DK147852B - Fremgangsmaade til fremstilling af l-pyroglutamyl-l-histidyl-l-prolinamidtatartrat i krystallisk form - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af l-pyroglutamyl-l-histidyl-l-prolinamidtatartrat i krystallisk form Download PDF

Info

Publication number
DK147852B
DK147852B DK355974AA DK355974A DK147852B DK 147852 B DK147852 B DK 147852B DK 355974A A DK355974A A DK 355974AA DK 355974 A DK355974 A DK 355974A DK 147852 B DK147852 B DK 147852B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
trh
tartrate
crystals
parts
water
Prior art date
Application number
DK355974AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK147852C (da
DK355974A (da
Inventor
Masahiko Fujino
Chitoshi Hatanaka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK355974A publication Critical patent/DK355974A/da
Publication of DK147852B publication Critical patent/DK147852B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147852C publication Critical patent/DK147852C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i 147852
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid (tyro-tropinfrigivende hormon; i det følgende også forkortet til "TRH") i hidtil ukendt krystallinsk form som tartrat med en krystalvæske udvalgt blandt vand, metanol og acetonitril.
Selvom TRH tidligere har været fremstillet på forskellige måder, har slutprodukterne altid været amorfe pulvere såsom opløsningsmiddelfri og/eller frysetørrede produkter, og hidtil har der ikke været noget krystallinsk produkt til rådighed. Disse ikke-krystallinske eller amorfe pulvere har som regel lav renhed, lider under stor renhedsvariabilitet mellem forskellige produktportioner og er hygroskopiske og ustabile. Der har derfor været gjort forsøg, men forgæves, på at fremstille krystaller i håb om at opnå højrene, homogene og ikke-hygroskopiske produkter.
Det er den foreliggende opfindelses formål at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte TRH-tartratkrystaller som er meget stabile mod fugtighed.
Specielt er det opfindelsens formål at tilvejebringe en industrielt acceptabel metode til fremstilling af de nævnte TRH-tartratkrystaller. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.
TRH til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan være i en hvilken som helst form, dvs. i form af en fri forbindelse eller i form af fx acetatet eller hydrokloridet deraf, og dette materiale kan have en hvilken som helst renhedsgrad.
Hvis man fx bruger det nævnte acetat eller hydroklorid, kan et sådant salt før brugen omdannes til den fri base ved hjælp af en ionbytterharpiks, fx en basisk ionbytterharpiks som fx "Amberlite"® IRA-400, "Amberlite" IRA-410, "Amberli-te" IR-4B, "Dowex" ®1, "Dowex" 2 eller "Dowex" 3.
Vinsyren kan ikke blot bruges i den fri form men også som salte, fx kalciumsalt, kaliumsalt, natriumsalt eller et andet salt. Hvis TRH bruges i form af et salt med en syre er det fordelagtigt at bruge vinsyre i saltform.
2 147852
Selv om mængden af vinsyre ikke er særlig kritisk ved den foreliggende fremgangsmåde, foretrækkes det at bruge denne forbindelse i mængder på ikke under ca. 0,5 mol og fortrinsvis i mængder på 0,8 til 1,4 mol pr. mol TRH.
Opløsningsmidlet skal være det der skal indgå i krystallerne af TRH-tartrat som krystalvæske.
For at bevirke at der udskiller sig krystaller af TRH-tartrat fra en opløsning indeholdende TRH, vinsyre og et opløsningsmiddelsystem indeholdende en væske der skal indgå i krystallerne som krystalvæske, bruger man en af de kendte, i patentkravet angivne krystallisationsmetoder. Hvis man bruger den metode at tilsætte et opløsningsmiddel som er blandbart med opløsningen, men ikke opløser TRH-tartrat eller ikke gør det i væsentlig grad, kan man som sådant opløsningsmiddel bruge fx ætanol, n-propanol, isopropanol, acetone eller dioxan.
De krystaller som udskiller sig fra opløsningen kan opsamles ved i og for sig kendte opsamlingsmetoder, og som eksempler herpå kan nævnes filtrering og centrifugering.
