DE2431331A1 - L-pyroglutamyl-l-histidyl-l-prolinamidtartrat - Google Patents
L-pyroglutamyl-l-histidyl-l-prolinamidtartratInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Description
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DI PL.-CHEM. ALEK VON KREISLER
DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 28. Juni 1974 Kl
27j Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das neue kristalline L-Pyroglutarayl-L-histidyl-L-prolinainidtartrat,
d.h. das Tartrat des Thyrotropin freisetzenden
Hormons, das im folgenden bisweilen kurz als "TRH" bezeichnet wird.
Hormons, das im folgenden bisweilen kurz als "TRH" bezeichnet wird.
TRH wurde bisher zwar nach verschiedenen Verfahren hergestellt, aber die Endprodukte sind in jedem
Falle amorphe Pulver, wie lösungsmittelfreie und/oder
Falle amorphe Pulver, wie lösungsmittelfreie und/oder
gefriergetrocknete Produkte; bisher waren keine kristallinen Produkte erhältlich. Diese nicht kristallinen oder
amorphen Pulver haben im allgemeinen eine niedrige Rein-
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heit, wobei die Reinheit zwischen einzelnen Produktionschargen sehr verschieden sein kann, und sind hygroskopisch
und unbeständig. Daher wurden vergebliche Versuche unternommen, Kristalle herzustellen, weil man hoffte, auf diese
Weise hoch^-reine, homogene und nicht hygroskopische Produkte
zu erhalten.
Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue TRH-Tartrat-Kristalle zur Verfugung zu stellen, die
sehr beständig gegen Feuchtigkeit sind. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Entwicklung eines industriell
ausführbaren Verfahrens zur Herstellung solcher TRH-Tartrat-Kristalle.
Die TRH-Tartrat-Kristalle gemäss vorliegender
Erfindung können erhalten werden, indem man TRH-Tartrat in Form von Kristallen aus einer Lösung abscheidet, die
TRH, Weinsäure und ein Lösungsmittel, das in die Kristalle als Kristallösungsmittel eingebaut werden soll, enthält.
Das TRH kann in jeder beliebigen Form für die Erfindung verwendet werden, z.B. als freie Verbindung
oder als entsprechendes Acetat oder Hydrochlorid, und kann von beliebigem Reinheitsgrad sein.
Wenn man beispielsweise das oben erwähnte Acetat oder Hydrochlorid verwendet, kann es vor der Verwendung
gewünschtenfalls mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzeo,
z.B. eines basischen Anionenaustauscherharzes, wie Amberlite
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IRA-1100, Amberlite IRA-410, Amborlite IR-4B, Dowex 1,
Dowex 2, Dowex 3 usw., in die freie Base übergeführt werden.
Weinsäure kann nicht nur in freier Form, sondern auch in Form von Salzen, z.B. Calciumsalzen, Kaliumsalzen,
Natriurnsalzen und anderen Salzen, verwendet werden. Wenn das'TRH in Form von Salzen mit Säuren verwendet wird,
ist es vorteilhaft, auch die Weinsäure in Form der oben erwähnten Salze zu verwenden.
Zwar spielt es für die Zwecke der Erfindung keine besondere Rolle, in welcher Menge man die Weinsäure
verwendet, aber man verwendet nicht weniger als ca. 0,5 Mol Weinsäure, vorzugsweise 0,8 bis 1,4 Mol Weinsäure,
pro Mol TRH.
Als Lösungsmittel kommt jedes beliebige Lösungsmittel in Betracht, das in die Kristalle von TRH-Tartrat
als Kristallösungsmittel eingebaut werden kann, z.B. Wasser, Methanol, Acetonitril usw.
Zur Abscheidung von Kristallen von TRH-Tartrat aus einer Lösung von TRH und Weinsäure in einem Lösungsmittelgemisch,
das ein in die Kristalle als Kristalllösungsmittel einzubauendes Lösungsmittel enthält,' können
mit Erfolg an sich bekannte Kristallisationsverfahren angewandt
werden. Z.E. kann ;r;an ein Lösungsmittel, dac mit
der genannten Lösung mischbar ist, aber TRH-Tartrat über-
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haupt nicht oder nicht merklich löst, z.B. Aethanol,
n-Propanol, Isopropanol, Aceton, Dioxan oder dergleichen,
zu der oben erwähnten Lösung geben, um die Löslichkeit von TRH-Tartrat in dem Lösungsmittelgemisch herabzusetzen,
kann
oder man/eine gesättigte Lösung abkühlen, damit das gelöste
Material auskristallisiert, wobei man die verschiedene Löslichkeit des gelösten Materials bei verschiedenen
Lösungsmitteltemperaturen ausnützt, oder man kann das Lösungsmittel aus der genannten Lösung abdestillieren.
