KR950013449B1 - 안정학된 중아황산염 메나디온제제 및 이들의 제조 - Google Patents

안정학된 중아황산염 메나디온제제 및 이들의 제조 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
안정화된 중아황산염 메나디온제제 및 이들의 제조
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 안정화된 중아황산염메나디온 제제 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
K계열의 비타민 2-메틸-1,4-나프로퀴논(menadione)은 강한 향출혈성 작용을 가지는 것으로 알려져 있다. 문헌에는 메나디온이 특히 비타민 K3로 명명되어 있다(Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie, 제4판, 제23권, 페이지 649이후, Verlag Chemie, Weinheim, 1983. 참조).
메디온이 항향출혈성 작용을 가지고 있음에도 불구하고, 이 화학물은 그 자체의 순수형태로 인간의 치료제나 동물의 영양에 있어서 별로 중요시되지 않았다. 그 이유는 이것에 물에 대해 불용성이며, 환경의 영향(열, )에 대해 안정성이 낮고 피부를 자극하며 염증을 유발하는 특성을 가지고 있기 때문이다.
항출혈성 작용이 메나디온과 같이 양호하면서 상기한 불리점이 더 적은 것을 든다면, 메나디온과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 중아황산염과의 부가화합물이다.(특히 독일 특허 번호 제 1,033,017, 프랑스 번호 제 996,080호, 미국번호 제 2,331,808호, 영국번호 제 771,180호 참조). 예를 들면 보통 MSB(menadione sodium bisulfites)로 불리는, 메나디온과 중아황산나트륨과의 부가생성물과 같은 유도체들은 동물의 사료 산업 분야에서 상당한 중요성을 차지해왔다.
과학연구(M. Carmack, M. B. Moore 및 M.E.Balis, J. Amer. Chem. Soc. "72", 844-847 및 J.C.Vire, G.J. Patrlavche 및 G.D. Christian, Anal. Chem. "51"(1979), 752 이후 참조.) 및 동물의 사료 산업에서의 경험(J. Nir, J. Kafvi 및 R. Cohen, Poultry Science "57"(1978), 206-209)에 의하면, 가장 통상적으로 사용되는 중아황산염 부가생성물인 MSB 조차도 빛,열 및 습기에 대해 불안정하다는 것이 나타났다.
이런 이유로 해서 MSB가 더 낮은 수용성 화합물이 되도록, MSB를 적절한 약염기의 염과 반응시킴으로써 MSB의 안정성을 증가시키려는 시도가 있어 왔다.
이들 화합물중에서, 메나디온 피리미디놀 바이설파이트(MPS)가 가장 널리 사용되는 것이다(미국특허 제 3,328,169호 참조). 이 부가생성물은 메나디온을 45.6% 함유하지만, 또한 32.6%의 디메틸피리미디놀을 함유한다. 하지만 이 화합물이 실질적으로 가지고 있는 더 높은 안정성은 외래물질의 존재 및 고의적으로 더 낮은 수용성을 부여함으로써 달성된다.
메나디온을 물에 잘녹는, 유도체로 전환하는 것이 바람직하기 때문에, 이들 유도체들은 거꾸로 거슬러 올라가는 단계를 구성한다.
독일공개공보 제 2,885,851호에 따르면, 외래의 디메틸피리디놀에 의한 안정효과를, 비타민 B1또는 B5(니코틴산 또는 니코틴아미드)와 같은 비타민으로 대체하려는 시도를 하였다. 이들 비타민은 생리학적 관점에서 보면 분명히 안전하지만 다음과 같은 불리점이 있다.
상기의 화합물은 항출혈성 작용을 가지고 있을 뿐만아니라 안정에 사용된 명백한 비타민 작용을 가지고 있다(독일공개공보 제 2,855,851호 페이지 8참조). 두 작용은 이들 화합물속에서 불가분리하게 결합되어 있다. 예를 들면, 출혈이 방지 또는 경감을 위해 메나디온술폰산과 니코틴산과의 부가생성물을 투여하고자 할 때, 완전히 다른 생리학적 작용을 가지는 니코틴산도 어쩔 수 없이 투여되는 것이다.
본 발명의 목적은, MSB의 유리한 작용은 가지지만 상기의 안정된 유도체의 불리한 성질은 가지지 않는 항출혈성 부가생성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이 목적이 놀랍게도, 화합물 MSB 그 자체에 의해서 달성될 수 있다는 사실을 발견했다. 이 목적을 위해, 단지 상업적인, 미세한 결정의 MSB를 생리학적으로 수용가능한 유기 또는 무기산과 결합시키고 건조한 형태로 전환하는 것만이 필요하다.
본 발명에 의해, 두개의 변형을 사용하여 매우 안정한 제제를 제조하는 것이 가능하다.
A. 제 1의 변형에 있어서, 제제는 90 내지 99중량%의 상대적으로 높은 중아황산나트륨 메나디온과 그밖에 1 내지 10중량%의 생리적으로 수용가능한 유기 또는 무기산을 함유하는데, 여기서 퍼센티지는 제제에 대한 것이다.
바람직하게 이들 제제는 유동층법에 따라서 이거나 또는 조립방법에 따라서 중아황산나트륨 메나디온 및 소량의 생리적으로 수용가능한 유기 또는 무기산의 수용액을 분무-건조함에 의해서 제조될 수 있다.
유동층법에 의한 분무-건조에 있어서는, 용액 또는 현탁액을 연속적으로 또는 회분식을 분무한다. 이 장치는 일정한 크기의 입자를 얻는 것과 조립과정을 유지하는 것을 가능하게 해주는 수단에 의해서 제공된다(K. Kroll, Trocknungstechnik, 제2권, Trockenr 및 Trocknungsverfahren, 제2판, Springer Verlag, Berlin 1987). 조립방법에 의한 분무-건조에 있어서는, 용액 또는 현탁액을 적절한 분무탑에 분무하고 건조한다.
산을 첨가하지 않고는 중아황산나트륨 메나디온 용액을 제조하지 못한다.
따라서, 첨가된 산은 이중기능을 가진다. 한편으로, 이들은 결과되는 제제형의 안정성을 증가시키고 다른 한편으로는 이들이 없으면 분무조립과정이 불가능하다.
일차적으로 적절한 산들은 서독동물사료법에서 언급한 것으로서 예를 들면, 푸말산, 소르브산, 시트르산, 락트산, 제일인산칼슘 및 특히 타르타르산이다.
기지의 안정된 화합물과 비교했을 때, 신규의 체제는 다음과 같은 잇점을 가진다 :
1. 더 높은 안정성,
2. 실질적으로 중아황산나트륨 메타디온과 동일한 메나디온 함량,
3. 화합물의 분진함량이 낮고 상당한 자유유동성을 가지기 때문에 조작하기가 더 간담함,
4. 조제되지 않은 중아황산나트륨 메나디온과 동일한 양호한 수용성을 가지므로 생체유효성이 매우 양호함.
5. 기지의 제제형과 비교했을 때 생산단가가 더 낮음 그리고
6. 디메틸피리미디놀과 같은 등분자화학안정제와 함께 오염되지 않음.
B. 본 발명의 제 2 변형에 있어서, 분말화된 중아황산나트륨 메나디온은 50 내지 80중량%의 중아황산나트륨 메나디온, 1 내지 20중량%의 생리학적으로 수용가능한 유기 또는 무기산 및 1 내지 50중량%의 점도부여제를 함유하는데, 이 경우 퍼센티지는 제제형에 대한 것이다.
이들 제제형은 유동층 방법에 있어서, 중아황산나트륨 메나디온의 진한 수영액 또는 현탄액, 생리적으로 수용가능한 유기 또는 무기산 및 점도부여제 또는 결합제를 건조하거나 또는 분무 및 건조에 의해서 유리하게 얻는다.
적절한 산들은 A)에 언급한 것들이다.
점도부여제 또는 결합제의 예는, 전분 또는 전분유도체와 같은 탄화수소, 및 젤라틴과 같은 전분 또는 단백질이다. 이들 물질은 분무하기에 유리한 범위로 점도를 증가시키고 또한, 자유유동성을 가지며 낮은 분진함량을 가지기 때문에 사용하기에 유리한 성질을 가지는 아주 큰 건성형태의 덩어리에 있는 유효성분의 입자를 결합시키는 결합제로서의 작용을 한다.
