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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von reinem wasserfreiem Natriumacetylsalicylat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine konzentrierte wässrige Lösung von Natriumacetylsalicylat durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure in Lösung mit einer basischen Natriumverbindung herstellt, aus der Lösung das Natriurnacetylsalicylat-Dihydrat in Form von gekömten, plättchenförmigen Kristallen unter Vermeidung der Bildung von nadelförmigen Kristallen niederschlägt, das Dihydrat abtrennt und das Hydrationswasser aus dem Dihydrat entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine konzentrierte wässrige Lösung mit einer basischen Natriumverbindung herstellt, wobei die genannte Natriumacetylsalicylat-Lösung 1-25 Gewichtsteile Natriumacetylsalicylat pro ein Gewichtsteil Wasser enthält, und der genannten Lösung allmählich und vollständig ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel aus der Gruppe gesättigter aliphatischer Alkohole mit 3 oder 4 C-Atomen oder Mischungen davon versetzt, in einer Menge von 5-10 Gewichtsteilen des Lösungsmittels pro jeden Gewichtsteil Natriumacetylsalicylat als einziges Fällungsmittel für eine Ausfällung, wobei man die Temperatur während der Ausfäl lang in einem Bereich von - 10"C bis + 10"C hält, das genannte Dihydrat abtrennt und das Hydratationswasser entfernt,
wobei man praktisch reines, wasserfreies Natriumacetylsalicylat erhält.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Gewichtsteil Natriumactylsalicylat in 0,4-0,6 Gewichtsteilen Wasser auflöst, dass das Lösungsmittel Isopropanol ist und in einem Verhältnis von mindestens 5 Gewichtsteilen pro jeden Gewichtsteil Natriumactylsalicylat hinzugefügt wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von reinem, wasserfreiem Natriumacetylsalicylat. Dieses Natriumacetylsalicylat liegt in einer neuen Kristallform vor und wird erhalten, indem man zuerst Natriumacetylsalicylat-Dihydrat in kristalliner Form ausfällt und anschliessend dehydratisiert, um das wasserfreie Natriumacetylsalicylat zu bilden. Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter kontrollierten Bedingungen ausgeführt, und das erhaitene Produkt weist eine grosse Lagerbeständigkeit und andere erwünschte physikalische Eigenschaften auf.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine konzentrierte wässrige Lösung von Natriumacetylsalicylat durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure in Lösung mit einer basischen Natriumverbindung herstellt, aus der Lösung das Natriumacetylsalicylat-Dihydrat in Form von gekörnten, plättchenförmigen Kristallen unter Vermeidung der Bildung von nadelfönnigen Kristallen niederschlägt, das Dihydrat abtrennt und das Hydrationswasser aus dem Dihydrat entfernt.
In Übereinstimmung mit dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren bildet man also durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure mit einer basischen Natriumverbindung eine hoch konzentrierte wässrige Lösung von Natriumacetylsalicylat, bringt die konzentrierte Lösung vorzugsweise mit einem mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel in Berührung, insbesondere einem aliphatischen Alkohol mit drei oder vier Kohlenstoffatomen, der allmählich bei Temperaturen hinzugefügt wurde, die zwischen Zimmertemperatur und dem Gefrierpunkt der Lösung liegen, und zwar mit solch einer Geschwindigkeit, dass die Bildung von nadelförmigen Kristallen vermieden wird.
Das Natriumacetylsalicylat-Dihydrat kristallisiert in Form von körnigen, plättchenförmigen Kristallen aus, die dann isoliert und dehydratisiert werden, um reines, wasserfreies Natriumacetylsalicylat in Form von stabilen, körnigen, freifliessenden Kristallen zu bilden, die eine plättchenartige Struktur aufweisen.
Schon immer, seit etwa 60 Jahren, nämlich seit der Entdekkung der wertvollen analgetischen und antipyretischen Eigenschaften der Acetylsalicylsäure (Aspirin) wurden fortwährend Versuche unternommen, um ein stabiles, neutrales, wasserlösliches Derivat dieser Verbindung zu finden. Ein derartiges Derivat würde eine Anzahl wichtiger Vorteile im Vergleich mit dem Aspirin selbst liefern, man könnte es in Lösung an Patienten verabreichen, die nicht im Stande sind, Tabletten zu schlucken, es würde leichter absorbiert werden, und am wichtigsten ist die Tatsache, dass das Auftreten von gastrointestinalen Störungen vermieden werden könnte, die auf die saure Natur und die niedrige Wasserlöslichkeit von Aspirin (1 g/ 100 ml) zurückzuführen sind.
Es wurden Versuche unternommen, um stabile, neutrale, wasserlösliche Derivate von Aspirin herzustellen, und man synthetisierte eine grosse Anzahl von Salzen und anderen Derivaten dieser Verbindung: Lithium-, Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, Amin- und Aminsäuresalze, Calciumsalzkomplexe mit Harnstoff, mit Aminosäuren und ähnliche. Leider zeigten diese Verbindungen eine unzuverlässige Stabilität bei der Lagerung. Scheinbar wird durch die Neutralisation der Carboxylgruppe der Acetylsalicylsäure diese Acetylgruppe gegenüber einer Hydrolyse empfindlich, und andere Arten der Zersetzung können auftreten, und als Resultat dieser Tatsachen zersetzen sich viele dieser Verbindungen während der Lagerung unter Bildung der verschiedensten Zerfallprodukte, wie z.B. Salicylsäure, Essigsäure und andere, sehr schnell.
Insbesondere lästig ist die Tatsache, dass das Verhalten während der Lagerung dieser Aspirinsalze und anderer Aspirinderivate äusserst sprunghaft ist und schwer vorausgesehen werden kann. Verschiedene Mengen derartiger Verbindungen, hergestellt nach dem gleichen Verfahren, weisen grosse Unterschiede inbezug auf ihre Stabilität auf; einige Mengen zersetzen sich nach einigen Wochen der Lagerung, andere nach einigen Monaten, während weiter andere Mengen in einem ziemlich guten Zustand während längeren Zeitperioden verbleiben und sich erst ohne einen wirklichen Grund plötzlich und mit äusserst grosser Geschwindigkeit zersetzen.
Dieses nicht voraussehbare Verhalten erklärt ohne Zweifel in grossem Masse die widersprüchlichen Forderungen inbezug auf die Stabilität der Salze und anderer Derivate von Aspirin, welche in der letzten Zeit von den verschiedensten Forschern aufgestellt wurden.
