DE2636346C2

DE2636346C2 - Wasserfreies acetylsalicylsaures Natrium in Form von plattenartigen Kristallen, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel, welche dieses enthalten

Info

Publication number: DE2636346C2
Application number: DE19762636346
Authority: DE
Inventors: Alexander Hallandale Fla. Galat
Original assignee: Individual
Current assignee: Pharmacontrol Corp
Priority date: 1976-08-12
Filing date: 1976-08-12
Publication date: 1985-05-23
Also published as: DE2636346A1

Description

2. Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem acetylsalicylsaurem Natrium In Form von plattenartigen Kristallen, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine konzentrierte wäßrige Lösung von acetylsallcylsaurem Natrium mit etwa 1 bis 2,5 Gewichtstellen acetylsalicylsaurem Natrium pro Gewichtstell Wasser ausbildet,

b) mit der Lösung gemäß a) allmählich und gründlich mit einem gesättigten aliphatischen Alkohol mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Gemisch davon In einer Menge von etwa 5 bis IO Gewichtsteilen des Alkohols pro Gewichtsteil acetylsallcylsaurem Natrium vermischt und die Temperatur während der Ausfällung zwischen etwa -10 und +10⁰C hält,

c) das gebildete Dlhydrat abtrennt und

d) das Hydratationswasser entfernt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol Isopropylalkohol einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gewichtsteil acetylsalicylsaures Natrium In 0,4 bis 0,6 Gewichtstellen Wasser auflöst.

5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem wasserfreien acetylsalicy.'saurem Natrium gemäß Anspruch 1, das mit einem pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel und gegebenenfalls einer Puffersubstanz zu Tabletten verpreßt ist.

Seit der Entdeckung der wertvollen analgetlschen und antlpyretischen Eigenschaften der Acetylsallcylsäure vor etwa 60 Jahren sind ständig Versuche zur Herstellung stabiler wasserlöslicher Derivate dieser Verbindung unternommen worden. Ein derartiges Derivat würde eine Reihe wichtiger Vonelle gegenüber der freien Säure bieten - es könnte Patienten, die unfähig s!nd. Tabletten zu schlucken, In Lösung verabreicht werden, es wäre leichter absorbierbar und, was am wichtigsten ist, es würde das Auftreten gastro-lntestlnaler Störungen, die sich aus der sauren Natur und der niedrigen Wasserlöslichkelt (1 g/100 ml) der Acetylsallcylsäure ergeben, vermindern.

Bei den Versuchen zur Herstellung eines stabilen, neutralen, wasserlöslichen Derivates der Acetylsallcylsäure sind zahlreiche Salze und Derivate dieser Verbindung synthetisiert worden: Lithium-, Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Magnesiumsalze, AmIn- und Amlnosäuresalze, Kalzlumsalzkomplexe mit Harnstoff sowie mit Aminosäuren. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß diese Verbindungen nicht lagerstabil sind. Offensichtlich macht die Neutralisierung der Carboxylgruppe der Acetylsalicylsäure die Acetylgruppe äußerst empfindlich gegenüber Hydrolyse und anderen Arten der Zersetzung, weshalb sich viele dieser Verbindungen bei der Lagerung unter Ausbildung verschiedenartiger Abbauprodukte, wie beispielsweise Salicylsäure oder Essigsäure, schnell zersetzen.

Insbesondere wirkt sich die Tatsache, daß das Lagerungsverhalten dieser Salze und anderer Derivate nicht vorhersehbar und äußerst schwankend Ist, störend aus. Unterschiedliche Chargen bzw. Ansätze derartiger Verbindungen, die durch das gleiche Verfahren erzeugt worden sind, variieren in Ihrer Stabilität erheblich; oinina Chür°sri haben sich r>£ch mehreren ^^ochen L3ⁿerze!t andere nach mehreren N^ⁿⁿsten z^prc/itzi w^h^ri*pd wiederum andere für sogar noch längere Zelträume in offenbar gutem Zustand verbleiben, sich jedoch dann aus unersichtlichem Grund plötzlich und mit sehr hoher Geschwindigkeit zersetzen. Dieses unvorhersehbare Verhalten erklärt zweifelsohne die In erheblichem Maße widersprüchlichen Aussagen im Hinblick auf die Stabilität der Salze und verschiedener anderer Derivate der Acetylsallcylsäure, die In der Vergangenheit durch verschiedene Forscher gemacht worden sind.

