HU229423B1 - Stable crystal salts of 5-methyl-tetrahydrofolic acid - Google Patents

Stable crystal salts of 5-methyl-tetrahydrofolic acid Download PDF

Info

Publication number
HU229423B1
HU229423B1 HU0001560A HUP0001560A HU229423B1 HU 229423 B1 HU229423 B1 HU 229423B1 HU 0001560 A HU0001560 A HU 0001560A HU P0001560 A HUP0001560 A HU P0001560A HU 229423 B1 HU229423 B1 HU 229423B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
crystalline
methyl
type
salt
Prior art date
Application number
HU0001560A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Egger
Rudolf Dr Moser
Hans Rudolf Dr Mueller
Original Assignee
Eprova Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4193016&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229423(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eprova Ag filed Critical Eprova Ag
Publication of HU0001560D0 publication Critical patent/HU0001560D0/hu
Publication of HUP0001560A2 publication Critical patent/HUP0001560A2/hu
Publication of HUP0001560A3 publication Critical patent/HUP0001560A3/hu
Publication of HU229423B1 publication Critical patent/HU229423B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Description

STABIL KRISTÁLYOS S-METILTOIUHroROFOLSAV-SÓK
A találmány az N-[4-(((2~2mino-l ,4,5,ó,7,X-hexaljidtoM~oxo-5-metiHóS)-pterldinií)-'msíiíJ~8n«no]» benzoilj-L-ghitanímsav (ezt a következőkben 5-metiitetrahídroíolsavnak nevezzük) l~es típusú kristályos kaiéi umsój ára vonatkozik. A találmány a vegyidet alkalmazását és a vegyület előállítására szoig&kó eljárást is magában foglalja.
A teírethidrofolátokaí elsősorban S-fornslheírahidrotblssY vagy sói tormájában (teukworln) vagy 5meíiltertalhdrotolsav vagy sói formájában használják megab>blaszíik«s íblsKv~anémia kezelésére, továbbá ar.tidőlumkém fols&v-antagomsíák, elsősorban amínopierín és metotrexát elviselésének erősítésére a rák terápiában („Antífólate rescne”), flnorezott pirímidin-szánoazékok gyógyászati hatékonyságának erősítésére, valammt autoimmun betegségek, például pszoríázis vagy reumás artrítísz kezelésére, bizonyos parazúaeHenes szerek, pélőáai himetoprim-szultámetöxazol elvlseíhetőségének erősítésére, valamint kemoterápiás eljárásnál dideazatetrahidrofolátok toxicitásának csökkentésére. Magái az 5-meíilte:ral:í<lrofolsavat gyógyszerként alkalmazzák, továbbá alkalmazzák táplálék-kiegészítőként, vitamin készítményekben, idegvezetők meghibásodások megelőzésére, depressziós betegségek kezelésére és a homocisztehi sóst szabályozására,
Az 5-metilíeírahídroiőlsavak és sóik rendkívül instabil, vegyületek, ezen belül elsősorban igen érzékenyek oxidációra {lásd A. L. Fazhugh, Ptsridines 4(4), 5.S7-191 (1993)). Ezért igen nehéz ezeket a vegyületeket gyógyszerészeti hatóanyagnak vagy táplálék-kiegészítő anyagnak megfelelő tisztaságban előállítani.
Az 5-meillteöabldrofoísav instabilitásának legyőzése céljából különböző módszereket alkalmaztak, például a lehető legteljesebb mértékben kizárták az oxigént, vagy oxidáció elleni védőanyagokat, így ssszkörbinsavat vagy redukált L-glutatíont adtak a vegyülethez. Az oxigén tökéletes kizárása azonban az alkalmazásnál nehezen vagy, ha egyáltalán, akkor igen nagy költséggel megvalósítható., és nem mindig lehetséges az oxidáció elleni védőanyagok hozzáadása sem. Mindezidáig nem Ismeretes olyan, technikailag megvalósítható eljárás, amely nagy tisztaságú és megfelelően stabil 5-metilíeírahidrofoisav-sők efoáhiíására alkalmas.
Az EP-A-Ö 455 0I3 az 5-metíl-('őS)~tefeahídrofolsav kalelumsőjástak előállítását ismerteti. .Az 5-metil(őSi-tetrahíárofolsav kaleiumsójának előállítására a 3. példában, kmníulásl anyagként az $~metU~(őS)-íetrahiárofolsav ciklohexiiammániumsójárssik alkalmazásúval leírt eljárást megismételve egy amorf terméket kaptunk .
Az ΕΡ-Α-Θ 539 9X7 az 5-Eneí!Í-(éR,§)-'tetrahidrofolsav kalelumsőjáttak kristályosítását ismerteti. Az 5míötil-(6R,S>tetrahldroiblsav kalemmsójának előállítására kiindulási anyagként az 5-m£til~<őR,S}-íeírahidrofolsav nátrisímsöjánsáí alkalmazásával megadott példát megismételve kristályos terméket kaptunk. Ezzel szentben egy összehasonlító példában az ő-meíilAőSj-teíralíidröfolsav nSírtnmxöjából azonos körülmények között előállított 5-tnet!b(őS)-teir;3.hídrofoisav-kafcl8msó amorf ternréket eredményezett.
Az ER-A-Ő 773 221 ő. példájából ismert, hogy az 5-H:etil-(6S)-íetrabidröíblsav kalciumsója oldatból két órán kérésztől 85°C hőmérsékleten végzett kevertetéss&i kikristályosodik.
A DE OS 2S 07 393 az 5-metií-(őR,X)~tetrahidrotblsav és sói előállítását ismerteti, Az 5-metíh{6R,S)~ tetrahidrofolsav kslemmsójának előállítására az I. és· 7. példában leírt eljárást megismételve amorf terméket kaptunk.
Az EP-A-0 6X2 026 a. (6R,S Meírahidrofólsav frakciónál! kristályosítását ismerteti, a (öSj91949-1505-Sí, «:» fetrahídrofeísav telálásához.előnyösen 3,5-6,5, Sete a (6,R)-tetrahi4rofolsav izolálásához előnyösen 2-5,5 pHértéken
Az EP-A-Ö 535 71 ö IÖ-?órmil-(őR)-űrtrah}drofO'lsav-kal.cjumsó előállítását ismerteti.