- De på de beskrevne måder vundne TRH-tartratkrystaller har glimrende homogenitet, og hver krystal er dannet som den molekylære forbindelse bestående af ækvimolære mængder TRH og vinsyre og desuden indeholdende en som regel ækvimolær mængde af krystalvæsken.
De på denne måde vundne krystaller er meget rene og meget stabile mod fugtighed i lang tid. TRH-tartratvand er mindre toksisk for mennesker og dyr og er nyttigt som medicin for de samme formål som TRH, fx som antidepressor eller som middel til diagnose af hypofysefunktionen. Dosering, fremstilling af præparater og indgiftmetoder kan fastsættes på samme måde som for TRH selv. Desuden kan der let vindes et rent præparat af TRH ved at man udskiller TRH fra en opløsning, idet man opløser TRH-tartratkrystallerne ved hjælp af en ionbytterharpiks. Derfor kan krystallisation af TRH-tartrat med fordel anvendes til rensning af TRH.
Tegningen anskueliggør visse af de omhandlede krystallers egenskaber, idet på tegningen, der viser nogle kurver hvor abscissernes enheder er 2Θ, 3 147852 figur 1 viser et røntgen-diffraktionsmønster af TRH-tartratvand, målt ved pulvermetoden, figur 2 viser røntgen-diffraktionsmønsteret for TRH-tartrat-metanol målt ved pulvermetoden og figur 3 viser røntgen-diffraktionsmønster af TRH-tartrat-acetonitril målt ved pulvermetoden.
De væsentlige krystalgitterafstande i TRH-tartrat-vandkry-stallerne i henhold til figur 1 er som følger 2,74 Å (middel), 3,18 Å (middel), 3,39 Å (svag), 3,56 Å (middel), 3,60 A (middel), 3,87 Å (middel), 4,17 Å (middel), 4,37 Å (stærk), 5,09 Å (middel), 5,63 Å (middel), 6,06 Å (middel), 6,41 Å (stærk), 7,43 Å (svag).
Desuden måltes det kernemagnetiske resonansspektrum af TRH-1artrat-vand-krystallerne og de signifikante værdier for & er som følger, målt i D20: 8,7o(s, 1, Im-2H-His), 7,43(s, l, Im-4H-His), 5,lo (T, 1, αΗ-His), 4,6o(s, 2, a-og β-CH-tart), 4,54-4,34 (m, 2, aH-Pro og αΗ-pGlu), 3,82-3,62(m, 2, S* '-CH2~Pro), 3,32(q, 2, ββ'-CHg-His), 2,6o-l,92(m, 8, ββ'+γγ'-0Η2-pGlu og ββ'+yy'-CH2-Pro).
De væsentlige krystalgitterafstande i TRH-tartrat-metanol-røntgen-tiiffraktionsmønstret er som følger 2,82 Å (svag), 2,96Å(svag), 3,45 Å (middel), 3,60 Å (middel), 3,79 Å (svag), 3,90 Å (svag), 4,17 Å (middel), 4,35 Å (middel), 4,42 Å (stærk), 4,48 Å (middel), 5,10 Å (middel), 6,07 Å (middel), 6,42 Å (stærk).
Det kernemagnetiske resonansspektrum for TRH-tartrat-metanol-krystallerne havde følgende væsentlige værdier for å i d20: 8,70(s, 1, Im-2H-His), 7,43(s, 1, Im-4H-His), 5,lo (T, 1, αΗ-His), 4,6o(s, 2, a-og β-CH-tart), 4,54-4,34 (m, 2, αΗ-Pro og aH-pGlu), 3,82-3,62(m, 2,r>£ '-CH2-Pro), 3,4(s, 3, CH30H), 3,32(q, 2, ββ'-CH2-His), 2,6o-l,92 (m, 8, ββ '+yy ^-CHg-pGlu og ββ'+YY'-CH2-Pro) 4 147852
De væsentlige krystalgitterafstande i det i figur 3 viste røntgen-diffraktionsmønster for TRH-tartrat-acetonitril er som følger: 2,83 Å (svag), 3,04 Å (svag), 3,24 Å (middel), 3,47 Å (middel), 3,59 Å (middel), 3,62 Å (middel), 3,93 Å (svag), 4,19 Å (middel), 4,40 Å (middel), 4,46 Å (stærk), 5,13 Å (middel), 6,11 Å (svag), 6,51 Å (middel).
