CH646131A5 - Procedimento per la preparazione di addotti di composti vitaminici del tipo k stabilizzati e addotti stabilizzati cosi ottenuti. - Google Patents

Procedimento per la preparazione di addotti di composti vitaminici del tipo k stabilizzati e addotti stabilizzati cosi ottenuti. Download PDF

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Description

La presente invenzione concerne un procedimento per 10 preparazione di addotti di composti vitaminici del tipo K stabilizzati, come pure gli addotti stabilizzati così ottenuti e l'utilizzazione degli addotti stabilizzati così ottenuti come concentrati attivi per mangimi e integratori per mangimi, come pure preparati atti all'impiego nella terapia umana. i5 In particolare concerne addotti stabilizzati con nicotinammide o con acido nicotinico.
In particolare, la presente invenzione concerne nuovi addotti del menadione bisolfito con composti ad attività vitaminica, quali, per esempio, l'acido nicotinico e la nicotinam-20 mide.
Sono noti da tempo addotti di menadione bisolfito, per esempio di menadione sodio bisolfito (vitamina K3) (USP 2 367 302), idrosolubili, dotati di notevole attività antiemorragica, del tipo delle vitamine K e non irritanti come il me-25 nadione stesso.
Il menadione sodio bisolfito è già largamente usato come additivo di mangimi (in particolare per il pollame) e serve pure nel campo della terapia umana.
Tuttavia esso presenta gli inconvenienti di una limitata 30 stabilità alla luce, all'umidità, al calore, e soprattutto in soluzione a valori di un pH ambientale superiori alla neutralità; per cui l'attività antiemorragica, propria del menadione o vitamina K3, che ne costituisce il principio attivo, si riduce — nelle premiscele per mangimi —■ nel tempo e i pro-35 dotti che lo contengono non sopportano uno stoccaggio prolungato in condizioni sfavorevoli.
È stato dimostrato, infatti (Baker e coll. J.A.C.S. 64 1096 [1942]) (J.A.C.S. = Journal-American Chemical Society) che già a pH relativamente basso (inferiore alla neu-40 tralità) avviene una isomerizzazione in un prodotto inattivo dal punto di vista dell'attività emorragica, isomerizzazione la cui velocità aumenta con pH del mezzo; e ad un pH di circa 8,5, l'addotto si decompone liberando menadione.
Poiché le premiscele di mangimi possono essere umide 45 e dotate di pH superiori alla neutralità, si è cercato di ovviare all'instabilità che da ciò deriva in tali prodotti sintetizzando addotti di menadione bisolfito meno solubili in acqua, che non presentassero gli inconvenienti del menadione sodio bisolfito e precisamente di cristallizzare gli addotti 50 con 2-3 molecole d'acqua (e con ciò di favorire una certa solubilità), di presentare un valore del pH, nelle soluzioni acquose sature, di 6,5, sufficientemente elevato da favorire una velocità di isomerizzazione piuttosto alta e quindi una riduzione dell'attività vitaminica.
55 Ricerche in tal senso portarono alla preparazione di addotti del menadione bisolfito in cui il sodio è stato sostituito cori un composto organico debolmente basico, in particolare con dicianodiammidina, 2-4-6-triammino-l-3-5-tria-zina e primidina sostituita in posizione 2 (U.S.P. 3 328 169). 60 Questi addotti presentavano le caratteristiche presupposte necessarie per un menadione bisolfito stabile, atto ad essere introdotto in premiscele per mangimi (o per altri usi) e precisamente:
1. assenza di acqua di cristallizzazione;
65 2. scarsa solubilità in acqua;
3. pH delle soluzioni sature inferiore, preferibilmente, a circa 4,5.
Tra gli addotti su citati il più affermato è il menadione
3
616131
pirimidinolo bisolfito (menadione-bisolfito-2-idrossi-4-6-di-metil-pirimidina (MPB).
