ES2569238T3 - Procedimientos y composiciones para tratar afecciones médicas relacionadas con la tiroides con folatos reducidos - Google Patents
Procedimientos y composiciones para tratar afecciones médicas relacionadas con la tiroides con folatos reducidos Download PDFInfo
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Abstract
Una composición que comprende un folato para uso en un procedimiento para tratar deficiencia de folato cefalorraquídeo en un individuo con hipotiroidismo, comprendiendo dicho procedimiento: a. seleccionar un individuo con hipotiroidismo que se trata con un fármaco, agente, medicación u hormona seleccionado de entre el grupo consistente en levotiroxina, levotiroxina de sodio, liotironina de sodio, Liotrix, tiroxina y triyodotironina; y b. administrar dicha composición que comprende un folato al individuo.
Description
DESCRIPCION
Procedimientos y composiciones para tratar afecciones medicas relacionadas con la tiroides con folatos reducidos 5 Antecedentes
Los problemas de desarrollo asociados a la deficiencia de acido folico son bien conocidos en la materia. Quizas los defectos de tubo neural en fetos son el problema mas comun asociado a la deficiencia de folato. Las embarazadas se tratan rutinariamente con un regimen de acido folico. Adicionalmente, se suministra tambien a las madres 10 lactantes suplemento de acido folico para seguir proporcionando nutricion al recien nacido. Durante los periodos prenatal y perinatal, el folato es esencial para un cierre adecuado del tubo neural por los tejidos dermicos. En estudios recientes, se ha mostrado que las mujeres con niveles elevados de homocistema en plasma y niveles disminuidos de folato en eritrocitos tienen un mayor riesgo de tener descendencia con un defecto del tubo neural. Se cree que durante las etapas tempranas del embarazo (antes del desarrollo de la placenta) el transporte de folatos al 15 feto se efectua principalmente por los eritrocitos maternos. Los niveles inadecuados de folato en los eritrocitos maternos son un factor significativo en la falta de progresion del cierre del tubo neural en el utero.
El folato ayuda a producir y mantener celulas nuevas; esto es cnticamente importante en celulas de crecimiento rapido que experimentan una division celular frecuente, tal como en la lactancia y el embarazo. El folato es necesario 20 para formar ADN y ARN, y tanto adultos como ninos necesitan folato para elaborar globulos rojos normales. Es esencial que los folatos sean parte del consumo nutricional diario para una salud humana adecuada.
Los folatos desempenan tambien un papel cntico en la reduccion de los niveles plasmaticos de homocistema. Una cantidad aumentada de homocistema en el plasma se ha asociado a enfermedad cardiaca. Se ha mostrado que los 25 folatos reducen la calcificacion de placas durante un ataque isquemico agudo; reduciendo asf los efectos a largo plazo de la enfermedad cardiovascular. Por tanto, los folatos son componentes principales de la funcionalidad cardiovascular.
El folato es una vitamina B hidrosoluble esencial que aparece naturalmente en la comida. Como resultado de estas 30 importantes actividades metabolicas, se fabrican como suplementos varios derivados dieteticos del folato. Aunque la mayona de los derivados pueden convertirse en la forma metabolicamente activa (6S)-5-metiltetrahidrofolato, la cinetica enzimatica de dicha conversion puede diferir drasticamente, asf como el mdice de absorcion, y son estas diferencias las que son importantes para determinar la jerarqrna de actuacion.
35 Los folatos son un grupo de acidos pteroilglutamicos que se alteran estructural y funcionalmente cuando se reducen (anadiendo electrones) o se oxidan (retirando electrones). En los seres humanos, los folatos se absorben mas facilmente como 5-metiltetrahidrofolato y es la forma en circulacion principal del folato. Otros derivados se hidrolizan en el yeyuno intestinal y el hngado a la forma activa con una forma estable intermedia (5,10-metilentetrahidrofolato).
40 El 5-metiltetrahidrofolato es la forma predominante del folato en el sistema circulatorio y es el tipo de folato que puede cruzar la barrera hematoencefalica. El 5-metiltetrahidrofolato es cntico para el desarrollo cerebral y la salud mental normal.
El sistema endocrino es un sistema de glandulas, cada una de las cuales secreta un tipo de hormona en el torrente 45 sangumeo para regular el cuerpo. El sistema endocrino es un sistema de senales de informacion como el sistema nervioso. Las hormonas regulan muchas funciones de un organismo, incluyendo animo, crecimiento y desarrollo, funcion de tejido y metabolismo.
Es conocido que las afecciones medicas relacionadas con la tiroides, y las medicaciones que se usan en relacion 50 con afecciones tiroideas, causan problemas hematologicos a los individuos, asf como a los fetos de dichos individuos que pueden estar embarazadas, o a los ninos que reciben leche materna de dichos individuos que tienen afecciones medicas relacionadas con la tiroides y/o que reciben medicacion tiroidea. Ademas, es conocido que estas afecciones medicas relacionadas con la tiroides, y las medicaciones que se usan en relacion con afecciones tiroideas, causan afecciones hepaticas adversas respecto al tngado, asf como que tienen un impacto adverso sobre 55 otros organos. Ademas, aparte de aquellas personas que tienen afecciones medicas relacionadas con la tiroides o que estan tomando medicaciones por afecciones tiroideas, es tambien conocido que las condiciones ambientales y los contaminantes ambientales afectan al sistema tiroideo de un individuo, asf como al feto de dicho individuo o al nino lactante de dicho individuo. Por tanto, el sistema tiroideo puede verse afectado por afecciones medicas relacionadas con la tiroides que se desarrollan en el propio cuerpo, por ciertas medicaciones y por el entorno.
Tfpicamente, las afecciones tiroideas se tratan con medicacion para abordar la afeccion tiroidea y llevar al paciente a un estado eutiroideo. Ese es el enfoque de la comunidad medica y la comunidad farmaceutica. Sin embargo, llevar un individuo al estado eutiroideo no aborda suficientemente las afecciones adversas asociadas a bajo folato, asf 5 como vitamina B12, y espedficamente bajo folato cefalorraqmdeo. Las comunidades medica y farmaceutica no han podido abordar suficientemente las complicaciones adicionales que causan las afecciones medicas relacionadas con la tiroides y/o las medicaciones que se usan en relacion con afecciones tiroideas. Por ejemplo, los farmacos antitiroideos son conocidos por causar (a) numerosos trastornos sangmneos (incluyendo, pero sin limitacion, anemia megaloblastica, pancitopenia, anemia aplasica, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia y leucopenia), (b) 10 supresion de medula osea y (c) disfuncion hepatica. Ademas, las afecciones medicas relacionadas con la tiroides son conocidas por causar afecciones similares. Por ejemplo, el hipotiroidismo es conocido por causar deficiencias de hierro, folato y/o vitamina B12, que con respecto a las deficiencias de folato o vitamina B12 pueden causar afecciones hematologicas “macrodticas” o “megaloblasticas” que conducen, en algunos casos, a supresion de medula osea y disfuncion hepatica, asf como a disfuncion de otros organos (smdrome de insuficiencia poliglandular, 15 por ejemplo).
Aun mas, las afecciones autoinmunitarias como la tiroiditis autoinmunitaria cronica y la tiroiditis de Hashimoto asociadas a anemia perniciosa pueden causar aun mas deficiencias de vitamina B12 que no se corregiran unicamente por reemplazo de la hormona tiroidea, sino que requieren tambien una suplementacion de vitamina B12 20 espedfica. Ademas, son afecciones adicionales que complican el cuadro clfnico: (1) afecciones de “anemia megaloblastica enmascarada” que pueden surgir por deficiencias simultaneas de hierro y folato/vitamina B12, (2) falta de vitamina B12 que es cntica en la ruta metabolica de la conversion de folato en su forma biologicamente util y (3) “polimorfismos” que sean corrientes. Por ejemplo, el polimorfismo de metilentetrahidrofolato (MTHFR) es muy comun, para algunos da cuenta de hasta un 40 % de la poblacion estadounidense. Como resultado, algunos 25 individuos son naturalmente mas susceptibles que otros a tener problemas de folato cefalorraqmdeo, o problemas de folato auxiliar y/o vitamina B12, basandose en si tienen o no el polimorfismo. Sin embargo, a pesar de lo anterior, las afecciones medicas relacionadas con la tiroides y los farmacos que se usan para tratar afecciones tiroideas no aumentan con protocolos de suplementacion adecuados de folato y B12 suficientemente para prevenir o mejorar los efectos adversos del bajo folato cefalorraqmdeo.
