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Stabiles Natriumacetylsalicylat und Verfahren
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zu dessen Herstellung Seit der Entdeckung der wertvollen analgetischen
und antipyretischen Eigenschaften der Acetylsalicylsäure (Aspirin) vor etwa 60 Jahren
sind ständig Versuche zur Herstellung stabiler, neutraler, wasserlöslicher Derivate
dieser Verbindung unternommen worden. Ein derartiges Derivat würde
eine
Reihe wichtiger Vorteile gegenüber Aspirin selbst bieten - es könnte Patienten,
die unfähig sind, Tabletten zu schlucken, in Lösung verabreicht werden, es wäre
leichter absorbierbar und, was am wichtigsten ist, es würde das Auftreten gastrointestinaler
Störungen, die sich aus der sauren Natur und der niedrigen Wasserlöslichkeit (1
g/100 ml) des Aspirins ergeben, vermindern.
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Bei den Versuchen zur Herstellung eines stabilen, neutralen, wasserlöslichen
Derivates des Aspirins ist eine Vielzahl von Salzen und anderen Derivaten dieser
Verbindung synthetisiert worden: Lithium-, Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium-
und Magnesiumsalze, Amin- und Aminosäuresalze, Kalziumsalzkomplexe mit Harnstoff,
mit Aminosäuren und dergleichen. Unglücklicherweise hat sich jedoch herausgestellt,
dass bei diesen Verbindungen auf die Lagerstabilität nicht vertraut werden kann.
Offensichtlich macht die Neutralisierung der Carboxylgruppe der Acetylsalicylsäure
die Acetylgruppe äusserst empfindlich gegenüber Hydrolyse und anderen Arten der
Zersetzung, weshalb sich viele dieser Verbindungen bei der Lagerung unter Ausbildung
verschiedenartiger Abbauprodukte, wie beispielsweise Salicylsäure, Essigsäure und
dergleichen, schnell zersetzen.
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Insbesondere wirkt sich die Tatsache, dass das Lagerungsverhalten
dieser Aspirinsalze und anderer Derivate nicht vorhersehbar und äusserst schwankend
ist, störend aus. Unterschiedliche Chargen bzw. Ansätze derartiger Verbindungen,
die durch das gleiche Verfahren erzeugt worden sind, variieren in ihrer Stabilität
erheblich;
einige Chargen haben sich nach mehreren Wochen Lagerzeit
, andere nach mehreren Monaten zersetzt, während wiederum andere für sogar noch
längere Zeiträume in offenbar gutem Zustand verbleiben, sich jedoch dann aus unersichtlichem
Grund plötzlich und mit sehr hoher Geschwindigkeit zersetzen. Dieses unvorhersehbare
Verhalten erklärt zweifelsohne die in erheblichem Masse widersprüchlichen Aussagen
im Hinblick auf die Stabilität der Salze und verschiedener anderer Derivate des
Aspirins, die in der Vergangenheit durch verschiedene Forscher gemacht worden sind.
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Einfache Salze des Aspirins sind wesentlich besser löslich, pharmakologisch
wirksamer und länger andauernd, den Magen weniger angreifend und schmackhafter als
Aspirin selbst. Unter derartigen Salzen ist das Acetylsalicylsäurenatriumsalz (Natriumaspirin)
das vorteilhafteste im Hinblick auf die Löslichkeit, die Geschwindigkeit des Wirkungseintritts,
die Serumhöhen und die Schmackhaftigkeit. Natriumaspirin ist etwa 1000-fach besser
in Wasser löslich als Aspirin selbst. Es stellt eine neutrale, gut verträgliche
Verbindung dar, die in dem Gastrointestinaltrakt gut absorbiert wird. Es wirkt schneller
und ist in seiner Wirkung besser vorhersagbar als Aspirin und dessen verschiedenartige
Zubereitungen. Aspirinnatriumsalz stellt eine Verbindung mit einem salzartigen,
jedoch annehmbaren Geschmack dar, wenn es in fester Form genommen wird, während
es bei der Einnahme in Lösung nahezu geschmacklos ist. Unglücklicherweise ist, wie
dies auch bei vielen anderen Salzen des Aspirins der Fall
ist (Kalium-,
Ammonium-, Lithium-, Kalzium-, Magnesium-Salze etc.) das herkömmliche Natriumaspirin
als instabile Verbindung erhältlich, die sich selbst nach Lagerung während einiger
Monate bei Raumtemperatur erheblich zersetzt. Nachdem für die Herstellung von stabilem
Natriumaspirin bisher kein praktisches und wirtschaftlich durchführbares Verfahren
verfügbar ist, ist diese wertvolle Droge in der medizinischen Praxis bisher nicht
verwendet worden.