Die Kristalle, die sich aus der Lösung abscheiden, können mittels an sich bekannter Verfahren gewonnen werden, z.B.
durch Filtration oder Zentrifugieren.
Die auf diese Weise erhaltenen TRH-Tartrat-Kristalle haben eine hervorragende Homogenität, wobei
jeder Kristall, der.eine Molekülverbindung aus äquimolaren Mengen TRH und Weinsäure darstellt, ausserdem eine
äquimolare Menge des Kristallösungsmittels enthält.
Ferner kann das Kristallösungsmittel in den Kristallen durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt werden,
indem man TRH-Tartrat-Kristalle, die ein bestimmtes Lösungsmittel als Kristallösungsmittel enthalten, mit
einem anderen Lösungsmittel in Berührung bringt. Das bedeutet, dass TRH-Tartrat-Kristalle, die Kristallwasser
als Kristallosungsmittel enthalten und im folgenden bisweilen als TRH-Tartrat-Wasser bezeichnet werden, in TRH-
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können Tartrat-Kristalle übergeführt werden/, die Methanol oder
Acetonitril als Kristailösungsmittel enthalten und im
folgenden bisweilen als TRH-Tartrat-Methanol bzw. TRH-Tartrat-Acetonitril
bezeichnet werden, worauf diese letztgenannten Kristalle gewonnen v/erden können. Umgekehrt kann
TRH-Tartrat-Methanol oder TRH-Tartrat-Acetbnitril in TRH-Tartrat-Kristalle
übergeführt werden, die ein anderes Kristallösungsmittel enthalten, worauf diese Kristalle
gewonnen werden können.
Beispielsweise können TRH-Tartrat-Methanol-Kristalle
leicht erhalten werden, indem man TRH-Tartrat-Wasser-Kristallen mehr als die 3-fache, vorzugsweise die
5-fache bis 15-fache Gewichtsmenge Methanol zusetzt und die resultierenden umgewandelten Kristalle nach den obigen
G ewinnungs verfahr en gewinnt. In ähnlicher W eise können TRH-Tartrat-Methanol-Kristalle in TRH-Tartrat-Wasser-Kristalle
übergeführt und die letzteren gewonnen werden. Somit können TRH-Tartrat~Wasser-Kristalle erhalten werden,
indem man TRH-Tartrat-Methanol-Kristallen nicht weniger
als die 0,05-fache, vorzugsweise die 0,1-fache bis 5-fache
Gewichtsmenge Wasser zusetzt und die umgewandelten Kristalle nach den obigen Gewinnungsverfahren gewinnt.
Die so erhaltenen Kristalle sind sehr rein und während langer Zeit sehr beständig gegen Feuchtigkeit.
TRH-Tartrat oder TRH-Tartrat-Wasser ist £ür Menschen oder
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Tiere weniger toxisch als TRH und als Arzneimittel für die gleichen Zwecke wie dieses verwendbar, z.B. als Antidepressor
oder als Mittel zur Diagnose der Hypophysenfunktion. Die Dosierung, die Herstellung und die Verabreichungsverfahren
sind entsprechend wie bei TRH selbst. Ferner kann leicht ein reines TRH-Präparat erhalten werden, indem man
aus einer Lösung von TRH-Tartrat-Kristallen mit Hilfe
eines lonenaustauscherharzes TRH abscheidet. Daher kann die Kristallisation von TRH-Tartrat vorteilhaft für die
Reinigung von TRH angewandt vier den.
Fig. 1 der beiliegenden Zeichnung zeigt eine Photographie von TRH-Tartrat-Wasser-Kristallen gemäss
vorliegender. Erfindung, die mit einem Mikroskop 124-fach vergrössert sind.