Einfache Salze der Acetylsalicylsäure sind wesentlich besser löslich, pharmakologisch wirksamer und länger andauernd, den Magen weniger angreifend und schmackhafter als Acetylsylicylsäure selbst. Unter derartigen Salzen ist das Acetylsalicylsäurenatrlumsalz das vorteilhafteste im Hinblick auf die Löslichkeit, die Geschwlndlgkeu des Wirkungseintritts, die Serumhöhen und die Schmackhaftlgkelt. Es ist etwa lOOOfach besser In Wasser löslich als die freie Säure selbst. Es stellt eine neutrale, gut verträgliche Verbindung dar, die In dem Gastrointestinaltrakt gut absorbiert wird. Es wirkt schneller und Ist in seiner Wirkung besser vorhersagbar als Acetylsallcylsäure und deren verschiedenartige Zubereitungen. Es Ist eine Verbindung mit einem salzartigen, jedoch annehmbaren Geschmack, wenn es In fester Form genommen wird, während es bei der Einnahme in Lösung nahezu geschmacklos Ist. Jedoch Ist, wie dies auch bei vielen anderen Salzen der Acetylsalicylsäure der

Fall ist (Kalium-, Ammonium-, Lithium-, Kalzium-, Magenslumsalze), das herkömmliche Natriumsalz instabil und zersetzt sich nach einigen Monaten bei Raumtemperatur erheblich. Da für die Herstellung eines stabilen Natriumsalzes bisher kein praktisches und wirtschaftlich durchführbares Verfahren verfügbar ist, Ist diese wertvolle Droge in der medizinischen Praxis bisher nicht verwendet worden.

Acetylsalicylsaures Natrium ist durch eine Vielzahl von Methodiken erzeugt worden. So hat man Acetyl- ; salicylsäure mit Natriumcarbonat in Gegenwart kleiner Mengen organischer Lösungsmittel, wie Methanol, Methyl- und Ethylformlat, Methyl- und Ethylacetat umgesetzt. Das resultierende Produkt ist sehr unrein und Instabil, was wahrscheinlich auf die heterogene Natur der Reaktion zurückzuführen ist, bei der unlösliche Reaktanten in ein unlösliches Reaktionsprodukt übergeführt werden. Durch diese Methodik erzeugtes acetylsalicylsaures Natrium schmilzt nach der Lagerung während mehrerer Monate unter Erzeugung erheblicher Mengen an Essig- und Salicylsäuren.

Acetylsalicylsaures Natrium 1st auch durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure mit Verbindungen, wie Natriumhydrogencarbonat und Natriumsilikat, in wäßriger Lösung erzeugt worden. Wenngleich die Reaktion hier homogen abläuft, kann das Produkt wegen seiner hohen Wasserlöslichkeit nicht direkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Daher Ist eine destillative Wasserentfernung erforderlich. Jedoch sind derartige Destilla- :5 Honen nicht nur teuer und zeltaufwendig sondern das Produkt erleidet während der Destillation auch eine Hydrolyse, was zu niedrigen Ausbeuten eines unreinen Produktes oder eines Produktes schlechter Stabilität führt. Lm die hydrolytische Zersetzung während des Destillationsvorgangs zu mln'mleren, hat man die Wasserentfernung bei sehr niedrigen Temperaturen und Drucken durchgeführt. Dies stellt offensichtlich ein teures, mühsames und unpraktisches Verfahren dar. Darüber hinaus führt auch dieses Verfahren zu einem Produkt 2(i unbefriedigender Stabilität.

Zur Vermeidung des Destillationsvorgangs hat man Acetylsalicylsäure mit Natriumbicarbonat in Gegenwart einer äußerst geringen Wassermenge, die gerade zur Benetzung des Gemisches ausreichend ist, umgesetzt. Jedoch auch hler, möglicherweise wegen der heterogenen Natur der Reaktion, Ist das erhaltene Produkt Instabil und unrein. .'5

Aufgabe der Erfindung ist es, acetylsalicylsaures Natrium In einer lagerstabilen Form zur Verfügung zu stellen. Verbunden mit dieser Aufgabe ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen lagerstabllen acetylsallcylsauren Natriums aufzuzeigen.

Diese Aufgabe wird durch ein wasserfreies acetylsalicylsaures Natrium In Form von plattenartigen Kristallen gemäß dem Patentanspruch 1 und dem Verfahren gemäß Patentanspruch 2 gelöst. Die Erfindung betrifft auch ¹⁽> Arzneimittel, welche das wasserfreie acetylsallcylsaure Natrium gemäß der Erfindung enthalten.

Be! der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird In der Stufe b) ein allphatischer Alkohol mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Propanol, Isopropanol, Butylalkohol, Isobutylalkohol oder tert.-Butylalkohol oder Gemische beliebiger dieser Lösungsmittel verwendet. Isopropanol wird bevorzugt. Das Lösungsmittel kann für die Wiederverwendung leicht durch Destillation wiedergewonnen werden.