Det kernemagnetiske resonansspektrum for TRH-tartrat-acetonitrilkrystallerne udviste signifikante værdier for * i D20 som følger: 8,7o(s, 1, Im-2H-His), 7,43(s, 1, Im-4H-His), 5,lo (T, 1, αΗ-His), 4,6o(s, 2, a-og β-CH-tart), 4,54-4,34(m, 2, αΗ-Pro og aH-pGlu), 3,82-3,62(m, 2,£>$'-CH2-Pro), 3,32(q, 2, ββ'-CHg-His), 2f6o-l,92(m, 8, ββ'+γγ'-CH2-pGlu og ββ' + γγ'-CHg-Pro), 2,l(s, 3, CHgCN)
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle udførelseseksempler i hvilke dele er vægtdele med mindre andet er angivet, og hvor forholdet mellem vægtdele og rumfangsdele er som mellem gram og milliliter.
Efter eksemplerne følger desuden redegørelse for nogle forsøg.
Eksempel 1 I 5o rumfangsdele vand opløses der 19 dele TRH-monohydrat og 7,5 dele L-vinsyre, og medens opløsningen opvarmes til 7onC tilsættes der ætanol portionsvis. Straks efter konstateres der en svag uklarhed og temperaturen nedsættes gradvis til stuetemperatur ved hvilken temperatur opløsningen henstår i 3 dage. Derefter afkøles den til lo°C og henstår i 2 dage for at krystallisationen kan fuldføres. De derved vundne krystaller indhøstes ved filtrering, vaskes med varm ætanol og tørres under nedsat tryk ved 5o°C i en time og ved 8o"C i 5 timer. På den beskrevne måde vindes der 18 dele TKH-tartrat-vand som krystal- 5 147852 ler med smeltepunkt 127-13o°C.
[«lp4= -49,9o°(c=l,o5 i vand).
Beregnet for C16H2204N6>C4H6C>6,H20: C 45,28; H 5,7o; F 15,84
Fundet C 45,21; Η 5,7ο; N 15,81%
Krystaller af TEH-tartrat-vand vundet på den ovenfor beskrevne måde tørres under nedsat tryk (o,5 mmHg) ved 8o-9o°C i 8 timer, hvorved der vindes krystaller af TEH-tartrat-vand med smeltepunkt 15o-155°C (sønderdeling).
Beregnet for C16H2204N6,C4H606,l/2H20: C 46,06; Η 5,6ο; N 14,46
Fundet C 45,97; H 5,63; N 14,33%
Eksempel 2 I 3o rumfangsdele vand opløses under opvarmning 3,8 dele pulverformigt TEH og 1,5 del L-vinsyre- Efter at opløsningen er blevet afkølet ved stuetemperatur tilsættes der nogle få krystaller vundet ifølge eksempel l som podekrystaller, og vandet afdampes forsigtigt i en desikator, hvorefter hele materialet vindes som krystaller.
Efter tilsætning af en forholdsvis lille mængde kold ætanol indhøstes krystallerne ved filtrering, de vaskes med ætanol og tørres. På den beskrevne måde vindes der 4,6 dele TEH-tartrat-vand som krystaller med smeltepunkt 127-13o°C.