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Campo de la invencion
Esta invencion esta generalmente en el campo del tratamiento de afecciones tiroideas con folato y vitamina B12. El folato es una vitamina cntica que es necesaria para una nutricion apropiada. El folato es importante para formar ADN 35 y ARN, por lo tanto, es cntico en celulas que estan en crecimiento o experimentan una division celular frecuente. Las deficiencias de folato han conducido a afecciones de la salud nocivas y graves en ninos asf como en adultos. Como resultado, el folato es especialmente importante para embarazadas, madres lactantes y recien nacidos.
El folato se ha descrito para el tratamiento de deficiencias de folato cefalorraqmdeo, por ejemplo, en Neuropediatrics, 40 2002, 33(6), 301-308 (Ramaekers y col.). Sin embargo, este documento no se refiere a ningun grupo de pacientes particular. Se proporciona tambien un resumen util de la deficiencia de folato cerebral en Developmental Medicine and Child Neurology, 2004, 46, 843-851.
Lo que anteriormente era desconocido, o al menos subestimado, es la relacion entre la tiroides y los niveles de 45 folato, asf como de vitamina B12, en la sangre. Se ha encontrado que los individuos hipotiroideos padecen deficiencia de folato, asf como de vitamina B12; y como tales son propensos a los demas problemas que estan tambien asociados a bajos niveles de folato. Se ha descubierto ahora que las afecciones de hipotiroidismo han conducido a deficiencias de folato en el lfquido cefalorraqmdeo. Ha habido un caso recien descubierto que implica el tratamiento del hipertiroidismo que ha conducido tambien a deficiencias de folato en el lfquido cefalorraqmdeo. Esto 50 es debido a que los farmacos que se toman para tratar el hipertiroidismo suprimen la tiroides y en algunos casos la han suprimido hasta el grado de que conduce a hipotiroidismo y deficiencias de folato en el lfquido cefalorraqmdeo. Ademas, estos farmacos antitiroideos pueden causar afecciones hematologicas y hepaticas adversas que pueden contribuir tambien a deficiencias de folato, asf como de vitamina B12, que conducen a deficiencia de folato cefalorraqmdeo.
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Este sorprendente descubrimiento ha conducido a la presente invencion. Proporcionar folato y vitamina B12 a individuos que han padecido, o estan en riesgo de padecer, afecciones medicas relacionadas con la tiroides ha mostrado abordar beneficiosamente y aliviar los resultados clfnicos adversos asociados al bajo folato en el lfquido cefalorraqmdeo. La presente invencion aborda tambien aquellos que deben tomar farmacos antitiroideos o farmacos
u hormonas estimulantes de la tiroides. La suplementacion con folatos y vitamina B12 junto con cualquier farmaco antitiroideo o farmaco estimulante de la tiroides puede proporcionar un mejor medio de prevenir y/o tratar deficiencias de folato y los problemas asociados a dichas deficiencias.
5 Esta invencion ayudara a prevenir y ayudara adicionalmente a diagnosticar la causa de las deficiencias de folato en algunos individuos, ya que las afecciones medicas relacionadas con la tiroides no son actualmente parte del enfoque de las comunidades medica y farmaceutica. Adicionalmente, investigadores destacados en el campo de la deficiencia de folato cefalorraqrndeo se han centrado principalmente en anticuerpos que atacan al receptor de folato o en defectos mitocondriales como causa de la deficiencia de folato cefalorraqrndeo.
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Existe claramente la necesidad de dar a conocer la relacion entre la funcion tiroidea y las deficiencias de folato en el lfquido cefalorraqrndeo de modo que puedan prevenirse y tratarse. Esta invencion aborda esa necesidad.
Resumen de la invencion 15
En una primera realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un folato para uso en un procedimiento para tratar deficiencia de folato cefalorraqrndeo en un individuo con hipotiroidismo, comprendiendo dicho procedimiento:
20 a. seleccionar un individuo con hipotiroidismo que se trata con un farmaco, agente, medicacion u hormona seleccionado de entre el grupo consistente en levotiroxina, levotiroxina de sodio, liotironina de sodio, Liotrix, tiroxina y triyodotironina; y
b. administrar dicha composicion que comprende un folato al individuo 25
En algunas realizaciones, la presente invencion incluira la administracion de folato y vitamina B12 y se acoplara con la administracion de hierro. Otras realizaciones incluiran la administracion de L-carnitina y/o calcio y/o vitamina D junto con la administracion de folato y vitamina B12. Con respecto al calcio y la vitamina D, estas son realizaciones preferidas que abordan tambien deficiencias de hormona paratiroidea.
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En una segunda realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende (a) un farmaco, agente, medicacion u hormona seleccionado de entre el grupo consistente en levotiroxina, levotiroxina de sodio, liotironina de sodio, Liotrix, tiroxina y triyodotironina y (b) un folato reducido, donde el folato reducido es 6(S)-5- metiltetrahidrofolato.
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En algunas realizaciones, la composicion puede comprender adicionalmente vitamina B12.
Esta realizacion facilitara la prevencion y el tratamiento de deficiencias de folato para personas que tienen hipotiroidismo.
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En otras realizaciones, la composicion incluira adicionalmente hierro y/o L-carnitina y/o calcio y/o vitamina D.
En una realizacion preferida de la invencion, la composicion que comprende un folato para uso en un procedimiento para tratar la deficiencia de folato cefalorraqrndeo en un individuo con hipotiroidismo requerira acido 545 metiltetrahidrofolico, u otro folato reducido, y vitamina B12.
Descripcion detallada de la invencion
I. Definiciones 50
Como se usa en la presente memoria, “folato o folatos” son un grupo de acidos pteroilglutamicos que se alteran estructural y funcionalmente cuando se reducen. El termino “folato” hace referencia a acido folico y cualquier derivado del mismo.
55 El acido folico, (acido A/-[4-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxo-6-pteridinilmetilamino)benzoil]-L-glutamico), tambien conocido como vitamina B9 o folicina, asf como acido W-pteroil-L-glutamico y L-glutamato de /V-pteroilo, es un folato no reducido.
En los seres humanos, los folatos se absorben mas facilmente como la forma mas activa 6(R,S)-5-
metiltetrahidrofolato, (siendo 6(S)-5-metiltetrahidrofolato la mas activa biologicamente) y es la forma en circulacion principal de folato (al que se hace referencia en la presente memoria como “folato reducido”). Una lista no exclusiva de otros folatos reducidos (tambien incluidos en la definicion de “folatos reducidos”) son 10-metilentetrahidrofolato, acido 10-formiltetrahidrofolico, acido 5-formiltetrahidrofolico, acido 5-formininotetrahidrofolico, acido 5,105 meteniltetrahidrofolico, acido 5,10-metiltetrahidrofolico, L-metilfolato y 6(R,S)-5-formiltetrahidrofolato (acido folmico) y acido tetrahidrofolico/tetrahidrofolato.
El termino “folato”, como se refiere en la presente memoria, se usa como un genero, y generalmente hace referencia a cualquiera de estas formas de folato: acido folico, cualquier forma de folatos reducidos y acido 510 metiltetrahidrofolico.