Az EP-A~ö 348 641 az 5-metil-(öS)“tetfahldrofoísav kaíciurnsotának előállításai: ismerted. A 2,4 példában az 5-metií-(6S)-tetralildroíbisav kaltemséj&tak előállítására Ismertetett eljárást megismételve amorf terméket kaptunk.
Az EP-A-0 495 204 a tetrabidrofoisav szalfonsavas és kensavas addíciós sóinak előállítását ismerteti. Az EP-A-Ö 537 492 az 5,1 Ö-smilerstetrabidrofeisav szaífsmavas és kénsavas sóinak előállítását ismerteti.
Meglepő módon azt tapasztaltak, hogy nagy kémiai tisztaságú és kitűnő stsbílitásö 5metilteírahidrofelsav-kaícíurnsó állítható elő oly módos, hogy a sót poláros közegből az oldat 60 °C feletti hőmérsékleten végzett kezelése után kristályosítjuk. Az így kapott tiszta kristályos ő-meíiltetrahídreíbísavkaieiamsó szobahőmérsékleten gyakorlatilag határtalan ideig stabil. Ez alkalmas gyógyszerkészítmények vagy táplálék-kiegészítő készítmények alkotórészeként vagy ilyenek előállításához kiindulási anyagként,
A találmány tárgya tehát kristályos .5-mctii-{6S)-Í:e?rahidroibisav-k<ílciuínsó. A kristályos 5-metil(6S)-tetrafeidrofeísav-kaiciumsó nagyobb, mini 98 %-os tisztaságú, amit eddig nem értek el, továbbá nagyobb, mint 98 %-os a stabilitása 6 hónapig tartó 25 sC-on levegőn 60 % relatív nedvességtartalomnál végzett tárolás után, amit eddig szintén nem értek el. A kristályos 5-metil-(őS)-tetríthidroÍOlsav-káíeiun)sö í-es típusú krístáíymődosuíatban forda! elő, és por röntgendirtrakeiős mérésnél erős sávokkal rendelkezik (lásd az 1. ábrát és 1, táblázatot). A tóstály-tuödesülaíra kiválasztod 2-ieta-értékek a kővetkezők: 6,5, 13,3, 16,8 és 20,1 (í-es típus). Az 5-meril~(őS)-tetrahidrofólsnv-kalóínmsó még további kristály-módosulatokban is előfordulhat (lí-es típus, i.l!-as típus ás IV-es típusi (ehhez lásd a 2-4 ábrát és· 2-4. táblázatot). .Az. ilyen: kristály-módosulatokra. kiválasztott 2-teta-értékek a következők: 5,3, 6,9, 18,7 és 21,1 (íi-es típus), illetve 6,8, 10,2, 15,4 és 22,5 (llt-as típus), illetve 6,6, 15,9, 20,2 és 22,5 (IV-es típus). A kristályos 5-metil-<őS)-tetrahídrofblsav~káíeíum-sók kristályvíz tartalma, legalább 1 ekvivalens víz 1 ekvivaiens S-uteiií-főSí-feirahidrofo:!,savra. így az í-es típusú módosulat tipikusan > 3 ekvivalens vizet, a íí-es típusú módosulat tipikusan < 2 ekvivalens vizet és a íií-as és IV-es típusú módosulat tipikusan < 3 ekvivalens vizet tartalmaz*
A találmújjy további tárgya eljárás 5~metíl-í6S)-tetrahldroP>lsav-kalciumsó í-es típus tiszta kristályos tonnában: történő előállítására, amelyet úgy végzünk, begy a sőt poláros közegből 60 C feletti, előnyösen 85 !>C feletti hőmérséklete végződ kezelés után kristályosítjuk.
Poláros közegnek alkalmas mindenekelőtt a víz, továbbá a víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer, például vizoldhstó alkoholok, például metanol, etetői, tt-propanol, izopropanol, etilénglikoí, kis szénatomszámű alifás vizoklhatö karbonsav, például hangyasav, ecetsav, tejsav vagy viznídhafó amíclok, például formanüd, dímetil-förmamid, düaeűi-aceteH'd, í-metilpirrobdon. 2-rsietlipírtoíidort, 2-piperidoo keveréke. Az alkalmazott oldószerrel és a keverési aránnyal kapcsolatban különösebb megkötés nincs, mível a kristályos 5— merii-íőSi-íelrahidrofoisav-kakmmsö általában kevésbé oldódik, must a megfelelő amorf alakok.
A kristályosítást előnyösen oldatból végezzük. Lehetséges azonban a szuszpenzióböí végzett kristályos itás is.
A szabályozott levegő nedvességtartaíoinnáí 60 °C fölött hőmérsékleten végzett kezeléssel a különbö*φ·
- 3 ί& krístójymődösuíatok egymásba alakíthatók, így tjeidéül a poláros közegből 6ő eC fölötti hőmérsékleteit -végzett kezelés «tán kristályosítással előállítót í*es típusú fonna vákuumba» 7Ö ®C-on végzett szárítással H-es típusú -formává, 90 ftC fölötti hőmérsékleten végzett kezeléssel ΠΙ-ss típusú formává és 9.5 CC fölötti hőmérsékleten végzett kezeléssel IV-es típusú formává. alakítható. A Il-es típus vízzel történő kezeléssel 9Ö ’'£-on nedveskamrában újra visszaalakítható 1-es típusú fontsává.
Az 5-metii~(őS)-t«trahidrofoisav-kaíeiumsó kristályosodása spontán vagy a megfelelő kristályos 5m«tü-(6S)-tettabtdfof©ísav-sőva} történő beoltás «tán megy végbe,
A krísíáíyosodáshoz. kiindulási vegyületként előnyösen amorf vagy kristályos tiszta 5-metii-(őS!tetrahidroiolsav felei meg.