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Aspirinnatrium ist durch eine Vielzahl von Methodiken erzeugt worden.
So ist Aspirin mit Natriumcarbonat in Gegenwart kleiner Mengen organischer Lösungsmittel,
wie Methanol, Methyl- und Athylformiat, Methyl- und Äthylacetat und dergleichen
umgesetzt worden. Das resultierende Produkt ist sehr unrein und instabil, was wahrscheinlich
auf die heterogene Natur der Reaktion zurückzuführen ist, bei der unlösliche Reaktanten
in ein unlösliches Reaktionsprodukt übergeführt werden. Durch diese Methodik erzeugtes
Aspirinnatrium schmilzt nach der Lagerung während mehrerer Monate unter Erzeugung
erheblicher Mengen an Essig- und Salicylsäuren.
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Aspirin-natrium ist auch durch Umsetzung von Aspirin mit Verbindungen,
wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumsilikat etc., in wässriger Lösung erzeugt worden.
Wenngleich die Reaktion hier homogen abläuft, kann das Produkt nicht direkt aus
dem Reaktionsgemisch wegen seiner hohen Wasserlöslichkeit isoliert werden. Daher
ist eine destillative Wasserentfernung erforderlich. Jedoch sind derartige
Destillationen
nicht nur teuer und zeitaufwendig bei Produktion im Industriemasstab, sondern das
Aspirinnatrium erleidet während der Destillation auch eine Hydrolyse, was zu niedrigen
Ausbeuten eines unreinen Produktes oder eines Produktes schlechter Stabilität führt.
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Um die hydrolytische Zersetzung während des Destillationsvorgangs
zu minimieren, ist vorgeschlagen worden, dass die Wasserentfernung bei sehr niedrigen
Temperaturen und Drucken durchgeführt werden soll, während das Reaktionsgemisch
im gefrorenen Zustand gehalten wird. Dies stellt offensichtlich ein teures, mühsames
und unpraktisches Verfahren dar, welches für die Herstellung eines billigen Produktes,
wie eines Aspirinderivates, nicht geeignet ist. Darüberhinaus führt auch dieses
Verfahren zu einem Produkt unbefriedigender Stabilität.
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Zur Vermeidung des Destillationsvorganges ist vorgeschlagen worden,
Aspirin mit Natriumbicarbonat in Gegenwart einer äusserst geringen Wassermenge,
die gerade zur Benetzung des Gemisches ausreichend ist, umzusetzen.
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Jedoch auch hier, möglicherweise wegen der heterogenen Natur der Reaktion,
ist das erhaltene Produkt instabil und unrein und mit unumgesetztem Aspirin und
Natriumbicarbonat verunreinigt.
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Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird gelöst durch Erzeugung
einer hochkonzentrierten wässrigen Lösung von Aspirinnatrium, Behandlung dieser
Lösung unter derartigen Bedingungen, dass das Aspirinnatrium in Form eines Hydrates
kristallisiert, Isolierung des Hydrates und sodann Dehydratisierung des Hydrates
unter
Erzeugung von wasserfreiem Aspirinnatrium in Form eines stabilen,
frei fliessenden und nicht verbackenden teilchenförmigen Feststoffes. Überraschenderweise
wird dieses Produkt in Form plattenartiger granularer Kristalle, anstelle der länglichen
nadelartigen Kristalle, wie diese herkömmlich bekannt sind, erhalten.