La vitamina B12, tambien llamada cobalamina, es una vitamina hidrosoluble. Vitamina B12 hace referencia a un grupo de compuestos vitameros que contienen cobalto conocidos como cobalaminas: estos incluyen cianocobalamina, hidroxocobalamina y las dos formas de cofactor de origen natural de Bi2 en el cuerpo humano: 8’15 desoxiadenosilcobalamina (adenosilcobalamina- AdoB12), el cofactor de la metilmalonil-coenzima A mutasa (MUT) y metilcobalamina (MeBi2), el cofactor de la 5-metiltetrahidrofolato homocistema metiltransferasa (MTR).
El termino “deficiencia de folato cefalorraqmdeo” (al que se hace referencia tambien como deficiencia de folato cerebral) esta asociado a bajos niveles de 5-metiltetrahidrofolato en el lfquido cefalorraqmdeo (LCR). En algunas 20 afecciones, los bajos niveles de folato en el LCR estan tambien asociados a niveles de folato normales en el plasma y los globulos rojos. El inicio de los smtomas causados por la deficiencia de folatos en el cerebro empieza generalmente en el primer ano de vida, pero en los ejemplos contenidos en la presente memoria se exhibieron en el nacimiento o en los meses inmediatos despues de ello. Esto es seguido por un desarrollo retardado, con deceleracion del crecimiento craneano, hipotoma y ataxia, seguido en muchos casos de discinesias (coreoatetosis, 25 hemibalismo), espasticidad y dificultades del habla, asf como otras numerosas afecciones cognitivas, sociales, conductuales, psicologicas y ffsicas.
El termino “anemia megaloblastica enmascarada” se caracteriza por deficiencias de folato y/o vitamina B12 que aparecen simultaneamente con una deficiencia de hierro, de tal modo que la deficiencia de hierro enmascara los 30 cambios de indices de globulos rojos de la anemia megaloblastica.
El termino “anemias macrodticas enmascaradas” hace referencia a afecciones donde esta enmascarada una anemia macrodtica, e incluye (a) anemia megaloblastica enmascarada, (b) cuando una anemia macrodtica esta enmascarada por una anemia microcftica a normodtica que aparece simultaneamente a la anemia macrocftica o (c) 35 neutropenia que esta enmascarada en el nacimiento, en parte, por el fenomeno en el que los valores de recuentos de neutrofilos y globulos blancos se elevan inmediatamente despues del nacimiento.
El termino “hipotiroxinemia” hace referencia a afecciones asociadas a la presencia de una concentracion anormalmente baja de tiroxina en la sangre.
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El termino “hierro”, referido a suplementacion nutricional, hace referencia a cualquier forma de hierro que sea generalmente conocida por suplementar la nutricion; por ejemplo, una sal de hierro (II), una sal de hierro (III) o carbonilhierro.
45 El termino “farmaco estimulante de la tiroides” es un farmaco, agente, medicacion u hormona que actua como reemplazo de una hormona que se produce normalmente por la glandula tiroidea para regular la energfa y metabolismo del cuerpo. Estos farmacos se usan con el fin de aumentar la funcion tiroidea. En el contexto de la presente invencion, los farmacos estimulantes de la tiroides pueden seleccionarse de entre el grupo consistente en levotiroxina, levotiroxina de sodio, liotironina de sodio, Liotrix, tiroxina y triyodotironina.
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El termino “afeccion medica relacionada con la tiroides” hace referencia a afecciones medicas que surgen cuando la glandula tiroidea no funciona apropiadamente. Esto podna incluir hipotiroidismo (funcion tiroidea subactiva), hipertiroidismo (funcion tiroidea sobreactiva), trastornos anatomicos y tumores (incluyendo cancer tiroideo). Las “afecciones medicas relacionadas con la tiroides” tambien surgen de e incluyen el uso de agentes, farmacos o 55 medicaciones para tratar la tiroides, o de toxinas ambientales o condiciones ambientales que afectan a la tiroides. El termino “afecciones medicas relacionadas con la tiroides” incluye tambien complicaciones asociadas a diabetes mellitus, hipoparatiroidismo y smdrome de insuficiencia poliglandular producidas en conexion con una glandula tiroidea que no funciona apropiadamente.
II. Introduccion
La presente invencion proporciona composiciones que comprenden un folato para uso en un procedimiento para tratar deficiencia de folato cefalorraqmdeo en un individuo con hipotiroidismo. La invencion esta basada en el 5 descubrimiento de que una tiroides que funciona inapropiadamente puede causar deficiencia de folato cefalorraqmdeo. Esta puede tratarse mediante la administracion de folato y vitamina B12. Adicionalmente, hay una cierta poblacion de individuos que estan tambien en riesgo de desarrollar afecciones que pueden tratarse con la administracion de folato y vitamina B12. Algunas afecciones medicas relacionadas con la tiroides, tales como hipotiroidismo e hipertiroidismo, se tratan con farmacos antitiroideos o farmacos estimulantes de la tiroides. Los 10 farmacos antitiroideos pueden causar afecciones nocivas tales como trastornos sangumeos macrodticos, que pueden enmascarar anemias macrodticas, asf como disfuncion hepatica, que puede ser a su vez idiosincrasica o diffcil de diagnosticar dada su impredecibilidad e inicio repentino. Las afecciones hematologicas y hepaticas anteriores pueden conducir tambien a deficiencias de folato cefalorraqmdeo. Como resultado, la presente invencion incluye una composicion de un farmaco estimulante de la tiroides con la adicion de folato y vitamina B12.
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III. Poblacion de pacientes
Con los fines de esta invencion, son pacientes aquellos que han padecido afecciones medicas relacionadas con la tiroides o aquellos que tienen riesgo de padecer afecciones medicas relacionadas con la tiroides, pudiendo estar 20 causadas dichas afecciones tiroideas o riesgo de afecciones tiroideas por una serie de circunstancias incluyendo, pero sin limitacion, afecciones biologicas en el cuerpo del paciente, agentes, farmacos o medicaciones a los que se ha expuesto el paciente o exposicion ambiental a toxinas u otras condiciones ambientales adversas.
El individuo con una afeccion medica relacionada con la tiroides padece hipotiroidismo. En general, el hipotiroidismo 25 es una afeccion en que la glandula tiroides no produce suficiente hormona tiroidea. El paciente toma un farmaco estimulante de la tiroides. El paciente puede padecer una afeccion sangumea macrodtica, anemia megaloblastica enmascarada, anemia macrodtica enmascarada o disfuncion hepatica, y pueden tratarse con las composiciones de la invencion aquellas personas expuestas a agentes, farmacos, medicaciones, toxinas y condiciones ambientales que causen cualquiera de las afecciones hematologicas o hepaticas anteriores.
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En otra realizacion, el paciente tiene hipotiroxinemia.
En otra realizacion, el paciente puede ser un feto o un recien nacido con una madre o cuidadora que tiene una afeccion medica relacionada con la tiroides.
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IV. Afecciones para detectar
a) Tiroides
40 Uno de los descubrimientos clave de esta invencion es el descubrimiento de que las afecciones medicas relacionadas con la tiroides pueden causar deficiencias de folato cefalorraqmdeo, y la persona con la afeccion tiroidea es susceptible de todos los danos asociados a las deficiencias de folato cefalorraqmdeo.
b) Hipotiroidismo 45
Esta invencion trata a personas con hipotiroidismo. El hipotiroidismo, o tiroides de funcionamiento inapropiado, espedficamente que no produce suficientes hormonas tiroideas, puede conducir a una persona a tener deficiencias de folato cefalorraqmdeo. El objetivo de esta invencion es tratar a gente con hipotiroidismo.
