NL7905669A

NL7905669A - Adducten van vitamine-k-verbindingen en stabiliserende vitamineverbindingen, alsmede werkwijze voor de berei- ding van dergelijke adducten.

Info

Publication number: NL7905669A
Application number: NL7905669A
Authority: NL
Original assignee: Stoppani Luigi Spa
Priority date: 1978-07-21
Filing date: 1979-07-20
Publication date: 1980-01-23
Also published as: GB2025976A; NL186764C; ATA490879A; FR2431477A1; NL186764B; CA1198439A; DE2855851C2; BE877807A; BR7904749A; AT373576B; IT1097391B; CH646131A5; ES482681A0; JPH0154338B2; ES8107143A1; JPS5527180A; US4577019A; FR2431477B1; IL57847A0; IL57847A

Description

793361/vdV/mk ~ _ 1 _ v.

Aanvraagster: LUIGI STOPPANI S.p.A. te MILAAN, ITALIË

Titel :"Adducten van vitamine-K-verbindingen en stabiliserende vita- mineverbindingen alsmede werkwijze voor de bereiding van dergelijke adducten".

5

De uitvinding heeft betrekking op vitamine-K-verbindingen, o ) stabiliserende vitamineadducten die met vitamine-K-verbindingen verdraagbaar zijn en op de aldus verkregen gestabiliseerde adducten.

Bovendien heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor 10 de bereiding van dergelijke adducten, in het bijzonder adducten die met nicotineamide of nikotinezuur gestabiliseerd zijn.

Daarnaast heeft de uitvinding betrekking op diervoedermengse^.s die dergelijke adducten als toevoegsels bevatten alsmede op preparaten die als geneesmiddel toegepast kunnen worden, in het bijzonder in de menselijko 15 geneeskunde.

Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op nieuwe adducten van menadionbisulfiet met verbindingen, die als vitamine werkzaam zijn, zoals bijvoorbeeld nikotinezuur en nikotine-amide.

Er zijn reeds lang menadionbisulfietadducten bekend, zoals 20 bijvoorbeeld de adducten van menadionnatriumbisulfiet (vitamine Kj5) uit he'; Amerikaanse octrooischrift 2.367.302, die wateroplosbaar zijn, een goede haemorrhagie bestrijdende werkzaamheid, zoals vitamine K3, bezitten, en niet tot prikkelingen of ontstekingen leiden zoals menadion zelf.

Menadionnatriumbisulfiet heeft een grote verbreiding gevonden 25 als veevoedertoevoegsel, in het bijzonder bij gevogelte, en wordt ook in d( menselijke geneeskunde toegepast·

Deze verbinding heeft echter het nadeel van een beperkte stabiliteit ten opzichte van licht, vocht, warmte en -in het bijzonder in oplossing- ten opzichte van een omgeving waarvan de pH-waarde boven neutraal 30 ligt; op deze wijze neemt in de voedselpreparaten de voor menadion of vitamine K3 typische en op hetzelfde werkingsprincipe berustende haemorrhagie bestrijdende werking in de loop van de tijd af en produkten die deze toevoegsels bevatten kunnen onder ongunstige omstandigheden niet lang bewaard worden.

35 Gebleken is zelfs (Baker et al, J.C.A.S. 6*f, 1096, 197^2) da-; 7905668 -Cf * _ 2 _ in een produkt, dat wat betreft de haeraorrhagie-bestrijdende werking als onwerkzaam beoordeeld wordt, zelfs bij relatief lagere pH-waarde (onder neutraal) een isomerisatie plaats vindt; de isomerisatiesnelheid neemt toe met de gemiddelde pH-waarde en bij een pH-waarde van ongeveer 8,5 wordt het 5 adduct onder vrijkomen van menadion afgebroken.

Daar voederpreparaten vochtig zijn en een boven neutraal liggende pH-waarde kunnen bezitten, is getracht een daaruit voortvloeiende instabiliteit van de produkten te voorkomen doordat men minder water oplosbare adducten van menadionbisulfiet sinterde, welke niet de nadelen van me-10 nadionnatriumbisulfiet vertoonden, namelijk kristallisatie met 2 tot 3 watermoleculen (waardoor de oplosbaarheid bevorderd wordt) en een pH-waarde van 6,5 in verzadigde waterige oplossingen, waarvan de hoogte voldoende is om een naar verhouding hoge isomerisatiesnelheid te verkrijgen en hierdoor de vitaminewerking te verminderen.

