AT264009B

AT264009B - Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Cephalosporinbetainen

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Publication number: AT264009B
Application number: AT969766A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1963-11-04
Filing date: 1964-11-03
Publication date: 1968-08-12

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Cephalosporinbetainen 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 in der X eine N-Pyridyl-oder substituierte N-Pyridylgruppe bedeutet, mit einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger umsetzt und aus dem Reaktionsgemisch ein Säureadditionssalz abtrennt, das Kationen der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der X die vorher angegebene Bedeutung besitzt, und Anionen, die sich von der verwendeten Säure ableiten, enthält. 



   Säuren mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger werden im folgenden als starke Säuren bezeichnet. 



   Bei dem   erfindungsgemässen Verfahren   wird eine wässerige Lösung oder Suspension eines Betains der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 

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 Säuren erfolgt dies normalerweise bei einem pH-Wert von 2 oder weniger in dem Reaktionsgemisch, wie bereits vorstehend ausgeführt. 



   Eine Anzahl der Salze ist wasserlöslich, und diese können   z. B.   durch Eindampfen und Kristallisation oder Gefriertrocknung u. ähnl. Massnahmen isoliert werden. 



   So bildet z. B. die Verbindung, in der die Gruppe X eine N-Pyridylgruppe und die Acylgruppe eine 2-Thienylacetylgruppe bedeutet, ein Hydrobromid, welches bei Verdampfung kristallisierte, während deren Hydrogenphosphat durch Gefriertrocknen isoliert wurde. 



   Auch das Hydrochlorid kann durch Verdampfung und Umkristallisation isoliert werden, und dieses stellt eine besonders wertvolle Form des Antibiotikums zur pharmazeutischen Verabreichung dar, da es eine grössere Stabilität bei der Lagerung besitzt als das Stammbetain, während es eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit und physiologische Verträglichkeit beibehält, vorausgesetzt, dass es bei der Verabreichung in geeigneter Weise gepuffert ist. 



   Andere Salze sind in Wasser unlöslich und fallen aus dem wässerigen Medium aus, wenn der pH-Wert auf einen Wert unterhalb 2 eingestellt wird. Im Fall der vorstehend aufgeführten Pyridylthienylacetylverbindung fallen das Perchlorat, Tetrafluorborat, Jodid und Nitrat sämtliche leicht aus, und diese praktisch unlöslichen Salze sind äusserst geeignet, um das Antibiotikum zu isolieren oder zu reinigen. Die Ausfällung kann durch übliche lonentechnik erleichtert werden. 



   Es ist möglich, die mit dem Salz verbundenen Anionen, beispielsweise durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher, auszutauschen. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Salze können, da sie eine undissoziierte   COOH-Gruppe   enthalten, vorteilhafterweise zur Herstellung von Estern, beispielsweise durch Umsetzung mit Diazoalkanen, verwendet werden. Ester der erfindungsgemäss hergestellten Salze sind neue Verbindungen, die in der Literatur bisher nicht beschrieben sind. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Salze können vorteilhaft in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, vorausgesetzt, dass ihre Anionen die Toxizität des Salzes nicht wesentlich erhöhen. 



   Die Erfindung wird zum besseren Verständnis in den folgenden Beispielen näher beschrieben, soll jedoch darauf nicht beschränkt sein. 



   Beispiel   i s pie I 1 : N - (7 -21 - Thienylacetamidoceph -3 -em - 3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 -carboxylat-     -hydrochlorid. 



  Zu einer losung von 24 g (5, 78 X 10 Mol) N- (7-2 1-Thienylacetamidoceph-3-ein-3-ylmethyl)-      - pyridinium-4-carboxylat   in 50   ml   Wasser wurden 57, 8 ml   (5, 78 X 10-2   Mol) n-Salzsäure zugegeben. 



  Die blassgelbliche Lösung wurde gefriergetrocknet und das erhaltene Produkt wurde mit Methanol verrieben, worauf es sich löste, jedoch rasch einen feinen weissen Feststoff abschied, der in Tabelle I beschrieben ist. 