Einfache Salze von Aspirin sind viel löslicher und viel wirksamer als Aspirin selbst und ausserdem haben sie eine länger dauernde pharmakologische Wirkung, reizen den Magen weniger und sind schmackhafter als Aspirin. Inbezug auf die Löslichkeit, die Geschwindigkeit der Wirkung sowie auch auf das Serumniveau und die Schmackhaftigkeit ist von derartigen Salzen das Natriumacetylsalicylat (Natrium-Aspirin) das vorteilhafteste. Natriumacetylsalicylat ist fast 1000 mal löslicher in Wasser als Aspirin selbst. Es verhält sich neutral, ist eine gut verträgliche Verbindung und wird leicht vom gastrointestinalen Trakt absorbiert. Es wirkt schneiler, und seine Wirkung kann man eher vorassagen als bei Aspirin selbst und in den verschiedensten Formulierungen von Aspirin.
Natriumacetylsalicylat ist eine Verbindung mit einerm salzigen, aber annehmbaren Geschmack, wenn es in fester Form eingenommen wird, und es ist fast geschmackios, wenn man es in Lösung einnimmt. Leider, was sich auch auf viele andere Salze von Aspirin bezieht (Kalium-, Ammonium-, Lithium-, Calcium-, Magnesiumsalze und andere), wird das bisher bekannte Natriumacetylsalicylat als nicht stabile Verbindung erhalten, welche sogar nach einer Lagerung von einigen Monaten bei Zimmertemperatur einer
wesentlichen Zersetzung unterliegt. Das Fehlen eines praktischen sowie auch industriell durchführbaren Verfahrens zur Herstellung von stabilem Natriumacetylsalicylat hat verhindert, dass dieses wertvolle Medikament in der medizinischen Praxis angewendet wurde. Bisher wurde Natriumacetylsalicylat nach den verschiedensten Verfahren hergestellt. So z.B. setzte man Aspirin mit Natriumcarbonat in Gegenwart geringer Mengen von organischen Lösungsmitteln um, wie z.B. Methanol, Methyl- und Aethylformiat, Methyl- und Aethylacetat und ähnliche. Das erhaltene Produkt war sehr uurein und nicht stabi!, höchstwahrscheinlich wegen der heterogenen Natur der Reaktion, bei welcher nicht lösliche Ausgangsstoffe in ein lösliches Ausgangsprodukt überführt werden.
Natriumacetylsalicylat, welches nach diesem Verfahren hergestellt wurde, sintert nach Lagerung während einiger Monate, und dabei entstehen verhältnismässig grosse Mengen an Essigsäure sowie auch an Salicylsäure.
Natriumacetylsalicylat konnte auch hergestellt werden, indem man Aspirin mit Verbindungen, wie z.B. Natriumbicarbonat, Natriumsilikat usw., in einer wässrigen Lösung umsetzte. Während diese Reaktion homogen ist, kann man das
Reaktionsprodukt nicht direkt aus der Reaktionsmischung isolieren, da es eine grosse Löslichkeit in Wasser aufweist.
Daraus geht nun hervor, dass das Wasser durch Destillation entfernt werden muss. Eine derartige Destillation ist nicht nur teuer, man verbraucht im industriellen Masstab auch viel Zeit, und ausserdem unterliegt das Natriumacetylsalicylat während der Destillation einer Hydrolyse, was niedrige Ausbeuten und ein unreines Produkt mit einer sehr schlechten Stabilität bewirkt. Um die hydrolytische Zersetzung während der Destil lation auf ein Minimum herabzusetzen, hat man vorgeschlagen, dass die Entfernung des Wassers bei sehr niedrigen Tempera turen und Drucken stattfinden sollte, währenddem man die
Reaktionsmischung in einem geschmolzenen Zustand lässt. Ein derartiges Vorgehen ist sicherlich sehr teuer, langwierig und unpraktisch und eignet sich nicht für eine Produktion mit niedrigen Produktionskosten, wie es für ein Aspirinderivat sein sollte.
Ausserdem kann man nach diesem Verfahren nur Pro dukte mit einer ungenügenden Stabilität erhalten.
Um diese Destillationsoperation auszuschliessen, wurde vorgeschlagen, Aspirin mit Natriumbicarbonat in Gegenwart von extrem kleinen Mengen an Wasser umzusetzen, wobei diese Mengen nur so gross sein sollten, um die Reaktionsmi schung anzufeuchten. Jedoch, höchstwahrscheinlich wegen der heterogenen Natur der Umsetzung, ist das erhaltene Produkt nicht stabil und unrein, und es ist mit nicht umgesetztem Aspi rin und mit Natriumbicarbonat verunreinigt.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung beruht also darauf, eine hoch konzentrierte, wässrige Lösung von Natriu- macetylsalicylat herzustellen, diese Lösung unter derartigen
Bedingungen zu behandeln, dass man ein Produkt erhält, welches in Form seiner Hydrate kristallisiert, dass man das
Hydrat isoliert und dann das genannte Hydrat dehydratisiert, um ein wasserfreies Natriumacetylsalicylat in Form von stabi len, frei-fliessenden und nicht zusammenbackenden einzelnen festen Teilchen zu erhalten. Unerwarteterweise konnte man dieses Produkt in Form von plättchenähnlichen, körnigen
Kristallen erhalten, wobei die länglichen, bisher bekannten nadelähnlichen Kristalle nicht oder fast nicht mehr auftraten.
Falls man ein mit Wasser mischbares organisches Lösungs mittel, wie z.B. einen niederen aliphatischen Alkohol, zu einer wässrigen Lösung von Natriumacetylsalicylat in Uebereinstim mung mit den üblichen und konventionellen Verfahren der oganischen Chemie hinzugibt, erhält man einen Niederschlag von Natriumacetylsalicyclat in Form von nadelförmigen Kri stallen. Ein typisches derartiges Verfahren wird im nachfolgen den Präparat beschrieben.
Präparat
Eine Lösung von Natriumacetylsalicylat, erhalten durch Umsetzung von 100 g Aspirin mit Natriumbicarbonat in Gegenwart von 50 ml Wasser, wurde mit 1000 ml Isopropanol bei einer Temperatur von 5 C vermischt. Man fror die entstandene Mischung 5 Stunden lang ein, das erhaltene kristalline Produkt wurde filtriert und mit kaltem Isopropanol gewaschen.
Dann wusch man mit Benzol und trocknete bei Zimmertemperatur. Die Ausbeute betrug 35,7% der Theorie, also 40 g.