50 c) Diabetes, hipoparatiroidismo y smdrome de insuficiencia poliglandular
Las afecciones medicas relacionadas con la tiroides son conocidas por causar o contribuir a diabetes, diabetes mellitus, hipoparatiroidismo y smdrome de insuficiencia poliglandular. Por lo tanto, las afecciones diabetes, diabetes mellitus, hipoparatiroidismo y smdrome de insuficiencia poliglandular producidos por las afecciones medicas 55 relacionadas con la tiroides son tambien objeto de esta invencion.
d) Embarazo
Las embarazadas que padecen afecciones medicas relacionadas con la tiroides son tambien objeto de esta
invencion, porque las afecciones tiroideas que tiene una embarazada pueden causar complicaciones para la madre, as^ como para el feto y/o recien nacido.
e) Feto 5
Debido a que las complicaciones de las afecciones medicas relacionadas con la tiroides pueden pasar de la madre al feto, un feto o recien nacido de una madre con una afeccion medica relacionada con la tiroides es tambien objeto de esta invencion.
10 f) Lactante
Debido a que las complicaciones de las afecciones medicas relacionadas con la tiroides pueden pasar a traves de la leche de la madre lactante al recien nacido, un recien nacido de una madre con una afeccion medica relacionada con la tiroides es tambien objeto de esta invencion.
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g) Hipotiroxinemia
Las complicaciones que surgen por afecciones medicas relacionadas con la tiroides pueden surgir tambien temporalmente cuando una persona padece hipotiroxinemia. Han aparecido periodos de hipotiroxinemia durante el 20 embarazo en la madre o en el feto. Aunque este puede ser solo un periodo temporal en que la tiroides no funciona apropiadamente, pueden surgir resultados nocivos durante este tiempo. Por lo tanto, la hipotiroxinemia es tambien objeto de esta invencion.
h) Farmacos estimulantes de la tiroides 25
Una persona que toma farmacos estimulantes de la tiroides es tambien objeto de esta invencion. Como esta invencion aborda, el hipotiroidismo se ha ligado a la deficiencia de folato cefalorraqrndeo. Antes de recibir un farmaco estimulante de la tiroides, una persona ha padecido ya en su mayor parte una afeccion medica relacionada con la tiroides. En ciertos casos, el hipotiroidismo esta recien descubierto en un individuo y durante el periodo en que 30 el individuo permanecio sin diagnosticar, el individuo puede haber desarrollado deficiencias de folato o vitamina B12 o deficiencia de folato cefalorraqrndeo. En otros casos, el individuo puede haberse tratado con un farmaco antitiroideo por hipertiroidismo, y el farmaco causo que el individuo desarrollara hipotiroidismo, y entonces el individuo padece acontecimientos adversos no solo relacionados con la medicacion antitiroidea (cuyas complicaciones se han abordado ya en la presente memoria), sino tambien las afecciones adversas de tener 35 hipotiroidismo. En aun otro ejemplo, el individuo ha tenido hipotiroidismo, pero alterna entre diferentes grados de hipotiroidismo, de tal modo que el individuo puede estar recibiendo en cualquier momento dado una cantidad inadecuada de farmaco estimulante de la tiroides, permitiendo asf que sigan apareciendo las complicaciones adversas del hipotiroidismo. En todas las ocasiones anteriores, esta invencion prevendra o tratara dicho individuo.
40 i) Afecciones hematologicas
Se ha descubierto tambien que pueden producirse afecciones sangumeas macrodticas, incluyendo anemias macrodticas enmascaradas, en personas con afecciones medicas relacionadas con la tiroides. Como tal, esta invencion se dirige a prevenir o tratar las afecciones producidas por deficiencias de folato y vitamina B12 en 45 personas con anemias macrodticas enmascaradas.
j) Disfuncion hepatica
Se ha descubierto tambien que puede producirse disfuncion hepatica en personas con afecciones medicas 50 relacionadas con la tiroides, y en algunos casos, la disfuncion hepatica puede ser idiosincrasica o diffcil de diagnosticar dada su impredecibilidad e inicio repentino. Como tal, esta invencion se dirige a prevenir o tratar las afecciones producidas por deficiencias de folato y vitamina B12 en personas con disfuncion hepatica.
V. Procedimientos de prevencion 55
Aunque muchos de los usos del folato son generalmente bien conocidos, se han descubierto nuevas afecciones que requieren el uso de folatos. Es bien conocido en la materia que el folato debena usarse para suplementacion nutricional de embarazadas y madres lactantes. Esto es debido al hecho de que el folato es esencial para la replicacion de ADN y ARN y por lo tanto es necesario en celulas en crecimiento y division, que son prevalentes en
madres lactantes y reden nacidos. Es tambien conocido que el folato, asf como la vitamina B12, puede usarse para abordar afecciones neurologicas, incluyendo depresion. Sin embargo, lo que no se conoda es que algunas afecciones medicas relacionadas con la tiroides pueden conducir a deficiencias de folato cefalorraqmdeo.
5 Por lo tanto, es objeto de esta invencion dar a conocer procedimientos y composiciones de administracion de folato y vitamina B12 a aquellos susceptibles de desarrollar deficiencias de folato cefalorraqmdeo y por lo tanto prevenir las afecciones nocivas adversas que surgen por las deficiencias de folato.
Algunas de las afecciones nocivas que surgen por deficiencias de folato cefalorraqmdeo afectan al desarrollo de 10 fetos y reden nacidos. Sin embargo, los problemas de desarrollo no estan limitados a fetos y reden nacidos, ya que los ninos mayores, adolescentes, jovenes y adultos pueden verse afectados tambien. Algunos de los primeros smtomas asociados a las deficiencias de folato cefalorraqmdeo son menores CI y disfuncion cognitiva. A medida que progresa la afeccion, pueden presentarse retardo del desarrollo, regresion psicomotora, convulsiones, retardo mental, rasgos autfsticos, problemas conductuales y problemas sociales. A medida que empeoran las afecciones, se 15 ve afectada la funcion ffsica. Estas son solo unas pocas de las afecciones que pueden surgir por deficiencia de folato cefalorraqmdeo producida por afecciones medicas relacionadas con la tiroides. Las composiciones discutidas en la presente memoria prevendran, y se ha mostrado que alivian y ayudan a corregir, estos smtomas.
Una realizacion de esta invencion proporciona un procedimiento para prevenir afecciones nocivas que surgen por 20 afecciones medicas relacionadas con la tiroides. Esta realizacion comprende administrar folato y vitamina B12 a gente que padece dichas afecciones medicas relacionadas con la tiroides.
La administracion de folato y vitamina B12 puede realizarse de cualquier manera ya conocida en la materia.
25 El hipotiroidismo da como resultado una funcion tiroidea disminuida y una produccion de hormonas disminuida, lo que regula el sistema endocrino. Se ha encontrado reciente y sorprendentemente que el hipotiroidismo puede conducir a deficiencia de folato cefalorraqmdeo y a todos los problemas que surgen por niveles de folato disminuidos. Lo que es de mayor preocupacion es que muchos de estos pacientes que padecen deficiencia de folato cefalorraqmdeo son lactantes cuyo sistema nervioso sigue en desarrollo y carecen de folato en un punto crucial de 30 su desarrollo. En algunos casos, el dano no puede repararse completamente. Puesto que hay deficiencia de folato en dicho momento crucial del desarrollo, las afecciones adversas pueden ser graves. Una realizacion de esta invencion es administrar folato y vitamina B12 a gente con hipotiroidismo. Esta administracion de folato y vitamina B12 ayudara a prevenir problemas y afecciones que surgen por deficiencia de folato cefalorraqmdeo.
35 En una realizacion preferida, se administra un folato reducido con vitamina B12 a una persona con afecciones medicas relacionadas con la tiroides. Una lista no exclusiva de ejemplos de folatos reducidos es: acido 10- formiltetrahidrofolico, acido 5-formiltetrahidrofolico, acido 5-formininotetrahidrofolico, acido 5,10- meteniltetrahidrofolico y acido 5,10-metiltetrahidrofolico. En una realizacion mas preferida, se administra acido 5- metiltetrahidrofolico con vitamina B12 a personas con afecciones medicas relacionadas con la tiroides.