Ha a kristályosításhoz kiindulási anyagként az optikailag tiszta S-metil-(ŐS}-tetrahídrofö.lsavat vagy sornak kaieiumsőjáí amorf vagy részben kristályos állapotban alkalmazzuk, akkor az Ismertetett eljárással lényegében kristályos 5~ínettl-iőS)-íettő«drofelsav-ka!:dvmisót kapunk olyan tisztaságban és olyan stabilitással· amelyet korábban más eljárásokkal még: nem értek el,
A találmány a nagy' tisztaságú kristályos 5-metd-(óS)~tsttahídroí<iísav-kalclumsó I-es típus alkalmazására is vonatkozik gyógyszerkészítutenyek vagy táplálék-kiegészítő anyagok előáilitásához. komponensként, vagy egyéb tertahidrofólssv-származákok előállítására, mivel a kristályos 5-n;etil-(őS}-feírahtd!'0foísavkalciomsö kiváló stabilitása miatt szilárd formában időben gyakorlatilag korlátlanul állandóan maradó nagyon jő minőséggel rendelkezik, A találmány a nagy tisztaságú kristályos ő-metíiAóSj-tetrahídtoíóisav-kafciumsőt tartalmazó készítményeket, is magában foglalja, A készítmények előállítása ismert eljárásokkal történik. Az: alkalmazás a tetrahiároíblátek, például az 5~formíltetrahidrofoisav (íeukovorin) területéről ismert anyagok alkalmazásával analóg módon történik.
A leírás a szakember számára lehetővé teszi a találmány alkalmazását, A következőkben ismertetendő példák tehát csak a lehetséges változatok szemléltetését szolgálják, semmiképpen sem alkalmazhatók a találmány oltalmi körének korlátozására.
A példákban megadott hőmérsékletek Celsius fokban értendők, Ha másként nem jelöljük, az összetételt sőmeg%-fean adjak meg.
A példákban megadott S-meőketraiadrofoisav-só tartalmat mismen esetben HPLC eljárással határozzuk meg, és íélület/á-baa adjuk tneg. a víztartalmat Karl-Fisciser-elj órással határozzuk meg.
1. példa [stabilitások]
A kristályos 5-metdteírahidrofoisav-sók stabilitásának meghatározásához az anyagokat összehasonlító mintákkal együtt 25 T-on ŐÖ % relatív nedvességtartalom mellett levegőn tároljuk. Bizonyos időnként megmérjük a visszamaradó S-metilíeh-ahíílrofeisav-só tartalmat, és azt a kiindulási értékhez viszonyítva adjuk meg. Az eredmények a következő táblázatból láthatók.
. 4-
0 Tárolást idő hónapban 88
2 6 12 18
kristályos 5-metií-fbS)-tetrahidro- iölsav-káicismsö iod% 98,6 % 98,7 % 99,1 %: 99,0% 97,8 %
amorf 5-metil-(6S>tetrahídroiblsav- kaleiumső 100% 84,2 %
Á kristályos 5-metüteírahjdrof<ásav-sök hosszabb tárolási idő után is nagyon világos szintiek. Ezzel széniben az amorf minták'.nagyon gyorsa» nagyon sóiét színűvé szineződnek.
2, példa [por-röntgen diagramm]
Á kristályos S-metihetraisidrofolsav-sők: szerkezeti tulajdonságainak (kristály-módosulatok) jellemzésére ezekből az anyagokból per-röntgen diagrammot {diffrakciós színkép) veszünk fel
A kristályos S-metilteönhidrotóísav-sók jó felbontású spektrumokat eredményeznek, amelyeken éles sávok vannak és alacsony a háttér. A spéktnaaak nagy tisztaságú kristályos részekre utalnak.
A spektrumokra példát mutatunk be az 1. ábrát (ϊ-es típus), a 2. ábrán (Π-es típus), a 3. ábrán (Hl-as típus) és a 4. ábrán (ÍV-es típus), illetve az 1. táblázatban (l-es típus), 2. táblázatban (ll-es típus), 3.. táblázatban (ill-as típus) és 4. táblázatban (ÍV-es tipns). összehasonlításul amorf mintából analóg körülmények közöd szintért felvettünk egy spektrumot, ezt az 5. ábrán mutatjuk be.
A következőkben megadjuk a kristályos S-metil-főSbteirahklrofolsrív-kálciumsó különböző kristály módosulataira kiválasztott 2-teía-ériéfcékeí:
Típus Kiválasztott 2-teta-értéke:k
i-es típus 6.5. 13,3, 16,8 es 20.1
il-es típus 5,3, 6,9, 18,7 és 21,1
í O-as típus 6,8, 10,2, 15,4 és 22,5
ÍV-es típus 6,6, 15,9,20,2 és22,05
3, példa (oldhatóság}
A kristályos S-metil-főSktetrahidrofolsav-káleinm-ső okihatóságát a következő táblázatban matatjuk he:
Típus Oldhatóság 20 aC-on
0,9 %-os NaCt-b&n Vízben
I-es típus: 1,6 % 1,1 %
Il-es típus 5,8 % 3,8 %
ill-as típus 1,5% i,ö%
4» példa [amorf 5-meíií-iöS)-tetrabidrofolsav-káÍei:ini-só]
- 57,5 g 5-metil-(6S>tetrahidí'<;foBavaí nitrogén-bevezetés melleit szobahóntérsékiefeii hozzáadunk 75 ml vízhez, és az oldat pH-ját 39 %-os nátrium-feidroxid-oíáattal 12-re bibijük be, A kapott átlátszó olást pH-jái 37 %-os sósavval 7,5-re állítjuk be, majd hozzáadjuk 7,15 g kálcium-kforid őlriO 11,7 ml vízzel készítek oldatát. A kapott fehér színű szuszpsnzíőt 5 érán kérésztől szobahömersekfoten keverjük, majd leszűrjük, vízzel mossak és 45 °C-on vákuumban szárítjuk.
5,8 g fehér színű morf 5-ruetií4§SHeP%r!Őröfoisav-káictusn-sót kapunk, amelynek tisztasága 98,0 % és óS-tartalma 99,6 %.
Az anyagot 6Ö e€-on nedvesteatstában kezdjük, azonban sem polarizációs mikroszkóppal, sem röntgendiiíraksfos méréssel nem mutathatók ki benne kristályos részek.
5, példa [ϊ-es típus]
139 kg vízhez hozzáadunk 12,8 kg 5-tnertk(6S)-setrahidrofolsuvat. Az. elegy pH-iát körülbelül 9,1 kg 30 %-os náttimn-hidrosididal 11,6-ra állítjuk be, mid körülbelül 1,9 kg 37 %-os sósavval 7,6-ra állítják be. Az átlátszó olásthoz hozzáadunk egy 0,3 kg aktív szenet és 9,3 kg Ceiiíloekot tartalmazó szuszpenztót, majd az elegyet leszűrjük és 13 1 vízzel átmossuk, A száriéihoz hozzáadunk agy 8,3 kg kák'mm-klorid.2HjO-t tartalmaké oldatot, majd azt 9Ű ’C-ra melegítjük és 30 percig keverjük, A terméket forrón leszűrjük és 2 x 20 kg vízzel mossuk. A kapót? nedves nyersterméket 115 1 vízzel felvesszük, az elegyet 90 %7-ra melegítjük, forrón azonnal leszűrjük, 2 x 20 kg vízzel mossuk és 40 °C-<m vákuumban szárítjuk..