Das Produkt lag in Form von voluminösen, weissen Nadeln vor und hatte einen Schmelzpunkt von etwa 220ob. Die Reinheit des Produktes betrug (99,5%+0,2%). Durch eine Analyse sowie auch durch den Schmelzpunkt konnte festgestellt werden, dass das erhaltene Produkt dem wasserfreien Natriumsalz von Acetylsalicylsäure entspricht. Das erhaltene wasserfreie Natriumacetylsalicylat zeigte alle Eigenschaften von Natrium-Aspirinen, die nach bekannten Verfahren hergestellt wurden, einschliesslich der fehlenden Stabilität.
Es wurde nun festgestellt, dass das Natriumacetylsalicylat eine grosse Lagerfähigkeit sowie auch andere wünschenswerte Eigenschaften, wie z.B. eine gute Fliessfähigkeit und ein fehlendes Zusammenbacken sowie eine gute Kompressibilität aufweist, wenn man dieses Salz zuerst in Form des Hydrates kristallisiert und anschliessend dehydratisiert. Diese Tatsache ist umsomehr überraschend, da das als Zwischenverbindung auftretende Hydrat eine nicht stabile Verbindung darstellt, die sich leicht in Essigsäure, Salicylsäure und andere Zersetzungsprodukte zersetzt, und eine wesentliche Zersetzung innerhalb von 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufweist (einige %).
Falls man einen niederen aliphatischen Alkohol, wie z.B.
Isopropanol, zu einer konzentrierten Lösung von Natriumacetylsalicylat ohne spezielle Vorsichtsmassnahmen hinzufügt, erhält man, wie weiter oben beschrieben, einen voluminösen Niederschlag aus wasserfreiem Natriumacetylsalicylat in Form von nadelartigen Kristallen. Jedoch, falls man das gleiche Verfahren in Uebereinstimmung mit den iiblichen Bedingungen und Vorschriften, wie sie ausführlich im nachfolgenden Beispiel 1 beschrieben sind, ausführt, bildet sich ein hydratisiertes Natriumacetylsalicylat, welches im Gegensatz zu den nadelförmigen Kristallen vom Präparat in Form von körnigen, freifliessenden Kristallen erhalten werden kann.
Es konnte weiter entdeckt werden, dass das zuletzt genannte Produkt, nach der Dehydratisierung, ein wasserfreies Natriumacetylsalicylat ergibt, welches in seiner kristallinen Form und anderen Eigenschaften von der wasserfreien Form, die direkt herge stellt wurde, verschieden ist. Diese neue wasserfreie Form von
Natriumacetylsalicylat stellt einen frei-fliessenden Feststoff in Form kömiger, plättchenförmiger Kristalle oder Platten dar, zeigt eine gute Stabilität während der Lagerung und kann auch leicht zu Tabletten und anderen Dosierungsformen komprimiert bzw. verarbeitet werden. In einer bevorzugten Ausfüh rungsform des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Lösungsmittel einen aliphatischen Alkohol mit drei oder vier Kohlenstoffatomen, wie z.B.
Propanol,
Isopropanol, Butylalkohol, Isobutylalkohol oder teritiären Butylalkohol oder Mischungen dieser genannten Alkohole. Im allgemeinen hat sich Isopropanol als sehr nützlich erwiesen, es ist nicht teuer und stellt daher das bevorzugte Lösungsmittel dar. Das Lösungsmittel kann sehr leicht für eine Wiederver wendung durch Destillation zurückgewonnen werden.
Es wurde weiter entdeckt, dass die Ausbeute an Natriumacetylsalicylat sich wesentlich erhöht, wenn man das erfindungsgemässe Verfahren anwendet, und nicht das weiter oben beschriebene Verfahren, worin man die wasserfreie Form direkt herstellt. Das verwendete Verfahren zur Herstellung der konzentrierten wässrigen Lösung von Natriumacetylsalicylat, welches im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt wird, ist nebensächlich. Wässrige Lösungen von Natriumacetylsalicylat können hergestellt werden, indem man Aspirin mit neutralisierend wirkenden Mitteln behandelt, wie z.B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat. Wegen der hohen Alkalinität der ersten zwei Mittel und der daraus hervorgehenden ausgedehnten Hydrolyse wird Natriumbicarbonat zur Neutralisation von Aspirin bevorzugt.
Beispiel 1
Eine Lösung von Natriumacetylsalicylat wurde erhalten, indem man 100 g Aspirin mit Natriumbicarbonat in Gegenwart von 501 Wasser umsetzte, auf 5OC abkühlte und dann 1000 ml Isopropanol langsam unter Rühren und unter Kühlung hinzufügte. Die Geschwindigkeit der Zugabe des Alkohols betrug etwa 300 ml pro Stunde, die Geschwindigkeit des Rührens etwa 60 Umdrehungen pro Minute und man hielt die Temperatur bei 5 C. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und dann mit Benzol und schliesslich bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 103 g der gewünschten Verbindung, was eine Ausbeute von 78 % der Therorie ausmacht.
Die Reinheit des Produktes betrug (99,5%+0,2Na) und man erhielt das Produkt in Form von schweren, körnigen, frei fliessenden Kristallen. Durch Analyse konnte man feststellen, dass das Produkt 15% Kristallisationswasser enthielt und dem Natriumacetylsalicylat-Dihydrat entsprach.
Beispiel 2
Man wiederholte das Verfahren von Beispiel 1, aber mit der Ausnahme, dass man 1000 ml tertiären Butylalkohol langsam unter Rühren und unter Kühlung, um eine Temperatur von etwa 50C aufrechtzuerhalten, hnzugab. Der erhaltene, körnige, plättchen ähnliche kristalline Niederschlag des Dihydrates wurde abgetrennt, mit kaltem teriärem Butylalkohol gewaschen, dann mit Benzol und schliesslich bei Zimmertemperatur getrocknet. Die Ausbeute betrug 99 g, was eine Ausbeute von 75% in Bezug auf die theoretische Ausbeute ausmachte.
Das Schmelzen des Dihydrates wurde durch das nachfolgend angegebene Verhalten charakterisiert. Als man die Temperatur des Dihydrates schnell ansteigen liess, schrumpfte die Verbindung über einen Temperaturbereich von 20oC bis etwa 1050C zusammen und wurde allmählich feucht. Es schmolz bei etwa 125"C, und dann verfestigte es sich wieder bei 140"C bis 1500C, und in einem Bereich von 150 bis 2500C fand keine weitere wesentliche Aenderung statt.
Das Dihydrat ist etwas unstabil und unterliegt einer wesentlichen Zersetzung zur Salicylsäure, Essigsäure und anderen Verbindungen, wenn es mehr als einige Stunden bei Zimmertemperatur steht, und dann zersetzt es sich sogar noch schneller bei höheren Temperaturen. Aus diesem Grund ist es angebracht, die Abtrennung des Hydrates sofort durchzuführen, ebenfalls auch die Dehydratisation in die wasserfreie Form.
Aus den weiter oben angeführten Beispielen geht hervor, dass sich die wasserfreien, nadelförmigen Kristalle sowie auch das hydratisierte Natriumacetylsalicylat unter ganz ähnlichen Bedingungen bilden; nur eine geringe Veränderung der Reaktionsbedingungen wird eher die wasserfreie Form oder das Dihydrat hervorbringen. Es ist sehr hilfreich, obwohl nicht absolut nötig, die Reaktionsmischung mit Kristallen des hydratisierten Salzes zu beimpfen, falls man das letztere wünscht.
Um die hydratisierte Form von Natriumacetylsalicylat herzustellen, insbesondere um das Produkt mit hoher Ausbeute zu erhalten, muss eine sorgfältige Kontrolle über die Variablen des Verfahrens ausgeführt werden. Zuerst sollte die wässrige Lösung des als Ausgangsprodukt eingesetzten wässrigen Natriumacetylsalicylates hochkonzentriert sein, so dass der flüssige Anteil der erhaltenen Reaktionsmischung, wie sie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben ist, sich durch einen sehr niedrigen Gehalt an freiem Wasser auszeichnet. Falls diese Vorsorgemassnahme nicht beachtet wird, wird die Isolierung des hydratisierten Natriumacetylsalicylates wegen dessen Löslichkeit in Lösungsmitteln, die wesentliche Mengen an Wasser enthalten, sehr wesentlich herabgesetzt.
Auf der anderen Seite muss die ursprüngliche wässrige Natriumacetylsalicylat-Lösung offensichtlich genügende Mengen an Wasser zur Verfügung stellen, um das entsprechende Dihydrat zu bilden.
Es ist ersichtlich, dass die wässrige Natriumacetylsalicylat Lösung der Beispiele 1 und 2 etwa 2,5 Mal die stöchiometrisch benötigte Menge an Wasser zur Herstellung des Dihydrates enthält, und auf diese Weise mehr als die genügende Menge an Wasser zur Beendigung dieser Reaktion aufweist, aber zur gleichen Zeit eine endgültige Reaktionsmischung entsteht, die ungefähr weniger als 5% freies Wasser enthält.
Ebenfalls, um das Natriumacetylsalicylat in hydratisierter Form zu erhalten, ist es vorteilhaft, die anderen Verfahrensvariablen, die im wesentlichen im Beispiel 1 beschrieben wurden, bei der Arbeit in einem ähnlichen Masstab beizubehalten.
Die Konzentration der verwendeten wässrigen Natriumacetylsalicylat-Ausgangslösung, die Menge des verwendeten Isopropanols, die Geschwindigkeit der Zugabe dieses Alkohols, die Temperatur, die während der Zugabe von Isopropanol oder einem anderen Lösungsmittel aufrechterhalten wird, sowie auch die Geschwindigkeit des Rührens, alle diese Parameter sind im Beispiel 1 angegeben, und es konnte durch Versuche festgestellt werden, dass sie eine vorteilhafte Kombination der Verfahrensvariablen von einem praktischen Standpunkt aus darstellen.
Die genannten Mengen und Reaktionsbedingungen, obwohl bevorzugt, sind für eine erfolgreiche Durchführung des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens nicht kritisch. So konnte z.B. bei der Herabsetzung der Temperatur der Zugabe von Isopropanol oder einem anderen Lösungsmittel auf -15oC keine wesentliche Erhöhung der Ausbeute an hydratisiertem Natriumacetylsalicylat festgestellt werden. Es konnte ebenfalls festgestellt werden, dass durch Erhöhung der Menge an Isopropanol von mehr als 10 Teile pro Teil Aspirin die Ausbeute im wesentlichen nicht beeinflusst wird, wobei hingegen ein ausdrücklicher Abfall der Ausbeute beobachtet werden kann, wenn man dieses Verhältnis wesentlich unter 5 Gewichtsteile pro Gewichtsteil von Aspirin herabsetzt.
Im allgemeinen können jedoch die besten Resultate erzielt werden, wenn man eine konzentrierte Lösung von Natriumacetylsalicylat verwendet, die etwa 1 bis 2,5 Gewichtsteile Natriumacetylsalicylat pro Gewichtsteil Wasser enthält, wobei eine bevorzugte Konzentration etwa 0,4 bis 0,6 Gewichtsteile Wasser pro Teil Natriumacetylsalicylat beträgt. Die Ausfällung von Natriumacetylsalicylat-Dihydrat wird in der Regel erzielt, indem man mindestens einige Gewichtsteile des Lösungsmittels pro jeden Gewichtsteil von Natriumacetylsalicylat innerhalb des Bereiches von etwa 5 bis 10 Teile des Lösungsmittels pro Teil Natriumacetylsalicylat einsetzt, wobei ein grösserer Überschuss nicht von grossem Vorteil ist, jedoch einen wirtschaftlichen Nachteil wegen der Wiedergewinnung der Ausgangsprodukte darstellen kann.
Die Temperatur, bei welcher man die Ausfällung durchführen kann, liegt in der Regel vom Gefrierpunkt der Lösung bis zu Zimmertemperatur und vorzugsweise in einem Bereich von -10eC bis + 1C.
Innerhalb gewisser Grenzen sind die Geschwindigkeiten der Zugabe des Lösungsmittels sowie auch die Geschwindigkeit des Rührens, die in Beispiel 1 gezeigt wurden, nicht kritisch.
Es konnte jedoch festgestellt werden, dass die Geschwindigkeit der Zugabe von Isopropanol und die Geschwindigkeit des Rührens eng miteinander in Beziehung stehen. So muss z.B.
bei einer gegebenen Geschwindigkeit des Rührens die Zugabe von Isopropanol so eingestellt werden, dass die Bildung eines nadelförmigen, wasserfreien Salzes verhindert wird. Die Bil dung dieses wasserfreien Salzes kann leicht visuell durch eine direkte Prüfung einer Probe der Mischung festgestellt werden.
Die Anwesenheit von nadelähnlichen Kristallen weist auf die Herstellung des wasserfreien Salzes hin, daher wird für eine ausgewählte Rührgeschwindigkeit eine geringere Geschwindigkeit der Zugabe des Alkohols benötigt. Es wird ebenfalls für den Fachmann auf der Hand liegen, dass die relativen Geschwindigkeiten der Zugabe sowie des Rührens sich verän dern werden, abhängig von der Grösse des Einsatzes, der Art der verwendeten Vorrichtung sowie auch von mechanischen Faktoren, die mit der Umsetzung zu tun haben. Auf derartige Weise können die genannten Faktoren vorbestimmt oder während der Herstellung kontrolliert werden, damit man die Bildung von nadelähnlichen Kristallen vermeiden kann.