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La cantidad de folato administrada mediante los procedimientos y composiciones de esta invencion dependera del tamano, edad y gravedad de la afeccion del paciente. Generalmente, bastaran las directrices de dosificacion recomendada generalmente por los Institutos Nacionales de la Salud, Oficina de Suplementos Dieteticos (NIH). Lo mismo puede decirse para la administracion de vitamina B12, hierro, calcio, vitamina D y L-carnitina. En casos 45 graves, las cantidades pueden aumentarse. Las cantidades de dosificacion pueden tener que ser menores que las directrices de dosificacion recomendadas generalmente por los NIH en caso de medidas preventivas, o en caso de que el paciente ya este tomando suplementos que contienen los anteriores, o en caso de que el paciente sea un lactante prematuro o neonato muy reciente.
50 En una realizacion, la cantidad de folato para administrar mediante los procedimientos y composiciones de esta invencion debena ser de 0,5 mg a 0,1 mg de folato por kg de peso (del paciente) al dfa. En otros casos, se requieren dosis de folato mayores de 2-3 mg/kg/dfa para normalizar los niveles de folato cefalorraqmdeo. Sin embargo, en otros casos donde se esten tomando medidas preventivas, o cuando el paciente sea un feto, recien nacido prematuro o neonato a termino, las cantidades de dosificacion pueden ser entonces menores que las anteriores.
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En una realizacion, la cantidad de folato reducido para administrar mediante los procedimientos y composiciones de esta invencion debena ser de 0,1 mg a 1,0 mg de folato por kg de peso (del paciente) al dfa.
En una realizacion preferida, la cantidad de folato reducido para administrar mediante los procedimientos y
composiciones de esta invencion debena ser de 0,5 mg a 0,1 mg de folato por kg de peso (del paciente) al dfa. En otros casos, se requieren dosificaciones mayores de folato de 2-3 mg/kg/dfa para normalizar los niveles de folato cefalorraqmdeo. Sin embargo, en otros casos donde se esten tomando medidas preventivas, o cuando el paciente sea un feto, recien nacido prematuro o neonato a termino, las cantidades de dosificacion pueden ser entonces 5 menores que las anteriores.
Se proporcionan las siguientes tablas por los NIH como cantidades recomendadas en la dieta de folato y otras vitaminas y minerales.
10 Tabla 1: Ingesta adecuada de folato para lactantes
- Edad (meses)
- Varones y mujeres (Mg/dia)
- 0 a 6
- 65
- 7 a 12
- 80
Tabla 2: Cantidades recomendadas en la dieta de folato para ninos y adultos
- Edad (anos)
- Varones y mujeres (Mg/dia) Embarazo (Mg/dia) Lactancia (Mg/dia)
- 1-3
- 150 N/A N/A
- 4-8
- 200 N/A N/A
- 9-13
- 300 N/A N/A
- 14-18
- 400 600 500
- 19+
- 400 600 500
15
Tabla 3: Cantidades recomendadas en la dieta (CDR) de vitamina B12
- Edad
- Varon Mujer Embarazo Lactancia
- Nacimiento hasta 6 meses*
- 0,4 mcg 0,4 mcg
- 7-12 meses*
- 0,5 mcg 0,5 mcg
- 1-3 anos
- 0,9 mcg 0,9 mcg
- 4-8 anos
- 1,2 mcg 1,2 mcg
- 9-13 anos
- 1,8 mcg 1,8 mcg
- 14+ anos
- 2,4 mcg 2,4 mcg 2,6 mcg 2,8 mcg
Tabla 4: Ingesta adecuada recomendada para lactantes y cantidades recomendadas en la dieta de hierro para 20 lactantes (7 a 12 meses), ninos y adultos
- Edad
- Varones (mg/dia) Mujeres (mg/dia) Embarazo (mg/dia) Lactancia (mg/dia)
- Lactantes
- 0,27 0,27 N/A N/A
- 7 a 12 meses
- 11 11 N/A N/A
- 1 a 3 anos
- 7 7 N/A N/A
- 4 a 8 anos
- 10 10 N/A N/A
- 9 a 13 anos
- 8 8 N/A N/A
- 14 a 18 anos
- 11 15 27 10
- 19 a 50 anos
- 8 18 27 9
- 51+ anos
- 8 8 N/A N/A
Tabla 5: Ingestas adecuadas (IA) de calcio
- Edad
- Varones Mujeres Embarazo Lactancia
- Nacimiento hasta 6 meses
- 210 mg 210 mg
- 7-12 meses
- 270 mg 270 mg
- 1-3 anos
- 500 mg 500 mg
- 4-8 anos
- 800 mg 800 mg
- 9-13 anos
- 1.300 mg 1.300 mg
- 14-18 anos
- 1.300 mg 1.300 mg 1.300 mg 1.300 mg
- 19-50 anos
- 1.000 mg 1.000 mg 1.000 mg 1.000 mg
| 50+ anos______________| 1.200 mg | 1.200 mg
Tabla 6: Ingestas adecuadas (IA) de vitamina D
- Edad
- Ninos Hombres Mujeres Embarazo Lactancia
- Nacimiento hasta 13 anos
- 5 mcg (200 UI)
- 14-18 anos
- 5 mcg (200 UI) 5 mcg (200 UI) 5 mcg (200 UI) 5 mcg (200 UI)
- 19-50 anos
- 5 mcg (200 UI) 5 mcg (200 UI) 5 mcg (200 UI) 5 mcg (200 UI)
- 51-70 anos
- 10 mcg (400 UI) 10 mcg (400 UI)
- 71+ anos
- 15 mcg (600 UI) 15 mcg (600 UI)
5 La cantidad recomendada de L-carnitina para administrar esta entre 400 mg y 3.000 mg para adultos, y 20 mg y 400 mg para ninos. Pueden ser necesarias cantidades menores en casos preventivos o casos de prematuros/neonatos.
Aunque estos intervalos pueden usarse como gma, la mejor practica es que el medico determine la cantidad basandose en la edad, peso y gravedad de la afeccion.
10
Por ejemplo: un paciente (al que se hace referencia mas tarde como Ejemplo 2) padecio deficiencia de folato cefalorraqmdeo desde el nacimiento hasta recibir tratamiento mas de 5 anos despues del nacimiento. Se trato al nino con acido folmico a 5 mg dos veces al dfa. Esta dosificacion fue necesaria para abordar la deficiencia extrema que hada desarrollado el nino partiendo del utero. En otros casos, especialmente recien nacidos que pueden no 15 haber manifestado aun ninguna presentacion clmica, pueden bastar cantidades menores con fines de prevencion.
En otro ejemplo: un paciente (al que se hace referencia mas tarde como Ejemplo 1, y tambien un gemelo del Ejemplo 2) padecio signos clmicos de deficiencia de folato cefalorraqmdeo en el nacimiento. El Ejemplo 1 recibio leche de formula infantil que contema vitamina B12. Sin embargo, no fue hasta que el Ejemplo 1 recibio un 20 suplemento nutricional multivitammico separado que contema 2 meg de vitamina B12 (500 % mas que los 0,4 mcg de la cantidad diaria recomendada por los NIH) que el Ejemplo 1 mostro respuesta hematologica. Como se aborda adicionalmente en los Ejemplos siguientes, aunque el Ejemplo 1 exhibio en el nacimiento y en los meses despues de ello signos de deficiencia de folato cefalorraqmdeo, con el tiempo los danos que padecio el Ejemplo 1 como resultado de la deficiencia de folato cefalorraqmdeo no fueron tan graves como los del Ejemplo 2. Esto es debido a 25 que el Ejemplo 1 recibio suplementacion de vitamina B12 adicional despues del nacimiento y se obtuvo respuesta hematologica.