   Beispiele 2-9 : Zur leichteren Darstellung wurden diese Beispiele in Tabelle I zusammengefasst. Das allgemein angewendete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen entsprach im wesentlichen dem bei Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.. Das kernmagnetische   ResonanzspektrumdesPro-   duktes nach Beispiel 3 zeigt, dass das Produkt Methanol enthält. Bei den Beispielen 2 und   3 - 8   erfolgte Kristallisation oder Ausfällung, und die Niederschläge wurden mit Wasser verrieben. Bei Beispiel 9 wurde der gefriergetrocknete Feststoff gesammelt und getrocknet. 

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  Tabelle 1 : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Salze, <SEP> die <SEP> sich <SEP> von <SEP> N- <SEP> (7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat <SEP> ableiten
<tb> Ultraviolett <SEP> Infrarot <SEP> Analyse
<tb> Bei-Aus-\ <SEP> max. <SEP> # <SEP> max. <SEP> f <SEP> Gefunden <SEP> % <SEP> Berechnet <SEP> %
<tb> spiel <SEP> beute <SEP> 1% <SEP> 1% <SEP> +/' <SEP> ss-Lactam <SEP> Amid <SEP> CO2H <SEP> [&alpha;

  ]D
<tb> Nr. <SEP> Anion <SEP> % <SEP> E <SEP> E <SEP> R <SEP> cm-1 <SEP> cm-1 <SEP> cm-1 <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> 1 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP> cm
<tb> 1 <SEP> Cl- <SEP> 89 <SEP> 255 <SEP> m  <SEP> 239 <SEP> m  <SEP> 1,07 <SEP> 1776 <SEP> 1690 <SEP> 1710 <SEP> -14  <SEP> 46,8 <SEP> 4,8 <SEP> 8,8 <SEP> 13,9 <SEP> C18h18ClN3O4S2 <SEP> 46,8 <SEP> 4,5 <SEP> 8,8 <SEP> 13,1
<tb> 311 <SEP> 331 <SEP> und <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP> 21\0 <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 1538
<tb> 2 <SEP> CCl3OO2- <SEP> 88 <SEP> 255m  <SEP> 240m  <SEP> 1,09 <SEP> 1778 <SEP> 1668 <SEP> 1720 <SEP> -11  <SEP> 42,7 <SEP> 3,6 <SEP> 6,9 <SEP> 11,4 <SEP> C21H18Cl3N3O6S2 <SEP> 42,9 <SEP> 3,3 <SEP> 7,15 <SEP> 11, <SEP> 0
<tb> 254 <SEP> 279 <SEP> und <SEP> Cl18, <SEP> 2 <SEP> 1/2 <SEP> HzO <SEP> Cl <SEP> 18,

  1
<tb> 1552
<tb> 3 <SEP> HSO4- <SEP> 73 <SEP> 255m  <SEP> 240m  <SEP> 1,08 <SEP> 1778 <SEP> 1692 <SEP> 1720 <SEP> -28  <SEP> 43,8 <SEP> 3,65 <SEP> 7,7 <SEP> 18,3 <SEP> C19H19N3O8S3 <SEP> 43,7 <SEP> 3,9 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 18, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 260 <SEP> 282 <SEP> und <SEP> 1/2 <SEP> HO
<tb> 1530
<tb> Ho, <SEP> - <SEP> 
<tb> 1180
<tb> und
<tb> 1160
<tb> 4 <SEP> Br- <SEP> 74 <SEP> 255m  <SEP> 240m  <SEP> 1,09 <SEP> 1770 <SEP> 1690 <SEP> 1720 <SEP> +27 a <SEP> 44,68 <SEP> 4,38 <SEP> 8,2 <SEP> 12,9 <SEP> C19H18BrN3O4S2 <SEP> 45,1 <SEP> 3,9 <SEP> 8,3 <SEP> 12,7
<tb> 278 <SEP> 303 <SEP> und <SEP> Br <SEP> 15, <SEP> 8 <SEP> 1/2 <SEP> H2 <SEP> 0 <SEP> Br <SEP> 15, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 1520
<tb> 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Ultraviolett <SEP> Infrarot <SEP> Analyse
<tb> Bei <SEP> - <SEP> Aus <SEP> - <SEP> # <SEP> max. <SEP> # <SEP> max.