11,6 kg fehér színű kristályos S-metli-íéSj-íetrahsdrofoisav-káleiusnsót kapunk (ϊ-es típus), estnek tisztasága 99,0%·, víztartalma 14,5 %.
9. példa ί 1 -es típus]
A reakcíóedénybe· 1600 ml vize? tökünk, majd hozzáadunk 194 g .5-metíl-(Ó:S)4etrahidrefólsavat A pri értékét körülbelül 89 ml 30 %-os oátrtum-hidfoxldthtl 7,0-ts állítjuk be. Az átlátszó ©Idáihoz hozzáadunk 29 g szenet és 2Ö g Ceilífecfcor 199 ml vízben tartalmazó szuszpenziőt, majd leszűrjük és vízzel mossuk. A szőriéihez 950 jói 5,5 mólos feáleium-kiorlá-oldaíoí adunk, az «legyet 99 ”C-ra melegítjük és. 60 percig keverjük. A terméket forrón leszúrj ők, vízzel mossuk és 45 °C-on vákuumban szárítjuk.
156,2 g fehér színű kristályos 5-metiMj6S>teímhi<hofolsav-káleíum-sót kapunk (1-es típus), tisztasága 99.7 %, óS-taríalma 99,9'%,
7. példa fi-es típus és 1.1-es típusra történő átalakítása]
5.54 g vízhez hozzáadunk 53,1 g. 5-ín«íli-(6S}űeüsl?idrofofcavöt, Az elegy pH-értéké? 30 %-os aátrium-hidroxiádal 7,5-re állítjuk he. Az átlátszó olásához hozzáadunk 1,3 g szenet, 1,3 g Celiíliocte: és '19,5 g vizek A szuszpenzlói leszűrjük és 55 ml vízzel mossuk. A szünethez hozzáadjuk 52,9 g kálchnn-kforid.ŰHO 84,ó g vízzel készített oldatát, majd az. elegyet 90 ®C-m nfeSegiljük és 109 mg kristályos 5~meiil-íeirahiárofoísavkáleium-sovai beoltjuk. Az ezt kévető kristályosodás után a terméket 9ű°€~í>n forrón leszűrjük és 2 x 193 g vízzel mossuk. A kapott nedves nyersterméket 489 ml vízzel felvesszük, az elegyet 90 C-ra íuelegítjük, forrón azotmái leszűrjük, a fentebb· leírt módon mossuk és 45 °C~on vákuumban szárítjuk.
47,5 g fehér színű kristályos 5-me!.íi-íöS)~tetralud.rofolst?v~kále;urt?-sól kapunk (ϊ-es· típus), amelynek » X
- 6* * * V X ♦ * X «*«· Φ χ. χ * ·*«'» » Λ < » tisztasága 9S,S %. víztartalma 12,2 %.
A kapott terméket 30 percig vákuumban 70 aC-s>« szárítjuk, így a kapott 1-es típusú ojódowlatot il-es típusú módosulattá alakítjuk, amelynek víztartalma. 5,0 %·.
8, referencia példa íílí-as típus]
15.8 g S-meíÍM6S)~íetnhudrofois3v-kátcíom-sóí Í40 mi vízben nítrogönbevezetés mellett 95 °C-ra melegítünk, majd a kapott fehér színá szsszpenziót még 30 percig 95 “Ü-sn melegítjük, ezután forrón leszűrjük, vízzel mossuk és 35 °C-on vákuumban szárítjuk.
14,0 g fehér színű kristályos 5-nietíl-(6S)-tePahidtofoísav-kálsí«m-sőt kapunk (ΠΙ-as típus), amelynek tisztasága 98,9 %, óS-tsríatea 99,9 %.
9. referencia példa [ÍV-es típus)
20,0 g S-nxttibibSj-fetrahidiOtaisav-kálduis-sőt ISO ml vízben nittogénbevezetés mellett ÍÖO öOra melegítünk, majd 30 percig WO ®C-os tartunk, ezután a kapott fehér szinti szuszpenziót forrón leszűrjük, vízzel mossuk és 25 °C-o.« vákuumban .szárítjuk.
16.9 g fehér szinti kristályos 5-metib(öSj-föírah;dro&Í53v-káIátttn-söt kapunk (ÍV-es tipusj, tisztasága 98,3 %, víztartalma 9,9 %.
A kapott terméket 65 '’C-on vákuumban szárítva víztartalma S,S %-ra csökkenthető anélkül, hogy egv más ik kristály módosulatot kapnánk.