상기의 용액 또는 현탁액은 금속판상의 얇은 막에서 또는 적당한 용기에서 건조될 수 있는데 ; 요구되는 자유유동성의 분말은 특히 유리하게 유동층 방법으로 분무되고 건조되어서 형성된다. 산의 함량은 넓은 범위에 걸쳐 존재할 수 있는데 중아황산나트륨 메나디온 100부당, 바람직하게는 5 내지 50부, 특히 바람직하게는 10 내지 30부의 범위이다. 점도부여제는 중아황산나트륨 메나디온 100부당 10 내지 100부, 바람직하게는 50 내지 80부 첨가된다.
기지의 안정된 화합물과 비교했을 때, 본 제제는 다음과 같은 잇점을 가진다 :
1. 더 높은 안정성,
2. 디메틸피리미디놀과 같은 등분자 안정화요소와 오염을 일으키기 않음, 그리고
3. 화합물이 분진을 형성하지 않기 때문에 조작이 더 용이함.
변형 A
[제조 실시예]
Al. 농축된 30부의 MBS 수용액, 이수화물로서 0.6부의 시트르산 및 69.4부의 물을 20℃에서 평균크기가 1-4㎛ 되는 MSB 입자로 이루어지는 유동층에 분무했다. 1시간후에, 유동층의 내용물을 걸르고 125-250㎛의 크기를 가지는 입자들(유동층의 약 60%)을 분리했다. 유동층의 출구온도는 50℃가 되게 하면서 90℃에서 기체흐름에 공급했다.
A2. 동일한 분무조건하에서, 33.4부의 MSB, 1.6부의 푸말산 및 65부의 물용액을 25℃에서 유동층에 분무했다. 결론후에, 125-250㎛ 크기를 가지는 입자 부분은 55-65%였다.
A3. 40부의 MSB, 0.6부의 타르타르산 및 58.2부의 물 용액을 35℃에서, 실시예 1과 같이 분무했다. 유용한 125-250㎛ 입자는 유동층의 60 내지 80% 함량을 차지했다.
저장수명
상기 제제의 저장수명을 응력시험에 의해 측정했다. 70%의 밀기울, 20%의 염화콜린(50% 농도, SiO2담체) 및 10% 미량요소 혼합물과 0.1%의 본제제를 미리 섞은 것을 70%의 상대습도 및 40℃로 조건지워진 방에 저장했다. 1주일후에 시료를 취해서 USPXX에 기술된 방법에 의해 아직 탐지되는 메나디온의 양을 결정했다.
실시예 A1-A3의 화합물을 응력조건하에서 기술된 안정성 시험에 응하게 했다.
저장 1주일후에 처음의 값을 100%로 했을 때, 퍼센트로 다음과 같은 잔류물 함량이 발견되었다.
1. 실시예 A1의 화합물 7.84
2. 실시예 A2의 화합물 69.3
3. 실시예 A3의 화합물 82.4
4. 메나디온 설파이트 디메틸피리미돌리움 49.4
5. 아황산메나디온/니코틴아미드 부가생성물 51.4
6. MSB 22.0
A4. 0.6부의 타르타르산, 65.4부의 물 및 34부의 MSB 용액을 계속하여 유동층에 분무했다. 처음에 취한 용액을 계속하여 꺼내 분류했다. 125-250㎛의 유용한 부분을 단리하고, 큰 것을 빵고, 크기가 작고 초과되는 유용한 부분을 유동층에 재순화시켰다. 유동기체를 85-95℃에서 불고 48-55℃에서 나타냈다.
변형 B
[제조실시예]
B1. 100부의 중아황산나트륨 메나디온, 20부의 옥수수전분 및 40부의 젤라틴을 20부의 제일인산칼슘과 함께 600부의 따뜻한 물에 용해하고, 이 용액을 40℃, 250mbar의 감압하에서의 건조 오븐에서 1cm 두께의 층으로 건조했다. 그리고나서 화합물을 부수고, 안정성을 하기와 같이 측정했다.