In esso il contenuto di menadione è di 45,63%, in peso, e quello del dimetil pirimidinolo 32,63% in peso. Si tratta di un prodotto in cui si suppone che la parte basica della molecola potenzi l'attività vitaminica K3. Tuttavia esso presenta due inconvenienti: in primo luogo, benché si tratti di un composto pirimidinico simile alle pirimidine naturali, che vengono generalmente metabolizzate nell'organismo, non è stato chiarito come questo prodotto sintetico venga metabolizzato; in secondo luogo l'aliquota con cui interviene nel prodotto finale, con la sola funzione di stabilizzante, rappresenta una forte percentuale di «inerte» dal punto di vista dell'attività terapeutica.
Con la presente invenzione, perciò, si è prevista da un lato l'eliminazione di tale inerte, dall'altro l'introduzione di un ulteriore componente ad attività vitaminica utile, che si somma a quella del composto vitaminico K.
E precisamente i prodotti ottenuti col procedimento secondo la presente invenzione sono gli addotti del menadione bisolfito con composti, pure dotati di attività vitaminica, che, nello stesso tempo, presentano proprietà stabilizzanti nei riguardi del primo; si tratta di prodotti di una reazione di addizione, che rappresentano un vero e proprio complesso vitaminico, ad attività combinata, per cui offrono sia il vantaggio economico di una riduzione del costo, per l'assenza di un componente inerte dal punto di vista dell'attività vitaminica desiderata, sia un vantaggio tecnico offrendo, sorprendentemente, un prodotto più attivo (e precisamente un prodotto che assomma più attività utili) con una riduzione del volume e della manipolazione, necessari altrimenti per ottenere gli stessi risultati.
I prodotti secondo la presente invenzione vengono ottenuti per reazione tra menadione sodio bisolfito o altri addotti bisolfitici, molto idrosolubili, come quello potassico e ammonico, e sali di nicotinammide o di acido nicotinico, con acidi minerali forti, quali acido cloridrico, acido solforico e fosforico, o con certi acidi organici, per esempio l'acetico.
Di preferenza si preparano gli addotti mescolando soluzioni concentrate del menadione bisolfito alcalino con soluzioni concentrate del sale della nicotinammide o dell'acido nicotinico, come il cloridrato o il solfato, ottenendosi così la precipitazione ed una facile separazione, per filtrazione, dei derivati, poco solubili, che così si formano.
È possibile anche far reagire il menadione col sale bisol-fitico della nicotinammide o dell'acido nicotinico; tuttavia, in tal caso, la velocità di reazione è più bassa e il procedimento non è preferito.
Gli addotti del menadione bisolfito con nicotinammide e acido nicotinico, ottenuti col procedimento secondo la presente invenzione, sono privi di acqua di cristallizzazione,
poco solubili in acqua e presentano, in soluzione acquosa, un pH minore di 4,5 (al massimo 3,0).
Poiché a pH 8,5 si decompongono in menadione e nicotinammide o acido nicotinico (sale sodico), si determina il tenore del menadione presente col metodo indicato nella farmacopea USA, 15.ma edizione, pag. 394.
L'addotto del menadione bisolfito con nicotinammide ha la formula bruta C17H1606N2S, p. mol. 376,42.
Menadione 45,74% in peso.
Nicotinammide 32,44% in peso.
Di esso si riporta lo spettro IR nella tavola I [in ascisse numero d'onda, (cm-1); in ordinate: trasmittanza (%)].
L'addotto del menadione bisolfito con acido nicotinico ha la formula bruta C17H1507 NS, p. mol. 377,36
menadione 45,62%
acido nicotinico 32,62%.
Si riporta lo spettro IR nella tavola II (come Tav. I).
Gli addotti ottenuti col procedimento secondo la presente invenzione e come sopra descritto, si presentano in forma particolarmente pura, tale da essere impiegabile senz'altro per la preparazione di composizioni farmaceutiche, destinate alla terapia anti-emorragica in genere.
Il procedimento secondo la presente invenzione è caratterizzato dalla parte caratterizzante della rivendicazione 1.
È stato descritto sopra in particolare l'impiego della vitamina e del fattore PP come stabilizzante per il menadione bisolfito.
