PT1044975E - Sal cristalino estável do ácido 5-metil-(6s)- tetrahidrofólico - Google Patents

Sal cristalino estável do ácido 5-metil-(6s)- tetrahidrofólico Download PDF

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Description

Descrição "Sal cristalino estável do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico" A invenção diz respeito ao sal de cálcio cristalino do ácido N-[4-[[(2-amino-l, 4,5,6,7, 8-hexahidro-4-oxo-5-metil-(6S)-pteridinil)metil] amino] benzoil-L-glutamínico (a seguir designado como ácido 5-metil-tetrahidrofólico) tipo I, à sua utilização, assim como a um processo para a sua preparação. São utilizados tetrahidrofolatos principalmente o ácido 5-f ormiltetrahidrof ólico e os seus sais (Leucovorina) ou 5-metiltetrahidrofólico e seus sais para o tratamento da anemia megaloblástica do ácido fólico, como antidoto para o reforço da tolerabilidade dos agonistas do ácido fólico, especialmente da aminopteridina e etotrexato na terapia do cancro ("Antifolate rescue") para o reforço do efeito terapêutico das pirimidinas fluoradas e do tratamento de doenças autoimunitárias como a psoriase e artrite reumática para o reforço da tolerabilidade de determinados antiparasitas como o trimetoprim-sulfametoxazol, assim como para a diminuição da toxicidade dos dideazatetrahidrofolatos na quimioterapia. 0 ácido 5-metiltetrahidrofólico é utilizado especialmente como medicamento e como complemento alimentar, preparado vitaminico para a prevenção de defeitos nos tubos neurais para o tratamento de doenças depressivas e para influenciar o nivel de homocisteina. 0 ácido 5-metiltetrahidrofólico e seus sais são extremamente instáveis, em que em particular sobressai a elevada sensibilidade à oxidação [ver além disso também A. L. Fitzhugh, Pteridines 4(4), 187-191 (1993)] e é por isso difícil de fabricar com uma pureza aceitável para um princípio activo farmacêutico ou complemento alimentar.
Para ultrapassar a instabilidade do ácido 5-metiltetrahidrofólico foram utilizados diferentes métodos como uma exclusão tanto quanto possível completa de oxigénio ou a adição de agentes de oxidação como ácido ascórbico ou L-glutationa reduzida. Uma exclusão completa de oxigénio é porém numa aplicação dificilmente possível ou então é apenas possível de realizar de forma muito dispendiosa, a adição de agentes anti-oxidantes não é igualmente sempre possível. Até agora não pôde ainda ser encontrado nenhum processo técnico corrente que seja adequado ao fabrico de um sal de cálcio suficientemente estável do ácido 5-Metil-(6S)-tetrahidrofólico com uma elevada pureza.
Na EP-A-0455013 é descrita a preparação do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Uma reprodução da preparação do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico descrita no Exemplo 3 a partir do sal ciclohexilamónio do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico conduziu a um produto amorfo.
Na EP-A-0539987 é mencionada a cristalização do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico. A reprodução do exemplo fornecido para a preparação do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico a partir do sal de sódio do ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico deu origem a um produto cristalino. Pelo contrário, um exemplo de comparação de preparação do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico a partir do sal de sódio do ácido 5-Metil-(6 S)-tetrahidrofólico nas mesmas condições conduziu a um produto amorfo. A partir do Exemplo 6 da EP-A-0 773 221 é conhecido que o sal de cálcio do ácido (6 S)-tetrahidrofólico cristaliza a partir de uma solução após duas horas de agitação a 85°C.
Na DE OS2807393 é descrita a preparação do ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico e dos seus sais. Uma reprodução da preparação do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico descrita nos exemplos 1 a 7 conduziu a produtos amorfos. A EP-A-0682026 descreve a cristalização fraccionada do ácido (6R,S)-tetrahidrofólico para valores de pH preferenciais para o isolamento do ácido (6S)— tetrahidrof ólico entre 3,5 e 6,5 ou entre 2 e 5,5 para o isolamento do ácido (6R)-tetrahidrofólico.
Na EP-A-0535710 é publicada a preparação do sal de cálcio do ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico.
Na EP-A-0348641 é descrita a preparação do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico Uma reprodução da preparação do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico descrita no exemplo 2.4 conduziu a um produto amorfo. A EP-A-0495202 reivindica um processo para a preparação de um ácido sulfónico e sais de adição de ácido sulfúrico do ácido tetrahidrofólico. A EP-A-0537492 diz respeito a um processo para a preparação de sais de ácido sulfónico e de ácido sulfúrico do ácido 5,10-metilentetrahidrofólico.