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Wenn ein wassermischbares, organisches Lösungsmittel wie ein niedriger
aliphatischer Alkohol einer wässrigen Lösung von Aspirinnatrium in Übereinstimmung
mit den üblichen und herkömmlichen Methodiken der organischen Chemie zugefügt wird,
so ergibt sich ein Niederschlag von Aspirinnatrium in Form nadelartiger Kristalle.
Eine typische derartige Methodik ist in Beispiel I beschrieben.
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Beispiel I Eine Aspirinnatriumlösung, die durch Umsetzung von 100
g Aspirin mit Natriumhydrogencarbonat in Gegenwart von 50 ml Wasser erhalten worden
ist, wird mit 1000 ml Isopropanol bei 5 0C vermischt. Das resultierende Gemisch
wird während 5 Stunden im Kühlschrank gehalten, das kristalline Produkt abfiltriert,
mit kaltem Isopropanol und sodann mit Benzol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 40 g (35,7 % der Theorie).
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Das Produkt liegt in Form voluminöser weisser Nadeln vor, die bei
etwa 2200C schmelzen. Die Reinheit des Produktes beträgt 99,5 % + 0,2 %. Die Analyse
sowie der
Schmelzpunkt entsprechen wasserfreiem Natriumsalz der
Acetylsalicylsäure. Das erhaltene wasserfreie Aspirinnatrium zeigt all die Charakteristika
des Aspirinnatriums, das durch die verschiedenartigen bekannten Methodiken erzeugt
wird, einschliesslich seiner Instabilität.
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Es ist nunmehr gefunden worden, dass Aspirinnatrium mit hoher Lagerstabilität
sowie anderen wünschenswerten Eigenschaften (wie freies Fliessen, keine Neigung
zur Verbackung und leichte Kompressibilität) erhalten wird, wenn dieses Salz zuerst
in hydratisierter Form kristallisiert und sodann dehydratisiert wird. Dies ist umso
überraschender, als das Intermediärhydrat eine instabile Verbindung darstellt, die
leicht zu Essigsäure, Salicylsäure und anderen Zersetzungsprodukten zerfällt und
eine erhebliche Zersetzung innerhalb von 24 Stunden bei Raumtemperatur zeigt (mehrere
%).
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Wenn ein niedriger aliphatischer Alkohol, wie beispielsweise Isopropanol,
einer konzentrierten Lösung von Aspirinnatrium ohne jegliche spezielle Vorsichtsmassnahmen
zugegeben wird, so ergibt sich, wie dies im vorstehenden Beispiel I beschrieben
worden ist, ein voluminöser Niederschlag von wasserfreiem Aspirinnatrium in Form
nadelähnlicher Kristalle. Wenn der gleiche Vorgang jedoch unter speziellen Bedingungen
und unter Anwendung spezieller Prozeduren, die zur Veranschaulichung im Detail im
folgenden Beispiel II beschrieben sind, so ergibt sich ein hydratisiertes Aspirinnatrium,
welches im Gegensatz zu den nadelähnlichen Kristallen des Beispiels I in Form
granularer,
frei fliessender Kristalle erhalten wird. Es ist weiter gefunden worden, dass das
zuletzt genannte Produkt nach Dehydratisierung ein wasserfreies Aspirinnatrium ergibt,
das sich von der direkt erhaltenen wasserfreien Form, in seiner Kristallform und
anderen Eigenschaften unterscheidet. Diese neue wasserfreie Form des Aspirinnatriums
gemäss der Erfindung stellt einen frei fliessenden Feststoff in der Form granularer
plattenähnlicher Kristalle oder Plättchen dar, die eine gute Lagerstabilität aufweisen
und leicht zu Tabletten oder anderen Dosisformen komprimierbar sind.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist es bevorzugt,
als Lösungsmittel einen aliphatischen Alkohol mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie
Propanol, Isopropanol, Butylalkohol, Isobutylalkohol,oder tert.-Butylalkohol oder
Gemische beliebiger dieser Lösungsmittel anzuwenden. Im allgemeinen stellt Isopropanol
ein nützliches, billiges und bevorzugtes Lösungsmittel dar. Das Lösungsmittel kann
für die Wiederverwendung leicht durch Destillation wiedergewonnen werden.