En la medida en que esta invencion esta tratando un feto, un recien nacido prematuro o un neonato a termino que puede estar recibiendo tambien una suplementacion nutricional adecuada de otras fuentes dado el estado medico 30 actual entonces de dicho individuo, pueden ser suficientes cantidades mmimas de folato y B12 para prevenir las afecciones medicas relacionadas con la tiroides. Lo que es importante es determinar las cantidades totales de estas vitaminas de toda la ingesta nutricional de la madre, determinando las cantidades apropiadas para administrar mediante esta realizacion de la invencion.
35 La presente invencion presenta tambien composiciones para uso en el tratamiento de deficiencia de folato cefalorraqmdeo y anemias macrocfticas enmascaradas que han surgido en pacientes con hipotiroidismo.
En una realizacion, se administran folato y vitamina B12 para prevenir anemia megaloblastica enmascarada o anemia macrodtica enmascarada o anemia macrodtica en una persona que padece afecciones adversas como 40 resultado de afecciones medicas relacionadas con la tiroides. En casos de anemia megaloblasica enmascarada o anemia macrodtica enmascarada o anemia macrodtica, esta administracion puede acoplarse con la administracion de hierro. La cantidad de hierro dependera necesariamente de la cantidad de anemia de hierro. Ha de advertirse que las sobredosis de hierro son tambien nocivas y podnan interferir con ciertos indices de absorcion de farmacos tiroideos. En otra realizacion, esta administracion puede acoplarse tambien con la administracion de calcio, sin 45 embargo, debena indicarse tambien que el calcio puede interferir con el mdice de absorcion de ciertos farmacos tiroideos. Tanto el hierro como el calcio pueden administrarse de cualquier manera ya conocida en la materia. En otra realizacion, esta administracion puede acoplarse tambien con la administracion de L-carnitina o vitamina D, que
pueden administrate mediante cualquier manera ya conocida en la materia.
En una realizacion, la afeccion que es el resultado de una afeccion medica relacionada con la tiroides es disfuncion hepatica. En afecciones medicas relacionadas con la tiroides, la disfuncion hepatica puede ser idiosincrasica o diffcil 5 de diagnosticar dada su impredecibilidad e inicio repentino. El hngado es uno de los sitios principales de almacenamiento y metabolismo de folato y vitamina Bl2. La presente invencion proporciona procedimientos y composiciones para prevenir y tratar los efectos adversos causados por la disfuncion hepatica mediante la provision de folato, o folato reducido, y vitamina B12. En otra realizacion, esta administracion puede acoplarse tambien con la administracion de hierro, L-carnitina, calcio o vitamina D, que pueden administrarse de cualquier manera ya conocida 10 en la materia.
Otra afeccion que da como resultado una funcion tiroidea inapropiada es la hipotiroxinemia u otro periodo temporal de hipotiroidismo.
15 La hipotiroxinemia es cuando una persona padece una concentracion anormalmente baja de tiroxina en la sangre. Se ha descubierto tambien que la hipotiroxinemia esta ligada a la deficiencia de folato. En una realizacion de esta invencion, se administran folato, o folatos reducidos, y vitamina B12 a una persona con hipotiroxinemia para prevenir y/o tratar complicaciones como resultado de la hipotiroxinemia. En otra realizacion, esta administracion puede acoplarse tambien con la administracion de hierro, L-carnitina, calcio o vitamina D, que pueden administrarse de 20 cualquier manera ya conocida en la materia.
Las afecciones clmicas por funcion tiroidea anormal en mujeres embarazadas o lactantes pueden pasarse al feto y/o recien nacido posterior. Una realizacion de esta invencion administrara folato, o un folato reducido, y vitamina Bl2 a estas mujeres embarazadas o lactantes. Algunas afecciones medicas relacionadas con la tiroides evitan la absorcion 25 y/o reduccion de folatos en mujeres embarazadas. Por tanto, aunque una mujer embarazada pueda estar tomando un suplemento vitammico prenatal que incluya un folato (generalmente acido folico), las afecciones medicas relacionadas con la tiroides estan evitando que los folatos biologicamente activos alcancen el feto. Por tanto, el feto padece entonces las afecciones adversas de la afeccion medica relacionada con la tiroides de la madre. Las realizaciones de esta invencion, que proporcionan folatos reducidos a una mujer embarazada con condiciones de 30 medicacion relacionadas con la tiroides, ayudaran a evitar que el feto padezca efectos adversos al proporcionar los folatos reducidos necesarios para el desarrollo. En otra realizacion, esta administracion puede acoplarse tambien con la administracion de hierro, L-carnitina, calcio o vitamina D, que pueden administrarse de cualquier manera ya conocida en la materia.
35 Adicionalmente, otras afecciones medicas relacionadas con la tiroides pueden causar deficiencias de vitamina B12 en mujeres embarazadas. Incluso si la madre esta tomando vitaminas prenatales con folatos y/o vitamina B12, las afecciones medicas relacionadas con la tiroides pueden afectar a la capacidad de la madre de reducir los folatos a su forma biologicamente activa. Por tanto, el recien nacido padece afecciones adversas. Las realizaciones de esta invencion proporcionan vitamina B12 a una mujer embarazada con condiciones de medicacion relacionadas con la 40 tiroides y ayudaran a evitar efectos adversos en el feto al proporcionar la vitamina B12 necesaria para posibilitar la reduccion de folatos necesarios para el desarrollo. En otra realizacion, esta administracion puede acoplarse tambien con la administracion de hierro, L-carnitina, calcio o vitamina D, que pueden administrarse de cualquier manera ya conocida en la materia.
45 VI. Procedimientos de tratamiento
Muchas realizaciones de esta invencion requieren la administracion de folato, o folatos reducidos, y vitamina B12. Los folatos se administran para tratar la deficiencia de folato creada por el hipotiroidismo. En una realizacion, el acido folico es el folato que se administra con la vitamina B12. El acido folico no es biologicamente activo, pero es un 50 tratamiento efectivo para mucha gente que tiene la capacidad de convertir acido folico en sus derivados de tetrahidrofolato.
En algunas ocasiones, el tratamiento con acido folico no es suficiente, ya que el acido folico no es la forma biologicamente activa del folato. Algunos individuos tienen dificultad para reducir el acido folico a su forma mas 55 biologicamente activa, por lo tanto, es necesario proporcionar a estos individuos un folato reducido. Es una realizacion preferida de la invencion la administracion de un folato reducido con vitamina B12.
Se estima que la administracion de un folato reducido con vitamina B12 es suficiente para prevenir y tratar un gran porcentaje de gente con afecciones tiroideas. Sin embargo, un porcentaje concreto debe seguir recibiendo acido 5-
metiltetrahidrofolico y vitamina B12 para prevenir y/o tratar adecuadamente las afecciones producidas por las deficiencias de folato debidas a afecciones medicas relacionadas con la tiroides. Esta es la realizacion mas preferida de la invencion. Es mas, incluso si se tratan los niveles sangumeos de folato de un individuo y se llevan a la normalidad, si el grado de deficiencia de folato era significativo o prolongado durante un periodo sostenido de tiempo 5 de tal modo que los depositos de folato del individuo estuvieran agotados, entonces los niveles de folato cefalorraqmdeo permaneceran bajos a pesar de la normalizacion de los niveles de folato en la sangre.
Adicionalmente, aunque en algunos casos el tratamiento de folato puede ser suficiente para tratar las deficiencias de folato, en otros casos es esencial la administracion de vitamina B12. La vitamina B12 es esencial para que los 10 folatos se vuelvan biologicamente activos. Se ha observado que puede padecerse deficiencia de folato cefalorraqmdeo y seguir teniendo niveles sangumeos de folato normales. Esto es debido a que hay folato que esta en la sangre, sin embargo, debido a la deficiencia de vitamina B12, el folato no se vuelve biologicamente activo.