   <SEP> # <SEP> Gefunden <SEP> % <SEP> Berechnet <SEP> %
<tb> spiel <SEP> beute <SEP> 1% <SEP> 1% <SEP> +/ <SEP> ss-Lactam <SEP> Amid <SEP> CO2H <SEP> [&alpha;]D
<tb> Nr. <SEP> Anion <SEP> % <SEP> E@ <SEP> E@ <SEP> R <SEP> cm-1 <SEP> cm-1 <SEP> cm-1 <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> 1 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP> cm
<tb> 5 <SEP> NO3-85 <SEP> 255 <SEP> mg <SEP> 240 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 07 <SEP> 1780 <SEP> 1690 <SEP> 1710 <SEP> -16 d <SEP> 47,4 <SEP> 3,96 <SEP> 11,6 <SEP> 12,9 <SEP> C19H18N4OI7S2 <SEP> 47,5 <SEP> 3,9 <SEP> 11,6 <SEP> 13,3
<tb> 289 <SEP> 318 <SEP> NO3- <SEP> und <SEP> 1/4 <SEP> H2O
<tb> 1525
<tb> 1330
<tb> 6 <SEP> clO4- <SEP> 83 <SEP> 255m  <SEP> 240m  <SEP> 1,09 <SEP> 1770 <SEP> 1698 <SEP> 1720 <SEP> -24  <SEP> 41,7 <SEP> 4,0 <SEP> 7,8 <SEP> 11,9 <SEP> C19H18ClN3O8S2 <SEP> 41,4 <SEP> 4,0 <SEP> 7,6 <SEP> 11,

  6
<tb> 1281 <SEP> 307 <SEP> ClO4- <SEP> und <SEP> Cl <SEP> 6,9 <SEP> 2 <SEP> H2O <SEP> Cl <SEP> 6,4
<tb> 1548
<tb> 1100
<tb> 7 <SEP> HF4- <SEP> 63 <SEP> 250m  <SEP> 240m  <SEP> 1,08 <SEP> 1762 <SEP> 1693 <SEP> 1720 <SEP> - <SEP> 5  <SEP> 43,6 <SEP> 4,0 <SEP> 7,7 <SEP> 12,5 <SEP> C19H18BF4N3O4S2 <SEP> 43,9 <SEP> 3,9 <SEP> 8,0 <SEP> 12,3
<tb> 274 <SEP> 295 <SEP> und <SEP> 1 <SEP> H@O
<tb> 274 <SEP> 295 <SEP> und <SEP> 1 <SEP> H2O
<tb> 1540
<tb> 8 <SEP> l- <SEP> 70 <SEP> 255 <SEP> m  <SEP> 228 <SEP> m  <SEP> c1,78 <SEP> 1775 <SEP> 1696 <SEP> 1633 <SEP> 13 b <SEP> 41,8 <SEP> 4,1 <SEP> 7,6 <SEP> 11,8 <SEP> C19H18IO4N3S2 <SEP> 41,7 <SEP> 3,4 <SEP> 7,7 <SEP> 11,7
<tb> 267 <SEP> 475 <SEP> und <SEP> 1 <SEP> 22,2 <SEP> 1/2 <SEP> H2O <SEP> 1 <SEP> 23,2
<tb> 1515
<tb> 9 <SEP> h2po4- <SEP> 93 <SEP> 255 <SEP> m  <SEP> 240 <SEP> m  <SEP> 1,10 <SEP> 1775 <SEP> 1662 <SEP> 1705 <SEP> +16  <SEP> 43,