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Es ist weiter gefunden worden, dass die Ausbeute an Aspirinnatrium
sehr massgeblich erhöht wird, wenn das erfindungsgemässe Verfahren anstelle dessen
verwendet wird, bei dem sich die wasserfreie Form direkt ergibt, wie dies in Beispiel
I beschrieben worden ist.
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Die zur Herstellung der konzentrierten wässrigen Lösung des Aspirinnatriums,
die als Ausgangsmaterial bei der Durchführung der Erfindung angewandt wird, angewandte
Methodik ist unerheblich. Wässrige Lösungen von
Aspirinnatrium
können durch Behandlung von Aspirin mit Neutralisierungsmitteln, wie Natriumhydroxid,
Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat,hergestellt werden.
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Infolge der hohen Alkalinität der beiden erstgenannten Agentien und
der resultierenden extensiven Hydrolyse stellt Natriumhydrogencarbonat das bevorzugte
Neutralisierungsmittel dar.
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Beispiel II Eine Aspirinnatriumlösung, die durch Umsetzung von 100
g Aspirin mit Natriumhydrogencarbonat in Gegenwart von 0 50 ml Wasser erhalten worden
war, wurde auf 5 C abgekühlt und es wurden 1000 ml Isopropanol langsam unter Rührung
und Abkühlung hinzugegeben. Die Menge der Zugabe des Alkohols betrug etwa 300 ml/Std.,
die Rührgeschwindigkeit etwa 60 Upm und die Temperatur wurde auf 5 0C aufrechterhalten.
Der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit
kaltem Isopropanol und sodann mit Benzol gewaschen und sodann bei Raumtemperatur
getrocknet. Ausbeute 103 g (78 % der Theorie).
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Die Reinheit des Produktes betrug 99,5 % t 0,2 k und es wurde dies
in Form schwerer granularer, frei fliessender Kristalle gewonnen. Die Analyse zeigte,
dass das Produkt 15 % Kristallwasser enthielt, das Natriumaspirindihydrat entspricht.
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Beispiel III Die Methodik des Beispiels II wurde durchgeführt, jedoch
mit der Ausnahme, dass 1000 ml tert.-Butylalkohol langsam und unter Rührung und
Abkühlung hinzugefügt wurden, um die Temperatur bei etwa 50C zu halten. Der resultierende
granulare, plattenartige kristalline Dihydratniederschlag wurde abgetrennt, mit
kaltem tert.-Butylalkohol und hiernach mit Benzol gewaschen und sodann bei Raumtemperatur
getrocknet. Die Ausbeute betrug 99 g (75 % der Theorie).
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Das Schmelzen des Dihydrates ist durch das folgende Verhalten gekennzeichnet.Bei
rascher Erhöhung der Temperatur des Dihydrates schrumpfte die Verbindung über einen
Temperaturbereich von 200C, bis etwa 1050C und wurde allmählich nass. Sie schmolz
bei etwa 1250C, verfestigte sich 0 dann erneut im Bereich von 140 bis 150 C, wobei
sich dann keine weitere offensichtliche Veränderung zwischen 150 bis 2500C ergab.
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Das Dihydrat ist etwas instabil und erleidet, wenn es mehr aLs nur
einige Stunden bei Raumtemperatur steht, eine erhebliche Zersetzung zu Salicylsäure,
Essigsäure und anderen Verbindungen, wobei die Zersetzung bei höheren Temperaturen
sogar noch rascher vonstatten geht.
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Aus diesem Grund ist es anzuraten, das Hydrat rasch abzutrennen und
die Dehydratisierung zu der wasserfreien Form durchzuführen.
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Die vorstehenden Beispiele zeigen, dass die wasserfreie
nadelartige
Form und das hydratisierte Natriumaspirin unter ähnlichen Bedingungen gebildet werden.