Die zur Herstellung der konzentrierten wäßrigen Lösung des acetylsallcylsauren Natriums, die als Ausgangsmaterial bei der Durchführung der Erfindung angewandt wird, angewandte Methodik Ist unerheblich. Wäßrige Lösungen von acetylsalicylsaurem Natrium können durch Behandlung von Acetylsalicylsäure mit Neutrallsierungsmitteln, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natrlumhydrogencarbonat, hergestellt werden. Infolge der hohen Alkallnltät der beiden erstgenannten Agentlen und der resultierenden extensiven Hydrolyse 4ii stellt Natrlumhydrogencarbonat das bevorzugte Neutrallslerungsmlttel dar.

Das Dlhydrat 1st etwas Instabil und erleidet, wenn es mehr als nur einige Stunden bei Raumtemperatur steht, eine erhebliche Zersetzung zu Salicylsäure, Essigsäure und anderen Verbindungen, wobei die Zersetzung bei höheren Temperaturen sogar noch rascher vonstatten geht. Aus diesem Grund 1st es anzuraten, das Hydrat rasch abzutrennen und die Dehydratisierung zu der wasserfreien Form durchzuführen. 4s

Zur Erzeugung der hydratisieren Form des acetylsallcylsauren Natriums, insbesondere um dieses Produkt In hoher Ausbeute sicherzustellen, muß eine sorgfältige Kontrolle der Betriebsvariablen durchgeführt werden. An erster Stelle muß die wäßrige acetylsallcylsaure Natriumlösung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, hochkonzentriert sein. Andererseits muß die wäßrige acetylsallcylsaure Natriumausgangslösung ausreichend Wasser zur Verfügung stellen, damit das Dlhydrat des acetylsalicylsauren Natriums gebildet werden kann. Mi

Die Konzentration der angewandten acetylsalicylsauren Natriumausgangslösung, die angewandte Isopropanolmenge, die Geschwindigkeit der Zugabe dieses Akohols, die Temperatur, die während der Zugabe des Isopropanols oder anderen Lösungsmitteln aufrecht erhalten wird, und auch die Rührgeschwindigkeit haben einen Einfluß auf die Bildung und Ausbeute an Dihydrat.

Im allgemeinen werden die besten Ergebnisse unter Verwendung einer konzentrierten acetylsallcylsauren '-* Natriumlösung erhalten, die etwa 1 bis 2,5 Gewichtstelle acetylsalicylsaures Natrium für jeden Gewichtstell Wasser enthält, wobei eine bevorzugte Konzentration 0,4 bis 0,6 Teile Wasser pro Teil acetylsalicylsaurem Natrium darstellt.

Die Rührgeschwindigkeit hat eine direkte Wirkung auf die Größe der ausgebildeten Kristalle; je langsamer die Rührgeschwindigkeit 1st, um so größer sind die Kristalle und umgekehrt. Es Ist häufig erwünscht, daß Kristalle '·» einer gewissen Größe erzeugt werden, da dieser Faktor die Flleßcharakteristlken des dehydratlsierten Produktes sowie dessen Geeignetheit oder Leichtigkeit der Handhabung bei der Herstellung von Dosisformen, wie Tabletten, beeinflußt.

Das acetylsallcylsaure Natrlumdlhydrat gemäß der Erfindung kann leicht In die wasserfreie Form durch Entfernung des Hydratationswassers durch Erhitzung Im Vakuum bei mittleren Temperaturen, wie belsplels- *> weise Im Bereich von 20 bis 50° C, umgewandelt werden. Es werden daher aus 100 g des Hydrates etwa 85 g des reinen wasserfreien Salzes erhalten, das bei etwa 220° C schmilzt.

Beispiel

100 g wasserfreies acetylsalicylsaures Natrium der nadelähnlichen kristallinen Form wurden in 50 ml Wasser aufgelöst, auf 5° C abgekühlt, und sodann wurden 1000 ml Isopropanol langsam unter Rührung und Abkühlung hinzugegeben. Die Menge der Zugabe des Alkohols betrug etwa 300 ml/h, die Rührgeschwindigkeit etwa 60 Upm, und die Temperatur wurde auf 5° C aufrechterhalten.

Nach Filtration des kristallinen Niederschlages, welcher das Dihydrat darstellt. Waschen und Dehydratisierung zur Entfernung des Hydratationswassers, wurden etwa 75 g eines Produktes erhalten, das die granuläre wasserfreie kristalline Form des acetylsalicylsauren Nairiums gemäß der Erfindung aufweist. Die Reinheit des Produces betrug 99,5% ± 0,2%.

Das wasserfreie erfindungsgemäße Salz unterscheidet sich, was wichtig ist, in mehrfacher Hinsicht von den wasserfreien Salzen, die durch die Methodiken des Standes der Technik erzeugt worden sind. Der große Unterschied in der Gesamtheit des physikalischen Aussehens zwischen dem wasserfreien Salz gemäß der Erfindung und dem des Standes der Technik hergestellten acetylsalicylsaurem Natrium zeigt sich bei visueller Untersuchung infoige des unterschiedlichen Aussehens der plattenähnlichen und nadelartigen Kristalle.

Von größter praktischer Bedeutung ist die Tatsache, da3 die Stabilität des Produktes der Erfindung für alle praktischen Zwecke ausreichend hoch ist. Bei Lagerung bei Raumtemperatur in einer geschlossenen Phiole beträgt das Zersetzuingsausmaß gleichmäßig weniger als 3,5%.

Das erfindungsgeimäße wasserfreie acetylsalicylsaure Natrium stellt eine frei fließende, nicht verbackende, granuläre Masse mit einem plattenähnlichen Kristallhabitus dar. Diese frei fließenden, nicht verbackenden granulären Plättchen sind direkt und leicht zu pharmazeutischen Tabletten und ähnlichen Einheitsdosisformen verprcßbar, wobei sie bei der Lagerung eine gute Stabilität zeigen. Dies konnte im Fall der bekannten nadelähnlichen Kristalle nicht festgestellt werden, die eine vorhergehende Vermahlung und Kontaktierung vor der Verpressung erfordern, was zu einer Einbuße der Stabilität fuhrt.

Wie dies bei der Herstellung, Handhabung und Lagerung hygroskopischer Produkte üblich ist, ist die Vermeidung einer Feuchtigkeitsansammlung während dieser Vorgänge wünschenswert.

Bei der Verarbeinung und Zubereitung der wasserfreien plattcnähnlichen Kristalle des acetylsalicylsauren Natriums können herkömmliche Methodiken und Bestandteile Verwendung finden. Die Kristalle können mit Bindemitteln, Trägerstoffen, Exziplensubstanzen und Puffern, wie Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Aluminiumhydroxid oder Aluminiumglyzerat zu Tabletten verpreßt werden. Die hohe Stabilität und Löslichkeit der Kristalle gestattet die Ausbildung nahezu geschmackloser Lösungen, so daß bei Verwendung die Kristalle oder aufschäumenden Tabletten, die hieraus zubereitet sind, In Wasser aufgelöst und in Flüssigkeit anstelle von Tabletten verabreicht werden können.

Nachfolgend wird ein Vergleich zwischen dem nadeiförmigen acetylsalicylsauren Natrium des Standes der Technik und dem erfindungsgemäßen wasserfreien acetylsalicylsauren Natrium in Form von plattenartigen Kristallen gezeigt.

Stabilität Nadel form

Ansatz Nr.

Monate bei
Raumtemperatur

% Zersetzung (freie Salicylsäure)

	7	14	15
	_	18	25
	30	2	15
	46	9	25
	47	9	100 (verbackt)
	56	8	100 (verbackt)
	57	6 7₂	100 (verbackt)
DE-PS 2 70 326		0	100 (klebrige Paste)
US-PS 12 17 862		1 Woche	100 (klebrige Paste)
Plattenform
	100	8 7₂	1
	101	8 7₂	1
	103	8 7₂	1
	9*	8 7₂	0,75
	128	13	1,50
	483927-C	16	0,63
	116	36	2
	124	36	2
	127	36	2

Claims

Patentansprüche:

1. Wasserfreies acetylsalicylsaures Natrium In Form vor. plattenartigen Kristallen, erhältlich durch:

a) Ausbilden einer konzentrierten wäßrigen Lösung von acetylsalicylsaurem Natrium mit etwa 1 bis 2,5 Gewichtsteilen acetylsalicylsaurem Natrium pro Gewichtstell Wasser,

b) allmähliches und gründliches Vermischen der Losung gemäß a) mit einem gesättigten aliphatischen Alkohol mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem Gemisch davon In einer Menge von etwa S bis 10 Gewichtsteilen des Alkohols pro Gewichtstell acetylsalicylsaurem Natrium bei einer Temperatur während der Ausfällung zwischen etwa -10 und +10° C,

c) Abtrennen des gebildeten Dlhydrats und

d) Entfernen des Hydratationswasser.