B2. 100부의 중아황산나트륨 메나디온, 25부의 시트르산 및 75부의 팽창성 옥수전분으로 이루어지는 따뜻한 용액을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 건조시켰다. 부순후에, USPXX page 473에 따라 측정했을 때 6.4%의 잔류수분함량 및 25.1%의 메나디온 함량을 가지는 백색분말을 얻었다.
B3. 100부의 중아황산나트륨 메나디온, 20부의 타르타르산 및 150부의 물에 있는 60부의 팽창성 전분으로 구성되는 50℃의 현탁액을 소수성 실리카의 존재하에 노즐을 통해 분무하고 28-38℃에서 유동층에서 건조했다. USPXX에 의해 측정할 수 있고, 29.5%의 메나디온을 함유하는 상당한 자유유동성을 가지는 건조한 분말을 얻었다.
B4. 이수화물 형태의 100부의 중아황산나트륨 메나디온, 21.4부의 소르브산 및 150부의 물속에 있는 57.1부의 팽창성 전분으로 이루어지는 70℃의 현탁액을 실시예 B3에서 기술한 바와 같이 분무하고, 3.8부의 소수성 실리카겔 가루를 뿌렸다. 건조한 분말은 6.5%의 잔류 수분함량을 가졌으며 30.4%의 제거될 수 있는 메나디온을 함유했다.
[저장수명]
변형 B에 따라 조제된 중아황산나트륨 메나디온의 저장수명을 응력시험에 의해 측정했다. 70%의 밀기울, 20%의 염화콜리(50% 농도, SiO2담체) 및 10%의 미량 요소 혼합물 그리고 제거될 수 있는 메나디온 내용물에 근거한 0.1%의 조제된 중황산나트륨 메나디온으로 미리 혼합된 것을, 70%의 상대습도 및 40℃로 조건지워진 방에 저장했다. 1주일후에, 아직 탐지되는 메나디온의 양을 USPXX 페이지 473에 기술된 방법에 의해 측정하였다.
1주일후에, 안정화된 상품 Hetrazeen*, Kastab**및 안정제를 함유하지 않는 상업적인 중아황산나트륨 메나디온과 비교한 건조분말의 안정성 ;
Figure kpo00001

Claims (9)

  1. 생리적으로 수용가능한 유기 또는 무기산을 부가적으로 함유하는 분제화된 및/또는 입체화된 중아황산나트륨 메나디온 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 제제에 대한 퍼센티지로서 90 내지 99중량%의 중아황산나트륨 메나디온 및 1 내지 10중량%의 생리적으로 수용가능한 유기 또는 무기산을 함유함을 특징으로 하는 분제화된 및/또는 입제화된 중아황산나트륨 메나디온 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 생리적으로 수용가능한 유기 또는 무기산을 소량 함유하는 중아황산나트륨 메나디온 수용액을 분무 조립함으로써 제조됨을 특징으로 하는 분제화된 및/또는 입제화된 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 제제에 대한 퍼센티지로서 50 내지 80중량%의 중아황산나트륨 메나디온, 1 내지 20중량%의 부가적인 생리적으로 수용가능한 유기 또는 무기산 및 1 내지 50중량%의 점도부여제를 함유함을 특징으로 하는 분제화된 및/또는 입제화된 중아황산나트륨 메나디온 제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 생리적으로 수용가능한 유기 또는 무기산과 점도부여제를 함유하는 중아황산나트륨 메나디온의 농축된 수용액 또는 현탁액을 유등층에서 건조시키거나 또는 분무 및 건조시켜 제조됨을 특징으로 하는 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 푸말산, 소르브산, 시트르산, 락트산, 인산, 타르타르산 및 제일인산칼슘으로 이루어지는 그룹으로부터 산이 선택됨을 특징으로 하는 제제.
  7. 제 4 항에 있어서, 점도부여제 또는 결합제가 탄수화물 및/또는 단백질임을 특징으로 하는 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 점도부여제가 전분 또는 젤라틴임을 특징으로 하는 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 산이 타르타르산임을 특징으로 하는 제제.
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