Eine geringe Abänderung der Betriebsbedingungen führt entweder zu der wasserfreien
Verbindung oder zu dem Dihydrat. Es ist hilfreich, wenngleich dies nicht unbedingt
notwendig ist, das Reaktionsgemisch mit einem Kristall des hydratisierten Salzes,
wenn diese letzgenannte Form gewünscht ist, als Samen zu versetzen.
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Zur Erzeugung der hydratisierten Form des Aspirinnatriums, insbesondere
um dieses Produkt in hoher Ausbeute sicherzustellen, muss eine sorgfältige Kontrolle
der Betriebsvariablen durchgeführt werden. An erster Stelle muss die wässrige Aspirinnatriumlösung,
die als Ausgangsmaterial verwendet wird, hochkonzentriert sein, so dass der flüssige
Teil des erhaltenen Reaktionsgemisches bei Beendigung der Vorgänge, die in den Beispielen
II und III beschrieben sind, einen sehr geringen Gehalt an freiem Wasser aufweist.
Wenn diese Vorsichtsmassnahme nicht vorgesehen wird, ist die Ausbeute an hydratisiertem
Aspirinnatrium sehr erheblich,infolge von dessen Löslichkeit in dem Lösungsmittel,
das erhebliche Wassermengen enthält, herabgesetzt. Andererseits muss die wässrige
Aspirinnatriumausgangslösung offensichtlich ausreichend Wasser zur Verfügung stellen,
dass das Dihydrat des Aspirinnatriums gebildet werden kann, das es im Verlauf der
nachfolgenden Vorgänge enthält. Wie ersichtlich wird, enthält die wässrige Aspirinnatriumlösung
der Beispiele II und III etwa 2,5 Mal die stöchiometrisch erforderliche Menge an
Wasser zur Bildung des
Dihydrates, wodurch mehr als ausreichend
Wasser für den vollständigen Ablauf dieser Reaktion zur Verfügung steht, was jedoch
gleichzeitig zu einem Endreaktionsgemisch führt, das weniger als 5 % freies Wasser
enthält.
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Um das Aspirinnatrium in hydratisierter Form sicherzustellen, ist
es auch vorteilhaft, andere Variablen des Vorganges im wesentlichen so zu halten,
wie es in Beispiel II beschrieben ist, wenn in einem ähnlichen Masstab gearbeitet
wird.
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Es ist festgestellt worden, dass die Konzentration der angewandten
Aspirinnatriumausgangslösung, die angewandte Isopropanolmenge, die Geschwindigkeit
der Zugabe dieses Alkohols, die Temperatur, die während der Zugabe des Isopropanols
oder anderen Lösungsmittels aufrecht erhalten wird, und die Geschwindigkeit der
Rührung, wie sie alle in Beispiel II angegeben worden sind, eine vorteilhafte Kombination
der Betriebsvariablen vom praktischen Standpunkt her darstellen, was sich durch
Versuche gezeigt hat.
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Diese Mengen und Bedingungen, wenngleich diese bevorzugt sind, sind
für die erfolgreiche Durchführung der Erfindung nicht kritisch. So führt die Absenkung
der Temperatur bei der Zugabe von Isopropanol oder anderem Lösungsmittel auf -150C
zu keiner erheblichen Zunahme der Ausbeute an hydratisiertem Aspirinnatrium.
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Es ist auch festgestellt worden, dass die Erhöhung der
Isopropanolmenge
auf mehr als 10 Teile pro Teil Aspirin die Ausbeute nicht wesentlich beeinträchtigt,
während sich dann ein erheblicher Abfall der Ausbeute ergibt, wenn dieses Verhältnis
erheblich unter 5 Gewichtsteile pro Gewichtsteil Aspirin abgesenkt wird.