15 Onderzoekingen in deze richting hebben geleid tot de berei ding van menadionbisulfietadducten, waarbij het natrium door een zwak basische organische verbinding vervangen werd, in het bijzonder door dicyaandiamidinc, 2,^,6-triamino-1,3,5-triazine en op plaats 2 gesubstitueerd pyrimidine (zie Amerikaans octrooischrift 3*328.169)· De aldus verkregen adducten bezaten 20 eigenschappen die als geschikt beoordeeld worden voor een in voederpreparatsn (op voor andere doeleinden) toe te passen menadionbisulfiet, namelijk: 1) afwezigheid van kristalwater; 2) geringe wateroplosbaarheid; en 3) in verzadigde oplossingen een pH-waarde van bij voorkeur 25 minder dan *f,5·

Van de bovengenoemde adducten heeft menadionpyrimidinolbi-sulfiet (menadionbisulfiet-2-hydroxy-if,7-dimethylpyrimidine - MBP) de groot ste toepassing gevonden.

Dit adduct bevat menadion in een hoeveelheid van ^5»63 gew·# 30 en dimethylpyrimidinol in een hoeveelheidrvan 32,63 gew.#. Aangenomen wordt dat het basische molecuuldeel van dit produkt de werking van het vitamine K3 verbetert. Het adduct bezit echter de beide volgende nadelen: 'in de eers;e plaats kan niet verklaard worden -hoewel deze pyrimidineverbinding sterk overeenkomt met natuurlijke pyrimidinen, die in het algemeen aan de stofwisseling 35 van het organisme onderworpen worden- hoe dit synthetische produkt bij de 7905669 -3 - * stofwisseling afgebroken wordt; en in de tweede plaats is het in het eindprodukt aanwezige, slechts als stabilisator werkzame,deel onder therapeutische omstandigheden als sterk "inert" te beoordelen*

De onderhavige uitvinding beoogt nu enerzijds de inerte stoffen 5 niet meer toe te passen en anderzijds een andere, als vitamine werkzame component in te voeren, die de werkzaamheid van de vitamine-K-verbinding versterkt.

Volgens de uitvinding worden derhalve produkten verkregen, in de vorm van adducten van menadionbisulfiet met verbindingen, die eveneens 10 als vitamine werkzaam zijn en gelijktijdig het menadionbisulfiet stabilisersn.

Deze produkten van een additiereactie stellen een werkelijke vitamineeenheiï of een vitaminecomplex van gecombineerde werkzaamheid voor en brengen zowel economische voordelen, daar de kosten door het ontbreken van een inerte, niet als vitamine werkzame component verminderd worden, alsmede een technisch 15 voordeel, daar verrassenderwijze een meer werkzaam produkt verkregen wordt, namelijk een produkt dat een groot aantal goede eigenschappen met een vermindering van de anders voor het bereiken van dezelfde resultaten benodigde volumina combineert.

De produkten volgens de uitvinding worden verkregen doordat 20 men menadionnatriumbisulfiet of andere, sterk wateroplosbare bisulfiet-adducten, zoals bijvoorbeeld kalium- of ammoniumaddücten, en zouten van nicotineamide of nicotinezuur met sterke minerale zuren zoals bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur of bepaalde organische zurén, zoals bijvoorbeeld azijnzuur omzet.

25 Bij voorkeur worden de adducten verkregen doordat men gecon centreerde oplossingen van menadionalkalibisulfiet met geconcentreerde oplossingen van het nicotineamide- of nikotinezuurzout, bijvoorbeeld een chloor-hydraat of sulfaat; mengt wat tot een precipitatie leidt en tot een eenvoudig affiltreren van de aldus verkregen, zwak oplosbare derivaten.

30 Menadion kan ook met het bisulfietzout van nicotineamide of nicotinezuur omgezet worden; deze werkwijze wordt echter niet bij voorkeur toegepast, daar de reactiesnelheid langzamer is.

De volgens de uitvinding verkregen adducten van menadionbisulfiet met nikötineamide of nikotinezuur zijn vrij van kristalwater, in 35 water slechts weinig oplosbaar en bezitten in waterige oplossing een pH-waa: 'de 7905669 * 1* _ 4 _ van minder dan 4,5 (ten hoogste 3,0)·

Daar deze adducten in menadion en nikotineamide of nikotine-zuur (natriumzout) bij een pH-waarde van 8,5 ontleed worden, wordt het percentage aan menadion volgens de werkwijze uit'USA Pharmacopeia" 15th Edition, 5 blz. 394, bepaald.

Het adduct uit menadionbisulfiet met nikotineamide bezit de algemene formule· C^^H^OgNgS; molecuulgewicht = 376,42.