Fig. 2 der beiliegenden Zeichnung zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm von TRH-Tartrat-Wasser, bestimmt
nach dem Pulververfahren; die signifikanten Gitterebenenabstände betragen:
2,?4 Angström (mittel) 3,l8 Angström (mittel)
3,39 Angström (schwach)
3,56 Angström (mittel)
3*60 Angström (mittel)
3,87 Angström (mittel) 4,17 Anström (mittel)
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4,37 Angström (stark)
5,09 Angström (mittel)
5*63 Angström (mittel)
6,O6 Angström (mittel)
6,4l Angström (stark)
7» 43 Angström (schwach)
Ferner wurde das magnetische Kernresonanzspektrum
von TRH-Tartrat-Wasser-Kristallen in DpO bestimmt;
die signifikanten £-Werte betragen: 8,70 (s, 1, Im-2H-His), 7,43 (s, 1, Im-4H-His)',
5,10 (t, 1, aH-His), 4,6o (s, 2, α- und ß-CH-Tart),
4,54-4,34 (m, 2, aH—Pro undaH-pGlu), 3,82-3,62 (m, 2,
5,S f-CH2-Pro), 3,32 (q, 2, ß,p' -CH2-HIs), 2,60-1,92
(ra, 8, e,ß'+7,7"-CH2-PGIu und 3,ß'+7,7'-CH2-PrO).
Fig. 3 der beiliegenden Zeichnung zeigt eine Photographie von TRH-Tartrat-Methanol-Kristallen gemäss
vorliegender Erfindung, die mit einem Mikroskop 100-fach vergrössert sind.
Fig. 4 der beiliegenden Zeichnung zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm von TRH-Tartrat-Methanol, bestimmt
mittels des Pulververfahrens; die signifikanten Gitterebenenabstände tragen:
2,82 Angström (schwach)
2,96 Angström (schwach)
3,45 Angström (mittel)
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"5,6o Angstrom (mittel)
3,79 Angström (schwach)
"5,90 Angstrom (schwach)
4,17 Angstrom (mittel) 4,35 Angstrom (mittel)
4,42 Angström (stark)
4,48 Angström (mittel) 5,10 Angström (mittel) 6,07 Angström (mittel)
6,42 Angstrom (stark)
Ferner wurde das magnetische Kernresonanzspektrum von TRH-Tartrat-Methanol-Kristallen in DpO bestimmt;
die signifikanten 6*-Werte betragen: 8,70 (s, 1, Im-2H-His), 7,43 (s, 1, Im-4H-His),
5,10 (t, 1, cxH-His), 4,6O (s, 2, α- und ß-CH-Tart),
4,54-4,34 (m, 2, aH-Pro und aH-pGlu), 3,82-3,62 (m, 2,
S,S'-CH2-PrO), 3,4 (s, 3, CH3OH), 3,32 (q, 2, ß,ß!-CHg-His
2,60-1,92 (m, 8, B,B1+7,7'-CHg-pGlu und B,β'+7,7'-CH9-PrO)
Fig. 5 der beiliegenden Zeichnung zeigt ein
Röntgenbeugungsdiagramm von TRH-Tartrat-Acetonitril, bestimmt
nach dem Pulververfahren; die signifikanten Gitterebenenabstände betragen:
2,83 Angström (schwach) 3,04 Angström (schwach)
3,24 Angström (mittel)
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"5,47 Angström (mittel) "5,59 Angström (mittel)
3,62 Angstrom (mittel) 3,93 Angstrom (schwach)
4,19 Angström (mittel) 4,40 Angström (mittel)
4,46 Angström (stark) ■ 5*13 Angström (mittel)
6,11 Angström (schwach) 6,51 Angström (mittel)
Ferner wurde das magnetische Kernresonanzspektrum von TRH-Tartrat-Acetonitril-Kristallen in DpO bestimmt;
die signifikanten 6-Werte betragen: 8,70 (s, 1, Im-2H-His), 7,43 (s, 1, Im-4H-His),
5,10 (t, 1, ciH-His), 4,6o (s, 2, α- und ß-CH-Tart),
4,54-4,34 (m, 2, aH-Pro und aH-pGlu), 3,82-3,62 (m, 2,
8Λ '-CHo-Pro), 3,32 (q, 2, β,β!-CH9-HIs), 2,60-1,92
(m, 8, ß,ß!+7,7'-CHg-pGlu und ß,ß'+7,7'-CHg-Pro),
2,1 (s, 3, CH^CN).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei Teile Gewichtsteile sind, wenn nicht anderes
angegeben ist, und Teile sich zu Volumenteilen verhalten
g zu ml.