Zusätzlich stellt die Geschwindigkeit des Rührens noch eine weitere, vollständig unabhängige Wirkung dar. Die Geschwindigkeit des Rührens hat eine direkte Wirkung auf die Grösse der gebildeten Kristalle; je langsamer man rührt, umso grösser werden die Kristalle, und auch umgekehrt. Es ist oft erwünscht, dass Kristalle einer gewissen Grösse hergestellt werden sollen, da dieser Faktor einen Einfluss auf die Fliessgeschwindigkeit des dehydratisierten Produktes hat, und ebenfalls ist es bevorzugt für die Herstellung von Dosierungsformulierungen sowie auch von Tabletten.
Die vorhergehenden Beispiele zeigen, dass, sowohl die Mengen der Reaktanten in beiden Beispielen die gleichen sind, die Ausbeute mehr als 2 Mal so hoch ist, wenn man das Produkt in Form des Hydrates ausfällt, gefolgt von der Dehydratisierung, als wenn man die wasserfreie Form direkt herstellt.
Diese Tatsache ist ohne Zweifel auf die geringere Löslichkeit des Hydrates in dem endgültigen Reaktionsmedium zurückzuführen.
Das erfindungsgemäss herstellbare Natriumacetylsalicylat Dihydrat kann leicht in das wasserfreie Produkt umgewandelt werden, indem man das Hydratationswasser durch Erhitzen im Vakuum bei mässigen Temperaturen entfernt, z.B. solchen Temperaturen, die in einem Bereich von 20 bis 500C liegen.
Auf diese Weise erhält man aus 100 g Hydrat etwa 85 g reines, wasserfreies Salz, das einen Schmelzpunkt von etwa 220ob aufweist.
Es besteht die Möglichkeit, die nadelähnlichen, wasserfreien Kristalle von Natriumacetylsalicylat, die bereits bekannt sind, in die neue körnige Form von wasserfreiem Natriumacetylsalicylat umzuwandeln, indem man zuerst die nadelförmigen, wasserfreien Kristalle hydratisiert, gefolgt von einer Dehydratisation. Dieses Verfahren wird im nächsten Beispiel näher beschrieben.
Beispiel 3
100 g wasserfreies Natriumacetylsalicylat, das in der nadel ähnlichen Kristallform vorliegt, werden in 50 ml Wasser gelöst, auf eine Temperatur von 5"C abgekühlt und dann auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, mit Isopropanol behandelt. Nach der Filtration des kristallinen Niederschlages, welcher das Dihydrat ist, nach Waschen und nach der Dehydratisierung, um das Hydratisationswasser zu entfernen, erhielt man etwa 75 g eines Produktes, das in körniger, wasserfreier kristalliner Form des erfindungsgemäss erhältlichen Natriumacetylsalicylates vorliegt. Die Reinheit des Produktes betrug 99,5%+0,2%.
Das erfindungsgemäss erhaltene wasserfreie Salz weist im Vergleich zu den bekannten wasserfreien Salzen, die nach üblichen Methoden hergestellt waren, sowie auch in Bezug auf das im Präparat hergestellte Produkt, einige wichtige Unterschiede auf. Der grosse Unterschied in Bezug auf die ungewöhnliche physikalische Erscheinung zwischen dem wasserfreien Natriumacetylsalicylat, das erfindungsgemäss hergestellt war, und dem Natriumacetylsalicylat, hergestellt nach dem im Präparat beschriebenen Verfahren, geht durch eine visuelle Prüfung hervor, die darauf beruht, dass man zwischen plättchenähnlichen und nadelähnlichen Kristallen unterscheiden konnte.
Die grösste praktische Bedeutung beruht auf der Tatsache, dass die Stabilität des erfingdungsgemäss hergestellten Produktes für alle praktischen Anwendungszwecke ausreichend ist. Es kann bei Zimmertemperatur in geschlossenen Gefässen ein Jahr lang aufbewahrt werden, und das Ausmass der Zersetzung beträgt im allgemeinen weniger als 3,5 %.
Das erfindungsgemäss herstellbare wasserfreie Natriumacetylsalicylat ist eine freifliessende, nicht zusammenbackende, körnige Masse von Plättchen ähnlicher kristalliner Struktur.
Diese freifliessenden, nicht zusammenbackenden körnigen Plättchen kann man direkt und leicht zu pharmazeutischen Tabletten komprimieren, und ebenfalls kann man ähnliche Einheitsdosierungen herstellen, die eine gute Stabilität der Lagerfähigkeit aufweisen. Derartige Anwendungsformeln konnte man mit den bisher bekannten nadelförmigen Kristallen nicht herstellen, ohne dass man sie vorerst mahlte und sie vor der Durchführung der Kompression komprimierte, was zu Verunreinigungen und zu einem Verlust der Stabilität führte.
Wie es bei der Herstellung, Handhabung und Lagerung von hygroskopischen Produkten üblich ist, ist die Verhinderung einer Feuchtigkeitsansammlung in dieser Hinsicht erwünscht.
Bei der Herstellung von Formulierungen der wasserfreien, plättchenartigen Kristalle von Natriumacetylsalicylat können übliche Verfahren und Zusatzstoffe verwendet werden. Man kann die Kristalle zusammen mit Bindemitteln, Trägermitteln, Füllstoffen und Pufferstoffen, wie z.B. Calciumcabonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Aluminiumhydroxid, Aluminiumglyzerat und ähnlichen, komprimieren. Die hohe Stabilität und Löslichkeit der Kristalle erlaubt die Herstellung von fast geschmacklosen Lösungen, so dass bei der Verwendung der Kristalle, auch in Form von Brausetabletten, die daraus formuliert werden, diese in Wasser löslich sind und eher in Form von Flüssigkeit denn als Tabletten verabreicht werden können.
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PATENT CLAIMS
1. A process for the preparation of pure anhydrous sodium acetylsalicylate, characterized in that a concentrated aqueous solution of sodium acetylsalicylate is prepared by reacting acetylsalicylic acid in solution with a basic sodium compound, from the solution the sodium acetylsalicylate dihydrate in the form of combed platelet-shaped crystals while avoiding them Precipitation of acicular crystals precipitates, the dihydrate is separated and the water of hydration is removed from the dihydrate.
2. The method according to claim 1, characterized in that a concentrated aqueous solution with a basic sodium compound is prepared, said sodium acetyl salicylate solution containing 1-25 parts by weight of sodium acetyl salicylate per part by weight of water, and said solution gradually and completely a water-miscible organic solvent from the group of saturated aliphatic alcohols with 3 or 4 carbon atoms or mixtures thereof, in an amount of 5-10 parts by weight of the solvent per part by weight of sodium acetyl salicylate as the only precipitant for a precipitation, the temperature during the precipitation being long in keeps a range from - 10 "C to + 10" C, separates the said dihydrate and removes the water of hydration,
whereby practically pure, anhydrous sodium acetyl salicylate is obtained.
3. The method according to claim 2, characterized in that 1 part by weight of sodium acyl salicylate is dissolved in 0.4-0.6 parts by weight of water, that the solvent is isopropanol and is added in a ratio of at least 5 parts by weight per part by weight of sodium acyl salicylate.
The present invention relates to a process for the production of pure, anhydrous sodium acetyl salicylate. This sodium acetyl salicylate is in a new crystal form and is obtained by first precipitating sodium acetyl salicylate dihydrate in crystalline form and then dehydrating to form the anhydrous sodium acetyl salicylate. The process according to the invention is carried out under controlled conditions and the product obtained has a long shelf life and other desired physical properties.
The process according to the invention is characterized in that a concentrated aqueous solution of sodium acetylsalicylate is prepared by reacting acetylsalicylic acid in solution with a basic sodium compound, from which the sodium acetylsalicylate dihydrate is precipitated in the form of granular, platelet-shaped crystals while avoiding the formation of acicular crystals. the dihydrate is separated off and the water of hydration is removed from the dihydrate.
In accordance with the present process according to the invention, a highly concentrated aqueous solution of sodium acetylsalicylate is thus formed by reacting acetylsalicylic acid with a basic sodium compound, the concentrated solution is preferably brought into contact with a water-miscible organic solvent, in particular an aliphatic alcohol with three or four carbon atoms , which was gradually added at temperatures between room temperature and the freezing point of the solution, at such a rate as to avoid the formation of acicular crystals.
The sodium acetylsalicylate dihydrate crystallizes in the form of granular, platelet-shaped crystals which are then isolated and dehydrated to form pure, anhydrous sodium acetylsalicylate in the form of stable, granular, free-flowing crystals which have a platelet-like structure.
Attempts have always been made to find a stable, neutral, water-soluble derivative of this compound for around 60 years, namely since the discovery of the valuable analgesic and antipyretic properties of acetylsalicylic acid (aspirin). Such a derivative would provide a number of important advantages compared to the aspirin itself, it could be administered in solution to patients unable to swallow tablets, it would be more easily absorbed, and most importantly, the fact that this The occurrence of gastrointestinal disorders due to the acidic nature and low water solubility of aspirin (1 g / 100 ml) could be avoided.
Attempts have been made to prepare stable, neutral, water-soluble derivatives of aspirin and a large number of salts and other derivatives of this compound have been synthesized: lithium, ammonium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, amine and Amine acid salts, calcium salt complexes with urea, with amino acids and the like. Unfortunately, these connections showed an unreliable stability during storage. Apparently, the neutralization of the carboxyl group of acetylsalicylic acid makes this acetyl group sensitive to hydrolysis and other types of decomposition can occur, and as a result of these facts, many of these compounds decompose during storage to produce a wide variety of decay products such as e.g. Salicylic acid, acetic acid and others, very quickly.
The fact that the behavior during the storage of these aspirin salts and other aspirin derivatives is extremely erratic and difficult to predict is particularly troublesome. Different amounts of such compounds, produced by the same process, show great differences in their stability; some quantities decompose after a few weeks of storage, others after a few months, while other quantities remain in a fairly good condition for long periods of time and only suddenly and at extremely great speed decompose for no real reason.
This unpredictable behavior undoubtedly explains to a large extent the contradicting demands regarding the stability of the salts and other derivatives of aspirin, which have been set up recently by various researchers.
Simple salts of aspirin are much more soluble and effective than aspirin itself, and they also have a longer lasting pharmacological effect, are less irritating to the stomach and are tastier than aspirin. Of such salts, sodium acetyl salicylate (sodium aspirin) is the most beneficial in terms of solubility, speed of action, serum level, and palatability. Sodium acetyl salicylate is almost 1000 times more soluble in water than aspirin itself. It is neutral, is a well-tolerated compound and is easily absorbed by the gastrointestinal tract. It works faster, and its effects are easier to anticipate than with aspirin itself and in the various formulations of aspirin.
Sodium acetyl salicylate is a compound with a salty but acceptable taste when taken in solid form, and is almost tasteful when taken in solution. Unfortunately, which also applies to many other salts of aspirin (potassium, ammonium, lithium, calcium, magnesium salts and others), the previously known sodium acetyl salicylate is obtained as an unstable compound, which even after a few months of storage Room temperature one
undergoes significant decomposition. The lack of a practical as well as industrially feasible process for producing stable sodium acetyl salicylate has prevented this valuable drug from being used in medical practice. So far, sodium acetyl salicylate has been produced by a wide variety of processes. So e.g. Aspirin was reacted with sodium carbonate in the presence of small amounts of organic solvents, e.g. Methanol, methyl and ethyl formate, methyl and ethyl acetate and the like. The product obtained was very pure and not stable !, most likely because of the heterogeneous nature of the reaction, in which non-soluble starting materials are converted into a soluble starting product.
Sodium acetyl salicylate, which was produced by this method, sinters after storage for a few months, and relatively large amounts of acetic acid and also of salicylic acid are formed.
Sodium acetyl salicylate could also be made by combining aspirin with compounds such as e.g. Sodium bicarbonate, sodium silicate, etc., reacted in an aqueous solution. While this reaction is homogeneous, you can
Do not isolate the reaction product directly from the reaction mixture since it has a high solubility in water.
This shows that the water must be removed by distillation. Such a distillation is not only expensive, it also consumes a lot of time on an industrial scale and, moreover, the sodium acetyl salicylate is subject to hydrolysis during the distillation, which results in low yields and an impure product with a very poor stability. In order to minimize hydrolytic decomposition during distillation, it has been suggested that the removal of water should take place at very low temperatures and pressures while the
Leaves reaction mixture in a molten state. Such a procedure is certainly very expensive, lengthy and impractical and is not suitable for production with low production costs, as it should be for an aspirin derivative.
In addition, this process can only be used to obtain products with insufficient stability.