  3 <SEP> 3,7 <SEP> 7,8 <SEP> 12,2 <SEP> C19H20N3O3PS2 <SEP> 43,2 <SEP> 4,1 <SEP> 8,0 <SEP> 12,1
<tb> 273 <SEP> 300 <SEP> und <SEP> P <SEP> 5 <SEP> 3f4 <SEP> Ho <SEP> P <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 1540
<tb> 
 

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 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 b Bestimmt bei   0, 7%iger Lösung   in   HO : Me CO   2 : 1 c Hypsochromer Effekt der Jodidionchromophorese d   +   39  in wässerigem Phosphatpuffer bei PH = 6 In gleicher Weise wurden die folgenden Säuren eingesetzt : Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, 
 EMI6.4 
 s piel 10 : N- (4- Methoxycarbonyl-7, 2'- thienylacetamidoceph-3-em -3-ylmethyl)-- pyridinium-chlorid. 



   Zu einer Lösung von 4, 65 g des Tetrafluorborats (s. Beispiel 7) in 25 ml Aceton wurde ein Überschuss von Diazomethan in Aceton/Äther   (1   : 1) zugegeben. Eine geringe Menge des unlöslichen Materials wurde abfiltriert und der Überschuss an Diazomethan durch tropfenweise Zugabe von Eisessig zerstört. Der Äther wurde durch Drehverdampfung bei    400C entfernt und   die Acetonlösung abgezogen, bis eine geringe Menge hinterblieb. Dann wurde Wasser zu dem öligen Gemisch zugegeben, und beim Versuch, eine klare Lösung zu erzielen, erwies sich die Zugabe von mehr Aceton notwendig. Die erhaltene orangefarbige Lösung wurde dann eingedampft bei    4-00ç, worauf   sich ein orangefarbiges Öl abschied und abgetrennt wurde.

   Die Eindampfung und Entfernung kleinerer Mengen des orangefarbigen 
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 EMI6.7 
 
 EMI6.8 
 
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38 g, 27%),hydrogenperchlorat. 



   10 g (25 mMol) 7- (2'-Thienylacetamido)-cephalosporansäure wurden in 100 ml Wasser suspendiert und hierauf mit 10 g (108 mMol) ct-Picolin versetzt. Die Lösung   (pH   = 6,9) wurde 16 h lang auf 480 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch (PH = 6, 8) wurde mit 3 X 30 ml eines Gemisches (2 : 1, V/V) aus Äthylacetat und Methylacetat extrahiert und die Extrakte wurden verworfen. Die wässerige Phase wurde über eine Kolonne (30 X 4 cm) von Dowex I, Ionenaustauscherharz in der Acetatform, geleitet, welche hernach mit Wasser eluiert wurde, bis das Eluat keine nennenswerte optische Drehung mehr zeigte.

   Der   farblose Ausfluss, etwa 500 ml, wurde   gefriergetrocknet und ergab 1, 98 g (Ausbeute   180/0)     N- [7- (2'-Thie-   nylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl]-picolinium-4-carboxylat als blassgelben Feststoff. 400 mg (0,93 mMol) des erhaltenen Produktes wurden in 10ml Wasser gelöst und mit 0, 8 ml (1, 5 Äquivalenten) 1, 7n-Perchlorsäure behandelt. Nach 30 min wurde der weisse Feststoff filtriert und getrocknet und ergab 
 EMI6.10 
 
 EMI6.11 
   ; [ < x] p(e 15200, 16000), v max. [(CH3)2SO] 1780 (ss-Lactam), 1705 (COOH), 1682 und 1550 (-CONH-) cm'\    

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
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Claims

EMI7.2 <Desc/Clms Page number 8> in der X eine N-Pyridyl-oder substituierte N-Pyridylgruppe bedeutet, mit einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger umsetzt und aus dem Reaktionsgemisch ein Säureadditionssalz abtrennt, das Kationen der allgemeinen Formel EMI8.1 in der X die vorher angegebene Bedeutung besitzt, und Anionen, die sich von der verwendeten Säure ableiten, enthält.