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- ίο -
19 Teile TRH-Monohydrat und 7,5 Teile L-Weinsäure
werden in 50 Vol.-Teilen Wasser gelöst. Während die Lösung auf 70 0C erwärmt wird, setzt man Aethanol in einzelnen
Portionen zu. Unmittelbar nachdem eine geringe Trübung beobachtet wird, wird die Temperatur allmählich
auf Raumtemperatur herabgesetzt; man lässt die Lösung 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung
auf 10 0C abgekühlt und 2 Tage lang stehen gelassen, damit die Kristallisation zu Ende verläuft. Die so erhaltenen
Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit heissem Aethanol gewaschen und unter vermindertem Druck
bei 50 0C 1 Stunde lang und bei 80 0C 5 Stunden lang ge- ·
trocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 18 Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt 127
bis 1"5O 0C.
[a]j^ = -49,90° (c=l,05 in Wasser)
Elementaranalyse für C^H22 C1^^'>c '}ft'(f»g'H^0:
Berechnet: C 45,28; H 5,70; N 15,84.
Gefunden : C 45,21; H 5,70; N 15,81.
Die oben erhaltenen Kristalle von TRH-Tartrat-Wasser
werden unter vermindertem Druck (0,5 rom Quecksilbersäule) 8 Stunden lang bei δθ bis 90 0C getrocknet, wodurch
Kristalle von TRH-Tartrat-Wasser erhalten werden, die bei I50 bis 155 0C unter Zersetzung schmelzen.
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- ii -
Elementaranalyse für C,gH220^Ng.ChHg0g.l/2H20:
Berechnet: C 46,o6; H 5,6O; N 14,46.
Gefunden : C 45,97; H 5,63; N 14,33·
3,8 Teile pulveriges TRH und 1,5 Teile L-Weinsäure werden unter Erhitzen in "50 Vol.-Teilen Wasser gelöst.
Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt worden ist, werden einige nach Beispiel 1 erhaltene Kristallstücke
als Impfkristalle zugegeben, worauf das Wasser in einem Exsikkator gelinde verdampft wird; dabei
wird der gesamte Rückstand in Form von Kristallen erhalten.
Nach Zugabe einer verhältnismässig geringen Menge kaltem Aethanol werden die Kristalle abfiltriert, mit
Aethanol- gewaschen und getrocknet. Das beschriebene Verfahren
liefert 4,6 Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 130 0C.
"^ s= -49,90° (c=l,05 in Wasser).
"^ s= -49,90° (c=l,05 in Wasser).
1,9 Teile rohes TRH, das annähernd 10 % Verunreinigungen
enthält, und 0,75 Teil I—Weinsäure werden unter Erhitzen in 25 Vol.-Teilen Methanol gelöst, worauf
man die Lösung bei Raumtemperatur 7 Tage lang stehen
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lässt. Die resultierenden Kristalle tverden durch Filtration
gewonnen und unter vermindertem Druck 5 Stunden lang bei 50 0C getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert
1,8 Teile Kristalle einer Molekülverbindung von TRH-Tartrat,
die ein Molekül Methanol enthält, in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 137 bis l40 0C.
[a]p5 = -46,97° (c=l,01 in Wasser).
Elementaranalyse für C1^H22O^Ng-C^IIgOg«ΟΉ,ΟΗ:
Berechnet: C 46,32; η 5,92; N 15,44.
Gefunden : C 46,19; H 5*91; N 15,29.
3,6 Teile trockenes TRH-Pulver und 1,5 Teile L-Weinsäure werden unter Erhitzen in 60 Vol.-Teilen
Methanol gelöst.
Insgesamt 4o Vol.-Teile Acetonitril werden in kleinen Portionen zu der obigen Lösung gegeben, worauf
man das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Tage lang und dann in einem Kühlschrank 2 Tage lang stehen lässt. Die resultierenden
Kristalle werden durch Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck 8 Stunden lang bei 50 0C
getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 3,8 Teile
TRH-Tartrat-Methanol als Kristalle vom Schmelzpunkt 137 bis I4o 0C.
[aJp2* = -50,25° (c=l,015 in Wasser).
[aJp2* = -50,25° (c=l,015 in Wasser).
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Elementaranalyse für
Berechnet: C 46,32; H 5,92: N 15,44.
Gefunden : C 46,21; H 5.90; N 15,31.
19,0 Teile TRH-H2O und 7,5 Teile L-Weinsäure
werden in 50 Vol.-Teilen Wasser gelöst, worauf man 700
Vol.-Teile Aceton zugibt. Das resultierende OeI viird mit
einem Glasstab gerieben, und die gebildeten Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit heissem Aethanol gewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 24,5 Teile TRH-Tartrat-Wasser
als Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 129 0C.