Foi agora surpreendentemente verificado que o sal de cálcio do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico pode ser obtido com uma elevada pureza quimica e uma excelente estabilidade, quando o sal é cristalizado a partir de um meio polar após um tratamento térmico da solução a uma temperatura superior a 60°C. 0 sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico altamente cristalino obtido deste modo é estável à temperatura ambiente de uma forma praticamente ilimitada. É adequado como componente ou material de partida para a preparação de formas medicamentosas ou complementos alimentares.
Por conseguinte é objecto da invenção um sal de cálcio cristalino do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. 0 sal de cálcio do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico cristalino apresenta até agora uma pureza nunca alcançada >98% conjuntamente com uma estabilidade até agoran não conseguida >98% em relação ao valor de partida após 6 meses de armazenamento na presença de ar a 25°C e 60% de humidade relativa. O sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico cristalino encontra-se na forma cristalina do tipo I e apresenta bandas estreitas nas medições de difracção de raios X de pós (ver além disso a Figura 1 e a Tabela 1). Os valores de 2 teta selecionados para a modificação cristalina situam—se a 6,5, 13,3, 16,8 e 20,1 (tipo I). O sal de cálcio cristalino do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico pode ainda apresentar-se sob a forma de outras modificações cristalinas (tipo II, tipo III e tipo IV) (ver ainda as Figuras 2 a 4 e tabelas 2 a 4). Os valores de 2 teta seleccionados para estas modificações cristalinas encontram-se entre 5,3, 6,9, 18,7 e 21,1 (tipo III); ou 6,8, 10,2, 15,4 e 22,5 (tipo III), ou 6,6, 15,9, 20,2 e 22,5 (tipo IV). O sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico cristalino apresenta um teor de água de cristalinidade de pelo menos 1 equivalente de água em relação a 1 equivalente do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Assim, o tipo I contém tipicamente > 3 equivalentes de água, a modificação do tipo II tipicamente < 2 equivalentes de água e as modificações dos tipos III e iv tipicamente < 3 equivalentes de água.
Um outro objecto da invenção é um processo para a preparação de um sal de cálcio do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico altamente cristalino do tipo I, que é caracterizado por o sal ser cristalizado a partir de um meio polar após um tratamento térmico a uma temperatura superior a 60°C, especialmente superior a 85°C.
Como meio polar é adequado principalmente água ou uma mistura de água e com um solvente orgânico polar miscível com a água como álcoois solúveis em água, por ex. metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, etilenoglicol, um ácido carboxílico alifático inferior solúvel em água, por ex. ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ou amidas solúveis em água, por ex. formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1-metilpirrolidona, 2-metilpirrolidona, 2-piperidona. Não existem nenhumas limitações especiais em relação ao tipo do solvente orgânico utilizado e em relação à proporção de mistura, uma vez que o sal de cálcio do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico apresenta uma solubilidade mais baixa do que a correspondente forma amorfa. A cristalização é efectuada preferencialmente a partir de soluções. A cristalização a partir de uma suspensão é porém igualmente possível.
Através de outros tratamentos térmicos a temperaturas superiores a 60°C em condições de humidade controlada, as diferentes modificações cristalinas podem ser transformadas umas nas outras. Assim o tipo I preparado através de uma cristalização a partir de um meio polar após um tratamento térmico a uma temperatura superior a 60°C, pode ser transformado através de secagem sob vácuo a 70°C no tipo II, através de um tratamento térmico a uma temperatura superior a 90°C no tipo III e através de um tratamento térmico a uma temperatura superior a 95°C no tipo IV. O tipo II converte-se novamente no tipo I, através do tratamento com água numa câmara de humidade a 90°C. A cristalização do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico acontece espontaneamente, ou por inoculação com o sal cristalino.
Como material de partida da cristalização são adequados preferencialmente o ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico puro amorfo, ou cristalino.
Através da utilização do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico opticamente puro amorfo ou parcialmente cristalino, ou dos seus sais de cálcio como material de partida para a cristalização obtém-se essencialmente, através do processo descrito, o sal de cálcio cristalino do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico com uma pureza até agora nunca alcançada conjuntamente com uma estabilidade até agora não atingida. A invenção diz também respeito à utilização do sal de cálcio com um elevado grau de cristalinidade do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico do tipo I como componente para a preparação de medicamentos ou de complementos alimentares ou para a preparação de outros derivados do ácido tetrahidrofólico, uma vez que o sal de cálcio cristalino do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico devido à sua excelente estabilidade no estado sólido mantém uma qualidade muito boa, constante, praticamente ilimitada no tempo. A invenção diz igualmente respeito a preparações contendo o sal de cálcio do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico com uma elevada cristalinidade. A preparação das composições é efectuada de acordo com processos conhecidos. A aplicação é efectuada de forma análoga à aplicação de substâncias conhecidas no campo dos tetrahidrofolatos como por ex. o ácido 5-formiltetrahidrofólico (Leucovorina). A presente invenção torna possível ao perito no estado da técnica aplicar a invenção de forma abrangente. Os exemplos seguintes destinam-se por isso apenas a ilustrar possíveis variantes e não devem por isso de forma alguma ser entendidos como limitativos.