« *
L táblázat: S-m«tí1-(6SMetrahíórefölsav kristályos hakmmsójst (í. típus)
Diífrakto-xféter : Mönokfomátof : Malíámhossz : Detektor: : Szkennelés-i mód : 2 teta szerinti szkenselss transzmissziós hajlított Ge (t 3 i) 1,540598 Ca lineáris PSD Debye-Scherrer ? Mozgó PSD / rögzített, ómega
t Csúcskeresö paraméterek: I ! vart íélszéfcsség : 15ö szígnífíksoría : 2,5 csúcsmagasság 10
CsncsJtsta [elsórmdö: 2 teta - S.0Ö9 34...989 .020 bnax ~ 795 1 í'WHM
1 D 2teta í (rel) 1 (absz)
13»474630 6,5544 100,0 755 .2200
8,973750 9.3420 18,5 140 , 1600
§.338835 12,7526 20.3 153 »1800
6,662427 23.2786 38.3 289 .0800
6.497896 13.6X64 23.4 222 »1200
6,323596 13.9935 18,8 142 .0200
6.148863 14.3933 14,0 106 ,0400
5.96667$ 14.8352 15.$ 117 .1200
5.593548 15.8309 27.5 208 .2200
5.388022 16.5006 18.7 149 ,1127
5.282104 15.7703 42,5 321 .2000
4.977751 17,8044 23.8 178 ,1800
4.672452 18.3782 32.7 247 «2800
4»411916 20.1102 34.8 283 .0800
4.257888 20,8467 34.2 - 258 .2600
3,76X157 23.6360 13,3 100 .0400
3.699455 24.0361 22.3 168 .1400
3.558431 25.0037 14.8 112 .1000
3.939070 25.8864 21.0 159 . 1400
3.272550 27.2283 22.1 167 .2800
3,218939 27,6907 17.0 129 .1400
3,140884 28.3831 17,2 130 .0808
3.013536 25,6198 23,9 105 . 1000
2,87 3432 31.0991 15,1 114 ,0200
2,782802 32.1395 16.8 225 . 0200
2.754330 32.4748 20.2 152 ,0800
• 2.713309 32.9858 15.4 118 .1127
- 82, táblázat: S~metri-{6S)-tetrahiőrofoisav knstiUyos kaldamsója (Π, típus)
Oiffraktötnéter
Monokrötnáfor
Hullámhossz
Detektor:
Sztansiési móri 2 teta szerinti szkeaneíés transzmissziós hajított Oe (í ? í) ,540598 Cu lineáris PSD
Pebve-Seherrer / Mozgó PSD / rögzített ómega
Csöeskeresri .paraméterek:
várt téíszétesség szígaifikaasia csúcsmagasság:
I5Ő .2,5
Csócsiista [elsőrendű : 2 teta = 5.Ő0Ö 34.9S9 .020 Imax - 526
D 2teta W) 1 (absz) FWHM
12,720530 6.9434 100,0 517 .2600
8.508053 10.3891 29*4 X52 ,2400
6.63X486 13,3409 19,8 101 . 1200
S.863SO4 15.0461 71.2 368 .2200
5.580025 15.8696 27.8 144 .0800
5.0X0988 17.6854 42.5 . 220 .1400
4.730443 18.7434 53.8 277 .1400
4.215807 21.0581 35.5 184 .0400
3.943879 22.5283 38.8 201 .3600
3.58X969 24.8368 24, B 128 .0200
3.493985 25.4726 29.6 153 ,0400
3.309171 26,92X2 22.7 117 .0200
- 93. táblázat: S-meíil-íöSj-tetrahídröfoissv kristályos kaldtimsója (Mt típus)
Diffrakíeméter Monokromáter llsllámhössz Detektor:
Szkennelési méd 2 teía szerinti szkennelés! CsűcskeresŐ paraméterek:
transzmissziós hajlított Ge (131) 1,540598 Cu lineáris PSD
Debye-Sriiörref / Mozgó PSD .·' rögzített ómega várt féiszélesség szigpifíkancia csúcsmagasság
150
2,5
Csúeslista je&őrmdö.: 2 isis - 5.000 34,980 ,020 lmax-~SÍ? j
D 2,933490 2teia 6,8289 í (rei) 100,0 : (absz) 786 FWM ,1200
1.036740 8.0043 18.9 149 ,0400
9.945525 8.8842 18.4 145 .1000
8.877709 9,9554 12.4 58 ,0796
8.640580 10,2293 49,8 390 ,1000
7,873330 11,2292 6,4 50 .1000
7.144004 12,3799 7.6 59 .0800
6,948557 12.7255 20.3 159 ,1000
8,859958 13.2835 10.1 80 .0400
6.466239 13»6834 7.6 60 .0200
6.305060 14.0349 37.6 296 ,1000
6,154434 14,3802 18,4 129 ,0400
6.057193 14,6123 15,3 121 .0600
5,920458 14,9517 17.6 139 ,1000
5.738533 15,4285 48,9 385 ,1000
5,530167 16,0136 30.3 238 ,1000
5,322477 16.6428 18,1 143 ,0600
5,245302 16,8894 47.4 372 .0800
5,154604 17,1888 20.9 ' 184 ,0796
5.039273 17.5888 30.8 242 .1000
4,980502 17.7945 10,7 84 ,0796
4.759336 18,6288 31.8 248 ,1200
4,702846 18.8544 24.3 191 ,0798
4.575841 19,3827 15.8 122 .0800
ÍÖ-
478961 19.8061 25.9
377158 20.2716 48.1
309008 20.5957 11.9
242777 20.9207 31.3
051441 21.9207 10,3
940358 22.5467 67,8
782452 23.5010 12.4
609291 24.6458 9.5
523157 25.2582 27.0
460874 25.7205 43.4
408545 26,1223 12.4
341048 26.6596 16.1
273575 27.2196 28.4
188038 27.9645 12.6
160110 28.2168' 12.5
103472 28.7427 15.0
052658 29.2317 13.9
017419 29.5808 27.7
970195 30.0621 ’ 10.6
921067 30.5800 13.9
899222 30.8161 9.8
870572 31.1314 9.6
830661 31.5817 11.0
758126 32.4349 11.3
733265 32.7382 13.2
695836 33.2058 13.7
660160 33.6643 11.7
609572 34.3369 9.2
♦ ♦ X«4 * « * <».«« « « « V
204 . 1000
378 . 1000
93 .0796
246 . 0800
81 ' .0200
533 . 1200
98' .0400
75 . 0200
212 . 2000
341 .0800
98 .0798
127 . 2000
223 . 1400
99 .0200
98 .0400
118 .0800
109 . 0600
218 . 1400
83 . 1200
109 . 0200
76 .0796
75 .0400
86 .0200
89 .0400
104 .0800
108 .0800
92 .1000
72 .0200
Φ *«* «Λ φ «Φφ « » « Φ * .·♦ Φ «»
4, táblázat: S-mettl-(6S)-tetrahiárof<slsav kristályos kaídumsőja (IV. típus)
Diffraktornéíer
Moaokroraátor
Hullámhossz
Detektor:
Szkstmekéss mód 2 teta szermii szkenrtclés transzmissziós hajlított Ge(Hí)
1,540898 Cs lineáris PSD
Debye-Scherrer / Mozgó PSD / rögzített ómega i Csúeskeresó paraméterek: várt félszélesség : 150 sagsiffacia : 2,5
I csúcsmagasság : 10
C'súcslisto [elsőrendű : 2 teta «= 5.000 34.900 .020 Itnax-Snj
D 2teta 1 (rei) 1 (absz) FWHM
13.398610 6.5916 97,7 446 .1600
12,830100 6,8307 100,0 457 .0915
11.033220 8.0069 19.2 88 .0800
9.952926 8.8776 16.7 76 . 1200
8.912272 9.9167 25.5 116 .1600
8.626970 10.2455 48.9 223 .0800
6.931997 12.7600 37.4 171 ,1000
6.651761 13.3000 39.7 181 .1200
6.499623 13,6127 32.8 150 - . 0800
6.309299 14,0254 47,0 215 .1600
6.16130$ 14.3641 25.X 115 . 1200
5.917463 14.9593 27.0 124 .1000