To rule out this distillation operation, it has been proposed to react aspirin with sodium bicarbonate in the presence of extremely small amounts of water, which amounts should only be so large as to moisten the reaction mixture. However, most likely because of the heterogeneous nature of the reaction, the product obtained is unstable and impure, and is contaminated with unreacted aspirin and with sodium bicarbonate.
The object of the present invention is therefore based on producing a highly concentrated, aqueous solution of sodium acetylsalicylate, this solution among them
Treat conditions that you get a product that crystallizes in the form of its hydrates that you
Isolated hydrate and then dehydrated the hydrate mentioned to obtain an anhydrous sodium acetyl salicylate in the form of stable, free-flowing and non-caking individual solid particles. Unexpectedly, this product could be in the form of granular, platelet-like
Obtained crystals, the elongated, previously known needle-like crystals no or almost no longer occurred.
If you use a water-miscible organic solvent, e.g. a lower aliphatic alcohol, to an aqueous solution of sodium acetyl salicylate in accordance with the usual and conventional methods of organic chemistry, gives a precipitate of sodium acetyl salicyclate in the form of acicular crystals. A typical method of this type is described below in the preparation.
preparation
A solution of sodium acetyl salicylate obtained by reacting 100 g of aspirin with sodium bicarbonate in the presence of 50 ml of water was mixed with 1000 ml of isopropanol at a temperature of 5 ° C. The resulting mixture was frozen for 5 hours, the crystalline product obtained was filtered and washed with cold isopropanol.
Then you washed with benzene and dried at room temperature. The yield was 35.7% of theory, ie 40 g.
The product was in the form of voluminous, white needles and had a melting point of about 220ob. The purity of the product was (99.5% + 0.2%). An analysis as well as the melting point showed that the product obtained corresponds to the anhydrous sodium salt of acetylsalicylic acid. The anhydrous sodium acetyl salicylate obtained showed all the properties of sodium aspirins which were prepared by known processes, including the lack of stability.
It has now been found that the sodium acetyl salicylate has a long shelf life as well as other desirable properties such as e.g. good flowability and lack of caking as well as good compressibility if this salt is first crystallized in the form of the hydrate and then dehydrated. This fact is all the more surprising since the hydrate which occurs as an intermediate compound is an unstable compound which easily decomposes into acetic acid, salicylic acid and other decomposition products and has a substantial decomposition within 24 hours at room temperature (a few%).
If you have a lower aliphatic alcohol, e.g.
Isopropanol, added to a concentrated solution of sodium acetyl salicylate without special precautions, gives a voluminous precipitate of anhydrous sodium acetyl salicylate in the form of needle-like crystals, as described above. However, if the same procedure is carried out in accordance with the usual conditions and regulations, as described in detail in Example 1 below, a hydrated sodium acetyl salicylate is formed which, in contrast to the needle-shaped crystals of the preparation, is in the form of granular, free-flowing crystals can be obtained.
It could further be discovered that the latter product, after dehydration, gives an anhydrous sodium acetyl salicylate, which is different in its crystalline form and other properties from the anhydrous form that was produced directly. This new anhydrous form of
Sodium acetyl salicylate is a free-flowing solid in the form of granular, platelet-shaped crystals or plates, shows good stability during storage and can also be easily compressed or processed into tablets and other dosage forms. In a preferred embodiment of the present process according to the invention, an aliphatic alcohol with three or four carbon atoms, such as e.g.
Propanol,
Isopropanol, butyl alcohol, isobutyl alcohol or tertiary butyl alcohol or mixtures of these alcohols. In general, isopropanol has been found to be very useful, is inexpensive, and is therefore the preferred solvent. The solvent can be easily recovered for reuse by distillation.
It was further discovered that the yield of sodium acetyl salicylate increases significantly when the process according to the invention is used and not the process described above in which the anhydrous form is prepared directly. The process used to prepare the concentrated aqueous solution of sodium acetyl salicylate, which is used in the process according to the invention, is irrelevant. Aqueous solutions of sodium acetyl salicylate can be prepared by treating aspirin with neutralizing agents such as e.g. Sodium hydroxide, sodium carbonate and sodium bicarbonate. Because of the high alkalinity of the first two agents and the resulting extensive hydrolysis, sodium bicarbonate is preferred for the neutralization of aspirin.
example 1
A solution of sodium acetyl salicylate was obtained by reacting 100 g of aspirin with sodium bicarbonate in the presence of 501 water, cooling to 5OC and then slowly adding 1000 ml of isopropanol with stirring and cooling. The rate of addition of the alcohol was about 300 ml per hour, the rate of stirring about 60 revolutions per minute and the temperature was kept at 5 C. The crystalline precipitate obtained was separated by filtration, washed with cold isopropanol and then with benzene and finally dried at room temperature. 103 g of the desired compound were obtained, which is a yield of 78% of theory.
The purity of the product was (99.5% + 0.2Na) and the product was obtained in the form of heavy, granular, free-flowing crystals. It could be determined by analysis that the product contained 15% water of crystallization and corresponded to the sodium acetylsalicylate dihydrate.
Example 2
The procedure of Example 1 was repeated, except that 1000 ml of tertiary butyl alcohol was added slowly with stirring and cooling to maintain a temperature of about 50C. The granular, platelet-like crystalline precipitate of the dihydrate obtained was separated off, washed with cold tertiary butyl alcohol, then with benzene and finally dried at room temperature. The yield was 99 g, which was a yield of 75% based on the theoretical yield.
The melting of the dihydrate was characterized by the behavior given below. When the temperature of the dihydrate was allowed to rise rapidly, the compound shrank over a temperature range of 20oC to about 1050C and gradually became wet. It melted at about 125 "C, and then solidified again at 140" C to 1500C, and no significant change occurred in a range from 150 to 2500C.
The dihydrate is somewhat unstable and undergoes substantial decomposition to salicylic acid, acetic acid and other compounds if it is at room temperature for more than a few hours, and then it decomposes even faster at higher temperatures. For this reason, it is appropriate to carry out the removal of the hydrate immediately, as well as the dehydration into the anhydrous form.
The examples given above show that the anhydrous, needle-shaped crystals and also the hydrated sodium acetyl salicylate form under very similar conditions; only a slight change in the reaction conditions will produce the anhydrous form or the dihydrate. It is very helpful, though not absolutely necessary, to inoculate crystals of the hydrated salt into the reaction mixture if the latter is desired.