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Im allgemeinen werden jedoch die besten Ergebnisse unter -Verwendung
einer konzentrierten Aspirinnatriumlösung erhalten, die etwa 1 bis 2,5 Gewichtsteile
Aspirinnatrium für jeden Gewichtsteil Wasser enthält, wobei eine bevorzugte Konzentration
0,4 bis 0,6 Teile Wasser pro Teil Aspirinnatrium darstellt. Die Ausfällung des Aspirinnatriumdihydrates
wird im allgemeinen unter Verwendung von zumindest einigen Gewichtsteilen Lösungsmittel
für jeden Gewichtsteil Aspirinnatrium innerhalb des Bereiches von etwa 5 bis 10
Teilen Lösungsmittel für jeden Teil Aspirinnatrium erreicht, wobei ein grösserer
Überschuss zu dem Verfahren nicht erheblich beiträgt, jedoch im Hinblick auf die
Wirtschaftlichkeit der Wiedergewinnung unerwünscht ist. Die Temperatur, bei der
die Ausfällung durchgeführt werden kann, liegt im Bereich vom Gefrierpunkt der Lösung
bis zur Raumtemperatur und vorzugsweise zwischen etwa -10 und +100C.
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Innerhalb gewisser Grenzen sind auch die Geschwindigkeit der Zugabe
des Lösungsmittels sowie die Geschwindigkeit der Rührung, die in Beispiel II gezeigt
sind, nicht kritisch. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass die Zugabegeschwindigkeit
des Isopropanols und die Bewegungsgeschwindigkeit eng miteinander in Beziehung stehen.
Es
muss daher bei einer vorgegebenen Bewegungsgeschwindigkeit die
Isopropanolzugabe derart eingestellt werden, dass die Ausbildung des wasserfreien,
nadelförmigen Salzes vermieden wird. Die Ausbildung dieses wasserfreien Salzes kann
leicht durch direkte visuelle Untersuchung einer Probe des Gemisches durchgeführt
werden. Die Anwesenheit nadelartiger Kristalle zeigt die Produktion wasserfreien
Salzes an, weshalb für die gewählte Bewegungsgeschwindigkeit eine geringere Zugabegeschwindigkeit
des Alkohols erforderlich ist. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die
relativen Geschwindigkeiten der Zugabe und Rührung in Abhängigkeit von der Grösse
des Ansatzes, dem Typ der verwendeten Ausrüstung und der hierin verwickelten mechanischen
Faktoren schwanken. Daher können diese Faktoren während der Produktion vorbestimmt
oder kontrolliert werden, um die Ausbildung der nadelähnlichen Kristalle zu verhindern.
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Zusätzlich ergibt die Rührgeschwindigkeit einen weiteren, ziemlich
unabhängigen Effekt. Die Rührgeschwindigkeit besitzt eine direkte Wirkung auf die
Grösse der ausgebildeten Kristalle; je langsamer die Rührgeschwindigkeit ist, umso
grösser sind die Kristalle und umgekehrt. Es ist häufig erwünscht, dass Kristalle
einer gewissen Grösse erzeugt werden, da dieser Faktor die Fliesscharakteristiken
des dehydratisierten Produktes sowie dessen Geeignetheit oder Leichtigkeit der Handhabung
bei der Herstellung von Dosisformen, wie Tabletten, beeinflusst.
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Die vorstehend angeführten Beispiele zeigen, dass,
wenngleich
die Mengen der Reaktanten in beiden Beispielen identisch sind, die Ausbeute mehr
als doppelt so hoch ist, wenn das Produkt in Form des Hydrates ausgefällt und anschliessend
dehydratisiert wird, als wenn die wasserfreie Form direkt erzeugt ist, was zweifelsohne
auf die geringere Löslichkeit des Hydrates in dem Endreaktionsmedium zurückzuführen
ist.
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Das Aspirinnatriumdihydrat gemäss der Erfindung kann leicht in wasserfreies
Aspirinnatrium durch Entfernung des Hydratationswassers durch Erhitzung im Vakuum
bei mittleren Temperaturen, wie beispielsweise im Bereich von 20 bis 500C umgewandelt
werden. Es werden daher aus 100 g des Hydrates etwa 85 g des reinen wasserfreien
Salzes erhalten, das bei etwa 2200C schmilzt.