Tuttavia è stato constatato che tale funzione stabilizzante viene esplicata anche, con ottimo esito, per addizione dei menadione bisolfito con altri composti, in particolare ad attività vitaminica, che posseggano nella loro molecola un atomo di azoto quaternizzabile e siano riferibili alle due strutture fondamentali seguenti:
1) -N=C-,
I
in cui l'atomo di azoto può far parte di una struttura eterociclica semplice, con uno o più atomi di azoto, penta- o esa-atomica, ovvero complessa, formata da due o più anelli condensati, che possono essere aromatici o eterociclici, con uno o più atomi di N,S,0, penta- o esa-atomici; così per esempio:
una struttura base ad anello piridinico,
come nicotinammide, acido nicotinico; una struttura base ad anello tiazolico come cloridrato di tiammina (vitamina Bx); ad anello purinico h
come cloridrato di adenina (vitamina B4);
2) -N—C—C—C—C-,
Ri R2 Rs R4
dove:
— N rappresenta l'atomo di azoto quaternizzabile; — la sequenza di atomi di carbonio fa parte di una struttura ali-fatica o aromatica; — R^ Rj, R3 ed R4 rappresentano indifferentemente H, un radicale alifatico o aromatico oppure un gruppo funzionale.
Si citano, come esempi di questa seconda struttura, in particolare acidi amminobenzoici, in particolare p-ammino-benzoico, ammine alifatiche ed aromatiche (per esempio la dibenziletilendiammina) e amminoacidi, come l'istidina [acido alfa-ammino-4 (o 5) immidazolpropionico]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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c6h9nso2 coq H
h
Ad ulteriore illustrazione della precedente descrizione, si riportano qui di seguito, alcuni esempi, che non sono tuttavia da considerarsi limitativi della stessa.
Esempio I
Una soluzione, costituita da 18,5 g di nicotinammide e 150 mi di HCl, IN, viene mescolata con una soluzione di 50 g di menadione sodio bisolfito in 100 mi di acqua, a temperatura ambiente per circa un'ora. Si ottiene un precipitato di colore bianco, che, filtrato, lavato ed essiccato sotto vuoto a 50-60°C, pesava 48 g.
Il prodotto ottenuto è poco solubile in acqua, ha punto di fusione 182-183°C, con decomposizione, non contiene più dell'I % in acqua, determinata secondo il metodo Karl Fischer, e all'analisi elementare presenta la seguente composizione:
minata secondo il metodo Karl Fischer. II preparato viene posto in un contenitore sigillato in un termostato a 55°C, per 3 giorni.
Dopo tale periodo venne fatta la determinazione del con-5 tenuto in menadione secondo il metodo contemplato nella Farmacopea USA, e si è trovato che il 75% della quantità originale di menadione è ancora presente.
Esempio V
10 Prova di stabilizzazione dell'addotto con acido nicotinico
1,5 g di addotto menadione bisolfito acido nicotinico (MANB), preparato secondo l'esempio III, vengono mescolati con 50 g di silicato di alluminio contenente 11,25% 15 di umidità.
Il preparato viene posto in un contenitore sigillato e termostato a 55°C per 3 giorni.
Dopo tale periodo viene fatta la determinazione del contenuto in menadione secondo il metodo della Farmacopea 20 USA; è stato trovato che l'86% delle quantità di menadione originale è ancora presente.
Contemporaneamente sono state fatte prove con le stesse modalità usando vitamina K3 (menadione sodio bisolfito) e addotto menadione bisolfito 2-idrossi-4-6-dimetilpirimidina; 25 nel primo caso si è trovato che solo il 15,5% del menadione originariamente presente si è mantenuto inalterato, nel secondo caso il menadione inalterato è risultato corrispondente all'80,2%.
Trovato:
C 54,1% H 4,1% N 7,2% S 8,2%
Teorico per C17H1606N2S:
C 54,19% H 4,25% N 7,43% S 8,52%
Il contenuto in menadione corrispondeva a 45,0%.
Esempio 11
Una soluzione, contenente 27 g di nicotinammide e 22 g di HCl concentrato (36%) in 120 mi di acqua, viene mescolata a temperatura ambiente con una soluzione costituita da 25 g di menadione sodio bisolfito in 75 mi di acqua per circa un'ora. Si ottiene un precipitato di colore bianco che, filtrato, lavato ed essiccato sotto vuoto a 60°C, peso 27 g.