In order to produce the hydrated form of sodium acetyl salicylate, especially to obtain the product in high yield, careful control over the variables of the process must be carried out. First, the aqueous solution of the aqueous sodium acetyl salicylate used as the starting product should be highly concentrated, so that the liquid portion of the reaction mixture obtained, as described in Examples 1 and 2, is distinguished by a very low content of free water. If this precautionary measure is not taken into account, the isolation of the hydrated sodium acetyl salicylate is very significantly reduced because of its solubility in solvents which contain substantial amounts of water.
On the other hand, the original aqueous sodium acetyl salicylate solution must obviously provide sufficient amounts of water to form the corresponding dihydrate.
It can be seen that the aqueous sodium acetyl salicylate solution of Examples 1 and 2 contains about 2.5 times the stoichiometrically required amount of water for the preparation of the dihydrate, and thus has more than the sufficient amount of water to terminate this reaction, but for at the same time a final reaction mixture is formed which contains approximately less than 5% free water.
Also, in order to obtain the sodium acetyl salicylate in hydrated form, it is advantageous to keep the other process variables essentially described in Example 1 at work on a similar scale.
The concentration of the aqueous sodium acetylsalicylate starting solution used, the amount of isopropanol used, the rate of addition of this alcohol, the temperature maintained during the addition of isopropanol or another solvent, as well as the rate of stirring, all these parameters are im Example 1, and experiments have shown that they represent an advantageous combination of the process variables from a practical point of view.
The amounts and reaction conditions mentioned, although preferred, are not critical for the successful implementation of the process according to the invention. For example, when the temperature of the addition of isopropanol or another solvent is reduced to -15oC, no significant increase in the yield of hydrated sodium acetyl salicylate is found. It was also found that increasing the amount of isopropanol by more than 10 parts per part of aspirin does not substantially affect the yield, whereas an express drop in the yield can be observed if this ratio is significantly less than 5 parts by weight per part by weight reduced by aspirin.
In general, however, the best results can be obtained using a concentrated solution of sodium acetyl salicylate containing about 1 to 2.5 parts by weight of sodium acetyl salicylate per part by weight of water, with a preferred concentration being about 0.4 to 0.6 parts by weight of water per part of sodium acetyl salicylate is. The precipitation of sodium acetylsalicylate dihydrate is usually achieved by using at least a few parts by weight of the solvent per part by weight of sodium acetylsalicylate within the range of about 5 to 10 parts of the solvent per part of sodium acetylsalicylate, a larger excess not being of great advantage, however, it can be an economic disadvantage because of the recovery of the raw materials.
The temperature at which the precipitation can be carried out is generally from the freezing point of the solution to room temperature and preferably in a range from -10eC to + 1C.
Within certain limits, the rates of solvent addition and the rate of stirring shown in Example 1 are not critical.
However, it was found that the rate of addition of isopropanol and the rate of stirring were closely related. For example,
at a given rate of stirring, adjust the addition of isopropanol to prevent the formation of an acicular anhydrous salt. The formation of this anhydrous salt can easily be determined visually by examining a sample of the mixture directly.
The presence of needle-like crystals indicates the production of the anhydrous salt, so a lower rate of alcohol addition is required for a selected stirring rate. It will also be obvious to a person skilled in the art that the relative speeds of addition and stirring will change depending on the size of the insert, the type of device used and also on mechanical factors which have to do with the implementation . In this way, the factors mentioned can be predetermined or controlled during manufacture so that the formation of needle-like crystals can be avoided.
In addition, the speed of stirring is another, completely independent effect. The speed of stirring has a direct effect on the size of the crystals formed; the slower you stir, the larger the crystals, and vice versa. It is often desirable to produce crystals of a certain size because this factor affects the flow rate of the dehydrated product, and it is also preferred for the manufacture of dosage formulations as well as tablets.
The previous examples show that both the amounts of reactants in the two examples are the same, the yield is more than twice as high when the product is precipitated in the form of the hydrate, followed by dehydration, than when the anhydrous form is used manufactures directly.
This fact is no doubt due to the lower solubility of the hydrate in the final reaction medium.
The sodium acetyl salicylate dihydrate which can be prepared according to the invention can easily be converted into the anhydrous product by removing the water of hydration by heating in vacuo at moderate temperatures, e.g. temperatures in the range of 20 to 500C.
In this way, about 100 g of pure, anhydrous salt is obtained from 100 g of hydrate, which has a melting point of about 220ob.
It is possible to convert the needle-like, anhydrous crystals of sodium acetyl salicylate that are already known to the new granular form of anhydrous sodium acetyl salicylate by first hydrating the needle-shaped, anhydrous crystals, followed by dehydration. This procedure is described in more detail in the next example.
Example 3
100 g of anhydrous sodium acetyl salicylate, which is in the needle-like crystal form, are dissolved in 50 ml of water, cooled to a temperature of 5 ° C. and then treated with isopropanol in the same manner as described in Example 1. After filtration of the crystalline precipitate, which is the dihydrate, after washing and after dehydration in order to remove the water of hydration, about 75 g of a product were obtained which is present in granular, anhydrous, crystalline form of the sodium acetyl salicylate obtainable according to the invention. 5% + 0.2%.
The water-free salt obtained according to the invention has some important differences in comparison with the known water-free salts which were produced by customary methods and also with regard to the product produced in the preparation. The big difference in the unusual physical appearance between the anhydrous sodium acetyl salicylate, which was produced according to the invention, and the sodium acetyl salicylate, produced by the method described in the preparation, is evident from a visual inspection based on the fact that there is a distinction between platelet-like and needle-like crystals could distinguish.
The greatest practical importance is based on the fact that the stability of the product produced according to the invention is sufficient for all practical purposes. It can be kept at room temperature in closed containers for one year and the extent of decomposition is generally less than 3.5%.
The anhydrous sodium acetyl salicylate which can be prepared according to the invention is a free-flowing, non-caking, granular mass of platelets of a similar crystalline structure.
These free-flowing, non-caking granular platelets can be compressed directly and easily into pharmaceutical tablets, and similar unit dosages can also be produced which have good stability in storage. Such application formulas could not be produced with the previously known acicular crystals without first grinding them and compressing them before the compression was carried out, which led to contamination and a loss of stability.
As is common in the manufacture, handling and storage of hygroscopic products, the prevention of moisture accumulation is desirable in this regard.
Conventional methods and additives can be used in the preparation of formulations of the anhydrous, platelet-like crystals of sodium acetyl salicylate. The crystals can be used together with binders, carriers, fillers and buffers, e.g. Compress calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium stearate, aluminum hydroxide, aluminum glycerate and the like. The high stability and solubility of the crystals allows the production of almost tasteless solutions, so that when the crystals are used, even in the form of effervescent tablets formulated from them, they are soluble in water and are administered in the form of liquid rather than tablets can.