Menadion : 45,74 gew.%

Nikotineamide : 32,44 gew<># 10 Het IR-Spectrum van dit adduct is in Fige 1 weergegeven (ab- seis : golfgetal in cm ;· ordinaat: doorlaatbaarheid in %)<,

Het adduct uit menadionbisulfiet met nikotinezuur bezit de algemene formule C^^H^O^NS; molecuulgewicht = 377,36.

Menadion : 45,62 gew.% 15 Nikotinezuur : 32,62 gew.$

Het IE-Spectrum is weergegeven in Fig. 2 (ordinaat en abscis zijn op dezelfde wijze gebruikt als in Fig. 1).

De op de boven beschreven wijze vervaardigde adducten volgens i de uitvinding worden verkregen in bijzonder zuivere vorm en zijn derhalve 20 ook geschikt voor de bereiding van pharmaceutische preparaten ter behandeling van bloedingen.

In het bovenstaande werd in het bijzonder de toepassing van vitamine en faktor PP als stabilisator voor menadionbisulfiet beschreven.

Gevonden werd echter dat een uitstekende stabiliserende werking 25 ook verkregen wordt, als men menadionbisulfiet met andere verbindingen tot adducten verwerkt, in het bijzonder met verbindingen die een goede vitamine·· werking bezitten, een quaterniseerbaar stikstofatoom in het molecuul bevatten en behoren tot één der beide volgende grondstrukturen: 1) -N=C-, 30 waarbij het stikstofatoom deel van een eenvoudige heterocyclische struktuur met één of meerdere stikstofatomen kan zijn, dat wil zeggen een struktuur met 5 of 6 atomen of een complexe struktuur uit twee of meerdere gecondenseerde ringen, die 5 of 6 atomen bezitten, aromatisch of heterocyclisch zijl, en N-, S- en 0-atomen kan bevatten, zoals bijvoorbeeld een basische pyridino-35 ringstruktuur met formule 1, zoals nikotineamide en nikotinezuur; 7905669 ¥ _ 5 _ een basische thiazoolringstruktuur met formule 2, zoals thiaminehydrochloride (vitamine B^); een purineringstruktuur met formule 3, zoals aden.ineh.ydro-chloride (vitamine B^); 5 of (2) een verbinding met de groep met formule 4 waarbij - N voor het quaterniseerbare stikstofatoom staat; de reeks van de koolstof -atomen vormt deel van een alifatische of aromatische struktuur en , R^, R^ en R^ staan steeds voor H, een alifatische of aromatische rest of voor een funktionele groep.

10 Bijzonder te vermelden voorbeelden van deze tweede struktuur zijn de aminobenzoezuren, in het bijzonder p-aminobenzoezuur, alifatische en aromatische aminen, zoals dibenzylethyleendiamine en aminozuren, zoals histidine 0&-amino-4 of 5-imidazoolpropionzuur) CgH^N^O^, formule 5·

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

15 VOORBEELD I

Een oplossing van 18,5 S nikotineamide en 150 ml 1N zoutzuur wordt ongeveer 1 uur bij kamertemperatuur met een oplossing van 50 g mena-dionnatriumbisulfiet in 100 ml water gemengd. Men verkrijgt een wit neerslag dat na affiltreren, wassen en drogen in vacuo bij 50 tot 60°C 48 gram weegt.

20 Het aldus verkregen produkt was iets oplosbaar in water, be zat een smeltpunt van 182-183°C (onder ontleding) en bevat niet meer dan 1¾ water (bepaalt! volgens de Karl-Fischer-methode).

Elementair analyse G^^H^gOgN^S ' Ber»# Gevonden# c 54,19 54,1 25 H 4,25 4,1 N 7,43 7,2 S 8,52 8,2

Het gehalte aan menadion bedroeg 45,0#.

VOORBEELD II

30 Een oplossing van 27 g nikotineamide en 22 g geconcentreerd zoutzuur (36#) in 120 ml water wordt ongeveer 1 uur bij kamertemperatuur met een oplossing van 25 g menadionnatriumbisulfiet in 75 ml water vermengd.

Het ontstane' neerslag filtreert men af, wast en droogt in vacuo bij 60°C waarbij men 27 g produkt verkrijgt.

35 Het produkt bevat 45,2# menadion, In Fig. 1 is het IR-spectrim 7905669 ♦ _ 6 - •4» van dit, als menadion-nikotineamide-bisulfiet (MNB) aangeduide produkt weergegeven .

VOORBEELD III

Een oplossing van 18,5 g nikotinezuur, 18 g geconcentreerd 5 zoutzuur en 150 ml water wordt bij kamertemperatuur met een waterige oplossing van menadionnatriumbisulfiet (50 g in 100 ml water) vermengd. Na affiltreren, wassen en drogen in vacuo verkrijgt men k7 g neerslag.

