m)，3.72-3.77 (1H，m)，7.10 (1H，dd，J=4.9，7.8 Hz)，7.55 (1H，dd，J=1.5，7.8 Hz)，8.24 (1H，dd，J=1.5，4.9 Hz)。
(70c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-甲基吡啶-3-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.25 g，0.57 mmol)，实施例70b制备的(1S*,2R*)-2-(2-甲基吡啶-3-基)环己醇(0.11 g，0.57 mmol)，氢化钠(63%；0.03 g，0.85 mmol)和DMF (2.8 mL)，得到标题化合物(45.7 mg，13%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.43-1.60 (4H，m)，1.88-1.98 (3H，m)，2.27-2.30 (1H，m)，2.67 (3H，s)，3.15-3.20 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.77 (3H，s)，4.29 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，5.20 (2H，s)，6.38-6.43 (2H，m)，6.50 (1H，dd，J=5.9，10.7 Hz)，7.03(1H，dd，J=4.9，7.8 Hz)，7.16-7.22 (2H，m)，7.44 (1H，dd，J=2.0，8.3 Hz)，7.61 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.29 (1H，dd，J=1.5，3.4 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.77 (1H，s)。
(70d) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-甲基吡啶-3-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例70c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(2-甲基吡啶-3-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.05 g，0.08 mmol)，三乙基硅烷(0.06 mL)，三氟乙酸(0.08 mL)和二氯甲烷 (0.75mL)，得到标题化合物(34 mg，98%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.45-1.75 (4H，m)，1.84-1.94 (3H，m)，2.29-2.31 (1H，m)，2.65 (3H，s)，3.18-3.24 (1H，m)，4.61 (1H，dt，J=3.9，9.8 Hz)，6.95 (1H，dd，J=1.0，6.4 Hz)，6.99 (1H，dd，J=6.8，11.7 Hz)，7.16 (1H，dd，J=4.9，7.8 Hz)，7.57(1H，dd，J=6.8，10.7 Hz)，7.82 (1H，dd，J=2.0，7.8 Hz)，8.14 (1H，dd，J=1.5，4.9 Hz)，8.21 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.49 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 461[M+H]+。
(实施例71) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-5-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式89]
(71a) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (196 mg，0.430 mmol)，实施例34b制备的(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(127 mg，0.430mmol)，氢化钠(63%；49.5 mg，0.516 mmol)和DMF (6.0 mL)，得到标题化合物(264 mg，84%)，为浅黄色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.45-1.69 (8H，m)，1.81-2.24 (6H，m)，3.61-3.70 (2H，m)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.92-4.00 (1H，m)，4.27-4.32 (1H，m)，5.22(2H，s)，5.32-5.36 (1H，m)，6.38-6.41 (2H，m)，6.56 (1H，t，J=12.2 Hz)，7.18 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.20-7.23 (1H，m)，7.47 (1H，d，J=29.8 Hz)，7.91 (1H，dd，J=5.4，7.3 Hz)，7.47(1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，s)。
(71b) 5-氯-2-氟-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例71a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (264 mg，0.362 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.5 mL)，二氯甲烷 (2.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，得到标题化合物(162 mg，90%)，为白色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.31-1.57 (4H，m)，1.71-1.80 (2H，m)，1.96-1.99 (1H，m)，2.17-2.19 (1H，m)，3.48-3.53 (1H，m)，4.56-4.61 (1H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.73-7.76 (2H，m)，7.90-7.91 (1H，m)，8.56 (1H，s)。
(71c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-5-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在加热回流下，搅拌实施例71b制备的5-氯-2-氟-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.05 g，0.101 mmol)，铁粉(56 mg，1.01 mol) 和饱和氯化铵水溶液(2.0 mL)的乙醇(2.0 mL)溶液15小时。冷却后，通过硅藻土过滤该反应液,滤液用乙酸乙酯 (100 mL) 萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩,残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)得到标题化合物(29.9 mg，64%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.38-1.54 (3H，m)，1.66-1.75 (1H，m)，1.80-1.88 (2H，m)，1.97-2.01 (2H，m)，2.72-2.77 (1H，m)，4.38 (1H，dt，J=3.9，5.9 Hz)，6.95-6.99 (3H，m)，7.92 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.24 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.52 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 467[M+H]+。
(实施例72) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式90]
(72a) 6-碘-9,9-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯
反应和后处理如实施例67a同样进行，通过用2-碘-5,5-二甲基环己-2-烯-1-酮(J. Org. Chem.，1994，59，5393-5396；6.10 g，24.4 mmol)，乙二醇(3.00 g，48.3 mmol)，对甲苯磺酸水合物(230 mg，1.22 mmol)和苯 (70 mL)，得到标题化合物(3.33 g，46%)，为棕色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.01 (6H，s)，1.84 (2H，s)，1.96 (2H，d，J=3.9Hz)，3.95-3.98 (2H，m)，4.18-4.21 (2H，m)，6.59 (1H，t，J=4.4 Hz)。
(72b) 5-(9,9-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用实施例72a制备的6-碘-9,9-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯 (1.4 g，4.76 mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(1.00 g，4.81 mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (240 mg，0.208mmol)，碳酸铯(3.40 g，10.4 mmol)，1,4-二噁烷(10 mL)和水(5.0 mL)，得到标题化合物(758 mg，64%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.09 (6H，s)，1.80 (2H，s)，2.07 (2H，d，J=3.9Hz)，3.44-3.47 (2H，m)，3.77-3.79 (2H，m)，3.80 (3H，s)，5.88 (1H，t，J=3.9 Hz)，6.17(1H，d，J=1.5 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(72c) 5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己-2-烯-1-酮
反应和后处理如实施例67c同样进行，通过用实施例72b制备的5-(9,9-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(758 mg，3.05 mmol)，2 M盐酸(2.0 mL)和THF (5.0 mL)，得到标题化合物(581 mg，93%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.14 (6H，s)，1.58 (2H，s)，2.46 (2H，d，J=2.9Hz)，3.70 (3H，s)，6.14 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.98 (1H，t，J=3.9 Hz)，7.44 (1H，d，J=1.5Hz)。
(72d) (1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
在冰冷却下，向实施例72c制备的5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己-2-烯-1-酮(581 mg，2.84 mmol)的甲醇(6.0 mL)溶液中加入硼氢化钠(200 mg，5.29 mmol)，在室温下搅拌该反应溶液30分钟。向该反应溶液中，加入饱和氯化铵水溶液(50 mL)，然后用乙酸乙酯 (100 mL)萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 98:2)得到标题化合物(40 mg，6.8%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.01 (3H，s)，1.02 (3H，s)，1.29-1.34 (2H，m)，1.44-1.48 (1H，m)，1.55-1.64 (1H，m)，1.72-1.83 (2H，m)，2.47-2.52 (1H，m)，3.81(1H，dt，J=4.4，11.2 Hz)，3.84 (3H，s)，6.08 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.42 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(72e) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (85 mg，0.193 mmol)，实施例72d制备的(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(40 mg，0.192 mmol)，氢化钠(63%；30mg，0.788 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(100 mg，83%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.06 (3H，s)，1.10 (3H，s)，1.39-1.48 (2H，m)，1.55-1.62 (1H，m)，1.81-1.96 (3H，m)，2.91-2.96 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.90 (3H，s)，4.30 (1H，dt，J=3.9，11.2 Hz)，5.19 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.24 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.42 (3H，m)，7.18-7.20 (2H，m)，7.36 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.67 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(72f) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例72e制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (100 mg，0.159 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(70 mg，92%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 0.98 (3H，s)，1.09 (3H，s)，1.36-1.43 (3H，m)，1.68-1.90 (3H，m)，3.01 (1H，dt，J=4.4，11.7 Hz)，3.77 (3H，s)，4.68 (1H，dt，J=3.9，10.7 Hz)，6.21 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.98 (1H，brs)，7.08 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.19(1H，d，J=2.0 Hz)，7.60-7.63 (1H，m)，8.24 (1H，brs)，8.57 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 478[M+H]+。
(实施例73) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式91]
(73a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例65b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (155 mg，0.356 mmol)，实施例34b制备的(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(105 mg，0.356mmol)，氢化钠(63%；41.0 mg，0.427 mmol)和DMF (6.0 mL)，得到标题化合物(209 mg，83%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.48-1.65 (8H，m)，1.82-2.28 (6H，m)，2.05(3H，s)，3.58-3.68 (2H，m)，3.77 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.87-4.00 (1H，m)，4.29-4.35(1H，m)，5.27 (2H，s)，5.30-5.33 (1H，m)，6.39-6.43 (2H，m)，6.65 (1H，dd，J=8.8，15.1Hz)，7.19 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.22-7.24 (1H，m)，7.43 (1H，d，J=24.4 Hz)，7.81 (1H，dd，J=8.8，17.6 Hz)，7.41 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.74 (1H，s)。
(73b) 2-氟-3-甲基-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例73a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (209 mg，0.294 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.5 mL)，二氯甲烷 (2.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，得到标题化合物(139 mg，99%)，为白色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.46-1.71 (4H，m)，1.82-1.93 (2H，m)，1.83(3H，s)，2.06-2.09 (1H，m)，2.26-2.29 (1H，m)，3.57-3.63 (1H，m)，4.55 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，6.85 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.08 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.69 (1H，s)，7.77 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.35 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.62 (1H，s)。
(73c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例68c同样进行，通过用实施例73b制备的2-氟-3-甲基-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (139 mg，0.292 mmol)，钯炭 (10%；18 mg)，甲醇(1.0 mL)和乙酸乙酯 (1.0 mL)，得到标题化合物(34 mg，26%)，为白色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.42-1.66 (3H，m)，1.78-1.82 (1H，m)，1.85-1.89 (1H，m)，1.98-2.02 (2H，m)，2.15 (3H，s)，2.19-2.23 (1H，m)，2.73-2.78 (1H，m)，4.40 (1H，dt，J=3.9，9.8 Hz)，6.83 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.04 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.17 (1H，s)，7.74 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.30 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.55 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 447[M+H]+。
(实施例74) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 Na盐
[式92]
反应和后处理如实施例5c同样进行，通过用实施例1b制备的2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (114 mg，0.252 mmol)，1 M氢氧化钠溶液(0.252 mL，0.252 mol)和甲醇(3.0 mL)，得到标题化合物(119 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.31-1.61 (4H，m)，1.70-1.83 (3H，m)，2.14-2.17 (1H，m)，2.76-2.83 (1H，m)，4.74 (1H，dt，J=3.9，10.1 Hz)，7.07-7.34 (7H，m)，7.87 (1H，s)。
(实施例75) 2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
[式93]
(75a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (WO2010079443；126 mg，0.283 mmol)，(1R,2S)-2-苯基环己醇(50.0 mg，0.284 mmol)，氢化钠(63%；21.6 mg，0.567 mol)和DMSO (2.0 mL)，得到标题化合物(53.6 mg，31%)，为无色油状物。
(75b) 2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例75a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(53.6 mg，0.0891 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0mL)，得到标题化合物(40.2 mg，99%)，为无色固体。
[α]D 25=56.9 (c 0.232，DMSO)。
(实施例76) 2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 Na盐
[式94]
反应和后处理如实施例5c同样进行，通过用实施例2b制备的2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-苯基环己基]氧基}-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺 (386 mg，0.855 mmol)， 1 M氢氧化钠溶液(0.855 mL，0.855 mol)，得到标题化合物(386 mg，99%)，为无色固体。
[α]D 25=-44.1 (c 1.06，DMSO)。
(实施例77) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 Na盐
[式95]
反应和后处理如实施例5c同样进行，通过用实施例14d制备的2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (15.3mg，0.035 mmol)，1 M 氢氧化钠溶液(0.035 mL，0.035 mol)，得到标题化合物(11.0 mg，68%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.75-1.99 (4H，m)，2.24-2.32 (2H，m)，3.48-3.52 (1H，m)，3.81 (3H，s)，4.78-4.82 (1H，m)，6.19 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.71 (1H，d，J=7.3 Hz)，6.81 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，7.35 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.65 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，8.00 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.31 (1H，s)。
(实施例78) 2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式96]
(78a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
将实施例14c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺用CHIRALPAK AD (DaicelCorp.；己烷/异丙醇 = 4:1)进行光学拆分，得到标题化合物，为无色油状物。
(78b) 2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例78a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (436 mg，0.74 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0mL)，得到标题化合物(239 mg，74%)，为无色固体。
[α]D 25=-72.7 (c 1.04，DMSO)。
(实施例79) 3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式97]
(79a) 3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (1.00 g，4.07 mmol)，3-氯-2,4-二氟苯磺酰基氯(1.51 g，6.11 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.69 g，6.11 mmol)和THF (20 mL)，得到标题化合物(0.983g，53%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.78 (3H，s)，3.81 (3H，s)，5.25 (2H，s)，6.41-6.43 (2H，m)，7.11-7.15 (2H，m)，7.22 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.01-8.05 (1H，m)，8.47(1H，d，J=5.9 Hz)，8.75 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(79b) 3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例79a制备的3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.30 g，0.69 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.12 g，0.66 mmol)，氢化钠(63%；0.050 g，1.31 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(314 mg，77%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.41-1.63 (4H，m)，1.88-1.97 (2H，m)，2.07-2.09 (1H，m)，2.23-2.26 (1H，m)，3.03-3.08 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.92(3H，s)，4.29 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，5.21 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.26 (1H，d，J=17.1Hz)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.60 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.16 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.19 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.81 (1H，dd，J=7.8，8.8Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(79c) 3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例79b制备的3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (314 mg，0.51 mmol)，三乙基硅烷(0.50 mL)，三氟乙酸(5.0 mL)和二氯甲烷(5.0 mL)，得到标题化合物(183 mg，77%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38-1.70 (4H，m)，1.87-1.95 (2H，m)，2.06-2.10 (1H，m)，2.22-2.25 (1H，m)，3.03-3.08 (1H，m)，3.92 (3H，s)，4.28 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.61 (1H，dd，J=1.0，9.3 Hz)，7.20-7.21 (1H，m)，7.36(1H，d，J=2.0 Hz)，7.78 (1H，t，J=7.8 Hz)，8.35 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.81 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 466[M+H]+。
(实施例80) 3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式98]
(80a) 3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例79a制备的3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (463 mg，1.02 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(169 mg，1.02 mmol)，氢化钠(63%；50 mg，1.31 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(347 mg，57%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.80-1.98 (4H，m)，2.22-2.35 (2H，m)，3.50(1H，dt，J=4.9，8.8 Hz)，3.76 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.87 (3H，s)，4.73-4.76 (1H，m)，5.24 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.29 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40-6.42(2H，m)，6.63 (1H，dd，J=1.0，8.8 Hz)，7.18 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.20 (1H，d，J=7.8Hz)，7.42 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.88 (1H，dd，J=7.8，8.8 Hz)，8.44 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.76(1H，d，J=1.0 Hz)。
(80b) 3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例80a制备的3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (344 mg，0.31 mmol)，三乙基硅烷(0.50 mL)，三氟乙酸(5.0 mL)和二氯甲烷(5.0 mL)，得到标题化合物(227 mg，88%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.78-1.98 (4H，m)，2.22-2.35 (2H，m)，3.49(1H，dt，J=4.9，8.3 Hz)，3.86 (3H，s)，4.72-4.75 (1H，m)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.64(1H，d，J=7.8 Hz)，7.24-7.25 (1H，m)，7.42 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.86 (1H，dd，J=7.8，8.8Hz)，8.37 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.84 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 452[M+H]+。
(实施例81) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式99]
(81a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (200 mg，0.459 mmol)，实施例33b制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(114 mg，0.459 mmol)，氢化钠(63%；27 mg，0.680 mmol)和DMF (7.0 mL)，得到标题化合物(170 mg，56%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.41-1.69 (8H，m)，1.80-2.18 (6H，m)，2.15(3H，s)，2.85-2.90 (1H，m)，3.62-3.67 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.98-4.02(2H，m)，5.25 (2H，s)，5.26-5.28 (1H，m)，6.37-6.42 (3H，m)，7.19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.30 (1H，dt，J=1.5，5.9 Hz)，7.38 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.41 (1H，s)，7.68 (1H，d，J=8.3Hz)，8.43 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，s)。
(81b) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例81a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯磺酰胺 (150 mg，0.22 mmol)，三乙基硅烷(0.15 mL)，三氟乙酸(1.5 mL)，二氯甲烷 (1.5 mL)和甲醇(1.5 mL)，得到标题化合物(70 mg，72%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.30-1.37 (2H，m)，1.45-1.75 (4H，m)，1.92-1.94 (1H，m)，2.06 (3H，s)，2.06-2.10 (1H，m)，2.75-2.80 (1H，m)，4.35 (1H，dt，J=3.9，9.8 Hz)，6.97 (1H，d，J=12.7 Hz)，6.99 (1H，brs)，7.41 (2H，s)，7.62 (1H，d，J=8.3Hz)，8.31 (1H，brs)，8.58 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 432[M+H]+。
(实施例82) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基哒嗪-4-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式100]
(82a) 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯
在-78℃下，向6-碘-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯 (Synlett，2008，1086-1090；2.70 g，10.2 mmol)的THF(30 mL) 溶液中，加入丁基锂(1.65 M 的己烷溶液；6.7 mL，11.1mmol)，在-78℃下搅拌该反应液1小时。然后向其中加入4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-基氧基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.0 mL，19.8 mmol)，并在-78℃下搅拌该混合物2小时。向该反应溶液中加入水(50 mL)，然后用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 9:1)得到标题化合物(1.52 g，56%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.26 (12H，s)，1.72-1.80 (4H，m)，2.07-2.10(2H，m)，3.93-3.95 (2H，m)，4.16-4.18 (2H，m)，6.71 (1H，t，J=3.4 Hz)。
(82b) 6-氯-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-6-基)哒嗪-3-胺
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用实施例82a制备的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯 (0.64 g，2.40 mmol)，4-溴-6-氯哒嗪-3-胺 (0.50 g，2.40 mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (0.14 g，0.12 mmol)，碳酸铯(1.72 g，5.29 mmol)，二噁烷(8.0 mL)和水(4.0 mL)，得到标题化合物(275.7 mg，43%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.85-1.89 (4H，m)，2.20-2.23 (2H，m)，3.70-3.73 (2H，m)，3.89-3.92 (2H，m)，5.72 (2H，brs)，6.03 (1H，t，J=3.9 Hz)，7.05 (1H，s)。
(82c) 4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-6-基)哒嗪-3-胺
在80℃下，搅拌实施例82b制备的6-氯-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-6-基)哒嗪-3-胺 (0.10 g，0.37 mmol)，甲酸铵(0.14 g，2.24 mmol)和钯炭 (10%；0.10 g)的乙醇(3.7 mL)溶液4小时。冷却后，通过硅藻土过滤该反应液并浓缩得到粗品形式的标题化合物。
(82d) 2-(3-氨基哒嗪-4-基)环己-2-烯-1-酮
反应和后处理如实施例67c同样进行，通过用实施例82c制备的粗品4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-6-基)哒嗪-3-胺，2 M盐酸(0.37 mL)和THF (0.92 mL)，得到标题化合物(69 mg，99%，2 steps)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.13-2.18 (2H，m)，2.58-2.64 (4H，m)，4.97(2H，brs)，6.99 (1H，d，J=4.9 Hz)，7.19 (1H，t，J=4.4 Hz)，8.61 (1H，d，J=4.4 Hz)。
(82e) (1S*,2R*)-2-(3-氨基哒嗪-4-基)环己醇
反应和后处理如实施例72d同样进行，通过用实施例82d制备的2-(3-氨基哒嗪-4-基)环己-2-烯-1-酮(40 mg，0.20 mmol)，硼氢化钠(20 mg，0.59 mmol)和甲醇(2.0 mL)，得到标题化合物(39 mg，99%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.23-1.95 (7H，m)，2.10-2.14 (1H，m)，2.52-2.57 (1H，m)，3.58-3.63 (1H，m)，5.43 (2H，brs)，7.07 (1H，d，J=4.9 Hz)，8.33 (1H，d，J=4.9 Hz)。
(82f) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基哒嗪-4-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (90 mg，0.20 mmol)，实施例82e制备的(1S*,2R*)-2-(3-氨基哒嗪-4-基)环己醇(40 mg，0.20 mmol)，氢化钠(63%；10 mg，0.31 mmol)和DMF (1.0 mL)，得到标题化合物(45.6 mg，36%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.59 (3H，m)，1.68-1.76 (1H，m)，1.91-1.98 (3H，m)，2.30-2.33 (1H，m)，2.91-2.97 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.76 (3H，s)，4.16-4.23 (1H，m)，5.03 (2H，brs)，5.18 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.22 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.38-6.43 (2H，m)，6.57 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.10 (1H，d，J=4.9 Hz)，7.15-7.20 (2H，m)，7.71 (1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.59 (1H，d，J=4.9 Hz)，8.77(1H，s)。
(82g) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基哒嗪-4-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例82f制备的4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基哒嗪-4-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (45 mg，0.073 mmol)，三乙基硅烷(0.06 mL)，三氟乙酸(0.08 mL)和二氯甲烷 (0.76mL)，得到标题化合物(25 mg，74%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.48-1.60 (4H，m)，1.82-1.98 (3H，m)，2.29-2.31 (1H，m)，3.06-3.11 (1H，m)，4.66-4.71 (1H，m)，6.96 (1H，dd，J=1.0，6.4 Hz)，7.10(1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.36 (1H，d，J=4.9 Hz)，7.65 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.21(1H，d，J=6.4 Hz)，8.28 (1H，d，J=4.9 Hz)，8.49 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 463[M+H]+。
(实施例83) 2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式101]
(83a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例30a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (200 mg，0.45 mmol)，实施例33b制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(110 mg，0.45 mmol)，氢化钠(63%；27 mg，0.680 mmol)和DMF (5.0 mL)，得到标题化合物(80 mg，26%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.36-1.66 (8H，m)，1.81-2.24 (6H，m)，2.85-2.90 (1H，m)，3.62-3.67 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.98-4.01 (1H，m)，4.06-4.11 (1H，m)，5.24 (2H，s)，5.24-5.28 (1H，m)，6.39-6.41 (2H，m)，6.60-6.64 (1H，m)，7.17-7.21 (2H，m)，7.43-7.46 (2H，m)，7.63 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.44 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.77 (1H，s)。
(83b) 2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例83a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯磺酰胺 (70 mg，0.10 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0mL)，二氯甲烷 (1.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，得到标题化合物(15 mg，33%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.33-1.79 (6H，m)，1.94-1.96 (1H，m)，2.11-2.13 (1H，m)，2.77-2.82 (1H，m)，4.42 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.96 (1H，d，J=6.9Hz)，7.10 (1H，t，J=8.3 Hz)，7.42 (2H，s)，7.56 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.24 (1H，d，J=5.9Hz)，8.55 (1H，s)，12.8 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+。
(实施例84) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式102]
(84a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例65b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (60 mg，0.14 mmol)，实施例47b制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(30 mg，0.14 mmol)，氢化钠(63%；20 mg，0.21 mmol)和DMF (5.0 mL)，得到标题化合物(51 mg，59%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.90-2.17 (4H，m)，1.90 (3H，s)，2.30-2.31(1H，m)，2.73-2.80 (1H，m)，3.07-3.12 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.88 (3H，s)，4.51 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，5.26 (2H，s)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.42 (2H，m)，6.54 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.20 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.25 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.38 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.80 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.42 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(84b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例84a制备的4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (51 mg，0.081 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.5 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(31 mg，79%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.90-2.12 (4H，m)，1.93 (3H，s)，2.31-2.35(1H，m)，2.73-2.78 (1H，m)，3.07-3.12 (1H，m)，3.89 (3H，s)，4.50 (1H，dt，J=3.9，10.7Hz)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.55 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.20 (1H，brs)，7.40 (1H，d，J=2.0Hz)，7.76 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.42 (1H，brs)，8.78 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 482[M+H]+。
(实施例85) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式103]
(85a) 4-(环戊-1-烯-1-基)-3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
反应和后处理如实施例33a同样进行，通过用4-溴-3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(WO2010079443；1.20 g，4.35 mmol)，2-环戊-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.20 g，6.18 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II) (250 mg，0.342 mmol)，碳酸钾 (2.00 g，14.5 mmol)和DMF (13 mL)，得到标题化合物(1.02 g，89%)，为黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.63-1.73 (3H，m)，1.96-2.05 (4H，m)，2.13-2.18 (1H，m)，2.51-2.55 (2H，m)，2.60-2.65 (2H，m)，3.69-3.74 (1H，m)，4.05-4.08 (1H，m)，5.41 (1H，dd，J=2.9，8.8 Hz)，6.31-6.33 (1H，m)，7.60 (1H，s)。
(85b) (1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环戊醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例85a制备的4-(环戊-1-烯-1-基)-3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.02 g，3.87 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M 的THF溶液；10 mL，9.50 mmol)，过硼酸钠四水合物(1.20 g，7.80 mmol)，THF(4.0 mL)和水(4.0 mL)，得到标题化合物和副产物的混合物。
(85c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环戊基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.19 g，0.43 mmol)，实施例85b制备的(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环戊醇(0.12 g，0.43mmol)，氢化钠(63%；61 mg，0.64 mmol)和DMF (8.0 mL)，得到标题化合物(129 mg，43%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.66-2.05 (10H，m)，2.16 (3H，s)，2.16-2.23(1H，m)，2.34-2.35 (1H，m)，3.68-3.71 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.85-3.86(1H，m)，4.04-4.06 (1H，m)，4.66-4.67 (1H，m)，5.26 (2H，s)，5.38-5.40 (1H，m)，6.39-6.47 (3H，m)，7.20 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.30 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.55 (1H，s)，7.72 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.43 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，s)。
(85d) 2-氟-5-甲基-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例85c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环戊基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (101 mg，0.185 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.5 mL)，二氯甲烷 (2.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，得到标题化合物(65 mg，76%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.70-1.99 (4H，m)，2.18 (3H，s)，2.23-2.35(3H，m)，3.83-3.86 (1H，m)，6.75 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.10 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.76 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.80 (1H，s)，8.35 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.62 (1H，s)。
(85e) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例71c同样进行，通过用实施例85d制备的2-氟-5-甲基-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (65 mg，0.141 mmol)，铁粉(78.5 mg，1.41 mol)，饱和氯化铵水溶液(1.0 mL)和乙醇(2.0 mL)，得到标题化合物(30.6 mg，50%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.44-1.88 (5H，m)，1.98 (3H，s)，2.20-2.22(1H，m)，2.74-2.78 (1H，m)，4.38-4.42 (1H，m)，6.83 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.06 (1H，d，J=7.3 Hz)，7.19 (1H，d，J=2.9 Hz)，7.75 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.31 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.56(1H，s)。
MS (ESI)m/z: 432[M+H]+。
(实施例86) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
[式104]
(86a) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
在-78℃下，向N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-胺 (WO2010079443；5.00g，19.9 mmol)的THF(60 mL) 溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.0 M 的THF溶液；24.0 mL，24.0 mmol)。在室温下搅拌该反应溶液10分钟，然后在-78℃下向其中加入5-氯-2,4-二氟苯磺酰基氯(5.41 g，21.9 mmol)的THF(15 mL)溶液。在室温下搅拌该反应溶液2小时，然后向该反应溶液中加入水(100 mL)，然后用乙酸乙酯 (100 mL) 萃取。由此得到的有机层经饱和盐水 (100 mL) 洗涤并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 9:1)得到标题化合物(5.31 g，58%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.70 (3H，s)，3.76 (3H，s)，5.33 (2H，s)，6.26(1H，d，J=2.4 Hz)，6.35 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，6.96 (1H，t，J=8.3 Hz)，7.25-7.26 (1H，m)，7.81 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.84 (1H，s)。