[ot]^4= -49,90° (c=l,o5 i vand)
Eksempel 3
Under opvarmning opløses der i 25 rumfangsdele metanol 1,9 del rå TEH (indeholdende ca. lo% urenheder) og o,75 del L-vinsyre hvorefter man lader opløsningen henstå ved stuetemperatur i 7 dage. De resulterende krystaller indhøstes ved filtrering og tørres under nedsat tryk ved 5o°C i 5 timer. På denne måde vindes der 1,8 del krystaller af en molekylær forbindelse af TEH-tartrat indeholdende et molekyle metanol; stoffet vindes som krystaller 6 147852 med smeltepunkt 137°C - l4o°C [a]^5= -46,97° (c=l,ol i vand).
Beregnet for Cl6H2204N6,C4H606,CH30H: C 46,32; H 5,92; N 15,44
Fundet: C 46,19; H 5,91; N 15,29°/
Eksempel 4.
I So rumfangsdele metanol opløses under opvarmning 3,6 dele tørt TEH-pulver og 1,5 del L-vinsyre.
Der tilsættes ialt 4o rumfangsdele acetone i små portioner til den ovennævnte opløsning, og man lader blandingen henstå ved stuetemperatur i 3 dage og derefter i køleskab i 2 dage. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering og tørres under nedsat tryk ved 5o°C i 8 timer. På den beskrevne måde vindes der 3,8 del TRH-1artrat-metano1 som krystaller med smeltepunkt 137 - 1.5o°C.
[a]p4=-5o,25° (c=l,ol5 i vand).
Beregnet for C]^H22°4W6’C4H6°6,CH3°H: C 46,32; H 5,92; N 15,44
Fundet C 46,21; Η 5,9ο; N 15,31°/
Eksempel 5 I 5o rumfangsdele vand opløses 19,o dele TRH,H20 og 7>5 dele L-vinsyre efterfulgt af tilsætning af 7oo rumfangsdele acetone.
Den resulterende olie gnides med en glasstav og de dannede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med varm ætanol og tørres under nedsat tryk. På den beskrevne måde vindes der 24,5 del TRH-tartrat-vand som krystaller med smeltepunkt 127 - 129°C.
[a]^5= -49,45° (c=l,o i vand)
Beregnet for Cl6H2204N6,C4H606,H20: C 45,29; H5,7o; N 15,84
Fundet C 45,04; H 5,56; N 15,88/ 147852 7
Eksempel 6 I 25 rumfangsdele vand opløses der 19,o dele ΤΚΗ,Η^Ο og 7,5 dele L-vinsyre. Til opløsningen sættes der 400 rumfangsdele dioxan og den resulterende olie krystalliseres ved gnidning . med en glasstang.
Krystallerne indsamles ved filtrering, vaskes med varm ætanol og tørres under nedsat tryk. På den beskrevne måde vindes der 22,4 dele TEH-tartrat-'vand som krystaller med smeltepunkt 126-128 °C.
[a]^5= -48,9o°C (c=l,o i vand).
Beregnet for Cl6H2204N6’C4H6°6’H20: C 45,28; H 5,7 O; N 15,84
Fundet C 45,oo;- H 5,82; N 15,62%
Eksempel 7 I 6 rumfangsdele 1,7 N saltsyre opløses der 3,99 dele TEH-hydroklorid og 2,62 dele kalcium-L-1artrat-tetrahydrat (CaC^H^Og, 4H20), efterfulgt af tilsætning af 20 rumfangsdele ætanol. Denne opløsning podes med TEH-tartrat-vand-krystaller og der tilsættes gradvis en yderligere mængde ætanol således at der tilsættes ialt 4o rumfangsdele ætanol. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering og behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1. På den beskrevne måde vindes der 3,81 dele TEH-tartrat-vand som krystaller med smeltepunkt 127-13o°C.
[a]p4=-49,9o° (c=l,o5 i vand).
Eksempel 8 · . .
I 8o rumfangsdele eddikesyre opløses der 19 dele TEH-monohydrat og 7,5 dele L-vinsyre og medens opløsningen opvarmes til 5o°C tilsættes der portionsvis 240 rumfangsdele acetonitril. Temperaturen føres gradvis ned til stuepemperatur ved hvilken temperatur opløsningen henstår natten over. De re- 147852 8 suiterende krystaller indhøstes ved filtrering, vaskes med acetonitril og tørres under nedsat tryk. Herved vindes der 25,7 dele TRH-tartrat-acetonitril som krystaller med smeltepunkt 145-148°C.