[a]p5 = -49,45° (c=l,0. in V/asser).
Elementaranalyse für ci6H22°4N6#C4H6°6*^p0:
Berechnet: C 45,29; H 5,70; N 15,84.
Gefunden : C 45,04; H 5,56; N 15,88.
19,0 Teile TRH-HgO und 7,5 Teile L-Weinsäure
werden in 25 Vol.-Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 400 Vol.-Teilen Dioxan versetzt und das resultierende
OeI durch Reiben mit einem Glasstab kristallisiert.
Die Kristalle werden durch !Filtration gewonnen, mit heissem Aethanol gewaschen und unter vermindertem
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- i4 -
Druck getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 22,4 Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt
126 bis 128 0C.
[a]p5 = -48,90° (c=l,0 in Wasser). Elementarana Iyse für C,gHp2O ^Ng. C^HgOg-H2O: Berechnet: C 45,28; H 5,70; N 15,84. Gefunden : C 45,00; H 5,82; N 15,62.
[a]p5 = -48,90° (c=l,0 in Wasser). Elementarana Iyse für C,gHp2O ^Ng. C^HgOg-H2O: Berechnet: C 45,28; H 5,70; N 15,84. Gefunden : C 45,00; H 5,82; N 15,62.
3,99 Teile TRH-Hydrochlorid und 2,62 Teile
Calcium-L-tartrat-tetrahydrat (CaC^HhOg.4HgO) werden in
6 Vol.-Teilen 1,7-normaler Salzsäure gelöst, worauf man
20 Vol.-Teile Aethanol zugibt. Diese Lösung wird mit TRH-Tartrat-Wasser-Kristallen
angeimpft und allmählich mit weiterem Aethanol versetzt, bis insgesamt 40 Vol.-Teile
Aethanol zugesetzt worden sind. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gewonnen und wie in Beispiel
1 behandelt. Das beschriebene Verfahren liefert 3,8l Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt
127 bis 130 0C.
[a]p4 = -49,90° (c=l,05 in Wasser).
[a]p4 = -49,90° (c=l,05 in Wasser).
19 Teile TRH-Monohydrat und 7,5 Teile L-Weinsäure vier den in 80 Vol.-Teilen Essigsäure gelöst; während
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die Lösung auf 50 0C erwärmt wird, werden 240 Vol.-Teile
Acetonitril in einzelnen Portionen zugesetzt. Die Temperatur wird allmählich auf Raumtemperatur gesenkt, worauf
man die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen lässt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration
gewonnen, mit Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Verfahren liefert 25,7
Teile TRH-Tartrat-Acetonitril als Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 148 0C.
22 °
22 °
]22 = -47,1° (0=1,0 in Wasser).
Elementaranalyse für ci6H22°4N6*c4H6°6*CH3CN:
Berechnet: - C 47,74; H 5,65; N 17,72.
Gefunden : C 47,79; H 5,77; N 17,58.
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Claims (1)
- - 16 Patentansprüche1. L-Pyroglutamyl~L-histidyl-L-prolinamidtartrat.2. Kristalle von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid-tartrat, die ein Kristallösungsmittel enthalten.3. Kristalle nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kristaiiösungsraittel Wasser, Methanol oder Acetonitril ist.4. Kristalle nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kristaliösungsmittel Wasser ist.5. Kristalle nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kristallosungsmittel Methanol ist.6. Kristalle nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kristallösungsmittel Acetonitril ist.7y Verfahren zur Herstellung von Kristallen von L-Pyroglutamyl-L-histidy1-L-prolinamid-tartrat, die ein Kristallösungsmittel enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamidtartrat aus einer Lösung, die L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, Weinsäure und ein Lösungsmittel, das in die Kristalle als Kristallösungsmittel eingebaut werden soll, enthält, in Form von Kristallen ausfällt.o. Verfahren nach Anspruch "J3 dadurch gekenn-SO9S21/7O0Ozeichnet, dass man als Lösungsmittel Wasser, Methanol oder Acetonitril oder ein ein oder mehrere dieser Lösungsmittel enthaltendes Lösungsmittelgemisch verwendet.9· Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Wasser verwendet.10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methanol verwendet.11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Acetonitril verwendet.503821/1080-48-Leerseite
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