(86b) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例86a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺 (0.80 g，1.73 mmol)，实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.311 g，1.73 mmol)，氢化钠(63%；0.078 g，2.05 mmol)和DMF (6.0 mL)，得到标题化合物(0.466 g，43%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.40-1.67 (4H，m)，1.87-1.98 (2H，m)，2.05-2.08 (1H，m)，2.17-2.20 (1H，m)，3.02-3.07 (1H，m)，3.67 (3H，s)，3.73 (3H，s)，3.93(3H，s)，4.10-4.15 (1H，m)，5.25 (1H，d，J=15.1 Hz)，5.31 (1H，d，J=15.1 Hz)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.24 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.33 (1H，dd，J=2.4，5.9 Hz)，6.41 (1H，d，J=11.7Hz)，7.23 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.68 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.79 (1H，s)。
(86c) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例86b制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺 (0.466 g，0.749 mmol)，三乙基硅烷(0.50 mL)，三氟乙酸(5.0 mL)和二氯甲烷 (5.0 mL)，得到标题化合物(0.191 g，54%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.43-1.64 (3H，m)，1.68-1.76 (1H，m)，1.82-1.85 (1H，m)，1.90-1.92 (1H，m)，1.99-2.02 (1H，m)，2.22-2.24 (1H，m)，3.11-3.16 (1H，m)，3.88 (3H，s)，4.49 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.16 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.95 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.28 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.75 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.54 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 472[M+H]+。
(实施例87) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
[式105]
(87a) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例86a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺 (0.870 g，1.88 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.313 mg，1.88 mmol)，氢化钠(63%；0.085 g，2.23 mmol)和DMF (8.0 mL)，得到标题化合物(0.377 g，33%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.80-1.98 (4H，m)，2.17-2.34 (2H，m)，3.51(1H，dt，J=4.9，8.3 Hz)，3.72 (3H，s)，3.72 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.59-4.62 (1H，m)，5.30 (2H，s)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.27 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.34 (1H，dd，J=2.4，8.8Hz)，6.47 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.25 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.78 (1H，d，J=6.8 Hz)，8.80 (1H，s)。
(87b) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例87a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺 (0.377 g，0.620 mmol)，三乙基硅烷(0.50 mL)，三氟乙酸(5.0 mL)和二氯甲烷 (5.0 mL)，得到标题化合物(0.212 g，75%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.79-1.98 (4H，m)，2.29-2.36 (2H，m)，3.54(1H，dt，J=5.9，7.8 Hz)，3.84 (3H，s)，4.85-4.90 (1H，m)，6.21 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.94(1H，d，J=11.7 Hz)，7.37 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.85 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.55 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 458[M+H]+。
(实施例88) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式106]
(88a) [(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)氧基](三甲基)硅烷
在冰冷却下，向N,N-二异丙基胺 (3.30 g，32.6 mmol)的THF(50 mL) 溶液中滴加正丁基锂(1.65 M 的己烷溶液；18.0 mL，29.7 mmol)，在0℃搅拌该反应液30分钟。然后在-78℃下向其中加入4,4-二氟环己酮(3.60 g，26.8 mmol)，并在-78℃下搅拌该反应液1小时。向该反应溶液中加入氯三甲基硅烷 (4.4 mL，34.8 mmol)和三乙胺 (8.0 mL，57.4mmol)并在在-78℃下搅拌该混合物2小时。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液 (20mL)，然后用乙酸乙酯 (20 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 98:2)得到标题化合物(2.10 g，56%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.20 (9H，s)，2.04-2.12 (2H，m)，2.25-2.28(2H，m)，2.50-2.56 (2H，m)，4.68-4.71 (1H，m)。
(88b) 4,4-二氟环己-2-烯-1-酮
向实施例88a制备的[(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)氧基](三甲基)硅烷 (3.1 g，15.0 mmol)的乙腈(25 mL) 溶液中加入乙酸钯 (4.0 g，17.8 mmol)，并在室温下搅拌该混合物45分钟，过滤该反应液，真空浓缩滤液，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 9:1)得到标题化合物(1.0 g，50%)，为黄色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.47-2.56 (2H，m)，2.68 (2H，t，J=6.7 Hz)，6.19 (1H，d，1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.47-2.56 (2H，m)，2.68 (2H，t，J=6.7Hz)，6.19 (1H，d，J=10.6 Hz)，6.76-6.82 (1H，m)。
(88c) 4,4-二氟-2-碘环己-2-烯-1-酮
向实施例88b制备的4,4-二氟环己-2-烯-1-酮(1.0 g，7.57 mmol) 在THF-水混合溶剂 (1:1；20 mL)的溶液中，加入碳酸钾 (1.30 g，9.41 mmol)，碘(2.9 g，11.4 mmol)和DMAP (0.56 g，4.58 mmol) ，并在室温下搅拌该反应溶液30分钟。用乙酸乙酯 (20 mL) 萃取该反应液。由此获得的有机层经硫代硫酸钠水溶液(20 mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 9:1)得到标题化合物(1.46 g，75%)，为浅褐色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.51-2.59 (2H，m)，2.87 (2H，t，J=6.8 Hz)，7.56-7.58 (1H，m)。
(88d) 8,8-二氟-6-碘-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯
反应和后处理如实施例67a同样进行，通过用实施例88c制备的4,4-二氟-2-碘环己-2-烯-1-酮(1.46 g，5.66 mmol)，乙二醇(750 mg，12.1 mmol)，对甲苯磺酸水合物(60mg，0.31 mmol)和苯 (30 mL)，得到标题化合物和副产物的混合物。
(88e) 5-(8,8-二氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用实施例88d制备的8,8-二氟-6-碘-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯 (1.34 g，4.44 mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(1.40 g，6.73 mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (250 mg，0.216mmol)，碳酸铯(3.40 g，10.4 mmol)，二噁烷(10 mL)和水(5.0 mL)，得到标题化合物和副产物的混合物。
(88f) 4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己-2-烯-1-酮
反应和后处理如实施例67c同样进行，通过用实施例88e制备的5-(8,8-二氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(758 mg，2.96 mmol)，5 M盐酸(10 mL)和THF (10 mL)，得到标题化合物(170 mg，14%，3 steps)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.59-2.57 (2H，m)，2.85 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.74 (3H，s)，6.29 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.84 (1H，t，J=5.9 Hz)，7.48 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(88g) (1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例67d同样进行，通过用实施例88f制备的4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己-2-烯-1-酮(170 mg，0.80 mmol)，硼氢化钠(60 mg，1.59 mmol)，甲醇(3.0 mL)，氢氧化钯/炭 (10%；150 mg)和乙醇(4.0 mL)，得到标题化合物(50 mg，29%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.80-2.00 (3H，m)，2.10-2.13 (1H，m)，2.24-2.31 (2H，m)，2.98-3.03 (1H，m)，3.73 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，3.86 (3H，s)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(88h) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (110 mg，0.250 mmol)，实施例88 g制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(50 mg，0.231 mmol)，氢化钠(63%；20 mg，0.525 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到粗品形式的标题化合物，为无色固体。
(88i) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例88h制备的粗品 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (150 mg，0.236 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(98 mg，80%，两步)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.83-1.90 (1H，m)，2.19-2.38 (5H，m)，3.43-3.48 (1H，m)，3.88 (3H，s)，4.62 (1H，dt，J=3.9，6.4 Hz)，6.22 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.97-7.01 (2H，m)，7.27 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.69 (1H，dd，J=6.8，10.7 Hz)，8.25 (1H，d，J=6.4Hz)，8.54 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 486[M+H]+。
(实施例89) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-3-乙基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式107]
(89a) 3-乙基-4-氟苯磺酰基氯
反应和后处理如实施例65a同样进行，通过用1-乙基-2-氟苯 (2.30 g，19.0mmol)和氯磺酸(4.9 mL，74.0 mmol)，得到粗品形式的标题化合物。
(89b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例14a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (0.80 g，3.30 mmol)，实施例89a制备的粗品3-乙基-4-氟苯磺酰基氯(1.50 g，6.50 mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.73 g，6.50 mmol)和THF (20 mL)，得到标题化合物(1.35 g，96%)，为无色油状物。
(89c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例89b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-4-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (1.50 g，3.50 mmol)，实施例34b制备的(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(1.00 g，3.50 mmol)，氢化钠(63%；0.50 g，5.20 mmol)和DMF (30 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(1.45 g，59%)，为浅黄色固体。
(89d) 3-乙基-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例89c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (70 mg，0.0990 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.5 mL)，二氯甲烷 (2.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，得到标题化合物(47 mg，99%)，为白色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 0.92 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.43-1.67 (4H，m)，1.81-1.91 (2H，m)，2.05-2.09 (1H，m)，2.27-2.30 (1H，m)，2.39 (2H，q，J=7.3 Hz)，3.58-3.63 (1H，m)，4.53-4.58 (1H，m)，7.03 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.19 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.68-7.69 (2H，m)，7.78 (1H，dd，J=2.9，8.8 Hz)，8.42 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.74 (1H，s)。
(89e) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-3-乙基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例71c同样进行，通过用实施例89d制备的3-乙基-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (67 mg，0.142mmol)，铁粉(79 mg，1.42 mol)，饱和氯化铵水溶液(1.0 mL)和乙醇(2.0 mL)，得到标题化合物(9.1 mg，15%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.03 (3H，t，J=7.8 Hz)，1.41-1.63 (4H，m)，1.77-1.86 (2H，m)，1.99-2.01 (1H，m)，2.20-2.23 (1H，m)，2.52-2.56 (2H，m)，2.74-2.77(1H，m)，4.37-4.41 (1H，m)，6.98 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，7.07-7.09 (1H，m)，7.16 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.69 (1H，s)，7.73-7.75 (1H，m)，8.32 (1H，dd，J=2.9，6.4 Hz)，8.60 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 443[M+H]+。
(实施例90) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式108]
(90a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (180 mg，0.413 mmol)，实施例47b制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(89 mg，0.413 mmol)，氢化钠(63%；60 mg，0.620 mmol)和DMF (5.0 mL)，得到标题化合物(172 mg，66%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.89-2.30 (5H，m)，2.05 (3H，s)，2.67-2.74(1H，m)，3.07-3.12 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.36 (1H，dt，J=4.9，10.7 Hz)，5.23 (2H，s)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.35-6.41 (3H，m)，7.19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.25 (1H，dd，J=1.0，6.8 Hz)，7.38 (1H，d，J=1.0 Hz)，7.70 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.43 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，s)。
(90b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例90a制备的4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (172 mg，0.272 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.5 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(131 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.91-2.33 (5H，m)，2.05 (3H，s)，2.70-2.74(1H，m)，3.07-3.12 (1H，m)，3.88 (3H，s)，4.38 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.42 (1H，d，J=11.7 Hz)，6.15 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.36 (1H，s)，7.71 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.36 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.70 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 482[M+H]+。
(实施例91) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-3-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式109]
(91a) 3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例79a制备的3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (239 mg，0.525 mmol)，实施例34b制备的(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(155 mg，0.525mmol)，氢化钠(63%；60.5 mg，0.630 mmol)和DMF (6.0 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(249 mg，65%)，为无色无定形固体。
(91b) 3-氯-2-氟-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例91a制备的3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (198 mg，0.341 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.5 mL)，二氯甲烷 (2.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，得到标题化合物(16 mg，9.4%)，为浅黄色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.46-1.63 (4H，m)，1.79-2.09 (3H，m)，2.31-2.35 (1H，m)，3.72-3.76 (1H，m)，4.23-4.30 (1H，m)，6.69 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.48-7.52(1H，m)，7.73-7.76 (2H，m)，8.43 (1H，d，J=6.9 Hz)，8.92 (1H，s)。
(91c) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-3-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例71c同样进行，通过用实施例91b制备的3-氯-2-氟-4-{(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (16 mg，0.0322 mmol)，铁粉(18.0 mg，0.322 mol)，饱和氯化铵水溶液(1.0 mL)和乙醇(2.0 mL)，得到标题化合物(9.7 mg，65%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.42-1.56 (3H，m)，1.68-1.89 (3H，m)，1.98-2.01 (1H，m)，2.15-2.20 (1H，m)，2.75-2.79 (1H，m)，4.44-4.49 (1H，m)，6.97-6.99 (2H，m)，7.30 (1H，brs)，7.82 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.23 (1H，brs)，8.52 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 467[M+H]+。
(实施例92) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式110]
(92a) (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例8a同样进行，通过用1-甲基-1H-1,2,3-三唑(2.00 g，24.1mmol)，正丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；9.0 mL，24.2 mmol)，环己烯氧化物(2.40 g，24.5mmol)和THF (70 mL)，得到标题化合物(197 mg，4.5%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.25-1.53 (4H，m)，1.78-1.89 (3H，m)，2.11-2.12 (1H，m)，2.55-2.60 (1H，m)，3.55-3.60 (2H，m)，4.01 (3H，s)，7.29 (1H，s)。
(92b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (240 mg，0.546 mmol)，实施例92a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)环己醇(100 mg，0.552 mmol)，氢化钠(63%；50 mg，1.31 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(270 mg，82%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.41-1.54 (3H，m)，1.69-1.77 (1H，m)，1.91-1.99 (2H，m)，2.09-2.12 (1H，m)，2.28-2.30 (1H，m)，3.01-3.06 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，4.06-4.12 (1H，m)，4.12 (3H，s)，5.18 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.24 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.50 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，7.16 (1H，dd，J=1.5，5.9Hz)，7.18 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.50 (1H，s)，7.71 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，s)。
(92c) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例92b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (270 mg，0.450 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(168 mg，83%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.46-1.64 (3H，m)，1.73-1.92 (3H，m)，2.02-2.05 (1H，m)，2.26-2.28 (1H，m)，3.16-3.21 (1H，m)，4.09 (3H，s)，4.44 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.98-7.02 (2H，m)，7.57 (1H，s)，7.68 (1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，8.25 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.53 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 451[M+H]+。
(实施例93) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式111]
(93a) 6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯
反应和后处理如实施例67a同样进行，通过用2-碘-4,4-二甲基环戊-2-烯-1-酮(US6222048；3.77 g，16.0 mmol)，乙二醇(2.0 mL，32.2 mmol)，对甲苯磺酸水合物(100mg，0.526 mmol)和苯(60 mL)，得到标题化合物(3.30 g，74%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.13 (6H，s)，1.95 (2H，s)，3.95-3.98 (2H，m)，4.18-4.20 (2H，m)，6.23 (1H，s)。
(93b) 5-(8,8-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用实施例93a制备的6-碘-8,8-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯 (1.30 g，4.64 mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(1.30 g，6.25 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯 (II) (200 mg，0.245 mmol)，碳酸铯(3.30 g，10.1 mmol)，二噁烷(10 mL)和水(5.0mL)，得到标题化合物(1.07 g，98%)，为橙色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.23 (6H，s)，2.03 (2H，s)，3.77-3.79 (2H，m)，3.85-3.90 (2H，m)，3.86 (3H，s)，5.95 (1H，s)，6.27 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(93c) 4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊-2-烯-1-酮
反应和后处理如实施例67c同样进行，通过用实施例93b制备的5-(8,8-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯-6-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.07 g，4.56 mmol)，2 M盐酸(5.0 mL)和THF (5.0 mL)，得到标题化合物(780 mg，90%)，为浅褐色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.33 (6H，s)，2.46 (2H，s)，3.90 (3H，s)，6.55(1H，d，J=2.0 Hz)，7.47 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.50 (1H，s)。
(93d) 4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊酮
在氢气氛下，搅拌实施例93c制备的4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊-2-烯-1-酮(780 mg，4.10 mmol)和钯/炭 (5%；700 mg)的乙醇(8.0 mL) 溶液6小时。通过硅藻土过滤该反应液得到粗品形式的标题化合物(750 mg，95%)，为黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.19 (3H，s)，1.28 (3H，s)，2.02 (1H，t，J=12.2 Hz)，2.20-2.32 (3H，m)，3.68 (1H，dd，J=9.3，12.2 Hz)，6.01 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(93e) (1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
在冰冷却下，向实施例93d制备的 4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊酮(750 mg，3.90 mmol)的甲醇(8.0 mL) 溶液中加入硼氢化钠(150 mg，3.97 mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液1小时。向该反应溶液中加入水(50 mL)，然后用乙酸乙酯 (100 mL)萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 97:3)得到标题化合物(390 mg，52%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.10 (3H，s)，1.18 (3H，s)，1.54 (1H，dd，J=11.2，13.2 Hz)，1.59 (1H，dd，J=7.8，12.7 Hz)，1.93 (1H，dd，J=7.8，12.7 Hz)，1.99 (1H，dd，J=7.8，13.2 Hz)，3.11-3.16 (2H，m)，3.78 (3H，s)，4.21-4.27 (1H，m)，6.04 (1H，d，J= 2.0 Hz)，7.32 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(93f) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (290 mg，0.660 mmol)，实施例93e制备的(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(130 mg，0.669 mmol)，氢化钠(63%；60 mg，1.58 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(309 mg，76%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.19 (3H，s)，1.24 (3H，s)，1.71-1.77 (2H，m)，2.07 (1H，ddd，J=1.5，7.8，13.2 Hz)，2.14 (1H，dd，J=7.8，13.7 Hz)，3.69-3.75 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.88 (3H，s)，4.58-4.62 (1H，m)，5.21 (1H，d，J=17.1Hz)，5.25 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.42 (2H，m)，6.47 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，7.17-7.20 (2H，m)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.75 (1H，dd，J=6.8，10.3Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(93g) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例93f制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (309 mg，0.504 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(212 mg，91%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.18 (3H，s)，1.23 (3H，s)，1.69 (1H，dd，J=4.9，13.7 Hz)，1.74 (1H，t，J=12.2 Hz)，2.07 (1H，dd，J=8.3，13.2 Hz)，2.24 (1H，dd，J=7.8，13.7 Hz)，3.73-3.78 (1H，m)，3.81 (3H，s)，4.83-4.91 (1H，m)，6.23 (1H，d，J=2.0Hz)，6.88 (1H，dd，J=6.8，11.7 Hz)，7.03 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.75(1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.27 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.56 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 464[M+H]+。
(实施例94) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式112]
(94a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.20 g，0.45 mmol)，实施例33b制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(0.10 g，0.40 mmol)，氢化钠(63%；27 mg，0.68 mmol)，DMF (6.0 mL)和水(0.008 mL)，得到标题化合物(100 mg，33%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.36-1.67 (8H，m)，1.80-2.17 (6H，m)，2.77-2.82 (1H，m)，3.62-3.67 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.82 (3H，s)，3.97-4.02 (2H，m)，5.26(2H，s)，5.25-5.28 (1H，m)，6.37 (2H，dd，J=2.0，11.2 Hz)，6.41 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，6.44 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.18 (1H，dt，J=1.5，6.4 Hz)，7.21 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.39 (2H，d，J=11.7 Hz)，8.44 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.78 (1H，s)。
(94b) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例94a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯磺酰胺 (100 mg，0.171 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0mL)，二氯甲烷 (1.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，得到标题化合物(40 mg，54%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.24-1.36 (2H，m)，1.44-1.59 (2H，m)，1.68-1.75 (2H，m)，1.92-1.95 (1H，m)，2.07-2.09 (1H，m)，2.68-2.74 (1H，m)，4.36 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.78 (2H，d，J=11.7 Hz)，6.95 (1H，brs)，7.42 (2H，s)，8.29 (1H，brs)，8.58 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+
(实施例95) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(2-2H)(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式113]
(95a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟嘧啶-4-胺
在室温下，搅拌2,4-二氟嘧啶(1.00 g，8.62 mmol)和2,4-二甲氧基苄基胺 (1.44g，8.62 mmol)的THF(28 mL) 溶液1小时。真空浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物(2.27 g，62%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.81 (3H，s)，3.83 (3H，s)，4.55 (2H，brs)，5.74 (1H，brs)，6.28 (1H，brs)，6.44 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，6.48 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.23 (1H，brs)，7.92 (1H，brs)。
(95b) N-(2,4-二甲氧基苄基)(2-2H)嘧啶-4-胺
向实施例95a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟嘧啶-4-胺 (0.700 g，2.68mmol)的THF(9.0 mL)溶液中加入氘代的氢化铝锂 (0.220 g，5.35 mmol)，并在40℃搅拌该反应液1小时。向该反应溶液中加水(10 mL) ，通过硅藻土过滤该混合物，滤液用乙酸乙酯(20 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物(75 mg，11%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.82 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4.45 (2H，brs)，5.56 (1H，brs)，6.36 (1H，d，J=5.9 Hz)，6.46 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，6.50 (1H，d，J=2.4Hz)，7.20 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.15 (1H，d，J=5.4 Hz)。
(95c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(2-2H)(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例14b同样进行，通过用实施例95b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)(2-2H)嘧啶-4-胺 (100 mg，0.39 mmol)，2,3,4-三氟苯磺酰基氯(180 mg，0.77mmol)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(50 mg，0.46 mmol)和THF (0.77 mL)，得到标题化合物(68 mg，40%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.80 (3H，s)，3.82 (3H，s)，5.27 (2H，s)，6.44-6.46 (2H，m)，7.13-7.17 (2H，m)，7.24 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.87-7.91 (1H，m)，8.50(1H，d，J=5.9 Hz)。
(95d) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(2-2H)(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例95c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(2-2H)(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (68 mg，0.15 mmol)，实施例37a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(30 mg，0.17 mmol)，氢化钠(63%；10 mg，0.25mmol)，DMF (0.77 mL)和水(0.003 mL)，得到标题化合物(59.2 mg，64%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.77-1.84 (2H，m)，1.94-2.00 (2H，m)，2.20-2.37 (2H，m)，3.48 (1H，dt，J=4.9，8.38 Hz)，3.78 (3H，s)，3.81(3H，s)，4.12-4.25 (2H，m)，4.75-4.78 (1H，m)，5.25 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.30 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.41-6.44 (2H，m)，6.66 (1H，t，J=8.8 Hz)，7.20-7.23(2H，m)，7.46 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.73 (1H，dt，J=2.0，7.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)。
(95e) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(2-2H)(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例95d制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(2-2H)(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (59.2 mg，0.098 mmol)，三乙基硅烷(0.080 mL)，三氟乙酸(0.10 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(34.0 mg，77%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.31 (3H，t，J=6.8 Hz)，1.78-1.97 (4H，m)，2.27-2.37 (2H，m)，3.52 (1H，dt，J=5.9，8.3 Hz)，4.12-4.21 (2H，m)，4.90-4.93 (1H，m)，6.20 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.92 (1H，t，J=7.3 Hz)，7.20 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.68-7.72 (1H，m)，8.24 (1H，d，J=6.8 Hz)。
MS (ESI)m/z: 451[M+H]+。
(实施例96) N-(4-{(1R*,2S*)-2-[5-氟-2-甲基-4-((嘧啶-4-基)氨磺酰基)苯氧基]环己基}-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
[式114]
(96a) 4-({(1S*,2R*)-2-[3-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
向实施例68a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(193 mg，0.272 mmol)和二(乙酰丙酮合)铜(II) [bis(acetylacetonato)copper(II)](21.3 mg，0.0815 mmol) 在THF (4.0 mL)和乙醇(4.0 mL)混合溶剂的溶液中，加入硼氢化钠(101 mg，2.66 mmol)，在室温下搅拌该反应溶液20分钟，向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液 (10 mL)和乙酸乙酯 (10 mL)，通过硅藻土过滤该混合物，萃取滤液，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物 (78mg，42%)，为浅褐色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38-2.15 (14H，m)，2.15 (3H，s)，2.66-2.71(1H，m)，3.59-3.62 (1H，m)，3.73 (2H，brs)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，4.00-4.03 (2H，m)，5.04 (1H，dt，J=2.0，9.82 Hz)，5.25 (2H，s)，6.39-6.44 (3H，m)，7.16 (1H，d，J=2.4Hz)，7.20 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.29 (1H，dt，J=1.5，5.9 Hz)，7.68 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.43(1H，d，J=6.4 Hz)，8.77 (1H，s)。
(96b) N-{4-[(1R*,2S*)-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨磺酰基]-5-氟-2-甲基苯氧基}环己基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基}乙酰胺
向实施例96a制备的4-({(1S*,2R*)-2-[3-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(78 mg，0.115 mmol)的吡啶(0.50 mL) 溶液中，加入乙酸酐 (0.021 mL，0.229 mmol)，在室温下搅拌该反应溶液12小时。向该反应溶液中加入水(10 mL)和乙酸乙酯 (10 mL)，有机层用水(10 mL)洗涤，然后用饱和盐水(10 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物(37.2 mg，45%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38-2.16 (14H，m)，2.10 (3H，s)，2.16 (3H，s)，2.73-2.93 (1H，m)，3.62 (2H，brs)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.93-4.01 (2H，m)，4.10-4.13 (1H，m)，5.17-5.20 (1H，m)，5.24 (2H，s)，6.35-6.48 (3H，m)，7.18-7.20 (1H，m)，7.30-7.35 (2H，m)，7.67 (1H，d，J=6.8 Hz)，8.43 (1H，d，J=5.8 Hz)，8.77 (1H，s)。
(96c) N-(4-{(1R*,2S*)-2-[5-氟-2-甲基-4-(嘧啶-4-基氨磺酰基)苯氧基]环己基}-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例96b制备的N-{4-[(1R*,2S*)-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨磺酰基]-5-氟-2-甲基苯氧基}环己基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基}乙酰胺 (78 mg，0.108 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.50 mL)，二氯甲烷 (2.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，得到标题化合物(33.1 mg，63%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.38-1.62 (4H，m)，1.76-1.86 (2H，m)，2.04(3H，s)，2.11-2.24 (2H，m)，2.14 (3H，s)，2.87-2.91 (1H，m)，4.38 (1H，dt，J=3.9，10.3Hz)，6.78 (1H，d，J=12.7 Hz)，7.06 (1H，dd，J=1.0，6.8 Hz)，7.42 (1H，s)，7.67 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.32 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.57 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 489[M+H]+。
(实施例97) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式115]
(97a) (1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-甲基吡唑(2.40 g，29.2 mmol)，正丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；10.9 mL，29.3 mmol)，(1R*,3S*,5S*)-3-苄基氧基-6-氧杂二环[3.1.0]己烷 (Tetrahedron，2002，58，4675-4689；5.38 g，28.3 mmol)和THF (90 mL)，得到标题化合物(1.71 g，22%)，为棕色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.81-1.87 (1H，m)，1.92-1.98 (1H，m)，2.23-2.28 (1H，m)，2.55-2.60 (1H，m)，2.99-3.04 (1H，m)，3.88 (3H，s)，4.17-4.22 (1H，m)，4.38-4.43 (1H，m)，4.50 (2H，s)，6.14 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.26-7.41 (6H，m)。
(97b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (100 mg，0.228 mmol)，实施例97a制备的(1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(60 mg，0.220 mmol)，氢化钠(63%；40 mg，1.05 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(88 mg，58%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.97-2.03 (1H，m)，2.06-2.14 (1H，m)，2.38-2.43 (1H，m)，2.62-2.68 (1H，m)，3.46-3.51 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.86(3H，s)，4.26-4.31 (1H，m)，4.52 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.57 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.69-4.73(1H，m)，5.20 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.24 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.16 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40-6.42 (2H，m)，6.47 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.16 (1H，d，J=6.8 Hz)，7.20 (1H，d，J=7.8Hz)，7.30-7.42 (6H，m)，7.75 (1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78(1H，s)。
(97c) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例97b制备的4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (88 mg，0.127 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(60 mg，87%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.90-1.96 (1H，m)，2.08-2.15 (1H，m)，2.41-2.46 (1H，m)，2.64-2.70 (1H，m)，3.55-3.60 (1H，m)，3.79 (3H，s)，4.29-4.33 (1H，m)，4.52 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.55 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.93 (1H，q，J=6.8 Hz)，6.27 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.88 (1H，dd，J=6.8，11.2 Hz)，7.03 (1H，dd，J=1.0，6.4 Hz)，7.25-7.36 (6H，m)，7.74 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.26 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.55 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 542[M+H]+。
(实施例98) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式116]
(98a) (1S*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-甲基吡唑(3.40 g，41.4 mmol)，正丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；15.4 mL，41.4 mmol)，(1R*,3R*,5S*)-3-苄基氧基-6-氧杂二环[3.1.0]己烷 (Tetrahedron，2002，58，4675-4689；7.77 g，40.8 mmol)和THF (120 mL)，得到标题化合物(2.58 g，23%)，为棕色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.83-1.89 (1H，m)，2.01-2.05 (1H，m)，2.14-2.19 (1H，m)，2.46-2.50 (1H，m)，2.73 (1H，d，J=8.3 Hz)，3.38-3.42 (1H，m)，3.89 (3H，s)，4.11-4.15 (1H，m)，4.19-4.21 (1H，m)，4.54 (2H，s)，5.94 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.29-7.41 (6H，m)。
(98b) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (100 mg，0.228 mmol)，实施例98a制备的(1S*,2R*,4S*)-4-苄基氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(60 mg，0.220 mmol)，氢化钠(63%；40 mg，1.05 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(143 mg，94%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.92-1.99 (1H，m)，2.03-2.07 (1H，m)，2.41-2.46 (1H，m)，2.57-2.63 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.86-3.90 (1H，m)，3.89(3H，s)，4.18-4.20 (1H，m)，4.52 (2H，s)，4.53-4.57 (1H，m)，5.21 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.25 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.04 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.39-6.42 (2H，m)，6.46 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，7.17-7.20 (2H，m)，7.28-7.38 (5H，m)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.76 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(98c) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例98b制备的4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (143 mg，0.207 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(91 mg，81%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.94-2.03 (2H，m)，2.37-2.41 (1H，m)，2.66-2.72 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.81-3.86 (1H，m)，4.20-4.22 (1H，m)，4.51 (2H，s)，4.79-4.83 (1H，m)，6.20 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.90 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.03 (1H，d，J=6.4Hz)，7.23-7.36 (6H，m)，7.76 (1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，8.26 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.55(1H，s)。
MS (ESI)m/z: 542[M+H]+。
(实施例99) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式117]
(99a) 2,2-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
反应和后处理如实施例8a同样进行，通过用吡唑(3.70 g，45.1 mmol)，正丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；17 mL，45.7 mmol)，2,2-二甲基环戊酮(5.00 g，44.6 mmol)和THF(100 mL)，得到标题化合物(630 mg，7.3%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.77 (3H，s)，1.14 (3H，s)，1.57-1.61 (2H，m)，1.75-1.96 (4H，m)，2.53-2.59 (1H，m)，4.11 (3H，s)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.36(1H，d，J=2.0 Hz)。
(99b) 5-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
在回流温度下，搅拌实施例99a制备的2,2-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(630 mg，3.24 mmol)和对甲苯磺酸水合物(2.00 g，10.5 mmol)的甲苯(20 mL) 溶液8小时，用水进行共沸蒸馏除去溶剂， 冷却后, 向该反应溶液中加入水(50 mL)，并萃取有机相，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 3:1)得到标题化合物(512 mg，90%)，为棕色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.11 (6H，s)，1.86 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.47(2H，dt，J=2.4，7.3 Hz)，3.81 (3H，s)，5.73 (1H，t，J=2.4 Hz)，6.13 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.45 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(99c) (1S*,2R*)-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例99b制备的5-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(500 mg，2.84 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M 的THF溶液；12.0 mL，11.4 mmol)，过硼酸钠四水合物(2.00 g，13.0 mmol)，THF (2.0 mL)和水(6.0mL)，得到标题化合物(120 mg，22%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.76 (3H，s)，1.05 (3H，s)，1.60-1.86 (3H，m)，2.18-2.25 (1H，m)，2.78 (1H，d，J=8.8 Hz)，2.81 (1H，brs)，3.78 (3H，s)，4.44 (1H，dt，J=6.4，8.8 Hz)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.39 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(99d) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (270 mg，0.615 mmol)，实施例99c制备的(1S*,2R*)-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(120 mg，0.618 mmol)，氢化钠(63%；40 mg，1.05 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(263 mg，70%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.89 (3H，s)，1.13 (3H，s)，1.76-1.94 (3H，m)，2.38-2.45 (1H，m)，3.24 (1H，d，J=6.8 Hz)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.87 (3H，s)，4.79-4.83 (1H，m)，5.20 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.24 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.06 (1H，d，J=2.0Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.48 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.17-7.20 (2H，m)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.71 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(99e) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例99d制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-3,3-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (263 mg，0.429 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(178 mg，90%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 0.88 (3H，s)，1.11 (3H，s)，1.73-1.82 (2H，m)，1.91-1.98 (1H，m)，2.48-2，56 (1H，m)，3.30-3.33 (1H，m)，3.82 (3H，s)，5.10 (1H，dt，J=4.4，7.8 Hz)，6.24 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.94 (1H，dd，J=6.8，11.7 Hz)，7.02 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.39 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.70 (1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，8.27 (1H，d，J=6.4Hz)，8.54 (1H，s)。
MS (FAB)m/z: 464[M+H]+。
(实施例100) 4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式118]
(100a) (1R*,2R*,6S*)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-醇
在冰冷却下，向环己-2-烯-1-醇 (14.9 g，152 mmol)的二氯甲烷 (200 mL) 溶液中加入3-氯过苯甲酸(70%；42.0 g，170 mmol)，并在冰冷却下搅拌该反应液1小时。向该反应溶液中，加入饱和硫代硫酸钠(100 mL)和饱和碳酸氢钠(100 mL)，萃取有机相，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 2:3)得到标题化合物(3.10 g，18%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.23-1.32 (1H，m)，1.43-1.59 (3H，m)，1.76-1.91 (3H，m)，3.32 (1H，t，J=3.9 Hz)，3.35 (1H，t，J=3.9 Hz)，3.99-4.04 (1H，m)。
(100b) (1R*,2R*,6S*)-2-(苄基氧基)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-醇
在冰冷却下，向氢化钠(63%；1.20 g，31.5 mmol)的THF(20 mL) 溶液中加入实施例100a制备的(1R*,2R*,6S*)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-醇 (3.10 g，27.2 mmol)的THF(20 mL) 溶液，在室温下搅拌该混合物1小时。向该反应溶液中加入苄基溴(4.0 mL，33.4mmol)，并在室温下搅拌该混合物12小时。向该反应溶液中加入水(50 mL)，然后用乙酸乙酯(50 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 4:1)得到标题化合物(2.85 g，51%)，为浅褐色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.18-1.25 (1H，m)，1.52-1.67 (3H，m)，1.80-1.84 (2H，m)，3.26-3.27 (1H，m)，3.31-3.32 (1H，m)，3.79-3.81 (1H，m)，4.68 (1H，d，J=12.2 Hz)，4.71 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.26-7.41 (5H，m)。
(100c) (1S*,2R*,3R*)-3-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-甲基吡唑(2.30 g，28.0 mmol)，正丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；10.0 mL，26.9 mmol)，实施例100b制备的(1R*,2R*,6S*)-2-(苄基氧基)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-醇 (5.60 g，27.4 mmol)和THF (80 mL)，得到标题化合物(1.71 g，22%)，为棕色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.32-1.45 (2H，m)，1.81-1.91 (2H，m)，2.08-2.21 (2H，m)，2.75 (1H，t，J=10.3 Hz)，3.25-3.29 (1H，m)，3.73-3.78 (1H，m)，3.85 (3H，s)，4.12 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.37 (1H，d，J=11.7 Hz)，6.10 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.95 (1H，dd，J=1.5，7.3 Hz)，7.22-7.26 (4H，m)，7.51 (1H，d，J=2.0 Hz)。
同样作为副产物得到(1R*,2S*,6R*)-2-(苄基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(3.93 g，50%)，为棕色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.35-1.47 (2H，m)，1.53-1.58 (1H，m)，1.64-1.72 (1H，m)，1.86-1.90 (1H，m)，2.15-2.20 (1H，m)，2.38 (1H，d，J=8.8 Hz)，3.04-3.09(1H，m)，3.58-3.62 (1H，m)，3.82 (3H，s)，3.89-3.91 (1H，m)，4.53 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.73 (1H，d，J=11.7 Hz)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.30-7.41 (6H，m)。
(100d) 4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (200 mg，0.455 mmol)，实施例100c制备的(1S*,2R*,3R*)-3-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(130 mg，0.454 mmol)，氢化钠(63%；50 mg，1.31 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(185 mg，58%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.36-1.57 (3H，m)，1.95-1.98 (1H，m)，2.20-2.29 (2H，m)，3.11 (1H，t，J=10.3 Hz)，3.43-3.48 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.20 (1H，d，J=11.2 Hz)，4.21-4.26 (1H，m)，4.42 (1H，d，J=11.7 Hz)，5.21(2H，s)，5.95 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.48 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，6.96-6.97 (2H，m)，7.16-7.19 (2H，m)，7.23-7.26 (3H，m)，7.35 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.66 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(100e) 4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例100d制备的4-{[(1S*,2S*,3R*)-3-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (185 mg，0.262 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(141 mg，97%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.37-1.56 (3H，m)，1.91-1.94 (1H，m)，2.23-2.33 (2H，m)，3.15 (1H，t，J=10.7 Hz)，3.57-3.62 (1H，m)，3.83 (3H，s)，4.18 (1H，d，J=11.2 Hz)，4.49 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.58-4.63 (1H，m)，6.15 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.94-6.96 (2H，m)，7.01-7.05 (2H，m)，7.19-7.22 (3H，m)，7.28 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.64 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，7.27 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.55 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 556[M+H]+。
(实施例101) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式119]
(101a) 4-(环戊-1-烯-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
反应和后处理如实施例39a同样进行，通过用4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(J. Org. Chem.，2007，72 (9)，3589-3591；1.51 g，5.42 mmol)，2-环戊-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.37 g，7.05 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯 (II) (317 mg，0.434 mmol)，碳酸铯(6.01 g，18.4 mmol)，二噁烷(27mL)和水(5.0 mL)，得到标题化合物(1.00 g，85%)，为无色油状物。
(101b) (1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环戊醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例101a制备的4-(环戊-1-烯-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.00 g，4.60 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M 的THF溶液；10.6 mL，10.1 mmol)，过硼酸钠四水合物(1.49 g，9.67 mmol)，THF (5.0 mL)和水(10 mL)，得到标题化合物(421 mg，38%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.57-1.87 (6H，m)，2.03-2.15 (6H，m)，2.81(1H，q，J=7.3 Hz)，3.66-3.71 (1H，m)，4.01-4.07 (2H，m)，5.32 (1H，dd，J=2.0，8.3 Hz)，7.44 (1H，s)，7.47 (1H，d，J=2.9 Hz)。
(101c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.28 g，0.63 mmol)，实施例101b制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环戊醇(0.15 g，0.63 mmol)，氢化钠(63%；91 mg，0.95 mmol)和DMF (6.4 mL)，得到标题化合物(403 mg，97%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.57-1.92 (8H，m)，2.03-2.26 (4H，m)，2.20(3H，s)，3.25-3.30 (1H，m)，3.66-3.71 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.80 (3H，s)，4.04-4.06(1H，m)，4.46-4.50 (1H，m)，5.27 (2H，s)，5.30-5.34 (1H，m)，6.39-6.45 (3H，m)，7.20(1H，d，J=8.3 Hz)，7.31 (1H，dd，J=1.5，6.4 Hz)，7.43 (2H，d，J=2.9 Hz)，7.73 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.43 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.77 (1H，s)。
(101d) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例101c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺 (0.12 g，0.184 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(0.50 mL)，二氯甲烷 (1.0 mL)和甲醇(1.0 mL)，得到标题化合物(45 mg，59%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.70-1.91 (4H，m)，2.19-2.27 (2H，m)，2.20(3H，s)，3.26-3.30 (1H，m)，4.64-4.68 (1H，m)，6.72 (1H，d，J=12.5 Hz)，7.09 (1H，d，J=6.3 Hz)，7.51 (2H，s)，7.76 (1H，d，J=8.2 Hz)，8.32 (1H，d，J=6.3 Hz)，8.59 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 418[M+H]+
(实施例102) 4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式120]
(102a) (1S,2R)-4,4-二氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己烷-1,2-二醇
向甲烷磺酰胺 (480 mg，5.05 mmol) 在叔丁醇(10 mL)和水(10 mL)混合溶剂的溶液中，加入AD-mixα (Sigma-Aldrich Corp.；7.10 g)，并在室温下搅拌该反应溶液10分钟。在冰冷却下，向该反应溶液中加入实施例47a制备的5-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.0 g，5.05 mmol)的叔丁醇(5 mL) 溶液，并在室温下剧烈搅拌该反应液16小时。向该反应溶液中加入亚硫酸钠水溶液(10 mL)，然后用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取。如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥得到粗品形式的标题化合物。
(102b) 5-[(1S,6S)-4,4-二氟-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-1-基]-1-甲基-1H-吡唑
搅拌实施例102a制备的粗品(1S,2R)-4,4-二氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己烷-1,2-二醇，原乙酸三甲酯 (1.60 mL，12.6 mmol)和对甲苯磺酸(48 mg，0.25 mmol)的二氯甲烷 (25 mL) 溶液45小时。浓缩该反应液并用乙腈(15 mL)稀释。在冰冷却下向其中加入溴化锂 (220 mg，2.53 mmol)和乙酰基溴0.93 mL，12.6 mmol)，并在冰冷却下搅拌该反应液6小时。浓缩该反应液，然后用甲醇(20 mL)稀释，向其中加入碳酸钾 (1.75 g，12.7mmol)并在室温下搅拌该反应溶液2小时。向该反应溶液中加入水(50 mL)，然后用乙酸乙酯(100 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物(752 mg，70%，2步)，为无色固体。
(102c) (1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
在氢气氛下，搅拌实施例102b制备的5-[(1S,6S)-4,4-二氟-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-1-基]-1-甲基-1H-吡唑(50 mg，0.233 mmol)和Raney 镍(500 mg)的异丙醇 (20 mL)溶液3小时。过滤该反应液，浓缩滤液，然后将残余物经硅胶色谱纯化得到标题化合物(21.2mg，42%)，为无色油状物。
(102d) 4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (145 mg，0.33 mmol)，实施例102c制备的(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(50 mg，0.23 mmol)，氢化钠(63%；12 mg，0.33 mmol)，DMF (1.6 mL)和水(0.006 mL)，得到标题化合物(130 mg，62%)，为无色油状物。
(102e) 4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例102d制备的4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (130 mg，0.20 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(70 mg，99%)，为无色固体。
[α]D 25=-7.62 (c 1.03，DMSO)。
(实施例103) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式121]
(103a) 4,4-二氟-1-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(J. Org. Chem.，2007，72 (9)，3589-3591；10.0 g，35.9 mmol)，N,N,N',N'-四甲基乙二胺(5.38 mL，35.9 mmol)，叔丁基锂(1.60 M 的戊烷溶液；26.2 mL，43.2 mmol)，4,4-二氟环己酮(4.82 g，35.9 mmol)和THF (100 mL)，得到标题化合物(1.10 g，11%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.61-1.75 (4H，m)，1.95-2.29 (10H，m)，3.70(1H，dt，J=2.9，11.2 Hz)，4.06-4.09 (1H，m)，5.35 (1H，dd，J=3.4，8.8 Hz)，7.54 (1H，s)，7.59 (1H，s)。
(103b) 4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
反应和后处理如实施例99b同样进行，通过用实施例103a制备的4,4-二氟-1-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(1.10 g，3.84 mmol)，对甲苯磺酸(0.33 g，1.92 mmol)和甲苯(20 mL)，得到标题化合物(0.55 g，70%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.61-1.72 (2H，m)，2.02-2.18 (6H，m)，2.56-2.57 (2H，m)，2.65 (2H，t，J=14.7 Hz)，3.70 (1H，dt，J=2.4，11.2 Hz)，4.04-4.07 (1H，m)，5.35 (1H，dd，J=2.9，9.3 Hz)，5.80-5.83 (1H，m)，7.57 (1H，s)，7.61 (1H，s)。
(103c) (1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例103b制备的4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.54 g，2.01 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M 的THF溶液；4.70 mL，4.42 mmol)，过硼酸钠四水合物(0.61 g，4.02 mmol)，THF(20 mL)和水(20 mL)，得到标题化合物(0.40 g，70%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.57-2.20 (11H，m)，2.46-2.58 (2H，m)，3.64-3.73 (2H，m)，4.06-4.09 (1H，m)，5.35 (1H，dd，J=2.9，9.3 Hz)，7.49 (1H，s)，7.53 (1H，s)。
(103d) 4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (184 mg，0.42 mmol)，实施例103c制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(100 mg，0.35 mmol)，氢化钠(63%；21 mg，0.52 mmol)，DMF (5.0 mL)和水(0.0063 mL)，得到标题化合物(180mg，75%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.57-1.67 (3H，m)，1.89-2.08 (6H，m)，2.15-2.17 (1H，m)，2.24-2.28 (1H，m)，2.63-2.68 (1H，m)，2.93-2.98 (1H，m)，3.62-3.68 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，4.00 (1H，d，J=10.7 Hz)，4.16-4.22 (1H，m)，5.21 (2H，s)，5.25-5.30 (1H，m)，6.39-6.41 (2H，m)，6.48 (1H，dd，J=5.9，10.7 Hz)，7.16-7.19(2H，m)，7.46-7.48 (2H，m)，7.73 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78(1H，d，J=2.4 Hz)。
(103e) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例103d制备的4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (170 mg，0.24 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)，二氯甲烷 (2.0 mL)和甲醇(2.0 mL)，得到标题化合物(80 mg，72%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.81 (1H，m)，1.97-2.20 (4H，m)，2.59-2.63 (1H，m)，2.98-3.02 (1H，m)，4.63 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，6.96 (1H，brs)，7.14-7.18 (1H，m)，7.50 (2H，s)，7.62-7.65 (1H，m)，8.24 (1H，brs)，8.57 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 472[M+H]+。
(实施例104) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式122]
(104a) 4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (184 mg，0.42 mmol)，实施例103c制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(100 mg，0.35 mmol)，氢化钠(63%；20 mg，0.52 mmol)，DMF (6.0 mL)和水(0.0060 mL)，得到标题化合物(120mg，49%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.59-1.67 (3H，m)，1.86-2.04 (6H，m)，2.14-2.17 (1H，m)，2.22-2.27 (1H，m)，2.64-2.65 (1H，m)，2.86-2.91 (1H，m)，3.63-3.68 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.82 (3H，s)，3.98-4.02 (1H，m)，4.20-4.25 (1H，m)，5.25 (2H，s)，5.25-5.29 (1H，m)，6.36-6.44 (4H，m)，7.14-7.16 (1H，m)，7.21 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.41-7.42 (2H，m)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(104b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例104a制备的4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (120 mg，0.24 mmol)，三乙基硅烷(0.15 mL)，三氟乙酸(1.5 mL)，二氯甲烷 (1.5 mL)和甲醇(1.5 mL)，得到标题化合物(45 mg，56%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.75-1.80 (1H，m)，1.97-2.13 (4H，m)，2.55-2.57 (1H，m)，2.91-2.96 (1H，m)，4.58 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，6.75 (2H，d，J=11.2 Hz)，6.89-6.99 (1H，m)，7.44 (1H，brs)，7.51 (1H，s)，8.28 (1H，s)，8.58 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 472[M+H]+。
(实施例105) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式123]
(105a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例30a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (145 mg，0.33 mmol)，实施例47b制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(50 mg，0.23 mmol)，氢化钠(63%；12.6mg，0.33 mmol)，DMF (1.6 mL)和水(0.0059 mL)，得到标题化合物(113 mg，62%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.92-2.13 (4H，m)，2.30-2.35 (1H，m)，2.73-2.79 (1H，m)，3.08-3.13 (1H，m)，3.77 (6H，s)，3.91 (3H，s)，4.43 (1H，dt，J=4.9，11.2Hz)，5.20 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.25 (1H，dd，J=16.6 Hz)，6.08 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.40-6.41 (2H，m)，6.55-6.58 (1H，m)，7.17-7.20 (2H，m)，7.37 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.64-7.68(1H，m)，8.45 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.77 (1H，s)。
(105b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例105a制备的4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (130 mg，0.20 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(80 mg，81%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.93-2.27 (5H，m)，2.72-2.76 (1H，m)，3.35-3.41 (1H，m)，3.89 (3H，s)，4.68 (1H，dt，J=4.9，10.7 Hz)，6.23 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.92(1H，t，J=7.3 Hz)，7.09 (1H，d，J=6.8 Hz)，7.32 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.68-7.72 (1H，m)，7.33 (1H，d，J=6.8 Hz)，8.63 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 486[M+H]+。
(实施例106) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式124]
(106a) 5-[(1R*,2S*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-(甲氧基甲氧基)环戊基]-1-甲基-1H-吡唑
向实施例98a制备的(1S*,2R*,4S*)-4-苄基氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(350 mg，1.29 mmol)和二异丙基乙基胺 (1.3 mL，7.64 mmol)的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中，加入氯甲基甲基醚 (0.48 mL，6.32 mmol)，并在40℃搅拌该反应液5小时。冷却后,向该反应溶液中加入水(10 mL)，并萃取有机相，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 1:2)得到标题化合物(250 mg，62%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.81-1.91 (2H，m)，2.25-2.29 (1H，m)，2.49-2.53 (1H，m)，3.22 (3H，s)，3.42-3.47 (1H，m)，3.87 (3H，s)，4.00-4.05 (1H，m)，4.05-4.10 (1H，m)，4.49-4.55 (3H，m)，4.61 (1H，d，J=6.8 Hz)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.28-7.36 (5H，m)，7.39 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(106b) (1S*,3R*,4S*)-3-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
在氢气氛下搅拌实施例106a制备的5-[(1R*,2S*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-(甲氧基甲氧基)环戊基]-1-甲基-1H-吡唑(250 mg，0.790 mmol)和钯/炭 (5%；200 mg)的乙醇(3.0mL)溶液5小时。通过硅藻土过滤该反应液，浓缩滤液，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 96:4)得到标题化合物(150 mg，84%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.84-1.88 (1H，m)，1.93-1.99 (1H，m)，2.21-2.26 (1H，m)，2.32-2.38 (1H，m)，2.48 (1H，brs)，3.28 (3H，s)，3.53-3.57 (1H，m)，3.89(3H，s)，4.10-4.13 (1H，m)，4.46 (1H，brs)，4.59 (1H，d，J=6.8 Hz)，4.65 (1H，d，J=6.8Hz)，5.99 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.39 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(106c) 5-[(1R*,2S*,4S*)-4-氟-2-(甲氧基甲氧基)环戊基]-1-甲基-1H-吡唑
在冰冷却下，向实施例106b制备的(1S*,3R*,4S*)-3-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(150 mg，0.663 mmol)的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.26 mL，1.33 mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液2小时。向该反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液 (10 mL)，并萃取有机相，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 2:3)得到标题化合物(132mg，87%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.88-2.08 (2H，m)，2.41-2.50 (1H，m)，2.60-2.71 (1H，m)，3.18-3.23 (1H，m)，3.23 (3H，s)，3.87 (3H，s)，4.26-4.32 (1H，m)，4.55(1H，d，J=6.8 Hz)，4.60 (1H，d，J=6.8 Hz)，5.17-5.31 (1H，m)，6.17 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(106d) 5-[(1S*,2R*,4R*)-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
在室温下，搅拌实施例106c制备的5-[(1R*,2S*,4S*)-4-氟-2-(甲氧基甲氧基)环戊基]-1-甲基-1H-吡唑(132 mg，0.579 mmol)的2 M 盐酸-甲醇(3.0 mL) 溶液 1小时。向该反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液 (10 mL)，有机层用乙酸乙酯 (10 mL)萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物经反相色谱纯化(30% 甲醇/水)得到标题化合物(90 mg，85%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.87-2.06 (2H，m)，2.36-2.45 (1H，m)，2.62-2.74 (1H，m)，3.04 (1H，q，J=8.8 Hz)，3.37 (1H，brs)，3.74 (3H，s)，4.42-4.46 (1H，m)，5.14-5.27 (1H，m)，6.12 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.32 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(106e) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (215 mg，0.489 mmol)，实施例106d制备的5-[(1S*,2R*,4R*)-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(90 mg，0.489 mmol)，氢化钠(63%；50 mg，1.31 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(235 mg，80%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.07-2.26 (2H，m)，2.62-2.84 (2H，m)，3.53-3.58 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4.83 (1H，q，J=6.8 Hz)，5.20(1H，d，J=17.1 Hz)，5.24 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.27-5.40 (1H，m)，6.19 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40-6.42 (2H，m)，6.52 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，7.15 (1H，d，J=1.0，5.9 Hz)，7.20(1H，d，J=8.8 Hz)，7.42 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.77 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(106f) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例106e制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (235 mg，0.389 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(3.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(162 mg，92%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.90-2.18 (2H，m)，2.58-2.79 (2H，m)，3.62(1H，q，J=8.8 Hz)，3.75 (3H，s)，5.13 (1H，q，J=6.9 Hz)，5.27-5.42 (1H，m)，6.24 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.96 (1H，brs)，7.21-7.23 (1H，m)，7.31 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.68-7.72 (1H，m)，8.24 (1H，brs)，8.58 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 454[M+H]+。
(实施例107) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式125]
(107a) (1S*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基苯甲酸酯
向实施例98a制备的(1S*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(234 mg，0.859 mmol)和三乙胺 (0.40 mL，2.87 mmol)的二氯甲烷 (4.0 mL)溶液中，加入苯甲酰氯(0.260 mL，2.24 mmol)，并搅拌该反应液5小时。向该反应溶液中加入水(50mL)，并萃取有机相，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 3:2)得到标题化合物(297 mg，92%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.97-2.08 (2H，m)，2.41-2.46 (1H，m)，2.62-2.68 (1H，m)，3.72-3.77 (1H，m)，3.89 (3H，s)，4.22-4.25 (1H，m)，4.51 (1H，d，J=11.7Hz)，4.56 (1H，d，J=11.7 Hz)，5.33 (1H，dt，J=4.9，7.3 Hz)，6.06 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.28-7.44 (8H，m)，7.54-7.58 (1H，m)，8.02 (2H，d，J=8.3 Hz)。
(107b) (1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例106b同样进行，通过用实施例107a制备的(1S*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基苯甲酸酯 (297 mg，0.789 mmol)，钯炭(5%；300 mg)和乙醇(3.0 mL)，得到标题化合物(205 mg，91%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.88-1.92 (1H，m)，2.03-2.09 (1H，m)，2.28-2.33 (1H，m)，2.66-2.71 (1H，m)，3.79-3.84 (1H，m)，3.91 (3H，s)，4.58-4.60 (1H，m)，5.31-5.35 (1H，m)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.39 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.43-7.46 (2H，m)，7.56-7.59 (1H，m)，8.01-8.03 (2H，m)。
(107c) (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代环戊基苯甲酸酯
向实施例107b制备的(1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基苯甲酸酯 (205 mg，0.716 mmol)的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中，加入Dess-Martin 试剂(610 mg，1.44 mmol)，并搅拌该反应液2小时。向该反应溶液中，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，有机层用二氯甲烷 (10 mL)萃取，用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 2:3)得到标题化合物(140 mg，69%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.47-2.59 (2H，m)，2.81-2.98 (2H，m)，3.88-3.89 (1H，m)，4.09 (3H，s)，5.57-5.59 (1H，m)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.43-7.49 (3H，m)，7.60-7.63 (1H，m)，8.02-8.04 (2H，m)。
(107d) (1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例106c同样进行，通过用实施例107c制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代环戊基苯甲酸酯 (140 mg，0.716 mmol)，双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫 (0.80 mL，4.10 mmol)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(90 mg，60%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.35-2.47 (2H，m)，2.76-2.93 (2H，m)，3.68-3.72 (1H，m)，3.97 (3H，s)，5.38-5.41 (1H，m)，6.19 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.43-7.48 (3H，m)，7.58-7.62 (1H，m)，8.01-8.03 (2H，m)。
(107e) (1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
向实施例107d制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基苯甲酸酯 (90 mg，0.294 mmol)的甲醇(3.0 mL) 溶液中，加入碳酸钾(60 mg，0.434 mmol)，并搅拌该反应液30分钟。向该反应溶液中加入水(10 mL)，有机层用乙酸乙酯 (20 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 96:4)得到标题化合物(48 mg，81%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.14-2.38 (2H，m)，2.60-2.71 (2H，m)，3.24-3.30 (1H，m)，3.68 (1H，brs)，3.79 (3H，s)，4.26-4.31 (1H，m)，6.08 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.33 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(107f) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (105 mg，0.239 mmol)，实施例107e制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(48 mg，0.237 mmol)，氢化钠(63%；30 mg，0.788 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(118 mg，79%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.33-2.45 (2H，m)，2.74-2.92 (2H，m)，3.75-3.80 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.90 (3H，s)，4.67 (1H，q，J=6.8 Hz)，5.20(1H，d，J=16.6 Hz)，5.24 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.14 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.47 (3H，m)，7.15 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.79 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(107g) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例107f制备的4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (118 mg，0.190 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(50 mg，56%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 2.29-2.43 (2H，m)，2.73-2.80 (1H，m)，2.99-3.01 (1H，m)，3.79-3.84 (1H，m)，3.79 (3H，s)，5.04-5.08 (1H，m)，6.29 (1H，s)，6.98 (1H，brs)，7.20-7.23 (1H，m)，7.33 (1H，s)，7.71 (1H，brs)，8.21 (1H，brs)，8.57(1H，s)。
MS (ESI)m/z: 472[M+H]+。
(实施例108) 2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式126]
(108a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.303 g，0.719 mmol)，实施例33b制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(0.15 g，0.599 mmol)，氢化钠(63%；35 mg，0.898 mmol)，DMF (5.0 mL)和水(0.010 mL)，得到标题化合物(0.14 g，35%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.37-1.69 (8H，m)，1.80-2.20 (6H，m)，2.79-2.83 (1H，m)，3.62-3.67 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.97-4.06 (2H，m)，5.25(2H，s)，5.25-5.27 (1H，m)，6.39-6.43 (2H，m)，6.50 (1H，dt，J=2.4，12.2 Hz)，6.64-6.67(1H，m)，7.20 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.24 (1H，dt，J=2.0，5.9 Hz)，7.38 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.42 (1H，s)，7.88 (1H，dt，J=1.0，8.3 Hz)，8.42 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(108b) 2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例108a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯磺酰胺 (0.12 g，0.171 mmol)，三乙基硅烷(0.15 mL)，三氟乙酸(1.5mL)，二氯甲烷 (1.5 mL)和甲醇(1.5 mL)，得到标题化合物(60 mg，76%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.24-1.38 (2H，m)，1.44-1.60 (2H，m)，1.69-1.76 (2H，m)，1.91-1.96 (1H，m)，2.09-2.12 (1H，m)，2.71-2.76 (1H，m)，4.34 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.84 (1H，dd，J=2.0，8.8 Hz)，6.94 (1H，d，J=12.2 Hz)，6.99 (1H，brs)，7.42 (2H，s)，7.76 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.30 (1H，brs)，8.57 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 418[M+H]+。
(实施例109) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式127]
(109a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (243 mg，0.55 mmol)，实施例47b制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(100 mg，0.46 mmol)，氢化钠(63%；27mg，0.69 mmol)，DMF (4.0 mL)和水(0.008 mL)，得到标题化合物(140 mg，48%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.90-2.11 (4H，m)，2.29-2.33 (1H，m)，2.69-2.74 (1H，m)，3.00-3.05 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.81 (3H，s)，3.87 (3H，s)，4.36 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，5.24 (2H，s)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.30 (2H，d，J=10.7 Hz)，6.40-6.44 (2H，m)，7.13 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.21 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.37 (1H，d，J=2.0Hz)，8.45 (1H，d，J=5.8 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(109b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例109a制备的4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (120 mg，0.188 mmol)，三乙基硅烷(0.15 mL)，三氟乙酸(1.5 mL)和二氯甲烷 (1.5 mL)，得到标题化合物(45 mg，49%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.24-1.29 (1H，m)，1.67-1.76 (1H，m)，1.91-2.22 (3H，m)，2.64-2.66 (1H，m)，3.27-3.33 (1H，m)，3.77 (3H，s)，4.70 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，6.19 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.70-6.73 (2H，m)，6.91 (1H，brs)，7.20 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.27 (1H，brs)，8.57 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 486[M+H]+。
(实施例110) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式128]
(110a) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.23 g，0.55 mmol)，实施例47b制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.10 g，0.46 mmol)，氢化钠(63%；27mg，0.69 mmol)，DMF (4.0 mL)和水(0.008 mL)，得到标题化合物(0.18 g，64%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.90-2.11 (4H，m)，2.26-2.32 (1H，m)，2.70-2.75 (1H，m)，3.01-3.06 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.40 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，5.23 (2H，s)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.45 (3H，m)，6.59 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，7.18-7.20 (2H，m)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.89 (1H，t，J=8.3 Hz)，7.43(1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(110b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例110a制备的4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.18 g，0.29 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(100 mg，73%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.77 (1H，m)，1.96-2.24 (4H，m)，2.62-2.67 (1H，m)，3.30-3.35 (1H，m)，3.80 (3H，s)，4.64 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，6.17(1H，d，J=1.5 Hz)，6.79 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，6.85 (1H，dd，J=2.4，12.2 Hz)，6.96(1H，brs)，7.20 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.76 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.29 (1H，brs)，8.57 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 468[M+H]+。
(实施例111) 2,6-二氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
[式129]
(111a) (2,4-二甲氧基苄基)[(2,4,6-三氟苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向2,4-二甲氧基苄基胺 (0.45 mL，2.99 mmol)和吡啶(1.21 mL，15.0mmol)的二氯甲烷 (15 mL) 溶液中加入2,4,6-三氟苯磺酰基氯(0.69 g，2.99 mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时。向该反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.94 g，13.5 mmol)和二甲基氨基吡啶(0.15 g，1.20 mmol) 并在室温下搅拌该混合物6小时。向其中加入水(50mL)，并萃取有机相，如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到标题化合物(0.783 g，57%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.31 (9H，s)，3.79 (3H，s)，3.81 (3H，s)，4.98(2H，s)，6.44 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.47 (1H，dd，J=2.4，8.2 Hz)，6.80 (2H，t，J=8.2 Hz)，7.23 (1H，d，J=8.2 Hz)。
(111b) [(2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯基)磺酰基](2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例111a制备的(2,4-二甲氧基苄基)[(2,4,6-三氟苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯 (0.78 g，1.70 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.31 g，1.70 mmol)，氢化钠(63%；0.08 g，2.04 mmol)，DMF (8.5 mL)和水(0.05 mL)，得到标题化合物(740.3 mg，70%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.31 (9H，s)，1.73-1.96 (4H，m)，2.20-2.32(2H，m)，3.37-3.41 (1H，m)，3.79 (3H，s)，3.81 (3H，s)，3.84 (3H，s)，4.66-4.69 (1H，m)，4.97 (2H，s)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.42-6.49 (4H，m)，7.24 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.41(1H，d，J=2.0 Hz)。
(111c) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例111b制备的[(2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯基)磺酰基](2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯 (0.74 g，1.22 mmol)，三乙基硅烷(0.97 mL)，三氟乙酸(1.2 mL)和二氯甲烷 (12 mL)，得到标题化合物(232.9 mg，54%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.72-1.95 (4H，m)，2.19-2.33 (2H，m)，3.35-3.39 (1H，m)，3.82 (3H，s)，4.63-4.66 (1H，m)，5.76 (2H，brs)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.41 (2H，d，J=10.7 Hz)，7.39 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(111d) 2,6-二氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
在120℃下搅拌实施例111c制备的2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺 (0.23 g，0.65 mmol)，2,4-二氟嘧啶(0.23 g，1.96 mmol)和碳酸钾 (0.36 g，2.61 mmol)的DMF (6.5 mL) 溶液3小时。 冷却后, 向该反应溶液中加入水(50 mL)，然后用乙酸乙酯萃取(50 mL)。用水(50 mL)洗涤如此获得的有机层两次并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇= 6:1)得到标题化合物(150 mg，51%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.72-1.96 (4H，m)，2.20-2.36 (2H，m)，3.35-3.40 (1H，m)，3.85 (3H，s)，4.63-4.66 (1H，m)，6.05 (1H，d，J=1.6 Hz)，6.44 (2H，d，J=13.3 Hz)，7.19 (1H，dd，J=3.5，5.9 Hz)，7.46 (1H，d，J=1.6 Hz)，8.40 (1H，dd，J=2.0，5.5Hz)。
MS (ESI)m/z: 454[M+H]+。
(实施例112) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式130]
(112a) (1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-甲基吡唑(650 mg，7.92 mmol)，正丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；3.08 mL，8.28 mmol)，(1R*,3R*,6S*)-3-(苄基氧基)-7-氧杂二环[4.1.0]环庚烷(Bioorg. Med. Chem. 2004，12，1459；1.54 g，7.54 mmol)和THF (45mL)，得到标题化合物(790 mg，37%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.50-1.56 (2H，m)，1.84-1.91 (2H，m)，2.09-2.15 (2H，m)，2.25 (1H，brs)，3.09-3.15 (1H，m)，3.61-3.67 (1H，m)，3.73-3.74 (1H，m)，3.81 (3H，s)，4.50 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.58 (1H，d，J=12.2 Hz)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.26-7.40 (6H，m)。
同样，作为副产物得到(1S*,2R*,5S*)-5-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(106 mg，4.9%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.33-1.58 (3H，m)，1.91-1.95 (1H，m)，2.15-2.19 (1H，m)，2.48-2.52 (1H，m)，2.60-2.65 (1H，m)，3.49-3.54 (1H，m)，3.60-3.65 (1H，m)，3.86 (3H，s)，4.60 (2H，s)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.29-7.42 (6H，m)。
(112b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (135 mg，0.307 mmol)，实施例112a制备的(1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(80 mg，0.279 mmol)，氢化钠(63%；16.0 mg，0.420 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(137 mg，70%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.55-1.61 (1H，m)，1.73-1.79 (1H，m)，1.87-2.04 (2H，m)，2.17-2.21 (1H，m)，2.27-2.30 (1H，m)，3.49-3.54 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.77 (3H，s)，3.82-3.83 (1H，m)，3.90 (3H，s)，4.11-4.15 (1H，m)，4.53 (1H，d，J=12.2Hz)，4.59 (1H，d，J=12.2 Hz)，5.19 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.23 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.01(1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.40 (2H，m)，6.47 (1H，dd，J=5.9，10.7 Hz)，7.17-7.19 (2H，m)，7.30-7.37 (6H，m)，7.67 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(112c) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例112b制备的4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (137 mg，0.194 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(108 mg，70%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.54-1.60 (1H，m)，1.73-1.79 (1H，m)，2.00-2.05 (2H，m)，2.16-2.20 (1H，m)，2.27-2.29 (1H，m)，3.49-3.54 (1H，m)，3.82-3.83 (1H，m)，3.90 (3H，s)，4.10-4.15 (1H，m)，4.52 (1H，d，J=12.2 Hz)，4.59 (1H，d，J=12.2 Hz)，4.58-4.63 (1H，m)，6.03 (1H，brs)，6.50 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.22-7.39 (6H，m)，7.66 (1H，dd，J=6.8，9.8 Hz)，8.40 (1H，brs)，8.81 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 556[M+H]+。
(实施例113) 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式131]
(113a) 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (81.5 mg，0.185 mmol)，实施例112a作为副产物得到的 (1S*,2R*,5S*)-5-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(48.3 mg，0.169 mmol)，氢化钠(63%；9.6 mg，0.252 mmol)和DMF (1.0 mL)，得到标题化合物(94.3mg，79%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.45-1.68 (3H，m)，2.04-2.08 (1H，m)，2.27-2.30 (1H，m)，2.57-2.60 (1H，m)，2.98-3.03 (1H，m)，3.52-3.58 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.90 (3H，s)，4.07-4.14 (1H，m)，4.57 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.62 (1H，d，J=11.7 Hz)，5.21 (2H，s)，5.98 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.41 (3H，m)，7.17-7.20 (2H，m)，7.29-7.37 (6H，m)，7.69 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，s)。
(113b) 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例113a制备的4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (94.3 mg，0.134 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(56.0 mg，75%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.45-1.68 (3H，m)，2.05-2.09 (1H，m)，2.28-2.30 (1H，m)，2.57-2.59 (1H，m)，2.98-3.03 (1H，m)，3.54-3.59 (1H，m)，3.88 (3H，s)，4.09-4.14 (1H，m)，4.57 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.62 (1H，d，J=11.7 Hz)，5.98 (1H，d，J=2.0Hz)，6.46 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，7.14 (1H，d，J=6.9 Hz)，7.30-7.37 (6H，m)，7.68(1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.34 (1H，brs)，8.62 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 556[M+H]+。
(实施例114) 2-氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
[式132]
(114a) [(2,4-二氟苯基)磺酰基](2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯
反应和后处理如实施例111a同样进行，通过用2,4-二甲氧基苄基胺 (0.45 mL，2.99 mmol)，吡啶(1.21 mL，15.0 mmol)，二氯甲烷 (15 mL)，2,4-二氟苯磺酰基氯(0.41mL，2.99 mmol)，二碳酸二叔丁基酯(2.94 g，13.5 mmol)和二甲基氨基吡啶(0.15 g，1.20mmol)，得到标题化合物(0.40 g，39%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.31 (9H，s)，3.82 (3H，s)，3.84 (3H，s)，5.04(2H，s)，6.47 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.52 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，6.96-7.07 (2H，m)，7.27(1H，d，J=8.3 Hz)，8.03-8.08 (1H，m)。
(114b) (2,4-二甲氧基苄基)[(2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例114a制备的[(2,4-二氟苯基)磺酰基](2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯 (0.40 g，0.90 mmol)，实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.15 g，0.90 mmol)，氢化钠(63%；0.04 g，1.08 mmol)，DMF (4.5 mL)和水(0.02 mL)，得到标题化合物(277.9 mg，52%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.28 (9H，s)，1.75-1.96 (4H，m)，2.21-2.32(2H，m)，3.37-3.41 (1H，m)，3.80 (3H，s)，3.81 (3H，s)，3.84 (3H，s)，4.69-4.72 (1H，m)，5.00 (2H，s)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.44 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.49 (1H，dd，J=2.4，8.3Hz)，6.59 (1H，dd，J=2.4，12.2 Hz)，6.67 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，7.26 (1H，d，J=8.3Hz)，7.42 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.88 (1H，d，J=8.3 Hz)。
(114c) 2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例114b制备的(2,4-二甲氧基苄基)[(2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯 (0.28 g，0.47 mmol)，三乙基硅烷(0.38 mL)，三氟乙酸(0.47 mL)和二氯甲烷(4.7 mL)，得到标题化合物(159.4 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.75-1.98 (4H，m)，2.21-2.35 (2H，m)，3.38-3.42 (1H，m)，3.84 (3H，s)，4.69-4.72 (1H，m)，5.29 (2H，brs)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.63-6.66 (2H，m)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.77 (1H，t，J=8.8 Hz)。
(114d) 2-氟-N-(2-氟嘧啶-4-基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺
反应和后处理如实施例111d同样进行，通过用实施例114c制备的2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}苯磺酰胺 (0.16 g，0.47 mmol)，2,4-二氟嘧啶(0.16 g，1.41 mmol)，碳酸钾 (0.26 g，1.88 mmol)和DMF (4.7 mL)，得到标题化合物(143.6 mg，70%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.75-1.97 (4H，m)，2.20-2.35 (2H，m)，3.38-3.42 (1H，m)，3.88 (3H，s)，4.69-4.72 (1H，m)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.61 (1H，d，J=12.2 Hz)，6.71 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.10 (1H，dd，J=3.9，5.9 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.0Hz)，7.94 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.37 (1H，dd，J=2.0，5.9 Hz)。
MS (ESI)m/z: 436[M+H]+。
(实施例115) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式133]
(115a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.40 g，0.95 mmol)，实施例37a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(0.17 g，0.95 mmol)，氢化钠(63%；4 mg，1.14mmol)，DMF (4.8 mL)和水(0.03 mL)，得到标题化合物(453 mg，82%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.37 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.71-1.93 (4H，m)，2.16-2.30 (2H，m)，3.37 (1H，dt，J=4.4，7.8 Hz)，3.74 (3H，s)，3.79 (3H，s)，4.10-4.15(2H，m)，4.67-4.74 (1H，m)，5.27 (2H，s)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40 (1H，dd，J=2.0，10.7 Hz)，6.43 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.53 (1H，dd，J=2.4，12.2 Hz)，6.66 (1H，dd，J=2.4，11.2 Hz)，7.19-7.23 (2H，m)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.93 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.41 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.74 (1H，s)。
(115b) 4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例115a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.45 g，0.78 mmol)，三乙基硅烷(0.62 mL)，三氟乙酸(0.78 mL)和二氯甲烷 (7.8mL)，得到标题化合物(173 mg，52%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.38 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.72-1.79 (1H，m)，1.86-1.95 (3H，m)，2.19-2.31 (2H，m)，3.37 (1H，dt，J=4.9，8.3 Hz)，4.09-4.19 (2H，m)，4.66-4.69 (1H，m)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.56 (1H，dd，J=2.4，12.2 Hz)，6.66 (1H，dd，J=2.4，9.3 Hz)，7.23 (1H，brs)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.90 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.39(1H，d，J=5.9 Hz)，8.85 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 432[M+H]+。
(实施例116) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺
[式134]
(116a) 1,3-噻唑-4-基[(2,4,6-三氟苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
反应和后处理如实施例86a同样进行，通过用1,3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(Synthesis，2010，3152-3162；1.00 g，4.99 mmol)， 二(三甲基甲硅烷基)氨化锂 (1.0 M的THF溶液；5.99 mL，5.99 mmol)，2,4,6-三氟苯磺酰基氯(1.38 g，5.99 mmol)和THF (15mL)，得到标题化合物(1.53 g，78%)，为浅黄色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39 (9H，s)，6.84 (2H，t，J=8.3 Hz)，7.52(1H，d，J=2.4 Hz)，8.81 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(116b) {[2,6-二氟-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯基]磺酰基}1,3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例116a制备的1,3-噻唑-4-基[(2,4,6-三氟苯基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯 (491 mg，1.24 mmol)，实施例34b制备的(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(350 mg，1.19mmol)，氢化钠(63%；67.7 mg，1.78 mmol)和DMF (3.0 mL)，得到标题化合物(426 mg，54%)，为黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.37 (9H，s)，1.47-1.68 (6H，m)，1.83-2.27(8H，m)，3.53-3.58 (1H，m)，3.64-3.69 (1H，m)，3.96-4.01 (1H，m)，4.18-4.23 (1H，m)，5.33-5.37 (1H，m)，6.41 (2H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，7.47 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.79 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(116c) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例116b制备的{[2,6-二氟-4-({(1S*,2R*)-2-[3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)苯基]磺酰基}1,3-噻唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯 (426 mg，0.636 mmol)，三氟乙酸(1.0 mL)，二氯甲烷 (1.0 mL)和甲醇(0.1 mL)，得到标题化合物(167 mg，54%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.60-1.68 (4H，m)，1.87-1.96 (2H，m)，2.10-2.26 (2H，m)，3.57-3.62 (1H，m)，4.10-4.14 (1H，m)，6.25 (2H，d，J=10.7 Hz)，6.97 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.70 (1H，s)，7.70 (1H，d，J=2.4 Hz)，11.5 (1H，brs)。
(116d) 4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺
向实施例116c制备的2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(3-硝基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 (167 mg，0.343 mmol)的乙醇(4.0 mL)和水(2.0mL)溶液中，加入氯化铵 (92.0 mg，1.72 mmol)和铁粉(57.6 mg，1.03 mol)，并在加热回流下搅拌该反应液2小时，冷却后，通过硅藻土过滤该反应液，然后真空浓缩滤液，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 93:7)得到标题化合物(145 mg，92%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.35-1.62 (4H，m)，1.81-2.18 (4H，m)，2.60-2.64 (1H，m)，3.93-3.96 (1H，m)，6.34 (2H，d，J=11.2 Hz)，6.97 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.10(1H，s)，8.64 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 456[M+H]+。
(实施例117) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式135]
(117a) (1S*,2S*,3R*)-3-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例107a同样进行，通过用实施例100c制备的(1S*,2R*,3R*)-3-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(1.56 g，5.45 mmol)，三乙胺 (2.00 mL，14.4 mmol)，苯甲酰氯(1.50 mL，12.9 mmol)和二氯甲烷 (15 mL)，得到标题化合物(1.81g，85%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.51 (3H，m)，1.93-1.95 (1H，m)，2.24-2.29 (2H，m)，3.11 (1H，t，J=10.3 Hz)，3.49-3.45 (1H，m)，3.89 (3H，s)，4.13 (1H，d，J=11.2 Hz)，4.39 (1H，d，J=11.2 Hz)，5.16-5.22 (1H，m)，6.09 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.97(2H，dd，J=1.5，7.3 Hz)，7.23-7.27 (4H，m)，7.34-7.37 (3H，m)，7.48-7.51 (1H，m)，7.79(1H，dd，J=1.5，8.3 Hz)。
(117b) (1S*,2S*,3R*)-3-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例106b同样进行，通过用实施例117a制备的(1S*,2S*,3R*)-3-(苄基氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯(1.81 g，4.64 mmol)，钯炭(5%；1.80 g)和乙醇(20 mL)，得到标题化合物(600 mg，43%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.47-1.63 (2H，m)，1.94-1.98 (1H，m)，2.05-2.06 (1H，m)，2.14-2.17 (1H，m)，2.25-2.27 (1H，m)，3.00 (1H，t，J=10.3 Hz)，3.78-3.82(1H，m)，3.91 (3H，s)，5.11 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.16 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.36-7.39(3H，m)，7.50-7.53 (1H，m)，7.80-7.82 (2H，m)。
(117c) (1S*,2R*)-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
向实施例117b制备的(1S*,2S*,3R*)-3-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯(550 mg，1.83 mmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中，加入Dess-Martin 试剂 (2.30g，5.42 mmol)，并搅拌该反应液2小时。向该反应溶液中，加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (3.50 mL，17.9 mmol)，并搅拌该反应液3小时。向该反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液(10 mL)，有机层用二氯甲烷 (10 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 1:1)得到标题化合物(206 mg，35%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.56-1.99 (4H，m)，2.29-2.40 (2H，m)，3.45(1H，ddd，J=2.9，10.7，24.4 Hz)，3.92 (3H，s)，5.39 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，6.30 (1H，t，J=2.0 Hz)，7.35-7.40 (3H，m)，7.50-7.53 (1H，m)，7.78 (2H，dd，J=1.5，8.3 Hz)。
(117d) (1S*,2R*)-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例107e同样进行，通过用实施例117c制备的(1S*,2R*)-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯 (206 mg，0.643 mmol)，碳酸钾 (270mg，1.95 mmol)和甲醇(4.0 mL)，得到标题化合物(600 mg，43%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.44-1.91 (4H，m)，2.16-2.26 (2H，m)，2.71(1H，d，J=3.4 Hz)，3.02 (1H，ddd，J=2.4，10.3，26.4 Hz)，3.82 (3H，s)，3.92-3.97 (1H，m)，6.29 (1H，t，J=2.4 Hz)，7.44 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(117e) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (219 mg，0.498 mmol)，实施例117d制备的(1S*,2R*)-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(98.0 mg，0.453 mmol)，氢化钠(63%；25.9 mg，0.680 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(260 mg，90%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.60-2.00 (4H，m)，2.33-2.36 (2H，m)，3.44(1H，ddd，J=52.4，10.7，26.4 Hz)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.91 (3H，s)，4.46 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，5.19 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.23 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.24 (1H，t，J=2.4Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.53 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，7.16 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.19(1H，d，J=8.8 Hz)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.48 (1H，dd，J=6.4，10.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(117f) 4-{[(1S*,2R*)-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例117e制备的4-{[(1S*,2R*)-3,3-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (260 mg，0.398 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(221 mg，90%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.60-2.01 (4H，m)，2.31-2.37 (2H，m)，3.43(1H，ddd，J=2.4，10.7，26.4 Hz)，3.91 (3H，s)，4.46 (1H，dt，J=3.9，10.7 Hz)，6.25 (1H，t，J=2.0 Hz)，6.57 (1H，dd，J=5.9，10.7 Hz)，7.21 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.35 (1H，d，J=2.0Hz)，7.67 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.39 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.75 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 486[M+H]+。
(实施例118) 4-{[(1R,2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式136]
(118a) (1R,2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
将实施例37a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇用 CHIRALPAKAD-H (Daicel Corp.；己烷/乙醇= 8:2)进行光学拆分得到标题化合物，为无色油状物。
[α]D 25=-54.3(c 1.03,MeOH)。
(118b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1R,2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例30a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (73.0 g，166 mmol)，实施例118a制备的(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(29.9 g，166 mol)，氢化钠(63%；7.64 g，200 mmol)和DMF (600 mL)，得到标题化合物(77.2 g，78%)，为无色油状物。
(118c) 4-{[(1R,2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在室温下，向实施例118b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (77.2 g，129 mmol)和三乙基硅烷(23 mL)的二氯甲烷 (230 mL) 溶液中，加入三氟乙酸(230 mL)，并搅拌该反应液1小时。浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇= 9:1)得到标题化合物，为无色固体。将这一标题化合物的乙酸乙酯 (200 mL)悬浮液用微波照射20分钟，过滤该悬浮液，将如此过滤收集到的晶体用乙酸乙酯洗涤，并在40℃下干燥24小时得到标题化合物(44.4 g，77%)，为无色晶体。
MS (ESI)m/z: 450[M+H]+；
[α]D 25=-51.6 (c 1.00，DMSO)。
图1是所得晶体的粉末X-射线衍射图。表2列出了以最高峰强度为100、图1中相对峰强度为11或更高的峰。
[表2]
峰编号 2θ d 值 相对强度 峰编号 2θ d 值 相对强度
1 7.30 12.10 48 7 22.06 4.03 35
2 14.64 6.05 21 8 23.40 3.80 100
3 15.30 5.79 18 9 23.82 3.73 21
4 16.60 5.34 11 10 29.54 3.02 49
5 19.40 4.57 13 11 30.58 2.92 51
6 21.40 4.15 25
(实施例119)
4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式137]
(119a) (1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
将实施例37a制备的(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇用CHIRALPAKAD-H(Daicel Corp.；己烷/乙醇= 8:2)进行光学拆分得到标题化合物，为无色油状物。
[α]D 25=56.1(c 1.00,MeOH)。
(119b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例30a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (99.1 g，226 mmol)，实施例119a制备的(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(40.7 g，226 mol)，氢化钠(63%；12.9 g，339 mmol)和DMF (1.2 L)，得到标题化合物(100.3 g，74%)，为无色油状物。
(119c) 4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在冰冷却下，向实施例119b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (100.3 g，167mmol)和三乙基硅烷(30 mL)的二氯甲烷 (300 mL)溶液中加入三氟乙酸(300 mL)，在室温下搅拌该反应溶液1小时。浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇= 9:1)得到标题化合物，为无色固体。将这一标题化合物的乙酸乙酯 (200 mL)悬浮液用微波照射20分钟，过滤该悬浮液，将如此过滤收集到的晶体用乙酸乙酯洗涤，并在40℃下干燥24小时得到标题化合物(32.9 g，44%)，为无色晶体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.25 (3H，t，J=7.0 Hz)，1.64-1.91 (4H，m)，2.19-2.32 (2H，m)，3.47-3.50 (1H，m)，4.09 (2H，q，J=7.0 Hz)，4.92-4.96 (1H，m)，6.17(1H，d，J=1.5 Hz)，6.97 (1H，brs)，7.07 (1H，t，J=7.7 Hz)，7.34 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.60-7.64 (1H，m)，8.23 (1H，brs)，8.55 (1H，s)，13.2 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 450[M+H]+；
[α]D 25=50.4 (c 1.05，DMSO)。
图2是所得晶体的粉末X-射线衍射图。表3列出了以最高峰强度为100、图2中相对峰强度为11或更高的峰。
[表3]
峰编号 2θ d 值 相对强度 峰编号 2θ d 值 相对强度
1 7.30 12.10 66 7 22.04 4.03 58
2 14.64 6.05 36 8 23.38 3.80 100
3 15.30 5.79 22 9 23.82 3.73 18
4 16.56 5.35 11 10 29.54 3.02 73
5 19.40 4.57 12 11 30.58 2.92 52
6 21.40 4.15 24
(实施例120) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式138]
(120a) (1S*,2R*,4S*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-甲基吡唑(2.13 g，25.9 mmol)，正丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；10.3 mL，27.7 mmol)，叔丁基(二甲基)[(1R*,3R*,5S*)-6-氧杂二环[3.1.0]己烷-3-基氧基]硅烷 (WO2012/21591；5.56 g，25.9 mmol)和THF (150mL)，得到标题化合物(1.42 g，18%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.12 (6H，s)，0.92 (9H，s)，1.85-2.02 (3H，m)，2.29-2.34 (1H，m)，3.46-3.50 (1H，m)，3.92 (3H，s)，4.10-4.13 (1H，m)，4.52-4.54(1H，m)，5.90 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.37 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(120b) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (1.16 g，2.64 mmol)，实施例120a制备的(1S*,2R*,4S*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(710mg，2.39 mmol)，氢化钠(63%；137 mg，3.60 mmol)和DMF (5.0 mL)，得到标题化合物(1.37g，80%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.05 (3H，s)，0.07 (3H，s)，0.89 (9H，s)，1.81-1.85 (1H，m)，1.90-1.98 (1H，m)，2.17-2.22 (1H，m)，2.52-2.58 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.88-3.93 (1H，m)，3.90 (3H，s)，4.45-4.47 (1H，m)，4.51-4.55 (1H，m)，5.22 (2H，s)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40-6.42 (2H，m)，6.46 (1H，dd，J=6.4，11.2Hz)，7.17-7.20 (2H，m)，7.39 (1H，d，J=1.0 Hz)，7.76 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.45(1H，d，J=6.4 Hz)，8.78 (1H，s)。
(120c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在室温下，搅拌实施例120b制备的4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (1.25 g，1.75 mmol)和四丁基氟化铵(1.0 M 的THF溶液；5.24mL，5.25 mmol)的THF(8.0 mL) 溶液3小时。向该反应溶液中，加入1 M盐酸(10 mL)，然后用乙酸乙酯 (100 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)得到标题化合物(1.16 g，99%)，为黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.92-2.03 (2H，m)，2.33-2.37 (1H，m)，2.59-2.65 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.90 (3H，s)，3.93-3.98 (1H，m)，4.56-4.59(2H，m)，5.22 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.26 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40-6.42 (2H，m)，6.49 (1H，dd，J=6.4，10.7 Hz)，7.17-7.20 (2H，m)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.75 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(120d) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例120c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (114 mg，0.185 mmol)，硫酸二甲基酯(17.9 μL，0.189 mmol)，氢化钠(63%；10.5 mg，0.276 mmol)和THF (2.0 mL)，得到标题化合物(60.0 mg，51%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.90-1.98 (2H，m)，2.36-2.40 (1H，m)，2.55-2.60 (1H，m)，3.33 (3H，s)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.79-3.82 (1H，m)，3.90 (3H，s)，3.97-3.98 (1H，m)，4.51-4.55 (1H，m)，5.21 (1H，d，J=17.8 Hz)，5.25 (1H，d，J=18.1Hz)，6.05 (1H，s)，6.39-6.42 (2H，m)，6.46 (1H，dd，J=6.4，11.0 Hz)，7.17-7.20 (2H，m)，7.40 (1H，s)，7.75 (1H，dd，J=6.4，9.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，s)。
(120e) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例120d制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (60.0 mg，0.0975 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(40.0 mg，88%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.90-1.98 (2H，m)，2.37-2.41 (1H，m)，2.59-2.63 (1H，m)，3.33 (3H，s)，3.77-3.81 (1H，m)，3.89 (3H，s)，3.99-4.00 (1H，m)，4.53-4.58 (1H，m)，6.08 (1H，s)，6.56 (1H，dd，J=6.4，11.0 Hz)，7.13 (1H，brs)，7.39 (1H，s)，7.75 (1H，dd，J=6.4，10.0 Hz)，8.32 (1H，s)，8.61 (1H，s)。
MS (FAB)m/z: 466[M+H]+。
(实施例121) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式139]
(121a) (1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-甲基吡唑(1.13 g，13.8 mmol)，正丁基锂(2.69 M 的己烷溶液，5.47 mL，14.7 mmol)，叔丁基(二甲基) [(1R*,3S*,5S*)-6-氧杂二环[3.1.0]己烷-3-基氧基]硅烷 (WO2012/21591；2.95 g，13.8 mmol)和THF (90 mL)，得到标题化合物(710 mg，17%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.06 (3H，s)，0.07 (3H，s)，0.89 (9H，s)，1.67-1.73 (1H，m)，1.89-1.93 (1H，m)，2.02-2.07 (1H，m)，2.46-2.52 (1H，m)，2.96-3.01(2H，m)，3.78 (3H，s)，4.37-4.45 (2H，m)，6.11 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.34 (1H，s)。
(121b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例14b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (1.16 g，2.64 mmol)，实施例121a制备的(1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(710mg，2.39 mmol)，氢化钠(63%；137 mg，3.60 mmol)和DMF (5.0 mL)，得到标题化合物(1.52g，89%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.09 (6H，s)，0.91 (9H，s)，1.84-1.90 (1H，m)，2.04-2.10 (1H，m)，2.22-2.27 (1H，m)，2.53-2.58 (1H，m)，3.44-3.49 (1H，m)，3.76(3H，s)，3.79 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4.49-4.54 (1H，m)，4.69-4.73 (1H，m)，5.21 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.25 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.16 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40-6.42 (2H，m)，6.48(1H，dd，J=5.9，10.7 Hz)，7.16 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.20 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.40(1H，d，J=2.0 Hz)，7.76 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.45 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(121c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例120c同样进行，通过用实施例121b制备的4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (1.39 g，1.94 mmol)，四丁基氟化铵(1.0 M 的THF溶液；5.82 mL，5.82 mmol)和THF (8.0 mL)，得到标题化合物(1.72 g，99%)，为黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.96-2.07 (2H，m)，2.48-2.53 (1H，m)，2.59-2.62 (1H，m)，3.43-3.46 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.86 (3H，s)，4.57-4.58(1H，m)，4.85-4.88 (1H，m)，5.22 (2H，s)，6.22 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.42 (2H，m)，6.77-6.81 (1H，m)，7.13-7.18 (2H，m)，7.35-7.36 (1H，m)，7.69-7.72 (1H，m)，8.43-8.45(1H，m)，8.77 (1H，s)。
(121d) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例121c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (120 mg，0.199 mmol)，硫酸二甲酯(18.8 μL,0.199 mmol)，氢化钠(63%；11.1 mg，0.291 mmol)和THF (2.0 mL)，得到标题化合物(65.0 mg，53%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.87-1.95 (1H，m)，2.05-2.12 (1H，m)，2.31-2.38 (1H，m)，2.60-2.68 (1H，m)，3.35 (3H，s)，3.46-3.53 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.80(3H，s)，3.86 (3H，s)，4.05-4.14 (1H，m)，4.66-4.71 (1H，m)，5.21 (1H，d，J=16.8 Hz)，5.25 (1H，d，J=16.8 Hz)，6.15 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40-6.42 (2H，m)，6.51 (1H，dd，J=6.3，11.0 Hz)，7.16 (1H，dd，J=1.2，7.0 Hz)，7.20 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0Hz)，7.76 (1H，dd，J=6.3，9.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.1 Hz)。
(121e) 2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例121d制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (65.0 mg，0.106 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(40.0 mg，81%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.87-1.93 (1H，m)，2.05-2.11 (1H，m)，2.33-2.38 (1H，m)，2.61-2.67 (1H，m)，3.35 (3H，s)，3.42-3.48 (1H，m)，3.84 (3H，s)，4.05-4.10 (1H，m)，4.68-4.72 (1H，m)，6.15 (1H，s)，6.58 (1H，dd，J=6.4，11.2 Hz)，7.17 (1H，brs)，7.39 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.74 (1H，dd，J=6.8，10.3 Hz)，8.35 (1H，brs)，8.67 (1H，brs)。
MS (FAB)m/z: 466[M+H]+。
(实施例122) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式140]
(122a) (1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
将实施例4a制备的 (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇通过用CHIRALPAK IB (Daicel Corp.；己烷/乙醇= 9:1)进行光学拆分得到标题化合物，为无色油状物。
[α]D 25=33.3(c 0.916，MeOH)。
(122b) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.60 g，1.32 mmol)，实施例122a制备的(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.19 g，1.05 mmol)，氢化钠(63%；0.050 g，1.32 mmol)，DMF (6.6 mL)和水(0.020 mL)，得到标题化合物(0.371 g，50%)，为无色固体。
(122c) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在室温下，向实施例122b制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.371 g，0.602mmol)和三乙基硅烷(0.48 mL，3.01 mmol)的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中，加入三氟乙酸(0.60 mL)，并搅拌该反应液1小时。浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇= 6:1)得到标题化合物(0.28 g，99%)，为无色固体。
[α]D 25=2.28 (c 1.05，DMSO)。
在加热回流下，搅拌这一标题化合物（300 mg，0.644 mmol)的乙酸乙酯 (3.0 mL)悬浮液2小时。冷却反应液并向其中加入己烷 (5.0 mL)，过滤该悬浮液，过滤收集到的晶体用己烷洗涤得到标题化合物(290 mg，97%)，为无色结晶1。
图3是所得无色晶体1的粉末X-射线衍射图。表4列出了以最高峰强度为100、图3中相对峰强度为12或更高的峰。
[表4]
峰编号 2θ d 值 相对强度 峰编号 2θ d 值 相对强度
1 9.98 8.86 19 7 21.16 4.20 19
2 14.24 6.21 100 8 21.46 4.14 39
3 17.98 4.93 17 9 24.34 3.65 21
4 19.60 4.53 12 10 25.64 3.47 16
5 20.06 4.42 52 11 27.10 3.29 17
6 20.76 4.28 13
将该标题化合物 (300 mg，0.644 mmol)再溶于二氯甲烷/甲醇的混合溶剂 (10:1，4.0 mL)中，浓缩该溶液，向残余物中加入己烷 (5.0 mL)，并用超声波照射所述悬浮液30分钟。过滤该悬浮液，用己烷洗涤由此过滤得到的晶体得到标题化合物(295 mg，98%)，为无色结晶2。
图4是所得无色结晶2的粉末X-射线衍射图。表5列出了以最高峰强度为100、图4中相对峰强度为30或更高的峰。
[表5]
峰编号 2θ d 值 相对强度 峰编号 2θ d 值 相对强度
1 9.02 9.80 55 6 20.00 4.44 32
2 14.82 5.97 100 7 20.52 4.32 64
3 15.22 5.82 30 8 22.26 3.99 36
4 17.76 4.99 34 9 23.32 3.81 98
5 19.30 4.60 66
(实施例123) (1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
[式141]
(123a) 1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
在-78℃下，向1-甲基吡唑(6.0 g，73.1 mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(10.96mL，73.1 mmol)的THF(125 mL) 溶液中加入丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；31.8 mL，85.5mmol)。在-78℃下，搅拌该反应液30分钟。然后向其中加入环己酮(9.06 mL，87.7 mmol)，并在室温下搅拌该混合物15小时。向该反应溶液中加入水(500 mL)，然后用乙酸乙酯(250mL)萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 3:2)得到标题化合物(11.32 g，86%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.60-1.84 (8H，m)，1.99-2.01 (2H，m)，4.05(3H，s)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.32 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(123b) 5-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
反应和后处理如实施例99b同样进行，通过用实施例123a制备的1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(11.32 g，62.8 mmol)，对甲苯磺酸单水合物(17.9 g，94.1 mmol)和甲苯(100 mL)，得到标题化合物(8.89 g，87%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.66-1.78 (4H，m)，2.19-2.28 (4H，m)，3.85(3H，s)，5.86-5.88 (1H，m)，6.08 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(123c) (1S,2S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己烷-1,2-二醇
反应和后处理如实施例102a同样进行，通过用实施例123b制备的5-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(2.66 g，16.4 mmol)，甲烷磺酰胺 (1.56 g，16.4 mmol)，叔丁醇(20 mL)，水(20 mL)和AD-mixα (Sigma-Aldrich Corp.；23.0 g)，得到标题化合物(3.22g，99%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.29-1.89 (6H，m)，2.09-2.09 (1H，m)，2.16-2.22 (1H，m)，4.05-4.10 (1H，m)，4.07 (3H，s)，4.80 (1H，brs)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.39 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(123d) 1-甲基-5-[(1S,6S)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-1-基]-1H-吡唑
反应和后处理如实施例102b同样进行，通过用实施例123c制备的(1S,2S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己烷-1,2-二醇 (423 mg，2.15 mmol)，原乙酸三甲基酯(0.688 mL，5.38 mmol)，对甲苯磺酸(20.5 mg，0.11 mmol)，二氯甲烷 (6.0 mL)，乙腈(6.0 mL)，溴化锂(466 mg，5.38 mmol)，乙酰基溴(0.398 mL，5.38 mmol)，甲醇(6.0 mL)和碳酸钾 (743mg，5.38 mmol)，得到标题化合物(180 mg，47%)。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.29-1.61 (4H，m)，1.96-2.24 (1H，m)，3.27-3.29 (1H，m)，3.92 (3H，s)，4.80 (1H，brs)，6.13 (1H，d，J=1.6 Hz)，7.36 (1H，d，J=1.6Hz)。
(123e) (1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例102c同样进行，通过用实施例123d制备的1-甲基-5-[(1S,6S)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-1-基]-1H-吡唑(0.21 g，1.17 mmol)、Raney镍(2.0 g)和异丙醇 (5.9 mL)，得到标题化合物(0.060 g，28%)。
(实施例124) 2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式142]
(124a) (1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
将实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇用CHIRALPAK IC(Daicel Corp.；己烷/乙醇= 8:2)进行光学拆分得到标题化合物，为无色油状物。
[α]D 25=59.0(c 0.30,MeOH)。
(124b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (191 mg，0.45 mmol)，实施例124a制备的(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(68 mg，0.38 mmol)，氢化钠(63%；28.7 mg，0.75mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(198 mg，93%)，为无色油状物。
(124c) 2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在室温下，向实施例124b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (8.35 g，14.7 mmol)和三乙基硅烷(11.75 mL，73.6 mmol)的二氯甲烷 (147 mL) 溶液中，加入三氟乙酸(14.7mL)，并搅拌该反应液1小时。浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物，为无色固体。
将该标题化合物于己烷/二氯甲烷混合溶剂中的悬浮液用超声波照射1小时。过滤该悬浮液，用己烷洗涤由此过滤得到的晶体，并在40℃下干燥24小时得到标题化合物(5.95g，97%)，为无色晶体。
[α]D 25=59.7 (c 1.01，DMSO)。
图5是所得晶体的粉末X-射线衍射图。表6列出了以最高峰强度为100、图5中相对峰强度为24或更高的峰。
[表6]
峰编号 2θ d 值 相对强度 峰编号 2θ d 值 相对强度
1 7.18 12.30 24 7 18.08 4.90 55
2 9.32 9.48 31 8 18.94 4.68 56
3 11.94 7.41 25 9 20.26 4.38 62
4 14.60 6.06 100 10 21.18 4.19 76
5 15.60 5.68 58 11 24.78 3.59 41
6 15.98 5.54 57
(实施例125) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
[式143]
(125a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例86a同样进行，通过用N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-胺 (WO2010079443；1.00 g，3.98 mmol)，二(三甲基甲硅烷基)氨化锂 (1.0 M 的THF溶液；4.78 mL，4.78 mmol)，2,4-二氟-5-甲基苯磺酰基氯(WO2010079443；0.989 g，4.36mmol)和THF (20 mL)，得到标题化合物(1.16 g，66%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.23 (3H，s)，3.71 (3H，s)，3.75 (3H，s)，5.30(2H，s)，6.29 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.36 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，6.83 (1H，t，J=9.3 Hz)，7.24 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.62 (1H，t，J=7.8 Hz)，8.80 (1H，s)。
(125b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例125a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺 (205 mg，0.464 mmol)，实施例47b制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(100 mg，0.462mmol)，氢化钠(63%；26.1 mg，0.696 mmol)，DMF (2.0 mL)和水(0.013 mL)，得到标题化合物(78.8 mg，27%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.89-2.11 (4H，m)，1.97 (3H，s)，2.29-2.36(1H，m)，2.68-2.74 (1H，m)，3.07-3.12 (1H，m)，3.68 (3H，s)，3.74 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.36 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，5.24 (1H，d，J=15.6 Hz)，5.29 (1H，d，J=14.6 Hz)，6.05(1H，d，J=2.0 Hz)，6.27 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.33-6.38 (2H，m)，7.22 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.39 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.47 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.77 (1H，s)。
(125c) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例125b制备的4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺 (78.8 mg，0.124 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(48.6 mg，81%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.87-2.23 (5H，m)，2.02 (3H，s)，2.65-2.70(1H，m)，3.33-3.37 (1H，m)，3.85 (3H，s)，4.60 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，6.20 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.64 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.33 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.56 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.52(1H，s)。
MS (ESI)m/z: 488[M+H]+。
(实施例126) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式144]
(126a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (193 mg，0.44 mmol)，实施例88 g制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(80.0 mg，0.37 mmol)，氢化钠(63%；28.2 mg，0.74 mmol)和DMF (1.0 mL)，得到标题化合物(80.0 mg，34%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.87-2.48 (6H，m)，2.04 (3H，s)，3.38-3.45(1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.90 (3H，s)，4.23 (1H，dt，J=3.1，10.6 Hz)，5.23(2H，s)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.34 (1H，d，J=11.7 Hz)，6.38-6.41 (2H，m)，7.19 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.24-7.26 (1H，m)，7.38 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.69 (1H，d，J=8.2 Hz)，8.43(1H，d，J=6.3 Hz)，8.76 (1H，d，J=0.8 Hz)。
(126b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例126a制备的4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (80.0 mg，0.13 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(61.0 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.83-2.45 (6H，m)，2.06 (3H，s)，3.38-3.45(1H，m)，3.89 (3H，s)，4.24 (1H，dt，J=3.5，9.4 Hz)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39 (1H，d，J=12.1 Hz)，7.19-7.21 (1H，m)，7.38 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.70 (1H，d，J=8.2 Hz)，8.41(1H，d，J=5.9 Hz)，8.80 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 482[M+H]+。
(实施例127) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式145]
(127a) 4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.22 g，0.50 mmol)，实施例103c制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(0.12 g，0.42mmol)，氢化钠(63%；25 mg，0.63 mmol)，DMF (6.0 mL)和水(0.0075 mL)，得到标题化合物(0.22 g，76%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.58-1.67 (3H，m)，1.88-2.03 (6H，m)，2.15(3H，s)，2.15-2.17 (1H，m)，2.23-2.27 (1H，m)，2.63-2.68 (1H，m)，2.93-2.98 (1H，m)，3.62-3.67 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.97-4.00 (1H，m)，4.21-4.26 (1H，m)，5.25 (2H，s)，5.25-5.29 (1H，m)，6.38-6.41 (3H，m)，7.19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.26-7.27(1H，m)，7.41-7.42 (2H，m)，7.71 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.43 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，s)。
(127b) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例22c同样进行，通过用实施例127a制备的4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.20 g，0.28 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)，二氯甲烷 (2.0 mL)和甲醇(2.0 mL)，得到标题化合物(0.11 g，85%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.83 (1H，m)，1.99-2.18 (4H，m)，2.07(3H，s)，2.50-2.55 (1H，m)，2.98-3.03 (1H，m)，4.60 (1H，dt，J=4.4，9.8 Hz)，6.90 (1H，d，J=12.7 Hz)，7.00 (1H，brs)，7.51 (2H，s)，7.64 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.31 (1H，brs)，8.58 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 468[M+H]+。
(实施例128) 2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式146]
(128a) (1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇
将实施例8a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇用CHIRALPAK IC(Daicel Corp.；己烷/乙醇= 8:2)进行光学拆分得到标题化合物，为无色油状物。
[α]D 25=-53.3(c 0.35,MeOH)。
(128b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (421 mg，1.00 mmol)，实施例128a制备的(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(150 mg，0.83 mmol)，氢化钠(63%；63.4 mg，1.66mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(150 mg，32%)，为无色油状物。
(128c) 2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例128b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (150 mg，0.26 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0mL)，得到标题化合物(98.0 mg，89%)，为无色固体。
[α]D 25=-53.0 (c 1.02，DMSO)。
(实施例129) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式147]
(129a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (150 mg，0.34 mmol)，实施例88 g制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(61.6 mg，0.28 mmol)，氢化钠(63%；21.7 mg，0.57 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(85.9 mg，47%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.86-2.47 (6H，m)，3.33-3.38 (1H，m)，3.77(3H，s)，3.81 (3H，s)，3.87 (3H，s)，4.24 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，5.23 (2H，s)，6.04(1H，d，J=2.0 Hz)，6.30 (2H，d，J=10.3 Hz)，6.40-6.44 (2H，m)，7.12 (1H，dd，J=1.5，6.4Hz)，7.21 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.38 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(129b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例129a制备的4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (85.9 mg，0.14 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(58.0 mg，88%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.88-2.45 (6H，m)，3.33-3.38 (1H，m)，3.88(3H，s)，4.25 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.33 (2H，d，J=10.7 Hz)，7.38-7.40 (2H，m)，8.41 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.85 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 486[M+H]+。
(实施例130) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式148]
(130a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (167 mg，0.40 mmol)，实施例88 g制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(71.5 mg，0.33 mmol)，氢化钠(63%；25.2 mg，0.66 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(79.7 mg，39%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.85-2.46 (6H，m)，3.34-3.39 (1H，m)，3.76(3H，s)，3.79 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.28 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，5.23 (2H，s)，6.04(1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.45 (3H，m)，6.59 (1H，dd，J=2.4，11.2 Hz)，7.17-7.20 (2H，m)，7.36 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.89 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.42 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.75 (1H，s)。
(130b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例130a制备的4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (79.7 mg，0.13 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(60 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.85-2.47 (6H，m)，3.33-3.39 (1H，m)，3.89(3H，s)，4.29 (1H，dt，J=3.9，10.7 Hz)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.47 (1H，dd，J=2.4，11.7Hz)，6.60 (1H，dd，J=2.4，6.8 Hz)，7.23 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.37 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.87(1H，t，J=8.8 Hz)，8.39 (1H，brs)，8.83 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 468[M+H]+。
(实施例131)
5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式149]
(131a) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (167 mg，0.37 mmol)，实施例88g制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(65.9 mg，0.30 mmol)，氢化钠(63%；23.2 mg，0.61 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(104 mg，52%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.94-2.47 (6H，m)，3.44-3.50 (1H，m)，3.76(6H，s)，3.94 (3H，s)，4.25 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，5.19 (1H，d，J=17.6 Hz)，5.23 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.42 (3H，m)，7.17-7.20 (2H，m)，7.38 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.96 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.47 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，s)。
(131b) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例131a制备的5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (104 mg，0.16 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(72.2 mg，90%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.94-2.49 (6H，m)，3.44-3.49 (1H，m)，3.94(3H，s)，4.26 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，6.09 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.46 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.26-7.27 (1H，m)，7.38 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.97 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.39 (1H，d，J=6.4Hz)，8.79 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 502[M+H]+。
(实施例132) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式150]
(132a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例30a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (233 mg，0.530 mmol)，实施例107e制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(101 mg，0.500 mmol)，氢化钠(63%；29 mg，0.750 mmol)，DMF (2.0 mL)和水(0.780 mL)，得到标题化合物(164 mg，53%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.35-2.46 (2H，m)，2.75-2.96 (2H，m)，3.75-3.85 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.89 (3H，s)，4.76 (1H，q，J=7.3 Hz)，5.21(1H，d，J=16.6 Hz)，5.26 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.15 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.40-6.42 (2H，m)，6.57 (1H，t，J=7.3 Hz)，7.15-7.21 (2H，m)，7.44 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.71-7.75 (1H，m)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.77 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(132b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例132a制备的4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (161 mg，0.259 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(118 mg，97%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.35-2.47 (2H，m)，2.76-2.98 (2H，m)，3.75-3.80 (1H，m)，3.90 (3H，s)，4.75 (1H，q，J=6.8 Hz)，6.16 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.58-6.62(1H，m)，7.22-7.23 (1H，m)，7.46 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.70-7.73 (1H，m)，8.38 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.78 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 472[M+H]+。
(实施例133) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式151]
(133a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (231 mg，0.530 mmol)，实施例107e制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(101 mg，0.500 mmol)，氢化钠(63%；29 mg，0.750 mmol)，DMF (2.0 mL)和水(0.780 mL)，得到标题化合物(175 mg，57%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.21 (3H，s)，2.29-2.43 (2H，m)，2.76-2.89(2H，m)，3.69-3.81 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.87 (3H，s)，4.70 (1H，q，J=6.8Hz)，5.24 (2H，s)，6.14 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.30 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.39-6.42 (2H，m)，7.16-7.26 (2H，m)，7.44 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.79 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.43 (1H，d，J=6.4Hz)，8.76 (1H，s)。
(133b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例133a制备的4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (171 mg，0.277 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(106 mg，82%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.22 (3H，s)，2.27-2.43 (2H，m)，2.75-2.89(2H，m)，3.70-3.75 (1H，m)，3.87 (3H，s)，4.70 (1H，q，J=6.4 Hz)，6.13 (1H，d，J=2.0Hz)，6.36 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.22 (1H，brs)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.78 (1H，d，J=8.3Hz)，8.40 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.81 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 468[M+H]+。
(实施例134) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
[式152]
(134a) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例86a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺 (280 mg，0.606 mmol)，实施例47b制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(120 mg，0.555 mmol)，氢化钠(63%；22.1 mg，0.589 mmol)，DMF (2.0 mL)和水(0.011 mL)，得到标题化合物(291mg，80%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.91-2.14 (4H，m)，2.30-2.35 (1H，m)，2.66-2.71 (1H，m)，3.12-3.17 (1H，m)，3.66 (3H，s)，3.74 (3H，s)，3.93 (3H，s)，4.34 (1H，dt，J=4.9，10.7 Hz)，5.26 (1H，d，J=15.1 Hz)，5.32 (1H，d，J=15.1 Hz)，6.09 (1H，d，J=2.0Hz)，6.22 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.34 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，6.37 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.24(1H，d，J=8.3 Hz)，7.39 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.69 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.80 (1H，s)。
(134b) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例134a制备的5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺 (291 mg，0.442 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(183 mg，81%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.92-2.12 (4H，m)，2.29-2.34 (1H，m)，2.65-2.72 (1H，m)，3.12-3.17 (1H，m)，3.97 (3H，s)，4.35 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，6.11 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.46 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.45 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.92 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.23 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 508[M+H]+。
(实施例135) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式153]
(135a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (233 mg，0.530 mmol)，实施例107e制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(101 mg，0.500 mmol)，氢化钠(63%；29 mg，0.750 mmol)，DMF (2.0 mL)和水(0.780 mL)，得到标题化合物(98 mg，32%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.29-2.40 (2H，m)，2.71-2.91 (2H，m)，3.65-3.70 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.81 (3H，s)，3.83 (3H，s)，4.71 (1H，q，J=6.8 Hz)，5.25(2H，s)，6.14 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.36-6.44 (4H，m)，7.12 (1H，dd，J=1.0，5.9 Hz)，7.21(1H，d，J=8.3 Hz)，7.42 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.0Hz)。
(135b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例135a制备的4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (98 mg，0.158 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(54 mg，73%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.29-2.41 (2H，m)，2.73-2.89 (2H，m)，3.65-3.70 (1H，m)，3.84 (3H，s)，4.68 (1H，q，J=6.8 Hz)，6.13 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39 (2H，d，J=10.7 Hz)，7.30 (1H，brs)，7.43 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.43 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 472[M+H]+。
(实施例136) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式154]
(136a) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (223 mg，0.530 mmol)，实施例107e制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(101 mg，0.500 mmol)，氢化钠(63%；29mg，0.750 mmol)，DMF (2.0 mL)和水(0.780 mL)，得到标题化合物(105 mg，35%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.31-2.42 (2H，m)，2.74-2.91 (2H，m)，3.66-3.71 (1H，m)，3.77 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4.73 (1H，q，J=6.4 Hz)，5.24(2H，s)，6.14 (1H，s)，6.40-6.42 (2H，m)，6.52 (1H，dd，J=2.0，11.2 Hz)，6.64 (1H，dd，J=2.0，9.3 Hz)，7.19-7.21 (2H，m)，7.44 (1H，s)，7.97 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.43 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(136b) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例136a制备的4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (105 mg，0.174 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(76 mg，96%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 2.21-2.41 (2H，m)，2.71-2.79 (1H，m)，2.95-3.08 (1H，m)，3.71-3.75 (1H，m)，3.77 (3H，s)，5.04 (1H，q，J=5.9 Hz)，6.29 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.88-7.05 (3H，m)，7.33 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.82 (1H，brs)，8.36 (1H，brs)，8.56 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 454[M+H]+。
(实施例137) 4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式155]
(137a) 4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (175 mg，0.401 mmol)，实施例102c制备的(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(72.3 mg，0.334 mmol)，氢化钠(63%；25.5 mg，0.668 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(198 mg，94%)，为无色油状物。