Todas as temperaturas mencionadas nos exemplos seguintes são indicadas em graus Celsius. Quando não indicado de outro modo as indicações de teores são apresentadas como % em peso.
Exemplos para ilustrar a invenção 0 teor indicado nos exemplos de sal do ácido 5-metil-tetrahidrofólico foi determinado por HPLC e expresso em percentagem de área, o teor em água foi determinado através do método de Karl-Fischer.
Exemplo 1 [Estabilidades]
Para a determinação da estabilidade dos sais cristalinos do ácido 5-metil-tetrahidrofólico as susbtâncias foram guardadas ao ar a 25°C e 60% de humidade relativa conjuntamente com padrões de comparação. Em intervalos periódicos o teor remanescente de sal de ácido 5-metil-tetrahidrofólico foi medido e indicado em relação ao valor inicial.
Tempo de carga 0 3 6 12 18 88 Sal de cálcio cristalino do ácido 5-metil-(6 S) — tetrahidrofólico 100% 98,6% 98,7% 99,1% 99,0% 97,8% Sal de cálcio amorfo do ácido 5-metil-(6 S) — tetrahidrofólico 100% 84,2%
Os sais cristalinos do ácido 5-metil-tetrahidrofólico ficam também após longos tempos de carga ainda muito claros. Em contraste as amostras amorfas ficam coradas muito rapidamente.
Exemplo 2 [Diagramas de Difracção de Raios X de Pós]
Para a caracterização de propriedades estruturais (modificações cristalinas) dos sais cristalinos do ácido 5-metil-tetrahidrofólico foram traçados espectros de raios-X de pós (espectros de difracção) destas substâncias.
Os sais cristalinos do ácido 5-metil-tetrahidrof ólico dão origem a espectros bem resolvidos com bandas estreitas e com baixo ruído de fundo. Os espectros indicam uma elevada fracção de cristalinidade.
Exemplos de espectros são visíveis na Figura 1 (tipo I),Figura 2 (tipo II), Figura 3 (tipo III) e Figura 4 (tipo IV), ou na Tabela 1 (Tipo I), Tabela 2 (Tipo li), Tabela 3 (Tipo III) e Tabela 4 (Tipo IV). Para comparação foi igualmente traçado um espectro nas mesmas condições de uma amostra amorfa e apresentado como Figura 5 (amorfo). A seguir são listados os valores de 2 teta seleccionados para as diferentes modificações cristalinas do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
Tipo Valores de 2 teta seleccionados Tipo I 6,5, 13,3, 16,8 e 20,1 Tipo II 5,3, 6,9, 18,7 e 21,1 Tipo III 6,8, 10,2, 15,4 e 22,5 Tipo IV 6,6, 15,9, 20,2 e 22,5
Exemplo 3 [Solubilidades] A solubilidade do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico cristalino é assinalada na tabela seguinte.
Tipo Solubilidade a 252C em 0,9% de NaCl Água Tipo I 1,6% 1,1% Tipo II 5, 8% 3,8% Tipo III 1, 5% 1,0%
Exemplo 4 [sal de cálcio amorfo do ácido 5-metil-(6S)~ tetrahidrofólico]
Adiciona-se com introdução de N2 7,5 g de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico à temperatura ambiente a 75 ml de água e acerta-se o pH para 12 com soda cáustica a 30%. O pH da solução limpida obtida deste modo é acertado com ácido cloridrico a 37% para 7,5 adiciona-se uma solução de 7,15 g de cloreto de cálcio 6H20 em 11,7 ml de água. A suspensão branca obtida deste modo é filtrada após 5 horas de agitação à temperatura ambiente, é lavada com água e seca a 45°C sob vácuo.
Obtém-se 5,8 g de um sal de cálcio branco amorfo de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico com um teor de 98,0% e uma fracção 6S de 99,6%.
Também após o tratamento desta substância a 60°C na câmara de humidade não puderam ser detectadas fracções cristalinas, quer através do microscópio de polarização, quer através de medidas por difracção de raios X.
Exemplo 5 [Tipo I] A 130 kg de água adicionou-se 12,8 kg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Com cerca de 9,1 kg de NaOH a 30%, o pH é regulado para 11,6 e depois é regulado para 7,6 com cerca de 1,9 kg de ácido clorídrico a 37%. À solução límpida é adicionada uma suspensão contendo 0,3 kg de carvão e 0,3 kg de Cellflock, filtra-se e lava-se com 13 1 de água. É adicionado ao filtrado uma solução contendo 8,3 kg de cloreto de cálcio.2H20, aquece-se a 90°C e agita-se durante 30 minutos. O produto é filtrado a quente e é lavado com 2 x 20 kg de água. O produto em bruto húmido obtido deste modo é lavado em 115 1 de água e aquecido a 90°C, depois é imediatamente filtrado a quente é lavado com 2 x 20 kg de água e é seco sob vácuo a 40°C.
Obtém-se 11,6 kg de sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico branco, cristalino (do tipo I) com uma pureza de 99,0% e um teor em água de 14,5%.
Exemplo 6 [Tipo I] A 1600 ml de água adicionou-se 194 g de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Com cerca de 80 ml de NaOH a 30%, o pH é regulado para 7,0. À solução límpida é adicionada uma suspensão contendo 20 g de carvão e 20 g de Cellflock em 190 ml de água, filtra-se e lava-se com água. Ao filtrado é adicionado 950 ml de uma solução de cloreto de cálcio 5,5 M, aquece-se a 90°C e agita-se durante 60 minutos. O produto é filtrado a quente e é lavado com água e seco sobre vácuo a 45°C.
Obtém-se 156,2 g de sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico branco cristalino (tipo I) com um pureza de 99,7% e uma fracção 6S de 99,9%.
Exemplo 7 [Tipo I e transformação no Tipo II] A 554 g de água adicionou-se 53,1 g de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. 0 pH é regulado para 7,5 com NaOH a 30%,. À solução límpida adiciona-se 1,3 g de carvão e 1,3 g de Cellflock e 19,5 g de água. A suspensão é filtrada e lavada com 55 ml de água. Ao filtrado é adicionado 52,Og de cloreto de cálcio.βΗ20 em 84,6 g de água, aquece-se a 90°C e inocula-se com 100 mg de sal de cálcio do ácido 5-metil-tetrahidrofólico. Após a realização de uma cristalização o produto é filtrado a quente a 90°C e lavado com 2 x 103 g de água. O produto em bruto húmido obtido é lavado com 480 ml de água, é aquecido a 90°C imediatamente filtrado a quente, lavado de forma análoga à acima e seco sob vácuo a 45°C.
Obtém-se 47,5 g de um sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico branco cristalino (tipo I) com uma pureza de 98,8% e um teor em água de 12,2%.
Através de secagem a 70 °C sob vácuo durante 30 minutos esta modificação do tipo I pode ser convertida na modificação do tipo II com um teor em água de 5,0%.
Exemplo de Referência δ [Tipo III]
Adiciona-se 15,8 g de sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico com introdução de N2 a 140 ml de água e aquece-se a 95°C, após 30 minutos a 95°C a suspensão branca é filtrada a quente, lavada com água e seca sob vácuo a 35°C.
Obtém-se 14,0 g de sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S) -tetrahidrofólico (tipo III) com um teor de 98,9% de uma fracção 6S de 99,9%.
Exemplo de Referência 9 [Tipo IV]
Adiciona-se 20,0 g de sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico com introdução de N2 a 180 ml de água e aquece-se a 100°C, após 30 minutos a 95°C a suspensão branca é filtrada a quente, lavada com água e seca sob vácuo a 25°C.
Obteve-se 16,9 g de sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (tipo IV) com um teor de 98,3% e um teor em água de 9,9%.
Por secagem a 65°C sob vácuo o teor em água deste produto pode ser reduzido para 5,5% sem que seja obtido deste modo uma outra modificação cristalina.
Lisboa, 3 de Março de 2010.

Claims (8)

  1. Reivindicações 1. Sal de cálcio cristalino do ácido 5-metil-(6 S)-tetrahidrofólico com valores de 2 teta de 6,5, 13,3, 16,8 e 20,1.
  2. 2. Processo para produzir sal cristalino de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um sal cristalino do do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ser cristalizado a partir de um meio polar após tratamento térmico a uma temperatura superior a 60°C e ser convertido num sal cristalino de acordo com a reivindicação 1, através de outros tratamentos térmicos a uma temperatura superior a 60°C com uma humidade do ar controlada.
  3. 3. Processo para produzir sal cristalino de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um sal cristalino do do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ser cristalizado a partir de um meio polar após tratamento térmico a uma temperatura superior a 85 °C e ser convertido num sal cristalino de acordo com a reivindicação 1, através de outros tratamentos térmicos a uma temperatura superior a 60°C com uma humidade do ar controlada.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado por a cristalização ser efectuada a partir de uma solução.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado por a cristalização ser efectuada a partir de uma suspensão.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicações 4 ou 5 caracterizado por a cristalização ser efectuada em água, ou numa mistura de água e de solvente orgânico miscivel com água.
  7. 7. Uso de sais cristalinos de acordo com a reivindicação 1 como componente para produzir medicamentos, ou suplementos alimentares.
  8. 8. Preparações contendo sais cristalinos de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 3 de Março de 2010.
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