[a]p2=-47,l° (c=l,o i vand).
Beregnet for Cl6H2204N6,C4H606,CH3CN: C 47,74; H 5,65; W 17,72
Pundet C 47,79; H 5,77; N 17,58%
Sammenligningsforsøg Forsøg nr. 1 I 10 ml metanol opløses der 1,9 g TRH-monohydrat. Efter afkøling af opløsningen tilsættes der 1 ml 5N saltsyre. Metanolen afdestilleres og remanensen tørres under nedsat tryk. Remanensen opløses i 2 ml metanol og derpå sættes der 20 ml æter til opløsningen. De resulterende bundfald opsamles ved filtrering og tørres. På denne måde vindes der 1,7 g TRH-hydroklorid som et kry-stalagtigt pulver med smp. 174-182°C.
Bestemmelse af røntgendiffraktionsmønsteret af TRH-hydroklorid ved pulvermetoden viser at produktet ikke er krystallinsk, men et amorft pulver.
Forsøg på at krystallisere TRH ved hjælp af forskellige syrer, nemlig svovlsyre, eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, malon-syre, ftalsyre, kapronsyre, mælkesyre, asparaginsyre, glutamin-syre mislykkedes; saltene af TRH med disse syrer gav slet ikke krystaller.
Forsøg nr. 2 4,846 mg TRH-hydroklorid vundet i ovenstående forsøg nr. 1 henstod ved en temperatur på 25°C i en atmosfære med 70% relativ fugtighed i en time. TRH-hydrokloridet absorberede vand i luften og efter forsøget var det krystalagtige pulvers vægt 5,517 mg.
Når derimod 5,094 mg TRH-tartrat-krystaller vundet i overensstemmelse med foranstående eksempel 1 henstod under de samme betingelser som ovenfor, androg vægten af TRH-tartrathydratet 5/122 mg efter 1,5 timers forløb.
DK355974A 1973-07-02 1974-07-02 Fremgangsmaade til fremstilling af l-pyroglutamyl-l-histidyl-l-prolinamidtatartrat i krystallisk form DK147852C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP48074973A JPS528375B2 (da) 1973-07-02 1973-07-02
JP7497373 1973-07-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK355974A DK355974A (da) 1975-02-24
DK147852B true DK147852B (da) 1984-12-24
DK147852C DK147852C (da) 1985-06-03

Family

ID=13562732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK355974A DK147852C (da) 1973-07-02 1974-07-02 Fremgangsmaade til fremstilling af l-pyroglutamyl-l-histidyl-l-prolinamidtatartrat i krystallisk form

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3959247A (da)
JP (1) JPS528375B2 (da)
BE (1) BE817058A (da)
CA (1) CA1025852A (da)
CH (1) CH602600A5 (da)
DE (1) DE2431331C2 (da)
DK (1) DK147852C (da)
FR (1) FR2235914B1 (da)
GB (1) GB1466390A (da)
HK (1) HK980A (da)
MY (1) MY8000232A (da)
NL (1) NL178323C (da)
SE (1) SE408172B (da)
ZA (1) ZA744099B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57188526A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Takeda Chem Ind Ltd Peptide-containing pharmaceutical preparation
US4608365A (en) * 1984-03-30 1986-08-26 University Of Southern California Treatment of neurologic functions
JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
CA2050425A1 (en) 1990-09-03 1992-03-04 Yoshiaki Uda Pharmaceutical composition and its mucous use
ZA918168B (en) 1990-10-16 1993-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release preparation and polymers thereof.
US5416071A (en) * 1991-03-12 1995-05-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid
ES2110573T3 (es) 1992-08-07 1998-02-16 Takeda Chemical Industries Ltd Produccion de microcapsulas de farmacos solubles en agua.