5,736254 15,4347 <9.8 227 .0800
5.544314 15.9724 36.7 168 ,1600
5.255854 16.8553 62.1 284 ,2400
5.172075 17.1303 29.5 135 .0915
5,035719 17,5978 37,0 169 .1200
4,978813 17.800$ 31.3 143 .0400
4.758441 18.6321 40.7 18« ,1000
4.688853 18,9112 46.0 210 .0915
♦ χ«»
4.577465 19.3757 29.5 135 .0915
4,479376 19.8043 35.5 162 . 1000
4.383704 20.24X0 63,6 290 ,1200
4,246196 20.9037 59,5 272 , 1400
4,088125 21.7216 19.7 90 .0200
3*941748 22.5386 82.9 288 . 1400
3,778991 23.5229 27,9 128 ,0400
3.696576 24.0551 30,5 139 .1000
3,523769 25.2537 35.6 183 , 2400
3.459683 25.7295 44.7 204 ,0800
3.338511 26,§803 · 28.7 131 .0200
3.273450 27.2206 45.5 208 ,1000
3.135320 28.4446 23.8 108 .0800
3.1Ö8154 28.8985 25,9 118 ,0200
3.0X8687 29.5681 34,4 157 »1400
2,923031 30.5589 21.9 100 ,0200
2,844431 31.4249 18.4 84 ,0200
2.749393 32,5408 28.5 130 .1200
2.7X3739 32.9804 25.6 117 .0200
2,663207 33.8246 19,6 90 .0600
2,6X3490 34.2838 17.4 80 .0200
Szabadalmi igénypötítok

Claims (8)

Szabadalmi igénypötítok
1. S-Metll-(6S)-tettabid?ö'foí-sav kristályos káic kan-sója, amelynek 2-teta-éríékel 6-,5, 13-,.3., íó,8 és
20. i.
2, Eljárás az L igénypom szerinti kristályos só előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-metíl-(óS}tetrafeiárofolsav valamely kristályos sóját poláros közegből őö °C feletti hőmérsékleten végzett hőkezelés után kristályosítjuk-, és további 00 eC feletti hőmérsékleten végzett hőkezeléssel, a levegő szabályozott nedvességtartalma mellett az 1. igénypont szerinti kristályos sóvá alakítjuk.
3. Eljárás az E igénypont szerinti kristályos se előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-metil-(6S}tettshiőröíőlsav valamely kristályos- sóját poláros közegből 85 °C feletti hőmérsékleten végzett hőkezelés után krisSáiyosíijíík, és további őö “C feletti hőmérsékleten végzett hőkezeléssel, a levegő szabályozott nedvességtartalma mellett az 1. igénypont szerinti kristályos sóvá alakítjuk,
4. A 2. vagy 3. igénypont sxerltiíi eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást oldatból végezzék.
5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást szuszpenzióbél vö* » Λ V
13zezzük.
ö.
A 4. vagy 5.. igénypont -szerűül eljárás, azzal jellemezve, hogy a- kristályosítást vízből vagy vfe és vízzel- elegyedő szerves oldószer keverékéből végezzük.
7. Az L igénypont szerinti kristályos só alkalmazása gyógyszerek előállítására alkalmas komponensként, vagy táplálék-kiegészítő anyagként,
8. Az. 1, igény pont szerinti kristályos sót tartalmazó készítmények.
HU0001560A 1999-04-15 2000-04-14 Stable crystal salts of 5-methyl-tetrahydrofolic acid HU229423B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH00695/99A CH693905A5 (de) 1999-04-15 1999-04-15 Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0001560D0 HU0001560D0 (en) 2000-06-28
HUP0001560A2 HUP0001560A2 (hu) 2001-04-28
HUP0001560A3 HUP0001560A3 (en) 2003-04-28
HU229423B1 true HU229423B1 (en) 2013-12-30

Family

ID=4193016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001560A HU229423B1 (en) 1999-04-15 2000-04-14 Stable crystal salts of 5-methyl-tetrahydrofolic acid

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6441168B1 (hu)
EP (5) EP1695975A1 (hu)
JP (4) JP5202774B2 (hu)
KR (2) KR100774012B1 (hu)
CN (1) CN1154648C (hu)
AT (2) ATE496052T1 (hu)
AU (1) AU782641B2 (hu)
CA (1) CA2305926C (hu)
CH (1) CH693905A5 (hu)
CY (2) CY1109874T1 (hu)
DE (2) DE50015815D1 (hu)
DK (4) DK2192120T3 (hu)
ES (3) ES2336190T3 (hu)
HU (1) HU229423B1 (hu)
NO (1) NO325495B1 (hu)
PT (4) PT2194057E (hu)
RU (1) RU2265605C2 (hu)
TW (1) TWI285205B (hu)
ZA (1) ZA200001851B (hu)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH693905A5 (de) * 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.
WO2002083151A2 (en) * 2000-12-14 2002-10-24 Tufts University Compositions and methods for treating an arthritic condition
PL1708690T3 (pl) 2003-11-17 2017-01-31 Biomarin Pharmaceutical Inc. Leczenie fenyloketonurii za pomocą BH4
EP1640008B1 (en) * 2004-09-15 2011-02-16 Nipro Corporation A stabilized aqueous (6S)-folinic acid preparation for injection
AU2005313940A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
EP2037935A1 (de) * 2006-07-06 2009-03-25 Bayer Schering Pharma AG Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
EP1891959A1 (de) * 2006-08-14 2008-02-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
CH698729B1 (de) * 2007-05-30 2009-10-15 Cerbios Pharma Sa Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure.
EP2027855A1 (de) 2007-08-24 2009-02-25 Bayer Schering Pharma AG Verwendung von Gestagenen in Kombination mit (6S)5-Methyltetrahydrofolat zur Therapie der Endometriose mit gleichzeitiger Verminderung von Therapie-Nebenwirkungen sowie der Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen bei Eintritt einer Gravidität
US20090060997A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Christian Seitz Process for producing a pharmaceutical preparation for therapeutic treatment of endometriosis containing a combination of a gestagen and (6s)-5-methyltetrahydrofolate
MX2010008940A (es) * 2008-02-13 2010-10-05 Bayer Schering Pharma Ag Sistemas de administracion de drogas que contienen estradiol.