Il contenuto in menadione corrispondeva a 45,2%. In tavola I si riporta lo spettro IR di tale prodotto, denominato menadione nicotinammide bisolfito (MNB).
Esempio III
Una soluzione, costituita da 18,5 g di acido nicotinico, 18 g di HCl concentrato e 150 mi di acqua, viene mescolata a temperatura ambiente con una soluzione acquosa di menadione sodio bisolfito (50 g in 100 mi di acqua); si ottiene un precipitato bianco che filtrato, lavato ed essiccato sotto vuoto, pesa 47 g.
Tale prodotto è poco solubile in acqua, ha punto di fusione 184°-186°C con decomposizione, è privo di acqua di cristallizzazione e contiene 44,6% in peso di menadione e 33,5 % in peso di acido nicotinico. In tavola II si riporta Io spettro IR di tale prodotto, denominato menadione acido nicotinico bisolfito (MANB).
Esempio IV
Prova di stabilizzazione dell'addotto con nicotinammide
1,5 g di addotto menadione bisolfito con nicotinammide, preparato secondo l'esempio I, viene mescolato con 50 g di silicato di alluminio, contenente 11,25 % di umidità, deter-
30 Esempio VI
Preparazione di mangimi
Nella preparazione di mangimi normalmente si opera a secco e a freddo preparando anzitutto un concentrato at-35 tivo, che viene incorporato nella composizione indicata sotto in b), che rappresenta un supporto per integratore per mangimi, il complesso di principi attivi indicato in a), ottenendo in tal modo un integratore normale, che verrà diluito al momento dell'uso coi rispettivi mangimi adatti per cia-40 scun animale nelle proporzioni previste.
Così, per esempio, un tipico preparato integratore per mangimi, accanto al supporto, contiene la seguente composizione di principi attivi.
45 a) Concentrato di principi attivi per kg di integratore ai) Concentrato attivo com- ssl) Concentrato attivo conte-merciale senza addotto nente l'addotto secondo la presente invenzione
Vitamina A
IO6 U.I.
Vitamina A
3.500.000 U.I.
Vitamina Ds
200.000 UI
Vitamina D3
400.000 U.I.
Vitamina B2
1200 mg
Vitamina E
3.500 mg
Vitamina B12
1 mg
Vitamina B2
400 mg
Vitamina Be
600 mg
Vitamina B12
2 mg
Vitamina PP
2000 mg
Vitamina B6
600 mg menadione
Addotto se
sodio bisol
condo l'in
fito (vit. K3)
2000 mg venzione
(menadione
bisolfito ni
cotinam
mide)
4.000 mg
5
646131
b) Supporto per integratore per mangimi
Farina di granoturco 400 g/per kg
Farina di semi di soia 200 »
Farina di riso 100 »
Farina d'erba medica 100 »
Farina di arachidi 50 »
Farina di carne 50 »
Melassa di barbabietola 25 »
Farina d'orzo 25 »
Fosfato bicalcico 25 »
CaC03 macinato 15 »
NaCl 10 »
A questi vanno aggiunti poi amminoacidi e sali minerali.
L'integratore così ottenuto viene, a sua volta, diluito nell'uso, con un particolare mangime, adatto rispettivamente ai singoli animali a cui viene somministrato.
Come appare dal confronto delle formulazioni precedenti del concentrato attivo, sostituendo il concentrato commerciale a1 con un concentrato di principi attivi, che contiene l'addotto secondo la presente invenzione, si sostituiscono la vitamina Ks, instabile, e la vitamina PP con un unico prodotto, stabile, che presenta l'attività di ambedue le vitamine citate, con evidente vantaggio.
Esempio VII
Un altor esempio in cui interviene il composto secondo l'invenzione in integratori per mangimi normali è il seguente:
s Vitamina A 1.000.000 U.I.
Vitamina Da 200.000 U.I.