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
US5908400A (en) * 1996-06-20 1999-06-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Device structure for iontophoresis
DE60136958D1 (de) 2000-12-01 2009-01-22 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung einer zubereitung mit einer bioaktiven substanz
US20040028613A1 (en) * 2001-06-25 2004-02-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc Dopamine agonist formulations for enhanced central nervous system delivery
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
EP2611416B1 (en) 2010-09-03 2015-08-19 Pharmaterials Ltd. Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler
EP2873422A4 (en) 2012-07-10 2015-12-30 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795516A (fr) * 1972-02-17 1973-08-16 Ciba Geigy Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NL178323B (nl) 1985-10-01
AU7060274A (en) 1976-01-08
MY8000232A (en) 1980-12-31
BE817058A (fr) 1974-12-30
JPS50121273A (da) 1975-09-23
HK980A (en) 1980-01-18
CA1025852A (en) 1978-02-07
SE7408649L (da) 1975-01-03
DK147852C (da) 1985-06-03
FR2235914A1 (da) 1975-01-31
JPS528375B2 (da) 1977-03-09
SE408172B (sv) 1979-05-21
DE2431331A1 (de) 1975-05-22
US3959247A (en) 1976-05-25
ZA744099B (en) 1975-06-25
DK355974A (da) 1975-02-24
DE2431331C2 (de) 1982-07-01
NL7408881A (nl) 1975-01-06
FR2235914B1 (da) 1976-10-08
CH602600A5 (da) 1978-07-31
GB1466390A (en) 1977-03-09
NL178323C (nl) 1986-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147852B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af l-pyroglutamyl-l-histidyl-l-prolinamidtatartrat i krystallisk form
CA2998434C (en) L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof
US4822807A (en) Pharmaceutical composition containing a stable modification of torasemide
JP2018168191A (ja) ３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形
EP2922860A2 (en) Hydrated and anhydrous polymorphs of 2'-o-fucosyllactose and methods for their production
Dale et al. RELATIONS BETWEEN ROTATORY POWER AND STRUCTURE IN THE SUGAR GROUP. XXX. THE ALPHA AND BETA METHYL-d-GALACTOSIDES AND THEIR TETRA-ACETATES1
IL265536B (en) A method for the production of a crystalline form of the a modification of calcobuterol
EP0058614B1 (en) 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphtyridine-3-carboxylic acid. sesquihydrate, processes for the preparation thereof and use thereof as antibacterial agents
JPWO2006001345A1 (ja) Ｌ−リジン・クエン酸塩結晶
JP4796494B2 (ja) Ｌ−オルニチン・クエン酸塩結晶
JPS58146560A (ja) Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤
James et al. 130. The action of alkaline reagents on 2: 3-1: 6-and 3: 4-1: 6-dianhydro β-talose. A constitutional synthesis of chondrosamine and other amino-sugar derivatives
NO151748B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk akseptabel, ikke-solvatert, vannfri, gamma-krystallinsk form av natriim-7-(d-alfa-formyloksy-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl-3-cefem-4-karboksylat
Behr et al. lp-METHOXYPHENYLALANINE1
US3532684A (en) Molecular compounds of inosine and tryptophan
US5049663A (en) Process for producing 1-β-D-arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate monosodium salt and monohydrate thereof
JPS61500615A (ja) 化学合成
Karabinos et al. The Preparation of Higher-carbon Sug ars from D-Mannose Including Crystalline D-Manno-L-manno-octose
US2846469A (en) Method of preparing synthetic dl-3 monoamide of 1-aminoglutaric acid (dl-glutamine)
US3026321A (en) New substituted z
WO2018233273A1 (zh) 一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法
NO318066B1 (no) Krystallmodifikasjon A av 8-cyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre
US2724710A (en) 4-pyridazinecarboxylic acid and salts thereof with bases
US2461847A (en) Process for the preparation of dl-threonine
JP2013227298A (ja) （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールのｅ形結晶及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired