CN113831266B - 1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸烷基酯的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了奥格列汀中间体的制备方法，包括，将原料A 2‑(2,5‑二氟苯基)‑2‑氧代乙基氨基甲酸烷基酯，与原料B烷基磺酸炔丙酯反应，得到产物C1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基氨基甲酸烷基酯。本发明独辟蹊径，选特定的奥格列汀中间体作为攻关方向，提供了一种高效的工艺，一步反应收率可高达96％。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥格列汀中间体的制备方法。
背景技术
奥格列汀是一种新型二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂，可用于治疗2型糖尿病、肥胖和高血压。
自Merck公开该药品以来，经全面检索，全球已有数十族专利披露了其合成工艺，有的需要许多合成步骤、使用相当昂贵的起始材料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)。有的反应特别耗时。
CN105392772B公开了多种奥格列汀中间体及其进一步合成下游产物的工艺，但部分工艺存在收率不高等问题。
发明内容
本发明独辟蹊径，选特定的奥格列汀中间体作为攻关方向，提供了一种高效的工艺。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种奥格列汀中间体的制备方法，包括，将原料A 2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸烷基酯，与原料B烷基磺酸炔丙酯反应，得到产物C 1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸烷基酯。
任选地，所述原料B为甲磺酸炔丙酯或乙磺酸炔丙酯。
任选地，所述原料A为2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯。
任选地，所述原料A与原料B的摩尔比为1:1.1-1.3，如为1:1.2。
任选地，所述反应在强碱存在下进行，所述强碱可为金属氢化物或醇金属，如为NaH或叔丁醇钾；强碱与原料A的摩尔比可为1.4:1。
任选地，所述反应在有机溶剂中进行，如在非质子极性溶剂中进行，如DMF。
任选地，所述反应的温度为-20℃-50℃，如为-10℃-10℃，优选为0℃左右。
本发明的有益效果为：
本发明选特定的奥格列汀中间体作为攻关方向，克服了一些技术偏见，最终筛选得到一种高效的制备方法，发现路线不仅可用，而且产物后处理简单，纯度好，摩尔收率更可高达96％。
具体实施方式
实施例1：
向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)冰冷溶液中，添加NaH(0.14mmol)，溶液在冰浴下留置20分钟；继续向溶液添加乙磺酸炔丙酯(0.11mmol)，冰浴下搅拌混合物2h。加10ml水并用Et2O(3×5ml)萃取，所得有机相浓缩后，经硅胶层析(洗脱液为环己烷/醚)纯化，得到白色固体产物31.3mg，1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯的摩尔收率为91％。1H-NMR(CDCl3)，δ：
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实施例2：
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实施例3：
向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)冰冷溶液中，添加NaH(0.14mmol)，溶液在冰浴下留置20分钟；继续向溶液添加乙磺酸炔丙酯(0.12mmol)，冰浴下搅拌混合物2h。加10ml水并用Et2O(3×5ml)萃取，所得有机相浓缩后，经硅胶层析(洗脱液为环己烷/醚)纯化，得到白色固体产物33.0mg，1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯的摩尔收率为96％。
实施例4：
向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)冰冷溶液中，添加NaH(0.14mmol)，溶液在冰浴下留置20分钟；继续向溶液添加乙磺酸炔丙酯(0.13mmol)，冰浴下搅拌混合物2h。加10ml水并用Et2O(3×5ml)萃取，所得有机相浓缩后，经硅胶层析(洗脱液为环己烷/醚)纯化，得到白色固体产物31.7mg，1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯的摩尔收率为92％。
Claims (1)
1.合成产物C 1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸烷基酯的方法，包括，将原料A 2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸烷基酯，与原料B烷基磺酸炔丙酯反应，得到所述产物C，其特征是，所述原料B为乙磺酸炔丙酯，所述原料A为2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯，所述原料A与原料B的摩尔比为1:1.2；所述反应在强碱金属氢化物NaH存在下进行，所述强碱与原料A的摩尔比为1.4:1，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺，所述反应的温度为0℃左右。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103987388A (zh) * | 2011-06-29 | 2014-08-13 | 默沙东公司 | 二肽基肽酶-iv抑制剂的新晶形 |
| CN105392772A (zh) * | 2014-03-20 | 2016-03-09 | 意大利合成制造有限公司 | 奥格列汀的关键中间体的制备方法 |
| CN105985357A (zh) * | 2015-02-12 | 2016-10-05 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 取代的氨基六元饱和杂脂环类长效dpp-iv抑制剂 |
| CN107325020A (zh) * | 2017-06-22 | 2017-11-07 | 广西科技大学 | 奥格列汀中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "Scalable Total Synthesis of (-)-Berkelic Acid by Using a ProtectingGroup-Free Strategy";Abraham Mendoza et al.;《Angew.Chem.Int.Ed》;20121231;第51卷;第4930-4933页 * |
| 马林等著.生物有机化学.高等教育出版社出版,1998,第51页. * |
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