Por ejemplo: el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 (como se discuten a continuacion) nacieron y se diagnosticaron con 15 hipotiroidismo. Tras el nacimiento, el Ejemplo 1 presentaba afecciones clmicas mas graves que el Ejemplo 2. Sin embargo, el Ejemplo 1 recibio un suplemento nutricional multivitammico adicional que inclma 2 mcg de vitamina B12. El Ejemplo 2 no recibio el mismo suplemento nutricional multivitammico que inclma 2 mcg de vitamina B12. Aproximadamente 5 anos despues del nacimiento, se ensayo la deficiencia de folato cefalorraqmdeo del Ejemplo 2 y se encontro que era deficiente de folato cefalorraqmdeo. Se ensayo el Ejemplo 1 aproximadamente 4 meses 20 despues de la prueba de folato cefalorraqmdeo del Ejemplo 2 y era normal en los valores de folato cefalorraqmdeo.
VII. Composiciones
Una realizacion de la invencion incluye una composicion que comprende (a) un farmaco, agente, medicacion u 25 hormona seleccionado de entre el grupo consistente en levotiroxina, levotiroxina de sodio, liotironina de sodio, Liotrix, tiroxina y triyodotironina y (b) un folato reducido, donde el folato reducido es 6(S)-5-metiltetrahidrofolato, opcionalmente que comprende adicionalmente vitamina B12.
La cantidad de vitamina B12 debena ser al menos un 30 % o mas de la cantidad recomendada generalmente por los 30 NIH, dependiendo de que suplementos adicionales pueda estar tomando el paciente. Las cantidades de dosificacion pueden tener que aumentarse o disminuirse dependiendo de dichos factores. Por ejemplo, con respecto al Ejemplo 1 (como se discute anteriormente y a continuacion), se requenan 2 meg de vitamina B12 al dfa para que el Ejemplo 1 mostrara una mejora hematologica, lo que es igual a un aumento del 500 % frente a la cantidad diaria recomendada por los NIH. Esta composicion puede administrarse mediante cualquier medio necesario ya conocido en la materia. 35 En una realizacion preferida, se administrana la composicion en una capsula que contiene los tres elementos. La capsula podna estar compuesta por cualquier medio necesario ya conocido en la materia.
La combinacion de un farmaco estimulante de la tiroides y folato y vitamina B12 servina para proporcionar folato y vitamina B12 al paciente y prevenir deficiencias de folato, incluyendo deficiencia de folato cefalorraqmdeo. La 40 vitamina B12 es necesaria para ayudar al transporte de folato al lfquido cefalorraqmdeo.
La cantidad de acido 5-metiltetrahidrofolico debena ser al menos un 30 % o mas de la cantidad recomendada generalmente de acido folico por los NIH. En otra realizacion, la cantidad de acido 5-metiltetrahidrofolico debena estar basada en una formula de 0,1-1,0 mg/kg/dfa. Dependiendo de que suplementos adicionales pueda estar 45 tomando el paciente, pueden tener que aumentarse o disminuirse las cantidades de dosificacion dependiendo de dichos factores. Puesto que los folatos reducidos son biologicamente mas activos, un folato reducido sena mas efectivo para tratar deficiencias de folato.
Adicionalmente, aquellos individuos que reducen el acido folico se beneficianan de tomar un folato reducido. Se 50 estima que esta composicion sena efectiva para un porcentaje significativo de personas con deficiencia de folato cefalorraqmdeo. Para la poblacion restante, es necesario acido 5-metiltetrahidrofolico.
Puesto que surgen otras complicaciones de afecciones medicas relacionadas con la tiroides, las composiciones de la invencion pueden comprender adicionalmente hierro y/o L-carnitina y/o calcio y/o vitamina D. Se ha mostrado que 55 la L-carnitina mejora el desarrollo mental en el metabolismo celular. Estas funciones son necesarias para aquellos susceptibles a deficiencias de folato. Ademas, el Ejemplo 2 (descrito a continuacion) se volvio hipotiroideo como resultado de un tratamiento con farmaco antitiroideo de la madre. En el momento en que se diagnostico el Ejemplo 2 con deficiencia de folato cefalorraqmdeo, el Ejemplo 2 tema tambien deficiencia de L-carnitina.
El hipotiroidismo causa deficiencias de hierro; por lo tanto, pueden ser adecuados suplementos de hierro para corregir la deficiencia de hierro. Adicionalmente, se ha encontrado que el hipotiroidismo esta asociado con hipoparatiroidismo. El calcio es efectivo para el tratamiento de hipoparatiroidismo, y la vitamina D ayuda a la absorcion de calcio.
5
VIII. Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las afecciones medicas presentadas en gemelos que nacieron de una madre diagnosticada con hipertiroidismo que tuvo un tratamiento con farmaco antitiroideo excesivo durante el embarazo 10 que, como resultado, creo un estado hipotiroideo en la madre asf como un estado hipotiroideo en los neonatos gemelos.
El Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 eran ambos pacientes lactantes.
15 Tanto el Ejemplo 1 como el Ejemplo 2 nacieron de una madre diagnosticada de hipertiroidismo y se trato con excesivos farmacos antitiroideos durante el embarazo, creando por tanto un estado hipotiroideo en la madre y en los fetos. Se determino mas tarde que tanto el Ejemplo 1 como el Ejemplo 2 eran hipotiroideos en el utero.
Tanto el Ejemplo 1 como 2 recibieron farmacos estimulantes de la tiroides despues del nacimiento y se volvieron 20 eutiroideos al cabo de aproximadamente 1 semana del nacimiento.
Inmediatamente despues del nacimiento, el Ejemplo 1 tema senales de anemia megaloblastica y neutropenia. El Ejemplo 2 tema senales de anemia megaloblastica enmascarada, asf como neutropenia que puede haber estado enmascarada. Es notable que las pruebas hematologicas del Ejemplo 2 se efectuaran aproximadamente 1 hora 25 despues de las pruebas hematologicas del Ejemplo 1, un periodo de tiempo en que se ha mostrado que se elevan los valores de neutrofilos y globulos blancos. Tanto el Ejemplo 1 como el Ejemplo 2 mostraron signos de disfuncion hepatica. Es notable que la madre mostrara signos de disfuncion hepatica idiosincrasica durante el embarazo mientras tomaba farmacos antitiroideos.
30 Tanto el Ejemplo 1 como el Ejemplo 2 se trataron por deficiencias de hierro con suplementos de hierro.
El Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 recibieron diferente suplementacion nutricional con respecto a la vitamina B12. Aunque el Ejemplo 2 recibio la misma leche de formula infantil que recibio el Ejemplo 1, conteniendo dicha leche de formula infantil vitamina B12, el Ejemplo 2 recibio menos leche de formula infantil que el Ejemplo 1, y el Ejemplo 2 recibio en 35 lugar de la leche de formula infantil mas leche materna de la madre hipotiroidea. El Ejemplo 1 recibio tambien un suplemento nutricional multivitammico adicional que inclrna 2 mcg de vitamina B12. El Ejemplo 2 recibio una version diferente del suplemento nutricional multivitammico que no inclrna vitamina B12.
Cuando el Ejemplo 1 recibio el suplemento nutricional adicional que contema 2 mcg de vitamina B12, el Ejemplo 1 40 exhibio una pronta respuesta hematologica mediante un aumento de reticulocitos, que pasaron de por debajo de lo normal a normal, lo que es prueba de una deficiencia de vitamina B12 y/o folato tratada. Sn embargo, el Ejemplo 2, mostro regresion de los valores de reticulocitos que permanecieron por debajo de lo normal, probando una deficiencia de vitamina B12 y/o folato continuada.
45 Tanto el Ejemplo 1 como el Ejemplo 2 exhibieron signos asociados a deficiencia de folato cefalorraqrndeo en el nacimiento y al cabo del ano siguiente incluyendo, pero sin limitacion, retraso del crecimiento, somnolencia, palidez, glositis, sepsis y septicemia, asf como manifestaciones neurologicas incluyendo deficiencia cognitiva, trastornos del movimiento y neuropatfa periferica. Para la mayor parte, el Ejemplo 2 exhibfa versiones mas drasticas de los smtomas, incluyendo problemas conductuales y sociales y trastornos del movimiento dolorosos.
50
En resumen, se ha determinado que el propio metabolismo materno del folato, que se altero por el excesivo tratamiento de farmaco antitiroideo, el hipotiroidismo de la madre y la anemia perniciosa afectaron cnticamente al suministro de folato al embrion y al transporte de folato intacto a traves de la placenta. Esto significa que el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 empezaron a padecer deficiencia sistemica de folato en la matriz, y la deficiencia sistemica de folato 55 conduce a deficiencia de folato cefalorraqrndeo. La afeccion de folato del Ejemplo 1 y del Ejemplo 2 se vio tambien afectada por su propio hipotiroidismo y la transferencia placental del farmaco antitiroideo de la madre. Es notable que los farmacos estimulantes de la tiroides que recibieron el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 inmediatamente despues del nacimiento, y que llevaron a cada uno de ellos a un estado eutiroideo al cabo de aproximadamente una semana, no abordaron suficientemente las deficiencias de folato cefalorraqrndeo, como tampoco la pronta respuesta
hematologica vista en el Ejemplo 1 despues de la suplementacion de vitamina B12 adicional asociada al tratamiento con farmacos estimulantes de la tiroides.
Tanto el Ejemplo 1 como el Ejemplo 2 exhibfan una serie de afecciones concordantes con la deficiencia de folato 5 cefalorraqmdeo. El Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 son similares en que tanto el Ejemplo 1 como el Ejemplo 2 teman una madre tratada con un farmaco antitiroideo y diagnosticada con hipotiroidismo, dando asf como resultado el hipotiroidismo del Ejemplo 1 y el Ejemplo 2. Adicionalmente, tanto el Ejemplo 1 como el Ejemplo 2 tuvieron bocio en el nacimiento, un tratamiento de laboratorio similar en el hospital despues del nacimiento y vivieron una vida similar (alimentacion, crianza, escuela, mismas medicaciones y suplementos vitammicos, vacunaciones, etc.) despues del 10 alta del hospital. Fue una diferencia significativa que el Ejemplo 1 recibio mas suplementacion de vitamina B12 que el Ejemplo 2, y el Ejemplo 1 mostro una pronta respuesta hematologica.
Importancia de los folatos reducidos, especialmente 5-metiltetrahidrofolato o acido folinico
15 Aunque el Ejemplo 1 padecfa y sigue padeciendo smtomas asociados al inicio de una deficiencia de folato cefalorraqmdeo, las manifestaciones del Ejemplo 1 han sido en menor grado que el Ejemplo 2. El Ejemplo 2 ha padecido, y sigue padeciendo, smtomas de deficiencia de folato cefalorraqmdeo en mayor grado que el Ejemplo 1.
Aproximadamente 5 anos y 3 meses despues del nacimiento, se observaron por primera vez los niveles de folato 20 cefalorraqmdeo en el Ejemplo 2. Se ensayo la deficiencia de folato cefalorraqmdeo del Ejemplo 1 aproximadamente 4 meses despues de la prueba del Ejemplo 2. El Ejemplo 1 mostro niveles normales de folato cefalorraqmdeo, lo que es concordante con el soporte de vitamina B12 adicional que recibio el Ejemplo 1 despues del nacimiento (y la respuesta hematologica resultante) y el menor grado de los smtomas asociados al inicio de la deficiencia de folato cefalorraqmdeo que habfa padecido el Ejemplo 1. Estudios han mostrado que cuanto antes se abordan las anemias 25 asociadas a la deficiencia de folato cefalorraqmdeo, mejor puede superar el individuo afectado adversamente mas efectos a largo plazo de la deficiencia de folato asociada. A pesar de los resultados de la prueba de deficiencia de folato cefalorraqmdeo del Ejemplo 1, el Ejemplo 1 sigue teniendo dano neurologico permanente resultante de la deficiencia de folato cefalorraqmdeo en el nacimiento, demostrando la necesidad de los procedimientos y composiciones de esta invencion.
30
El Ejemplo 2 mostraba niveles por debajo de los normales de folato cefalorraqmdeo, lo que es concordante con la falta de respuesta hematologica del Ejemplo 2 despues del nacimiento dada la menor suplementacion con vitamina B12 del Ejemplo 2 y el mayor grado de smtomas asociados a la deficiencia de folato cefalorraqmdeo que ha padecido el Ejemplo 2. Despues del diagnostico del Ejemplo 2, se trato el Ejemplo 2 con 5-metiltetrahidrofolato en 35 forma de acido folmico (5 mg dos veces al dfa). Al cabo de aproximadamente 4 meses, los niveles de folato cefalorraqmdeo del Ejemplo 2 se elevaron de 32L (intervalo preferido 40-128) a aproximadamente 88 (mitad del intervalo). Por tanto, despues de 4 meses de tratamiento el Ejemplo 2 consiguio niveles de folato cefalorraqmdeo normales, mientras que el Ejemplo 2 no pudo conseguir dichos niveles normales durante los primeros 5 anos de vida del Ejemplo 2 incluso recibiendo multivitaminas con acido folico y vitamina B12. Por tanto, los folatos reducidos son 40 cnticos.
Despues del tratamiento con 5-metiltetrahidrofolato, el Ejemplo 2 mostro mejoras de las habilidades ffsicas, conductuales y sociales.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Una composicion que comprende un folato para uso en un procedimiento para tratar deficiencia de folato cefalorraqmdeo en un individuo con hipotiroidismo, comprendiendo dicho procedimiento:5a. seleccionar un individuo con hipotiroidismo que se trata con un farmaco, agente, medicacion u hormona seleccionado de entre el grupo consistente en levotiroxina, levotiroxina de sodio, liotironina de sodio, Liotrix, tiroxina y triyodotironina; y10 b. administrar dicha composicion que comprende un folato al individuo.
- 2. La composicion para uso de la reivindicacion 1, donde el folato es un folato reducido.
- 3. La composicion para uso de la reivindicacion 1, donde el folato es 6(S)-5-metiltetrahidrofolato.15
- 4. La composicion para uso de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente laadministracion de vitamina B12 al individuo.
- 5. La composicion para uso de la reivindicacion 1, donde el individuo tiene anemia megaloblastica 20 enmascarada.
- 6. La composicion para uso de la reivindicacion 1, donde el individuo tiene anemia macrodticaenmascarada.25 7. 8.La composicion para uso de la reivindicacion 1, donde el individuo tiene disfuncion hepatica.La composicion para uso de la reivindicacion 1, donde el individuo tiene un polimorfismo MTHFR.
- 9. La composicion para uso de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente30 administracion de vitamina B12 y hierro al individuo.
- 10. La composicion para uso de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmenteadministracion de vitamina B12 y L-carnitina al individuo.35 11. La composicion para uso de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmenteadministracion de vitamina B12 y calcio al individuo.
- 12. La composicion para uso de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmenteadministracion de vitamina B12 y vitamina D al individuo.lalalala40
- 13. La composicion para uso de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composicion comprendeadicionalmente vitamina B12 y uno o mas de los siguientes: hierro, L-carnitina, calcio o vitamina D.
- 14. La composicion para uso de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente la45 administracion de vitamina B12, hierro, L-carnitina, calcio o vitamina D.
- 15. Una composicion que comprende (a) un farmaco, agente, medicacion u hormona seleccionado de entre el grupo consistente en levotiroxina, levotiroxina de sodio, liotironina de sodio, Liotrix, tiroxina y triyodotironina y (b) un folato reducido, donde el folato reducido es 6(S)-5-metiltetrahidrofolato.50
- 16. La composicion de la reivindicacion 15, que comprende adicionalmente vitamina B12.
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