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Es ist auch möglich, die herkömmlichen nadelartigen wasserfreien Kristalle
des Aspirinnatriums in die neue granulare Form des wasserfreien Aspirinnatriums
gemäss der Erfindung dadurch über zuführen, dass man zunächst die nadelähnlichen
wasserfreien Kristalle hydratisiert und sodann dehydratisiert. Diese Methodik ist
in dem folgenden Beispiel veranschaulicht.
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Beispiel IV 100 g wasserfreies Aspirinnatrium der nadelähnlichen kristallinen
Form wurden in 50 ml Wasser aufgelöst, auf 5 0C abgekühlt und sodann mit Isopropanol
genauso
behandelt, wie dies in Beispiel II beschrieben worden ist.
Nach Filtration des kristallinen Niederschlages, welcher das Dihydrat darstellt,
Waschen und Dehydratisierung zur Entfernung des Hydratationswassers, wurden etwa
75 g eines Produktes erhalten, das die granulare wasserfreie kristalline Form des
Aspirinnatriums gemäss der Erfindung aufweist. Die Reinheit des Produktes betrug
99,5 % + 0,2 8.
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Das wasserfreie erfindungsgemässe Salz unterscheidet sich, was wichtig
ist, in mehrfacher Hinsicht von den wasserfreien Salzen, die durch die Methodiken
des Standes der Technik erzeugt worden sind, oder von dem Produkt, das in Beispiel
I beschrieben worden ist. Der grosse Unterschied in der Gesamtheit des physikalischen
Aussehens zwischen dem wasserfreien Aspirinnatrium gemäss der Erfindung und dem
gemäss Beispiel I hergestellten Aspirinnatrium zeigt sich bei visueller Untersuchung
infolge des unterschiedlichen Aussehens der plattenähnlichen und nadelartigen Kristalle.
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Von grösster praktischer Bedeutung ist die Tatsache, dass die Stabilität
des Produktes der Erfindung für alle praktischen Zwecke ausreichend hoch ist. Bei
Lagerung bei Raumtemperatur in einer geschlossenen Phiole beträgt das Zersetzungsausmass
gleichmässig weniger als 3,5 %.
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Das erfindungsgemässe wasserfreie Aspirinnatrium stellt eine frei
fliessende, nicht verbackende, granulare Masse
mit einem plattenähnlichen
Kristallhabitus dar. Diese frei fliessenden, nicht verbackenden granularen Plättchen
sind direkt und leicht zu pharmazeutischen Tabletten und ähnlichen Einheitsdosisformen
verpressbar, wobei sie bei der Lagerung eine gute Stabilität zeigen.
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Dies konnte im Fall der bekannten nadelähnlichen Kristalle nicht festgestellt
werden, die eine vorhergehende Vermahlung und Kompaktierung vor der Verpressung
erfordern, was zu einer Kontaminierung und zu einer Einbusse der Stabilität führt.
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Wie dies bei der Herstellung, Handhabung und Lagerung hygroskopischer
Produkte üblich ist, ist die Vermeidung einer Feuchtigkeitsansammlung während dieser
Vorgänge wünschenswert.
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Bei der Verarbeitung und Zubereitung der wasserfreien plattenähnlichen
Kristalle des Aspirinnatriums können herkömmliche Methodiken und Bestandteile Verwendung
finden.
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Die Kristalle können mit Bindemitteln, Trägerstoffen, Exzipienzsubstanzen
und Puffern, wie Kalziumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Aluminiumhydroxid,
Aluminiumglyzerat und dergleichen zu Tabletten verpresst werden. Die hohe Stabilität
und Löslichkeit der Kristalle gestattet die Ausbildung nahezu geschmackloser Lösungen,
so dass bei Verwendung die Kristalle oder aufschäumenden Tabletten, die hieraus
zubereitet sind, in Wasser aufgelöst und in Flüssigkeit anstelle von Tabletten verabreicht
werden können.