Vitamina B2 1.200 mg
Vitamina B12 1 mg
Vitamina B6 600 mg io Addotto di menadione bisolfito nicotinammide 1.000 mg
Esempio Vili Questo esempio prevede il prodotto secondo l'invenzio-i5 ne in un concentrato per integratore medicato, cioè dotato di particolare attività terapeutica.
La composizione del concentrato attivo per 1 kg d'integratore, corrisponde a:
Vitamina A Vitamina E Vitamina B2 Vitamina B12
Addotto secondo l'invenzione
3.000.000 U.I. 2.000 mg 600 mg 2 mg 8.000 mg
Questo kg di integratore viene mescolato con 100 kg di mangime normale al momento dell'uso.
v
1 foglio disegni

Claims (11)

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1. Procedimento per la preparazione di addotti di composti vitaminici del tipo K, stabilizzati, caratterizzato da ciò che la stabilizzazione viene effettuata per reazione di addizione con composti, che sono pure dotati in particolare di azione vitaminica, sono compatibili coi composti vitaminici K, contengono nella loro molecola un atomo di azoto quaternizzabile e sono scelti fra le seguenti strutture fondamentali:
a) -N=C-,
I
in cui l'atomo di azoto fa parte di una struttura eterociclica semplice, con uno o più atomi di azoto, penta- o esa-ato-mica; ovvero complessa, formata da due anelli condensati, che possono essere aromatici o eterociclici, con uno o più atomi di N, S, O, penta- o esa-atomici; e
I I I I I
b) -N—C—C—C—C-,
! ! I I
Ri R2 R-3 R4
in cui N rappresenta l'atomo di azoto quaternizzabile, la sequenza di atomi di carbonio fa parte di una struttura alifa-tica o aromatica, R1; R2, R3 ed R4 rappresentano indifferentemente un atomo di H, un radicale alifatico o aromatico oppure un gruppo avente particolari funzioni chimiche, come (OH) ed (NHg).
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato da ciò che il composto vitaminico del tipo K deriva da menadione sodio bisolfito.
2
RIVENDICAZIONI
3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2, caratterizzato da ciò che il composto stabilizzante viene scelto tra composti che presentano una struttura fondamentale scelta fra quelle della piridina, del triazolo, e della purina.
4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2, caratterizzato da ciò che il composto stabilizzante viene scelto tra acidi amminobenzoici, ammine alifatiche o aromatiche e amminoacidi.
5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2, caratterizzato da ciò che il composto vitaminico stabilizzante è nicotinammide così da ottenere un addotto avente la formula bruta: C17H1606N2S, p.M. 376,42; menadione 45,74%, in peso; nicotinammide 32,4%, in peso.
6. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2, caratterizzato da ciò che il composto vitaminico stabilizzante è acido nicotinico così da ottenere l'addotto del menadione bisolfito con acido nicotinico, avente la formula bruta: C17H1507NS, p.M. 377,36; menadione 46,62% e acido nicotinico 32,62%, in peso.
7. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2, 3, 4, 5, 6, caratterizzato da ciò che si mescolano gli addotti bisolfi-tici vitaminici del menadione, alcalini, idrosolubili, scelti tra il solido, il potassico e I'ammonico, in soluzione acquosa concentrata, con sali del composto vitaminico stabilizzante e di a> 'di scelti tra acidi minerali, come il cloridrico, il solforico c. il fosforico, e acidi organici come l'acetico, pure in Sv.; azione acquosa concentrata, così da precipitare gli addotti stabilizzati, poco solubili, che vengono separati per filtrazione.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato da ciò che il prodotto vitaminico stabilizzante è scelto fra nicotinammide ed acido nicotinico.
9. Addotti stabilizzati preparati col procedimento secondo la rivendicazione 1.
10. Utilizzazione degli addotti stabilizzati secondo la rivendicazione 9, come concentrati attivi per mangimi o integratori per mangimi.
11. Utilizzazione degli addotti stabilizzati secondo la rivendicazione 9, come componenti attivi in preparati atti al-5 l'impiego nella terapia umana.
CH661679A 1978-07-21 1979-07-16 Procedimento per la preparazione di addotti di composti vitaminici del tipo k stabilizzati e addotti stabilizzati cosi ottenuti. CH646131A5 (it)

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