(137b) 4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例137a制备的4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (198 mg，0.313 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(80 mg，53%)，为无色固体。
[α]D 25=-12.4 (c 1.01，DMSO)。
(实施例138) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式156]
(138a) (1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊醇
在-78℃下，用7分钟向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(3.04 g，20.0 mmol)的THF(30 mL) 溶液中，滴加正丁基锂(1.63 M 的己烷溶液；12.7 mL，20.7 mmol)，搅拌该反应液30分钟，然后向其中添加三氟化硼-乙醚(3.14 mL，25.0 mmol)，继续搅拌该反应液10分钟，然后加入环戊烯氧化物(2.08 mL，24.0 mmol)，并在-78℃下搅拌该反应液3小时。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液 (15 mL)，随后用乙酸乙酯 (20 mL)萃取四次。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯= 1:4)得到非对映体混合物形式的标题化合物(1.54 g，33%)，为无色油状物。
(138b) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (218 mg，0.50 mmol)，实施例138a制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊醇(154 mg，0.65 mmol)，氢化钠(63%；38 mg，1.0 mmol)，DMF (3.0 mL)和水(1.1 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(165 mg，51%)，为无色无定形固体。
(138c) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例138b制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺 (155 mg，0.238 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(108 mg，99%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.80-1.94 (4H，m)，2.20 (3H，s)，2.22-2.28(2H，m)，3.38-3.42 (1H，m)，4.84-4.92 (1H，m)，6.19 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.71 (1H，d，J=12.7 Hz)，7.97 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.52 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.75 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.32(1H，d，J=6.4 Hz)，8.57 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 418[M+H]+。
(实施例139) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式157]
(139a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (220 mg，0.50 mmol)，实施例138a制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊醇(154 mg，0.65 mmol)，氢化钠(63%；38 mg，1.0 mmol)，DMF (3.0 mL)和水(1.1 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(122 mg，37%)，为无色无定形固体。
(139b) 2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例139a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺 (121 mg，0.185 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(67 mg，86%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.83-1.94 (4H，m)，2.17-2.29 (2H，m)，3.42-3.46 (1H，m)，4.82-4.85 (1H，m)，6.20 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.47 (2H，d，J=13.2 Hz)，7.45(1H，d，J=7.3 Hz)，7.57 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.41 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.87 (1H，d，J=1.0Hz)，10.06 (2H，brs)。
MS (ESI)m/z: 422[M+H]+。
(实施例140)
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式158]
(140a) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (228 mg，0.50 mmol)，实施例138a制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊醇(154 mg，0.65 mmol)，氢化钠(63%；38 mg，1.0 mmol)，DMF (3.0 mL)和水(1.1 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(128 mg，38%)，为无色无定形固体。
(140b) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例140a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺 (126 mg，0.187 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(63 mg，77%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.89-2.01 (4H，m)，2.18-2.34 (2H，m)，3.49-3.52 (1H，m)，5.03-5.04 (1H，m)，6.23 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.72 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.32(1H，d，J=5.4 Hz)，7.56 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.99 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.40 (1H，d，J=6.4Hz)，8.81 (1H，d，J=1.0 Hz)。
MS (ESI)m/z: 438[M+H]+。
(实施例141) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式159]
(141a) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (202 mg，0.444 mmol)，实施例47b制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(80.0 mg，0.370 mmol)，氢化钠(63%；21.1 mg，0.555 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(212 mg，88%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.84-2.14 (4H，m)，2.29-2.33 (1H，m)，2.66-2.71 (1H，m)，3.12-3.17 (1H，m)，3.78 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.93 (3H，s)，4.35 (1H，dt，J=5.9，10.7 Hz)，5.20 (2H，s)，6.08 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.39-6.43 (3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.37 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.96 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.47 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79(1H，s)。
(141b) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例141a制备的5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (212 mg，0.325 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(135 mg，83%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.91-2.14 (4H，m)，2.29-2.34 (1H，m)，2.66-2.71 (1H，m)，3.12-3.17 (1H，m)，3.92 (3H，s)，4.37 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，6.09 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.48 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.19 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.97 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.37 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.70 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 502[M+H]+。
(实施例142) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式160]
(142a) (1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
将实施例4a制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇用CHIRALPAK IB(Daicel Corp.；己烷/乙醇= 9:1)进行光学拆分得到标题化合物，为无色油状物。
[α]D 25=-33.1(c 1.09,MeOH)。
(142b) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (23.1 g，50.7 mmol)，实施例142a制备的(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(9.13 g，50.7 mmol)，氢化钠(63%；2.21 g，50.6 mmol)，DMF (500 mL)和水(0.91 mL)，得到标题化合物(23.3 g，75%)，为无色固体。
(142c) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例122c同样进行，通过用实施例142b制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (23.3 g，37.8 mmol)，三乙基硅烷(28.3 mL，177 mmol)，三氟乙酸(50 mL)和二氯甲烷 (500 mL)，得到标题化合物(15.4 g，88%)，为无色固体。
[α]D 25=-3.21 (c 1.02，DMSO)。
(实施例143) 4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式161]
(143a) 4,4-二氟-1-(1H-吡唑-4-基)环己醇
反应和后处理如实施例8a同样进行，通过用4-碘-1H-吡唑(5.82 g，30.0 mmol)，丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；22.3 mL，60.0 mmol)，4,4-二氟环己酮(4.43 g，33.0 mmol)和THF (120 mL)，得到标题化合物(2.32 g，55%)，为浅黄色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.95-2.05 (6H，m)，2.18-2.35 (2H，m)，2.55(1H，t，J=7.3 Hz)，7.55 (2H，s)。
(143b) 4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑
反应和后处理如实施例99b同样进行，通过用实施例143a制备的4,4-二氟-1-(1H-吡唑-4-基)环己醇(0.25 g，1.24 mmol)，对甲苯磺酸单水合物(120 mg，0.62 mmol)和甲苯(3.0 mL)，得到标题化合物(189 mg，83%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.11-2.19 (2H，m)，2.57-2.69 (4H，m)，5.82-5.84 (1H，m)，7.61 (2H，s)。
(143c) (1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例143b制备的4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑(0.30 g，1.63 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M 的THF溶液；3.77mL，3.59 mmol)，过硼酸钠四水合物(0.55 g，3.59 mmol)，THF (1.6 mL)和水(2.4 mL)，得到标题化合物(0.31 g，94%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.74-1.99 (4H，m)，2.15-2.22 (1H，m)，2.52-2.59 (2H，m)，3.69 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，7.52 (2H，s)。
(143d) (1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
在80℃下，搅拌实施例143c制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己醇(0.24 g，1.17 mmol)，碳酸钾 (0.32 g，2.34 mmol)和4-甲氧基苄基氯(0.16 mL，1.17mmol)的乙腈(5.9 mL) 溶液12小时。 冷却后, 向该反应溶液中加入水(20 mL)，有机层用乙酸乙酯 (20 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物(92.9 mg，25%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.63-1.98 (4H，m)，2.11-2.18 (1H，m)，2.41-2.54 (2H，m)，3.61 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，3.80 (3H，s)，5.15 (2H，s)，6.88 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.19 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.24 (1H，s)，7.39 (1H，s)。
(143e) (1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
将实施例143d制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己醇用CHIRALPAK IA (Daicel Corp.；己烷/异丙醇 = 8:2)进行光学拆分得到标题化合物，为无色固体。
(143f) 4-({(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.16 g，0.37 mmol)，实施例143e制备的(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(0.09 g，0.29 mmol)，氢化钠(63%；10 mg，0.37 mmol)，DMF (1.8 mL)和水(0.010 mL)，得到标题化合物(177.7 mg，66%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.86-2.00 (3H，m)，2.07 (3H，s)，2.12-2.25(2H，m)，2.64-2.66 (1H，m)，2.90-2.94 (1H，m)，3.78 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.81 (3H，s)，4.22 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，5.13 (2H，s)，5.26 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.30 (1H，d，J=17.1 Hz)，6.38-6.43 (3H，m)，6.85 (2H，d，J=6.4 Hz)，7.07 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.12 (1H，s)，7.19-7.22 (2H，m)，7.40 (1H，s)，7.72 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.44 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(143g) 4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在微波辐射条件下，在140℃下搅拌实施例143f制备的4-({(1S,2R)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.15 g，0.20 mmol)，三乙基硅烷(0.16 mL)和三氟乙酸(0.20mL)的二氯甲烷 (2.0 mL)溶液1 小时，浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(90 mg，94%)，为无色固体。
(实施例144) 4-{[(1R,2S)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式162]
(144a) (1R,2S)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
将实施例143d制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己醇用CHIRALPAK IA(Daicel Corp.；己烷/异丙醇 = 8:2)进行光学拆分得到标题化合物，为无色固体。
(144b) 4-({(1R,2S)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.15 g，0.34 mmol)，实施例144a制备的(1R,2S)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(0.09 g，0.28 mmol)，氢化钠(63%；10 mg，0.34 mmol)，DMF (1.8 mL)和水(0.010 mL)，得到标题化合物(158.3 mg，62%)，为无色无定形固体。
(144c) 4-{[(1R,2S)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例143 g同样进行，通过用实施例144b制备的4-({(1R,2S)-5,5-二氟-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.15 g，0.20 mmol)，三乙基硅烷(0.16 mL)，三氟乙酸(0.20 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(60 mg，63%)，为无色固体。
[α]D 25=-23.1 (c 1.01，DMSO)。
(实施例145) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 Na盐
[式163]
向实施例122c制备的5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.12 g，0.26 mmol) 的甲醇(5.0 mL) 溶液中，加入2M 氢氧化钠溶液(0.13 mL，0.262 mol)，浓缩该反应液，并进一步冷冻干燥得到标题化合物(123 mg，98%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.42-2.01 (7H，m)，2.22-2.24 (1H，m)，3.09-3.14 (1H，m)，3.90 (3H，s)，4.40-4.41 (1H，m)，6.14 (1H，s)，6.69 (1H，d，J=5.4 Hz)，6.81 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.27 (1H，s)，7.82 (1H，d，J=6.8 Hz)，8.00 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.30 (1H，s)。
(实施例146) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式164]
(146a) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (274 mg，0.600 mmol)，实施例107e制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊醇(101 mg，0.500 mmol)，氢化钠(63%；29 mg，0.750 mmol)，DMF (2.0 mL)和水(0.016 mL)，得到标题化合物(316 mg，99%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.29-2.46 (2H，m)，2.72-2.93 (2H，m)，3.75(3H，s)，3.78 (3H，s)，3.79-3.87 (1H，m)，3.93 (3H，s)，4.71 (1H，q，J=6.8 Hz)，5.20(1H，d，J=16.6 Hz)，5.24 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.15 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.37-6.40 (2H，m)，6.47 (1H，d，J=10.7 Hz)，7.17-7.18 (2H，m)，7.42 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.03 (1H，d，J=7.3Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.78 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(146b) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例146a制备的5-氯-4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (316 mg，0.495 mmol)，三乙基硅烷(0.30 mL)，三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷 (3.0 mL)，得到标题化合物(237 mg，98%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 2.28-2.51 (2H，m)，2.72-2.79 (1H，m)，2.95-3.06 (1H，m)，3.81-3.90 (1H，m)，3.87 (3H，s)，5.00 (1H，q，J=6.8 Hz)，6.31 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.93 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.00 (1H，brs)，7.39 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.01 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.24 (1H，brs)，8.52 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 488[M+H]+。
(实施例147) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式165]
(147a) 4,4-二氟-1-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
在冰冷却下，向4-碘-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(Organic Letters，2007，9，4947-4950；1.40 g，5.88 mmol)的THF(15 mL) 溶液中，加入异丙基氯化镁(2.0 M 的THF溶液；3.8 mL，7.64 mmol)，在冰冷却下搅拌该反应液30分钟，然后向其中加入4,4-二氟环己酮(2.30 g，17.6 mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液(50 mL)，然后用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 7:3)得到标题化合物(0.95 g，66%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.97-2.07 (6H，m)，2.19-2.32 (2H，m)，3.34(3H，s)，5.36 (2H，s)，7.54 (1H，s)，7.56 (1H，s)。
(147b) 4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑
反应和后处理如实施例99b同样进行，通过用实施例147a制备的4,4-二氟-1-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(0.20 g，0.81 mmol)，对甲苯磺酸(14 mg，0.081mmol)和甲苯(5.0 mL)，得到标题化合物(0.18 g，97%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.11-2.20 (2H，m)，2.57-2.70 (4H，m)，3.32(3H，s)，5.36 (2H，s)，5.84-5.86 (1H，m)，7.52 (1H，s)，7.62 (1H，s)。
(147c) (1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
反应和后处理如实施例33b同样进行，通过用实施例147b制备的4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(0.25 g，1.09 mmol)，硼烷-THF配合物(0.95 M；2.50 mL，2.41 mmol)，过硼酸钠四水合物(0.33 g，2.18 mmol)，THF (10 mL)和水(10 mL)，得到标题化合物(0.13 g，48%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.70-1.90 (4H，m)，2.15-2.22 (1H，m)，2.48-2.59 (2H，m)，3.35 (3H，s)，3.66-3.71 (1H，m)，5.36 (2H，s)，7.49 (1H，s)，7.50 (1H，s)。
(147d) 4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例29a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (205 mg，0.48 mmol)，实施例147c制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(0.10 g，0.40 mmol)，氢化钠(63%；24 mg，0.60 mmol)和DMF (5.0 mL)，得到标题化合物(0.18 g，69%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.88-2.01 (3H，m)，2.14-2.19 (1H，m)，2.24-2.29 (1H，m)，2.65-2.71 (1H，m)，2.86-2.94 (1H，m)，3.21 (3H，s)，3.77 (3H，s)，3.79(3H，s)，4.25-4.31 (1H，m)，5.23 (2H，s)，5.28 (2H，s)，6.39-6.41 (2H，m)，6.52 (1H，dd，J=2.4，11.7 Hz)，6.67 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，7.20 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.22 (1H，dd，J=1.5，7.3 Hz)，7.38 (1H，s)，7.44 (1H，s)，7.91 (1H，t，J=8.8 Hz)，8.43 (1H，d，J=5.9Hz)，8.76 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(147e) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在室温下，向实施例147d制备的4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(0.12 g，0.19 mmol)和三乙基硅烷(0.15 mL)的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中，加入三氟乙酸(3.0 mL)，并搅拌该反应液2小时。浓缩该反应液，向残余物中加入乙醇(1.0 mL)和2 M盐酸(4.0 mL)，并在100℃下搅拌混合物3小时。冷却后，用碳酸钠中和该反应液，过滤收集形成的固体，并将由此收集的固体用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 95:5)得到标题化合物(40 mg，48%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.81 (1H，m)，1.99-2.17 (4H，m)，2.52-2.64 (1H，m)，2.94-2.99 (1H，m)，4.54 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，6.83 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，6.90 (1H，dd，J=2.0，12.2 Hz)，6.98 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.50 (2H，s)，7.78(1H，t，J=8.8 Hz)，8.29 (1H，brs)，8.56 (1H，s)，12.70 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 454[M+H]+。
(实施例148) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式166]
(148a) 5-[(1R*,2S*)-2-(苄基氧基)环戊基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
向实施例138a制备的(1S*,2R*)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊醇(975 mg，4.13 mmol)的DMF (20 mL) 溶液中，加入氢化钠(63%；236 mg，6.19 mmol)和苄基溴(0.735 mL，6.19 mmol)， 并在室温下搅拌该反应溶液7小时。向该反应溶液中加入水(50 mL)，然后用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取。用水(50 mL)洗涤如此获得的有机层两次，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 7:3)得到非对映体混合物形式的标题化合物(1.15 g，57%)，为无色油状物。
(148b) 5-[(1R*,2S*)-2-(苄基氧基)环戊基]-1H-吡唑
在室温下，向实施例148a制备的5-[(1R*,2S*)-2-(苄基氧基)环戊基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.15 g，3.52 mmol)的二氯甲烷 (10 mL) 溶液中加入三氟乙酸(5.0 mL)，并搅拌该反应液12小时。浓缩该反应液，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)，然后用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取。由此得到的有机层经饱和盐水洗涤(50 mL)，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 1:1)得到标题化合物(840 mg，98%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.73-1.92 (4H，m)，2.02-2.10 (1H，m)，2.16-2.23 (1H，m)，3.16-3.21 (1H，m)，3.95 (1H，q，J=6.4 Hz)，4.47 (1H，d，J=11.2 Hz)，4.57(1H，d，J=11.7 Hz)，6.08 (1H，d，J=2.9 Hz)，7.26-7.34 (5H，m)，7.48 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(148c) 5-[(1R,2S)-2-(苄基氧基)环戊基]-1H-吡唑
将实施例148b制备的5-[(1R*,2S*)-2-(苄基氧基)环戊基]-1H-吡唑用CHIRALPAKAD-H (Daicel Corp.；己烷/异丙醇 = 9:1)进行光学拆分得到标题化合物，为浅黄色油状物。
(148d) 3-[(1R,2S)-2-(苄基氧基)环戊基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
在回流温度下搅拌实施例148c制备的5-[(1R,2S)-2-(苄基氧基)环戊基]-1H-吡唑(322 mg，1.33 mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(0.728 mL，7.98 mmol)和对甲苯磺酸水合物(50 mg，0.266 mmol)的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液3小时。冷却后，真空浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 7:3)得到非对映体混合物形式的标题化合物(402mg，93%)，为无色油状物。
(148e) (1S,2R)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊醇
反应和后处理如实施例106b同样进行，通过用实施例148d制备的3-[(1R,2S)-2-(苄基氧基)环戊基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(403 mg，1.23 mmol)，钯/炭 (5%；400 mg)和乙醇(20 mL)得到非对映体混合物形式的标题化合物(265 mg，91%)，为无色油状物。
(148f) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (239 mg，0.55 mmol)，实施例148e制备的(1S,2R)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊醇(118 mg，0.50 mmol)，氢化钠(63%；29 mg，0.75 mmol)，DMF (3.0 mL)和水(0.016 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(267 mg，82%)，为无色无定形固体。
(148g) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例148f制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺 (265 mg，0.407 mmol)，三乙基硅烷(0.60 mL)，三氟乙酸(4.0 mL)和二氯甲烷 (6.0 mL)，得到标题化合物(168 mg，99%)，为无色固体。
[α]D 25=60.5 (c 1.02，DMSO)。
(实施例149) 2-氟-5-甲基-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式167]
(149a) 5-[(1S,2R)-2-(苄基氧基)环戊基]-1H-吡唑
将实施例148b制备的5-[(1R*,2S*)-2-(苄基氧基)环戊基]-1H-吡唑用CHIRALPAKAD-H (Daicel Corp.；己烷/异丙醇 = 9:1)进行光学拆分得到标题化合物，为浅黄色油状物。
(149b) 3-[(1S,2R)-2-(苄基氧基)环戊基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
反应和后处理如实施例148d同样进行，通过用实施例149a制备的5-[(1S,2R)-2-(苄基氧基)环戊基]-1H-吡唑(320 mg，1.32 mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(0.723 mL，7.92mmol)，对甲苯磺酸水合物(50 mg，0.266 mmol)和二氯甲烷 (5.0 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(421 mg，98%)，为无色油状物。
(149c) (1R,2S)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊醇
反应和后处理如实施例106b同样进行，通过用实施例149b制备的3-[(1S,2R)-2-(苄基氧基)环戊基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(419 mg，1.28 mmol)，钯/炭 (5%；400 mg)和乙醇(20 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(269 mg，89%)，为无色油状物。
(149d) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1R,2S)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (239 mg，0.55 mmol)，实施例149c制备的(1R,2S)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊醇(118 mg，0.50 mmol)，氢化钠(63%；29 mg，0.75 mmol)，DMF (3.0 mL)和水(0.016 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(227 mg，70%)，为无色无定形固体。
(149e) 2-氟-5-甲基-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例149d制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1R,2S)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺 (227 mg，0.348 mmol)，三乙基硅烷(0.60 mL)，三氟乙酸(4.0 mL)和二氯甲烷 (6.0 mL)，得到标题化合物(143 mg，98%)，为无色固体。
[α]D 25=-57.8 (c 1.02，DMSO)。
(实施例150) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式168]
(150a) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (251 mg，0.55 mmol)，实施例148e制备的(1S,2R)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊醇(118 mg，0.50 mmol)，氢化钠(63%；29 mg，0.75 mmol)，DMF (3.0 mL)和水(0.016 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(281 mg，84%)，为无色无定形固体。
(150b) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例150a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1S,2R)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺 (281 mg，0.418 mmol)，三乙基硅烷(0.60 mL)，三氟乙酸(4.0mL)和二氯甲烷 (6.0 mL)，得到标题化合物(182 mg，99%)，为无色固体。
[α]D 25=65.0 (c 1.05，DMSO)。
(实施例151) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式169]
(151a) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1R,2S)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (251 mg，0.55 mmol)，实施例149c制备的(1R,2S)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊醇(118 mg，0.50 mmol)，氢化钠(63%；29 mg，0.75 mmol)，DMF (3.0 mL)和水(0.016 mL)，得到非对映体混合物形式的标题化合物(287 mg，85%)，为无色无定形固体。
(151b) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例151a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)-4-({(1R,2S)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]环戊基}氧基)苯磺酰胺 (287 mg，0.427 mmol)，三乙基硅烷(0.60 mL)，三氟乙酸(4.0mL)和二氯甲烷 (6.0 mL)，得到标题化合物(185 mg，99%)，为无色固体。
[α]D 25=-52.1 (c 1.04，DMSO)。
(实施例152) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式170]
(152a) 5-氯-4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.22 g，0.48 mmol)，实施例147c制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(0.10 g，0.40 mmol)，氢化钠(63%；24 mg，0.60 mmol)和DMF (5.0 mL)，得到标题化合物(0.24 g，87%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.88-2.10 (3H，m)，2.17-2.31 (2H，m)，2.65-2.69 (1H，m)，3.01-3.06 (1H，m)，3.22 (3H，s)，3.77 (3H，s)，3.78 (3H，s)，4.21 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，5.21 (2H，s)，5.27 (1H，d，J=10.7 Hz)，5.29 (1H，d，J=10.7 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.47 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.18-7.20 (2H，m)，7.47 (1H，s)，7.50 (1H，s)，7.99 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(152b) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例147e同样进行，通过用实施例152a制备的5-氯-4-({(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (0.20 g，0.29 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，二氯甲烷 (2.0 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)，乙醇(1.0 mL)和2 M盐酸(5.0 mL)，得到标题化合物(0.060 g，42%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.76-1.84 (1H，m)，2.00-2.19 (4H，m)，2.55-2.59 (1H，m)，3.01-3.05 (1H，m)，4.67 (1H，dt，J=3.9，9.3 Hz)，6.94 (1H，brs)，7.15 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.51 (2H，s)，7.81 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.23 (1H，brs)，8.56(1H，s)，12.88 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 488[M+H]+。
(实施例153) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式171]
(153a) 2-(苄基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺
向实施例95a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟嘧啶-4-胺 (2.50 g，9.50mmol)和苄基醇(1.97 mL，19.0 mmol)的 DMF (48 mL) 溶液中加入氢化钠(0.90 g，23.7mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液6小时。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液(200 mL)，然后用乙酸乙酯(100 mL)萃取。用水(200 mL)洗涤如此获得的有机层两次，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 1:2)得到标题化合物(3.29g，99%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.79 (3H，s)，3.82 (3H，s)，4.44 (2H，brs)，5.37 (2H，s)，6.01 (1H，brs)，6.42 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，6.46 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.14(1H，d，J=8.3 Hz)，7.26-7.35 (3H，m)，7.45-7.47 (2H，m)，7.95 (1H，brs)。
(153b) N-[2-(苄基氧基)嘧啶-4-基]-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟苯磺酰胺
反应和后处理如实施例86a同样进行，通过用实施例153a制备的2-(苄基氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺 (0.50 g，1.42 mmol)，5-氯-2,4-二氟苯磺酰基氯(0.36g，1.57 mmol)，二(三甲基甲硅烷基)氨化锂 (1.0 M 的THF溶液；1.71 mL，1.71 mmol)和THF (5.0 mL)，得到标题化合物(487.8 mg，61%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.81 (3H，s)，3.82 (3H，s)，5.24 (2H，s)，5.29(2H，s)，6.46-6.48 (2H，m)，6.81 (1H，d，J=5.4 Hz)，7.02 (1H，t，J=8.8 Hz)，7.27 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.33-7.41 (5H，m)，8.21 (1H，t，J=7.3 Hz)，8.31 (1H，d，J=5.9 Hz)。
(153c) N-[2-(苄基氧基)嘧啶-4-基]-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例153b制备的N-[2-(苄基氧基)嘧啶-4-基]-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟苯磺酰胺 (0.49 g，0.87 mmol)，实施例122a制备的(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(0.13 g，0.69 mmol)，氢化钠(63%；0.030 g，0.87 mmol)，DMF (4.3 mL)和水(0.030 mL)，得到标题化合物(479.7 mg，77%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.36-1.68 (4H，m)，1.85-1.94 (2H，m)，2.04-2.07 (1H，m)，2.18-2.20 (1H，m)，3.02-3.07 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.76 (3H，s)，3.91(3H，s)，4.12-4.18 (1H，m)，5.16 (2H，s)，5.22 (2H，s)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.45 (1H，d，J=11.7 Hz)，6.83 (1H，d，J=5.4 Hz)，7.19 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.26-7.36 (6H，m)，7.96 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.24 (1H，d，J=5.9 Hz)。
(153d) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例153c制备的N-[2-(苄基氧基)嘧啶-4-基]-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}苯磺酰胺 (0.48 g，0.66 mmol)，三乙基硅烷(1.6 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (6.6 mL)，得到标题化合物(285 mg，89%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.68 (4H，m)，1.86-1.95 (2H，m)，2.05-2.08 (1H，m)，2.19-2.23 (1H，m)，3.02-3.07 (1H，m)，3.92 (3H，s)，4.18 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.06 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.42 (1H，brs)，6.50 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.35 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.56-7.58 (1H，m)，7.85 (1H，d，J=7.3 Hz)，11.82 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 482[M+H]+；
[α]D 25=-13.9 (c 1.00，DMSO)。
(实施例154) 5-氯-2-氟-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式172]
(154a) 1-(13C,2H3)甲基-1H-吡唑
在冰冷却下，向碘(13C,2H3)甲烷 (5.00 g，34.2 mmol)和1H-吡唑(2.16 g，31.7mmol)的THF(20 mL) 溶液中，加入氢化钠(63%；1.32 g，34.5 mmol)，并在室温下搅拌该混合物6小时。向该反应溶液中加入二氯甲烷(200 mL)，过滤掉形成的不溶物，真空浓缩滤液得到粗品形式的标题化合物(1.27 g，47%)，为黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 6.25 (1H，t，J=2.0 Hz)，7.35-7.36 (1H，m)，7.50 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(154b) (1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]环己醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用实施例154a制备的1-(13C,2H3)甲基-1H-吡唑(1.27 g，14.8 mmol)，N,N,N',N'-四甲基乙二胺(2.21 mL，14.8 mmol)，丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；6.41 mL，17.2 mmol)，环己烯氧化物(1.79 mL，17.7 mmol)和THF(30 mL)，得到标题化合物(1.29 g，48%)，为黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.30-1.46 (4H，m)，1.75-1.91 (4H，m)，2.10-2.13 (1H，m)，2.57-2.62 (1H，m)，3.61-3.65 (1H，m)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.44 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(154c) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (3.19 g，7.00 mmol)，实施例154b制备的(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]环己醇(1.29 g，7.0 mmol)，氢化钠(63%；0.32 g，8.40 mmol)，DMF (20 mL)和水(0.13 mL)，得到标题化合物(2.70 g，62%)，为黄色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.67 (4H，m)，1.85-1.97 (2H，m)，2.04-2.10 (1H，m)，2.18-2.23 (1H，m)，3.02-3.08 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.77 (3H，s)，4.09-4.17 (1H，m)，5.21 (2H，s)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.44 (3H，m)，7.17-7.22 (2H，m)，7.35 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.93 (1H，d，J=7.4 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，d，J=0.78 Hz)。
(154d) 5-氯-2-氟-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例154c制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-({(1S*,2R*)-2-[1-(13C,2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (2.70 g，4.35 mmol)，三乙基硅烷(2.00 mL)，三氟乙酸(2.0 mL)和二氯甲烷 (20 mL)，得到标题化合物(0.904 g，44%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.39-1.69 (4H，m)，1.86-1.96 (2H，m)，2.05-2.08 (1H，m)，2.17-2.22 (1H，m)，3.01-3.06 (1H，m)，4.11-4.16 (1H，m)，6.03 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.47 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.23 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.33 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.94(1H，d，J=7.8 Hz)，8.39 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.79 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 468[M-H]-。
(实施例155) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式173]
(155a) 1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑
在冰冷却下，向1H-吡唑(13.6 g，200 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (68 mL，400mmol)的二氯甲烷 (150 mL) 溶液中，加入2-甲氧基乙氧基甲基氯 (24.9 mL，220 mmol)，在室温下搅拌该反应溶液2小时，然后向该反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液(500 mL)，随后用二氯甲烷 (500 mL)萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 1:1)得到标题化合物(29.9 g，96%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 3.36 (3H，s)，3.48-3.50 (2H，m)，3.63-3.64(2H，m)，5.52 (2H，s)，6.35 (1H，t，J=2.0 Hz)，7.56 (1H，d，J=1.0 Hz)，7.60 (1H，d，J=2.4Hz)。
(155b) (1S*,2R*,5R*)-5-(苄基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇
在-78℃下，向实施例155a制备的1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑(3.13 g，20.1 mmol)的THF(30 mL) 溶液中，顺序加入丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；7.46 mL，20.1mmol) 和三氟化硼-乙醚配合物(6.30 mL，50.1 mmol)，在-78℃下搅拌该反应液10分钟，然后向其中加入(1S*,3R*,6R*)-3-(苄基氧基)-7-氧杂二环[4.1.0]环庚烷(J. Chem. Soc.Perkin Trans. 1 1997，657；3.41 g，16.7 mmol)，并在-78℃下搅拌该混合物5小时。向该反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液(100 mL)，然后用乙酸乙酯 (100 mL)萃取三次。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(3.00 g，55%)，为与(1S*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇的混合物 (3.00 g，55%)。
(155c) (1S*,2R*,5R*)-5-(苄基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯
向实施例155b制备的(1S*,2R*,5R*)-5-(苄基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇和 (1S*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇的混合物 (2.99 g，8.30 mmol)，三乙胺 (4.62 mL，33.2 mmol)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(203 mg，1.66 mmol)的二氯乙烷(30 mL)溶液中，加入苯甲酰氯(1.93 mL，16.6 mmol)，并在加热回流下搅拌该反应液5小时，向该反应溶液中加入水(100 mL)，萃取有机层，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 1:9)得到标题化合物(2.72 g，71%)，为与(1R*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯的混合物 (2.72 g，71%)。
(155d) (1S*,2R*,5R*)-5-羟基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯
在50℃、氢气氛下，搅拌实施例155c制备的 (1S*,2R*,5R*)-5-(苄基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯和(1R*,2R*,4S*)-4-(苄基氧基)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯的混合物 (2.72 g，5.84 mmol)和钯/炭 (5%；3.00 g)的乙醇(20 mL) 溶液11小时。通过硅藻土过滤该反应液，浓缩滤液，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(1.06 g，48%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.69-1.80 (2H，m)，1.90-1.97 (2H，m)，2.06-2.13 (1H，m)，2.34-2.39 (1H，m)，3.26-3.31 (1H，m)，3.37 (3H，s)，3.42-3.51 (2H，m)，3.55-3.65 (2H，m)，4.36 (1H，s)，5.45 (1H，d，J=11.7 Hz)，5.59 (1H，dt，J=4.4，10.7Hz)，5.77 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.24 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.35-7.38 (3H，m)，7.51 (1H，t，J=7.3 Hz)，7.82-7.84 (2H，m)。
同样，作为副产物得到(1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯 (825 mg，38%) ，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.56-1.68 (3H，m)，2.12-2.35 (3H，m)，3.34-3.38 (1H，m)，3.38 (3H，s)，3.42-3.51 (2H，m)，3.53-3.64 (2H，m)，3.86-3.92 (1H，m)，5.16 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，5.42 (1H，d，J=11.2 Hz)，5.76 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.20(1H，d，J=2.0 Hz)，7.35-7.38 (3H，m)，7.51 (1H，t，J=7.3 Hz)，7.81-7.82 (2H，m)。
(155e) (1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-氧代环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例107c同样进行，通过用实施例155d制备的(1S*,2R*,5R*)-5-羟基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯 (1.06 g，2.83mmol)，Dess-Martin 试剂 (1.80 g，4.25 mmol)和二氯甲烷 (40 mL)，得到标题化合物(945 mg，90%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.89-1.98 (1H，m)，2.36-2.67 (4H，m)，3.04(1H，ddd，J=1.5，4.9，14.6 Hz)，3.36 (3H，s)，3.43-3.53 (2H，m)，3.57-3.71 (3H，m)，5.48-5.53 (1H，m)，5.52 (1H，d，J=11.2 Hz)，5.82 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.24 (1H，d，J=1.5Hz)，7.38-7.43 (3H，m)，7.54 (1H，t，J=7.3 Hz)，7.85-7.87 (2H，m)。
(155f) (1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例106c同样进行，通过用实施例155e制备的(1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-氧代环己基苯甲酸酯 (940 mg，2.52 mmol)，二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2.66 mL，15.1 mmol)和二氯甲烷 (10 mL)，得到标题化合物(465 mg，43%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.80-2.29 (5H，m)，2.74-2.81 (1H，m)，3.31-3.34 (1H，m)，3.36 (3H，s)，3.40-3.51 (2H，m)，3.53-3.65 (2H，m)，5.41 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，5.44 (1H，d，J=11.7 Hz)，5.76 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.21 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.36-7.39 (3H，m)，7.53 (1H，t，J=7.8 Hz)，7.81-7.83 (2H，m)。
(155g) (1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇
反应和后处理如实施例107e同样进行，通过用实施例155f制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯 (463 mg，1.17mmol)，碳酸钾 (16 mg，0.117 mmol)和甲醇(10 mL)，得到标题化合物(307 mg，90%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.71-1.99 (4H，m)，2.15-2.21 (1H，m)，2.56-2.63 (1H，m)，2.73-2.79 (1H，m)，2.87-2.92 (1H，m)，3.30 (3H，s)，3.44-3.46 (2H，m)，3.59-3.68 (2H，m)，3.85-3.91 (1H，m)，5.53 (1H，d，J=11.2 Hz)，5.65 (1H，d，J=11.2Hz)，6.22 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.50 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(155h) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (261 mg，0.60 mmol)，实施例155 g制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇(145 mg，0.50 mmol)，氢化钠(63%；29.0 mg，0.75 mmol)，DMF (8.0 mL)和水(0.016 mL)，得到标题化合物(280 mg，79%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.84-2.04 (3H，m)，1.98 (3H，s)，2.12-2.18(1H，m)，2.25-2.31 (1H，m)，2.68-2.74 (1H，m)，3.35 (3H，s)，3.39-3.45 (2H，m)，3.47-3.55 (2H，m)，3.65-3.69 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，4.41 (1H，dt，J=3.9，10.3Hz)，5.23 (2H，s)，5.44 (1H，d，J=11.2 Hz)，5.83 (1H，d，J=11.7 Hz)，6.10 (1H，d，J=1.5Hz)，6.38-6.44 (3H，m)，7.19 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.25 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.68 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.43 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(155i) 4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在室温下，向实施例155h制备的4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (265 mg，0.376 mmol)和三乙基硅烷(0.50 mL)的二氯乙烷(5.0 mL) 溶液中，加入三氟乙酸(5.0 mL)，并搅拌该反应液4小时。浓缩该反应液，然后向残余物中加入甲醇(15 mL)和6 M盐酸(5.0 mL)，并在加热回流下搅拌该反应液5小时。向该反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液(50 mL)，然后用二氯甲烷/甲醇(10:1)混合溶剂(50 mL)萃取五次。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 10:1)得到标题化合物(125 mg，71%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.86 (1H，m)，2.00-2.23 (4H，m)，2.00(3H，s)，2.55-2.63 (1H，m)，3.15-3.20 (1H，m)，3.74-3.78 (1H，m)，6.15 (1H，d，J=2.0Hz)，6.88 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.00 (1H，brs)，7.47 (1H，brs)，7.62 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.31 (1H，brs)，8.57 (1H，brs)，12.60 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 468[M+H]+。
(实施例156) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式174]
(156a) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (129 mg，0.283 mmol)，实施例155 g制备的(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇(68 mg，0.236 mmol)，氢化钠(63%；13.0 mg，0.354 mmol)，DMF (5.0 mL)和水(0.008 mL)，得到标题化合物(105 mg，61%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.87-2.16 (4H，m)，2.26-2.32 (1H，m)，2.66-2.70 (1H，m)，3.35 (3H，s)，3.40-3.53 (4H，m)，3.65-3.69 (1H，m)，3.76 (6H，s)，4.39(1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，5.20 (2H，s)，5.41 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.02 (1H，d，J=11.2Hz)，6.14 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.40 (2H，m)，6.49 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.19 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.94 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.47 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.79(1H，s)。
(156b) 5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例155i同样进行，通过用实施例156a制备的5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (105 mg，0.145 mmol)，三乙基硅烷(0.30mL)，三氟乙酸(3.0 mL)，二氯甲烷 (3.0 mL)，6 M盐酸(5.0 mL)和甲醇(15 mL)，得到标题化合物(29 mg，41%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.80-1.87 (1H，m)，1.99-2.28 (4H，m)，2.55-2.64 (1H，m)，3.18-3.22 (1H，m)，4.86-4.91 (1H，m)，6.18 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.95(1H，brs)，7.13 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.47 (1H，brs)，7.79 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.24 (1H，brs)，8.56 (1H，brs)，12.51 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 488[M+H]+。
(实施例157) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式175]
(157a) (1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-4-氧代环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例107c同样进行，通过用实施例155d的副产物(1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯 (825 mg，2.20 mmol)，Dess-Martin 试剂 (1.40 g，3.31 mmol)和二氯甲烷 (10 mL)，得到标题化合物(688 mg，83%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.09-2.17 (1H，m)，2.25-2.32 (1H，m)，2.54-2.66 (2H，m)，2.71-2.77 (1H，m)，2.94 (1H，dd，J=5.9，15.1 Hz)，3.33 (3H，s)，3.43-3.50(2H，m)，3.58-3.69 (2H，m)，3.95 (1H，q，J=6.4 Hz)，5.54 (1H，d，J=11.2 Hz)，5.55-5.58(1H，m)，5.79 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.20 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.44-7.47 (3H，m)，7.59 (1H，t，J=7.3 Hz)，7.97-7.99 (2H，m)。
(157b) (1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例106c同样进行，通过用实施例157a制备的(1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-4-氧代环己基苯甲酸酯 (686 mg，1.84 mmol)，二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.94 mL，11.1 mmol)和二氯甲烷 (10 mL)，得到标题化合物(547 mg，75%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.87-2.13 (3H，m)，2.25-2.32 (2H，m)，2.51-2.57 (1H，m)，3.37 (3H，s)，3.47-3.56 (3H，m)，3.60-3.68 (2H，m)，5.26 (1H，dt，J=3.4，10.7 Hz)，5.44 (1H，d，J=11.2 Hz)，5.75 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.21 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.36-7.39 (3H，m)，7.53 (1H，t，J=7.3 Hz)，7.82-7.84 (2H，m)。
(157c) (1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇
反应和后处理如实施例107e同样进行，通过用实施例157b制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基苯甲酸酯 (547 mg，1.39mmol)，碳酸钾 (19 mg，0.139 mmol)和甲醇(10 mL)，得到标题化合物(404 mg，99%)，为黄色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.75-1.81 (1H，m)，1.85-2.03 (2H，m)，2.12-2.26 (2H，m)，2.31-2.38 (1H，m)，3.18-3.24 (1H，m)，3.31 (3H，s)，3.43-3.51 (2H，m)，3.60-3.73 (3H，m)，5.53 (1H，d，J=10.7 Hz)，5.61 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.22 (1H，s)，7.51(1H，s)。
(157d) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (785 mg，1.81 mmol)，实施例157c制备的(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇(404 mg，1.39mmol)，氢化钠(63%；79.0 mg，2.08 mmol)，DMF (6.0 mL)和水(0.045 mL)，得到标题化合物(358 mg，36%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.82-2.14 (3H，m)，2.00 (3H，s)，2.22-2.31(2H，m)，2.47-2.56 (1H，m)，3.36 (3H，s)，3.44-3.54 (2H，m)，3.64-3.73 (3H，m)，3.75(3H，s)，3.78 (3H，s)，4.32 (1H，dt，J=3.4，10.3 Hz)，5.24 (2H，s)，5.44 (1H，d，J=11.2Hz)，5.81 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.13 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.44 (3H，m)，7.18 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.27 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.42 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.68 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.43(1H，d，J=5.9 Hz)，8.76 (1H，s)。
(157e) 4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例155i同样进行，通过用实施例157d制备的4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (356 mg，0.504 mmol)，三乙基硅烷(0.50mL)，三氟乙酸(5.0 mL)，二氯甲烷 (5.0 mL)，6 M盐酸(5.0 mL)和甲醇(15 mL)，得到标题化合物(155 mg，66%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.67 (1H，m)，1.98 (3H，s)，2.10-2.36(5H，m)，3.20-3.26 (1H，m)，4.69-4.74 (1H，m)，6.11 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.00-7.02 (2H，m)，7.45 (1H，brs)，7.59 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.35 (1H，brs)，8.58 (1H，brs)，12.59 (1H，brs)。
MS (ESI)m/z: 468[M+H]+。
(实施例158) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式176]
(158a) (1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇
反应和后处理如实施例155b同样进行，通过用实施例155a制备的1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑(2.00 g，12.8 mmol)，丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；4.76 mL，12.8mmol)，三氟化硼-乙醚配合物(2.68 mL，21.3 mmol)，环己烯氧化物(1.05 g，10.7 mmol)和THF (100 mL)，得到标题化合物(1.64 g，60%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.30-1.48 (4H，m)，1.73-2.13 (3H，m)，2.11-2.13 (1H，m)，2.77-2.82 (1H，m)，3.32 (3H，s)，3.45-3.47 (2H，m)，3.57-3.68 (4H，m)，5.52 (1H，d，J=12.2 Hz)，5.64 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.18 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.48 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(158b) (1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇
将实施例158a制备的 (1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇用CHIRALFLASH IC (Daicel Corp.；己烷/异丙醇 = 1:1)进行光学拆分得到标题化合物，为无色油状物。
(158c) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (280 mg，0.614 mmol)，实施例158b制备的(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇(104 mg，0.409 mmol)，氢化钠(63%；18.7 mg，0.491 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(242 mg，86%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.43-1.69 (4H，m)，1.84-1.95 (2H，m)，2.08-2.21 (2H，m)，3.36 (3H，s)，3.43-3.55 (4H，m)，3.65-3.70 (1H，m)，3.76 (6H，s)，4.17(1H，dt，J=3.9，10.2 Hz)，5.21 (2H，s)，5.40 (1H，d，J=11.3 Hz)，6.05 (1H，d，J=11.3Hz)，6.10 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.37-6.40 (2H，m)，6.49 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.16-7.19(1H，m)，7.22 (1H，dd，J=1.6，6.3 Hz)，7.38 (1H，d，J=1.6 Hz)，7.91 (1H，d，J=7.4 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，d，J=0.8 Hz)。
(158d) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例158c制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (154 mg，0.223 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(120 mg，99%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.43-1.67 (4H，m)，1.85-1.94 (2H，m)，2.08-2.21 (2H，m)，3.36 (3H，s)，3.42-3.45 (4H，m)，3.64-3.69 (1H，m)，4.17 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，5.38 (1H，d，J=11.2 Hz)，6.04 (1H，d，J=11.7 Hz)，6.11 (1H，s)，6.54 (1H，d，J=11.2 Hz)，7.25 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.37 (1H，s)，7.93 (1H，dd，J=2.0，7.3 Hz)，8.37-8.39 (1H，m)，8.80 (1H，s)。
(158e) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
在加热回流下，搅拌实施例158d制备的5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (120 mg，0.222mmol)的 6 M HCl (5.0 mL)和甲醇(4.0 mL) 溶液5小时。浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 85:15)得到标题化合物(80.0 mg，80%)，为浅黄色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.43-1.65 (3H，m)，1.74-1.93 (3H，m)，2.07-2.09 (1H，m)，2.27-2.29 (1H，m)，3.14-3.19 (1H，m)，4.61 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.52(1H，d，J=2.4 Hz)，7.06 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.13 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.85 (1H，d，J=2.4Hz)，7.94 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.38 (1H，d，J=6.8 Hz)，8.68 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 452[M+H]+；
[α]D 25=2.61 (c 0.998，DMSO)。
(实施例159) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式177]
(159a) (1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇
将实施例158a制备的(1S*,2R*)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇用CHIRALFLASH IC (Daicel Corp.；己烷/异丙醇 = 1:1)进行光学拆分得到标题化合物，为无色油状物。
(159b) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (296 mg，0.649 mmol)，实施例159a制备的(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己醇(110 mg，0.432 mmol)，氢化钠(63%；19.8 mg，0.520 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(188 mg，63%)，为无色无定形固体。
(159c) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例159b制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (188 mg，0.272 mmol)，三乙基硅烷(0.20 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (2.0 mL)，得到标题化合物(139 mg，95%)，为无色油状物。
(159d) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例158e同样进行，通过用实施例159c制备的5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (139 mg，0.257 mmol)，6 M HCl (5.0 mL)和甲醇(4.0 mL)，得到标题化合物(101 mg，73%)，为浅黄色固体。
[α]D 25=-2.52 (c 1.05，DMSO)。
(实施例160) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式178]
(160a) (1S*,2R*,5R*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-甲基吡唑(500 mg，6.09 mmol)，正丁基锂(2.69 M 的己烷溶液，2.37 mL，6.37 mmol)，叔丁基(二甲基) [(1S*,3R*,6R*)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-基氧基]硅烷 (J. Pharm. Pharmacol.，49，835-842，1997；1.32 g，5.78 mmol)和THF (30 mL)，得到标题化合物(932 mg，52%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.06 (3H，s)，0.08 (3H，s)，0.91 (9H，s)，1.48-1.76 (3H，m)，1.87-2.14 (3H，m)，2.56-2.62 (1H，m)，3.87 (3H，s)，4.03-4.08 (1H，m)，4.24-4.26 (1H，m)，6.11 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.44 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(160b) 4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (91.6 mg，0.201 mmol)，实施例160a制备的(1S*,2R*,5R*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(52.0 mg，0.167 mmol)，氢化钠(63%；9.6 mg，0.252 mmol)和DMF (1.0 mL)，得到标题化合物(59.0 mg，47%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.10 (6H，s)，0.96 (9H，s)，1.61-1.66 (2H，m)，1.82-1.88 (2H，m)，2.14-2.25 (2H，m)，3.04-3.08 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.77 (3H，s)，3.96 (3H，s)，4.30-4.32 (1H，m)，4.62 (1H，dt，J=3.9，10.7 Hz)，5.18 (1H，d，J=16.6Hz)，5.25 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.41 (2H，m)，6.50 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.18-7.20 (2H，m)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.93 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(160c) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例160b制备的4-{[(1S*,2R*,5R*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (59.0 mg，0.0791 mmol)，三乙基硅烷(0.050 mL)，三氟乙酸(0.50 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(9.5 mg，25%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.70-1.92 (4H，m)，2.10-2.19 (1H，m)，2.33-2.35 (1H，m)，3.17-3.22 (1H，m)，3.91 (3H，s)，4.28-4.30 (1H，m)，4.75 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.15 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.93 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.01 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.28(1H，d，J=2.0 Hz)，7.91 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.25 (1H，brs)，8.53 (1H，s)。MS (ESI)m/z:482[M+H]+。
(实施例161) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式179]
(161a) (1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例4a同样进行，通过用1-甲基吡唑(500 mg，6.09 mmol)，正丁基锂(2.69 M 的己烷溶液，2.37 mL，6.37 mmol)，叔丁基(二甲基)[(1R*,3R*,6S*)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-基氧基]硅烷 (J. Pharm. Pharmacol.，49，835-842，1997；1.32 g，5.78 mmol)和THF (30 mL)，得到标题化合物(1.23 g，69%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.06 (3H，s)，0.07 (3H，s)，0.93 (9H，s)，1.49-1.61 (3H，m)，1.78-1.97 (3H，m)，3.18-3.23 (1H，m)，3.64-3.68 (1H，m)，3.85 (3H，s)，4.05-4.07 (1H，m)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.44 (1H，d，J=1.5 Hz)。
(161b) 4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (91.6 mg，0.201 mmol)，实施例161a制备的(1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(52.0 mg，0.167 mmol)，氢化钠(63%；9.6 mg，0.252 mmol)和DMF (1.0 mL)，得到标题化合物(90.0 mg，72%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.08 (3H，s)，0.09 (3H，s)，0.94 (9H，s)，1.60-2.09 (6H，m)，3.58-3.63 (1H，m)，3.76 (6H，s)，3.93 (3H，s)，4.13-4.17 (2H，m)，5.21 (2H，s)，5.98 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.41 (2H，m)，6.45 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.21(1H，d，J=9.3 Hz)，7.23 (1H，dd，J=1.0，5.9 Hz)，7.34 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.92 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(161c) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例120c同样进行，通过用实施例161b制备的4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (90.0 mg，0.120 mmol)，四丁基氟化铵(1.0 M 的THF溶液；0.241 mL，0.241 mmol)和THF (5.0 mL)，得到标题化合物(65.3 mg，86%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.83-2.17 (6H，m)，3.59-3.65 (1H，m)，3.76(6H，s)，3.95 (3H，s)，4.14-4.19 (1H，m)，4.23-4.26 (1H，m)，5.21 (2H，s)，6.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.40 (2H，m)，6.43 (1H，d，J=11.7 Hz)，7.18 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.22(1H，dd，J=1.0，5.9 Hz)，7.35 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.93 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，s)。
(161d) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例161c制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (65.3 mg，0.103 mmol)，三乙基硅烷(0.050 mL)，三氟乙酸(0.50mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(32.6 mg，71%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.77-2.04 (6H，m)，3.56-3.61 (1H，m)，3.90(3H，s)，4.10-4.13 (1H，m)，4.51-4.56 (1H，m)，6.15 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.97 (1H，d，J=12.2 Hz)，7.00 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.26 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.90 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.25(1H，d，J=6.4 Hz)，8.53 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 482[M+H]+。
(实施例162) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式180]
(162a) (1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例107a同样进行，通过用实施例161a制备的(1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(1.07 g，3.45mmol)，三乙胺 (2.88 mL，20.7 mmol)，苯甲酰氯(2.00 mL，17.2 mmol)和二氯甲烷 (10mL)，得到标题化合物(1.30 g，91%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.09 (3H，s)，0.10 (3H，s)，0.96 (9H，s)，1.67-1.75 (2H，m)，1.83-1.87 (1H，m)，1.95-2.05 (3H，m)，3.52-3.58 (1H，m)，3.87 (3H，s)，4.12-4.14 (1H，m)，5.11-5.16 (1H，m)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.33 (1H，d，J=2.0Hz)，7.38 (2H，t，J=7.3 Hz)，7.51 (1H，tt，J=1.5，7.3 Hz)，7.85-7.87 (2H，m)。
(162b) (1S*,2R*,4R*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例120c同样进行，通过用实施例162a制备的(1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯 (1.30g，3.14 mmol)，四丁基氟化铵(1.0 M 的THF溶液；9.42 mL，9.42 mmol)和THF (5.0 mL)，得到标题化合物(867 mg，92%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.78-2.12 (6H，m)，3.53-3.58 (1H，m)，3.89(3H，s)，4.22-4.25 (1H，m)，5.11-5.16 (1H，m)，6.08 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.34 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.39 (2H，t，J=7.3 Hz)，7.52 (1H，tt，J=1.5，7.3 Hz)，7.86-7.88 (2H，m)。
(162c) (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例107c同样进行，通过用实施例162b制备的(1S*,2R*,4R*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯 (439 mg，1.46 mmol)，Dess-Martin试剂 (1.24 g，2.92 mmol)和二氯甲烷 (10 mL)，得到标题化合物(430 mg，99%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 2.10-2.16 (1H，m)，2.20-2.27 (1H，m)，2.54-2.59 (1H，m)，2.63-2.67 (1H，m)，2.76-2.82 (1H，m)，2.90-2.94 (1H，m)，3.79 (1H，q，J=5.9 Hz)，4.00 (3H，s)，5.42-5.45 (1H，m)，6.10 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.40 (1H，d，J=2.0Hz)，7.48 (2H，t，J=7.3 Hz)，7.61 (1H，tt，J=1.0，7.8 Hz)，8.02-8.04 (2H，m)。
(162d) (1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
向实施例162c制备的(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代环己基苯甲酸酯 (430 mg，1.44 mmol)的乙醇(7.0 mL) 溶液中，加入硼氢化钠(164 mg，4.34 mmol)，并在室温下搅拌该混合物5小时。向该反应溶液中加入水(10 mL)，然后用乙酸乙酯 (50 mL)萃取。用水(50 mL)洗涤如此获得的有机层两次并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物经反相色谱纯化(YMC HPLC COLUMN，YMC-Pack ODS-A；甲醇/水= 6:4)得到标题化合物(293mg，69%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.59-1.70 (3H，m)，2.12-2.29 (3H，m)，3.07-3.13 (1H，m)，3.82-3.86 (1H，m)，3.86 (3H，s)，5.08-5.13 (1H，m)，6.10 (1H，d，J=2.0Hz)，7.33 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.38 (2H，t，J=7.8 Hz)，7.51 (1H，tt，J=1.5，7.3 Hz)，7.82-7.84 (2H，m)。
(162e) (1S*,2R*,4S*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
向实施例162d制备的(1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯 (293 mg，0.976 mmol)和2,6-二甲基吡啶 (0.136 mL，1.17 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL) 溶液中，加入叔丁基(二甲基)甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯 (0.269 mL，1.17mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时。向该反应溶液中加入水(10 mL)，然后用二氯甲烷(50 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，所述残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 4:1)得到标题化合物(367 mg，91%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.08 (3H，s)，0.09 (3H，s)，0.90 (9H，s)，1.60-1.76 (3H，m)，2.00-2.05 (1H，m)，2.10-2.15 (1H，m)，2.24-2.28 (1H，m)，3.06-3.11(1H，m)，3.76-3.83 (1H，m)，3.87 (3H，s)，5.09 (1H，dt，J=4.4，10.3 Hz)，6.11 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.34 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.38 (2H，t，J=7.3 Hz)，7.51 (1H，tt，J=2.4，8.8 Hz)，7.82-7.84 (2H，m)。
(162f) (1S*,2R*,4S*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
在室温下，搅拌实施例162e制备的(1S*,2R*,4S*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯 (367 mg，0.885 mmol)和碳酸钾 (245mg，1.77 mmol)的甲醇(5.0 mL) 溶液3小时。向该反应溶液中加入水(50 mL)，然后用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取。用水(100 mL)洗涤如此获得的有机层两次并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 3:2)得到标题化合物(187 mg，68%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.06 (3H，s)，0.07 (3H，s)，0.88 (9H，s)，1.50-1.61 (3H，m)，1.96-2.06 (3H，m)，2.65-2.71 (1H，m)，3.57-3.62 (1H，m)，3.69-3.76(1H，m)，3.83 (3H，s)，6.07 (1H，d，J=1.7 Hz)，7.37 (1H，s)。
(162g) 4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (152 mg，0.333 mmol)，实施例162f制备的(1S*,2R*,4S*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(94.0 mg，0.303 mmol)，氢化钠(63%；17.3 mg，0.454 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(81.5 mg，36%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.08 (3H，s)，0.09 (3H，s)，0.89 (9H，s)，1.50-1.82 (3H，m)，2.01-2.18 (3H，m)，3.15-3.20 (1H，m)，3.76 (6H，s)，3.79-3.84 (1H，m)，3.93 (3H，s)，4.10-4.16 (1H，m)，5.19 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.23 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.38-6.40 (3H，m)，7.17-7.21 (2H，m)，7.36 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.93 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，s)。
(162h) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例120c同样进行，通过用实施例162 g制备的4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (81.5 mg，0.109 mmol)，四丁基氟化铵(1.0 M 的THF溶液；0.218 mL，0.218 mmol)和THF (5.0 mL)，得到标题化合物(66.5 mg，89%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.49-1.79 (3H，m)，2.14-2.28 (3H，m)，3.16-3.21 (1H，m)，3.76 (6H，s)，3.86-3.92 (1H，m)，3.92 (3H，s)，4.11-4.18 (1H，m)，5.20(2H，s)，6.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.42 (3H，m)，7.17-7.21 (2H，m)，7.36 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.94 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.79 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(162i) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例162h制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*,4S*)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (66.5 mg，0.0975 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(39.2 mg，83%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.56-1.77 (3H，m)，2.06-2.22 (3H，m)，3.79-3.85 (1H，m)，3.88 (3H，s)，4.50-4.55 (1H，m)，4.81-4.89 (1H，m)，6.18 (1H，d，J=2.0Hz)，6.95-7.00 (2H，m)，7.26 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.90 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.25 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.52 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 482[M+H]+。
(实施例163) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式181]
(163a) (1S*,2R*,5R*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例107a同样进行，通过用实施例160a制备的(1S*,2R*,5R*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(774 mg，2.49mmol)，三乙胺 (2.08 mL，14.9 mmol)，苯甲酰氯(1.45 mL，12.6 mmol)和二氯甲烷 (8.0mL)，得到标题化合物(739 mg，72%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.09 (3H，s)，0.14 (3H，s)，0.96 (9H，s)，1.58-1.68 (2H，m)，1.79-1.85 (2H，m)，2.07-2.15 (1H，m)，2.29-2.33 (1H，m)，2.97-3.02(1H，m)，3.88 (3H，s)，4.27-4.30 (1H，m)，5.56 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.12 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.34 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.37 (2H，t，J=7.3 Hz)，7.50 (1H，tt，J=1.5，7.3 Hz)，7.84-7.86 (2H，m)。
(163b) (1S*,2R*,5R*)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例120c同样进行，通过用实施例163a制备的(1S*,2R*,5R*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯 (739mg，1.78 mmol)，四丁基氟化铵(1.0 M 的THF溶液；5.34 mL，5.34 mmol)和THF (5.0 mL)，得到标题化合物(517 mg，97%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.67-1.80 (2H，m)，1.87-1.96 (2H，m)，2.08-2.16 (1H，m)，2.35-2.39 (1H，m)，3.04 (1H，dt，J=2.9，10.3 Hz)，3.90 (3H，s)，4.35 (1H，brs)，5.55 (1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，6.15 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.34-7.39 (3H，m)，7.51(1H，t，J=7.3 Hz)，7.86 (2H，d，J=8.3 Hz)。
(163c) (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氧代环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例107c同样进行，通过用实施例163b制备的(1S*,2R*,5R*)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯 (517 mg，1.72 mmol)，Dess-Martin试剂 (1.46 g，3.44 mmol)和二氯甲烷 (10 mL)，得到标题化合物(441 mg，86%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.97-2.06 (1H，m)，2.31-2.37 (1H，m)，2.52-2.59 (1H，m)，2.62-2.69 (2H，m)，3.02-3.06 (1H，m)，3.46 (1H，dt，J=4.4，9.3 Hz)，3.98(3H，s)，5.47 (1H，dt，J=5.4，8.8 Hz)，6.19 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.40-7.43 (3H，m)，7.56(1H，t，J=7.3 Hz)，7.88-7.90 (2H，m)。
(163d) (1S*,2R*,5S*)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例162d同样进行，通过用实施例163c制备的 (1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氧代环己基苯甲酸酯 (441 mg，1.48 mmol)，硼氢化钠(168mg，4.44 mmol)和乙醇(7.0 mL)，得到标题化合物(290 mg，65%)，为无色无定形固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.44-1.65 (3H，m)，2.02-2.06 (1H，m)，2.12-2.14 (1H，m)，2.55-2.59 (1H，m)，2.96 (1H，dt，J=3.9，11.7 Hz)，3.69-3.73 (1H，m)，3.87(3H，s)，3.90-3.95 (1H，m)，5.16 (1H，dt，J=4.4，11.2 Hz)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.33(1H，d，J=2.0 Hz)，7.38 (2H，t，J=7.8 Hz)，7.52 (1H，t，J=7.3 Hz)，7.83-7.85 (2H，m)。
(163e) (1S*,2R*,5S*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯
反应和后处理如实施例162e同样进行，通过用实施例163d制备的 (1S*,2R*,5S*)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯 (290 mg，0.966 mmol)，2,6-二甲基吡啶 (0.136 mL，1.17 mmol)，叔丁基(二甲基)甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯 (0.269 mL，1.17mmol)和二氯甲烷 (5.0 mL)，得到标题化合物(327 mg，82%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.09 (3H，s)，0.10 (3H，s)，0.89 (9H，s)，1.45-1.67 (3H，m)，1.98-2.04 (2H，m)，2.43-2.47 (1H，m)，2.91-2.96 (1H，m)，3.84-3.89(1H，m)，3.86 (3H，s)，5.16 (1H，dt，J=4.4，11.2 Hz)，6.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.33 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.37 (2H，t，J=7.3 Hz)，7.51 (1H，tt，J=1.5，7.3 Hz)，7.84-7.86 (2H，m)。
(163f) (1S*,2R*,5S*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例162f同样进行，通过用实施例163e制备的(1S*,2R*,5S*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基苯甲酸酯 (327mg，1.09 mmol)，碳酸钾 (301 mg，2.18 mmol)和甲醇(5.0 mL)，得到标题化合物(207 mg，87%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.08 (3H，s)，0.08 (3H，s)，0.89 (9H，s)，1.34-1.45 (2H，m)，1.50-1.57 (1H，m)，1.86-1.94 (2H，m)，2.23-2.26 (1H，m)，2.55-2.59(1H，m)，3.58-3.63 (1H，m)，3.72-3.78 (1H，m)，3.80 (3H，s)，6.00 (1H，s)，7.33 (1H，s)。
(163g) 4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (152 mg，0.333 mmol)，实施例163f制备的(1S*,2R*,5S*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(94.0 mg，0.303 mmol)，氢化钠(63%；17.3 mg，0.454 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(174 mg，77%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 0.07 (3H，s)，0.08 (3H，s)，0.88 (9H，s)，1.47-1.72 (3H，m)，2.01-2.05 (2H，m)，2.32-2.36 (1H，m)，2.98-3.03 (1H，m)，3.76 (6H，s)，3.78-3.82 (1H，m)，3.91 (3H，s)，4.16 (1H，dt，J=3.9，10.7 Hz)，5.19 (1H，d，J=16.6Hz)，5.24 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.00 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.37-6.40 (3H，m)，7.18 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.22 (1H，dd，J=1.0，5.9 Hz)，7.34 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.93 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.80 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(163h) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例120c同样进行，通过用实施例163 g制备的4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (174 mg，0.233 mmol)，四丁基氟化铵(1.0 M 的THF溶液；0.466 mL，0.466 mmol)和THF (5.0 mL)，得到标题化合物(148mg，93%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.46-1.69 (3H，m)，2.04-2.08 (1H，m)，2.14-2.17 (1H，m)，2.46-2.49 (1H，m)，3.01-3.06 (1H，m)，3.76 (6H，s)，3.81-3.88 (1H，m)，3.93 (3H，s)，4.18 (1H，dt，J=4.4，10.7 Hz)，5.20 (1H，d，J=17.1 Hz)，5.23 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.01 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.43 (3H，m)，7.17 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.22 (1H，d，J=5.9 Hz)，7.35 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.93 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.46 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.79 (1H，s)。
(163i) 5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例163h制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (148 mg，0.217 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(80.5 mg，77%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm: 1.45-1.75 (3H，m)，1.97-2.08 (2H，m)，2.43-2.46 (1H，m)，3.10-3.15 (1H，m)，3.81-3.86 (1H，m)，3.88 (3H，s)，4.56 (1H，dt，J=3.9，10.7 Hz)，6.13 (1H，s)，6.96-7.01 (2H，m)，7.25 (1H，s)，7.91 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.25(1H，d，J=6.4 Hz)，8.53 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 482[M+H]+。
(实施例164) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S,4S)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式182]
(164a) (1R,2S,4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
将实施例161a制备的(1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇用CHIRALFLASH IC(Daicel Corp.；己烷/异丙醇= 6:4)进行光学拆分得到标题化合物，为无色油状物。
(164b) 4-{[(1R,2S,4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (243 mg，0.533 mmol)，实施例164a制备的(1R,2S,4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(138mg，0.444 mmol)，氢化钠(63%；25.4 mg，0.667 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(272 mg，82%)，为无色油状物。
(164c) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1R,2S,4S)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例120c同样进行，通过用实施例164b制备的4-{[(1R,2S,4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (272 mg，0.364 mmol)，四丁基氟化铵(1.0 M 的THF溶液；0.729 mL，0.729 mmol)和THF (5.0 mL)，得到标题化合物(189mg，82%)，为无色无定形固体。
(164d) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2S,4S)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例164c制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1R,2S,4S)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (189 mg，0.299 mmol)，三乙基硅烷(0.050 mL)，三氟乙酸(0.50mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(86.0 mg，60%)，为无色固体。
[α]D 25=-10.0 (c 1.04，DMSO)。
(实施例165) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式183]
(165a) (1S,2R,4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
将实施例161a制备的(1S*,2R*,4R*)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇用 CHIRALFLASH IC (Daicel Corp.；己烷/异丙醇 = 6:4)进行光学拆分得到标题化合物，为无色油状物。
(165b) 4-{[(1S,2R,4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (238 mg，0.522 mmol)，实施例165a制备的(1S,2R,4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(135mg，0.434 mmol)，氢化钠(63%；24.8 mg，0.651 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(262 mg，81%)，为无色油状物。
(165c) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例120c同样进行，通过用实施例165b制备的4-{[(1S,2R,4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (262 mg，0.351 mmol)，四丁基氟化铵(1.0 M 的THF溶液；0.702 mL，0.702 mmol)和THF (5.0 mL)，得到标题化合物(153mg，69%)，为无色无定形固体。
(165d) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例165c制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (153 mg，0.242 mmol)，三乙基硅烷(0.050 mL)，三氟乙酸(0.50mL)和二氯甲烷 (1.0 mL)，得到标题化合物(92.0 mg，79%)，为无色固体。
[α]D 25=9.62 (c 0.915，DMSO)。
(实施例166) (1R,3R,4S)-4-[2-氯-5-氟-4-(嘧啶-4-基氨磺酰基)苯氧基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基乙酸酯
[式184]
在室温下，搅拌实施例165d制备的5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R,4R)-4-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (22.0 mg，0.046 mmol)，乙酸酐(0.50 mL)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(0.6 mg，0.0046 mmol)的吡啶(1.0 mL) 溶液3小时。浓缩该反应液，并向残余物中加入1 M HCl (10 mL)，然后用二氯甲烷 (50 mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 10:1)得到标题化合物(22.0 mg，91%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.68-1.75 (1H，m)，1.88-1.97 (2H，m)，2.05-2.15 (2H，m)，2.15 (3H，s)，2.22-2.27 (1H，m)，3.40-3.45 (1H，m)，3.94 (3H，s)，4.19(1H，dt，J=3.9，10.3 Hz)，5.18-5.19 (1H，m)，6.04 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.45 (1H，d，J=11.2Hz)，7.26-7.27 (1H，m)，7.35 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.96 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.39 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.82 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 524[M+H]+。
(实施例167) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式185]
(167a) (3aS,7aS)-3a-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氢-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-酮
在加热回流下，搅拌实施例123c制备的(1S,2S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己烷-1,2-二醇 (1.21 g，6.17 mmol)，二甲基氨基吡啶(75.3 mg，0.62 mmol)和羰基二咪唑(2.0 g，12.3 mmol)的甲苯(20 mL) 溶液3小时，向该反应溶液中加入羰基二咪唑(1.0 g，6.17 mmol)，并在加热回流下继续搅拌该反应液3小时，再向该反应溶液中加入羰基二咪唑(0.50 g，3.08 mmol)，并在加热回流下搅拌该反应液3小时，冷却后，真空浓缩该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 7:3)得到标题化合物(1.18 g，86%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.26-1.35 (1H，m)，1.60-1.77 (3H，m)，1.87-1.94 (1H，m)，2.02-2.08 (1H，m)，2.28-2.33 (2H，m)，4.02 (3H，s)，4.90 (1H，t，J=3.4Hz)，6.19 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.45 (1H，d，J=2.0 Hz)。
(167b) (1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
在60℃、氢气氛下下搅拌实施例167a制备的(3aS,7aS)-3a-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氢-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-酮(500 mg，2.25 mmol)和钯/炭 (10%；500 mg)的THF(10 mL) 溶液12小时。通过硅藻土过滤该反应液，残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯= 2:1)得到标题化合物(85 mg，21%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.34-1.44 (2H，m)，1.50-2.00 (6H，m)，2.83-2.87 (1H，m)，3.80 (3H，s)，3.94-3.96 (1H，m)，6.15 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.39 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(167c) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (98.0 mg，0.215 mmol)，实施例167b制备的(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(38.7 mg，0.215 mmol)，氢化钠(63%；12.0mg，0.315 mmol)和DMF (1.0 mL)，得到标题化合物(98.0 mg，74%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.47-1.98 (6H，m)，2.13-2.28 (2H，m)，2.97-3.00 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4.58-4.59 (1H，m)，5.21 (1H，d，J=16.6 Hz)，5.25 (1H，d，J=16.6 Hz)，6.17 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.39-6.41 (3H，m)，7.19(1H，d，J=8.8 Hz)，7.24 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.28 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.00 (1H，d，J=7.3Hz)，8.47 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.80 (1H，s)。
(167d) 5-氯-2-氟-4-{[(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例167c制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (98.0 mg，0.159 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(1.0 mL)，得到标题化合物(67.0 mg，90%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 1.48-1.84 (6H，m)，1.99-2.10 (2H，m)，3.18-3.21 (1H，m)，3.80 (3H，s)，4.91-4.92 (1H，m)，5.99 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.96 (1H，brs)，7.10-7.12 (2H，m)，7.83 (1H，d，J=7.3 Hz)，8.26 (1H，brs)，8.58 (1H，s)。
MS (ESI)m/z: 466[M+H]+；
[α]D 25=120.8 (c 1.04，DMSO)。
(实施例168) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式186]
(168a) (1R,2R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己烷-1,2-二醇
反应和后处理如实施例102a同样进行，通过用实施例123b制备的5-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.00 g，6.16 mmol)，甲烷磺酰胺 (586 mg，6.16 mmol)，叔丁醇(10 mL)，水(10 mL)和AD-mixβ (Sigma-Aldrich Corp.；8.67 g)，得到标题化合物(1.21g，99%)，为无色油状物。
(168b) (3aR,7aR)-3a-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氢-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-酮
反应和后处理如实施例167a同样进行，通过用实施例168a制备的(1R,2R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己烷-1,2-二醇 (1.21 g，6.17 mmol)，二甲基氨基吡啶(75.3 mg，0.62 mmol)，羰基二咪唑(3.50 g，21.6 mmol)和甲苯(20 mL)，得到标题化合物(1.26 g，92%)，为无色油状物。
(168c) (1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇
反应和后处理如实施例167b同样进行，通过用实施例168b制备的(3aR,7aR)-3a-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)六氢-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-酮(760 mg，3.42 mmol)，钯/炭(10%；760 mg)和THF (10 mL)，得到标题化合物(133 mg，22%)，为无色油状物。
(168d) 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例20a制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (80.0 mg，0.175 mmol)，实施例168c制备的(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己醇(31.6 mg，0.175 mmol)，氢化钠(63%；8.0mg，0.210 mmol)和DMF (1.0 mL)，得到标题化合物(55.0 mg，51%)，为无色油状物。
(168e) 5-氯-2-氟-4-{[(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1b同样进行，通过用实施例168d制备的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-{[(1R,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (55.0 mg，0.0893 mmol)，三乙基硅烷(0.10 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)和二氯甲烷(1.0 mL)，得到标题化合物(41.6 mg，99%)，为无色固体。
MS (ESI)m/z: 466[M+H]+；
[α]D 25=-116.1 (c 1.01，DMSO)。
(实施例169) 2,6-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式187]
(169a) (1R*,2S*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己醇
反应和后处理如实施例155b同样进行，通过用4-碘-1H-吡唑(5.82 g，30.0mmol)，丁基锂(2.69 M 的己烷溶液；22.3 mL，60.0 mmol)，三氟化硼-乙醚配合物(7.54mL，60.0 mmol)，环己烯氧化物(3.24 g，33.0 mmol)和THF (120 mL)，得到标题化合物(0.48 g，10%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.26-1.51 (4H，m)，1.73-2.11 (4H，m)，2.43-2.48 (1H，m)，3.41-3.46 (1H，m)，7.51 (2H，s)。
(169b) (1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)环己醇
将实施例169a制备的(1R*,2S*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己醇用CHIRALPAK AD-H(Daicel Corp.；己烷/乙醇= 8:2)进行光学拆分得到标题化合物，为无色固体。
(169c) (1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
向实施例169b制备的(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)环己醇(170 mg，1.02 mmol)的DMF (5.0 mL) 溶液中，加入氯甲基甲基醚(0.078 mL，1.02 mmol)，并在室温下搅拌该反应溶液2小时。真空浓缩该反应液，然后残余物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯 = 7:3)得到标题化合物(132 mg，61%)，为无色固体。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.26-1.48 (4H，m)，1.74-2.09 (4H，m)，2.39-2.44 (1H，m)，3.34 (3H，s)，3.40-3.44 (1H，m)，5.35 (2H，s)，7.46 (1H，s)，7.49 (1H，s)。
(169d) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-4-({(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (178 mg，0.405 mmol)，实施例169c制备的(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(71.0 mg，0.338 mmol)，氢化钠(63%；19.3mg，0.507 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(62.2 mg，29%)，为无色油状物。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.37-1.65 (4H，m)，1.81-2.19 (4H，m)，2.78-2.84 (1H，m)，3.22 (3H，s)，3.77 (3H，s)，3.82 (3H，s)，3.98-4.04 (1H，m)，5.26 (2H，s)，5.28 (2H，s)，6.35-6.44 (4H，m)，7.18 (1H，dd，J=1.2，5.9 Hz)，7.21 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.34 (1H，s)，7.41 (1H，s)，8.44 (1H，d，J=6.3 Hz)，8.78 (1H，d，J=0.8 Hz)。
(169e) 2,6-二氟-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例147e同样进行，通过用实施例169d制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-4-({(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (62.2 mg，0.0988 mmol)，三乙基硅烷(0.080 mL)，二氯甲烷 (1.0mL)，三氟乙酸(1.0 mL)，甲醇(6.0 mL)和6 M盐酸(2.0 mL)，得到标题化合物(37.0 mg，85%)，为无色固体。
[α]D 25=-23.0 (c 1.04，DMSO)。
(实施例170) 2-氟-5-甲基-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式188]
(170a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-({(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (154 mg，0.354 mmol)，实施例169c制备的(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(61.8 mg，0.294 mmol)，氢化钠(63%；16.8 mg，0.441 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(144 mg，78%)，为无色油状物。
1H-NMR (500 MHz，CDCl3) δ ppm: 1.41-1.65 (4H，m)，1.80-2.20 (4H，m)，2.14(3H，s)，2.85-2.90 (1H，m)，3.20 (3H，s)，3.76 (3H，s)，3.79 (3H，s)，4.00-4.04 (1H，m)，5.25 (2H，s)，5.27 (2H，s)，6.38-6.41 (3H，m)，7.19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.30 (1H，dd，J=1.5，5.9 Hz)，7.34 (1H，s)，7.41 (1H，s)，7.68 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.42 (1H，d，J=5.9Hz)，8.76 (1H，d，J=1.0 Hz)。
(170b) 2-氟-5-甲基-4-{[(1R,2S)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例147e同样进行，通过用实施例170a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-({(1R,2S)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (144 mg，0.230 mmol)，三乙基硅烷(0.184 mL)，二氯甲烷 (1.0mL)，三氟乙酸(1.0 mL)，甲醇(15 mL)和6 M盐酸(5.0 mL)，得到标题化合物(51.7 mg，52%)，为无色固体。
[α]D 25=-20.3 (c 0.979，DMSO)。
(实施例171) 2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式189]
(171a) (1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己醇
将实施例169a制备的(1R*,2S*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己醇用CHIRALPAK AD-H(Daicel Corp.；己烷/乙醇= 8:2)进行光学拆分得到标题化合物，为无色固体。
(171b) (1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇
反应和后处理如实施例169c同样进行，通过用实施例171a制备的(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己醇(144 mg，0.866 mmol)，氯甲基甲基醚(0.069 mL，0.908 mmol)和DMF(4.0 mL)，得到标题化合物(132.2 mg，73%)，为无色油状物。
(171c) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例27a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (156 mg，0.355 mmol)，实施例171b制备的(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(62.2 mg，0.296 mmol)，氢化钠(63%；16.9mg，0.444 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(40.5 mg，22%)，为无色油状物。
(171d) 2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例147e同样进行，通过用实施例171c制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (40.5 mg，0.0643 mmol)，三乙基硅烷(0.055 mL)，二氯甲烷 (1.0mL)，三氟乙酸(1.0 mL)，甲醇(6.0 mL)和6 M盐酸(2.0 mL)，得到标题化合物(28.0 mg，99%)，为无色固体。
(实施例172) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
[式190]
(172a) N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例1a同样进行，通过用实施例43a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (174 mg，0.400 mmol)，实施例171a制备的(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己醇(70.0 mg，0.333 mmol)，氢化钠(63%；19.0 mg，0.499 mmol)和DMF (2.0 mL)，得到标题化合物(61.5 mg，30%)，为无色油状物。
(172b) 2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
反应和后处理如实施例147e同样进行，通过用实施例172a制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-({(1S,2R)-2-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]环己基}氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺 (61.5 mg，0.0983 mmol)，三乙基硅烷(0.079 mL)，二氯甲烷(1.0 mL)，三氟乙酸(1.0 mL)，甲醇(15 mL)和6 M盐酸(5.0 mL)，得到标题化合物(42.0mg，99%)，为无色固体。
[α]D 25=16.1 (c 0.943，DMSO)。
(制剂实施例1)
片剂可通过如下获得：在混合器中混合5 g实施例119所述化合物，90 g乳糖，34 g玉米淀粉，20 g结晶纤维素和1 g硬脂酸镁，用压片机将由此得到的混合物压成片剂。
(制剂实施例2)
片剂可通过如下获得：在混合器中混合5 g实施例122所述化合物，90 g乳糖，34 g玉米淀粉，20 g结晶纤维素和1 g硬脂酸镁，用压片机将由此得到的混合物压成片剂。
(制剂实施例3)
片剂可通过如下获得：在混合器中混合5 g实施例124所述化合物，90 g乳糖，34 g玉米淀粉，20 g结晶纤维素和1 g硬脂酸镁，用压片机将由此得到的混合物压成片剂。
(制剂实施例4)
片剂可通过如下获得：在混合器中混合5 g实施例143所述化合物，90 g乳糖，34 g玉米淀粉，20 g结晶纤维素和1 g硬脂酸镁，用压片机将由此得到的混合物压成片剂。
(制剂实施例5)
片剂可通过如下获得：在混合器中混合5 g实施例171所述化合物，90 g乳糖，34 g玉米淀粉，20 g结晶纤维素和1 g硬脂酸镁，用压片机将由此得到的混合物压成片剂。
(测试实施例1) 细胞系的构建和培养
通过用Lipofectamine (Invitrogen Corp.)将克隆于人类大脑的hNav 1.7、hNavβ1和β2亚基稳定地表达于HEK293A细胞中,并以表达量为指标选择稳定表达hNav 1.7/β1/β2的细胞。用DMEM (Invitrogen Corp.) 作为培养液，其中含有20% 的胎牛血清 (HycloneLaboratories，Inc.)，100 U/ml 青霉素 (Invitrogen Corp.)，100 μg/ml 链霉素(Invitrogen Corp.)，200 μg/ml 潮霉素 B (Invitrogen Corp.)，200 μg/ml 博莱霉素(Invitrogen Corp.)和1 μg/ml 嘌呤毒素 (Clontech Laboratories，Inc.)。
(测试实施例2) 电生理性学评价 (J. Biomol. Screen.，2006 Aug；11(5): 488-96.)
在Population Patch Clamp模式下，用全自动膜片钳系统“IonWorks Quattro(Molecular Devices Corporation)”进行电流记录。按照系统的操作程序进行操作。含有钙和镁的 Dulbecco's 磷酸盐缓冲液(Sigma)用作细胞外液，低 Cl-缓冲液 (100 mM 葡萄糖酸钾，40 mM KCl，3.2 mM MgCl2，5 mM EGTA，5 mM Hepes，pH 7.3)用作细胞内液。将测试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)制备30 mM 的储备液，以用细胞外液4倍连续稀释，达到测量时DMSO的浓度为0.3%。
将T150 培养瓶(Sumilon)中培养达到70-80%汇合的hNav 1.7/β1/β2 细胞用PBS洗涤，然后用维尔烯(Invitrogen Corp.) 洗涤，并在 37℃通过用0.05% 的胰酶(Invitrogen Corp.)消化3分钟收集细胞。用培养液洗涤细胞后，将所得细胞悬浮于细胞外液中，使其浓度为 2 x 10-6 个细胞/ml，以用于测量。细胞膜用含100 μg/ml 两性霉素 B(Sigma)的细胞内液穿孔。
在采样频率10 kHz下获得电流响应。在测试脉冲前，应用-110 mV的阶跃脉冲进行泄漏电流校准。将膜电位固定于 -100 mV 保持5 秒钟之后立即施加测试脉冲。
为了考察测试化合物抑制活性的状态依赖性，应用如下的测试脉冲：施加-10 mV的去极化脉冲5 msec后，将电位固定于-100 mV维持200 msec，在约50%的通道失活的电势(V1/2)下保持2秒，施加-10 mV的去极化脉冲50 msec。在加入测试化合物之前以及与每次逐渐加入3.5 μl 的测试化合物溶液孵育5分钟30秒之后施加上述测试脉冲。由于IonWorksQuattro有相互分离的测量电极头(E-head)和试剂供应头(F-head)，在加入和孵育测试化合物期间，膜电位不被钳制。
根据对两个去极化脉冲的响应对测试化合物的抑制活性进行分析。在加入测试化合物前达到的电阻值与加入测试化合物后达到的电阻值的比落入0.5~1.6范围，和封闭电阻值为30 MΩ或者更大，以及加入测试化合物前测得电流响应是所有孔平均值的1/3或以上的条件下选择待分析数据。基于对应于加入测试化合物之前和之后施加的去极好脉冲产生的电流确定抑制活性值，并且按照下述S形剂量响应函数通过回归分析6-点浓度响应曲线计算50%抑制浓度(IC50):
y = 下限 + (上限 – 下限) (1 + 10^[(LogEC50 – x) x 希尔斜率])
对应于第二去极化脉冲产生响应的测试化合物的抑制活性的IC50值 (前脉冲电势设为V1/2)列于表7-1和7-2中。
[表7-1]
化合物(实施例编号) hNav1.7 IC50 (μM) 化合物(实施例编号) hNav1.7 IC50 (μM)
1 0.12 44 0.33
2 0.020 45 0.19
3 0.27 46 0.030
4 0.012 47 0.12
5 0.29 48 0.016
6 0.61 49 0.66
7 0.45 50 0.047
8 0.017 51 0.75
9 0.014 52 0.083
10 0.030 53 0.33
11 0.010 54 0.039
12 0.12 55 0.039
13 0.082 56 0.25
14 0.15 57 0.075
15 0.028 58 0.66
16 0.23 59 0.031
17 0.51 60 0.037
18 0.17 61 0.0026
19 0.51 62 0.12
20 0.045 63 0.028
21 0.25 64 0.031
22 0.52 65 0.13
23 0.13 66 0.017
24 0.023 67 0.043
25 0.095 68 0.086
26 0.20 69 0.087
27 0.043 70 0.33
28 0.046 71 0.15
29 1.8 72 0.036
30 0.50 73 0.10
31 0.058 74 -
32 1.0 75 >10
33 0.30 76 -
34 0.25 77 -
35 0.099 78 43
36 0.50 79 0.070
37 0.21 80 0.086
38 0.24 81 0.15
39 1.0 82 0.056
40 0.33 83 0.65
41 0.16 84 0.036
42 0.091 85 0.17
43 0.024 86 0.036
[表7-2]
化合物(实施例编号) hNav1.7 IC50 (μM) 化合物(实施例编号) hNav1.7 IC50 (μM)
87 0.28 130 0.88
88 0.32 131 0.059
89 0.13 132 0.20
90 0.089 133 0.057
91 0.17 134 0.034
92 1.0 135 0.051
93 0.065 136 0.29
94 0.12 137 0.030
95 0.17 138 0.024
96 0.25 139 0.035
97 0.034 140 0.034
98 0.046 141 0.058
99 0.41 142 47
100 0.38 143 0.021
101 0.18 144 3.4
102 0.036 145 -
103 0.32 146 0.024
104 0.071 147 0.60
105 0.22 148 0.018
106 0.27 149 32
107 0.042 150 0.021
108 1.7 151 33
109 0.050 152 0.017
110 0.30 153 >100
111 0.030 154 0.017
112 0.31 155 0.028
113 1.0 156 0.041
114 0.078 157 0.050
115 0.58 158 0.028
116 0.17 159 9.8
117 0.75 160 0.56
118 21 161 0.13
119 0.10 162 0.82
120 0.27 163 0.19
121 0.93 164 >10
122 0.020 165 0.040
123 - 166 0.059
124 2.4 167 4.6
125 0.20 168 >10
126 0.014 169 >10
127 0.12 170 >10
128 92 171 0.043
129 0.10 172 0.034
(测试实施例3) 热痛觉过敏试验
在本发明中，用受热痛觉过敏小鼠和大鼠进行评价。
将测试化合物口服施用给动物并在试验主管确定的每一测量时间评价热痛觉过敏。具体为，在动物后爪的底部施加热刺激并测量动物显示出逃跑行为，例如舔或摇动，的反应时间。
通过计算以恒定剂量相对于赋形剂治疗组的疼痛分数改善率(%)对测试化合物进行评价。在恒定剂量下疼痛评分改善率(%)列于表8-1和8-2中，其中 "C"表示改善率为0~30%，"B" 表示改善率为31~60%,和"A" 表示改善率为61~100%。
[表8-1]
化合物(实施例编号) 疼痛分数改善率 (%) 化合物(实施例编号) 疼痛分数改善率 (%)
1 - 44 C
2 - 45 C
3 - 46 C
4 - 47 A
5 - 48 A
6 - 49 -
7 - 50 B
8 - 51 B
9 - 52 B
10 - 53 -
11 - 54 C
12 - 55 C
13 - 56 B
14 - 57 B
15 A 58 B
16 - 59 C
17 - 60 C
18 - 61 -
19 - 62 B
20 - 63 C
21 - 64 C
22 - 65 B
23 A 66 A
24 - 67 C
25 A 68 B
26 - 69 B
27 - 70 -
28 C 71 A
29 A 72 C
30 B 73 A
31 A 74 -
32 - 75 -
33 A 76 -
34 - 77 -
35 B 78 C
36 - 79 C
37 C 80 C
38 A 81 C
39 - 82 B
40 A 83 B
41 B 84 B
42 C 85 B
43 B 86 A
[表8-2]
化合物(实施例编号) 疼痛分数改善率 (%) 化合物(实施例编号) 疼痛分数改善率 (%)
87 B 130 -
88 C 131 C
89 - 132 A
90 B 133 A
91 A 134 B
92 - 135 B
93 B 136 B
94 A 137 A
95 C 138 B
96 A 139 C
97 C 140 B
98 C 141 A
99 - 142 C
100 - 143 B
101 B 144 -
102 - 145 -
103 B 146 C
104 B 147 C
105 A 148 B
106 - 149 -
107 B 150 C
108 A 151 -
109 B 152 B
110 B 153 -
111 A 154 -
112 - 155 -
113 - 156 -
114 B 157 -
115 A 158 C
116 B 159 -
117 - 160 -
118 A 161 -
119 A 162 -
120 C 163 -
121 - 164 -
122 A 165 B
123 - 166 -
124 - 167 -
125 C 168 -
126 C 169 -
127 A 170 -
128 B 171 B
129 C 172 -
[工业实用性]
本发明化合物或其可药用盐是实用的，因为其可用作用于治疗和/或预防疼痛、钠通道相关疾病或者疾病例如中枢神经系统疾病的药物组合物的活性组分。

Claims (30)

1.式(I)化合物或其可药用盐:
其中
Ar1是任选具有取代基的苯基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基或三唑基，
Ar2是任选具有取代基的噻二唑基、噻唑基或嘧啶基，
R1、R2和R3各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基或氰基，
R4和R5各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基，和
n代表1到3的整数，和
其中所述Ar1基团或Ar2基团上的任选取代基是一个或两个独立选自如下的取代基：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基和二-C1-C3烷基氨基，并且当所述Ar1基团或Ar2基团具有两个这样的基团时，这两个基团彼此相同或者不同。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中在式(I)中,
Ar1是任选具有取代基的吡啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基或三唑基，
Ar2是任选具有取代基的噻二唑基、噻唑基或嘧啶基，
R1、R2和R3各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或者C3-C7环烷基，
R4和R5各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，
并且所述Ar1基团或Ar2基团上的取代基是一个或者两个选自如下的基团：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C3烷基氨基和二-C1-C3烷基氨基。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Ar1是吡啶基、哒嗪基、吡唑基或者咪唑基，任选具有一个或者两个选自如下的基团作为取代基：氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Ar2是任选具有氯原子、氟原子或者甲基作为取代基的噻二唑基、噻唑基或嘧啶基。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1、R2和R3各自独立表示氢原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基或者氰基。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R4和R5各自独立表示氢原子、氟原子或者甲基。
7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物是
2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺；
3-氯-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,3-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-3-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-5-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-4,4-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或
5-氯-4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物是
2,5-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或
2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物是
2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
10.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物是
4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-甲基-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或
2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
11.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物是
2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2,6-二氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或
4-{[(1S*,2R*)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
12.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物是
4-{[(1S,2R)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-2,3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
5-氯-2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4-{[(1S,2R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(1S,2R)-5,5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或
2,6-二氟-4-{[(1S,2R)-2-(1H-吡唑-4-基)环己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
13.药物组合物，包含权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
14.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防疼痛。
15.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防选自如下的疾病或者症状：疱疹后神经痛；中枢性疼痛；偏头痛；脊椎痛；下腰痛； 坐骨神经痛；牙痛；肌筋膜痛综合征；痛风性疼痛；心脏疼痛；肌肉疼痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛；腹痛；糖尿病外周神经性疼痛；三叉神经痛；枕神经痛；髓节或肋间神经痛；与HIV相关的神经痛；与AIDS相关的神经痛；痛觉过敏；热灼伤疼痛；原发性疼痛；心因性疼痛；幻肢痛；急性或慢性紧张性头痛；窦性头痛；丛集性头痛；颞下颌关节痛；上颌骨窦性疼痛；由强直性脊椎关节炎引起的疼痛；手术后疼痛；疤痕疼痛；慢性非神经性疼痛；纤维肌痛；癫痫；和广泛性焦虑症和不宁腿综合征。
16.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防神经性疼痛。
17.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防头痛。
18.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防选自如下的疾病或者症状：急性疼痛；慢性疼痛；由于软组织或者外周组织受伤引起的疼痛；与骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛；擦伤；脊髓或脑干受伤引起的疼痛；痛经；产前阵痛或者与子宫内膜异位有关的疼痛；截肢；与神经瘤或脉管炎相关的疼痛；由糖尿病性神经病引起的疼痛；由化疗引起的疼痛；与胆石相关的疼痛；与癌症相关的神经痛或非神经痛；和肌萎缩性侧索硬化。
19.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防与神经或神经根损伤相关的疼痛。
20.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛。
21.根据权利要求13的药物组合物，用于治疗和/或预防钠通道相关疾病。
22.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗和/或预防疼痛的药物组合物的用途。
23.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛的药物组合物的用途。
24.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗和/或预防钠通道相关疾病的药物组合物的用途。
25.施用于哺乳动物用于治疗和/或预防疼痛的制剂，包含药理学有效剂量的根据权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐。
26.根据权利要求25的制剂，其中所述疼痛是由糖尿病性神经病引起的疼痛。
27.根据权利要求26的制剂，其中所述哺乳动物是人类。
28.钠通道抑制剂，包含药理学有效剂量的根据权利要求1-9任一项的化合物或其可药用盐。
29.根据权利要求28的钠通道抑制剂，其中所述钠通道抑制剂用于施用于哺乳动物。
30.根据权利要求29的钠通道抑制剂，其中所述哺乳动物是人类。
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