Het produkt was iets oplosbaar in water, smeltpunt l8*f tot 186°C (onder ontleding)$ het was vrij van kristalwater en bevatte Vf ,6 gew.& 10 menadion alsmede 53,5 gew.$ nikotinezuur. Het IR-spectrum van dit, als- menadion-nikotinezuur-bisulfiet (MANB) aangeduide.,produkt is in Fig. 2 weergegeven.

VOORBEELD IV; Onderzoek van de stabilisering bij het adduct met nikotineamide.

1.5 g van het volgens voorbeeld I bereide adduct van menadioa-15 bisulfiet met nikotineamide worden vermengd met 50 g aluminiumsilikaat, dat 11,25$ vocht bevat,(bepaalt volgens de Karl-Fischer-methode). De verbinding wordt in een afsluitbare en met een thermostaat voorziene houder gebracht en 3 dagen op 55°C gehouden.

Hierna werd het percentage menadion volgens de in "USA Pharma-20 copeia" beschreven werkwijze bepaald; gevonden werd nog 75$ van het oorspronkelijke menadiongehalte.

VOORBEELD V : Onderzoek van de stabilisering van het adduct met nikotinezuur.

1.5 g van het volgens Voorbeeld III bereide menadionnikotine-zuurbisulfiet (MANB) wordt met 50 g aluminiumsilicaat vermengd, dat 11,25$ 25 vocht beyat.

Het mengsel wordt 3 dagen in een gesloten, van een thermostaat voorziene houder op 55°C gehouden.

Vervolgens wordt volgens de werkwijze uit "USA Pharmacopeia" het percentage menadion bepaald, waarbij blijkt dat nog 86$ van het oor-30 spronkelijke menadiongehalte aanwezig is.

Tegelijkertijd werden onder dezelfde omstandigheden proeven met vitamine K3 (menadionnatriumbisulfiet) en menadionbisulfiet-2-hydroxy-b,6-dymethylpyrimidineadduct uitgevoerd; in het eerste geval was slechts 15,5$ van het oorspronkelijke aanwezige menadion onveranderd aanwezig, ter-35 wijl in het tweede geval het gehalte aan onveranderd menadion 80,2$ bedroeg.

7905669 — 7 — ♦ VOORBEELD VI : Bereiding van voederorodukten.

Bij de bereiding van voederprodukten wordt in het algemeen onder droge omstandigheden en bij lage temperatuur gewerkt; eerst wordt een werkzame stof-coneentraat (a) bereid, dat dan in het als (b) aangeduide 5 mengsel opgenomen wordt, welk mengsel als drager voor een voedertoevoegsel dient. Op deze wijze wordt een landaard toevoegsel verkregen, dat dan in geschikte hoeveelheid met de voor de desbetreffende diersoort geschikte voedingsstoffen vermengd wordt.

Een typisch voedertoevoegsel bevat bijvoorbeeld een drager ea 10 een werkzame-stof-concentraat met de volgende samenstelling: ( a) tferkzame-etof-concentraat per kg toevoegsel (a.,) In de handel verkrijgbaar concentraat zonder adduct * c

Vitamine A 10 U.I.

Vitamine D^ 200 000 IT. I.

15 Vitamine 1200 mg

Vitamine 3^ 1 mg

Vitamine PP 2000 mg

Menadion-natrium-bisfuliet (vitamine K3) 2000 mg (a^) Concentraat met adduct volgens de uitvinding.

20 Vitamine A 3 500 000 11.1.

Vitamine D^ if00 000 U.I.

Vitamine E 3500 mg

Vitamine B^ hOO mg

Vitamine B^ 2 mg 25 Vitamine Bg 600 mg

Adduct volgens de uitvinding (menadion-nicotineamidebisulfiet) if000 mg (b ) Drager voor voedseltoevoeging

Maïsmeel ifOO g/kg 30 Sojabonenmeel 200 g/kg

Rijstmeel 100 g/kg

Lucernemeel 100 g/kg

Aardnotenmeel 50 g/kg

Vleesmeel 50 g/kg 35 Druivenmelasse 25 g/kg --- — -- — - - 7905669 * _ 8 _

Gerstmeel 25 g/kg

Dicalciumfosfaat 25 g/kg gemalen calciumcarbonaat 15g/kg Natritimchloride 10 g/kg 5 Hieraan worden aminozuren en minerale zouten toegevoegd.

Het aldus verkregen voedseltoevoegsel wordt bij gebruik met het hoofdvoedsel van de dieren vermengd, waaraan het toegediend moet worden.

Het blijkt dan dat men, als men het concentraat uit de handol vervangt door een concentraat dat het adduct volgens de uitvinding bevat, 10 in plaats van het instabiele vitamine K3 en PP slechts één stabiel produkt nodig is, dat de werking van de beide genoemde vitaminen in zich verenigt en dientengevolge duidelijk voordeliger is.

VOORBEELD VII

Een ander voorbeeld, waarbij de verbinding volgens de uit-15 vinding in een toevoegsel voor standaard voedingsmiddelen toegepast wordt, is de volgende samenstelling:

Vitamine A 1 000 000 U.I.

Vitamine D^ 200 000 U.I.

Vitamine 1 200 mg 20 Vitamine B^ 1 mg

Vitamine Bg 600 mg.

Menadion-nicot ineami de-bisulfiet 1000 mg

VOORBEELD VIII

25 In dit voorbeeld wordt het produkt volgens de uitvinding in een concentraat voor een voedseltoevoeging met specifieke therapeutische werking toegepast.

Het werkzame stofconcentraat voor 1 kg voedseltoevoeging bezit de volgende samenstelling.

30 Vitamine A 3 000 000 U.I.

Vitamine E 2 000 mg

Vitamine 600 mg

Vitamine B^ 2 mg

Addukt volgens uitvinding 8 000 mg 35 Bij de toepassing wordt 1 kg van het voedseltoevoegsel met ΊΟΟ kg standaard voedingsmiddel vermengd.______ 7905869

Claims

1. Addukt van gestabiliseerde vitamine-K-verbindingen, met het kenmerk, dat de stabilisering door een additiereactie met ver-5 bindingen plaats vindt, die eveneens een vitaminewerking bezitten, met de vit araine-K-verb indingen veröraagbaar zijn, een quatemiseerbaar stikstofatoom in het molecuul bezitten en met één van de volgende grondstrukturen overeenkomen: (a) -N=C- waarbij het stikstofatoom deel van een eenvoudige heterocyclische . 10 struktuur, die 5 of 6 atomen kan bezitten, of een complexe struktuur is, zoals deze door twee gecondenseerde ringen gevormd wordt, die aromatisci of heterocyclisch kan zijn, 5 of 6 atomen bezitten en één of meerdere N-, S- of 0-atomen kan bevatten; en (b) een groep met de formule 4, waarin N1het quaterniseerbare stikstofatoom 15 is, de reeks van de koolstofatomen deel van een alifatische of aromatische struktuur is, en , Bg, R^ en R^ steeds voor H, een alifatische of aromatische rest of een funktionele groep staat1

2. Adduct volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat de vitamine-K-verbindingen van menadionnatriumbisulfiet afgeleid zijn. 20

3· Adduct volgens conclusie1en 2, met het kenmerk, 'door · · dat de stabiliserende werking een verbinding met basische struktuur uit de groep van pyridinen, thiazolen en purinen verkregen wordt.

4. Adduct volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat de stabiliserende verbinding uit de groep van aminobenzozuren, alifatische 25 of aromatische aminen en aminozuren gekozen wordt.

5. Adduct van menadionbisulfiet met nikotineamide met de algemeie formule C^^gOg^S met een molecuulgewicht van 376,42, een menadiongehalte van 45,74 gew<$ en een nikotineamidegehalte van 32,4 gew./o.

6. Adduct van menadionbisulfiet met nikotinezuur met de algemen ï 30 formule C^^H^^O^NS met een molecuulgewicht van 377,36, een menadiongehalte van 46,62 gev.% en een nikotinezuurgehalte van 32,62 gew.#·

7. Werkwijze ter bereiding van gestabiliseerde vitamine-K-verbindingen volgens conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat de wateroplosbare vitamine-K-alkalibisulfiet-adducten van menadion, gekozen ui; 35 de groep van vitamine-K-natrium-, -kalium-, en -ammoniumbisulfietadducten 7305669 \ _ 10 _ in geconcentreerde waterige oplossing met zouten van nicotineamide of nico-tinezuur en met zouten uit de groep van minerale zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur en fosforzuur en organische zuren, zoals zoutzuur, in geconcentreerde waterige oplossing gemengd worden, en de zwak oplosbare adducten 5 neerslaan en afgescheiden worden.

8. Vitamineconcentraat voor voedingsmiddelen, met het kenmerk, dat het concentraat een adduct volgens conclusie 1 tot 6 bevat.

9. Voedingsmiddel, met het kenmerk, dat het een toe-10 voegsel bevat, die een concentraat met het adduct volgens conclusie 1 tot 6 bevato 1 7905669