BRPI0908231A2 (pt) * 2008-02-13 2015-07-21 Bayer Schering Pharma Akltiengesellschaft Sistema de liberação de fármaco com efeito estabilizante
NZ586959A (en) * 2008-02-20 2012-04-27 Gnosis Spa Folates, compositions and uses thereof
ES2569238T3 (es) 2009-07-10 2016-05-09 Linzy O. Scott Iii Procedimientos y composiciones para tratar afecciones médicas relacionadas con la tiroides con folatos reducidos
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
AU2011215669B2 (en) * 2010-02-12 2015-06-04 HedoniaUSA, Inc. Compositions and methods for treating depression
WO2012074496A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Kocak Farma Ilac Ve Kimya San. A.S A new method for producing antifolate agents having glutamic acid part in their structure
CN102516247A (zh) * 2010-12-15 2012-06-27 连云港金康医药科技有限公司 A型l-5-甲基四氢叶酸钙盐多晶型及其制备方法
EP2502625A1 (en) 2011-03-21 2012-09-26 GMT Fine Chemicals SA Process for the preparation of crystalline levofolinic acid
CN102584826B (zh) * 2012-01-20 2015-04-29 连云港金康医药科技有限公司 (6s)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法
US9150982B2 (en) 2012-01-20 2015-10-06 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. Crystal form of (6S)-5-methyltetrahydrofolate salt and method for preparing same
CN102702200B (zh) * 2012-04-25 2014-11-12 连云港金康和信药业有限公司 (6rs)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型及其制备方法
CN102775407B (zh) * 2012-01-20 2015-08-05 连云港金康医药科技有限公司 稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐及其制备方法
EP2837632B1 (en) * 2012-04-13 2016-05-18 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. Derivatives of triazabicyclo[3.2.1]octane useful for the treatment of proliferative diseases
CN103450202B (zh) * 2012-06-04 2015-07-01 南京莱因医药科技有限公司 L-5-甲基四氢叶酸与有机碱加成盐的方法
CN103664945B (zh) * 2012-09-07 2016-01-20 南京莱因医药科技有限公司 L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法
CN103694239B (zh) * 2012-09-27 2016-12-21 上海科胜药物研发有限公司 一种5‑甲基‑（6s）‑四氢叶酸晶型a及其制备方法
EP2781214A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-24 Chemo Research, S.L. Formulation of amorphous calcium L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-MTHF-Ca)
JP2016525576A (ja) * 2013-07-29 2016-08-25 アデア ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 安定化された修飾放出型葉酸誘導体組成物、その治療用途および製造方法
US20160053281A1 (en) 2013-08-15 2016-02-25 The University Court Of The University Of Edinburgh Enhanced Expression Of RNA Vectors
US9629846B1 (en) 2013-11-14 2017-04-25 Argent Development Group, Llc Nutritional supplements for women desiring to become pregnant, and pregnant and nursing women
US9492421B1 (en) 2013-11-14 2016-11-15 Argent Development Group, Llc Nutritional supplements for treatment of iron deficiency anemia
EP2878600B1 (en) 2013-12-02 2018-06-27 Cerbios-Pharma S.A. Stable complexes of an alkaline earth metal salt of N5-methyl-tetrahydrofolic acid and a polyol
CN103980279B (zh) * 2014-04-16 2016-07-06 悦康药业集团有限公司 一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤
WO2015193778A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline form of levomefolate calcium
CN104490887A (zh) * 2014-09-04 2015-04-08 连云港金康和信药业有限公司 (6s)-5-甲基-四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物
JP6960853B2 (ja) 2014-09-04 2021-11-05 ▲連雲▼港金康和信▲薬業▼有限公司Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co., Ltd. （６ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸又はその塩の組成物及びその調製と応用
CN104225609B (zh) 2014-09-20 2018-05-18 中国药科大学 一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统及其应用
WO2016135707A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Nestec S.A. Diagnosis of major depressive disorder, mild cognitive impairment, and alzheimer's disease and other neurologic and psychiatric disorders
WO2016185413A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Nestec S.A. Modified release formulations
CN107698591A (zh) * 2015-09-25 2018-02-16 上海华理生物医药有限公司 (6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型及其制备方法
DE202015105351U1 (de) 2015-10-09 2016-01-07 Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. Diätetische Zusammensetzung
KR101712807B1 (ko) 2015-10-19 2017-03-07 오인숙 스테인레스 빔 제조장치
CN105237539A (zh) * 2015-10-29 2016-01-13 上海应用技术学院 A晶型(6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐及其制备方法
CN107304212A (zh) * 2016-04-21 2017-10-31 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型l-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐及其制备方法
CA3042699A1 (en) 2016-11-03 2018-08-09 Alexander Vuckovic, M.D., Llc Compositions and methods for treating depression
US11185545B2 (en) 2017-03-31 2021-11-30 Merck Patent Gmbh Crystalline monosodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid
US11066408B2 (en) 2017-03-31 2021-07-20 Merck Patent Gmbh Crystalline binary sodium salts of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid with organic bases
CN110461845B (zh) * 2017-03-31 2023-05-12 默克专利股份有限公司 5-甲基-（6s）-四氢叶酸的结晶钠盐
EP3461826A1 (en) 2017-09-29 2019-04-03 Aprofol AG Multifunctional folate salts
WO2020007843A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Merck Patent Gmbh Crystalline salts of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and amino acid ethyl esters
PT3817814T (pt) * 2018-07-06 2023-12-28 Merck Patent Gmbh Sais cristalinos de acido 5-metil- (6s) -tetra-hidrofólico e de éster etílico de l-valina
PT3818048T (pt) 2018-07-06 2023-12-28 Merck Patent Gmbh Sal cristalino compreendendo acido 5-metil-(6s)­ tetrahidrofolico e 4-(2-hidroxietil)-morfolina
CN112351818A (zh) * 2018-07-06 2021-02-09 默克专利股份有限公司 5-甲基-(6s)-四氢叶酸和l-异亮氨酸乙酯的结晶盐
DK3817813T3 (da) 2018-07-06 2023-12-11 Merck Patent Gmbh Krystallinske salte af 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolsyre og l-leucinethylester
EP3646873A1 (en) 2018-10-31 2020-05-06 Aprofol AG Folate salts
EP3666260A1 (en) 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof
US20230162351A1 (en) 2020-04-23 2023-05-25 National University Corporation Shiga University Of Medical Science Diagnosis assistance device, machine learning device, diagnosis assistance method, machine learning method, machine learning program, and alzheimers prediction program
EP4149437A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Alfasigma S.p.A. Composition comprising methylfolate

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1572137A (en) * 1977-02-22 1980-07-23 Bioresearch Sas Del Dr Livio C Stable compositions for therapeutic use based on d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts
US5223500A (en) * 1977-02-22 1993-06-29 Bioresearch S.P.A. Stable pharmaceutical composition of alkaline or alkaline earth 5-methyl tetrahydrofolate
DE3821875C1 (hu) * 1988-06-29 1990-02-15 Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch
CH680731A5 (hu) * 1990-04-12 1992-10-30 Sapec Fine Chemicals
CH681303A5 (hu) 1991-01-16 1993-02-26 Eprova Ag
CH684270A5 (de) * 1991-10-04 1994-08-15 Sapec Fine Chemicals Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von (6R)-N(10)-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure.
CH683261A5 (it) * 1991-10-10 1994-02-15 Applied Pharma Res Procedimento per la preparazione dell'acido metiltetraidrofolico nella forma (6(R,S)(-))N-5 e separazione del diastereoisomero attivo (6(S)(-))N-5) sotto forma di sali.
CH682664A5 (en) 1991-10-15 1993-10-29 Eprova Ag Stable salts of 5,10-methylene tetrahydrofolate.
CH682665A5 (de) * 1991-10-29 1993-10-29 Sapec Fine Chemicals Verfahren zur Reinigung von rohen Erdalkalimetallsalzen von N(5)-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure.
DE4136921A1 (de) * 1991-11-11 1993-05-13 Knoll Ag Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure
CH686672A5 (de) * 1992-12-01 1996-05-31 Cerbios Pharma Sa Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure.
CH686369A5 (de) * 1994-05-09 1996-03-15 Eprova Ag Stabile kristalline (6S)- und (6R)-Tetrahydrofolseure.
CH689831A5 (de) 1995-11-07 1999-12-15 Eprova Ag Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze.
US5997915A (en) 1996-01-31 1999-12-07 South Alabama Medical Science Foundation Compositions for human and animal consumption containing reduced folates and methods for making and using same
CH693905A5 (de) * 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001560A2 (hu) 2001-04-28
PT2192120E (pt) 2012-01-16
EP2194057B1 (de) 2011-10-26
JP2013047278A (ja) 2013-03-07
KR20010014732A (ko) 2001-02-26
EP1044975B1 (de) 2009-12-09
NO20001886L (no) 2000-10-16
HU0001560D0 (en) 2000-06-28
JP2000327680A (ja) 2000-11-28
JP5675759B2 (ja) 2015-02-25
KR100874368B1 (ko) 2008-12-16
EP2192120B1 (de) 2011-10-26
ES2336190T3 (es) 2010-04-09
ATE451372T1 (de) 2009-12-15
DK2192120T3 (da) 2012-01-16
CN1277197A (zh) 2000-12-20
EP2189459A1 (de) 2010-05-26
EP2194057A1 (de) 2010-06-09
EP1044975A1 (de) 2000-10-18
DE50015815D1 (de) 2010-01-21
JP5675760B2 (ja) 2015-02-25
CA2305926C (en) 2008-10-07
KR100774012B1 (ko) 2007-11-08
EP1695975A1 (de) 2006-08-30
PT2189459E (pt) 2011-04-14
ZA200001851B (en) 2000-12-06
TWI285205B (en) 2007-08-11
KR20070062964A (ko) 2007-06-18
DK2194057T3 (da) 2012-01-16
ES2374371T3 (es) 2012-02-16
CH693905A5 (de) 2004-04-15
ES2374369T3 (es) 2012-02-16
PT1044975E (pt) 2010-03-09
JP5675758B2 (ja) 2015-02-25
JP2013047280A (ja) 2013-03-07
DE50016064D1 (de) 2011-03-03
NO325495B1 (no) 2008-05-19
CY1109874T1 (el) 2014-09-10
US6441168B1 (en) 2002-08-27
HUP0001560A3 (en) 2003-04-28
CA2305926A1 (en) 2000-10-15
JP5202774B2 (ja) 2013-06-05
ATE496052T1 (de) 2011-02-15
AU2768900A (en) 2000-10-19
NO20001886D0 (no) 2000-04-12
JP2013047279A (ja) 2013-03-07
PT2194057E (pt) 2012-01-16
EP2192120A1 (de) 2010-06-02
EP2189459B1 (de) 2011-01-19
RU2265605C2 (ru) 2005-12-10
DK2189459T3 (da) 2011-04-18
CY1111313T1 (el) 2015-08-05
CN1154648C (zh) 2004-06-23
DK1044975T3 (da) 2010-03-22
AU782641B2 (en) 2005-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229423B1 (en) Stable crystal salts of 5-methyl-tetrahydrofolic acid
JP4898081B2 (ja) 安定な結晶性（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸
KR100702201B1 (ko) 안정한결정질테트라하이드로엽산염
DK2882753T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING PEMETREXED AND LYSSEAL SALES THEREOF
JP2006176515A (ja) 結晶形態のラベプラゾールナトリウム塩。
JP6166736B2 (ja) （６ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形及びそれを製造する方法
CH646131A5 (it) Procedimento per la preparazione di addotti di composti vitaminici del tipo k stabilizzati e addotti stabilizzati cosi ottenuti.
HU208423B (en) Process for producing n,n&#39;-bis-/alkoxy-alkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid-diamides
JPH0631257B2 (ja) セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩
AU2010299393A1 (en) Maleic acid salt and crystal thereof
US11377448B2 (en) Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid
US20200030333A1 (en) Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrolic acid
JP4949581B2 (ja) テトラヒドロ葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸の純粋異性体をテトラヒドロ葉酸エステル塩の分別結晶化によって製造する方法
ES2357197T3 (es) Sal cristalina estable del ácido 5-metil-(6s)-tetrahidrofólico.
HU188095B (en) Process for preparing new esters of pyridine-carboxylic acid with high molecular weight